CN100522937C - 邻氨基苯甲酰胺类化合物、其制备方法、其作为抗心律不齐剂的应用及其药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及邻氨基苯甲酰胺类化合物、其制备方法、其作为药物的应用、以及含有这些邻氨基苯甲酰胺类化合物的药物制剂。这些邻氨基苯甲酰胺类化合物由式(I)化合物组成，其中R1至R7具有如权利要求书中所述的含义。这些邻氨基苯甲酰胺类化合物作用于Kv1.5钾通道，并抑制人心房内称为“超快活化延迟矫正器”的钾流。因此，这些化合物特别适于作为新的抗心律不齐活性物质，特别是治疗和预防房性心率不齐，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。

Description

邻氨基苯甲酰胺类化合物、其制备方法、其作为抗心律不齐剂的应用及其药物制剂
本发明涉及式(I)化合物、其制备方法及其应用，特别是在药物中的应用：
Figure C02808273D00071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有下述含义。
本发明的式I化合物以前尚未公开过。这些化合物作用于所谓的Kv 1.5钾通道并抑制人心房内称为超快活化延迟矫正器的钾流。因此，这些化合物特别适于作为新的抗心律不齐活性成分，特别是用于治疗和预防房性心率不齐，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常见的持续性心律不齐，其发病率随年龄的增长而增加，并常常导致致命性续发症，例如中风。每年大约有一百万美国人患此病，并因此造成美国有超过80000例中风。目前使用的I类和III类抗心律不齐药能够降低心房纤维性颤动的复发率，但由于其潜在的促心律不齐副作用而只能在有限的范围内应用。因此医学上迫切需要开发更好的治疗房性心律不齐的药物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；“房性心律不齐控制的较新进展”)。
现已证明，大多数室上心律不齐容易受到所谓再活动波的影响。当心脏组织的传导较低，同时不应期很短时，就会出现上述再活动波。通过延长动作电位增加心肌不应期，是一种公认的遏止心律不齐从而防止其发展的机理(T.J.Colatsky et al.，Drug Dev.Res.19，1990，129-140；“作为抗心率不齐药物作用靶的钾通道”)。动作电位的长短主要是由通过各种K+通道流出细胞的K+流的再极化程度决定的。在这方面，所谓的延迟矫正器IK特别重要。该延迟矫正器IK由3个不同组分Ikr、IKs、IKur组成。
已知的III类抗心率不齐药(例如多非利特、E4031和右旋甲磺胺心定)中，大多数都主要阻断或专门阻断起快速活化作用的钾通道Ikr，这种钾通道Ikr在人心室和心房细胞中都能够检测到。然而，已知这些化合物在慢速或正常心律下促心率不齐的风险较高，而且已特别观察到了称为torsades de pointes的心率不齐(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B；“III类抗心律不齐药治疗的现状”)。除了这种在某些心率较低的情况下是致命性的高风险外，发现在心动过速的情况下Ikr阻断剂的活性下降，而这正是需要产生药效的情况(“负的用药依赖性”)。
虽然有些缺点有可能可以由起慢速活化作用的组分(Iks)的阻断剂来克服，但其效果尚未得到证实，因为没有有关Iks通道阻断剂临床研究的任何报道。
延迟矫正器IKur(即起超快速活化作用的的延迟矫正器)的起“特别快速”活化作用和很慢速失活作用的组分，即相应于Kv1.5通道的组分，对人心房的再极化时间有特别大的影响。因此，抑制IKur外向钾流相对于抑制Ikr或IKs而言是特别有效的延长心房动作电位的方法，因而也是特别有效的遏止或预防房性心律不齐的方法。人动作电位的数学模型提示，在慢性心房纤维性颤动的典型病理条件下，阻断IKur的有益效果会特别显著(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489：“药物治疗的离子靶和房性纤维性颤动诱导的电学变化：由一种数学模型得到的启示”)。
与同样存在于人心室中的Ikr和IKs相反，IKur虽然在人心房中有明显的作用，但在心室中却不起作用。因此，当IKur流受到抑制时，与Ikr或IKs受到阻断时相反，对心室产生促心律不齐效应的危险在一开始就被排除了(Z.Wang et al.Circ.Res.73，1993，1061-1076：“持续的去极化-人心房肌细胞中诱导的外向流”；G.-R.Li et al.，Circ.Res.78，1996，689-696：“人心室肌细胞中延迟矫正器K+流的两个组分的证据”；G.J.Amos et al.，J.Physiol.491，1996，31-50：“人心房肌细胞和心外膜下心室肌细胞的区别”)。
迄今为止，通过选择性阻断IKur流或Kv1.5通道的抗心律不齐药尚未投放市场。虽然据介绍有许多活性药物成分(如替地沙米、丁哌卡因或舍吲哚)都具有对Kv1.5通道的阻断效应，但这些成分的Kv1.5阻断效应都只是除其主要效应之外的一种副效应。
WO 9804521和WO 9937607要求保护作为可阻断Kv1.5通道的钾通道阻断剂的氨基-1，2-二氢化茚类和氨基四氢化萘类。WO 0012077中同样要求保护作为Kv1.5阻断剂的一些结构相关的苯并二氢吡喃类。WO9962891中要求保护同样阻断钾通道的噻唑烷酮类。WO 9818475和WO9818476中要求保护各种哒嗪酮类和氧化膦类作为抗心率不齐药的应用，据称这些化合物是通过阻断IKur而起作用的。但是，这些化合物最早也被认为是免疫抑制剂(WO 9625936)。上述申请中所述的所有化合物的结构都与本发明的化合物完全不同。本发明的申请人并不了解上述申请中要求保护的任何化合物的任何临床数据。经验表明，临床前研究中的活性成分只有一小部分能够成功满足所有的临床要求而最终成为一种药物，所以仍然需要有希望成功的物质。
现已出人意料地发现，本发明的式(I)邻氨基苯甲酰胺类化合物是人Kv1.5通道的强阻断剂。所以，这些化合物可以作为具有特别优越的安全性的新抗心律不齐药使用。这些化合物特别适于治疗室上心率不齐，例如心房纤维性颤动或心房扑动。
这些化合物可以用于遏止已发生的心房纤维性颤动或心房扑动，从而转回窦性心律(复律)。此外，这些物质能降低纤维性颤动复发的可能性(保持窦性心律，起预防作用)。
本发明的化合物以前未被公开过。在以下讨论的出版物中记载了一些结构相关化合物。
例如，FEBS Letters 421(1981)，217-220中提到化合物A和B是丝氨酸蛋白酶抑制剂。J.Med.Chem.11(1968)，777-787中介绍了化合物C和D及类似的衍生物是合成四氢异喹啉并[2，1-d][1，4]苯并二氮杂
Figure C02808273D0009095232QIETU
的前体。
Figure C02808273D00101
