NO328872B1 - Antranilsyreamider, deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene - Google Patents

Antranilsyreamider, deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO328872B1
NO328872B1 NO20034751A NO20034751A NO328872B1 NO 328872 B1 NO328872 B1 NO 328872B1 NO 20034751 A NO20034751 A NO 20034751A NO 20034751 A NO20034751 A NO 20034751A NO 328872 B1 NO328872 B1 NO 328872B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
methylsulfonylamino
sulfamoyl
methylsulfonyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
NO20034751A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034751L (no
NO20034751D0 (no
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Joachim Brendel
Stefan Peukert
Bernard Pirard
Horst Hemmerle
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20034751D0 publication Critical patent/NO20034751D0/no
Publication of NO20034751L publication Critical patent/NO20034751L/no
Publication of NO328872B1 publication Critical patent/NO328872B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Det beskrives antranilsyreamider, en fremgangsmåte for fremstilling derav, deres anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende disse antranilsyreamider. Antranilsyreamidene er forbindelser med formel (I) der R(l) til R(7) har diverse betydninger. Forbindelsene virker på Kvl.5-kaliumkanalen og inhiberer en kaliumstrøm beskrevet som en -ultra-rapidly activating delayed rectifier" i humankardialatrium. Forbindelsene er derfor spesielt egnet som nye antiarytmisk aktive forbindelser, særlig for terapi og prevensjon av atriale arytmier, for eksempel atrial fibrillering (AF) eller atrial flagring.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I)
der R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) og R(7) har de nedenfor angitte betydninger og deres anvendelse for fremstilling av legemidler, samt farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene.
Oppfinnelsens forbindelser med formel (I) er ikke kjente. De innvirker på den såkalte Kvl.5-kaliumkanalen og inhiberer en som "ultra-rapidly activating delayed rectifier" betegnet kaliumstrøm i det humane forkammer. Forbindelsene er derfor spesielt egnet som nye, antiarytmiske aktivbestanddeler, særlig for behandling og profylakse av forkammer arytmier, for eksempel forkammerflimmer (atrial fibrillering, AF) eller forkammer-flutter (artrial flutter).
Forkammerflimring (AF) og forkammerflutter er de hyppigste vedvarende hjerte-arytmier. Opptredenen øker med tiltagende alder og fører hyppig til fatale følgefenomer, for eksempel hjerneslag. AF rammer ca. 1 million amerikanere hvert år og fører til mer enn 80 000 slagtilfeller hvert år i USA. De i dag vanligste antiarytmika i klassene I og III reduserer graden av gjenopptreden av AF, men finner på grunn av potensielle pro-arytmiske bivirkninger kun begrenset anvendelse. Derfor foreligger det et stort medi-sinsk behov for utvikling av bedre medikamenter for behandling av atriale arytmier (se S. Nattel, "Am. Heart J.", 130,1995,1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Det er vist at de fleste supraventrikulære arytmier underligger såkalte "reentry"-initie-ringsbølger. Slike reentries opptrer når hjertevevet har en langsom ledningsevne og samtidig en meget kort refraktær periode. Økningen av den myokardiale refraktærtid ved forlengelse av aksjonspotensialet er en anerkjent mekanisme for å avslutte arytmier henholdsvis å hindre at de oppstår (se T.J. Colatsky et al., "Drug Dev. Res.", 19,1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Lengden av virkningspotensialet bestemmes i det vesentlige ved graden av repolariserende K<+->strømmer som strømmer ut av cellen via forskjellige K<+->kanaler. En særlig stor betyd-ning tilskrives herved den såkalt "delayed rectifier" Ik som består av tre forskjellige komponenter: IKS, UCS og JXur.
De fleste kjente klasser III-antiarytmika (for eksempel Dofetilide, E4031 og d-sotalol) blokkerer overveiende eller utelukkende den hurtigaktiverende kaliumkanal IK„ som kan påvises både i celler i den menneskelige ventrikkel og også i forkammeret. Det har imidlertid vist seg at denne forbindelse ved liten eller vanlig hjertefrekvens oppviser en øket proarytmisk risiko, hvorved særlig arytmier som kan betegnes som "Torsades de pointes" er observert (D.M. Roden, "Am. J. Cardiol.", 72,1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Ved siden av denne høye, delvis dødelige risiko ved lav frekvens, ble det for Ijc-blokker påvist en svekkelse av virksom-heten under tachykardibetingelser der virkningen nettopp er nødvendig ("negative use-dependence").
Mens enkelte av disse mangler muligens kan overvinnes ved blokkere av den langsomt-aktiverende komponent (IKS), er deres virksomhet ennå ikke bevist da det ikke foreligger noen kliniske undersøkelser med IKs-kanalblokkere.
De "spesielt hurtig" aktiverende og meget langsomt inaktiverende komponenter av den delayed Rectifier JXU, (= ultra-rapidly activating delayed rectifier) som tilsvarer kanalen Kvi .5, spiller en spesielt stor rolle i repolariseringsvarigheten i det menneskelige forkammer. En inhibering av IRul-kaliumutoverstrømmen utgjør derfor, sammenlignet med inhiberingen av IK, henholdsvis IKS> en spesielt effektiv metode for å forlenge det atriale aksjonspotensiale og dermed for å avslutte henholdsvis hindre atriale arytmier. Mate-matematiske modeller på det menneskelige virkningspotensiale har antydet at den posi-tive effekt av en blokkering av IKur nettopp skulle være spesielt utpreget under de patologiske betingelser for en kronisk atrial fibrillering (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, "Cardiovascular Research", 1999,42,477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical modell").
I motsetning til IK, og IKS som også forekommer i den menneskelige ventrikkel, spiller IKU1 riktignok en betydelig rolle i det menneskelige forkammer, men dog ikke i ventrikkelen. Av denne grunn er det ved inhibering av IKur-strømmen, i motsetning til blokkering av IKr og IKS, utelukket med noen risiko for noen proarytmisk virkning på ventrikkelen (Z. Wang et al., "Circ. Res.", 73,1993,1061-1076: "Sustained Depolan-sation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al., "Circ. Res.", 78,1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K<+->Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos et al., "J. Physiol.", 491,1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarytmika som virker over en selektiv blokkering av IKur-strømmer henholdsvis Kvi .5-kanalen er imidlertid ikke tilgjengelige på markedet i dag. For tallrike farma-søytiske aktivbestanddeler (for eksempel Tedisamil, Bupivacaine eller Sertindole) er det riktignok beskrevet en blokkerende virkning på Kv 1.5-kanalen, men allikevel utgjør Kvi .5-blokkaden her alltid en bivirkning ved siden av andre hovedvirkninger av disse stoffer.
IWO/98 04521 og WO/99 37 607 er det krevet aminoindaner og aminotetrahydro-naftaliner som kaliumkanalblokkere som blokkerer Kv 1.5-kanalen. Likeledes kreves som Kv 1.5-blokkere strukturelt beslektede aminokromaner i WO/00 12 077.1
WO/99 62 891 kreves det tiazolidinoner som likeledes blokkerer kaliumkanalen. I WO/98 18 475 og WO/98 18 476 kreves anvendelsen av forskjellige pyridazinoner og fosfinoksyder som antiarytmika som skal virke via en blokkering av JXur. De samme forbindelser ble til å begynne med også beskrevet som immunosuppressiva (WO/96 25 936). Alle i de ovenfor nevnte søknader beskrevne forbindelser er strukturelt fullstendig annerledes enn oppfinnelsens forbindelser. Ikke for noen av de krevede forbindelser i søknadene ovenfor er det kjent noen kliniske data. Da erfaringsmessig kun en liten del av de aktive bestanddeler fra den prekliniske forskning med hell overlever alle kliniske hindere til medikament, består det et stort behov for nye, lovende substanser.
Det er nu overraskende funnet at oppfinnelsens antranilsyreamider som formel (I) er potente blokkere av den humane Kvl.5-kanal. De kan derfor anvendes som nye antiarytmika med særlig fordelaktig sikkerhetsprofil. Særlig egner forbindelsene seg for behandling av supraventrikulære arytmier, for eksempel forkammerflimnng eller forkammerflutter.
