KR20140075723A - 인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제 - Google Patents

인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140075723A
KR20140075723A KR1020147009653A KR20147009653A KR20140075723A KR 20140075723 A KR20140075723 A KR 20140075723A KR 1020147009653 A KR1020147009653 A KR 1020147009653A KR 20147009653 A KR20147009653 A KR 20147009653A KR 20140075723 A KR20140075723 A KR 20140075723A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pyrazolo
pyridin
tetrahydro
indan
Prior art date
Application number
KR1020147009653A
Other languages
English (en)
Inventor
라우렌트 비알리
요제프 페르네르스토르페르
클라우스 비르트
클라우스 스타인메이에르
게르하르트 헤슬레르
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
Publication of KR20140075723A publication Critical patent/KR20140075723A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물, 약물로서의 그 용도, 및 그를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 TASK-1 칼륨 채널에 작용한다. 본 화합물은 특히 부정맥, 예를 들면 심방세동(AF) 또는 심방조동용 치료 또는 예방에 적합하다.

Description

인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제{INDANYL-SUBSTITUTED 4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[4,3-C]PYRIDINES, THEIR USE AS MEDICAMENT, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM}
본 발명은 화학식 I의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물,
Figure pct00001
그의 제조 방법 및 용도, 특히 약제에서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 TASK-1(KCNK3) 칼륨 채널에 작용한다. 상기 화합물은 여러 병리의 치료에 적합하며, 항부정맥약(antiarrhythmic)의 유효 성분으로 특히 적합하고, 구체적으로 심방성 부정맥, 예를 들면 심방세동(AF) 또는 심방조동의 치료 및 예방에 적합하다.
칼륨 채널은 세포막 전위에 대한 이들의 영향에 기인하여 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 널리 보급된 막 단백질이다. 각종 부류의 칼륨 채널은 막 도메인 수(2, 4 또는 6개)를 특징으로 하는 3개의 거대 기 사이에서 그의 분자 구조에 기초하여 구별된다. 4개의 막 단편을 갖는 칼륨 채널 군은 이들의 대표가 각각 2개의 기공 도메인을 갖는다는 점에서 2개의 나머지로부터 범위가 정해지고, 이는 이들 채널이 또한 K2p 채널로 지칭되기도 하는 이유이다(Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285). 기능적 관점에서, K2p 채널은 소위 "누설" 또는 "배경" 전류가 이들을 통해 유동한다는 점을 특징으로 하고, 이는 휴지 막 전위에 중요한 역할을 하고, 따라서 신경 또는 근육 세포의 흥분도에 중요한 역할을 한다.
K2p 채널 중에서 특히 흥미로운 부류는 TASK 채널(약하게 내부로 정류시키는 K+ 채널 내 P 도메인들 쌍, [TWIK]-관련 산-민감성 K+ 채널)로서, TASK-1, TASK-3, 및 TASK-5 아형을 포함한다(D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 29(11), 566-575). 기본적인 유전자용으로 문헌에 사용된 기타 용어는 KCNK3 또는 K2P3.1(TASK-1), KCNK9 또는 K2P9.1(TASK-3), 및 KCNK15 또는 K2P15.1(TASK-5)이다. 이 부류 내의 가장 큰 동족관계는 아미노산 동일성이 50% 이상인 TASK-1 및 TASK-3 채널이 가진다. K2P 채널의 이량체화는 총 4개의 기공 단위를 갖는 기능적 칼륨 채널을 형성한다. 이들 채널을 통해 유동하는 스트림을 문헌에서 IKso 스트림으로서 칭명한다. 예를 들어, 2개의 TASK-1 또는 2개의 TASK-3 단백질의 동형 이량체화 이외에, TASK-1 및 TASK-3의 이형 이량체화도 또한 이러한 맥락에서 가능하다(Berg A.P., Talley E. M., Manger J. P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1(KCNK3) 및 TASK-3(KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702).
TASK 채널은 특히 이들의 생리학적 범위(pK ca. 6.5 내지 7.5)의 세포외 pH에 대한 매우 강한 의존성이 주목된다. 채널은 산성 pH에서 억제되고, 알칼리성 pH에서 활성화된다. 이 pH 의존성에 기인하여, 세포외 pH에서의 작은 변화를 상응하는 세포상 시그널로 번역하는 센서의 생리학적 기능은 TASK 채널에 기인한다(Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C, Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471 ; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346).
TASK-1로 의식을 잃은 마우스는 중간 정도의 표현형(phenotype)을 나타내며, 일반적으로 건강하고, 정상적인 번식 거동을 나타낸다(Journal of Neuroscience (2005), 25(49), 11455-11467).
TASK-1은 뇌 및 또한 척수신경절 및 일부 말초 조직, 예를 들어, 췌장, 태반, 자궁, 폐, 심장, 신장, 소장 및 위에서 발현된다. 또한, TASK-1은 뇌간 및 경동맥 소체의 화학요법 민감성 세포, 및 또한 설하신경의 운동 신경세포에서 검출되었다(Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114).
TASK-1 칼륨 채널에 의해 유도되는 전류는 설하신경(상부 호흡기 경로 개방 유지에 가장 중요한 기능을 갖는 운동 두개골 신경)의 운동 신경세포 및 청반에서 검출되었다. TASK-1 채널이 뇌간의 호흡 신경세포, 경동맥 소체 및 설하신경의 운동 신경세포 및 또한 폐의 신경상피 세포에서의 호흡 조절에 연관되는 것으로 밝혀졌다. CO2 농도의 상승 및 그 결과에 따른 산혈증 또는 산성 대사산물을 통한 호흡량 부족(저산소증, 호흡 저해) 및 물리적 스트레스의 경우, pH가 낮아지고, 따라서 pH 의존성 TASK-1 채널이 차단(봉쇄)된다. 이는 세포를 탈분극화시켜, 호흡 조절에 관련된 신경세포의 활성화로 이어진다(Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in ratarterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174).
TASK-1 채널의 차단을 통해 설하신경의 운동 신경세포의 활성화와 더불어 화학요법 민감성 신경세포의 활성 증가는 호흡을 자극할 수 있는 동시에 상부 호흡기 경로를 안정화시키고 이들이 붕괴 및 폐쇄되지 않도록 보호할 수 있다. 또한, 코골이는 인두근 활성 증가를 통해 상부 기도를 안정화시킴으로써 억제될 수 있다. 따라서, TASK-1 이온 채널의 차단은 호흡기 장애, 예를 들어, 수면 무호흡증 치료에 유용하다(Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., WO2007/124849).
소뇌의 배양된 과립층 세포에서, TASK 채널이 유전적 불활성화되면 신경보호 작용이 발생하는 것으로 드러났다(Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003
(278), 32068-32076). 또한, 과립층 세포 중의 계획된 세포사(아폽토시스)의 원인이 TASK-1 채널이며, TASK-3을 차단함으로써 세포사를 막을 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, TASK-1/3 채널의 특이적 억제제의 개발은 신경퇴행성 장애의 치료에 유용할 수 있다(Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273).
TASK-1은 휴지 막 전위를 설정하고, T 세포 및 신경세포에 발현되는 신경세포 흥분성의 균형을 맞추는 것과 관련되어 있으며, 자가면역 중추신경계 염증에서 T 세포 면역성 및 신경 퇴화의 핵심 조절제인 것으로 공인되어 왔다. 다발성 경화증을 모방하는 실험용 모델로서 실험용 자가면역성 뇌척수염을 유도하였을 때, TASK1(-/-) 마우스는 야생형 대조군과 비교하여 현저하게 감소된 임상 위중도 및 주목할 만하게 낮아진 축삭변성을 나타내었다. TASK1(-/-) 마우스로부터의 T 세포는 손상된 T 세포 증식과 시토킨 생성을 보인 한편, 이와 달리 면역 레파토리는 정상인 것으로 나타났다. 전신 T 세포 반응에 미치는 상기 영향들 외에, TASK1은 독립적인 신경보호 효과를 나타내는데, 이는 활성화된 T 세포로 공배양시켜 정확하게 준비한 뇌절편의 모델에서뿐만 아니라 단리시킨 시신경을 사용한 시험관 내 배양 실험을 통해 증명되었다. TASK1을 예방적 차단함으로써, 면역 조치된 후의 실험용 자가면역성 뇌척수염을 현저하게 개선시켰으며, 질환 중증도를 현저하게 낮추었고, (자기 공명 영상법으로 평가되는) 뇌실질 부피의 점진적인 손실을 줄일 수 있었다. 그러므로, TASK-1 차단제는 염증성 및 퇴행성 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 강력 화합물이다(Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz, Brain : a journal of neurology (2009), 132(Pt 9), 2501-16).
2-기공 도메인(K2P) 칼륨 채널 부류인 TASK-1은 최근 심방세동의 약리학적 요법을 위한 목표로 대두되었다. 2-기공 도메인(K2P) 칼륨 채널은 배경 칼륨 전류를 중재하며, 휴지 막 전위를 안정화시키고, 활동 전위 재분극화를 촉진한다. 심장에서, TASK-1 채널은 심장의 재분극화에서 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Basic Res Cardiol. 2011 Jan;106(1):75-87, Putzke C, Wemhoner K, Sachse FB, Rinne S, Schlichthorl G, Li XT, Jae L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68).
심방세동(AF) 및 심방조동은 매우 흔한 심박 장애로, 실질적인 질환 상태를 야기하며, 사망의 원인이 된다(Journal of Clinical Invest. 2011;121(8):2955-2968). 현재 이용되고 있는 치료 접근법은 한정된 효능 및 잠재적으로 심각한 부작용(이를테면, 유해한 심실성 부정맥 유도 또는 부정적인 수축 효과)을 비롯하여 심각한 한계점들을 지니고 있다. AF의 발생률은 나이가 들면서 증가하고, 종종 뇌졸중과 같은 치명적인 후유증으로 이어진다. 현재 사용되는 Class I 및 II 항부정맥약은 AF의 재발생률을 낮추지만, 잠재적인 부정맥-유발성 부작용 및 한정된 효능성 때문에 제한된 범위로만 사용된다. AF 발병이 증가 추세에 있음에 따라, 특히 안전하고, 효과적이며, 임상적 결과 개선과 결부된 적절한 치료법, 구체적으로는 이러한 약물을 발견하는 것의 중요성이 강조된다. 심방세동 및 심방조동 재진입 기전이 부정맥의 유도 및 유지에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 재진입(reentry) 또는 재진입파(re-entrant wave)는 심장 조직의 전도속도가 느리고, 동시에 불응기가 짧은 경우에 발생한다. 활동 전위를 기간 연장시켜 심근 불응기를 증가시키는 방법은 부정맥을 종결시키거나 부정맥이 발전되지 않게 방지하는 것으로 인정받고 있는 기전이다(T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; " Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). 기본적으로, 활동 전위의 기간은 다양한 K+ 채널을 통해 세포 외부로 흘러나오는 재분극화 K+ 전류 범위에 의해 결정된다. TASK-1은 이러한 재분극화 칼륨 전류들의 하나를 구성한다. TASK-1을 억제하면 활동 전위의 기간 및 이에 따른 불응기의 기간이 연장된다.
대부분의 공지된 Class III 항부정맥약(예컨대, 도페틸리드, E4031 및 d-소탈롤)은 인간의 심실 세포와 심방 모두에서 관찰될 수 있는 칼륨 채널 IKr의 빠른 활성화를 지배적으로 또는 독점적으로 차단한다. 이들 화합물은 낮거나 정상인 심박수에 부정맥 유발 위험을 증가시키는 것으로 드러났고, 특히 torsades de pointes로 불리는 항부정맥약이 주목을 받았다(D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). 이러한 부정맥 유발 위험과 별도로, IKr 차단제의 치료적 효능이 심빈박증(전기 심방빈맥 리모델링) 상태 하에서는 감소하는 것으로 알려졌다.
인간의 심장에서의 TASK-1 발현은 심방에 제한되며, 심실에서는 전혀 발현되지 않거나 아주 약간만 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 장점은 TASK-1 발현이 줄어들지 않고, 동리듬 환자와 비교하여 심방세동 환자들에서는 심지어 약간 증가한다는 것으로; 이는 다른 심방 K+ 채널의 발현이 동리듬 환자와 비교하여 심방세동 환자들에서는 감소한다고 보고된 것과 대조적이다: 예를 들어, Basic. Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148, JACC Vol. 37, No. 3, 2001)를 참조한다. 따라서, TASK-1은 여전히 표적이 되는 환자군에서 발현된다(Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316; European Journal of Physiology 2005, 450, 201-208, WO 2005/016965; Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005).