A                     B
Figure C02808273D00104
C                         D
欧洲专利申请EP-A 0686625描述了邻氨基苯甲酸衍生物及其作为cGMP磷酸二酯酶抑制剂的应用。其中所例举的144个化合物中，多数化合物与式I化合物的主要区别是磺基被羰基取代，只有3例同样含有磺酰氨基取代，其中化合物E(EP-A 0686625中的实施例135)在结构上与本申请的化合物最为接近。就要求保护的化合物提出的可能的适应征有局部缺血性心脏病、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、心力衰竭和哮喘。但是，这些化合物或类似化合物可以作为抗心率不齐药使用绝非显而易见。
Figure C02808273D00105
欧洲专利申请EP-A0 947500要求保护一大组不太类似的化合物，这些化合物据称能起前列腺素E2拮抗剂或激动剂的作用。其中的大多数邻氨基苯甲酸衍生物与本本申请化合物的主要区别是有一个游离的羧基官能团。
欧洲专利申请EP-A 0491525描述了在侧链上有不同五员杂环的邻氨基苯甲酰胺类，例如化合物F，及其治疗糖尿病的应用。
Figure C02808273D00111
上述这些出版物中都没有提到钾通道阻断作用，因此无法预想到结构相关的式(I)化合物的效果。
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure C02808273D00112
其中：
R1是
Figure C02808273D00113
或
Figure C02808273D00114
A是-CnH2n-；n是0、1、2、3、4或5；
O是氧；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0、1、2、3、4或5；
R8是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CpH2p-R14；p是0、1、2、3、4或5；
R14是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、CI、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R9氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R13是CpH2p-R14；p是0、1、2、3、4或5；
R14是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R15是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；
R2是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3是具有3、4、5、6或7个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基或萘基，其中苯基或萘基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
优选如下定义的式I化合物及其可药用盐：
R1是
Figure C02808273D00131
或
Figure C02808273D00132
A是-CnH2n-；n是0、1、2、3、4或5；
O是氧；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0、1、2、3、4或5；
R8是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CpH2p-R14；p是0、1、2、3、4或5；
R14是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R9是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R13是CpH2p-R14；p是0、1、2、3、4或5；
R14是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐：
R1是
Figure C02808273D00151
或
Figure C02808273D00152
A是-CnH2n-；n是0、1、2或3；
O是氧；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；
R8是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R9是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有3、4或5个碳原子的环烷基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R13是CpH2p-R14；p是0、1、2、3、4或5；
R14是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
极为优选的是如下定义的式I化合物及其可药用盐：
R1是
Figure C02808273D00161
A是-CnH2n-；n是0、1或2；
O是氧；
E是-CmH2m-；m是0或1；
R8是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R10是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R11是苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
极为优选的还有如下定义的式I化合物及其可药用盐：
R1是
Figure C02808273D00171
A是-CnH2n-；n是0、1或2；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0或1；
R8是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R11是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或环丙基；
R2是氢；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
极为优选的还有如下定义的式I化合物及其可药用盐：
R1是
Figure C02808273D00181
A是-CnH2n-；n是0、1或2；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0或1；
R9是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R10是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R13是CpH2p-R14；p是0、1、2、3或4；
