JP4231295B2 - アントラニル酸アミド、その製造方法、抗不整脈剤としてのその使用、およびその医薬調製物 - Google Patents
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Description
Chem. 11 (1968) 777 -787 にテトラヒドロイソキノ[2,1−d][1,4]ベンゾジアゼピンの合成用前駆体として記載されている。
R(1)は、
Aは、−CnH2n−であり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
Oは、酸素であり;
Dは、結合または酸素であり;
Eは、−CmH2m−であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
R(8)は、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはCpH2p−R(14)であり;
pは、0、1、2、3、4または5であり;
R(14)は、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、
またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(10)は、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(11)は、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(13)は、CpH2p−R(14)であり;
pは、0、1、2、3、4または5であり;
R(14)は、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(15)は、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(3)は、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコ
キシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は、互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである。
R(1)が、
Aが、−CnH2n−であり;
nが、0、1、2、3、4または5であり;
Oが、酸素であり;
Dが、結合または酸素であり;
Eが、−CmH2m−であり;
mが、0、1、2、3、4または5であり;
pが、0、1、2、3、4または5であり;
R(14)が、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(9)が、水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)が、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(12)が、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、
3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(13)が、CpH2p−R(14)であり;
pが、0、1、2、3、4または5であり;
R(14)が、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(3)が、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)が、互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
R(1)が、
Aが、−CnH2n−であり;
nが、0、1、2または3であり;
Oが、酸素であり;
Dが、結合または酸素であり;
Eが、−CmH2m−であり;
mが、0、1、2または3であり;
R(9)が、水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)が、水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたは3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(11)が、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(13)が、CpH2p−R(14) であり;
pが、0、1、2、3、4または5であり;
R(14)が、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(3)が、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7) が、互いに独立して、水素、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
R(1)が、
Aが、−CnH2n−であり;
nが、0、1または2であり;
Oが、酸素であり;
Eが、−CmH2m−であり;
mが、0または1であり;
R(8)が、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(9)が、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)が、水素または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(11)が、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(3)が、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)が、互いに独立して、水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
R(1)が、
Aが、−CnH2n−であり;
nが、0、1または2であり;
Dが、結合または酸素であり;
Eが、−CmH2m−であり;
mが、0または1であり;
R(8)が、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(9)が、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(11)が、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(12)が、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり;
