RS60830B1 - Benzoksazinonski derivati za lečenje kožnih bolesti - Google Patents

Benzoksazinonski derivati za lečenje kožnih bolesti

Info

Publication number
RS60830B1
RS60830B1 RS20201128A RSP20201128A RS60830B1 RS 60830 B1 RS60830 B1 RS 60830B1 RS 20201128 A RS20201128 A RS 20201128A RS P20201128 A RSP20201128 A RS P20201128A RS 60830 B1 RS60830 B1 RS 60830B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
treatment
prophylaxis
klk7
prevention
compound
Prior art date
Application number
RS20201128A
Other languages
English (en)
Inventor
Fredrik Wågberg
Göran Leonardsson
Original Assignee
Sixera Pharma Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sixera Pharma Ab filed Critical Sixera Pharma Ab
Publication of RS60830B1 publication Critical patent/RS60830B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/539—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. dioxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke i kompozicije za inhibiciju aktivnosti kožnih proteaza, a naročito humanog kalikreina 7 (KLK7), humanog kalikreina 5 (KLK5), i humanog kalikreina 14 (KLK14). Preciznije, pronalazak se odnosi na primenu supstituisanih 3,1-benzoksazin-4-ona koji su selektivni inhibitori humanih kožnih kalikreina za lečenje kožnih bolesti, te preciznije za lečenje zapaljenskih kožnih bolesti, a naročito Netertonovog sindroma.
STANJE TEHNIKE
[0002] KLK7 (hK7 ili stratum corneum himotripsinski enzim (engl. stratum corneum chymotryptic enzyme, skr. SCCE), Swissprot P49862) je S1 serin proteaza iz porodice kalikreinskih gena koja ispoljava aktivnost sličnu himotripsinu. KLK7 se uglavnom izražava u koži i izgleda da igra važnu ulogu u fiziologiji kože (Egelrud.
1993. Purification and preliminary characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme: a proteinase that may be involved in desquamation. J. Invest. Dermatol.
101, 200-204; Skytt et al.1995. Primary substrate specificity of recombinant human stratum corneum chymotryptic enzyme. Biochem Biophys Res Commun 211, 586-589; Yousef et al.2000. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gene family -genomic characterization, mapping, tissue expression and hormonal regulation<.>Gene 254, 119-1281).
[0003] KLK7 je uključen u degradaciju intercelularne kohezivne strukture u orožalom skvamoznom epitelu u procesu deskvamacije. Proces deskvamacije je dobro regulisan i delikatno uravnotežen sa de novo proizvodnjom korneocita da bi se održala konstantna debljina stratum corneuma. U vezi toga, navedeno je da je KLK7 u stanju da cepa korneodesmozomalne proteine korneodesmozin i desmokolin 1 (Simon et al.2001. Refined characterization of comeodesmosin proteolysis during terminal differentiation of human epidermis and its relationship to desquamation. J.
Biol. Chem.276, 20292-20299; Caubet et al.2004. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteaze of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 i SCCE/KLK7/hK7. J. Invest. Dermatol.122, 1235-1244; Brattsand et al.2005. A proteolytic cascade of kallikreins in the stratum corneum. J. Invest. Dermatol. 124, 198-203. Pored toga, pokazano je da dva lipidna procesna enzima βglukocerebrozidaza i kisela sfingomijelinaza mogu da budu degradirani pomoću KLK7 (Hachem et al.2005. Sustained serine proteases activity by prolonged increase in pH leads to degradation of lipid processing enzymes and profound alterations of barrier function and stratum corneum integrity. J. Invest. Dermatol.125, 510-520). Oba lipidna procesna enzima se ko-izlučuju sa svojim supstratima glukozilkeramidima i sfingomijelinom i prerađuju ove polarne lipidne prekursore u njihove nepolarnije proizvode npr. keramide, koji se posle toga inkorporiraju u ekstracelularne lamelarne membrane. Arhitektura lamelarnih membrana je kritična za funkcionalnu kožnu barijeru. Konačno, pokazano je da KLK7 aktivira prozapaljenski citokin Pro-interleukin-1β (IL-1β) (Nylander-Lundqvist & Egelrud.
1997. Formation of active IL-1β from pro-IL-1β catalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm. Venereol.77, 203-206).