Forbindelsene kan anvendes for å avslutte bestående forkammerflutter eller -flimring for igjen å oppnå sinus-rytmen (kardioversjon). Utover dette reduseres stoffene til-* bøyeligheten til at det oppstår nye flimmerhendelser (bibeholdelse av sinus-rytmen, profylakse).
Oppfinnelsens forbindelser er hittil ikke kjent. Enkelte strukturelt beslektede forbindelser er beskrevet i de nedenfor diskuterte publikasjoner.
Således er for eksempel forbindelsene A og B nevnt i "FEBS-Letters", 421 (1981) 217-220 som serin-protease-hemmere. Forbindelsene C og D samt lignende derivater er beskrevet i "J. Med. Chem." 11 (1968) 777-787 som fortrinn for syntesen av tetra-hydroisochino[2,1 -d] [ 1,4"|benzodiazepiner.
EP-OS 0 686 625 beskriver antranilsyrederivater og deres anvendelse som cGMP-fosfo-diesterase-inhibitorer. De fleste der som eksempler beskrevne 144 forbindelser skiller seg fra forbindelsene med formel (I) blant annet ved erstatning av sulfonylgruppen med en karbonylgruppe. Kun 3 av eksemplene inneholder likeledes en sulfonylaminosubsti-tusjon av hvilke forbindelse (E) (eksempel 135 i EP-OS 0 686 625) strukturelt kommer nærmest forbindelsene ifølge foreliggende søknad. Som mulige indikasjoner for de krevede forbindelser er ischemiske hjertesykdommer, angina pectoris, hypertensjon, pulmonær hypertensjon, hjertesvikt og astma, nevnt. Herigjennom blir imidlertid ikke på noen måte noen anvendelighet av disse eller lignende forbindelser som antiarytmika, antydet.
EP-OS 0 947 500 krever en stor og delvis heterogen mengde av forbindelser som skal virke som prostaglandin E2-antagonister eller -agonister. De fleste av de her inneholdte antralnilsyrederivater skiller seg fra forbindelsene ifølge foreliggende søknad blant annet ved nærværet av en fri karboksylsyrefunksjon.
EP-OS 0 491 525 beskriver antranilsyreamider med forskjellige 5-ring-heterocykler i sidekjeden som for eksempel forbindelse (F), og deres anvendelse for behandling av diabetes.
Ikke ved noen av disse nevnte publikasjoner er det sagt noe om en kaliumkanalblokker-ende virkning slik at virkningen av de strukturelt beslektede forbindelser med formel (I) ikke var å vente.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I)
A betyr -CnH2n-; med
n lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
0 betyr oksygen;
D betyr en binding eller oksygen;
E betyr -CmH2m-; med
m lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
R(8) betyr hydrogen, Ci-4-alkyl eller CpH2p-R(14); med
p lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
R(14) betyr C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, der aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH. Ci.4-alkyl, d-4-alkoksy, dimetylamino,
sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(9) betyr hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R(10) betyr hydrogen, Q-4-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(ll) betyr C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidyl,
hvorved fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl og pyrimidyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl,
metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(12) betyr Ci-4-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl,
hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3,
N02, CN, COOMe, CONH2, NH2) OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(13)betyrCpH2p-R(14');
p lik 0,1,2, 3, 4 eller 5;
R(14') betyr C3-6-cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(15) betyr C3.8-cykloalkyl;
R(2) betyr hydrogen eller Ci-4-alkyl;
R(3) betyr C3-7-alkyl, C3.6-cykloalkyl, fenyl eller naftyl,
hvorved fenyl eller naftyl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7)
uavhengig av hverandre betyr hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, N02,
CN, COOMe, CONH2) COMe, NH2, OH, Ci-4-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
hvor aryl står for fenyl eller 2- eller 3-naftyl;
hvor heteroaryl står for 2- eller 3- tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4-eller 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- eller
-5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4-, eller 5-isoksazolyl, l,2,3-oksadiazol-4- eller -5-yl, l,2,4-oksadiazol-3- eller -5-yl, l,3,4-oksadiazol-2- eller-5-yl, 2-, 4-eller 5-tiazolyl, 3-, 4-, eller 5-isotiazolyl, l,3,4-tiadiazol-2- eller -5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- eller -5-yl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- 5-
benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-eller 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, eller 8-isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-chinazoIinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnoIinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-chinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl,
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I), der
A er -CnH2n-; med
n lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
O er oksygen;
D er en binding eller oksygen;
E er -CmH2m-; med
m lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
R(8) er hydrogen, CM-alkyl eller CpH2p-R(14); med
p lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
R(14) er C3.6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2j OH. CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(9) er hydrogen eller Ci-6-alkyl;
R(10) er hydrogen, CM-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(l 1) er C3-6-cykloalkyl, fenyl eller pyridyl,
hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3,
N02, CN, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(12) er CM-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(13)er CpH2p-R(14');
p hk 0,1,2, 3,4 eller 5;
R(14') er C3.6-cykloalkyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-aIkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen eller CM-alkyl;
R(3) er C3.5-alkyl, fenyl eller naftyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7)
uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I), der:
A er -CnH2n-; med
n lik 0,1,2 eller 3;
0 er oksygen;
D er en binding eller oksygen;
E er -CmH2m-; med
m lik 0,1, 2 eller 3;
R(8) er hydrogen eller CM-alkyl;
R(9) er hydrogen eller Ci^-alkyl;
R(10) er hydrogen, CM-alkyl eller C3.5-cykloalkyl;
R( 11) er C3-6-cykloalkyl, fenyl eller pyridyl,
hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3,
N02, CN, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(12) er CM-alkyl, C3-5-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl,
hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(13)er CpH2p-R(14');
p lik 0,1,2, 3,4 eller 5;
R(14') er C3_<;-cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aryl eller heteroaryl,
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen eller Ci-2-alkyl;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7)
uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, Ci.4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I), der
R(l) er
A er -CnH2n-; med
n lik 0,1 eller 2;
O er oksygen;
E er -CmH2m-; med
m lik 0 eller 1;
R(8) er hydrogen, CM-alkyl;
R(9) er hydrogen eller CM-alkyl;
R(10) er hydrogen eller Ci_2-alkyl;
R(ll) er fenyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7)
uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Likeledes spesielt foretrukket er også forbindelser med formel (I), der
R(l) er
A er -C„H2n-; med
n lik 0, 1 eller 2;
D er en binding eller oksygen;
E er -CmH2m-; med
m lik 0 eller 1;
R(8) er hydrogen eller Ci.4-alkyl;
R(9) er hydrogen eller CM-alkyl;
R(l 1) er fenyl eller pyridyl,
hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN,
COMe, OH, Ci-4-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(12) er CM-alkyl eller cyklopropyl;
R(2) er hydrogen;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7)
uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Videre spesielt foretrukne forbindelser er slike med formel (I), der
R(l) er
A er -CnH2n-; med
n lik 0, 1 eller 2;
D er en binding eller oksygen;
E er -CmH2m-; med
m lik 0 eller 1;
R(9) er hydrogen eller Ci-2-alkyl;
R(10) er hydrogen eller Ci-2-alkyl;
R(ll) er C3-6-cykloalkyl eller fenyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci^-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(13) er CpH2p-R(14'); med
p lik 0, 1,2, 3 eller 4;
R(14') er aryl eller heteroaryl
hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl,
hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7)
uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Ci.4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metyl sulfonylamino;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Alkylrester og alkylenrester kan være rette eller forgrenede. Dette gjelder også for alkylenrestene i formlene CnH2n, CmH2m og CPH2P. Alkylrester og alkylenrester kan også være rette eller forgrenede når de er substituert eller inneholdes i andre rester, for eksempel i en alkoksyrest eller i en fluorert alkylrest. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, heptyl. De fra disse rester avledede toverdige rester som metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen, 1,3-propylen, 1,1-butylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2,2-dimetyl-l,3-propylen, 1,6-heksylen, og så videre er eksempler på alkylenrester.
Cykloalkylrester kan likeledes være forgrenede. Eksempler på cykloalkylrester med 3 til 7 C-atomer er cyklopropyl, cyklobutyl, 1-metylcyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, cyklopentyl, 2-metylcyklobutyl, 3-metylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-metylcykloheksyl, 3-metylcykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, cykloheptyl, og så videre.