R(3)が、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)が、互いに独立して、水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
R(1)が、
Aが、−CnH2n−であり;
nが、0、1または2であり;
Dが、結合または酸素であり;
Eが、−CmH2m−であり;
mが、0または1であり;
R(9)が、水素または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)が、水素または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(11)が、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(13)が、CpH2p−R(14)であり;
pが、0、1、2、3または4であり;
R(14)が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(3)が、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R(4)、R(5)、R(6) およびR(7) が、互いに独立して、水素、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、
式Iの化合物、およびその製薬上許容される塩である。
キシル、4−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
アリールはフェニルおよび2−または3−ナフチルである。
基が二置換または三置換されている場合には、置換基は同一でも異なってもよい。
切な場合がある。このような保護基の技術は当業者によく知られている。考慮している基に対する保護基の選択、ならびにその導入および脱離方法は文献に記載されており、そして適切ならば、それぞれの各場合に困難なく適応させることができる。
略語のリスト
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDAC N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EA 酢酸エチル
HOBT 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
BuLi ブチルリチウム
1.2molの適切なスルホニルクロリドを少量ずつ、1.5lの水中の260g (2.4mol) の炭酸ナトリウムおよび1molの適切なアントラニル酸の溶液に60℃で加える。反応混合物を反応が終了するまで60〜80℃で加熱し(約1〜6時間)、必要に応じてスルホニルクロリドをさらに加える。冷却したのち、反応混合物を500mlの6モル塩酸に注ぎ、沈殿を吸引濾別し、45℃で真空オーブン乾燥する。生成物が結晶として生成しないならば、酢酸エチルでの抽出により単離する。
MS(ES):293(M+1)。
MS(ES):272(M+1)。
MS(ES):323(M+1)。
A)五塩化リンを用いて
8mmolのスルホニルアミノ安息香酸を15mlの乾燥トルエンに懸濁させ、室温で9.6mmolの五塩化リンを徐々に導入する。この混合物を50℃で3時間撹拌し、0℃に冷却し、酸クロリドを吸引濾別し、少量のトルエンで洗浄し、45℃のオーブンで真空乾燥する。
MS(ES,メタノールを加えたのちメチルエステルとして検出):306(M+1)。
8mmolのスルホニルアミノ安息香酸を6mlの塩化チオニル中で60℃において3時間加熱し、濃縮し、残留物をトルエンとともに2回共沸蒸発させる。
MS(ES,メタノールを加えたのちメチルエステルとして検出):322(M+1)。
0.18mmolの一級アミンを200mlのメタノールに溶解し、0.09molのアルデヒドを加えたのち、0.18mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび0.18mmolの氷酢酸を加え、室温で6時間撹拌する。この溶液を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、NaHCO3溶液で2回洗浄する。有機相を濃縮し、残留物を高真空蒸留する。不揮発性の二級アミンの場合、揮発性成分を留去し、残留物をエーテル/THFに溶解し、エーテル性HCl溶液を加えたのち、沈殿した塩酸塩を吸引濾別し、エーテルで洗浄して乾燥する。製造した二級アミンをさらに精製することなく、スルホニルアミノベンゾイルクロリドまたはスルホニルアミノ安息香酸との反応に用いる。
MS(ES+):m/z=202(M+1)。
MS(ES+):m/z=199(M+1)。
MS(ES+):m/z=216(M+1)
120mlのエタノール中の67mmolの適切なケトンの溶液を、120mlの水中の200mmolのヒドロキシルアンモニウムクロリドおよび200mlの酢酸ナトリウムの溶液に30℃で滴下し、この混合物を反応が終了するまで60℃で加熱する(1〜3時間)。冷却したのち、反応混合物を水で希釈し、沈殿した酸化物を吸引濾別するか、または必要に応じて抽出により単離する。生成した生成物を100mlのメタノール、100mlのTHFおよび10mlの濃アンモニア溶液に溶解し、ラネーニッケルの存在下にRTにおいて大気圧で、水素の吸収が止むまで水素化する。触媒を濾過して除去し、反応混合物を濃縮して相当するアミンを生成し、これを必要に応じてクロマトグラフィーにより精製する。
14.8g(0.1mol)のシクロプロピルフェニルケトン、11.4ml(0.3mol)のギ酸および20ml(0.5mol)のホルムアミドを160℃で18時間加熱した。冷却したのち、100mlの水を加え、この混合物を毎回50mlのエーテルで2回抽出した。エーテル相を50mlの10%Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。13.6g(77.4mmol)の黄色油状物を得た。
13.6g(77.4mmol)のN−(シクロプロピルフェニルメチル)ホルムアミド(a参照)を100mlの2N HCl中で18時間還流加熱した。冷却したのち、この混合物を毎回50mlのジクロロメタンで2回抽出し、水相を濃縮した。残留物を30mlの2−プロパノールに吸収させ、加熱して沸騰させ、冷蔵庫内で一夜冷却した。分離した1−シクロプロピル−1−フェニルメチルアミン塩酸塩の結晶(3.85g、21mmol)を吸引濾過し、真空オーブン乾燥した。
100mlのジエチルエーテル中の25g (157.5mmol) の2−ブロモピリジンを、300mlのジエチルエーテル中の100ml (160mmol) のn−BuLi溶液に−70℃で20分間かけて滴下した。この暗赤色溶液を5時間撹拌し、次いで100mlのエーテル中の8.8g(131mmol)のシクロプロパンカルボニトリルを加えた。この混合物を−70℃で30分間撹拌し、室温に温め、さらに30分間撹拌した。次いで15gのNa2SO4×10H2Oを加え、撹拌を1時間続けた。この赤色溶液をNa2SO4と混合し、濾過して濃縮した。生成物をKugelrohr装置により75℃〜120℃/0.3mbarで蒸留し、淡黄色油状物 (18.6g、127mmol) として得た。これを−18℃で貯蔵した。