TASK 채널의 커다란 생리학적 중요성에도 불구하고, 이들 채널의 약리학적 조절제들 중 겨우 몇 개만이 현재까지 문헌에 알려져 있다. TASK-1 채널의 활성화는 흡입성 마취제인 할로탄 및 이소플루란의 치료학적 농도에 따라 달성될 수 있다고 기술되어 있다(Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422- 426). 더 나아가, TASK-1 채널을 억제하기도 하는 일부 Kv1.5 차단제가 최근에 개시되었다(Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., WO2007/124849, Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., WO2006/136304). 이전에 개시된 Kv1.5 차단제인 A1899(Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Below, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 486-498)가 TASK-1 차단제라는 것이 공지되었다(Streit, A. K.; Netter, M. F., Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, M. K.; Preisig-Mueller, R.; Renigunta, V.; Daut, J.; Baukrowitz, T.; Sansom, M. S. P.; Stansfeld, P. J.; Decher, N.. A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore; Journal of Biological Chemistry (2011), 286(16), 13977-13984). 또한, 아라키돈아미드 아난다미드(칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드) 및 그의 메타난다미드 동족체 역시 TASK-1 차단제라는 것이 기재되었다(Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54). 호흡기 장애 치료용으로 사용되는 독사프람 또한 TASK-1 차단제란 것이 기재되었다(Cotten J. F., Keshavaprasad B., Laster M. J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785).
이에 따라, 본 발명의 목적은 TASK-1 관련 병태의 치료 및 예방에 적합한 효율적인 TASK-1 억제제를 제공하는 데에 있다. 본 발명은 화학식 I의 TASK-1 차단제, 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염에 관한 것으로,
Figure pct00002
화학식에서,
A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
이때, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-, (C1-C6)-알킬-S-, NC-, (C1-C6)-알킬-OC(O)-, (C1-C6)-알킬-SO2-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬- 및 R12R13N-C(O)- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R10-C(O)-, R11-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-SO2- 또는 R12R13N-C(O)-(C1-C6)-알킬-이고
이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R2 = H, OH, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시- 또는 (C1-C6)-알킬-C(O)O-이고;
R3 = H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R4 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고, 이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R5 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고, 이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R6 내지 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NC-, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-SO2-, (C1-C6)-알킬-OC(O)-, (C1-C6)-알킬옥시-, 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 선택되고,
이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R10 = H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬옥시-, (C1-C6)-알킬-S-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬- 또는 R12R13N-이고,
이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R11 = H, (C3-C6)-사이클로알킬, OH, (C1-C6)-알킬옥시- 또는 (C1-C6)-알킬-S-이고,
이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이다.
특히 적합한 화합물은
A = F, Cl, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-OC(O)-, (C1-C4)-알킬-SO2-, 및 NC- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 페닐, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴 라디칼이고,
이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R1 = R10-C(O)-, R11-(C1-C4)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
R2 = H, OH, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 (C1-C4)-알킬-C(O)O-이고;
R3 = H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R4 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고,
이때 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R5 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고,
이때 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R6 내지 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NC-, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필, (C1-C2)-알킬-SO2-, (C1-C4)-알킬-OC(O)-, (C1-C4)-알킬옥시-, 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 선택되고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R10 = (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 사이클로프로필-(C1-C4)-알킬- 또는 R12R13N-이고;
R11 = H, 사이클로프로필, OH, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 (C1-C4)-알킬-S-이고,
알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬인,
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염이다.
바람직한 화합물은
A = F, Cl, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O- 및 CF3 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 또는 티오페닐 라디칼이고;
R1 = R10-C(O)-, R11-(C1-C4)-알킬- 또는 CH3-SO2-이고;
R2 = OH, 메톡시, 에톡시, 메틸-C(O)O- 또는 에틸-C(O)O-이고;
R3 = H 또는 메틸이고;
R4 및 R5 = H이고;
R6 내지 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NC-, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸-S-, 에틸-S- 및 CF3 중에서 선택되고;
R10 = 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, (C1-C2)-알킬-O-(C1-C2)-알킬, 사이클로프로필-(C1-C2)-알킬- 또는 R12R13N-이고;
R11 = H, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시 또는 CF3이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인,
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염이다.
특히 바람직한 것은
A = F, Cl, 메톡시, 메틸, NC-, CF3O-, 및 CF3 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되는, 페닐, 피리딜, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 또는 티오페닐 라디칼이고;
R1 = R10-C(O)-, R11-(CnH2n)-, 이소프로필, tert-부틸 또는 CH3-SO2-
이때 n = 1, 2 또는 3이고;
R2 = OH 또는 메톡시이고;
R3 = H 또는 메틸이고;
R4, R5 및 R6 = H이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, 및 Br 중에서 선택되고;
R9 = H, F, Cl, Br, NC-, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸-S-, 에틸-S- 또는 CF3이고;
R10 = 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 또는 메톡시메틸-이고;
R11 = H, 사이클로프로필, 메톡시 또는 CF3인,
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염이다.
또 다른 구현예에는 화학식 I의 화합물에 대한 것으로, 화학식에서 A는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 또는 5-이소티아졸릴이고, 이때 각각의 아릴 라디칼, 예를 들면 페닐은 비치환되거나 또는 F, Cl, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-OC(O)-, (C1-C4)-알킬-SO2-, 및 NC- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되며, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있다. A기의 바람직한 치환기는 F, Cl, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O-, CF3이다.
알킬 라디칼은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 치환되거나, 또는 다른 라디칼, 예를 들어 알킬옥시 라디칼 (알콕시 라디칼) 또는 불소화 알킬 라디칼에 존재하는 경우에도 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알킬 라디칼의 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다. 알킬 라디칼 내 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다. 바람직한 불소화 알킬 라디칼은 CF3, CF2H 및 CFH2이다. 치환 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 바람직한 알킬옥시 라디칼은 메톡시 및 에톡시이다. 알킬 라디칼과 관련된 위의 설명은, 화학식 I의 화합물 내 기의 정의에서 2개의 인접한 기에 결합되거나 2개의 기에 연결되며, 치환된 알킬기, 예를 들면 (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬기 또는 R11-(C1-C6)-알킬기의 알킬 부분의 경우에서와 같이, 2가 알킬 라디칼(알칸디일 라디칼, 알킬렌 라디칼)로 간주될 수 있는 알킬 라디칼에 대등하게 적용되고, 이때 이러한 기들과 다른 기에서도 마찬가지로, 끝의 하이픈(-)은 자유 결합을 가리키며, 이러한 자유 결합을 통해 해당 기가 결합되고, 이에 따라 어떤 하부기를 통해 하부기들로 구성된 기가 결합되는 지 표시한다. 따라서, 이들 라디칼은 또한 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 이때 인접한 기들로의 결합은 임의의 위치에 자리할 수 있고 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자들로부터 출발할 수 있으며, 상기 라디칼들은 비치환되거나 여타 치환기와 독립적으로 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 2가 알킬 라디칼의 예로, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,1-부틸렌, 1,4-부틸렌 등이 있다.
3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 라디칼의 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로프로필-, 2-메틸사이클로프로필-, 사이클로부틸, 2-메틸사이클로부틸-, 3-메틸사이클로부틸-, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로펜틸-, 3-메틸사이클로펜틸-, 사이클로헥실 등이 있다
바람직한 헤테로아릴 잔기는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리이며, 헤테로아릴 고리는 바람직하게 O 또는 S 원자만 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴이고, 특히 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다. 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 바람직한 치환기는 F, Cl, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O-, CF3이다.
바람직한 아릴 잔기는 페닐이며, 이때 1 또는 2개의 수소는 바람직하게는 F, Cl, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O-, 및 CF3로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 대체될 수 있다.