Som heteroarylrester gjelder særlig 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-, -4-eller -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- eller-5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3- oksadiazol-2-yl eller-5-yl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 1,3,4-tia-dizol-2- eller-5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller-5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- eller-5-yl, 2-, 3-eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6 eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isochinolyl, 2-, 4-, 5- , 6-, 7- eller 8-chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-chinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl. Omfattet er videre de tilsvarende N-oksyder av disse forbindelser, altså for eksempel l-oksy-2-, -3- eller-4-pyridyl.
Særlig foretrukket er heteroaromater tienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pynmidinyl og pyridazinyl.
Pyridyl står både for 2-, 3- og 4-pyridyl. Tienyl står både for 2- og 3-tienyl. Furyl står både for 2- og 3-furyl.
Aryl står for fenyl og 2- eller 3-naftyl.
Monosubstituerte fenylrester kan være substituert i 2-, 3- eller 4-posisjon, disubstituert i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-posisjon, trisubstituert i 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-posisjon. Tilsvarende gjelder analogt også for N-holdige heteroaromater, naftyl-, tiofen- eller furylresten.
Ved di- henholdsvis trisubstitusjon av en rest kan substituentene være like eller forskjellige.
Inneholder forbindelsene med formel (I) en eller flere sure eller basiske grupper henholdsvis en eller flere basiske heterocykler, hører også de tilsvarende fysiologisk eller toksikologisk godtagbare salter til oppfinnelsen, særlig de farmasøytisk godtagbare salter. Således kan forbindelser med formel (I) som bærer sure grupper, for eksempel en eller flere COOH-grupper, for eksempel foreligge som alkalimetallsalter og fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalter, eller som jordalkalimetallsalter, som kalsium- eller magne-siumsalter, eller som ammoniumsalter, for eksempel som salter med ammoniakk eller organiske aminer eller aminosyrer. Når det gjelder forbindelser med formel (I) der R(2) betyr hydrogen er det for eksempel mulig med en deprotonering av sulfonamidfunk-sjonen under dannelse av et natriumsalt. Forbindelser med formel (I) som bærer en eller flere basiske, det vil si protonerbare grupper, eller inneholder en eller flere basiske, heterocykliske ringer, kan også foreligge i form av sine fysiologisk godtagbare syre-addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, for eksempel som hydroklorider, fosfater, sulfater, metansulfonater, acetater, lactater, maleinater, fumarater, malater, glukonater, og så videre. Inneholder forbindelsene med formel (I) samtidig sure og basiske grupper i molekylet, hører ved siden av de beskrevne saltformer også indre salter, såkalte betainer, til oppfinnelsen. Salter kan oppnås fra forbindelsene med formel (I) i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved sammenføring med en syre henholdsvis base i et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel eller også ved anionutbytting fra andre salter.
Forbindelsene med formel (I) kan ved tilsvarende substitusjon også foreligge i stereoisomere former. Inneholder forbindelsene med formel (I) ett eller flere asymmetri sentra, kan disse uavhengig av hverandre oppvise S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige stereoisomerer, for eksempel enantiomerer eller diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomere former, for eksempel enantiomerer og/eller diastereomerer, i hvilke som helst forhold. Enantiomerer omfattes således også av oppfinnelsen i enantiomerren form og som venstre- og høyredreiende antipoder og i form av blandinger av de to enantiomerer i forskjellige forhold eller i form av race-mater. Fremstillingen av enkelte stereoisomerer kan hvis ønskelig skje ved separering av en blanding i henhold til konvensjonelle metoder eller for eksempel ved stereo-selektiv syntese. Når det foreligger bevegelige hydrogenatomer, omfatter oppfinnelsen også alle tautomere former av forbindelsene med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på forskjellige måter og enkelte eksempler er skissert nedenfor som skj erna 1 eller 2. De herved anvendte rester R(l) til R(7) er som angitt ovenfor.
I henhold til skjema 1 kan oppfinnelsens forbindelser for eksempel fremstilles ved at først en aminokarboksylsyre med formel (II) omsettes i et oppløsningsmiddel som vann, pyridin eller en eter i nærvær av en base, med et sulfonylklorid med formlene R(3)-S02-C1 eller et sulfonsyreanhydrid. Som base kan man for eksempel benytte natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd eller også organiske baser, som pyridin eller trietylamin.
De oppnådde sulfonylaminokarboksylsyrer med formel (III) kan så for eksempel akti-veres ved omsetning med et kloreringsmiddel som fosforpentaklorid, fosforoksyklorid eller tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel til et syreklorid og så omsettes med et amin med formelen H-Rl til tittelforbindelsen med formel (I). Aktiveringen av karboksylsyregruppen i forbindelsen med formel (III) kan imidlertid også skje på annen måte, for eksempel ved den for fagmannen konvensjonelle metode som anvendes i peptidkjemien for å slutte amidbindinger, for eksempel ved overføring til et blandet anhydrid eller en aktivert ester eller under anvendelse av et karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid.
Omsetningen av den aktiverte sulfonylaminokarboksylsyre med et amin med formel H-Rl skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som pyridin, tetrahydrofuran eller toluen uten tilsetning, eller under tilsetning, av en inert hjelpebase, for eksempel et tertiært amin eller pyridin.
Alternativt kan i henhold til skjema 2 først anhydridet med formel (IV) omsettes med et amin med formel H-Rl til et o-aminobenzamid med formel (VU) hvorfra så en forbindelse med formel (I) kan oppnås ved omsetning med et sulfonsyreklorid med formelen R(3)S02C1. En annen mulighet for å fremstille mellomproduktene med formel (VII), der R(2) er hydrogen, består i amidering av en o-nitrobenzosyre med formel (V) med et amin med formelen HNR(1)R(2), fulgt av reduksjon av nitrogruppen til amin.
Ved alle fremgangsmåteveiene kan det være hensiktsmessig, ved bestemte reaksjons-trinn, midlertidig å beskytte funksjonelle grupper i molekylet. Slike beskyttelsesgruppe-teknikker er konvensjonelle for fagmannen. Valget av en beskyttelsesgruppe for angjeldende grupper og metodene for deres innføring og fjerning er beskrevet i littera-turen og kan i ethvert tilfelle tilpasses uten vanskeligheter.
Oppfinnelsens forbindelser med formel (I) og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes på dyr, fortrinnsvis pattedyr og særlig mennesker, som legemiddel alene, i blandinger seg i mellom eller i form av farmasøytiske tilberedninger. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel, og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for de nevnte sykdomsbilder og av medikamenter med K<+->kanalblokkerende virkning. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er farmasøytiske tilberedninger som, som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel (I) og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav ved siden av vanlige, farmasøytisk godtakbare bærere og hjelpestoffer og eventuelt også ett eller flere andre farmakologisk aktive stoffer. De farmasøytisk tilberedninger inneholder vanligvis 0,1 til 90 vekt-% av forbindelsene med formel (I) og/eller deres fysiologisk godtagbare salter. Fremstillingen av de farmasøytiske tilberedninger kan skje på i og for seg kjent måte. For dette formål bringes forbindelsene med formel (I) og/eller deres fysiologisk godtagbare salter sammen med en eller flere faste eller flytende galeniske bærere og hjelpestoffer og, hvis ønskelig, sammen med andre legemiddel-aktivbestanddeler, og det hele blir bragt til en egnet administrerings- henholdsvis doseringsform som så kan anvendes som legemiddel innen human- eller veterinærmedisinen.
Foreliggende forbindelse vedrører videre anvendelse av forbindelser med formel (I) for fremstilling av et medkament for terapi eller profylakse av hjerterytmeforstyrrelser som kan avhjelpes ved aksjonspotensialforlengelse, videre for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av Reentry-arytmier, samt for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av atrial fibrillering eller atrial flutter.
Legemidler som inneholder oppfinnelsens forbindelser med formel (I) og/eller deres fysiologisk godtagbare salter kan administreres oralt, parenteralt som intravenøs, rektalt, ved inhalering eller topisk, hvorved den foretrukne administreringsform avhenger av det enkelte tilfellet, det vil si hvordan den sykdom som skal behandles, opptrer.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformulering er konven-sjonelt for fagmannen. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositorie-basiser, tabletthjelpestoffer og andre aktive stoffbærere kan det for eksempel anvendes antioksydanter, dispergatorer, emulgatorer, skumfjernere, smakskorrigentier, konser-veringsmidler, oppløsningsformidlere, midler for å oppnå en depoteffekt, buffere eller farvestoffer.