[0004] Nekoliko studija povezuju povećanu aktivnost KLK7 sa zapaljenskim kožnim bolestima kao što su atopijski dermatitis, psorijaza ili Netertonov sindrom. Povećana KLK7 aktivnost bi mogla dovesti do nekontrolisane degradacije korneodesmozoma, što rezultuje pogrešno regulisanom deskvamacijom, povećanom degradacijom lipidnih procesnih enzima, što rezultuje poremećenom arhitekturom lamelarnih membrana ili nekontrolisanom (in)aktivacijom prozapaljenskog citokina IL-1β.
Prethodno je bilo pokazano da bi ovo moglo dovesti do poremećaja funkcije kožne barijere i zapaljenja (WO 2004/108139).
[0005] KLK7 aktivnost je kontrolisana na nekoliko nivoa. Različiti faktori bi mogli biti odgovorni za povećanu KLK7 aktivnost kod zapaljenskih kožnih bolesti. Kao prvo, na količinu proteaze koja se izražava mogli bi uticati genetski faktori. Takva genetska veza, polimorfizam u 3’-UTR u KLK7 genu, bila je nedavno opisana (Vasilopoulos et al. 2004. Genetic association between an AACC insertion in the 3’UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis. J. Invest.
Dermatol. 123, 62-66.). Autori hipotetizuju da opisana insercija 4 para baza u 3’-UTR kalikreinskog 7 gena stabilizuje KLK7 iRNK i da rezultuje prekomernim izražavanjem KLK7. Kao drugo, pošto se KLK7 izlučuje preko lamelarnih tela u ekstracelularni prostor stratum corneuma kao zimogen i nije sposoban da se sam aktivira, on mora biti aktiviran pomoću druge proteaze npr. KLK5 (Caubet et al. supra). Nekontrolisana aktivnost takvog aktivirajućeg enzima bi mogla rezultovati prekomernom aktivacijom KLK7. Kao treće, aktivirani KLK7 bi mogao biti inhibiran prirodnim inhibitorima kao što su LEKTI, ALP ili elafin (Schechter et al.2005. Inhibition of human kallikreins 5 and 7 by the serine protease inhibitor lympho-epithelial Kazal-type inhibitor (LEKTI). Biol. Chem.386, 1173-1184; Franzke et al.1996. Antileukoprotease inhibits stratum corneum chymotryptic enzyme - Evidence for a regulative function in desquamation. J. Biol. Chem.271, 21886-21890). Smanjena ekspresija ili nedostatak takvih inhibitora bi mogli rezultovati povećanjem aktivnosti KLK7.
[0006] Otkriveno je da su mutacije u spink genu, koji kodira LEKTI, uzročnik Netertonovog sindroma (Descargues et al.2005. Spink5- deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity. Nat. Genet.37, 56-65) i da je mutacija u jednoj tački u genu povezana sa atopijskim dermatitisom (Walley et al.2001. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nat. Genet.29, 175-178; Nishio et al.2003. Association between polymorphisms in the SPINK5 gene and atopic dermatitis in the Japanese. Genes Immun.4, 515-517). Konačno, sledeći nivo kontrole aktivnosti KLK7 je pH. KLK7 ima neutralni do blago bazni pH optimum, a postoji pH gradijent od neutralnog do kiselog od unutrašnjih do spoljašnjih slojeva u koži. Faktori okruženja kao što je sapun mogli bi rezultovati povećanjem pH u spoljašnjim slojevima stratum corneuma prema pH optimumu za KLK7, čime se povećava KLK7 aktivnost.
[0007] Hipoteza da je povećana aktivnost KLK7 povezana sa zapaljenskim kožnim bolestima podržana je sledećim studijama: kao prvo, pacijenti sa Netertonovim sindromom ispoljavaju povećanje aktivnosti serin proteaze zavisno od fenotipa, smanjenje korneodesmozoma, smanjenje lipidnih procesnih enzima βglukocerebrozidaze i kisele sfingomijelinaze, i poremećenu funkciju barijere (Descargues et al.2006. Corneodesmosomal cadherins are preferential targets of stratum corneum trypsin- and chymotrypsin-like hyperactivity in Netherton syndrome. J. Invest. Dermatol.126, 1622-1632; Hachem et al.2006. Serine protease activity and residual LEKTI expression determine phenotype in Netherton syndrome. J.