라디칼이 이치환 또는 삼치환된 경우, 해당 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 염기성 기 또는 1개 이상의 염기성 헤테로사이클을 포함하는 경우, 본 발명은 이에 따라 트리플루오로아세테이트를 포함한 생리학적으로 허용되는 염, 구체적으로는 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함한다. 그러므로, 1개 이상의 염기성, 즉 양성자성 기를 갖거나 1개 이상의 염기성 헤테로사이클릭 고리를 포함한 화학식 I의 화합물은 또한 무기산 또는 유기산을 포함한 생리학적으로 내성인 산 부가염의 형태로, 예를 들면 염산염(hydrochloride), 인산염, 황산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 젖산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염, 글루콘산염 등의 형태로 사용될 수 있다. 통상적인 방법, 예를 들면 용매 또는 분산제 중에서 산과 배합하거나, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 염을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 산성기 상에서 탈양성자화되어, 예를 들면 알칼리 금속염(바람직하게는, 나트륨염 또는 칼륨염) 또는 암모늄염(예를 들어, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산을 포함한 염)으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 전술된 것과 같은 일반 화학식 I의 화합물이 본원에 포함되되, 단 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1S,2S)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 및 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논은 포함되지 않는다.
특히 바람직한 것은
A = Cl, NC-, 및 CF3 중에서 선택된 잔기로 바람직하게는 메타-위치에서 치환된 페닐이고;
R1 = R10-C(O)-이고;
R2 = OH이고;
R3, R4, R5, R6 및 R8 = H이고;
R7 및 R9는 독립적으로 F 및 Cl 중에서 선택되고;
R10 = 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필인,
화학식 I의 화합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염이다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심들은 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체 이성질체, 이를테면 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 임의 비율의 2가지 이상의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 예를 들면 임의 비율의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 예를 들면 좌선성 및 우선성 거울상 이성질체로서의 순수한 거울상 형태, 다양한 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태, 및 라세미체 형태로 존재하는 거울상 이성질체를 포함한다. 개별적 입체 이성질체는 통상적 방법에 따르거나, 가령, 입체선택적 합성을 통해 혼합물을 분별함으로써 제조가능하다.
바람직한 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내의 1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘 모이어티 및 잔기 R2는 바람직하게 화학식 I의 화합물에서 트랜스 배열을 가진다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 방법들을 이용할 수 있다.
설명되는 다양한 화학적 방법에서, 잔기 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 A는 각 잔기에 대해 특정한 정의를 언급하지 않는 한 화학식 I의 화합물에서와 동일한 의미를 가진다. 이하 반응식에서, 잔기 R4 및 R5는 수소 원자이다. 그러나, 이들 반응은 R4 및 R5가 수소가 아닌 위에 언급된 의미를 갖는 경우의 화합물들과 유사하게 수행될 수 있다.
다양한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체의 제조는 전술된 합성법(EP 0 086 422 A2)을 따라 반응식 1(A 방법)에 근거하여 수행될 수 있다. 본 합성법은 매우 다양한 여러 A기에 적용될 수 있다. 따라서, 시판 중인 1-아세틸-4-피페리돈을 출발물질로 하여 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논(에나민 1)을 수득하였다. 이에 따라, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(촉매적 PTSA)의 존재 하에 모르폴린을 1-아세틸-4-피페리돈 용액에 첨가하였다. 시판 중인 염화아실과의 아실화 반응에 이어, 수용성 산 가수분해를 통해 디케톤 2를 수득하고, 이를 하이드라진 수화물과 폐환반응시켜, 이에 따른 다양한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3을 생성할 수 있다.
A 방법
Figure pct00003
B 방법
Figure pct00004
반응식 1
대안으로, 염화아실은 해당되는 산으로부터 표준 과정을 통해, 예컨대, 촉매적 양의 DMF의 존재 하에 산을 염화티오닐과 반응시켜(예를 들어, Dalisay, D. S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol. 48, 4367 - 4371 참조) 제조할 수 있다. A가 헤테로아릴이라면, 때때로 대안적 합성법이 바람직할 수 있으며, 반응식 1(B 방법)에 나타낸 바와 같이 이용될 수 있다. 따라서, 시판 중인 산을 출발물질로 하여, 이소부틸클로로포르메이트와 반응시킴으로써, 혼합 무수물을 형성한다. 1-아세틸-4-피페리돈 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논을 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기로 탈양성자화시키고, 전술된 혼합 무수물과 반응시킨다. 디케톤 2을 수득하고, 이를 하이드라진 수화물과 폐환반응시켜, 이에 따른 다양한 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3을 생성할 수 있다
본원에 설명되는 TASK-1 차단제의 합성에 필요한 제2 중간체는 이전에 공개된 것과 같은 반응 순서를 따라 반응식 2에 나타낸 바와 같이 다양한 치환 인덴 5를 에폭시화 반응시켜 수득될 수 있다(WO 2010/025856, 구체적으로는 114 내지 117 페이지에 설명됨). 인덴은 구입하거나, 인단-1-온을 출발물질로 하여 단기 과정(short sequence)으로 합성할 수 있다. 따라서, 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 이에 따른 인단-1-올 4를 생성한다. 가령, 촉매량의 파라-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트의 존재 하에 톨루엔 중에서 가열하여 물을 제거한 후 이에 따른 인덴 5를 수득하였다. 에폭시화 반응은 시판 중인 제이콥슨 촉매를 사용하여 반응식 2의 A 또는 B 반응 단계에 따라 거울상(에난티오)선택적 방식으로 수행가능하다(Larrow, Jay F.; Roberts, Ed; Verhoeven, Thomas R.; Ryan, Ken M.; Senanayake, Chris H.; Reider, Paul J.; Jacobsen, Eric N., Organic Syntheses (1999), 76). A 반응 단계를 위해 (S,S)-제이콥슨 촉매를 사용하고, B 반응 단계를 위해서는 (R,R)-제이콥슨 촉매를 4-(3-페닐프로필)피리딘 N-옥사이드와 함께 사용한다. 대안으로는, 메타-클로로과벤조산을 반응물질로 사용하여 라세미 에폭사이드를 수득할 수 있다(반응 단계 C). 또 다른 접근법은 N-브로모숙신이미드와 산화 반응시킨 후, NaOH를 사용하여 HBr을 제거하는 2 단계이다(반응 단계 D).
Figure pct00005
반응식 2
반응식 3에 나타낸 바와 같이 인단-1-온을 알킬화 반응시켜 또 다른 일련의 중간체를 수득할 수 있다(Mahapatra에 따름, Tridib; Jana, Nandan; Nanda, S, Tetrahedron: Asymmetry (2008), 19(10), 1224-1232). 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기로 탈양성자화시키고 (예컨대, 화학식 R3I)의 알킬 할로겐화물과 같은 친전자체와 반응시키면, 치환 유도체 7이 생성된다. 이러한 유도체에 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 치환 2-알킬-인단-1-올 8로 환원시키고, 촉매량의 파라-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트의 존재 하에 톨루엔 중에서 가열하여 물을 제거한 후 2-알킬-1H-인덴 9를 수득하고, 이에 전술된 것과 같은 다양한 에폭시화 과정을 수행함으로써 에폭사이드 10을 수득한다. 라세미 에폭사이드를 제조하기 위해서는, 특히 반응물질로서 메타-클로로과벤조산을 첨가하는 것이 적합하다.
Figure pct00006
반응식 3
4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3을 전술된 에폭사이드와 성공적으로 반응시켜 반응식 4 내지 6에 나타낸 바와 같이 2-하이드록시-인단-1-일-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 11을 생성할 수 있다. 따라서, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3 및 에폭사이드 6의 혼합물을 초과량의 염기, 예를 들면 K2CO3의 존재 하에, CH3CN과 같은 비활성 용매에서 가열함으로써 화합물 11을 수득할 수 있다. 대안으로, NaH와 같은 강염기를 사용하여 화합물 3을 탈양성자화시키고, 이들 화합물을 에폭사이드 6과 알킬화할 수 있다.
Figure pct00007
반응식 4
Figure pct00008
반응식 5
Figure pct00009
반응식 6
또한, 반응식 7에 나타낸 바와 같이 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3을 "Mitsunobu형" 반응(Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382) 에서 아미노인단-1-올 4'/8'와 성공적으로 반응시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 중간체 3 및 아미노인단-1-올 4'/8'의 혼합물을 포스핀(이를테면, 트린-부틸포스핀) 및 1,1'-(아조디카보닐) 화합물(이를테면, 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘)의 존재 하에 가열함으로써, 이에 따른 강력한 TASK-1 차단제 12를 수득한다. 본 반응에 활용된 화합물 4' 및 8' 내 잔기 R2의 정의에 바람직하게는 하이드록실기가 포함되지 않는다. 바람직하게, R2는 H, (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-알킬옥시기, 또는 (C1-C6)-알킬-C(O)O-기이다. R2가 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시 또는 (C1-C6)-알킬-C(O)O-기인 화합물 4' 및 8'는 반응식 2 및 3과 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pct00010
반응식 7
R1기는 반응식 8에 나타낸 바와 같이 합성적으로 변환될 수 있다. N-아세틸기는 예를 들면 에탄올과 2N HCl 수용액의 혼합물에서 화합물 11/12의 산성 수용액을 가열함으로써 분리가능하다. 이에 따른 아민 13을 다양한 방식으로, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2와 같은 비활성 용매에서 반응식 9에 나타낸 바와 같이 아실화 반응시킴으로써 개질할 수 있다. N-아실화된 화합물 14가 강력한 TASK-1 차단제라는 것이 밝혀졌다. R2 = OH일 때, 때때로 디아실화된 화합물 15 또한 부산물로 단리될 수 있는데, 이 화합물 역시 TASK-1 차단제라는 것이 밝혀졌다. A에 CN기(시아노기, NC-)가 함유된 경우, 이러한 기는 카복사미드기로 일부 전환될 수 있다. 이러한 부산물은 쉽게 분리가능하다.
Figure pct00011
반응식 8
Figure pct00012
반응식 9
R3이 바람직하게는 수소인 화합물 11 내의 하이드록실기를 반응식 10에 따라 알킬화 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 소듐 헥사디메틸디실라자이드 또는 NaH와 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화시킨 후, 이어서 알킬 할로겐화물(R-Hal, R은 (C1-C6)-알킬임)과 알킬화 반응시킨다. 알콕시 화합물 16이 수득되며, 이 역시 활성 TASK-1 차단제라는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00013
반응식 10
반응식 11에 나타낸 바와 같이 예를 들면 화합물 13을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2와 같은 비활성 용매에서 알킬클로로포메이트와 반응시켜 R1기를 추가로 변경하고 신규 우레탄 화합물 17로 변환시킬 수 있으며, 이때 잔기 R은 (C1-C6)-알킬기이다.
Figure pct00014
반응식 11
반응식 12에 나타낸 바와 같이 예를 들면 화합물 13을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 CH3CN 또는 DMF와 같은 비활성 용매에서 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물과 반응시켜 R1기를 신규 아민 18로 또한 변환시킬 수 있다. 적합한 알킬 할로겐화물은 화학식 R1-Hal을 가지며, 이때 R1은 잔기 R11-(C1-C6)-알킬- 중에서 선택된다. 다른 방법들을 알데하이드와의 환원성 아민화 반응으로 이용할 수 있다(E. W. Baxter and A. B. Reitz, Organic Reactions, 1, 59, 2002을 참조).
Figure pct00015
반응식 12
반응식 13에 따라 화합물 11'/12'(R5, R6, R7 및 R8 기 중 하나는 할로겐, 예를 들면 브롬임)로부터 출발하는 화합물에 알킬기 R을 도입할 수 있다. 화합물 11' 및 12'의 잔기 R1은 바람직하게 R10-C(O)-, 특히 바람직하게는 CH3-C(O)-이다. 예를 들면, 고온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 촉매의 존재 하에 비활성 용매에서 테트라알킬틴(SnR4, R은 (C1-C6)-알킬기임)로 처리한 후(Macdonald, Simon J. F.; McKenzie, Thomas C.; Hassen, Wesley D., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (20), 1528-30), 활성 TASK-1 차단제인 신규 알킬치환된 화합물 19를 수득할 수 있다.
Figure pct00016
반응식 13
반응식 14에 따라 화합물 11'/12'(R5, R6, R7 및 R8 기 중 하나는 할로겐, 예를 들면 브롬임)로부터 출발하는 화합물에 사이클로프로필기 또는 아릴기를 Suzuki 반응(N. Miyaura, A. Suzuki: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, S. 866-867)을 통해 도입할 수 있다. 화합물 11' 및 12'의 잔기 R1은 바람직하게 R10-C(O)-, 특히 바람직하게는 CH3-C(O)-이다. 예를 들면, 고온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 촉매의 존재 하에 비활성 용매에서(K2CO3과 같은 염기를 포함한 CH3CN/물에서) 사이클로프로필보론산으로 처리한 후 활성 TASK-1 차단제인 신규 사이클로프로필 치환된 화합물 20을 수득할 수 있다.