R14是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
烷基和亚烷基可以是直链或支链的。这也同样适用于式CnH2n、CmH2m和CpH2p的亚烷基。烷基和亚烷基如果被取代或存在于其他基团中，也可以是直链或支链的，例如在烷氧基或氟代烷基中。烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基。由这些基团衍生的二价基团，例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基等，是亚烷基的例子。
环烷基也同样可以是支化的。具有3-7个碳原子的环烷基的例子有环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基等。
杂芳基具体有2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-、4-或5-基、1，2，4-三唑-1-、3-或5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1，2，3-噁二唑-4-或5-基、1，2，4-噁二唑-3-或5-基、1，3，4-噁二唑-2-或5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或5-基、1，2，4-噻二唑-3-或5-基、1，2，3-噻二唑-4-或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹噁啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)。还包括这些化合物的相应N-氧化物，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。
特别优选杂芳环系噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
吡啶基是指2-、3-和4-吡啶基。噻吩基是指2-和3-噻吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。
芳基是苯基和2-或3-萘基。
单取代的苯基可以是在2、3或4位上取代，二取代可以是在2，3、2，4、2，5、2，6、3，4或3，5位上取代，三取代可以是在2，3，4、2，3，5、2，3，6、2，4，5、2，4，6或3，4，5位上取代。相应的表述也类推适用于含N的杂芳环系、萘基、噻吩或呋喃基。
在一个基团被二或三取代的情况下，各取代基可以相同或不同。
如果式I化合物含有一个或更多个酸性或碱性基团或者一个或更多个碱性杂环，则本发明也包括相应的生理或毒理上可接受的盐，特别是可药用的盐。例如，具有酸性基团如一个或更多个COOH基团的式I化合物，可以以碱金属盐的形式使用，优选钠盐或钾盐；或者以碱土金属盐的形式使用，例如钙盐或镁盐；或者以铵盐的形式使用，例如与氨或有机胺或氨基酸所成的盐。对于R2为氢的式I化合物，可以使磺酰胺官能团脱质子而形成钠盐。具有一个或更多个碱性(即可质子化的)基团或含有一个或更多个碱性杂环的式I化合物，也可以以其生理上耐受的无机或有机酸加成盐的形式使用，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐。如果式I化合物分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明不仅包括上述盐形式，而且也包括称为甜菜碱的内盐。用常规方法可以由式I化合物制得盐，例如在溶剂或分散剂中与酸或碱混合，或者与其他盐进行阴离子交换。
式I化合物在适当取代后可以有不同的立体异构体。如果式I化合物含有一个或更多个不对称中心，这些化合物可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，以及两种或更多种立体异构体例如对映体和/或非对映体的任何比例的混合物。因此，本发明包括对映纯形式的对映体，包括左旋对映体和右旋对映体；或者两种对映异构体不同比例的混合物形式或外消旋体形式。需要时，可以通过用常规方法分离混合物或用例如立体选择性合成法制备个别立体异构体。如果有流动氢原子存在，则式I化合物的所有互变异构体也包括在本发明中。
式I化合物可以用不同的化学方法来制备，其中一些方法的实例概述于下面的反应式1或2中。这里所用的基团R1至R7都如上述所定义。
如反应式1所示，本发明的化合物可以如下制备：例如，先在碱存在下，在溶剂如水、吡啶或醚中，使式II的氨基羧酸与式R3-SO2-Cl的磺酰氯或磺酸酐反应。合适的碱有无机碱，例如碳酸钠或氢氧化钾；或者有机碱，例如吡啶或三乙胺。
然后可以将得到的式III磺酰氨基羧酸活化，例如在惰性溶剂中与氯化剂如五氯化磷、磷酰氯或亚硫酰氯反应，得到酰氯。然后再与式H-R1的胺反应，得到标题式I化合物。但是，式III化合物中羧基的活化也可以用另一种方法进行，例如用为普通技术人员所熟悉的、在肽化学中用于形成酰胺键的多种方法之一，例如转化成混合酸酐或活化酯，或使用碳二亚胺如二环己基碳二亚胺。
活化的磺酰氨基羧酸与式H-R1的胺的反应，最好在惰性溶剂如吡啶、四氢呋喃或甲苯中进行，可以加或不加惰性碱，例如叔胺或吡啶。
Figure C02808273D00211
I                        III                   I
反应式1
另外，如反应式2所示，也可以先使式IV的酸酐与式H-R1的胺反应，得到式VII的邻氨基苯甲酰胺，然后由该化合物与式R3-SO2-Cl的磺酰氯反应得到式I化合物。制备R2是氢的式VII中间体的另一种做法包括：用式HNR1R2的胺使式V的邻硝基苯甲酸酰胺化，然后再将硝基还原为胺。
Figure C02808273D00221
在所有操作中都可以在某些反应步骤中暂时保护分子中的官能团。这种保护基技术是普通技术人员所熟悉的。有关基团的保护基的选择，以及引入和脱除保护基的方法，在文献中都有记载，适当时不难在具体情况下适用。
因此，本发明的式I化合物及其生理上耐受的盐，可以以其本身或彼此间的混合物的形式，或者药物制剂的形式，作为药物用于动物，优选哺乳动物，特别是人。本发明还涉及作为药用的式I化合物及其生理上耐受的盐、其在治疗和预防上述病理状态中的应用、以及其在制备上述用途的药物及具有K+通道阻断效应的药物中的应用。本发明还涉及一些药物制剂，该药物制剂含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理上耐受的盐，以及常规的药用载体和赋形剂。该药物制剂一般含有0.1-90％(重量)式I化合物和/或其生理上耐受的盐。该药物制剂可以用本身为已知的方法来制备。为此目的，可以将式I化合物和/或其生理上耐受的盐与一种或更多种固体或液体药用载体和/或赋形剂一起，必要时与其他活性药物成分一起，转化为适当的给药形式或剂型，该给药形式或剂型则可以作为药物用于人医或兽医。