Invest. Dermatol.126, 1609-1621.). Kao drugo, transgenske miševe koji prekomerno izražavaju KLK7 odlikuje sličan kožni fenotip koji je otkriven kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom (Hansson et al.2002. Epidermal Overexpression of Stratum Corneum Chymotryptic Enzyme in Mice: A Model for Chronic Itchy Dermatitis. J. Invest. Dermatol.118, 444-449; Ny & Egelrud.2003. Transgenic mice overexpressing a serine protease in the skin: evidence of interferon gammaindependent MHC Il expression by epidermal keratinocytes. Acta Derm. Venereol. 83, 322-327; Ny & Egelrud.2004. Epidermal hyperproliferation and decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme. Acta Derm. Venereol. 84, 18-22). Kao treće, kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom i psorijazom kože su bili opisani povišeni nivoi KLK7 (Ekholm & Egelrud.1999.
Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis. Arch. Dermatol. Res.291, 195-200). Zbog toga se smatra da je KLK7 meta za lečenje zapaljenskih kožnih bolesti kao što su atopijski dermatitis, psorijaza ili Netertonov sindrom i postoji potreba za njegovim specifičnim inhibitorima.
[0008] Pošto pacijenti koji boluju od Netertonovog sindroma imaju ozbiljno oštećenu kožnu barijeru, takođe će topikalna administracija terapeutski aktivnog jedinjenja rezultovati sistemskim izlaganjem pacijenta jedinjenju. Shodno tome, postoji potreba da se identifikuju inhibitori koji su selektivni za kožne proteaze i koji se mogu primeniti u lečenju Netertonovog sindroma bez rizika od sistemskih efekata usled neželjene sistemske inhibicije proteaza.
[0009] Smatra se da su KLK7, KLK5, i KLK14 deo proteolitičke kaskade u stratum corneum sloju ljudske kože (Brattsand et al.2005. A proteolytic cascade of kallikreins in the stratum corneum. J Invest Dermatol 124, 198-203).
[0010] Shodno tome, bilo bi korisno da se identifikuju inhibitori koji nisu aktivni samo za KLK7, već takođe i za KLK5 i KLK14.
[0011] WO 2004/108139 opisuje izvesna supstituisana benzoksazinonska i tienoksazinonska jedinjenja kao inhibitore KLK7, ali ne sadrži izveštaj o bilo kakvim podacima o selektivnosti opisanih jedinjenja.
[0012] US 2011/319611 opisuje supstituisana 2-fenil-4H-3,1-benzoksazin-4-onska jedinjenja koja su aktivna kao inhibitori neutrofilne elastaze (NE). Neadekvatne neutrofilne reakcije mogu rezultovati zapaljenskim poremećajima i oštećenjem tkiva. Zbog toga inhibicija aktivnosti neutrofilne elastaze može biti važna terapija za zapaljenske poremećaje.
[0013] WO 99/48878 opisuje heterociklična jedinjenja, kao što su npr.4H-3,1-benzoksazin-4-oni, koja su korisna kao kao antikoagulanti. Jedinjenja inhibiraju aktivnost faktora VIIa (fVIIa) u kompleksu sa tkivnim faktorom (engl. tissue factor, skr. TF) i, kao rezultat toga, inhibirano je iniciranje koagulacija krvi pomoću tkivnog faktora.
[0014] Gilmore et al. (1996) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6: 679-682 opisuje 2-aril-4H-3,1-benzoksazin-4-one koji su aktivni kao inhibitori C1r serin proteaze.
OPIS PRONALASKA
[0015] Aktuelni pronalazači su uspeli da identifikuju inhibitore koji su selektivni za kožnu proteazu i otkrili su da se aktivnost KLK7, KLK5, i KLK14 može selektivno inhibirati jedinjenjima prema Formuli I,
pri čemu R je -S-CH3 ili -Cl.
[0016] Pomenuta jedinjenja odlikuje nekoliko poželjnih svojstava, kao što je selektivnost za kožne proteaze KLK7, KLK5, i KLK14, koje su uključene u patofiziologiju zapaljenskih kožnih bolesti, kao što je Netertonov sindrom, i nemaju ili imaju samo malu inhibitornu aktivnost na druge proteaze.
[0017] Shodno tome, predmetnim pronalaskom su realizovana jedinjenja prema Formuli I
pri čemu R je -S-CH3 ili -Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] Predmetnim pronalaskom su dalje realizovana jedinjenja prema Formuli I ili njihova farmaceutski prihvatljva so, za primenu u medicini.