Figure pct00017
반응식 14
반응식 15에 따라 화합물 11'/12'(R5, R6, R7 및 R8 기 중 하나는 할로겐, 예를 들면 브롬 또는 요오드임)로부터 출발하는 화합물에 할로겐 또는 니트릴기 X를 도입할 수 있다. 화합물 11' 및 12'의 잔기 R1은 바람직하게 R10-C(O)-, 특히 바람직하게는 CH3-C(O)-이다. 예를 들면, 마이크로웨이브에서 고온 하에 디메틸설폭사이드와 같은 비활성 용매에서 CuX와 가열한 후, 활성 TASK-1 차단제인 신규 X-치환된 화합물 21을 수득할 수 있다. 티올에테르 21'는 때때로 용매인 디메틸설폭사이드가 부분 분해되어 유래되는 부산물로 추가 단리될 수 있다. 이들 화합물은 TASK-1 차단제일 수 있다.
Figure pct00018
반응식 15
반응식 16에 나타낸 바와 같이 예를 들면 화합물 13을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 CH2Cl2와 같은 비활성 용매에서 알킬설포닐클로라이드(R-SO2Cl, R은 (C1-C6)-알킬기임)와 반응시켜 R1기를 신규 설폰아미드 23으로 또한 변환시킬 수 있다.
Figure pct00019
반응식 16
반응식 17 내지 18에 나타낸 바와 같이 예를 들면 화합물 13을 이소시아네이트와 반응시키거나, 또는 포스겐에 이어 아민과 단계적으로 반응시켜 R1기를 신규 우레아 22/22'(22' 내 R12는 (C1-C6)-알킬기임)로 또한 전환시킬 수 있다(유사한 반응에 대해, 예를 들면, Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(24), 8468-8484을 참조).
Figure pct00020
반응식 17
Figure pct00021
반응식 18
생성물 및/또는 중간체의 반응후 처리 및, 원한다면, 정제 조작은 추출, 크로마토그래피 또는 결정화법과 같은 통상적인 방법과 통상적인 건조법을 통해 수행된다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 반응식 8 내지 18에 나타낸 반응들을 다양한 순서대로 수행할 수 있다. 바람직하게, 화합물 11/12 는 반응식 4, 5, 6 또는 7에 따른 방법으로 제조된다. 이에 따라, 화합물 11/12에는 특정 잔기 R6 내지 R9를 반응식 13, 14 또는 15에 따라 도입할 수 있으며, 원한다면, 잔기 R2를 반응식 10에 따라 개질할 수 있고, 선택적으로는 잔기 R1을 반응식 8 및 9, 11, 12, 16, 17 또는 18에 따라 도입한다. 이때, 바람직한 순서에 의하면, 잔기 R6 내지 R9의 도입은 잔기 R2의 개질 이전에 수행된다. 잔기 R1은 마지막에 도입하는 것이 바람직하다.
TASK-1 억제 특성 덕분에, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 적합한(compatible) 염은 TASK-1의 활성화 또는 작용에 의해 발생하는 장애와, TASK-1-관련 손상이 다른 일차적 원인 다음으로 나타나는 경우의 장애를 예방 및 치료하는데 적합하다.
화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 적합한 염은 또한 TASK-1을 부분적으로만 억제할 필요가 있는, 예를 들면 더 적은 용량을 사용하는 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 TASK-1 채널-중재형 질환의 치료 및 예방을 위해 TASK-1 채널 차단 효과를 갖는 약물을 제조하는데 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 심부정맥, 예컨대 활동 전위의 형태 변화에 반응하는 부정맥의 치료 또는 예방(주로, 활동 전위 기간 연장)에도 사용될 수 있으며, 이는 TASK-1 차단을 통해 유도된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 동리듬(심장박동) 회복을 위해 현재 진행 중인 심방세동 또는 심방조동을 종결시키도록 사용될 수 있다. 아울러, 본 화합물은 심방세동이 새로 발전되는 것에 대한 민감성을 약화시키므로, 동리듬(리듬 조절)의 유지를 통한 예방 차원의 치료에 적합하다. 이들 물질은 심실성 부정맥 위험(QT-간격의 증가 및 비틀림성 심실 빈맥)을 갖지 않는다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 부정맥, 특히심방빈맥, 심방세동 및 심방조동의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 호흡 장애 및 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 비만성 저환기 증후군의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 약간의 중재 또는 진단 목적의 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 예방 및 치료, 만성 통증 치료, 예컨대 암에서의 치료, 또는 완화 치료 또는 절차상의 진정제 투여에 있어서 오피오이드에 의한 호흡 억제의 치료 및 예방, 및/또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 중추 신경계의 다발성 경화증 및 염증성, 퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로, 서로 상호간의 혼합물로, 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유 동물, 그리고 특히 인간에 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 또 다른 구현예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 단독으로 또는 다른 약리학적으로 활성인 성분 또는 약제들과 조합된 상태로 포함하는 약제학적 제제 또는 약제학적 조성물이다. 약제학적 제제는 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 90 중량% 포함한다. 약제학적 제제는 전적으로 공지되어 있는 방식으로 제조될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 1종 이상의 고체 또는 액체 약제학적 매개체 및/또는 부형제와 함께, 그리고 원한다면 다른 약제학적 유효 성분과 배합하여 적절한 복용 형태로 전환한 후, 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제는 예를 들면 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비내, 국소, 인두 또는 흡입 투여될 수 있으며, 바람직한 투여법은 개개의 경우에 따라, 가령 질환의 특정 징후에 따라 결정된다. 또한 화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 약제학적 부형제와 함께, 특히 수의과용 및 인간용 약물에 사용가능하다. 이러한 약제는 화학식 I의 유효 성분 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 용량 단위 당 대체로 0.01 mg 내지 1 g의 양으로 포함한다.
당업자는 자신의 전문 지식에 근거하여 어떤 부형제가 바람직한 약제학적 제형에 적합한지 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기질, 정제 부형제 및 기타 활성 성분 담체 이외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 방부제, 가용화제, 저장 효과를 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여 형태의 경우, 활성 화합물을 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어, 담체, 가용화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적합한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 피복정, 경질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환한다. 사용가능한 불활성 담체의 예로, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오스, 글루코오스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 제제는 건식 또는 습식 과립 형태로 만들어질 수 있다. 적합한 유성 담체 또는 적합한 용매의 예로, 식물성 또는 동물성 오일, 이를테면, 해바라기 오일 또는 대구 간유가 있다. 수성 또는 알콜성 용액에 적합한 용매로, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 당 용액 또는 이의 혼합물이 있다. 또한 기타 투여 형태를 위한 또 다른 부형제의 예로, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여의 경우, 활성 화합물을, 원한다면, 이러한 목적에 통상적인 물질, 이를테면, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 함께, 용액, 현탁액 또는 유화액으로 전환한다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 동결건조시키고, 이렇게 생성된 동결건조물을 예를 들면 주사용 또는 주입(침제)용 제품 생산에 사용할 수도 있다. 적합한 용매의 예로, 물, 생리식염수 또는 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤은 물론, 당 용액, 이를테면 글루코오스 또는 만니톨 용액, 또는 상기 언급한 다양한 용매의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형으로, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 이를테면 구체적으로 에탄올 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물 내, 화학식 I의 유효 성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용액, 현탁액, 또는 유화액이 있다. 필요하다면, 본 제형은 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 다른 약제학적 부형제, 및 추진체 가스를 또한 포함할 수 있다. 이러한 제제는 유효 성분을 통상적으로 약 0.1 내지 10 중량%, 구체적으로는 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 포함한다.
투여 대상 유효 성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 개개의 경우에 따라 결정되며, 최상의 효과를 위해 개개의 경우의 상황에 맞게 조절되어야 한다. 그러므로, 말할 나위 없이, 용량은 치료 또는 예방용으로 사용되는 특정 화합물의 투여 횟수 및 효능 및 작용 지속기간뿐만 아니라, 치료 대상 질환의 유형 및 중증도, 그리고 치료 대상인 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개별적 반응성, 그리고 치료법이 급성 또는 예방 처치로 이루어졌는 지에 따라 결정된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은, 체중이 약 75 kg인 환자의 경우, 통상적으로 체중 1 kg당 mg 단위로, 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 20 mg이다. 질환이 예를 들면 집중 치료부에서와 같이 급성 에피소드인 경우에는 더 높은 용량이 요구될 수도 있다. 매일 최대 800 mg이 요구될 수도 있다. 용량은 1 회분 형태일 수 있거나, 또는 복수 회분, 예를 들면 2, 3 또는 4 회분 용량으로 분할될 수 있다. 주사 또는 주입을 통한 비경구적 투여, 예를 들면 지속적 정맥 주입은 예를 들면 집중 치료실에서 특히 급성 심부정맥 경우를 치료하는 데에도 유리할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 다양한 구현예를 예시한다.
실시예 1: 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논 (1)
Figure pct00022
반응식 1에 따라, 1 단계: 톨루엔(300 ml)에 모르폴린(67.85 g, 0.779 mol), 1-아세틸-4-피페리돈(99.95 g, 0.708 mol) 및 파라-툴루엔설폰산 모노하이드레이트(0.366 g, 2.1 mmol)를 용해시켜 얻은 혼합물을 Dean-Stark 트랩 장치에서 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 149 g의 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논 (1)을 생성하고, 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2 및 3:3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (3a)
Figure pct00023
반응식 1에 따른 2 내지 3 단계: 건조 디클로로메탄(30 ml)에 1-(4-모르폴린-4-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에타논 (1)(6.35 g, 30.2 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 트리에틸아민(3.056 g, 30.2 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 여기에 3-시아노벤조클로라이드(5 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고 나서, 혼합물이 실온까지 승온되도록 둔 후, 밤새 교반하였다. 5% HCl 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 실리카겔 숏 패드 상에서 여과시킨 다음, 건조 상태로 될 때까지 증발시켜, 8 g의 3-(1-아세틸-4-옥소-피페리딘-3-카보닐)-벤조니트릴 (2a)을 생성하고, 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
에탄올(26 ml)에 용해된 3-(1-아세틸-4-옥소-피페리딘-3-카보닐)-벤조니트릴 (2a)(8 g, 29.6 mmol)에, 10℃에서 하이드라진 수화물(4.44 g, 88.8 mmol)을 5분 내로 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 밤새 방치하여 실온까지 승온되도록 하였다. 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 1/4 부피까지 농축시켰다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 여과시켰다. 고형물을 소량의 에탄올로 세정하였다. 이러한 여과액으로부터 제2 분획의 생성물을 밤새 침전시키고, 제1 분획의 고형물과 조합하여, 4.02 g의 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (3a)을 고형물 형태로 수득하였다.
Rt = 1.20분 (LC 방법 7). 검출된 질량: 267.15 [M+H+]
아래의 표 1에 제공된 중간체들은 (3a)의 합성법에 기초한 반응 순서를 따라 반응식 1에 근거하여 수득하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025