Forbindelsene med formel (I) kan for å oppnå en fordelaktig terapeutisk virkning også
kombineres med andre legemiddel-aktivbestanddeler. Således er det ved behandling av hjerte-kretsløpssykdommer mulig med fordelaktige kombinasjoner med hjerte-kretsløp-aktive stoffer. Som slike fordelaktige kombinasjonspartnere for hjerte-kretsløpssykdom-mer, kan nevnes andre antiarytmika, således klasse I-, klasse II- eller klasse III-antiarytmika som for eksempel IKS- eller IRr-kanalblokkere som Dofetilid, eller andre blodtrykkssenkende stoffer som ACE-inhibitorer (for eksempel Enapril, Captopril, Ramipril), angiotensin-antagonister, K<+->kanalaktivatorer samt a- og P-reseptorblokkere, men også sympatomimetiske og adrenerg-virkende forbindelser samt Na<+>/H<+->utbyttingsinhibitorer, kalsiumkanalantagonister, fosfodiesterasehemmere og andre positivt inotropt virkende stoffer som for eksempel digitalisglykosider eller diuretika.
For en oral anvendelsesform blir de aktive bestanddeler blandet med de for dette egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og så på i og for seg kjent måte bragt til egnet administreringsform som tabletter, dragéer, stikkpiller, vandige alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det for eksempel anvendes gummiarabicum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melke-sukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen skje både som tørt eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller som oppløsningsmidler kan anvendes vegetabilske eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran. Som oppløsningsmiddel for vandige eller alkoholiske oppløsninger kan det anvendes vann, etanol eller sukkeroppløsninger eller blandinger derav. Ytterligere hjelpestoffer, også for andre administreringsformer, er for eksempel polyetylenglykoler og polypropylen-glykoler.
For subkutan eller intravenøs administrering blir de aktive forbindelser, eventuelt sammen med de for dette vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer og andre hjelpestoffer, bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk godtagbare salter kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisater for eksempel anvendes for fremstilling av injeksjons- eller infusjonsprepa-rater. Som oppløsningsmiddel kan det for eksempel anvendes vann, fysiologisk koksalt-oppløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol, glyserol, i tillegg også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også blandinger av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Som farmasøytisk formulering for administrering i form av aerosoler eller sprayer egner seg for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av de aktive bestanddeler med formel (I) eller deres fysiologisk godtagbare salter i et farmasøytisk problemfritt oppløsningsmiddel som særlig etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsnings-midler. Formuleringen kan ved behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en konsentrasjon på rundt 0,1 til 10, og særlig 0,3 til 3 vekt-%.
Doseringen av den aktive bestanddel med formel (I), henholdsvis det fysiologisk godtagbare salt derav som skal administreres, avhenger av hvert enkelt tilfelle og må som vanlig også tilpasses det enkelte tilfellet for en optimal virkning. Således avhenger doseringen naturligvis av administreringshyppighet og virkningsstyrken og virknings-varigheten for de for terapi eller profylakse anvendte forbindelser, videre av type og styrke av den sykdom som skal behandles samt av pasientens kjønn, alder, vekt og den individuelle tilstand, eller om det behandles akutt og profylaktisk. Vanligvis utgjør den daglige dose av en forbindelse med formel (I) ved administrering til en ca. 75 kg tung pasient, 0,001 mg/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,01 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan gis i form av en enkelt dose eller i form av flere doser, for eksempel 2, 3 eller 4 enkeltdoser. Særlig ved behandling av akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser, for eksempel på en intensivavdeling, kan det være fordelaktig med en parenteral administrering ved injeksjon eller infusjon, for eksempel en intravenøs permanent infusjon.
Eksperimentell del
Liste over forkortelser
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DMF N,N-dimetylformamid
ED AC N-etyl -N' -(3 -dimetylaminopropyl)-karbodi imidhydroklorid
EE eddiksyreetyl ester
HOBT 1-hydroksy-lH-benzotriazol
RT romtemperatur
THF tetrahydrofuran
BuLi butyllitium
Generell forskrift 1: Omsetning av antranilsyre med sulfonylklorider til o-sulfonylaminobenzosyrer (analogt "Organic Syntheses", 1952, 32, 8)
Til en oppløsning av 260 g (2,4 mol) natriumkarbonat og 1 mol av den tilsvarende antranilsyre i 1,5 1 vann settes det porsjonsvis og ved 60°C 1,2 mol av det tilsvarende sulfonsyreklorid. Reaksjonsb landingen oppvarmes til fullstendig omsetning (ca. 1-6 timer) til 60-80°C hvorved det hvis nødvendig tilsettes ytterligere sulfonsyreklorid. Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 500 ml 6 molar saltsyre og det presipiterte bunnfall suges av og tørkes i tørkeskap ved 45°C under vakuum. Hvis produktet ikke dannes krystallinsk, kan det isoleres ved ekstrahering med eddiksyreetylester.
Fortrinn la: 2-(toluen-4-sulfonylamino)-benzosyre
I henhold til den generelle forskrift 1, ble det fra 6,85 g antranilsyre og 10,5 g para-toluensulfonsyreklorid oppnådd 9,6 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (ES): 293 (M+l).
Fortrinn lb: 2-butylsuIfonylamino-5-metylbenzosyre
I henhold til den generelle forskrift 1 ble det fra 5 g 5-metylantranilsyre og 6,2 g butan-sulfonylklorid oppnådd 4,2 g 2-butylsulfonylamino-5-metylbenzosyre.
MS (ES): 272 (M+l).
Fortrinn lc: 2-(4-metoksybenzosulfonyIamino)-6-metyl-benzosyre
I henhold til den generelle forskrift 1 ble det fra 1,5 g 6-metylantranilsyre og 2,3 g 4-metoksybenzosulfonylklorid oppnådd 1,6 g av tittelforbindelsen som en seig olje.
MS (ES): 323 (M+l).
I henhold til den generelle forskrift 1 ble de nedenfor oppførte ytterligere fortrinn, svntetisert:
Generell forskrift 2: Omsetning av sulfonylaminobenzosyre til de tilsvarende syre-klorider.
A) med fosforpentaklorid
8 mmol av sulfonylaminobenzosyren ble suspendert i 15 ml tørr toluen og ved romtemperatur og så langsomt tilsatt 9,6 mmol fosforpentaklorid. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C, avkjølt til 0°C og syrekloridet sugd av og så vasket med toluen og det hele tørket ved 45°C i et vakuumtørkeskap. Fortrinn 2a: 2-(4-toluensulfonyIamino)-benzoylklorid
Fra 9,6 g 2-(toluen-4-sulfonylamino)-benzosyre (fortrinn la) og 8,3 g fosforpentaklorid ble det isolert 7,5 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS (ES, detektert som metylester etter tilsetning av metanol): 306 (M+l).
B) med tionylklorid
8 mmol av sulfonylaminobenzosyren ble oppvarmet i 6 ml tionylklorid i 3 timer til 60°C, dampet inn og resten så kofordampet to ganger med toluen.
Fortrinn 2b): 2-(4-metoksybenzensuIfonyIamino)-benzosyreklorid
Fra 2,4 g 2-(4-metoksybenzensulfonylamino)-benzosyre og 5 ml tionylklorid ble det oppnådd 2,2 g av tittelforbindelsen.
MS (ES, detektert som metylester etter tilsetning av metanol): 322 (M+l).
I henhold til den generelle forskrift 2 (variant A eller B) ble det blant annet fremstilt følgende ytterligere fortrinn:
Generell forskrift 3A: Fremstilling av sekundære aminer ved reduktiv aminering. 0,18 mmol primært amin oppløses i 200 ml metanol, det tilsettes 0,09 mol aldehyd, 0,18 mmol natriumcyanborhydrid samt 0,18 mmol iseddik og det hele omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Oppløsningen dampes inn, tas opp med eddiksyre og vaskes to ganger med NaHC03-oppløsning. Den organiske fase dampes inn og resten destilleres under høyvakuum. Ved tungt flyktige sekundære aminer destilleres flyktige bestanddeler av og resten oppløses i eter/THF, det tilsettes eterisk HCl-oppløsning og det utfelte hydro-klorid suges av, vaskes med eter og tørkes. De fremstilte, sekundære aminer anvendes uten ytterligere rensing for omsetning med sulfonylaminobenzoylkloridene eller sulfo-nylaminobenzosyrene.