[0019] Jedinjenje može biti 6-etoksi-7-metoksi-2-(2-metilsulfanilfenil)-3,1-benzoksazin-4-on, ili 2-(2-hlorofenil)-6-etoksi-7-metoksi-3,1-benzoksazin-4-on.
[0020] Predmetnim pronalaskom su dalje realizovana jedinjenja prema Formuli I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju kožne bolesti.
[0021] Pronalaskom su dalje realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema Formuli I u smeši sa farmaceutski prihvatljvim adjuvansima, razređivačima i/ili nosačima.
[0022] Pronalaskom je dalje realizovana farmaceutska kompozicija prema pronalasku za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju kožne bolesti.
[0023] Kožna bolest može biti zapaljenska kožna bolest. Kožna bolest može biti izabrana između Netertonovog sindroma, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, ekcema, psorijaze, akni, epidermalne hiperkeratoze, akantoze, epidermalnog zapaljenja, dermalnog zapaljenja i pruritusa.
Subjekt koji može biti lečen može biti sisar, kao što je čovek, pas, mačka ili konj.
Definicije
[0024] Kada se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata kisele adicione soli i bazne adicione soli. Takve soli se mogu formirati na uobičajeni način, na primer, reakcijom jedinjenja prema pronalasku u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču ili u medijumu u kome je so nerastvorljiva, praćenom odstranjivanjem pomenutog rastvarača ili pomenutog medijuma, uz korišćenje standardnih tehnika (npr. u vakuumu ili liofilizacijom). Soli se takođe mogu dobiti zamenom kontra jona jedinjenja prema pronalasku u obliku soli sa drugim kontra jonom uz korišćenje podesne jonoizmenjivačke smole.
[0025] U kontekstu predmetnog opisa, izraz "lečiti" takođe obuhvata "profilaksu", osim ako ne postoje specifične indikacije za suprotno. Izraz "lečiti" u kontekstu predmetnog pronalaska dalje obuhvata administraciju efektivne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, radi ublažavanja bilo prethodno postojećeg stanja bolesti, akutnog ili hroničnog, ili stanja vraćanja bolesti. Ova definicija takođe obuhvata profilaktičke terapije za prevenciju stanja vraćanja bolesti i nastavak terapije za hronične bolesti.
[0026] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku se može davati u obliku uobičajene farmaceutske kompozicije bilo kojim načinom primene uključujući oralni, intramuskularni, subkutani, topikalni, intranazalni, intraperitonealni, intratorakalni, intravenski, epiduralni, intratekalni, intracerebroventrikularni i injekcijom u zglobove.
[0027] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, način primene može biti topikalni.
[0028] Doziranje će zavisiti od načina primene, ozbiljnosti bolesti, starosti i težine pacijenta i drugih faktora koje normalno razmatra nadležni lekar kada određuje individualni režim i nivo doze koji su najpodesniji za konkretnog pacijenta.
[0029] Za pripremu farmaceutskih kompozicija od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, inertni, farmaceutski prihvatljvi nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku obuhvataju praškove, tablete, dispergujuće granule, kapsule, skrobne kapsule i supozitorije.
[0030] Čvrsti nosač mogu biti jedna ili više supstanci, koje takođe mogu delovati kao razređivači, arome, poboljšavači rastvaranja, lubrikanti, sredstva za suspendovanje, veziva ili sredstva za dezintegraciju tableta; to takođe može biti materijal za kapsulaciju.
[0031] U praškovima nosač je fino raspodeljena čvrsta materija, koja je u smeši sa fino raspodeljenim jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, ili aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima neophodna svojstva vezivanja u podesnim udelima i komprimovana je u željenom obliku i veličini.
[0032] Za pripremu kompozicija za supozitorije se prvo topi vosak koji se topi na niskoj temperaturi, kao što je smeša glicerida masnih kiselina i kakao putera, i u njemu se disperguje aktivni sastojak, na primer, mešanjem. Rastopljena homogena smeša se onda izliva u kalupe podesne veličine i ostavlja se da se ohladi i očvrsne.
[0033] Podesni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, skrob, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, vosak koji se topi na niskoj temperaturi, kakao puter i slično.