2.72g(18.6mmol)のシクロプロピルピリジン−2−イルメチレンアミン(a参照)を35mlの乾燥メタノールに溶解した。0℃で0.69g (18.6mmol) のNaBH4を少量ずつ加えた。0℃で30分ののち、この混合物を室温で2時間撹拌し、1M HC
lでpH3に調節したのち、メタノールを回転蒸発器でストリッピングし、残留物を凍結乾燥した。無機塩およびホウ酸と混合した8.8gのシクロプロピルピリジン−2−イルメチルアミン塩酸塩を得た。
前駆体3pの方法に従って、8.8g (131mmol) のシクロプロパンカルボニトリル、25g (157.5mmol) の3−ブロモピリジンおよび173mmolのn−BuLi溶液から出発し、Kugelrohr蒸留(130℃/0.2mbar)ののち、7.5g (51mmol) のイミンを黄色油状物として単離した。
前駆体3pの方法に従って、7.5g (51.5mmol) のイミン(a参照)および1.9g (51.4mmol) のNaBH4から出発し、無機塩およびホウ酸と混合した16.6gのシクロプロピルピリジン−3−イルメチルアミン塩酸塩を得た。
6.7g (95.6mmol) のシクロプロパンカルボアルデヒドを、250mlのエタノール中の15.3g (95.6mmol) のO−ベンジルヒドロキシルアミンおよび15.7g (191.2mmol) の酢酸ナトリウムと一緒に室温で18時間撹拌し、濃縮したのち、Na2SO4を加えた。残留物を毎回50mlのジクロロメタンで3回抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。5g (28.6mmol) の無色液体を得た。
8.8ml (22mmol) のn−BuLi (トルエン中2.5M) を、20mlのTHF中の3.76g (20mmol) の2−ブロモ−6−メトキシピリジンに−78℃で加えた。30分ののち、この暗赤色溶液を、40mlのトルエン中の1.4g (8mmol) のシクロプロパンカルボアルデヒド O−ベンジルオキシム(a参照)および2.52ml (20mmol) のBF3エーテル化物の溶液(これを−78℃で15分間撹拌した)に加えた。この混合物を −78℃で4時間撹拌し、徐々にRTに温め、水を加えたのち、飽和Na2CO3溶液でアルカリ性にした。
有機相を分離し、水相をトルエンで抽出し、併せた有機層をNa2SO4上で乾燥して濃縮した。粗生成物を12mlのアセトニトリルに吸収させ、不溶物を除去し、生成物を分取用HPLCにより単離した (650mg、赤色油状物)。
650mg (2.3mmol) の O−ベンジル−N−[シクロプロピル−(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]ヒドロキシルアミン(b参照)を18mlの氷酢酸に溶解し、18mlの水で希釈した。3.3gの粉末亜鉛を加え、この懸濁液を超音波浴中で24時間反応させた。この混合物を珪藻土に通して濾過し、50%酢酸で洗浄し、濾液を部分的に蒸発させ、飽和Na2CO3溶液でpH11に調節した。これを毎回100mlのジクロロメタンで3回抽出し、Na2SO4上で乾燥して濃縮した。0.4g (2.2mmol) の生成物を暗赤色油状物の形態で得た。
適切な2−ニトロ安息香酸を最初に一般的方法2および5と同様にそれぞれのアミンと反応させて、2−ニトロベンズアミドを得る。次いで4mmolの2−ニトロベンズアミドを、50mlのTHFおよび50mlのメタノール中でスパチュラ先端の10%の炭素上のパラジウムの存在下にRTにおいて大気圧で水素化した。触媒を吸引濾別し、反応混合物を濃縮し、相当する2−アミノベンズアミドを得る。
75mlのDMF中の20mmolのイサト酸無水物および22mmolの適切なアミンの溶液を、反応が終了するまで60℃で加熱する。100mlの水を反応混合物に加え、生成物を吸引濾別するか、または抽出により単離する。
0.6mmolの特定のスルホニルアミノベンゾイルクロリドを、3mlの塩化メチレン中の0.66mmolの特定のアミンおよび0.9mmolのトリエチルアミンの溶液に加え、この混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を5mlの水および10mlの塩化メチレンで希釈し、有機相を順次に1M塩酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、この溶液を真空濃縮し、生成物を必要に応じて分取用HPLCまたはカラムクロマトグラフィーにより精製する。
MS(ES+):m/z=415(M+1)。
ル)ベンズアミド
MS(ES+):m/z=445(M+1)。
MS(ES+):m/z=445(M+1)。
MS(ES+):m/z=478(M+1)。
MS(ES+):m/z=472(M+1)。
0.44mmolの特定のアミンを、5mlのTHF中の0.42mmolの適切なスルホニルアミノ安息香酸、0.44mmolのHOBTおよび0.44mmolのEDACの溶液に0℃で滴下し、この混合物をRTで4〜12時間撹拌する。反応混合物をEAで希釈し、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、適切なアミドを生成し、これを必要に応じて分取用HPLCにより精製する。
MS(ES+):m/z=353(M+1)。
2mlの塩化メチレン中の0.3mmolの適切なスルホニルクロリドの溶液を、5mlの塩化メチレン中の0.2mmolの適切な2−アミノベンズアミド(前駆体4)および0.6mmolのピリジンの溶液に0℃で滴下し、この混合物をRTで一夜撹拌する。有機相を水、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、生成した粗生成物を必要に応じて分取用HPLCにより精製する。