Figure pct00026
실시예 4: 4-브로모-6-플루오로-인단-1-올 (4a):
Figure pct00027
반응식 2에 따른, 1 단계: 에탄올(183 ml)에 4-브로모-6-플루오로-인단-1-온(10.0 g, 43.7 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 NaBH4(3.67 g, 97.0 mmol)를 여러 분량으로 나누어 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 잔여물에 물을 첨가하고, 이렇게 얻은 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 2N HCl 수용액을 첨가하고, 유기층을 모은 다음, 포화 NaHCO3 수용액과 물로 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시켜, 10.0 g의 4-브로모-6-플루오로-인단-1-올(4a)을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Rt = 1.19분 (LC 방법 4).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 1.7-1.9 (m, 1H); 2.38-2.45 (m,1H); 2.66-2.70 (m,1H); 2.8-2.9 (m,1H); 5.1 (d,1H); 5.5 (d,1H); 7.15 (dd, 1H); 7.4 (dd,1H).
실시예 5: 7-브로모-5-플루오로-1H-인덴 (5a)
Figure pct00028
반응식 2에 따른, 2 단계: 톨루엔에 용해된 4-브로모-6-플루오로-인단-1-올 (4a)(10.0 g, 43.3 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(372 mg, 2.16 mmol) 혼합물을 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수(brine)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 용매를 증발시켜 9.0 g의 7-브로모-5-플루오로-1H-인덴 (5a)을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Rt = 1.38분 (LC 방법 4).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 2.5 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 6.8 (m, 1H); 7(dt,1H); 7.3 (m, 2H).
실시예 6: (1aS,6aR)-5-브로모-3-플루오로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6a)
Figure pct00029
반응식 2에 따른, I / II 단계:
완충된 차아염소산나트륨 용액의 제조: 383 ml 물에, 67.5 ml 시판용 NaOCl 용액(10 내지 13% 유리 염소)을 첨가하고, 소량의 NaH2PO4를 첨가하여 pH를 11.3까지 조절하였다. 용액을 4℃에서 최대 24시간 동안 보관하였다.
CH2Cl2에 9 g(42.3 mmol)의 7-브로모-5-플루오로-1H-인덴 (5a)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 (S,S)-(+)- N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노망간(III)- 클로라이드(제이콥슨 촉매; 1.2 g, 1.7 mmol) 및 4-(3-페닐프로필)피리딘 N-옥사이드(1.8 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 0℃의 차가운 완충된 차아염소산나트륨 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 결과로 생성된 액체층들을 분리하고, 수용액층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 모은 후, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제시켰다. 생성물을 헵탄으로부터 재결정화시켜, 3.2 g의 (1aS,6aR)-5-브로모-3-플루오로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6a)을 백색 니들 형태로 수득하였다.
Rt = 1.25분 (LC 방법 4).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 2.9 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 4.26 (t, 1H); 4.47 (dd, 1H); 7.4 (dd 1H); 7.5 (dd, 1H).
아래의 표 2에 제공된 중간체들은 (6a)의 합성법에 기초한 반응 순서를 따라 반응식 2에 근거하여 수득하였다.
번호 출발 화합물 생성물 화학물질명 Rt/[분] (LC-Meth.)
6b 4,6-디-플루오로-인단-1-온
Figure pct00030
 (1aS,6aR)-3,5-디플루오로-6,6a-디-하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 3.91
(2)
6c 4,6-디-클로로-인단-1-온
Figure pct00031
 (1aS,6aR)-3,5-디클로로-6,6a-디-하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 1.96
(9)
6d 6-클로로-4-플루오로-인단-1-올
Figure pct00032
 (1aS,6aR)-3-클로로-5-플루오로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로-프로파[a]인덴 1.84
(9)
6e 6-클로로-인단-1-올
Figure pct00033
 (1aS,6aR)-3-클로로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]-인덴 1.76
(9)
1H-NMR 분광법으로 분석된 상기 화합물들의 특성은 아래와 같았다:
Figure pct00034
아래의 표 3에 제공된 중간체들은 (6a)의 합성법에 기초한 반응 순서를 따라 반응식 2에 근거하되, 마지막 단계에서 (R,R-(+)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노망간(III) 클로라이드(제이콥슨 촉매)를 사용하여 수득하였다.
번호 출발 화합물 생성물 화학물질명 Rt/[분] (LC-Meth.)
6f 5,7-디플루오로-1H-인덴
Figure pct00035
 (1aR,6aS)-3,5-디플루오로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 1.04
(4)
1H-NMR 분광법으로 분석된 상기 화합물의 특성은 아래와 같았다:
Figure pct00036
라세미체 (1aS,6aR)-3,4-디클로로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6g)
Figure pct00037
반응식 2에 따른, IV 단계: (5a)의 합성법에 기초한 반응 순서를 따라 반응식 2에 근거하여 수득된 5,6-디클로로-1H-인덴 (5f)(1.28 g, 6.92 mmol)을 디메틸설폭사이드(6.5 ml) 및 물(0.16 ml)에 용해시켜 얻은 용액에, N-브로모숙신이미드(2.44 g, 13.7 mmol)를 10℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 30분 동안 교반한 후, 고체 물질을 여과시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제시켜, 1.46 g의 2-브로모-5,6-디클로로-인단-1-올을 수득하는 즉시 테트라하이드로퓨란(35 ml)에 용해시켰다. 여기에 미분형 NaOH(1.37 g, 34.2 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 숏 패드를 통해 여과시킨 다음, 소량의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 건조 상태가 될 때까지 증발시켜, 1 g의 라세미체 (1aS,6aR)-3,4-디클로로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6f)을 수득한 후, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Rt = 1.90분 (LC 방법 9).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 2.96-2,99(dd, 1H); 3.07-3.11 (d, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.38 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.83 (s, 1H).
라세미체 (1aS,6aR)-2,4-디클로로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6h)
Figure pct00038
반응식 2에 따른, III 단계: (5a)의 합성법에 기초한 반응 순서를 따라 반응식 2에 근거하여 수득된 5,6-디클로로-1H-인덴 (5g)(4.35 g, 23.5 mmol)을 CH2Cl2(80 ml)에 용해시켜 얻은 용액에, 메타-클로로과벤조산(6.28 g, 25.5 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 고형물을 여과시켰다. 용액을 포화 Na2S2O3 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용액을 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 15 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제시켜, 2.84 g의 라세미체 (1aS,6aR)-2,4-디클로로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6g)을 수득하였다.
Rt = 2.22분 (LC 방법 9).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 3.06-3.1 (dd, 1H); 3.17-3.20 (d, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.47 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.43 (s, 1H).
실시예 7: 4,6-디플루오로-2-메틸-인단-1-온 (7a)
Figure pct00039
반응식 3에 따른, 1 단계: 건조 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 4,6-디플루오로-인단-1-온(5.0 g, 29.8 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 -78℃에서, 테트라하이드로퓨란에 용해된 2M 리튬 디이소프로필아미드(16.4 ml, 32.7 mmol) 용액을 적가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 요오드메탄(4.64 g, 32.7 mmol)을 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 25℃까지 천천히 승온시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모은 후, Na2SO4 상에 건조하고, 여과시킨 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제시켜, 1.15 g의 4,6-디플루오로-2-메틸-인단-1-온 (7a)을 수득하였다.
Rt = 4.28분 (LC 방법 2). 검출된 질량: 183.25 [M+H+]
실시예 8: 4,6-디플루오로-2-메틸-인단-1-올 (8a)
Figure pct00040
반응식 3에 따른, 2 단계: 에탄올(30 ml)에 4,6-디플루오로-2-메틸-인단-1-온 (7a)(1.27 g, 6.97 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 NaBH4(0.26 g, 6.97 mmol)를 여러 분량으로 나누어 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음, 잔류물에 물을 첨가하고, 그 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 2N HCl 수용액을 첨가하고, 유기층을 모은 후 포화 NaHCO3 수용액과 물로 세정하였다. Na2SO4 상에서 건조하고 여과시킨 다음, 용매를 진공 하에 증발시켜, 650 mg의 4,6-디플루오로-2-메틸-인단-1-올 (8a)을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Rt = 3.97분 (LC 방법 2).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 0.96 (d, 3H); 1.2 (3H, d); 2.1-2.6 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 0.4H); 2.98-3.03 (m, 0.6H); 4.5 (m, 0.6H); 4.85 (m, 0.4H); 5.24 (d; 0.4H); 5.59 (d, 0.6H); 6.93-7.02 (m, 2H).
실시예 9: 5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인덴 (9a)
Figure pct00041
반응식 3에 따른, 3 단계: 톨루엔 중의 4,6-디플루오로-2-메틸-인단-1-올 (8a)(0.65 g, 3.53 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(30 mg, 0.18 mmol) 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100 % 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제시켜, 0.50 g의 5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인덴 (9a)을 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Rt = 4.90분 (LC 방법 2).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 2.15, (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 6.54 (m, 1H); 6.83-6.88 (dt, 1H); 6.98-7.00 (dd, 1H).
실시예 10: 라세미체 (1aS,6aR)-3,5-디플루오로-6a-메틸-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (10a)
Figure pct00042
반응식 2에 따른, 4 단계: CH2Cl2(3 ml)에 5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인덴 (9a)(0.44 g, 2.65 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에, 메타-클로로과벤조산(707 mg, 2.87 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 고형물을 여과시켰다. 용액을 포화 Na2S2O3 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용액을 건조 상태가 될 때까지 증발시켜, 242 mg의 라세미체 (1aS,6aR)-3,5-디플루오로-6a-메틸-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (10a)을 수득하였다.
Rt = 1.81분 (LC 방법 9).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 1.62 (s, 3H); 2.89-2.93 (d, 1H); 3.05-3.08 (d, 1H); 4.22 (s, 1H); 7.09-7.13 (dt, 1H); 7.28-7.30 (dd, 1H).
실시예 11: 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (11a)
Figure pct00043
반응식 4에 따름:
5 ml CH3CN 중의 1-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (3e)(0.461 mmol), 0.44 g, 2.65 mmol), (1aS,6aR)-3,5-디플루오로-6,6a-디하이드로-1aH-1-옥사-사이클로프로파[a]인덴 (6b)(0.077 g, 0.461 mmol) 및 K2CO3(127 mg, 0.922 mmol) 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기층을 모은 후 MgSO4 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용액을 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 53 mg의 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (11a)을 수득하였다.
Rt = 1.2분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 494.14 [M+H+]
아래의 표 4에 제공된 실시예 화합물들은 (11a)의 합성법에 기초한 반응을 따라 반응식 4 내지 6에 근거하여 수득하였다. 반응 조건을 다음과 같이 약간 변경하였다: 반응 시간(1 내지 3일), 온도 (50 내지 80℃) 및 1 내지 3 당량의 에폭사이드.
Figure pct00044
Figure pct00045