[0034] Izraz kompozicija takođe treba da obuhvati formulaciju aktivne komponente sa materijalom za kapsulaciju, kao što je nosač za obezbeđivanje kapsule u kojoj je aktivna komponenta (sa ili bez drugih nosača) okružena nosačem, koja je stoga u vezi sa njim. Slično tome, uključene su i skrobne kapsule.
[0035] Tablete, praškovi, skrobne kapsule i kapsule se mogu koristiti kao čvrsti farmaceutski oblici koji su podesni za oralnu administraciju.
[0036] Kompozicije u tečnom obliku obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Na primer, rastvori aktivnog jedinjenja u sterilnoj vodi ili propilen glikolu mogu biti tečni preparati koji su podesni za parenteralnu administraciju. Tečne kompozicije takođe mogu biti formulisane kao rastvor u vodeni polietilen glikolni rastvor.
[0037] Vodeni rastvori za oralnu administraciju mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem podesnih boja, aroma, stabilizatora i zgušnjavača, kada je poželjno. Vodeni rastvori za oralnu primenu mogu biti napravljeni dispergovanjem fino raspodeljene aktivne komponente u vodi zajedno sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne sintetičke gume, smole, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i druga sredstva za suspendovanje koja su poznata u oblasti farmaceutskih formulacija.
[0038] U zavisnosti od načina administracije, farmaceutska kompozicija prema jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska će sadržati od 0.05% do 99% težine (težinskih procenata), prema jednom varijantnom primeru izvođenja od 0.10 do 50% težine, jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pri čemu su svi težinski procenti bazirani na ukupnoj kompoziciji.
[0039] Terapeutski efektivna količina za primenu predmetnog pronalaska u praksi može biti određena korišćenjem poznatih kriterijuma, uključujući starost, težinu i reakciju konkretnog pacijenta i može biti interpretirana u kontekstu bolesti koja se leči ili koja se sprečava od strane prosečnog stručnjaka iz odgovarajuće oblasti.
[0040] Gore navedeni predmet za farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku se primenjuje analogno farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži kombinaciju prema predmetnom pronalasku.
[0041] Smatra se da bilo koji ovde opisani postupak ili kompozicija može biti primenjen sa bilo kojim drugim postupkom ili kompozicijom koji su ovde opisani.
[0042] Korišćenje reči "jedan" ili "jedna" kada se koristi zajedno sa izrazom "koji sadrži" u patentnim zahtevima i/ili opisu može značiti "jedan", ali je takođe konzistentno sa značenjima "jedan ili više", "najmanje jedan" i "jedan ili više od jedan".
PRIMERI
Primer 1
Selektivnost supstituisanih 3,1-benzoksazin-4-ona kao inhibitora humanih proteaza
[0043] Bile su određene IC50 vrednosti za više supstituisanih 3,1-benzoksazin-4-ona na panelu humanih proteaza.
KLK7 test
[0044] Materijali: Rekombinantni humani KLK7, Supstrat S-2586 (Chromogenics, kat. br.820894) KLK7 aktivnost je bila određena na 37 °C u 10 mM Na fosfata pH 7.2, 0.5 M NaCl, sa finalnim koncentracijama od 2.5 μg/ml (100 nM) KLK7, 1.0 mM supstrata, 5 % DMSO u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 0.5 μM, 1.0 μM i 5 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
KLK5 test
[0045] Materijali: Rekombinantni humani KLK5, Supstrat S-2288 (Chromogenics, kat. br.820852) KLK5 aktivnost je bila određena na 37 °C u 0.1 M Tris, pH 8.0, 0.15 M NaCl, sa finalnim koncentracijama od 2.5 μg/ml KLK5, 1 mM supstrata, 5 % DMSO u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 1.0 μM i 10 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
KLK14 test