ヒトKv1.5チャンネルをツメガエル属卵母細胞中で発現させた。この目的で、最初に卵母細胞をアフリカツメガエル (Xenopus laevis) から単離し、卵胞を除去した。次いで、インビトロで合成したKv1.5−コードRNAをこれらの卵母細胞に注射した。Kv1.5タンパク質発現の1〜7日後に、Kv1.5電流を卵母細胞において2−微小電極ボルテージクランプ技術により測定した。この目的で、Kv1.5チャンネルを通常のように、500ms持続する0mVおよび40mVへの電圧ジャンプで活性化した。下記の組成の溶液を浴に貫流させた:NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(NaOHでpH7.4に滴定した)。これらの実験を室温で行った。データ収集および分析のために次のものを用いた: geneclamp 増幅装置 (Axon Instruments, Foster City, USA) および MacLab D/A コンバーターおよびソフトウェア(AD Instruments, Castle Hill, Australia)。本発明の物質を種々の濃度で浴の溶液に添加することにより試験した。これらの物質の効果を、物質を溶液に添加しなかった場合に得られたKv1.5コントロール電流の%阻害として計算した。次いで、それぞれの物質の阻害濃度IC50を決定するために、Hill の式を用いてデータを外挿した。
この方法により、以下に挙げる化合物について下記のIC50値を決定した:
Claims (9)
- 式I
上記式中、
R(1)は、
Aは、−CnH2n−であり、
nは、1であり、
Oは、酸素であり、
Eは、−CmH2m−であり、
mは、1であり、
R(8)は、水素であり、
R(9)は、水素であり、
R(10)は、水素であり、
R(11)は、フェニルであるか、または
R(1)は、
Aは、−CnH2n−であり、
nは、0であり、
Dは、結合であり、
Eは、−CmH2m−であり、
mは、0または1であり、
R(8)は、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
R(9)は、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
R(11)は、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、インドリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、フリルは、非置換であるか1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシまたはFからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、
R(12)は、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ピリジルであり、ここで、フェニル、ピリジルは非置換であるかまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された1、2、3個の置換基で置換されているか、または、
R(1)は、
Aは、−CnH2n−であり、
nは、0であり、
Dは、結合であり、
Eは、−CmH2m−であり、
mは、0であり、
R(9)は、水素であり、
R(10)は、水素であり、
R(11)は、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、フリル、ピリジルであり、ここで、フェニル、ピリジルは非置換であるか、またはF、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基により置換されており、
R(13)は、CpH2p−R(14)であり、
pは、1、2または3であり、
R(14)は、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジルまたはキノリルであり、ここで、フェニル、ピロリル、イミダソリル、フリル、ピリジルは非置換であるか、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、FまたはClからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているか、または、
R(1)は、
Aは、−CnH2n−であり、
nは、0であり、
R(8)は、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
R(15)は、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、
R(2)は、水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
R(3)は、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルであり、ここで、フェニル、ナフチルは非置換であるか、またはCl、CF3、OCF3、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシまたはジメチルアミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基によって置換されており、
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は、互いに独立して、水素、F、Cl、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシである。 - 活性成分としての請求項1に記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩の有効量を、製薬上許容される担体および添加剤と一緒に含む医薬製剤。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩を含有するK+チャンネル仲介疾患の治療または予防のための医薬。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩を含有する活動電位の延長により廃止できる心臓不整脈の治療または予防のための医薬。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩を含有するリエントリー不整脈の治療または予防のための医薬。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩を含有する上室不整脈の治療または予防のための医薬。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩を含有する心房細動または心房粗動の治療または予防のための医薬。
- 活性成分としての請求項1に記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩およびベーター遮断剤の有効量を、製薬上許容される担体および添加剤と一緒に含む医薬組成物。
- 活性成分としての請求項1に記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩およびIKsチャンネル遮断剤の有効量を、製薬上許容される担体および添加剤と一緒に含む医薬組成物。
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