Fortrinn 3a: Benzyl-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-amin
rf n \
I henhold til den generelle forskrift ble det fra 19,4 g benzylamin og 10 g 2-formyl-l-metylimidazol fremstilt 20,5 av hydrokloridet.
MS (ES+): m/z = 202 (M+l).
Fortrinn 3b: Benzyl-pyridin-3-ylmetylamin
I henhold til den generelle forskrift ble det fra 4,32 g 3-pyridylmetylamin og 2,12 g benzaldehyd fremstilt 2,8 g av det sekundære amin etter kulerørdestillasjon ved 0,1 mbar og 130°C.
MS (ES+): m/z = 199 (M+l).
Fortrinn 3c: Benzyl-(3-imidazol-l-yl-propyl)-amin
I henhold til den generelle arbeidsforskrift ble det fra 12,5 g 3-imidazol-l-yl-propyl og 5,3 g benzaldehyd fremstilt 3,5 g av det sekundære amin etter kulerørdestillasjon ved 0,1 mbarog 130°C.
MS (ES+): m/z = 216 (M+l).
I henhold til den generelle arbeidsforskrift 3 A ble det blant annet fremstilt følgende ytterligere fortrinn:
Generell forskrift 3B: Fremstilling av a-forgrenede aminer fra ketoner.
Til en oppløsning av 200 mmol hydroksylammoniumklorid og 200 ml natriumacetat i 120 ml vann dryppes det ved 30°C til en oppløsning av 67 mmol av det tilsvarende
keton i 120 ml etanol og det oppvarmes til fullstendig omsetning (1-3 timer) til 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og det utfelte oksim sugd av og isolert, hvis nødvendig, ved ekstrahering. Det oppnådde produkt oppløses i 100 ml metanol, 100 ml THF og 10 ml konsentrert ammoniakkoppløsning og hydreres i nærvær av Raney-nikkel ved romtemperatur og normaltrykk til slutten av hydrogen-opptaket. Efter avfiltrering av katalysatoren og inndamping av reaksjonsblandingen oppnås det tilsvarende amin som hvis nødvendig, renses kromatografisk.
Fortrinn 31:1-benzyl-propylamin
I henhold til den generelle forskrift 3B oppnås 4,5 av tittelforbindelsen fra 10 g 1-fenyl-2-butanon.
Fortrinn 3m: l-pyridin-4-yl-propylamin
I henhold til den generelle forskrift 3B oppnås 10,2 g av tittelforbindelsen fra 10 g 4-propionylpyridin.
Fortrinn 3n: l-pyridin-3-yl-propyIamin
I henhold til den generelle forskrift 3B oppnås 0,9 g av tittelforbindelsen fra 1 g 4-propionylpyridin.
Fortrinn 3s: l-cyklopropyl-l-fenylmetylaminhydroklorid
a) N-(cyklopropylfenylmetyl)-formamid
14,8 g (0, mol) cyklopropylfenylketon, 11,4 ml (0,3 mol) maursyre og 20 ml (0,5 mol)
formamid oppvarmes i 18 timer til 160°C. Etter avkjøling tilsettes det 100 ml vann og det hele ekstraheres med 2 x 50 ml eter. De eteriske faser vaskes med 50 ml 10% Na2C03-oppløsning, tørkes over Na2S04 og dampes inn. Man oppnår 13,6 g (77,4 mmol) av en gul olje.
b) 1 -cyklopropyl-1 -fenylmetylaminhydroklorid
13,6 g (77,4 mmol) N-(cyklopropylfenylmetyl)-formamid (se a) oppvarmes i 18 timer i
100 ml 2N HC1 til tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres det med 2 x 50 ml diklormetan og den vandige fase dampes inn. Resten tas opp i 30 ml 2-propanol, oppvarmes til koking og avkjøles over natten i kjøleskap. De utfelte krystaller av 1-cyklopropyl-1-fenylmetylaminhydroklorid (3,85 g, 21 mmol) suges av og tørkes i vakuumtørkeskap.
Fortrinn 3t: Cyklopropylpyridin-2-yI-metylaminhydroklorid
a) Cyklopropylpyridin-2-yl-metylamin
Til 100 ml (160 mmol) n-BuLi-oppløsning i 300 ml dietyleter dryppes det ved -70°C og
i løpet av 20 minutter 25 g (157,5 mmol) 2-brompyridin i 100 ml dietyleter. Den mørke-røde oppløsning omrøres i 5 timer og tilsettes så 8,8 g (131 mmol) cyklopropan-karboksylsyrenitril i 100 ml eter. Blandingen omrøres ved -70°C i 30 minutter, varmes opp til romtemperatur og omrøres i ytterligere 30 minutter. Deretter tilsettes 15 g Na2SO4.10H2O og det omrøres i ytterligere 1 time. Den røde oppløsning tilsettes Na2SC>4, filtreres av og dampes inn. I en kulerørdestillator destilleres produktet ved 75°C til 120°C/0,3 mbar som lysegul olje (18,6 g, 127 mmol) og oppbevares ved -18°C.
b) Cyklopropylpyridin-2-yl-metylaminhydroklorid
2,72 g (18,6 mmol) cyklopropylpyridin-2-yl-metylenamin (se a) oppløses i 35 ml tørr
metanol. Ved 0°C tilsettes porsjonsvis 0,69 g (18,5 mmol) NaBH4. Etter 30 minutter ved 0°C omrøres det i 2 timer ved romtemperatur, pH-verdi en innstilles til 3 med IM HC1, metanolen trekkes av på en rotasjonsfordamper og resten frysetørkes. Det oppnås 8,8 g cyklopropylpyridin-2-yl-metylaminhydroklorid, blandet med uorganiske salter og borsyre.
Fortrinn 3u: Cyklopropylpyridin-3-yI-metylaminhydrokIorid
a) Cyklopropylpyridin-3 -yl-metylenamin
Tilsvarende forskriftene for fortrinn 3p ble det fra 8,8 g (131 mmol) cyklopropan-karboksylsyrenitril, 25 g (157,5 mmol) 3-brompyridin og 173 mmol n-BuLi-oppløsning etter kulerørdestillasjon (130°C/0,2 mbar) isolert 7,5 g (51 mmol) av iminet som gul olje.
b) Cyklopropylpyridin-3-yl-metylaminhydroklorid
Tilsvarende forskriftene for fortrinn 3p ble det fra 7,5 g (51,5 mmol) imin (se a) og 1,9
g (51,4 mmol) NaBH4 oppnådd 16,6 g cyklopropylpyridin-3-yl-metylamin som var blandet med uorganiske salter og borsyre.
Fortrinn 3v: l-(5-metyl-furan-2-yl)-propylamin
Til 5 g (36 mmol) 2-metyl-5-propionylfuran og 28,2 g (366 mmol) ammoniumacetat i 300 ml metanol ble det porsjonsvis og under omrøring tilsatt 11,35 g (180 mmol) natriumcyanborhydrid og det hele fikk reagere i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble i utstrakt grad inndampet, det ble tilsatt 200 ml diklormetan og den organiske fase vasket med 3 x 50 ml NaHCC>3-oppløsning, tørket over ISføSCU og dampet inn. Man oppnådde 3,9 g (28 mmol) av aminet i form av en lysegul olje. Fortrinn 3w: l-fenyl-prop-2-ynylaminhydrokIorid
Forbindelsen ble fremstilt tilsvarende forskriften i henhold til Bjørn M. Nilsson et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 1989), 26(2), 269-75 fra l-fenyl-2-propynylalkohol ved en Ritter-reaksjon og derpå følgende saltsur hydrolyse.