含有本发明式I化合物和/或其生理上耐受的盐的药物可以口服给药、肠胃外给药，例如静脉给药、直肠给药、吸入或局部给药，优选的给药途径取决于具体病例，例如所治疗疾病的具体症状。
适于所需的药物制剂的赋形剂是普通技术人员在其专业知识基础上所熟悉的。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基料、片剂赋形剂和其他活性成分载体外，还可能使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、达到储存效应的试剂、缓冲剂或着色剂。
式I化合物也可与其他活性药物成分联合使用而达到有利的治疗效果。例如，在心血管病的治疗中，可以而且最好与作用于心血管系统的物质联合使用。这些适宜于心血管病的联合用药药剂有：例如其他抗心律不齐药，即I类、II类或III类抗心律不齐药，例如Iks或Ikr通道阻断剂，例如多非利特，此外还有降压药如ACE抑制剂(例如依那普利、甲巯丙脯酸、雷米普利)、血管紧张肽拮抗剂、K+通道激活剂、α和β受体阻断剂，以及拟交感和肾上腺素能化合物、Na+/H+交换抑制剂、钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂及其他具有正性变力效应的物质，例如洋地黄苷或利尿剂。
为制成口服形式，将活性化合物与适于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，用常规方法将其转化为适当的给药形式，如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体的实例有阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在此制剂既可以是干颗粒也可以是湿颗粒。适于作为油性载体或溶剂的有：例如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。适于水溶液或醇溶液的溶剂的实例有水、乙醇或糖溶液或其混合物。同样也适于其他给药形式的赋形剂的其他实例有聚乙二醇和聚丙二醇。
用于皮下或静脉给药时，将活性化合物转化为溶液、悬浮液或乳液，需要时加入常用于此目的的物质，如增溶剂、乳化剂或其他赋形剂。式I化合物及其生理上耐受的盐也可以进行冷冻干燥，所得的冻干物可用于例如生产供注射或输注的产品。适当溶剂的实例有水、生理盐水或醇类，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或者上述各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂的形式给药的药物制剂有：例如式I活性成分或其生理上耐受的盐在可药用溶剂(如乙醇或水)或这类溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要，该制剂也可含有其他药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射剂气体。该制剂所含的活性成分的浓度一般约为0.1-10％，特别是约0.3-3％(重量)。
式I活性成分或其生理上耐受的盐的给药剂量取决于具体病例，应用常规方法按照具体病例的实际情况进行调整以达到最佳效果。例如，该剂量当然取决于给药频率和具体病例中用于治疗或预防的化合物的效力和作用持续时间，但也取决于所治疗疾病的性质和严重程度，以及所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，以及治疗是急性的还是预防性的。在给体重约75千克的患者给药时，式I化合物的日剂量一般是0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重至20mg/kg体重。该剂量可以以单剂量形式给药，也可以分成多个单剂量，例如二个、三个或四个单剂量。特别是在急性心律不齐病例的治疗中，例如重症监护室中，用注射法或输注法(如连续静脉输注)肠胃外给药可能也是有利的。
实验部分
缩写表
DMAP       4-二甲氨基吡啶
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
EDAC       N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EA         乙酸乙酯
HOBT       1-羟基-1H-苯并三唑
RT         室温
THF        四氢呋喃
BuLi       丁基锂
通用方法1：邻氨基苯甲酸类与磺酰氯类反应生成邻磺酰氨基苯甲酸类(类似于Organic Syntheses 1952，32，8)
在60℃下，在260g(2.4摩尔)碳酸钠和1摩尔适当的邻氨基苯甲酸在1.5升水中的溶液中，分部加入1.2摩尔适当的磺酰氯。反应混合物在60-80℃下加热直至反应完全(约1-6小时)，必要时再加入一些磺酰氯。冷却后，将反应混合物倒入500ml 6M盐酸中，将沉淀物抽滤并在45℃真空炉中干燥。如果产物不结晶，则用乙酸乙酯萃取分离。
前体1a：2-(甲苯-4-磺酰氨基)苯甲酸
Figure C02808273D00251
用通用方法1，由6.85g邻氨基苯甲酸和10.5g对甲苯磺酰氯制得9.6g标题化合物，为白色固体。
MS(ES)：293(M+1)。
前体1b：2-丁基磺酰氨基-5-甲基苯甲酸
Figure C02808273D00252
用通用方法1，由5g 5-甲基邻氨基苯甲酸和6.2g丁磺酰氯制得4.2g2-丁基磺酰氨基-5-甲基苯甲酸。
MS(ES)：272(M+1)。
前体1c：2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-6-甲基苯甲酸
Figure C02808273D00253
用通用方法1，由1.5g 6-甲基邻氨基苯甲酸和2.3g 4-甲氧基苯磺酰氯制得1.6g标题化合物，为粘稠油状物。
MS(ES)：323(M+1)。
主要用通用方法1合成下列其他前体：
Figure C02808273D00261
Figure C02808273D00271
Figure C02808273D00281
通用方法2：将磺酰氨基苯甲酸转化为相应的酰氯
A)用五氯化磷
将8毫摩尔磺酰氨基苯甲酸悬浮于15ml无水甲苯中，在室温下缓慢加入9.6毫摩尔五氯化磷。混合物于50℃下搅拌3小时，冷却至0℃，抽滤出酰氯，用少量甲苯洗涤，再在45℃真空炉中干燥。
前体2a：2-(4-甲苯磺酰氨基)苯甲酰氯
Figure C02808273D00292
由9.6g 2-(甲苯-4-磺酰氨基)苯甲酸(前体1a)和8.3g五氯化磷制得7.5g标题化合物，为白色固体。
MS(ES，以加入甲醇后生成的甲酯检测)：306(M+1)。
B)用亚硫酰氯