[0046] Materijali: Rekombinantni humani KLK14, Supstrat S-2302 (Chromogenics, kat. br.820340). KLK14 aktivnost je bila određena na 37 °C u 0.1 mM Tris, pH 8.0, 0.15 M NaCl, sa finalnim koncentracijama od 0.26 μg/ml (9.4 nM) KLK14, 0.75 mM supstrata, 5 % DMSO, u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 1.0 μM i 10 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
Katepsin G test
1
[0047] Materijali: Katepsin G, 100 mU (VWR, Calbiochem, kat. br.219373), Supstrat Katepsin G supstrat (VWR, Calbiochem, kat. br.219407)
Katepsinska aktivnost je bila određena na 37 °C u 10 mM Na fosfata pH 7.2, 0.5 M NaCl, sa finalnim koncentracijama od 1.5 mU/ml (0.75 μg/ml, 32 nM) Katepsina G, 0.75 mM supstrata, 5 % DMSO, u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 1.0 μM i 10 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
Himotripsinski test
[0048] Materijali: Himotripsin, goveđi, 25 μg (Roche, kvaliteta za sekvenciranje), Supstrat S-2586 (Chromogenics, kat. br.82 08 94)
Himotripsinska aktivnost je bila određena na 37 °C u 10 mM Na fosfata pH 7.2, 0.5M NaCl, sa finalnim koncentracijama od 0.2 μg/ml (6,8 nM) himotripsina, 1 mM supstrata, 5% DMSO u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 1.0 μM i 10 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
Tripsinski test
[0049] Materijali: Tripsin, 100 μg (Roche, kvaliteta za sekvenciranje, Mw 23500), Supstrat S-2288 (Chromogenics, kat. br.820852)
Tripsinska aktivnost je bila određena na 37 °C u 10 mM Na fosfata pH 7.2, 0.5 M NaCl, sa finalnim koncentracijama od 0.8 μg/ml (34 nM) tripsina, 1 mM supstrata, 5 % DMSO u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 1.0 μM i 10 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
Trombinski test
[0050] Materijali: Trombin (Chromogenics, kat. br.820712), Supstrat S-2288 (Chromogenics, kat. br.82 08 52)
Trombinska aktivnost je bila određena na 37 °C u 50 mM Tris, pH 8.3, 130 mM NaCl, sa finalnim koncentracijama od 1 pkat/ml (0.03 μg/ml, 88 pM) trombina, 0.5 mM supstrata, 5 % DMSO u prisustvu 0 μM, 0.1 μM, 1.0 μM i 10 μM inhibitora, u pločama sa 96 bunarčića merenjem apsorbanse na 405 nm u čitaču ploča (Spectramax).
Tabela 1. Selektivnost supstituisanih 3,1-benzoksazin-4-ona - IC50 (μM)
1
[0051] Kao što se vidi u Tabeli 1 samo za jedinjenje 1 (6-etoksi-7-metoksi-2-(2-metilsulfanilfenil)-3,1-benzoksazin-4-on) i jedinjenje 2 (2-(2-hlorofenil)-6-etoksi-7-metoksi-3,1-benzoksazin-4-on) je otkriveno da imaju željenu selektivnost, tj. IC50 ispod 0.1 μM za KLK7, IC50 ispod 1 μM za KLK5 i KLK14, i IC50 iznad 10 μM za druge testirane proteaze.
[0052] Trebalo bi naglasiti da iako je otkriveno da nekoliko jedinjenja ima jak inhibitorni efekat na KLK7, kao i na KLK5 i KLK14, samo za jedinjenja 1 i 2, tj. jedinjenja prema pronalasku se moglo pokazati da imaju dovoljno malu inhibitornu aktivnost za druge proteaze.
[0053] Čak i male promene u obrascu podstanice jedinjenja imaju dramatičan efekat na selektivnost jedinjenja. Na primer, jedinjenje 12 koje je metoksi supstituisano na poziciji 6, u poređenju sa jedinjenjem 1 koje je etoksi supstituisano na poziciji 6, ispoljava više od 10 puta veću inhibitornu aktivnost (koja se vidi kao 10 puta manji IC50) na katepsin G i himotripsin u poređenju sa jedinjenjem 1, što čini jedinjenje 12 nepodesnim za primenu u lečenju kožnih bolesti.
[0054] Da rezimiramo, podaci prezentovani u Tabeli 1 pokazuju da su samo jedinjenja 1 i 2, tj. jedinjenja prema pronalasku dovoljno selektivna i da imaju visoku inhibitornu aktivnost za kožne proteaze KLK7, KLK5, i KLK14, dok imaju dovoljno malu inhibitornu aktivnost za druge proteaze, što ih čini podesnim za primenu u lečenju kožnih bolesti.
Primer 2
Sinteza 6-etoksi-7-metoksi-2-(2-metilsulfanilfenil)-3,1-benzoksazin-4-ona
Korak 1
Korak 2
[0056]
Korak 3
[0057]
Korak 4
[0058]
Korak 5
1
Primer 3
Sinteza 2-(2-hlorofenil)-6-etoksi-7-metoksi-3,1-benzoksazin-4-ona.