Figure pct00046

Figure pct00047

Figure pct00048

Figure pct00049

Figure pct00050

Figure pct00051
실시예 12: 1-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-1-인단-1-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (12a)
Figure pct00052
반응식 7에 따름: 건조 톨루엔(2.5 ml) 중의 1-[3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (3b)(0.2 g, 0.771 mmol), 트리-n-부틸포스핀(0.312 g, 1.54 mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(0.389 g, 1.54 mmol) 및 (S)-1-인다놀 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 81 mg의 1-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-1-인단-1-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (12a)을 수득하였다.
Rt = 2.46분 (LC 방법 6). 검출된 질량: 376.17 [M+H+].
1-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-1-인단-1-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (12b)
Figure pct00053
반응식 7에 따름: (12a)의 합성법과 유사하되, 대신 (R)-1-인다놀을 사용하여, 1-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-1-인단-1-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (12b)을 수득하였다.
Rt = 2.46분 (LC 방법 6). 검출된 질량: 376.17 [M+H+].
실시예 13: (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올 (13a)
Figure pct00054
반응식 8에 따름: (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올 (11ae)(0.2 g, 0.468 mmol), 에탄올(14ml) 및 2N HCl 수용액(14 ml) 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 여기에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 진공 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN-물로부터 동결건조시켜, 0.170 g의 (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올 (13a)을 수득하였다.
Rt = 1.04분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 386.3 [M+H+]
아래의 표 5에 제공된 화합물들은 (13a)의 합성에 사용된 것과 유사한 반응을 따라 반응식 8에 근거하여 수득하였다. 반응 시간을 6시간 내지 3일로 하는 등 반응 조건을 약간 변경하였고, 일부 경우에서는 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켰다.
화합물 번호 생성물(출발 화합물) 화학물질명 [M+H+] Rt/[분] (LC-Meth.)
13b
Figure pct00055
 (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올 454.2 0.99
(4)
13c
Figure pct00056
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H
-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴		 393.2 0.90
(4)
13d
Figure pct00057
 3-[1-((1R,2R)-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 453.10 0.88
(10)
13e
Figure pct00058
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 425.22 1.62
(9)
실시예 14: 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (14a)
Figure pct00059
반응식 9에 따름: CH2Cl2(2 ml)에 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (13c)(0.05 g, 0.127 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 트리에틸아민(19 mg, 0.191 mmol) 및 염화프로피오닐(13 mg, 0.140 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 포화 NaHCO3 수용액(2 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 CH2Cl2(10 ml)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 15 mg의 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (14a)을 수득하였다.
Rt = 1.24분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 449.18 [M+H+].
아래의 표 6에 제공된 예들은 (14a)의 합성법과 유사한 반응을 따라 반응식 9에 근거하여 수득하였다. 반응 조건을 다음과 같이 약간 변경하였다: 반응 시간(1시간 내지 18시간), 및 반응 온도(0℃ 내지 25℃).
화합물 번호 생성물(출발 화합물) 화학물질명 [M+H+] Rt/[분] (LC-Meth.)
14b
Figure pct00060
 3-[5-사이클로프로판카보닐-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일]-벤조니트릴 461.26 1.13
(1)
14c
Figure pct00061
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일]-벤조니트릴 463.2 1.26
(4)
14d
Figure pct00062
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(2,2-디메틸-포르피오닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일]-벤조니트릴 477.22 1.3
(4)
14e
Figure pct00063
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(2-메톡시-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일]-벤조니트릴 465.17 1.2
(4)
실시예 15:
아래의 표 7에 제공된 실시예 화합물들은 각각 화합물 14a 및 14b의 합성 도중 부산물로 수득되었다.
화합물 번호 생성물(부산물) 화학물질명 [M+H+] Rt/[분] (LC-Meth.)
15a
Figure pct00064
 프로피온산 (1R,2R)-1-[3-(3-시아노-페닐)-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c] 피리딘-1-일]-4,6-디플루오로-인단-2-일 에스테르 505.23 1.34
(4)
15b
Figure pct00065
 3-[5-사이클로프로판카보닐-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일]-벤즈아미드 479.21 1.12
(4)
실시예 16: 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (16a)
Figure pct00066
반응식 10에 따름: 건조 DMF(1 ml)에 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11t)(0.10 g, 0.276 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 -10℃에서 NaHMDS(50 mg)를 첨가하였다. 5분 후, 요오드메탄(39 mg, 0.276 mmol)을 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물이 25℃까지 승온되도록 하였다. 90분 후, 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 같은 양의 NaHMDS 및 요오드메탄을 또 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 27 mg의 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (16a)을 수득하였다.
Rt = 1.29분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 449.32 [M+H+]
1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (16b)
Figure pct00067
반응식 10에 따름: (16a)의 합성법에 기초한 반응을 따라 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논 (16b)을 수득하였다.
Rt = 1.32분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 442.28 [M+H+].
실시예 17: 3-(3-시아노-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸 에스테르 (17a)
Figure pct00068
반응식 11에 따름: 건조 CH2Cl2(2 ml)에 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11t)(0.05 g, 0.123 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 메틸 클로로포메이트(12 mg, 0.13 mmol) 및 NEt3(19 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 0 내지 5℃에서 60분 동안 교반한 다음, 25℃에서 18시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(2 ml)을 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 CH2Cl2(10 ml)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물을 역상 HPLC(0.1 % 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 31 mg의 3-(3-시아노-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸 에스테르 (17a)를 수득하였다.
Rt = 1.27분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 451.17 [M+H+].
실시예 18: (1R,2R)-1-[5-사이클로프로필메틸-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-4,6-디플루오로-인단-2-올, 하이드로클로라이드 염 (18a)
Figure pct00069
반응식 12에 따름: N,N-디메틸포름아미드 중의 (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올 (13a)(0.05 g, 0.13 mmol), NEt3(39 mg, 0.389 mmol) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드(21 mg, 0.155 mmol) 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켰다. NaHCO3 수용액을 첨가한 후, 이렇게 얻은 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조 상태가 될 때까지 증발시킨 다음, CH3CN 및 2M HCl 수용액에 재용해키고 이를 동결건조시켜, 31 mg의 (1R,2R)-1-[5-사이클로프로필메틸-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-4,6-디플루오로-인단-2-올, 하이드로클로라이드 염 (18a)을 수득하였다.
Rt = 1.09분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 440.34 [M+H+].
아래의 표 8에 제공된 예들은 (18a)의 합성법에 기초한 반응을 따라 반응식 12에 근거하여 수득하였다. 때때로, DMF 대신에 CH3CN을 사용하였고, 온도를 50℃까지 낮추었다.
화합물 번호 생성물(출발 화합물) 화학물질명 [M+H+] Rt/[분] (LC-Meth.)
18b
Figure pct00070
 (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올 428.33 3.33
(2)
18c
Figure pct00071
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 489.15 1.14
(4)
18d
Figure pct00072
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(2-메톡시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; HCl 염 451.23 1.05
(4)
18e
Figure pct00073
 3-[5-사이클로프로필메틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; HCl 염 447.23 1.07
(4)
Figure pct00074
아래의 표 9에 제공된 실시예는 화합물 18c의 합성 도중 부산물로 수득되었다.
화합물 번호 생성물 화학물질명 [M+H+] Rt/[분] (LC-Meth.)
18h
Figure pct00075
 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-3-일]-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산 포함 화합물 507.15 1.01
(4)
실시예 19:
3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (19a)
Figure pct00076
반응식 13에 따름: N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중의, 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11d)(0.05 g, 0.10 mmol), 테트라메틸틴(101 mg, 0.566 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 23 mg의 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (19a)을 수득하였다.
Rt = 1.21분 (LC 방법 1). 검출된 질량: 431.17 [M+H+].
3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-에틸-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (19b)