在60℃下，将8毫摩尔磺酰氨基苯甲酸在6ml亚硫酰氯中加热3小时，浓缩，残余物用甲苯共蒸发两次。
前体2b：2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰氯
Figure C02808273D00301
由2.4g 2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酸和5ml亚硫酰氯制得2.2g标题化合物。
MS(ES，以加入甲醇后生成的甲酯检测)：322(M+1)。
主要用通用方法2制备下列其他前体(变式A或B)：
Figure C02808273D00311
Figure C02808273D00321
Figure C02808273D00341
制备方法3A：通过还原胺化制备仲胺
将0.18毫摩尔伯胺溶解于200ml甲醇中，加入0.09摩尔醛、0.18毫摩尔氰基氢硼化钠和0.18毫摩尔冰乙酸后，在室温下搅拌6小时。将溶液浓缩，用乙酸乙酯吸收，并用NaHCO3溶液洗两次。将有机相浓缩，残余物在高真空下蒸馏。如果是非挥发性仲胺，则蒸除挥发性成分，将残余物溶解于乙醚/THF中，加入HCl乙醚溶液后，抽滤出盐酸盐沉淀物，用乙醚洗涤并干燥。制得的仲胺不经进一步纯化即用于与磺酰氨基苯甲酰氯或磺酰氨基苯甲酸的反应。
前体3a：苄基(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)胺
Figure C02808273D00351
用通用方法由19.4g苄基胺和10g 2-甲酰基-1-甲基咪唑制得盐酸盐(20.5g)。
MS(ES+)：m/z＝202(M+1)。
前体3b：苄基吡啶-3-基甲胺
Figure C02808273D00352
用通用方法，由4.32g 3-吡啶甲胺和2.12g苯甲醛，于130℃和0.1毫巴下进行库格尔若蒸馏后，制得仲胺(2.8g)。
MS(ES+)：m/z＝199(M+1)。
前体3c：苄基(3-咪唑-1-基丙基)胺
Figure C02808273D00353
用通用方法，由12.5g 3-咪唑-1-基丙胺和5.3g苯甲醛，于130℃和0.1毫巴下进行库格尔若蒸馏后，制得仲胺(3.5g)。
MS(ES+)：m/z＝216(M+1)。
主要用通用方法3A制备下列其他前体：
Figure C02808273D00361
Figure C02808273D00362
通用方法3B：由酮类制备α-支链胺
在30℃下，在200毫摩尔羟胺盐酸盐和200ml乙酸钠在120ml水中的溶液中，滴加67毫摩尔适当的酮在120ml乙醇中的溶液，将混合物60℃下加热至反应完全(1-3小时)。冷却后，反应混合物用水稀释，抽滤出沉淀的氧化物，必要时萃取分离。将所得产物溶解于100ml甲醇、100ml THF和10ml浓氨水中，在室温和大气压下，在阮内镍存在下进行氢化，直到停止吸收氢。过滤除去催化剂并浓缩反应混合物后，得到相应的胺，必要时用色谱法纯化。
前体3l：1-苄基丙胺
Figure C02808273D00371
用通用方法3，由10g 1-苯基-2-丁酮制得4.5g标题化合物。
前体3m：1-吡啶-4-基丙胺
Figure C02808273D00372
用通用方法3B，由10g 4-丙酰基吡啶制得10.2g标题化合物。
前体3n：1-吡啶-3-基丙胺
Figure C02808273D00373
用通用方法3B，由1g 4-丙酰基吡啶制得0.9g标题化合物。
前体3s：1-环丙基-1-苯基甲基胺盐酸盐
a)N-(环丙基苯基甲基)甲酰胺
在160℃下，将14.8g(0.1摩尔)环丙基苯基酮、11.4ml(0.3摩尔)甲酸和20ml(0.5摩尔)甲酰胺加热18小时。冷却后，加入100ml水，混合物用乙醚萃取两次，每次用50ml乙醚。醚相用50ml 10％ Na2CO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到13.6g(77.4毫摩尔)黄色油状物。
b)1-环丙基-1-苯基甲基胺盐酸盐
将13.6g(77.4毫摩尔)N-(环丙基苯基甲基)甲酰胺(见a)在100ml 2NHCl中加热回流18小时。冷却后，混合物用二氯甲烷萃取两次，每次用50ml二氯甲烷，并将水相浓缩。残余物在30ml 2-丙醇中吸收，加热至沸腾后置于冰箱中冷却过夜。抽滤出已分离出的1-环丙基-1-苯基甲基胺盐酸盐的晶体(3.85g，21毫摩尔)，并在真空炉中干燥。
前体3t：环丙基吡啶-2-基甲基胺盐酸盐
Figure C02808273D00381
a)环丙基吡啶-2-基亚甲基胺
于-70℃下，在20分钟时间内将100ml乙醚中的25g(157.5毫摩尔)2-溴吡啶滴加到100ml(160毫摩尔)正丁基锂在300ml乙醚中的溶液中。将该深红色溶液搅拌5小时，然后加入100ml乙醚中的8.8g(131毫摩尔)环丙烷甲腈。混合物于-70℃下搅拌30分钟，温热至室温后再搅拌30分钟。然后加入15g Na2SO4×H2O，继续搅拌1小时。将该红色溶液与Na2SO4混合，过滤并浓缩。产物于75-120℃和0.3毫巴下在库格尔若蒸馏器中蒸馏，得浅黄色油状物(18.6g，127毫摩尔)，于-18℃下贮存。
b)环丙基吡啶-2-基甲基胺盐酸盐
将2.72g(18.6毫摩尔)环丙基吡啶-2-基亚甲基胺(见a)溶解于35ml无水甲醇中。在0℃下，分部加入0.69g(18.6毫摩尔)NaBH4。0℃下30分钟后，混合物于室温下搅拌2小时，用1M HCl调至pH3后，在旋转蒸发器中蒸除甲醇，残余物冷冻干燥。得到混有无机盐和硼酸的环丙基吡啶-2-基甲基胺盐酸盐。
前体3u：环丙基吡啶-3-基甲基胺盐酸盐
Figure C02808273D00391
a)环丙基吡啶-3-基亚甲基胺
按照前体3p的方法，由8.8g(131毫摩尔)环丙烷甲腈、25g(157.5毫摩尔)3-溴吡啶和173毫摩尔正丁基锂溶液起始，在经过库格尔若蒸馏(130℃/0.2毫巴)后，分离出7.5g(51毫摩尔)亚胺，为黄色油状物。
b)环丙基吡啶-3-基甲基胺盐酸盐
按照前体3p的方法，由7.5g(51.5毫摩尔)亚胺(见a)和1.9g(51.4毫摩尔)NaBH4起始，制得混有无机盐和硼酸的环丙基吡啶-3-基甲基胺盐酸盐。
前体3v：1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺
Figure C02808273D00392
在300ml甲醇中的5g(36毫摩尔)2-甲基-5-丙酰基呋喃和28.2g(366毫摩尔)乙酸铵中，搅拌下分部加入11.35g(180毫摩尔)氰基氢硼化钠，室温下反应18小时。将该混合物充分浓缩，加入200ml二氯甲烷后，有机相用NaHCO3溶液洗三次，每次用50ml NaHCO3溶液，用Na2SO4干燥并浓缩。制得3.9g(28毫摩尔)胺，为浅黄色油状。
前体3w：1-苯基丙-2-炔基胺盐酸盐
Figure C02808273D00393