[0060] Isto kao u Primeru 2, ali sa korišćenjem
u Koraku 3.
1

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema Formuli I
    pri čemu R je -S-CH3 ili -Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje 6-etoksi-7-metoksi-2-(2-metilsulfanilfenil)-3,1-benzoksazin-4-on.
  3. 3. Jedinjenje 2-(2-hlorofenil)-6-etoksi-7-metoksi-3,1-benzoksazin-4-on.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za primenu u medicini.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju kožne bolesti.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju zapaljenske kožne bolesti.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju zapaljenske kožne bolesti izabrane između Netertonovog sindroma, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, ekcema, psorijaze, akni, epidermalne hiperkeratoze, akantoze, epidermalnog zapaljenja, dermalnog zapaljenja i pruritusa.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju Netertonovog sindroma.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansima, razređivačima i/ili nosačima.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju kožne bolesti.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju zapaljenske kožne bolesti.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju zapaljenske kožne bolesti izabrane između Netertonovog sindroma, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, ekcema, psorijaze, akni, epidermalne hiperkeratoze, akantoze, epidermalnog zapaljenja, dermalnog zapaljenja i pruritusa.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 za primenu u profilaksi, prevenciji i/ili lečenju Netertonovog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20201128A 2014-01-23 2015-01-22 Benzoksazinonski derivati za lečenje kožnih bolesti RS60830B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1430003 2014-01-23
PCT/SE2015/050062 WO2015112081A1 (en) 2014-01-23 2015-01-22 Benzoxazinone derivatives for treatment of skin diseases
EP15740572.1A EP3097085B1 (en) 2014-01-23 2015-01-22 Benzoxazinone derivatives for treatment of skin diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60830B1 true RS60830B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=53681747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201128A RS60830B1 (sr) 2014-01-23 2015-01-22 Benzoksazinonski derivati za lečenje kožnih bolesti

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9695194B2 (sr)
EP (1) EP3097085B1 (sr)
JP (1) JP6448651B2 (sr)
CN (1) CN106132941B (sr)
AU (1) AU2015209761B2 (sr)
CA (1) CA2934025C (sr)
CY (1) CY1123477T1 (sr)
DK (1) DK3097085T3 (sr)
ES (1) ES2820868T3 (sr)
HR (1) HRP20201500T1 (sr)
HU (1) HUE051296T2 (sr)
LT (1) LT3097085T (sr)
PL (1) PL3097085T3 (sr)
PT (1) PT3097085T (sr)
RS (1) RS60830B1 (sr)
SI (1) SI3097085T1 (sr)
SM (1) SMT202000557T1 (sr)
WO (1) WO2015112081A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015112081A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Sixera Pharma Ab Benzoxazinone derivatives for treatment of skin diseases
ES2923515T3 (es) * 2015-05-13 2022-09-28 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto de éster de ácido antranílico, microbicida agrícola y hortícola que comprende el compuesto, y método para utilizar el microbicida
EP4059570A1 (en) * 2016-01-13 2022-09-21 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions
JP2020527357A (ja) * 2017-06-16 2020-09-10 アジトラ インコーポレーテッド Ｌｅｋｔｉ発現組換え微生物を用いたネザートン症候群の処置のための組成物および方法
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
WO2019204580A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Children's Hospital Medical Center Blood biomarker for eosinophilic gastrointestinal disorders
GB201809378D0 (en) 2018-06-07 2018-07-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US12297501B2 (en) 2019-02-25 2025-05-13 Children's Hospital Medical Center Methods for diagnosing and treating eosinophilic gastritis
CN114423791B (zh) 2019-09-18 2026-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体及使用方法
EP4037687B1 (en) 2019-10-01 2025-10-29 Molecular Skin Therapeutics, Inc. Benzoxazinone compounds as klk5/7 dual inhibitors
GB202001447D0 (en) * 2020-02-03 2020-03-18 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
BR102020009679A2 (pt) 2020-05-14 2021-11-23 Fundação Universidade Federal Do Abc - Ufabc Anticorpos recombinantes humanos para inibição da calicreína tecidual humana 7 (klk7) e uso em doenças relacionadas ao processo de descamação da pele
TW202304890A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 美商百歐克斯製藥公司 Klk5雙環雜芳香族抑制劑
JP2024520154A (ja) * 2021-06-01 2024-05-21 シクセラ・ファーマ・アーベー ６－エトキシ－７－メトキシ－２－（２－メチルスルファニルフェニル）－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンの水中油型乳剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB115399A (en) * 1917-03-28 1918-04-29 Reginald Guley Lewis Improved Delivery mechanism for Coin-freed Apparatus and the like.