Fortrinn 3x: C-cyklopropyl-C-(6-metoksy-pyridin-2-yl)-metyIamin
a) Cyklopropankarbaldehyd-O-benzyloksim
6,7 g (95,6 mmol) cyklopropankarbaldehyd ble sammen med 15,3 g (95,6 mmol)
O-benzylhydroksylamin og 15,7 g (191,2 mmol) natriumacetat omrørt i 250 ml etanol ved romtemperatur, dampet inn og tilsatt Na2SC>4. Resten ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan, den organiske fase dampet inn og råproduktet renset kromatografisk på kieselgel. Man oppnådde 5 g (28,6 mmol) som en farveløs væske.
b) 0-benzyl-N-[cyklopropyl-(6-metoksypyridin-2-yl)-metyl]-hydroksylamin 3,76 g (20 mmol) 2-brom-6-metoksypyridin i 20 ml THF ble ved -78°C tilsatt 8,8 ml
(22 mmol) 2,5M n-BuLi i toluen. Efter 30 minutter ble denne mørkerøde oppløsning satt til en oppløsning av 1,4 g (8 mmol) cyklopropankarbaldehyd-O-benzyloksim (se a) og 2,52 ml (20 mmol) BF3-eterat i 40 ml toluen som var omrørt ved -78°C 115 minutter. Det hele ble omrørt i 4 timer ved -78°C, langsomt varmet opp til romtemperatur, tilsatt vann og så gjort alkalisk med mettet Na2C03-oppløsning. Den organiske fase ble separert, den vandige fase ekstrahert med toluen og de forenede organiske faser tørket over Na2S04 og dampet inn. Råproduktet ble tatt opp 115 ml acetonitril, uoppløselige
bestanddeler ble separert og produktet isolert ved preparativ HPLC i en mengde av 650 mg som en rød olje.
c) C-cyklopropyl-C-(6-metoksy-pyridin-2-yl)-metylamin.
650 mg (2,3 mmol) 0-benzyl-N-[cyklopropyl-(6-metoksypyridm-2-yl)-metyl]-hydroksylamin (se b) ble oppløst i 18 ml iseddik og fortynnet med 18 ml vann. 3,3 g sinkstøv ble tilsatt og suspensjonen bragt til reaksjon i 24 timer i et ultralydbad. Blandingen ble filtrert over kieselgur, vasket med halvkonsentrert eddiksyre, hvoretter filtratet delvis ble dampet inn og bragt til pH 11 med mettet Na2C03-oppløsning. Det ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan, tørket over Na2S04 og dampet inn. Man oppnådde 0,4 g (2,2 mmol) av produktet i form av en mørkerød olje.
Generell forskrift 4A: Fremstilling av 2-aminobenzosyreamider fra 2-nitrobenzosyrer Den tilsvarende 2-nitrobenzosyre ble først omsatt analogt de generelle forskrifter 2 og 5 med det angjeldende amin til et 2-nitrobenzosyreamid. Derefter ble 4 mmol av 2-nitro-benzosyreamidet i 50 ml THF og 50 ml metanol hydrert i nærvær av en spatelspiss 10% palladium-på-karbon ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren ble sugd av, reaksjonsblandingen dampet inn og man oppnådde det tilsvarende 2-aminobenzosyreamid.
På denne måte ble blant annet det følgende fortrinn syntetisert:
Generell forskrift 4B: Fremstilling av 2-aminobenzosyreamider fra isatosyre-anhydrid
En oppløsning av 20 mmol isatosyreanhydrid og 22 mmol av det tilsvarende amin i 75 ml DMF ble oppvarmet til 60°C til fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml vann og produktet sugd av og isolert ved ekstrahering.
Fortrinn 4b: (S)-2-amino-N-(l-fenyl-propyl)-benzamid
I henhold til den generelle forskrift 4b oppnådde man fra 3 g (S)-l-fenylpropylamin og 3,2 g isatoanhydrid 3,4 g av tittelforbindelsen efter 2 timer ved 60°C.
Generell forskrift 5: Omsetning av sulfonylaminobenzoylklorider med aminer Til en oppløsning av 0,66 mmol av det angjeldende amin og 0,9 mmol trietylamin i 3 ml metylenklorid ble det satt 0,6 mmol og det angjeldende sulfonylaminobenzoylklorid, hvoretter det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5 ml vann og 10 ml metylenklorid og den organiske fase etter hverandre vasket med IM saltsyreoppløsning og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, dampes oppløsningen inn under vakuum og produktet renses hvis nødvendig, ved preparativ HPLC eller søylekromatografi.
EKSEMPEL 1: (S)-2-fenylsulfonylamino-5-klor-N-(l-fenyl-etyl)-benzamid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og S-(-)-l-metyl-benzylamin oppnådd 61 mg av tittelforbindelsen. MS (ES+): m/z = 415 (M+l).
EKSEMPEL 2: (R)-2-fenylsulfonyIamino-5-klor-N-(l-fenyl-etyl)-benzamid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og R-(+)-l-metyl-benzylamin oppnådd 160 mg av tittelforbindelsen. MS (ES+): m/z = 415 (M+l).
EKSEMPEL 3: (S)-2-fenylsuIfonylamino-5-klor-N-(l-fenyl-propyl)-propy)-benz-amid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og S-(-)-l-etyl-benzylamin oppnådd 140 mg av tittelforbindelsen.
MS (ES+): m/z = 429 (M+l).
EKSEMPEL 4: (R)-2-fenyIsulfonylamino-5-klor-N-(l-fenyl-propyl)-benzamid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og R-(+)-l-etyl-benzylamin oppnådd 130 mg av tittelforbindelsen.
MS (ES+): m/z = 429 (M+l).
EKSEMPEL 5: (S)-2-fenylsulfonylamino-5-klor-N-[l-(4-metoksy-fenyl-etyl]-benzamid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og S-(-)-l-(4-metoksy-fenyl)-etylamin oppnådd 136 mg av tittelforbindelsen. MS (ES+): m/z = 445 (M+l).
EKSEMPEL 6: (R)-2-fenylsulfonylamino-5-klor-N-[l-(4-metoksy-fenyl-etyl]-benzamid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og R-(+)-l-(4-metoksyfenyl)-etylamin oppnådd 112 mg av tittelforbindelsen. MS (ES+): m/z = 445 (M+l).
EKSEMPEL 7: 2-fenylsulfonylamino-5-klor-N-(fenyl-pyridin-2-yI-metyl)-benz-amid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 2-fenylsulfonylamino-5-klor-benzoyl-klorid og C-fenyl-C-pyridin-2-yl-metylamin oppnådd 211 mg av tittelforbindelsen. MS (ES+): m/z = 478 (M+l).
EKSEMPEL 8: N-benzyl-N-pyridin-3-ylmetyl-2-(toluen-4-sulfonylamino)-benz-amid
I henhold til den generelle forskrift 5 ble det fra 0,93 g 2-para-toluensulfonylaminobenzoylklorid og 0,65 g benzylpyridin-3-ylmetylamin (fortrinn 3b), oppnådd 1,1 g av tittelforbindelsen. Forbindelsen ble isolert som et hvitt salt etter tilsetning av eterisk HCl-oppløsning.
MS (ES+): m/z = 472 (M+l).
Tilsvarende den generelle forskrift 5 ble blant annet fremstilt følgende ytterligere eksempler:
Generell forskrift 6: Omsetning av sulfonylaminobenzosyrer med aminer Til en oppløsning av 0,42 mmol av den tilsvarende sulfonylaminobenzosyre, 0,44 mmol HOBT og 0,44 mmol ED AC i 5 ml THF dryppes ved 0°C 0,44 mmol av det angjeldende amin og det hele omrøres i 4 til 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen for-tynnes med EE og vaskes med fortynnet saltsyre og natriumbikarbonatoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping under vakuum oppnås det tilsvarende amid som, hvis nødvendig, renses over preparativ HPLC.
EKSEMPEL 54: 2-(butylsulfonylamino)-N-cykloheksyl-5-metyl-benzamid
Fra 200 mg 2-butylsulfonylamino-5-metyl-benzosyre (fortrinn lb) og cykloheksylamin oppnås i henhold til den generelle forskrift 6 184 mg av tittelforbindelsen.
MS (ES+)- m/z = 353 (M+l).