按照Bjorn M.Nilsson et al.，J.Heterocycl.Chem.(1989)，26(2)，269-75，由1-苯基-2-丙炔醇起始，通过里特反应随后用盐酸水解，制备该化合物。
前体3x：C-环丙基-C-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺
Figure C02808273D00401
a)环丙烷甲醛O-苄基肟
在室温下，将6.7g(95.6毫摩尔)环丙烷甲醛与15.3g(95.6毫摩尔)O-苄基羟胺和15.7g(191.2毫摩尔)乙酸钠一起，在250ml乙醇中搅拌18小时，浓缩后加入Na2SO4。残余物用二氯甲烷萃取三次，每次用50ml二氯甲烷，浓缩有机相，粗产物用硅胶色谱法纯化。制得5g(28.6毫摩尔)无色液体。
b)O-苄基-N-[环丙基-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]羟胺
在-78℃下，在20ml THF中的3.76g(20毫摩尔)2-溴-6-甲氧基吡啶中加入8.8ml(22毫摩尔)正丁基锂(甲苯中的2.5M溶液)。30分钟后，将该深红色溶液加入到已在-78℃下搅拌15分钟的1.4g(8毫摩尔)环丙烷甲醛O-苄基肟(见a)和2.52ml(20毫摩尔)BF3醚化物在40ml甲苯中的溶液中。将该混合物于-78℃下搅拌4小时，缓慢升温至室温，加入水后用饱和Na2CO3溶液调至碱性。分离出有机相，水相用甲苯萃取，有机相合并后用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物用12ml乙腈吸收，除去不溶物，产物用制备性HPLC分离(650mg，红色油状物)。
c)C-环丙基-C-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺
将650mg(2.3毫摩尔)O-苄基-N-[环丙基-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]羟胺(见b)溶解于18ml冰乙酸中，并用18ml水稀释。加入3.3g锌粉，该悬浮液在超声浴中反应24小时。该混合物用硅藻土过滤，用50％乙酸洗涤，将滤液部分蒸发，用饱和Na2CO3溶液调至pH11，用二氯甲烷萃取三次，每次用100ml二氯甲烷，用Na2SO4干燥并浓缩。制得0.4g(2.2毫摩尔)深红色油状产物。
通用方法4A：由2-硝基苯甲酸类制备2-氨基苯甲酰胺类
按照与通用方法2和5类似的方法，先使适当的2-硝基苯甲酸与相应的胺反应，生成2-硝基苯甲酰胺。然后，在室温和大气压下，在一刮铲10％钯炭存在下，使4毫摩尔2-硝基苯甲酰胺在50ml THF和50ml甲醇中氢化。抽滤出催化剂，将反应混合物浓缩，制得相应的2-氨基苯甲酰胺。
主要用上述方法合成下列前体：
Figure C02808273D00411
通用方法4B：由靛红酸酐制备2-氨基苯甲酰胺类
20毫摩尔靛红酸酐和22毫摩尔适当的胺在75ml DMF中的溶液在60℃下加热至反应完全。在反应混合物中加入100ml水，抽滤出产物或用萃取法分离产物。
前体4b：(S)-2-氨基-N-(1-苯基丙基)苯甲酰胺
Figure C02808273D00412
按照通用方法4b，由3g(S)-1-苯基丙胺和3.2g靛红酸酐在60℃下加热2小时后，制得3.4g标题化合物。
通用方法5：磺酰氨基苯甲酰氯类与胺的反应
在0.66毫摩尔特定胺和0.9毫摩尔三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液中，加入0.6毫摩尔特定磺酰氨基苯甲酰氯，该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用5ml水和10ml二氯甲烷稀释，有机相依次用1M盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将溶液真空浓缩，产物在必要时用制备性HPLC或柱色谱法纯化。
实施例1：(S)-2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和S-(-)-1-甲基苄胺制得61mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝415(M+1)。
实施例2：(R)-2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure C02808273D00422
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和R-(+)-1-甲基苄胺制得160mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝415(M+1)。
实施例3：(S)-2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-(1-苯基丙基)苯甲酰胺
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和S-(-)-1-乙基苄胺制得140mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝429(M+1)。
实施例4：(R)-2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-(1-苯基丙基)苯甲酰胺
Figure C02808273D00431
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和R-(+)-1-乙基苄胺制得130mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝429(M+1)。
实施例5：(S)-2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
Figure C02808273D00432
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和S-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺制得136mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝445(M+1)。
实施例6：(R)-2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
Figure C02808273D00433
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和R-(+)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺制得112mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝445(M+1)。
实施例7：2-苯基磺酰氨基-5-氯-N-(苯基吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
Figure C02808273D00441
按照通用方法5，由2-苯基磺酰氨基-5-氯苯甲酰氯和C-苯基-C-吡啶-2-基甲胺制得211mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝478(M+1)。
实施例8：N-苄基-N-吡啶-3-基甲基-2-(甲苯-4-磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure C02808273D00442
按照通用方法5，由0.93g 2-对甲苯磺酰氨基苯甲酰氯和0.65g苄基吡啶-3-基甲胺(前体3b)制得1.1g标题化合物。加入HCl乙醚溶液后分离出该化合物，为白色盐。
MS(ES+)：m/z＝472(M+1)。
按照通用方法5制备下列其他实施例：
Figure C02808273D00451
Figure C02808273D00461
Figure C02808273D00471
Figure C02808273D00481
Figure C02808273D00491
Figure C02808273D00501
Figure C02808273D00511
Figure C02808273D00521
Figure C02808273D00541
Figure C02808273D00551
Figure C02808273D00561
通用方法6：磺酰氨基苯甲酸类与胺的反应
在0℃下，在0.42毫摩尔适当磺酰氨基苯甲酸、0.44毫摩尔HOBT和0.44毫摩尔EDAC在5ml THF中的溶液中，滴加0.44毫摩尔特定胺，反应混合物于室温下搅拌4-12小时。反应混合物用EA稀释，并用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到适当的酰胺，必要时用制备性HPLC进行纯化。
实施例54：2-(丁基磺酰氨基)-N-环己基-5-甲基苯甲酰胺
Figure C02808273D00571
按照通用方法6，由200mg 2-丁基磺酰氨基-5-甲基苯甲酸(前体1b)和环己胺制得184mg标题化合物。
MS(ES+)：m/z＝353(M+1)。
按照通用方法6制备下列其他实施例：
Figure C02808273D00572
Figure C02808273D00581
通用方法7：2-氨基苯甲酰胺类与磺酰氯类的反应
在0℃下，在0.2毫摩尔适当2-氨基苯甲酰胺(前体4)和0.6毫摩尔吡啶在5ml二氯甲烷中的溶液中，滴加0.3毫摩尔适当磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，混合物于室温下搅拌过夜。有机相用水、稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤，所得粗产物必要时用制备性HPLC进行纯化。
用该方法制得下列产物：
Figure C02808273D00591
Figure C02808273D00611
Figure C02808273D00621
Figure C02808273D00631
由3-甲基丁基溴与亚硫酸铵溶液回流下反应生成磺酸，然后用五氯化磷氯化生成磺酰氯，从而制得实施例74所需的3-甲基丁基磺酰氯。
按照与上述实施例类似的方法，使用通用方法1-7中的一种或更多种方法，还制得下列化合物：
Figure C02808273D00641
Figure C02808273D00661
Figure C02808273D00681
Figure C02808273D00701
Figure C02808273D00711
按照通用方法5制备下列其他实施例：
Figure C02808273D00721
Figure C02808273D00731
Figure C02808273D00741
按照通用方法6制备下列其他实施例：
Figure C02808273D00771
Figure C02808273D00791
按照通用方法7制备下列其他实施例：
Figure C02808273D00792
Figure C02808273D00801
实施例152：5-羟基-N-(1-苯基丙基)-2-(甲苯-4-磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure C02808273D00802
该化合物是由实施例90的化合物通过用三溴化硼裂解甲酯而制得的。
药理实验
在非洲蟾蜍卵母细胞中表达Kv1.5通道。为此，先从爪蟾(Xenopuslaevis)中分离卵母细胞并去除滤泡。然后在这些卵母细胞中注入已预先体外合成的Kv1.5编码RNA。Kv1.5蛋白表达1-7天后，用二微电极电压夹技术在卵母细胞上测量Kv1.5流。为此，通常用持续500ms的0mV和40mV电压跃变激活Kv1.5通道。以下组成的溶液流过浴液：NaCI96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH7.4)。这些实验在室温下进行。获取数据和分析的过程中采用以下器材：基因夹放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转换器及软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。将本发明物质以不同的浓度加入到上述浴液中进行测试。这些物质的效应以Kv1.5对照流的抑制百分数来计算，而该对照流是在浴液中不加入任何物质时获得的。然后用Hill方程将数据外推，以测定各物质的抑制浓度IC50。
用该方法测定下列化合物的下列IC50值。
 
实施例号 IC<sub>50</sub>[μM]
1 5.5
2 8.2
3 2.8
4 4.1
5 4.5
6 8.2
 
7 5.1
8 0.9
9 4.9
10 2.5
11 8.0
12 5.4
13 10.0
14 8.5
15 7.8
16 6.4
17 7.5
18 6.7
19 4.2
20 7.7
21 5.2
22 4.8
23 5.0
24 3.0
25 3.4
26 0.6
27 5.6
28 3.2
29 5.1
30 0.7
31 2.6
32 8.5
33 6.5
34 3.1
35 2.0
36 2.0
37 1.9
 
38 1.6
39 >10
40 0.8
41 1.9
42 5.0
43 5.4
44 2.9
45 2.5
46 1.2
47 4.7
48 >10
49 6.3
50 0.7
51 3.6
52 3.0
53 2.5
54 4.0
55 4.6
56 10.0
57 5.0
58 >10
59 1.7
60 0.7
61 5.6
62 3.5
63 1.7
64 0.6
65 4.8
66 4.0
67 5.8
68 2.9
 
69 1.3
70 3.8
71 6.9
72 5.0
73 3.1
74 1.7
75 2.9
76 4.7
77 2.6
78 2.7
79 0.7
80 1.2
81 0.4
82 3.2
83 1.9
84 1.0
85 5.2
86 1.8
87 6.0
88 3.9
89 3.2
90 0.5
91 0.8
92 0.9
93 1.1
94 1.0
95 0.7
96 1.0
97 0.9
98 2.0
99 0.9
 
100 1.6
101 0.9
102 0.7
103 1.4
104 1.0
105 2.6
106 3.8
107 0.9
108 1.2
109 1.1
110 1.0
111 1.7
112 0.5
113 2.6
114 1.4
115 2.4
116 1.1
117 2.4
118 2.2
119 2.7
120 1.4
121 0.6
122 1.2
123 2.9
124 1.0
125 1.8
126 0.6
127 3.3
128 2.2
129 1.3
130 07
 
131 0.7
132 1.0
133 1.4
134 0.9
135 1.2
136 0.9
137 2.4
138 1.8
139 1.0
140 1.4
141 1.1
142 0.7
143 3.6
144 2.8
145 2.6
146 2.5
147 3.8
148 2.1
149 2.2
150 0.3
151 1.5
152 2.6

Claims (13)

1.一种式I化合物或其可药用盐：
Figure C02808273C00021
其中：
R1是
Figure C02808273C00022
或
Figure C02808273C00023
A是-CnH2n-；n是0、1、2或3；
O是氧；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0、1、2或3；
R8是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R9是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有3、4或5个碳原子的环烷基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R13是CpH2p-R14；p是0、1、2、3、4或5；
R14是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
2.如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐：
R1是
Figure C02808273C00031
A是-CnH2n-；n是0、1或2；
O是氧；
E是-CmH2m-；m是0或1；
R8是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R10是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R11是苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
3.如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；n是0、1或2；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0或1；
R8是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R11是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或环丙基；
R2是氢；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C02808273C00051
A是-CnH2n-；n是0、1或2；
D是化学键或氧；
E是-CmH2m-；m是0或1；
R9是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R10是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R13是CpH2p-R14；p是0、1、2、3或4；
R14是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R2是氢；
R3是具有3、4或5个碳原子的烷基或苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、CI、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐，该化合物及其生理上耐受的盐用作药物。
6.一种药物制剂，该制剂含有有效量的至少一种如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐作为活性成分，以及药用载体和添加剂，适当时还含有一种或更多种其他药理活性成分。
7.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐在制备一种药物中的应用，该药物具有治疗和预防K+通道介导的疾病所需的K+通道阻断效应。
8.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐在制备一种药物中的应用，该药物用于治疗或预防可通过延长作用电位而治愈的心律不齐。
9.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐在制备一种药物中的应用，该药物用于治疗或预防再活动心律不齐。
10.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐在制备一种药物中的应用，该药物用于治疗或预防室上心律不齐。
11.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐在制备一种药物中的应用，该药物用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动。
12.一种药物组合物，该组合物含有有效量的至少一种如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐和一种β-阻断剂作为活性成分，以及药用载体和添加剂。
13.一种药物组合物，该组合物含有有效量的至少一种如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物或其生理上耐受的盐和一种Iks通道阻断剂作为活性成分，以及药用载体和添加剂。
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