GB1153994A (en) 1965-07-21 1969-06-04 Aspro Nicholas Ltd Hydroxyphenyl Anthranilic Acid Derivatives Capable of Absorbing 'Ultra-Violet Light and Compositions containing them
AU2826099A (en) 1998-03-24 1999-10-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
EP1631295B1 (en) * 2003-06-06 2010-03-03 Arexis AB Use of condensed heterocyclic compounds as scce inhibitors for the treatment of skin diseases
TWI419884B (zh) * 2010-06-24 2013-12-21 Univ Chang Gung 苯并雜氧嗪酮衍生物，其製備方法以及包含有此等衍生物的藥學組成物
WO2015112081A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Sixera Pharma Ab Benzoxazinone derivatives for treatment of skin diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015209761B2 (en) 2018-11-29
HUE051296T2 (hu) 2021-03-01
LT3097085T (lt) 2020-10-12
SI3097085T1 (sl) 2020-11-30
US20170002021A1 (en) 2017-01-05
CN106132941B (zh) 2018-04-06
JP6448651B2 (ja) 2019-01-09
CY1123477T1 (el) 2022-03-24
WO2015112081A1 (en) 2015-07-30
AU2015209761A1 (en) 2016-07-07
SMT202000557T1 (it) 2020-11-10
ES2820868T3 (es) 2021-04-22
CN106132941A (zh) 2016-11-16
PL3097085T3 (pl) 2021-01-11
JP2017503798A (ja) 2017-02-02
US9695194B2 (en) 2017-07-04
US20170267692A1 (en) 2017-09-21
EP3097085A1 (en) 2016-11-30
CA2934025A1 (en) 2015-07-30
HRP20201500T1 (hr) 2020-12-25
DK3097085T3 (da) 2020-10-26
US10072024B2 (en) 2018-09-11
EP3097085A4 (en) 2017-08-09
CA2934025C (en) 2022-06-07
EP3097085B1 (en) 2020-07-29
PT3097085T (pt) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60830B1 (sr) Benzoksazinonski derivati za lečenje kožnih bolesti
Dong et al. Mmp-9, a potential target for cerebral ischemic treatment
Oyamada et al. Chymase inhibition reduces infarction and matrix metalloproteinase-9 activation and attenuates inflammation and fibrosis after acute myocardial ischemia/reperfusion
Johnson et al. Matrix metalloproteinases
Bezerra et al. Plasminogen activators direct reorganization of the liver lobule after acute injury
Kurzepa et al. Role of MMP-2 and MMP-9 and their natural inhibitors in liver fibrosis, chronic pancreatitis and non-specific inflammatory bowel diseases
Swarnakar et al. Matrix metalloproteinases in health and disease: regulation by melatonin
Ruddy et al. Multidimensional contribution of matrix metalloproteinases to atherosclerotic plaque vulnerability: multiple mechanisms of inhibition to promote stability
Chakraborti et al. Implications of calpains in health and diseases
JP6932386B2 (ja) 新しいカリクレイン７阻害剤
Kim et al. The role of MMP-9 in integrin-mediated hippocampal cell death after pilocarpine-induced status epilepticus
JP2017505299A5 (sr)
CA3151626A1 (en) Benzoxazinone compounds as klk5/7 dual inhibitors
HK1229792B (en) Benzoxazinone derivatives for treatment of skin diseases
HK1229792A1 (en) Benzoxazinone derivatives for treatment of skin diseases
Das et al. Insights into the Role of Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases in Health and Disease
Zielińska‐Przyjemska et al. Modulatory effect of chiral nonsteroidal anti‐inflammatory drugs on apoptosis of human neutrophils
Triniac Νeural response in ischemic stroke: modulation οf autophagy and tΡA cleavage
HK1229791A1 (en) New kallikrein 7 inhibitors
HK1229791B (zh) 新的激肽释放酶7抑制剂
Stevens Protease-Activated Receptors, Tryptases, and Mast-Cell-Mediated Immune Responses in the Lung