Figure pct00077
반응식 13에 따름: (19a)의 합성법에 기초한 반응을 따르되, 테트라메틸틴 대신에 테트라에틸틴을 사용하여 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-에틸-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (19b)을 수득하였다.
Rt = 1.25분 (LC 방법 1). 검출된 질량: 445.18 [M+H+].
실시예 20: 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-사이클로프로필-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (20a)
Figure pct00078
반응식 14에 따름: CH3CN(2 ml) 및 물(0.75 ml) 중의, 사이클로프로필보론산(28 mg, 0.33 mmol), 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11d)(0.05 g, 0.10 mmol), K2CO3(83 mg, 0.606 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17 mg, 0.005, 0.015 mmol) 혼합물을 극초단파 조사 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 9 mg의 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-사이클로프로필-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (20a)을 수득하였다.
Rt = 1.25분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 457.15 [M+H+].
실시예 21:
3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-클로로-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (21a)
Figure pct00079
반응식 15에 따름: 디메틸설폭사이드(2 ml) 중의, 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11d)(0.15 g, 0.303 mmol) 및 CuCl(60 mg, 0.606 mmol) 혼합물을 극초단파 조사 하에 180℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 15 mg의 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-클로로-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (21a)을 수득하였다.
Rt = 1.23분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 451.09 [M+H+].
(1R,2R)-1-[5-아세틸-3-(3-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-6-플루오로-2-하이드록시-인단-4-카보니트릴 (21b)
Figure pct00080
반응식 15에 따름: 디메틸설폭사이드(2 ml) 중의, 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11d)(0.15 g, 0.303 mmol) 및 CuCN(54 mg, 0.606 mmol) 혼합물을 극초단파 조사 하에 180℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 27 mg의 (1R,2R)-1-[5-아세틸-3-(3-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-6-플루오로-2-하이드록시-인단-4-카보니트릴 (21b)을 수득하였다.
Rt = 1.16분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 442.12 [M+H+].
3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-플루오로-2-하이드록시-4-메틸설파닐-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (21c)
Figure pct00081
반응식 15에 따름: (21b)의 합성 도중 부산물로, 10 mg의 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-플루오로-2-하이드록시-4-메틸설파닐-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (21c)을 수득하였다.
Rt = 1.22분 (LC 방법 4). 검출된 질량: 463.12 [M+H+].
실시예 22: 3-(3-시아노-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드 (22a)
Figure pct00082
반응식 17에 따름: 건조 CH2Cl2에 3-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (13e)(0.03 g, 0.071 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 0℃에서 트리에틸아민(57 mg, 0.564 mmol) 및 에틸이소시아네이트(5.5 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 31 mg의 3-(3-시아노-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 에틸아미드 (22a)를 수득하였다.
Rt = 1.99분 (LC 방법 9). 검출된 질량: 496.31 [M+H+].
실시예 23: 3-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (23a)
Figure pct00083
건조 테트라하이드로퓨란에 3-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (13e)(0.02 g, 0.047 mmol)을 용해시켜 얻은 용액에 -70℃에서, 메탄설포닐 클로라이드(10 ml 건조 테트라하이드로퓨란 중의 100 μl) 용액 100 μl을 여러 분량으로 나누어 서서히 첨가하고, 5분 후에 트리에틸아민(21 mg, 0.208 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 위의 메탄설포닐/테트라하이드로퓨란 용액의 제2 분량(100 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, 위의 메탄설포닐/테트라하이드로퓨란 용액의 제3 분량(50 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3분 동안 교반하고, NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 모은 후, 건조 상태로 될 때까지 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(0.1% 트리플루오로아세트산-함유 CH3CN / 물 구배)로 정제시켜, 15 mg의 3-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (23a)을 수득하였다.
Rt = 2.00분 (LC 방법 9). 검출된 질량: 503.12 [M+H+].
하기 LC 방법을 이용하여, 예시적 구현예들을 분석하였다. 다음과 같은 약어들이 사용되었다: FA: 포름산, TFA: 트리플루오로아세트산, 및 ACN: 아세토니트릴.
LC 방법 1:
고정상: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7 μ
구배: H2O+0.05% FA : ACN+0.035% FA 95:5 (0분) to 5:95(1.1분) to 5:95(1.7분) to 95:5 (1.9분) to 95:5 (2분)
유량: 0.9 ml/분, 55℃
LC 방법 2:
고정상: Waters XBridge C18 4.6*50 mm; 2.5 μ
구배: H2O+0.1%FA : AcN+0.1%FA 97:3 (0분) to 40:60 (3.5 분) to
2:98(4분) to 2:98(5분) to 97:3 (5.2분) to 97:3 (6.5분);
유량: 1.3 ml/분
LC 방법 3:
고정상: Waters XBridge C18, 4.6*50; 2.5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 95:5(0.2 분) to
5:95(2.4분) to 5:95(3.2분) to 95:5(3.3분) to 95:5(4.0분)
유량: 1.7 ml/분, 40℃
LC 방법 4:
고정상: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7μ
구배: H2O+0.1%FA : ACN+0.08%FA 95:5 (0분) to 5:95(1.1분) to
5:95(1.7분) to 95:5 (1.8분) to 95:5 (2분)
유량: 0.9 ml/분, 55℃
LC 방법 5:
고정상: Waters XBridge C18, 4.6*50, 2.5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 95:5(0.2 분) to
5:95(2.4분) to 5:95(3.5분) to 95:5(3.6분) to 95:5(4.5분)
유량: 1.7 ml/분, 50℃
LC 방법 6:
고정상: Waters XBridge C18, 4.6*50, 2.5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 5:95(2.6 분) to
5:95(3.0분) to 95:5(3.1분), to 95:5(4.0분)
유량: 1.7 ml/분, 40℃
LC 방법 7:
고정상: Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50x2mm
구배: H2O+0.05% TFA : ACN+0.05% TFA 98:2(0 분) to 98:2(0.2 분) to
2:98(2.4 분) to 2:98(3.2 분) to 98:2(3.3 분) to 98:2(4 분)
유량: 2 ml/분, 50℃
LC 방법 8:
고정상: Waters XBridge C18, 4.6*50, 2.5μ
구배: H2O+0.05%TFA : ACN+0.05%TFA 95:5(0분) to 95:5(0.3분) to
5:95(3.5 분) to 5:95(4분)
유량: 1.3ml/분, 40℃
LC 방법 9:
고정상: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7μ
구배: H2O+0.05%FA : ACN+0.035%FA 98:2 (0분) to 5:95(2분) to
5:95(2.6분) to 95:5 (2.7분) to 95:5 (3분)
유량: 0.9 ml/분 55℃
LC 방법 10:
고정상: 0.2μ 10 X2 0 LunaC18, 3μ
구배: 0분 93%H2O (0.05%TFA)-1.0분- 95%ACN; 95%ACN to 1.45분; 7%ACN
1.50분
유량: 1 ml/분 55℃
제노푸스 난모세포(Xenopus oocytes) 중의 TASK-1 채널에 대한 활성 측정
인간의 TASK-1 채널을 제노푸스 난모세포에서 발현시켰다. 이를 위해, 난모세포를 먼저 제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)로부터 단리하고, 디폴리큘레이트(defoliculation) 처리하였다. 그런 후에는, 시험관내에서 합성된 TASK-1-암호화 RNA를 이들 난모세포에 주입시켰다. TASK-1 단백질 발현 2일 후, 2개의 마이크로전극 전압 클램프 기법으로 TASK-1 전류를 측정하였다. ITC-16 인터페이스(Instrutech Corp., 미국 롱아일랜드 소재)에 연결된 TEC-10cx 증폭기(NPI Electronic, 독일 탐 소재) 및 펄스 소프트웨어(HEKA Elektronik, 독일 램프렛트 소재)를 사용하여 데이터를 획득하고 분석하였다. 난모세포를 -90 mV까지 고정시키고, 500 ms 동안, 40 mV까지의 전압 펄스에서 TASK-1 중재 전류를 측정하였다. NaCl 96mM, KCl2 mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOH로 pH를 7.4로 조절함)를 함유한 ND96 완충액을 난모세포에 계속 부었다. 모든 실험은 실온에서 수행되었다.
테스트용 물질들을 순차적으로 배쓰 용액에 넣고, 농도를 증가시켰다. 화합물이 적용되기 전인 TASK-1 대조군 전류의 억제율을 기준으로 화합물 효과를 계산하였다. 일반적 용량-반응 등식에 데이터를 맞추어 IC50값을 구하였다.
상기 분석에서는, 전술된 실시예들에서와 같이 수득된 각 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 아래와 같은 생성물들/화합물들을 테스트하고, 활성을 측정하였다( 5 μM에서의 IC50(표 10) 또는 억제율%(표 11)):
실시예 번호 IC50
(μM)		 실시예 번호 IC50
(μM)		 실시예 번호 IC50
(μM)
11a 0.171 11p 0.685 12a 0.712
11b 0.19 11q 0.773 12b 0.479
11c 0.204 11r 0.789 14a 0.07
11d 0.226 11s 0.804 14b 0.0831
11e 0.239 11t 0.881 14c 0.25
11f 0.27 11u 1.01 16a 0.446
11g 0.35 11v 1.185 16b 1.164
11h 0.37 11w 1.26 17a 0.26
11i 0.375 11x 1.517 18a 0.5
11j 0.439 11y 1.915 18b 8.192
11k 0.442 11z 2.132 19a 0.231
11l 0.495 11aa 2.219 20a 0.5
11m 0.518 11ab 2.974 21a 0.393
11n 0.568 11ac 3.879 22a 0.18
11o 0.675 11ad 6.886
실시예 번호 억제율%(5μM) 실시예 번호 억제율%(5μM)
11ae 61% 18e 81%
14d 94% 18f 67%
14e 72% 18g 56%
15a 51% 18h 39%
15b 24% 19b 82%
18c 91% 21c 87%
18d 83% 23a 80%
돼지의 불응기(refractory period) 및 좌심방 취약성에 대한 연구
문헌(Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487)에 기재된 바와 같이 마취시킨 돼지의 심방에 대한 불응기의 기간 연장 및 항부정맥 활성에 대해 화합물을 테스트하였다. 여기서, 항부정맥 작용은 좌심방에서 정상보다 이르게 가해진 가외 자극(S2)에 의해 유도되는 부정맥 에피소드(=좌심방 취약성)의 발생을 억제하는 것과 관련이 있다. 불응기 값은 주사한 지 15분이 지난 후의 기초값을 퍼센트로 나타낸 것이다. 불응기에 대한 평균값을 세 가지 상태에서 나타내었다(150, 200 및 250/분). 부정맥 에피소드의 억제를 위한 억제값은 본 화합물을 투여하기 전의 3개 측정값(3 시점) 대(vs) 본 화합물을 투여하고 1시간이 지난 후의 3개 측정값을 가리킨다.
1회분 1 mg/kg을 투여한 다음, 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (11j)이 마취된 돼지의 좌심방 불응기 및 항부정맥 활성에 미치는 작용을 표 12에 나타내었다. 표 12에 나타낸 결과로부터, 유도된 부정맥의 82%를 막을 수 있었음을 알 수 있다.
평균값
불응기 증가율 (%) 20%
부정맥 억제율 (%) 82%
동물 수 n = 2