I henhold til den generelle forskrift 6 oppnås blant annet følgende ytterligere eksempler:
Generell forskrift 7: Omsetning av 2-aminobenzosyreamider med sulfonylklorider Til en oppløsning av 0,2 mmol av det tilsvarende 2-aminobenzosyreamid (fortrinn 4) og 0,6 mmol pyridin i 5 ml metylenklorid dryppes en oppløsning av 0,3 mmol av det angjeldende sulfonylklorid i 2 ml metylenklorid ved 0°C, hvoretter det hele omrøres over natten ved romtemperatur. Den organiske fase vaskes med vann, fortynnet saltsyre og natriumbikarbonatoppløsning og det oppnådde råprodukt renses ved preparativ HPLC hvis nødvendig.
På denne måte ble følgende produkter oppnådd:
Det for eksempel 74 nødvendige 3-metylbutylsulfonylklorid ble fremstilt fra 3-metyl-butylbromid ved omsetning med ammoniumsulfittoppløsning under tilbakeløp til sulfonsyre, fulgt av klorering med fosforpentaklorid til sulfonylklorid.
I analogi med eksemplene ovenfor og under anvendelse av en eller flere av de generelle forskrifter 1 til 7, ble det fremstilt følgende ytterligere forbindelser:
Tilsvarende den generelle forskrift 5 fremstilte man følgende ytterligere eksempler:
I henhold til den generelle forskrift 6 fremstilte man følgende ytterligere forbindelser:
I henhold til den generelle forskrift 7 fremstilte man følgende ytterligere eksempler:
EKSEMPEL 152: 5-hydroksy-N-(l-fenyl-p ropyl)-2-(toluen-4-sulfonylamino)-benzamid
Forbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen i eksempel 90 ved spalting av metylesteren med fosfortnbromid.
Farmakologiske undersøkelser
Kvl.5-kanaler fra mennesker ble uttrykt i Xenopus-oozytter. For dette formål ble først oozytter fra Xenopus laevis isolert og defollikulert. Deretter ble disse oozytter injisert i in vitro syntetiserte Kv 1.5-kodende RNA. Etter 1 til 7 dager Kvi .5-proteinekspresjon målte man på oozyttene Kv 1.5-strømmer ved to-mikroelektode-spenningsklemme-teknikken. Kv 1.5-kanalene ble herved som regel aktivert med 500 ms spenningssprang til 0 mV og 40 mV. Badet ble gjennomspylt med en oppløsning med følgende sammen-setning: NaCl 96 mM, KC1 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titrert med NaOH til pH 7,4). Disse forsøk ble gjennomført ved romtemperatur. For å oppnå data og analyse anvendte man:
Geneclamp-forsterket (Axon Instruments, Foster City, USA) og
MacLab D/A-konverter og program (ADinstruments, Castle Hill, Australia). Oppfinnelsens stoffer ble testet idet de ble satt til badoppløsningen i forskjellige konsentrasjoner. Effektene av substansene ble beregnet som prosentvis inhibering av Kvi .5-kontrollstrømmen som ble oppnådd når oppløsningen ikke ble tilsatt noe substans. Data ble til slutt ekstrapolert med Hill-ligningen for å oppnå inhiberings-konsentrasjon IC50 for de forskjellige stoffer.
På denne måte kunne man bestemme ICso-verdien for de nedenfor angitte forbindelser:

Claims (15)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel (I) der: R(l) betyr A betyr -CnH2n-; med n lik 0, 1,2, 3, 4 eller 5; 0 betyr oksygen; D betyr en binding eller oksygen; E betyr -CmH2m-; med m lik 0, 1,2, 3, 4 eller 5; R(8) betyr hydrogen, CM-alkyl eller CpH2p-R(14); med p hk 0, 1,2, 3, 4 eller 5; R(14) betyr C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, der aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH-2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(9) betyr hydrogen eller Ci-6-alkyl; R(10) betyr hydrogen, CM-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(l 1) betyr C3.6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidyl, hvorved fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl og pyrimidyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(12) betyr CM-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(13) betyrCpH2p-R(14'); p lik 0, 1,2, 3, 4 eller 5; R(14') betyr C3.6-cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aryl eller heteroaryl, hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(15) betyr C3.8-cykloalkyl;
R(2) betyr hydrogen eller CM-alkyl;
R(3) betyr C3-7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl eller naftyl, hvorved fenyl eller naftyl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7) uavhengig av hverandre betyr hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; hvor aryl står for fenyl eller 2- eller 3-naftyl; hvor heteroaryl står for 2- eller 3- tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- eller -5-yl, 1,2,4-tirazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4-, eller 5-isoksazolyl, l,2,3-oksadiazol-4- eller -5-yl, l,2,4-oksadiazol-3- eller -5-yl, l,3,4-oksadiazol-2- eller -5-yl, 2-, 4-eller 5-tiazolyl, 3-, 4-, eller 5-isotiazolyl, l,3,4-tiadiazol-2- eller -5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- eller -5-yl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-eller 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, eller 8-isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-chinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl, samt deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R(l) er A er -CnH2n-; med n lik 0,1,2, 3,4 eller 5; O er oksygen; D er en binding eller oksygen; E er -CmH2m-; med m lik 0, 1,2, 3, 4 eller 5; R(8) er hydrogen, CM-alkyl eller CpH2p-R(14); med p lik 0,1,2, 3, 4 eller 5; R(14) er C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH. Ci.4-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(9) er hydrogen eller Ci.6-alkyl; R(10) er hydrogen, CM-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(l 1) er C3-6-cykloalkyl, fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, Ci.4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(12) er d.4-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, NH2, OH, Ci.4-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(13) er CpH2p-R(14'); p lik 0,1,2, 3,4 eller 5; R(14') er C3-6-cykloalkyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, aryl eller heteroaryl, hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen eller Ci.4-alkyl;
R(3) er C3.5-alkyl, fenyl eller naftyl, hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(4),R(5),R(6)ogR/7) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R(l) betyr A er -CnH2n-; med n lik 0, 1,2 eller 3; O er oksygen; D er en binding eller oksygen; E er -CmH2m-; med m lik 0,1,2 eller 3; R(8) er hydrogen eller CM-alkyl; R(9) er hydrogen eller Ci.6-alkyl; R(10)er hydrogen, CM-alkyl eller C3-5-cykloalkyl; R(l 1) er C3-6-cykloalkyl, fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, OH, CM-alkyl. CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(12) er CM-alkyl, C3.5-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvor aryl og heteroaryl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(13)er CpH2p-R(14'); p lik 0,1,2, 3, 4 eller 5; R(14') er C3-6-cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aryl eller heteroaryl, hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen eller Ci.2-alkyl;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, Q.4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l) er A er -CnH2n-; med n hk 0,1 eller 2; O er oksygen; E er -CmH2m-; med m hk 0 eller 1; R(8) er hydrogen, Ci-4-alkyl; R(9) er hydrogen eller CM-alkyl; R(10) er hydrogen eller Ci-2-alkyl; R(ll) er fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l) er A er -CnH2n-; med n lik 0,1 eller 2; D er en binding eller oksygen; E er -CmHbm-; med m hk 0 eller 1; R(8) er hydrogen eller Ci-4-alkyl; R(9) er hydrogen eller Ci-4-alkyl; R(l 1) er fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(12) er Ci-4-alkyl eller cyklopropyl;
R(2) er hydrogen;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci^-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l)er A er -CnH2n-; med n lik 0,1 eller 2; D er en binding eller oksygen; E er -CmH2m-; med m lik 0 eller 1; R(9) er hydrogen eller Ci-2-alkyl; R(10) er hydrogen eller Cu-alkyl; R(l 1) er C3-6-cykloalkyl eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; R(13)erCpH2p-R(14'); med p lik 0, 1,2, 3 eller 4; R(14') er aryl eller heteroaryl hvorved aryl og heteroaryl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(2) er hydrogen;
R(3) er C3.5-alkyl eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino;
R(4),R(5),R(6) og R/7) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, CM-alkyl, CM-alkoksy, dimetylamino, sulfamoyl, metylsulfonyl og metylsulfonylamino; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 og deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav som aktiv bestanddel, sammen med farmasøytisk godtagbare bærere eller tilsetningsstoffer og eventuelt også ett eller flere andre farmakologisk aktive stoffer.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament med K<+->kanalblokkerende virkning for terapi og profylakse av K<+->kanal-medierte sykdommer.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av hjerterytme-forstyrrelser som kan avhjelpes ved aksjonspotensialforlengelse.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av Reentry-arytmier.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av supraventrikulære arytmier.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av atrial fibrillering eller atrial flutter.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav samt en (3-blokker som aktiv bestanddel, sammen med farmasøytisk godtagbare bærere eller tilsetningsstoffer.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 6 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav samt en IKs-kanal-blokker som aktiv bestanddel sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.!