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염:
    Figure pct00084

    (화학식에서,
    A = N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (C6-C10)-아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
    이때, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-, (C1-C6)-알킬-S-, NC-, (C1-C6)-알킬-OC(O)-, (C1-C6)-알킬-SO2-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬- 및 R12R13N-C(O)- 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R10-C(O)-, R11-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-SO2- 또는 R12R13N-C(O)-(C1-C6)-알킬-이고
    이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R2 = H, OH, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시- 또는 (C1-C6)-알킬-C(O)O-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R4 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고, 이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R5 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고, 이때, 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R6 내지 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NC-, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-SO2-, (C1-C6)-알킬-OC(O)-, (C1-C6)-알킬옥시-, 및 (C1-C6)-알킬-S- 중에서 선택되고,
    이때, 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R10 = H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬옥시-, (C1-C6)-알킬-S-, HO-(C1-C6)-알킬-, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬-, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬- 또는 R12R13N-이고,
    이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R11 = H, (C3-C6)-사이클로알킬, OH, (C1-C6)-알킬옥시- 또는 (C1-C6)-알킬-S-이고,
    이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬임).
  2. 제1항에 있어서,
    A = F, Cl, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S-, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-OC(O)-, (C1-C4)-알킬-SO2-, 및 NC- 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 페닐, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴 라디칼이고,
    이때 알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R1 = R10-C(O)-, R11-(C1-C4)-알킬, 또는 (C1-C2)-알킬-SO2-이고;
    R2 = H, OH, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 (C1-C4)-알킬-C(O)O-이고;
    R3 = H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R4 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    이때 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R5 = H, F 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    이때 알킬 잔기의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R6 내지 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NC-, (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필, (C1-C2)-알킬-SO2-, (C1-C4)-알킬-OC(O)-, (C1-C4)-알킬옥시-, 및 (C1-C4)-알킬-S- 중에서 선택되고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소 원자는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R10 = (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S-, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬-, 사이클로프로필-(C1-C4)-알킬- 또는 R12R13N-이고;
    R11 = H, 사이클로프로필, OH, (C1-C4)-알킬옥시- 또는 (C1-C4)-알킬-S-이고,
    알킬 모이어티의 1개 이상의 수소는 불소에 의해 대체될 수 있고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A = F, Cl, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, NC-, CF3O- 및 CF3 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 또는 티오페닐 라디칼이고;
    R1 = R10-C(O)-, R11-(C1-C4)-알킬- 또는 CH3-SO2-이고;
    R2 = OH, 메톡시, 에톡시, 메틸-C(O)O- 또는 에틸-C(O)O-이고;
    R3 = H 또는 메틸이고;
    R4 및 R5 = H이고;
    R6 내지 R9는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NC-, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸-S-, 에틸-S- 및 CF3 중에서 선택되고;
    R10 = 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, (C1-C2)-알킬-O-(C1-C2)-알킬, 사이클로프로필-(C1-C2)-알킬- 또는 R12R13N-이고;
    R11 = H, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시 또는 CF3이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인,
    화학식 I의 화합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A = F, Cl, 메톡시, 메틸, NC-, CF3O-, 및 CF3 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되는, 페닐, 피리딜, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 또는 티오페닐 라디칼이고;
    R1 = R10-C(O)-, R11-(CnH2n)-, 이소프로필, tert-부틸 또는 CH3-SO2-
    이때 n = 1, 2 또는 3이고;
    R2 = OH 또는 메톡시이고;
    R3 = H 또는 메틸이고;
    R4, R5 및 R6 = H이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, 및 Br 중에서 선택되고;
    R9 = H, F, Cl, Br, NC-, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸-S-, 에틸-S- 또는 CF3이고;
    R10 = 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 또는 메톡시메틸-이고;
    R11 = H, 사이클로프로필, 메톡시 또는 CF3인,
    화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 혼합물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 내성인 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-사이클로프로판카보닐-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(3-클로로-페닐)-1-((1S,2S)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-사이클로프로판카보닐-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤즈아미드; 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-(3-시아노-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 메틸 에스테르; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-((1S,2S)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 라세미체 1-[1-((1S,2S)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸-인단-1-일)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤즈아미드; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-클로로-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-1-인단-1-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-사이클로프로필-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; (1R,2R)-1-[5-사이클로프로필메틸-3-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-4,6-디플루오로-인단-2-올; 프로피온산 (1R,2R)-1-[3-(3-시아노-페닐)-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-4,6-디플루오로-인단-2-일 에스테르; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올; 1-[1-((1R,2R)-6-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올; 3-[5-아세틸-1-((1S,2S)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-1-인단-1-일-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(2-메톡시-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1S,2S)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-6-클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 3-[5-사이클로프로필메틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4-에틸-6-플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(2-메톡시-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-6-플루오로-2-하이드록시-4-메틸설파닐-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤즈아미드; 3-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 라세미체 1-[1-((1R,2R)-5,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-메톡시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(3-클로로-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 라세미체 3-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-p-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 5-[5-아세틸-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(3-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[3-(4-클로로-페닐)-1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 라세미체 1-[1-((1R,2R)-5,7-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; 1-[1-((1R,2R)-4,6-디플루오로-2-하이드록시-인단-1-일)-3-(4-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에타논; (1R,2R)-4,6-디플루오로-1-[3-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-인단-2-올; (1R,2R)-1-[5-아세틸-3-(3-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-6-플루오로-2-하이드록시-인단-4-카보니트릴; 및 3-[1-((1R,2R)-4,6-디클로로-2-하이드록시-인단-1-일)-5-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-벤조니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그의 입체 이성질체 형태, 및/또는 그의 생리학적으로 내성인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TASK-1 채널-중재 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 부정맥, 특히 심방빈맥, 심방세동 및 심방조동의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간의 인공 호흡기 사용 이후(호흡기를 뗀 후의) 장애, 고산 적응 동안의 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 호흡 장애 및 만성 폐 장애, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 비만성 저환기 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약간의 중재 또는 진단 목적의 마취 또는 절차상의 진정제 투여와 관련된 호흡 억제의 치료 또는 예방을 위한 호흡 자극제로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 통증 치료, 특히 암에서의 치료, 또는 완화 치료 또는 절차상의 진정제 투여에 있어서 오피오이드에 의한 호흡 억제의 치료 또는 예방, 및/또는 장기간 인공 호흡기를 떼기 위한 호흡 자극제로서의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계의 다발성 경화증 및 염증성, 퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 투여, 경구 투여, 비내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 흡입 투여, 국소 투여 또는 인두 투여를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 비활성 용매에서 초과량의 염기의 존재 하에 화합물 3과 에폭사이드 6의 혼합물을 가열하거나, 또는 염기를 사용하여 화합물 3을 탈양성자화시키고 에폭사이드 6과 알킬화 반응시킴으써, 2-하이드록시-인단-1-일-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 11을 제조하기 위한, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 3과 에폭사이드 6 또는 10의 반응 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법;
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    (화학식에서, 잔기 A, R3, R6, R7, R8, R9는 제1항 내지 제5항에 언급된 바와 동일한 정의를 가짐)
  15. 포스핀 및 1,1'-(아조디카보닐) 화합물 존재 하에 화합물 3과 아미노인단-1-올 4' 또는 8'의 혼합물을 가열하여 화합물 12를 수득하는, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 3과 아미노인단 -1-올 4' 또는 8'의 반응 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00088

    (화학식에서, 잔기 A, R3, R6, R7, R8, R9는 제1항 내지 제5항에 기재된 것과 동일한 의미를 가지며, R2는 H, (C1-C6)-알킬기, (C1-C6)-알킬옥시-기, (C1-C6)-알킬-C(O)O-기임).
KR1020147009653A 2011-09-12 2011-09-12 인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제 KR20140075723A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2011/065713 WO2013037389A1 (en) 2011-09-12 2011-09-12 Indanyl-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140075723A true KR20140075723A (ko) 2014-06-19

Family

ID=44651750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147009653A KR20140075723A (ko) 2011-09-12 2011-09-12 인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9034897B2 (ko)
EP (1) EP2755972B1 (ko)
JP (1) JP5893143B2 (ko)
KR (1) KR20140075723A (ko)
CN (1) CN103930420B (ko)
AU (1) AU2011376747B2 (ko)
CA (1) CA2845473A1 (ko)
CY (1) CY1117402T1 (ko)
DK (1) DK2755972T3 (ko)
ES (1) ES2559221T3 (ko)
HK (1) HK1195059A1 (ko)
HR (1) HRP20160027T1 (ko)
HU (1) HUE025879T2 (ko)
IL (1) IL230968A0 (ko)
PL (1) PL2755972T3 (ko)
PT (1) PT2755972E (ko)
SG (1) SG2014014898A (ko)
SI (1) SI2755972T1 (ko)
WO (1) WO2013037389A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9518057B2 (en) * 2014-12-30 2016-12-13 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN109476663B (zh) * 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK27383A (da) 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
DE10332685A1 (de) 2003-07-18 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Vorhof-selektiv exprimierte Kaliumkanäle
DE102005028862A1 (de) 2005-06-22 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
US8822449B2 (en) 2008-09-02 2014-09-02 Sanofi Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2755972B1 (en) 2015-10-28
HUE025879T2 (en) 2016-05-30
CN103930420A (zh) 2014-07-16
AU2011376747B2 (en) 2017-03-30
ES2559221T3 (es) 2016-02-11
JP5893143B2 (ja) 2016-03-23
DK2755972T3 (en) 2016-01-25
HK1195059A1 (en) 2014-10-31
US20140378686A1 (en) 2014-12-25
EP2755972A1 (en) 2014-07-23
AU2011376747A1 (en) 2014-03-20
SG2014014898A (en) 2014-05-29
CY1117402T1 (el) 2017-04-26
PL2755972T3 (pl) 2016-03-31
CN103930420B (zh) 2016-05-25
US9034897B2 (en) 2015-05-19
IL230968A0 (en) 2014-03-31
HRP20160027T1 (hr) 2016-02-26
JP2014526446A (ja) 2014-10-06
WO2013037389A1 (en) 2013-03-21
SI2755972T1 (sl) 2016-02-29
PT2755972E (pt) 2016-02-15
CA2845473A1 (en) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011376721B2 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
EP2927231B1 (en) Imidazopyridine compounds
AU2016323297A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
US9884860B2 (en) Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2013037914A1 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
JP2021091716A (ja) ３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
KR20140075723A (ko) 인다닐-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3,c]피리딘, 약물로서 그의 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제
WO2013037736A1 (en) Indanyl-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
TWI703145B (zh) 吲哚衍生物
TW201339159A (zh) 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application