NO20034751A 2001-04-28 2003-10-23 Antranilsyreamider, deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene NO328872B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10121003A DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2001-04-28 Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2002/004138 WO2002088073A1 (de) 2001-04-28 2002-04-13 Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034751D0 NO20034751D0 (no) 2003-10-23
NO20034751L NO20034751L (no) 2003-11-13
NO328872B1 true NO328872B1 (no) 2010-06-07

Family

ID=7683152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034751A NO328872B1 (no) 2001-04-28 2003-10-23 Antranilsyreamider, deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7235690B2 (no)
EP (1) EP1385820B1 (no)
JP (1) JP4231295B2 (no)
KR (1) KR100865250B1 (no)
CN (1) CN100522937C (no)
AR (1) AR033623A1 (no)
AT (1) ATE528288T1 (no)
AU (1) AU2002338494B2 (no)
BG (1) BG108215A (no)
BR (1) BR0209185A (no)
CA (1) CA2445341C (no)
CR (1) CR7099A (no)
CZ (1) CZ20032921A3 (no)
DE (1) DE10121003A1 (no)
EC (1) ECSP034780A (no)
EE (1) EE05267B1 (no)
HK (1) HK1064663A1 (no)
HR (1) HRP20030871A2 (no)
HU (1) HUP0304043A3 (no)
IL (2) IL158504A0 (no)
MA (1) MA27002A1 (no)
MX (1) MXPA03008419A (no)
MY (1) MY143521A (no)
NO (1) NO328872B1 (no)
NZ (1) NZ529129A (no)
OA (1) OA12598A (no)
PE (1) PE20021088A1 (no)
PL (1) PL363433A1 (no)
RS (1) RS82003A (no)
RU (1) RU2283833C2 (no)
SK (1) SK13262003A3 (no)
TN (1) TNSN03084A1 (no)
TW (1) TWI259833B (no)
UA (1) UA76986C2 (no)
WO (1) WO2002088073A1 (no)
ZA (1) ZA200306991B (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
BR0309522A (pt) * 2002-04-26 2005-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Compostos piridina ou sais destes e herbicidas contendo os mesmos
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
MXPA06001550A (es) 2003-08-08 2006-09-04 Johnson & Johnson Compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de a colecistocinina 2.
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
CN101061116A (zh) * 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB2434794A (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Prom Ltd Continuous process for forming anthranilic acid and treatment of waste water containing organic material
US7678818B2 (en) * 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
MX2011000051A (es) * 2008-07-07 2011-07-28 Fasgen Inc Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos.
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
CN103906733A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安姆根有限公司 Trpm8拮抗剂及其在治疗中的用途
NO3175985T3 (no) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
KR101893836B1 (ko) 2016-07-11 2018-08-31 김종해 식물성 대체 우유 제조 방법과 시스템
BR112021006225A2 (pt) 2018-10-02 2021-07-06 Syngenta Participations Ag compostos de benzeno- e azina-amida ativos em termos pesticidas
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
UY38623A (es) 2019-03-29 2020-10-30 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de diazina-amida activos como pesticidas
WO2020201398A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
US20220169629A1 (en) 2019-04-11 2022-06-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
EP4017851A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active pyrazine-amide compounds
CN114630825A (zh) 2019-11-01 2022-06-14 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的稠合二环杂芳香族化合物
WO2021151926A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
CN115244036A (zh) 2020-02-27 2022-10-25 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的二嗪-双酰胺化合物
WO2022101265A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2022258481A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
AU2022299145A1 (en) 2021-06-24 2023-12-07 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
EP4377312A1 (en) 2021-07-29 2024-06-05 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2023072849A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023104714A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2024110554A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag N-[(1 -[2-[6-(pyridazin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl]-quinazolin-4-amine and n-[1-[3-(6-(pyridazin-3-yl)pyrazin-2-yl]ethyl]-8-quinazolin-4-amine derivatives as pesticides
WO2024133551A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazine compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3497529A (en) 1967-03-23 1970-02-24 Sandoz Ag Benzamides
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2057324A1 (en) 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4236045A1 (de) 1992-04-03 1993-11-04 Teves Gmbh Alfred Hydraulisches umschaltventil fuer eine fahrzeugbremsanlage
NO922913L (no) 1992-07-22 1994-07-22 Iver Hansen Hurtigpiggede dekk
WO1994015913A1 (en) 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2861743B2 (ja) * 1993-07-16 1999-02-24 住友電装株式会社 コネクタ端子のジョイント構造
HUT74450A (en) 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
US5436229A (en) 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5447819A (en) 1994-05-27 1995-09-05 Eastman Kodak Company Photographic element containing high dye-yield couplers having improved reactivity
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5638980A (en) * 1995-09-29 1997-06-17 Parks; Joseph R. Fluid storage safety device
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DE19837211A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkindiolen
AU754204B2 (en) 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
WO2000071508A2 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP2003500382A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子の阻害剤
KR20020022716A (ko) * 1999-06-24 2002-03-27 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 마크로파지 스캐빈저 수용체 길항제
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6360221B1 (en) * 1999-09-21 2002-03-19 Neostar, Inc. Method and apparatus for the production, delivery, and receipt of enhanced e-mail
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2800074B1 (fr) 1999-10-22 2001-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001035951A2 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Aryl nitrone therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
EP1339668A2 (en) 2000-11-28 2003-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
US6498184B2 (en) 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women
AU2002223958A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0304043A3 (en) 2005-05-30
AU2002338494B2 (en) 2007-05-10
CR7099A (es) 2004-02-20
US20030187033A1 (en) 2003-10-02
HK1064663A1 (en) 2005-02-04
DE10121003A1 (de) 2002-12-19
NZ529129A (en) 2005-11-25
IL158504A (en) 2010-11-30
ZA200306991B (en) 2004-08-31
CN100522937C (zh) 2009-08-05
MXPA03008419A (es) 2004-01-29
ECSP034780A (es) 2003-12-01
EE200300529A (et) 2004-02-16
SK13262003A3 (sk) 2004-03-02
JP2004527557A (ja) 2004-09-09
JP4231295B2 (ja) 2009-02-25
MA27002A1 (fr) 2004-12-20
NO20034751L (no) 2003-11-13
EP1385820A1 (de) 2004-02-04
EP1385820B1 (de) 2011-10-12
PE20021088A1 (es) 2003-01-20
HRP20030871A2 (en) 2004-04-30
US7332608B2 (en) 2008-02-19
CA2445341A1 (en) 2002-11-07
KR100865250B1 (ko) 2008-10-27
BR0209185A (pt) 2004-08-03
RU2283833C2 (ru) 2006-09-20
EE05267B1 (et) 2010-02-15
RS82003A (en) 2007-02-05
KR20040015198A (ko) 2004-02-18
OA12598A (fr) 2006-06-08
ATE528288T1 (de) 2011-10-15
NO20034751D0 (no) 2003-10-23
IL158504A0 (en) 2004-05-12
UA76986C2 (en) 2006-10-16
TNSN03084A1 (en) 2005-12-23
RU2003134544A (ru) 2005-03-27
US20070117807A1 (en) 2007-05-24
US7235690B2 (en) 2007-06-26
CN1522244A (zh) 2004-08-18
BG108215A (bg) 2004-09-30
HUP0304043A2 (hu) 2004-04-28
WO2002088073A1 (de) 2002-11-07
TWI259833B (en) 2006-08-11
MY143521A (en) 2011-05-31
PL363433A1 (en) 2004-11-15
CA2445341C (en) 2011-07-12
AR033623A1 (es) 2003-12-26
CZ20032921A3 (cs) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328872B1 (no) Antranilsyreamider, deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
AU2002316939B2 (en) Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, and use thereof as antiarrhythmic active substances

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees