RS82003A - Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja - Google Patents

Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Info

Publication number
RS82003A
RS82003A YUP-820/03A YUP82003A RS82003A RS 82003 A RS82003 A RS 82003A YU P82003 A YUP82003 A YU P82003A RS 82003 A RS82003 A RS 82003A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
atoms
substituted
residue
ocf3
sulfamoyl
Prior art date
Application number
YUP-820/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim BRENDEL
Bernard Pirard
Stefan PEUKERT
Heinz-Werner KLEEMANN
Horst Hemmerl
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Publication of RS82003A publication Critical patent/RS82003A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na amide antranilne kiseline, na postupak za njihovu proizvodnju, na njihovu primenu kao leka, kao i na farmaaceutske preparate koji sadrže ta jedinjenja. Jedinjenja formule I, u kojoj R(1) do R(7) imaju značenja koja su navedena u patentnim zahtevima, deluju na Kv1,5-kanal i inhibiraju kalijumovu struju oznacenu kao "ultra-rapidly activating delayed rectifier" u srčanoj predkomori ljudi. Ova jedinjenja su zbog toga naročito pogodna kao nove aktivne supstance protiv aritmija, specijalno za lečenje i profilaksu aritmija srčane predkomore, na primer atrialne fibrilacije (AF) ili lepršanja srčane predkomore (atriales Flattern).

Description

Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava, kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I
u kojoj R( 1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) imaju značenja koja su dalje navedena, na njihovu proizvodnju i na njihovu primenu, naročito u lekovima.
Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom do sada nisu poznata. Ona deluju na takozvani Kvl.S-kalijumov kanal i inhibiraju jedan kao "ultra rapidlv activating delayed rectifier" označenu kalijumovu struju u srčanoj predkomori kod ljudi. Jedinjenja su zbog toga sasvim pogodna da se primene kao nova aktivna sredstva protiv aritmije, naročito za lečenje i profilaksu aritmija predkomore, naprimer fibrilacija srčane predkomore (atrialna fibrilacija, AF) ili drhtanje srčane predkomore (atriales Flattern).
Fibrilacija predkomore (AF) i drhtanje predkomore su najčešće stalne srčane aritmije. Pojava oboljenja se povećava sa starošću i dovodi često do fatalnih pojava, kao što je naprimer moždani udar. AF pogađa godišnje oko 1 milion Amerikanaca i u USA dovodi svake godine do više od 80.000 udara. Do sada upotrebljavana sredstva protiv aritmije klase I i HI redukuju brzinu ponovne pojave AF, ali zbog svojih potencijalnih proaritmijskih sporednih dejstava nalaze ograničenu primenu. Zbog toga postoji velika potreba u medicini da se razviju bolji medikamenti za lečenje atrialnih aritmija (S. NatteL Am. Heart J. 130,1995, 1094 -1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Pokazano je, da najveći broj supraventrikularnih aritmija pogađaju takozvani "reentrv" talasi razdražljivosti. Takvi "reentry" nastupaju onda, kada srčano tkivo poseduje slabu provodljivost i istovremeno kratke refraktome periode. Povećanje miokardialnog vremena refrakcije preko produžavanja radnog potencijala je priznati mehanizam, sa kojim bi se okončale aritmije, odnosno bi se sprečila njihova pojava ( T.J. Colatskv et al. Drug Dev. Res. 19, 1990,129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhvthmic drug action"). Dužina radnog potencijala određuje se u osnovi preko obima repolarizirajućih K<+->struja, koje ističu iz ćelija preko različitih KMcanala. Naročito veliki značaj pripisuje se ovde takozvanom "delaved rectifier" IK, koji se sastoji od 3 različite komponente: JKj,
IKsilK^.
Najveći broj sredstava protiv aritmije poznate klase III (naprimer Dofetilidi, E4031 i d-Sotalol) blokiraju pretežno ili isključivo brzo aktivirajući kalijumov kanal IKr, koji može da se dokaže kod ljudi, kako u ćelijama njihovog ventrikela, tako isto i u njihovoj predkomori. Pokazano je, međutim, da ova jedinjenja kod malih ili normalnih srčanih frekvencija imaju povećani proaritmijski rizik, pri čemu su naročito zapažene aritmije, koje su označene kao "torsades de pointes"
(D. M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72,1993,44B - 49B; "Current status of class UI antiarhvthmic drug therapv"). Pored ovog velikog, delimično smrtonosnog rizika kod niskih frekvencija, utvrđeno je za Kj -blokator da popušta njegovo dejstvo u uslovima tahikardije, u kojima je upravo njegovo dejstvo bilo neophodno ("negative use-dependence").
Dok bi neki od ovih nedostataka možda mogli da se prevaziđu primenom blokatora polako aktivirajuće komponente (IKg), njihova delotvornost do sada još
nije dokazana, pošto nisu poznata klinička ispitivanja sa IKs-kanalskim blokatorima.
Komponenta delaved rectifier DCur, koja se "naročito brzo" aktivira i vrlo polako inakuvira (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), koja odgovara Kvl.5-kanalu, igra naročito veliku ulogu za trajanje repolarizacije u srčanoj predkomori ljudi. Inhibicija IKur-kalijumove izlazne struje predstavlja na taj način u poređenju prema inhibiciji IKfodnosno prema IKg naročito efektivnu metodu za produženje atrialnog radnog potencijala i na taj način za okončanje odnosno za sprečavanje atrialnih aritmija. Matematički modeli radnog potencijala kod ljudi predočavaju da pozitivni efekat blokade IKurbi trebalo da bude naročito izražen upravo pod patološkim uslovima hronične atrialne fibrilacije (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardio-vascular Research 1999,42,477 - 489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights for a mathematical model").
U suprotnosti sa IKri IKs, koji su prisutni i u ventrikelu kod ljudi, Ikurigra značajnu ulogu doduše u predkomori ljudi, ah ne i u ventrikelu. Na osnovu toga pri inhibiranju IKur-struje u suprotnosti sa blokadom IKrih IKg je unapred isključen rizik od proaritmijskog dejstva na ventrikel. (Z. Wang et al. Circ. Res. 73, 1993,1061 -1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Currentin Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et aL Circ. Res. 78,1996,689 - 696 : "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K<+->Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et aL J. Phvsiol. 491, 1996, 31-50: " Differences between outward current of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Sredstva protiv aritmije, koja deluju preko selektivne blokade K^truje odnosno preko Kvl.5-kanala, nisu do sada dostupna na tržištu. Za mnogobrojne farmaceutske aktivne supstance (naprimer tedisamiL bupivacain ifi sertindol) opisano je doduše blokirajuće delovanje na Kvl.5-kanal, međutim blokada Kvl.5-kanala predstavlja tu uvek samo sporedno dejstvo pored drugih glavnih dejstava supstance.
U patentnim prijavama WO 98 04 521 i WO 99 37 607 zaštićeni su aminoindani i ammotetraradro-naftalini kao blokatori kalijumovih kanala, koji blokiraju Kvl.5-kanal. Isto tako kao Kvl.5-blokatori zaštićeni su u WO 00 12 077 strukturno srodni aminohromani. U prijavi WO 99 62 891 zaštićeni su tiazolidinoni, koji isto tako blokiraju kalijumov kanal. U prijavama WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zaštićena je primena različitih piridazinona i fosfin-oksida kao sredstva protiv aritmije, koji bi trebalo da deluju preko blokade IKur. Ista jedinjenja su međutim prvobitno opisana kao sredstva za imunitet (WO 96 25 936). Sva jedinjenja opisana u gore navedenim prijavama su strukturno potpuno drugačija u odnosu na jedinjenja koja su definisana u ovoj prijavi. Ni od jednog jedinjenja koje je zaštićeno u gore navedenim prijavama nisu nam poznati bilo kakvi podaci kliničnfli ispitivanja. Pošto prema iskustvu samo jedan mali deo od aktivnih supstanci iz predkliničnog istraživanja uspešno prođe sve kliničke prepreke do dobijanja priznanja da se koristi kao lek, postoji dalja potreba za novim supstancama koje bi imale izgleda da uspeju.
Sada je na neočekivani način pronađeno, da su amidi antranilne kiseline formule I, koji su definisani ovim pronalaskom, potencijalni blokatori Kvl.5-kanala kod ljudi. Oni zbog toga mogu da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije sa naročito povoljnom sigurnosnim profilom. Naročito su pogodna ova jedinjenja za lečenje supraventrikularnih aritmija, naprimer fibrilacije predkomore ili neujednačenog lupanja predkomore.
Ova jedinjenja mogu da budu primenjena u cilju terminiranja postojeće fibrilacije predkomore ili neujednačenog lupanja predkomore u cilju ponovnog produženja sinusoidnog ritma (kardiološka verzija). Nadalje ove supstance redukuju podložnost za nastajanje novih slučajeva neujednačenog rada (zadržavanje sinusoidalnog ritma, profilaksa).
Jedinjenja, koja su definisana ovim otkrićem, do sada nisu poznata. Neka jedinjenja srodna po strukturi su opisana u publikacijama koje su prodiskuovane u daljem tekstu.
Tako su naprimer jedinjenja A i B u FEBS Letters 421 (1981) 217 - 220 pomenuta kao inhibitori serin-protaze. Jedinjenja C i D kao i slični derivati opisani su u J. Med. Chem. 11 (1968) 777 - 787 kao predhodni stupanj za sintezu tetrahidroi2»hino[2,l-d][l,4]benzodiazepina.
Evropska patentna prijava EP-OS 0 686 625 opisuje derivate antranilne kiseline i njihovu primenu kao inhibitora cGMP-fosfodiesteraze. Najveći broj od 144 jedinjenja koja su tamo primera radi opisana razlikuju se od jedinjenja formule I između ostalog i zamenom sulfonilne grupe za jednu karbonilnu grupu. Samo 3 primera od tih primera sadrže isto tako jednu sulfonilamino supstituciju, od kojih jedinjenjeE (primer 135 u EP-OS 0 686 625) je strukturno najbliže jedinjenjima u ovoj prijavi. Kao moguće indikacije za zaštićena jedinjenja navedeni su ishemijska oboljenja srca, angina pectoris, hipertenzija, pulmonalna hipertenzija, slabljenje rada srca i astma. Tako da ni na koji način primena ovih ili sličnih jedinjenja nije bliska sa sredstvima protiv aritmije.
Evropska patentna prijava EP-OS 0 947 S00 zaštićuje veliku delom heterogenu grupu jedinjenja, koji bi trebalo da deluju kao prostaglandin E2 antagonisti ili agonisti. Najveći broj derivata antranilne kiseline koji su tamo obuhvaćeni razlikuju se od jedinjenja iz ove prijave između ostalog postojanjem jedne slobodne fiinkcij e karbonske kiseline.
Evropska patentna prijava EP - OS 0 491 525 opisuje amide antranilne kiseline sa različitim 5-prstenim heterociklima u lancu sa strane, kao što je naprimer jedinjenje F, i njegovu primenu za lečenje diabetesa.
Ni u jednoj od ovih navedenih publikacija nije navedeno neko blokirajuće dejstvo na kalijumov kanal, tako da ovo dejstvo strukturno srodnih jedinjenja formule I nije moglo da se očekuje.
Ovaj pronlazak se odnosi na jedinjenja formule I
u kojoj označavaju:
A -CnH2n"»
n 0,1,2,3,4 ili 5;
O kiseonik;
D neku vezu ili kiseonik;
E ■CnjHjmS
m 0,1,2,3,4 ili 5;
R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CpIVR(14);
p 0,1,2,3,4 ili 5;
R(14) cikloalkil sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroariL pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J,
CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma;
R(10) vodonik, alldlni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroariL
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, feniL, nafiiL tieniL furil,
piridiL pirazinil ili pirimidil,
pri čemu feniL, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil i pirimidil, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabran iz grupe koja obuhvata F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino,
sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(12) alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, cildoalkilni ostatak sa 3,4,5
ili 6 C- atoma, aril ih heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(13) CpHjp-RCH');
p 0,1,2,3,4 ih 5;
R(14') cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ih 6 C-atoma, tetrahidrofuraniL
tetrahidropiranil, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata F,
CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7 ili 8 C-atoma;
R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4, 5,6 ili 7 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, fenil ili naftil,
pri čemu fenil ili naftil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 i 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7)
nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C- atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino,
sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prioritet imaju jedinjenja formule L, u kojoj označavaju:
A -CnH2nS
n 0,1,2,3,4 ih 5;
O kiseonik;
D neku vezu ih kiseonik;
E -CmH^-;
m 0, 1,2, 3,4 ih 5;
R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p 0,1,2,3,4 ili 5;
R(14) đkloalkihti ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkila sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino ostatka;
R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma;
R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NO,, CN, COOMe, CONHj, COMe, NhVOH, alkilni ostatak «a ! .2.3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2.3 ili 4 C-atoma, dimetuamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino ostatak;
R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ih 6 C-atoma, fenil ih piridil,
pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino ostatak;
R(12) alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5
ili 6 C- atoma, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F,
CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;
R(13) CpHap-RCH<1>);
p 0,1,2,3,4 ili 5;
R(14') cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, tetrahidrofuraniL
tetrahidropiranil, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sačinjavaju F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino ostatak;
R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ih 5 C-atoma, fenil,
pri čemu fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak; R(4),R(5),R(6)iR(7)
nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,
metilsulfonil i metilsulfonilamino;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročiti prioritet imaju jedinjenja<f>ormule I, u kojoj označavaju:
A -C?-;
n 0, 1,2 ili 3;
O kiseonik;
D neku vezu ili kiseonik;
E -Cn,H2in-;
m 0,1,2 ili 3;
R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma;
R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma;
R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili cildoaflđlni
ostatak sa 3,4 ili 5 C-atoma;
R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil,
pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4 ili 5 C- atoma, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino ostatak;
R(13) CpH2p-R(14');
p 0,1,2,3,4 ih 5;
R(14') ciMoalkilni ostatak sa 3,4,5 ih 6 C-atoma, tetrahidrofuraniL
tetrahidropiranil, aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ih 2 C-atoma;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ih 5 C-atoma, fenil,
pri čemu fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4),R(5),R(6)iR(7)
nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL Br, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,
metilsulfonil i metilsulfonilamino;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju:
A -CnH^-;
n 0, 1 ih 2;
O kiseonik;
E -CnJH^m-;
m Oihl;
R(8) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma;
R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma;
R(10) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(ll) feniL
pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL, CF3,
OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino,
sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) vodonik;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ili 5 C-atoma, feniL
pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,
metilsulfonil i metilsulfonikmino;
R(4),R(5),R(6)iR(7)
nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 Cnatoma, alkoksi sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Isto tako sasvim poseban prioritet imaju i jedinjenja formule I, u kojoj znače:
A -CnH2nS
n 0,1 ih 2;
D neku vezu ih kiseonik;
E"CmH^-;
m 0 ih 1;
R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma;
R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma;
R(ll) fenil ili piridil,
pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(12) alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili ciklopropil;
R(2) vodonik;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ili 5 C-atoma, fenil,
pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, CL, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkimi ostatak sa 1,2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,
metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4),R(5),R(6)iR(7)
nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Od ostalih sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:
A -CnH2n-;
n 0,1 ih 2;
D neku vezu ih kiseonik;
E -CmH^-;
m = OiUl;
R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(10) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, fenil,
pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) CpH2p-R(14');
p 0,1,2,3 ili 4;
R(14') aril ili heteroaril,
pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata F, CL CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) vodonik;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ih 5 C-atoma, fenil,
pri Čemu fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,
metilsulfonil i metilsutfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7)
nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,
2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Alkilni ostaci i alkilenski ostaci mogu da budu linearni ih razgranati. Ovo važi isto tako i za alkilenske ostatke koji su označeni formulama OH^, CJ^ i CpH2p. Alkilni ostaci i alkilenski ostaci mogu da budu isto tako linearni ili razgranati i kada su supstituisani ili se nalaze u drugim ostacima, naprimer u nekom alkoksi ostatku ili u nekom fluorovanom alkilnom ostatku. Primeri za aOcilne ostatke su metil etiL n-propiL izopropiL n-butiL izobutiL sec-butiL tert-butiL n-pentil, izopentiL neopentil, n-heksiL 3,3-dimetilbutiL heptil. Dvovalentni ostaci koji mogu da se izvedu od ovih ostataka, naprimer metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-1,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primeri za alkilen ostatke.
Cikloalkilni ostaci mogu isto tako da budu razgranati. Primeri za cikloalkilne ostatke sa 3 do 7 C-atoma su ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklopropiL 2-metilciklopropiL ciklopentil, 2-metilciklobutiL 3-metilciklobutiL ciklopentil, cikloheksil, 2-metilcikloheksiL 3-metilcikloheksiL 4-metilcikloheksiL cikloheptil idt.
Kao heteroarilni ostaci naročito su u opticju 2- ih 3-tieniL 2- ih 3-furil, 1-, 2- ih 3-piroliL 1-, 2-, 4- ih 5-imidazohL 1-, 3-, 4- ih 5-pirazolil, 1,2,3-triazol-l-, -4- ih -5-il, 1,2,4-triazol-l-, -3- ih -5-il, 1- ih 5-tetrazohL 2-, 4- ih 5- oksazoliL 3-, 4- ih 5-izoksazoliL l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il, l,2,4-oksadiazol-3- ih 5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazohL l,3,4-tiadiazol-2 ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ih -5-il, l,2,3,-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ih 4-piridiL 2-, 4-, 5- ih 6-pirimidinil, 3- ih 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ih 7-indolil, 1-, 2-, 4- ih 5-benzimidazohl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 ih 7-indazohL 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ih 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinoliL 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinoliniL 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ih 8-ninoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ih 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su dalje odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle naprimer l-oksi-2-, 3-ih 4-piridil.
Naročito su poželjni heteroaromati kao što su tienil, furil, piroliL imidazoliL hinohl, pirazoliL piridil, pirazinil, pirimidinil i pkidazinil.
Piridil stoji kako umesto 2-, 3- tako isto i umesto 4-piridila. Tienil stoji kako umesto 2- tako i umesto 3-tienila. Furil stoji i za 2- i za 3-furil.
Aril stoji umesto ferala i umesto 2- ih 3-naftila.
Monosupstituisani fenilni ostaci mogu da budu supstituisani u poziciji 2-, 3- ih 4-, dvostruko supstituisani u pozicijama 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-, trostruko supstituisani u pozicijama 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ih 3,4,5-. Odgovarajuće važi u tom smislu isto tako za heteroaromate koji sadrže N, za naftil, za tiofen ih za furilni ostatak
Pri dvostrukoj ih trostrukoj supstituciji nekog ostatka mogu supstituenti da budu isti ih različiti.
Ako jedinjenja Formule I sadrže jednu ili više kiselinskih ili baznih grupa odnosno jedan ih više baznih heterocikla, tada isto tako odgovarajuće njihove soh, koje su fiziološki i toksikološki podesne, pripadaju ovom otkriću, naročito soli koje su upotrebljive u farmaciji. Tako mogu jedinjenja Formule I, koja imaju kiselinske grupe, naprimer jednu ili više COOH-grupa, da se primenjuju, primera radi, kao soli alkalnih metala, prvenstveno natrijumove ih kalijumove soli, ili kao soh zemnoalkalnih metala, naprimer kalcijumove ih magnezijumove soli, ih kao amonijumove soh, naprimer kao soli amonijaka ili organskih amina ili aminokisehna. Kod jedinjenja formule I, kod kojih R2 označava vodonik,moguća je deprotonizacija sulfonamidne funkcije uz stvaranje natrijumove soh. Jedinjenja Formule L koja imaju jednu ih više baznih grupa, tj protonizujućih grupa, ili sadrže jedan ili više baznih heterocikličnih prstenova, mogu da se koriste u obliku njihovih fuziološki prihvatljivih soh, koje su nastale adicijom neorganskih ili organskih kiselina, primera radi kao hidrohloridi, fosfati, sulfati, metansulfonati, acetati, laktati, maleinati, tumarati, malati, glukonati itd. Ako jedinjenja Formule I sadrže istovremeno kiselinske i bazne grupe u molekulu, tada pored prikazanih soli pripadaju otkriću takođe i unutrašnje soli, takozvane betain-strukture. Soh jedinjenja Formule I mogu da se dobiju po uobičajenom postupku, primera radi spajanjem sa nekom kiselinom odnosno sa jednom bazom u nekom rastvaraču ili nekom dispergujućem sredstvu ili preko izmene anjona iz drugih soh.
Jedinjenja Formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da budu prisutna u stereoizomernom obliku. Ako jedinjenja Formule I sadrže jedan ili više asimetričnih centara, tada mogu ova nezavisno jedno od drugog da imaju S-konfiguraciju ih R-konfiguraciju. Ovom otkriću pripadaju svi mogući stereoizomeri, naprimer enantomeri ih diastereomeri, i mešavine od dva ili više stereoizomemih oblika, naprimer enantomeri i / ih diastereomeri, u bilo kojem odnosu. Enantomeri naprimer pripadaju ovom otkriću, dakle u čistom enantomernom obliku, kako kao levo- isto tako i kao desno- rotirani antipodi, i takođe u obliku mešavine oba ova enantiomera u različitim odnosima ih u obliku recemata. Proizvodnja pojedinačnog stereoizomera može da se izvede razdvajanjem smeše po uobičajenim metodama ih naprimer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretni vodonični atomi obuhvata prijavljeno otkriće i sve tautomerne oblike jedinjenja Formule I.
Jedinjenja Formule I mogu da se proizvedu korišćenjem različitih hemijskih postupaka, od kojih su nekoliko primera skicirana dole u vidu šeme 1 ih 2. Ovde korišćeni ostaci R(l) do R(7) uvek su definisani kako je gore navedeno.
Prema šemi 1 mogu jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, primera radi da se proizvedu tako, što najpre reaguje neka aminokarbonska kiselina formule JJ u nekom rastvaraču kao u vodi, u piridinu ili u nekom etru u prisustvu neke baze sa nekim sulfonil-hloridom formule R(3)-S02-Cl ili sa anhidridom sulfonske kiseline. U obzir dolazi da se kao baze koriste neorganske baze kao naprimer natrijum-karbonat ili kalijum-hidroksid ili organske baze kao naprimer piridin ili trietilamin.
Dobijena sulfonilaminokarbonska kiselina formule IH može tada naprimer da se
tokom reakcije sa hlorirajućim reagensom kao naprimer sa fosfor-pentahloridom, fosfor-oksihloridom ili tionil-hloridom u nekom inertnom rastvaraču prevede u aktivni hlorid kiseline i onda da se pomoću nekog amina formule H-Rl prevede u jedinjenja formule L koja su navedena u naslovu. Aktiviranje grupe karbonske kiseline u jedinjenju formule HJ može međutim da se izvede i na drugi način,
naprimer primenom neke od mnogobrojnih metoda koje znaju stručnjaci, koje se u herniji peptida primenjuju za povezivanje amidnih veza, naprimer prevođenjem u neki mešoviti anhidrid ili u neki aktivirani ester ili uz primenu nekog karbodiimida kao naprimer dicikloheksi^arbodiiimida.
Reakcija aktivirane sulfonil-aminokarbonske kiseline sa nekim aminom formule
H-Rl povoljno se izvodi u nekom inertnom rastvaraču kao naprimer piridinu, tetrahidrofuranu ih toluolu, bez dodatka ili uz dodatak neke inertne pomoćne baze,
kao naprimer uz dodatak nekog tercijernog amina ili piridina.
Alternativno mogu prema šemi 2 isto tako da se najpre prevedu anhidridi formule IV koriscenjem nekog amina formule H-Rl u neki o-aminobenzamid formule VII, od kojeg se tada primenom reakcije sa nekim hloridom sulfonske kiseline formule R(3)S02C1 dobija jedno jedinjenje formule I. Druga mogućnost za proizvodnju međuprodukata formule VII, kod kojih R(2) označava vodonik, predstavlja amidiranje neke o-nitrobenzoeve kiseline formule V sa nekim aminom formule HNR(1)R(2) praćeno sa redukcijom nitro grupe u amin.
U svim tipovima postupaka može da bude umesno, da se u određenim reakcionim stupnjevima privremeno zaštite funkcionalne grupe u molekulu. Stručnjaci iz svog iskustva poznaju takve tehnike zaštititnih grupa. Izbor neke zaštitne grupe za grupu koja dolazi u obzir i postupak za njeno uvođenje i odcepljenje opisani su u literaturi i mogu u datom trenutku da se prilagode bez teškoća za pojedinačni slučaj.
Jedinjenja formule L, koja su definisana ovim otkrićem, i njihove fiziološki prihvatljive soh, mogu da budu korišćena na životinjama, prvenstveno na mladunčadima životinja, i naročito na ljudima kao lekovi sami za sebe, u različitim smešama među sobom ili u obliku farmaceutskih preparata. Predmet ovog otkrića su isto tako jedinjenja formule I i njhove fiziološki prihvatljive soh u cilju primene kao leka, njihova primena u toku terapije i u profilaksiji navedenih slika bolesti i njihova primena za proizvodnju medikamenata za te svrhe i medikamenata sa blokirajućim dejstvom K<+->kanala. Nadalje su predmet ovog otkrića farmaceutski preparati, koji sadže u svojstvu aktivnog sastojka neku delotvornu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne njegove fiziološki prihvatljive soh pored uobičajenih nosača aktivnih supstanci i/ili pomoćnih supstanci za čije korišćenje u farmaciji ne postoje ograničenja. Farmaceutski preparati sadrže uobičajeno 0,1 do 90 masenih procenata jedinjenja formule li/ ili njihove fiziološki podesne soli. Proizvodnja farmaceutskih preparata može da se izvede na poznati način. U tu svrhu se jedinjenja formule I i / ih njihove fiziološki podesne soli zajedno sa jednim ih više čvrstih ili tečnih galenskih nosača aktivne supstance i/ili pomoćnih supstanci i, ako se žeh, u kombinaciji sa aktivnim supstancama drugih lekova, oblikuju u forme koje su pogodne za davanje leka odnosno za doziranje, i tada mogu da budu korišćeni kao lek u humanoj medicini ili u veterinarskoj medicini.
LekovL koji sadrže jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom otkriću, i/ili njihove fiziološki podesne soli, mogu da budu korišćeni oralno, parenteralno, naprimer intravenozno, rektalno, putem inhaliranja ili topički, pri čemu optimalni način primene zavisi od pojedinačnog slučaja, naprimer od fenotipa bolesti koja treba da se leči.
Koje pomoćne supstance su podesne da se koriste za željenu formulaciju leka, dobro je poznato stručnjaku na osnovu njegovog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih supstanci za tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se upotrebljavaju i primera radi antioksidanti, dispergujuća sredstva, emulgatori, otpenjivači, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje depotefekta, puferne supstance ili boje.
Jedinjenja formule I mogu se u cilju postizanja optimalnog terapeutskog dejstva da kombinuju isto tako sa aktivnim supstancama drugih lekova. Tako su za lečenje oboljenja srčanog krvotoka moguće prvenstveno kombinacije sa aktivnim supstancama za srčani krvotok. U svojstvu prioritetnog partnera u kombinacijama te vrste za oboljenja srčanog krvotoka dolaze u obzir, primera radi, ostala sredstva protiv aritmije, tako antiaritmijska sredstva klase I, klase II ili klase HI, kao i, primera radi, IKg- ih IKrkanalski blokatori, npr. dofetilid, ili dalje sredstva za sniženje krvnog pritiska kao što su ACE-inhibitori (primera radi enalapriL kaptopril, ramipril), angiotenzin - antagonisti, K<+->kanalski aktivatori, kao i alfa- i beta- receptorski blokatori, ali isto tako i jedinjenja koja imaju simpatomimetično i adrenostimulišuće dejstvo, kao i inhibitori Na<+>/ H<*->izmene, antagonisti kalcijumovog kanala, supstance koje sprečavaju fosfodiesterazu i druge supstance koje deluju pozitivno inotropski, kao npr. digitalisglikozidi, ih diuretici.
U cilju dobijanja oblika za oralnu upotrebu aktivna jedinjenja se mešaju sa dodacima koji su podesni za tu svrhu, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ih inertna sredstva za razblaživanje, i primenom uobičajenih metoda oblikuju se u odgovarajuće obhke podesne za davanje leka, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Kao inertni nosači aktivnih supstanci mogu da se primene npr. gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kahjum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može da se spravlja preparat bilo kao suv granulat ih kao vlažan granulat. Kao uljni nosači aktivnih supstanci ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ih riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir naprimer voda, etanol ili rastvori šećera ili njihove smeše. Ostale pomoćne supstance, isto tako i za druge aplikacione oblike, su naprimer polietilenglikoli i polipropilenglikoli.
Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema željenom slučaju sa odgovarajućim supstancama, kao što su posrednici rastvora, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soh mogu i da se liofiliziraju i dobijem liofilizati naprimer da se koriste za spravljenje injekcionih ili infuzionih preparata. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, naprimer, voda, fiziološki rastvor kuhinjske soli ili alkohoh, naprimer etanol, propanoL glicerin, pored toga i rastvori šećera, kao što su rastvori glugoze ih manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvarača.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u vidu aerosola ili spreja podesni su naprimer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivnih supstanci formule I ih njihovih fiziološki prihvatljivih soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne daje povod za dvoumljenje, kao što je naročito etanol ih voda, ih mešavina takvih rastvarača. Formulacija može prema potrebi da sadrži i još druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i neki potisni gas. Jedna takva formulacija sadrži uobičajeno aktivnu supstancu u koncentraciji od otprilike 0,1 do 10, naročito od oko 03 do 3 masenih procenata.
Doziranje aktivne supstance formule I, odnosno njene fiziološki prihvatljive soh, tokom davanja leka zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno mora se u cilju optimalnog delovanja prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi naravno doza od učestalosti davanja i od jačine dejstva i od vremena delovanja jedinjenja koje je u tom slučaju korišćeno u leku za terapiju ih profilaksu, ali isto tako i od vrste i jačine obolenja koje treba da se leci, kao i od pola, starosti, težine i induvidualne reaktivnosti čoveka ih životinje, koji treba da se lece, kao i od toga da lije terapija za akutno oboljenje ili je u pitanju profilaktična terapija. Uobičajeno iznosi dnevna doza jedinjenja formule I pri davanju nekom pacijentu težine oko 75 kg po 0,001 mg/kg telesne mase do 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase. Ova doza može da se daje u vidu jedne pojedinačne doze ih podeljena na više naprimer dve, tri ih četiri pojedinačne doze. Naročito pri lečenju akutnih slučajeva smetnji ritmičkog rada srca, primera radi u nekom stacionaru za intenzivnu negu, može da ima veću prednost parenteralno davanje primenom injekcija ili infuzija, naprimer primenom intravenozne dugotrajne infuzije.
Eksperimentalni deo
Lista skraćenica
DMAP 4-dimetilammopiridin
DMF N ,N-dimetilformamid
EDAC N-etil- N<1->(3-dimetilaminopropil) -karbođiimid hidrohlorid EE etil-estar sirćetne kiseline
HOBt 1-hidroksi-lH-benzotriazol
RT sobna temperatura
THF tetrahidrofuran
BuLi butil-litijum
Opšte uputstvo za rad 1: Prevođenje antranilne kiseline sa sulfonil-hloridom u o-sulfonil-aminobenzoevu kiselinu ( analog Organic Svntheses 1952,32, 8)
U rastvor koji je sadržvao 260 g (2,4 mol) natrijum-karbonata i 1 mol odgovarajuće antranilne kiseline u 1,5 L vode pri temperaturi od 60°C dodavanje u porcijama 1,2 mol odgovarajućrg hlorida sulfonske kiseline. Reakciona smeša je zagrevana sve do potpune konverzije (oko 1 - 6 h) pri temperaturi od 60 - 80 °C, pri čemu je ukoliko je bilo potrebno naknadno doda to još hlorida sulfonske kiseline. Posle hlađenja sipa se reakciona smeša u 500 mL 6 molarne hlorovodonične kiseline i staloženi talog se odvoji vakuum filtracijom i osuši se u sušnici u vakuumu pri temperaturi od 45 °C. Ukoliko se produkt nije staložio u kristalnom obliku izoluje se primenom ekstrakcije sa etil-estrom sirćetne kiseline.
Predhodni stupanj 1 a: 2-(toluol-4-sulfonilamino)-benzDeva kiselina
Prema opštem uputstvu 1 polazeći od 6,85 g antranilne kiseline i 10,5 g hlorida para-toluolsulfonske kiseline dobijeno je 9,6 g jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku bele čvrste supstance. MS (ES): 293 (M + 1).
Predhodni stupanj 1 b: 2-butilsulfonilamino-5-metilbenzoeva kiselina
Prema opštem uputstvu 1 polazeći od 5 g 5-metilantranilne kiseline i 6,2 g butamulfonil-hlorida dobijeno je 4,2 g 2^utikulfonilamino-5-metilbenzoeve kiseline. MS (ES): 272 (M + 1).
Predhodni stupanj 1 c: 2-<toluol-4^sulsonilamino)-benzoeva kiselina
Prema opštem uputstvu 1 polazeći od 1,5 g 6-metilantranilne kiseline i 2,3 g 4-metoksibenzolsulfonil-hlorida dobijeno je 1,6 g jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku gustog ulja. MS (ES): 323 (M + 1).
Prema opštem uputstvu za rad 1 sintetizovani su između ostalog sledeći ostali predhodni stupnjevi:
Opšte uputstvo za rad 2: Prevođenje sulfonilaminobenzoeve kiseline u odgovarajuće hloride lđselina
A) sa fosfor-pentahloridom
Napravi se suspenzija od 8 mmol sulfonilaminobenzoeve kiseline u 15 mL suvog toluola i pri sobnoj temperaturi unosi se polako 9,6 mmol fosfor-pentahlorida. Ova mešavina se meša tokom 3 h pri temperaturi od 50 °C, zatim se ohladi na 0 °C, hlorid kiseline se izdvoji filtriranjem u vakuumu, opere se sa malo toluola i osuši se pri temperaturi od 45 °C u vakuum sušnici.
Pedhodni stupanj 2 a: 2-(4-toluoLsulfonihmuio)-benzoilhlorid
Od 9,6 g 2-(toluol-4-sulfonilamino)-benzoeve kiseline ( prvi stupanj 1 a) i 8,3 g fosfor-pentahlorida izolovano je 7,5 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu u obliku bele čvrste supstance.
MS (ES, detektovano u obliku metil-estra posle dodavanja metanola): 306 (M+l).
B) sa tionil-hloridom
8 mmol sulfonilaminobenzoeve kiseline u 6 mL tionil-hlorida zagreva se tokom 3 h pri temperaturi od 60 °C, ugusti se i ostatak dva puta zajedno sa toluolom predestiliše. Pedhodni stupanj 2 b: 2^4-metolcsibenzolsulfonilamino)- hlorid benzoeve kiseline
Od 2,4 g 2-(4-metoksibenzolsulfonnamino)-benzoeve kiseline i 5 mL tionil-hlorida dobijeno je 2,2 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
MS (ES, detektovano u obliku metil-estra posle dodavanja metanola): 322 (M+l).
Prema opštem uputstvu za rad 2 (varijante A ili B) napravljeni su između ostalog sledeči ostali predhodni stupnjevi:
Opšte uputstvo za rad 3 A: Dobijanje sekundarnih amina pri reduktivnom aminiranju
Rastvori se 0,18 mmol primarnog amina u 200 mL metanola, doda se 0,09 mol aldehida, 0,18 mmol natrijum-cijanborhidrida kao i 0,18 mmol glacijalne sirćetne kiseline i tokom 6 h meša pri sobnoj temperaturi. Rastvor se ugusti, stavi u estar sirćetne kiseline i dva puta opere sa rastvorom NaHC03. Organska faza se ugusti i ostatak destiliše u visokom vakuumu. Kod teško otparljivih sekundarnih amina otparljivi sastojsci se udalje destilacijom i ostatak se rastvori u etar/THF i doda mu se etarski rastvor hlorovodonične kiseline i istaloženi hidrohlorid se odvoji primenom vakuumfiltracije, opere se sa etrom i osuši se. Proizvedeni sekundarni amini se bez naknadnog prečišćavanja koriste za reakcije sa sulfonilaminobenzoil-hloridima ili sa sulfonilaminobenzoevim kiselinama.
Predhodni stupanj 3 a: Benzil-( 1 -metil- IH-imidazol-2-iLmetil)-amin
Prema opštem uputstvu za rad polazeći od 19,4 g benzilamina i 10,2 g 2-formil-l-metilimidazola proizveden je hidrohlorid (20,5 g). MS (ES +): m/z = 202 (M + 1).
Predhodni stupanj 3 b: Benzu-piridm-3-ilmetilamin
Prema opštem uputstvu za rad pošavši od 4,32 g 3-piridilmetilamina i 2,12 g benzadehida primenom destilacije u koloni sa kuglama pri pritisku od 0,1 mbar i pri temperaturi od 130 °C proizveden je sekundarni amin ( 2,8 g).
MS (ES +): m/z = 199 (M + 1).
Predhodni stupanj 3 c: Benzil-(3-imi(iazol-l-il-propil)-amin
Prema opštem uputstvu za rad polazeći od 12,5 g 3-imidazol-l-il-propilamina i 5,3 g benzadehida primenom destilacije u koloni sa kuglama pri pritisku od 0,1 mbar i pri temperaturi od 130 °C proizveden je sekundarni amin ( 3,5 g).
MS (ES +): m/z = 216 (M + 1).
Prema opštem uputstvu za rad 3 A proizvedeni su između ostalog sledeći ostali predhodni stupnjevi:
Opšte uputstvo zarad3B: Dobijanje a-razgranatih amina iz ketona U rastvor koji sadrži 200 mmol hidroksilamonijum-hlorida i 200 ml natrijum-acetata u 200 mL vode ukapa se pri temperaturi od 30 °C jedan rastvor koji sadrži 67 mmol odgovarajućeg ketona u 120 mL etanola i zagreva se tada pri temperaturi od 60 °C do potpune konverzije (1 - 3 h). Posle hlađenja razblaži se reakciona smeša sa vodom i istaloženi oksim se odvoji filtriranjem ili ako je neophodno izdvaja se primenom ekstrakcije. Dobijeni produkt se rastvori u 100 mL metanola, 100 mL THF i 10 mL koncentrovanog rastvora amonijaka i hidrira se u prisustvu Raney -nikal katalizatora pri sobnoj temperaturi sve dok se absorbuje vodonik. Posle odvajanja katalizatora primenom filtriranja i ugušćavanja reakcione smeše dobija se odgovarajući amin, koji ukoliko je potrebno se prečišćava primenom hromatografske tehnike..
Predhodni stupanj 3 1: 1-Benzil-propilamin
Prema opštem uputstvu za rad 3 B polazeći od 10 g l-fenil-2-butanona dobijeno je 4,5 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Predhodni stupanj 3 m: 1 -Piridin-4-il-propilamin
Prema opštem uputstvu za rad 3 B od 10 g 4-propionilpiridina dobijeno je 10,2 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Predhodni stupanj 3 n: l-Piridin-3-il-propilamin
Prema opštem uputstvu za rad 3 B polazeći od 1 g 4-propionilpiridina dobijeno je 0,9 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Predhodni stupanj 3 s: 1-Ciklopropd-l-fenilmetilamin hidrohlorid
a) N-(ciklopropilfenilmetil)-formamid 14,8 g (0,1 mol) ciklopropilfenilketona, 11,4 mL (0,3 mol) mravlje kiseline i 20 mL (0,5 mol) formamida zagrevani su tokom 18 h pri temperaturi od 160 °C. Posle hlađenja dodato je 100 mL vode i 2 puta je izvršena ekstrakcija sa po 50 mL etra. Etarska faza je oprana sa 50 mL rastvora 10 % Na2C03, osušena je iznad Na2S04i ugušćena. Dobijeno je 13,6 g (77,4 mmol) žutog ulja.
b) 1 -Ciklopropil-1 -fenilmetilamin hidrohlorid
13,6 g (77,4 mmol) N-(ciHopropilfemlmetil)-formamida (videti a) zagrevano je uz
refluks tokom 18 h u 100 mL 2 N HC1. Posle hlađenja izvršena je dva puta ekstrakcija sa po 50 mL dihlormetana i vodena faza je ugušćena. Ostatak je pomešan sa 30 mL 2-propanola, zagrejen do ključanja i preko noći hlađen u frižideru. Istaloženi kristali od 1-ciklopropil-l-fenilmetilamin hidrohlorida (3,85 g, 21 mmol) su izdvojeni filtriranjem u vakuumu i osušeni u vakuum sušnici.
Predhodni stupanj 3 t: Cildopropupiridm-2-il-metilamin hidrohlorid
a) CiMopropupiridin-2-il-metilenamin
U mešavinu od 100 mL rastvora (160 mmol) n-BuLi u 300 mL dietil-etra pri
temperaturi od -70 °C ukapavan je tokom 20 min rastvor od 25 g (157,5 mmol) 2-brompiridina u 100 mL dietil-etra. Tamno crveni rastvor je mešan tokom 5 h i tada mu je dodato 8,8 g (131 mmol) nitrila ciklopropankarbonske kiseline u 100 mL
etra. Mešavina je mešana pri temperaturi od -70 °C tokom 30 min, zagrejana je na sobnu temperaturu i mešana dalje tokom 30 min. Na kraju je dodato 15 g Na2S04x 10 H20 i dalje je mešano još 1 h. Crveni rastvor je obrađen sa Na2S04, odfiltriran i ugušćen. U destilacionoj koloni sa kuglama pri temperaturi 75 °C -
120 °C i pri pritisku od 0,3 mbar je produkt odestilisan kao svetložuto ulje (18,6 g, 127 mmol) i čuvanje pri temperaturi od -18 °C.
b) Ciklopropupiridm-2-il-metilamin hidrohlorid
Rastvoreno je 2,72 g (18,6 mmol) ciklopropupkidin-2-il-metilenamina (videti a) u 35 mL osušenog metanola. Pri temperaturi od 0 °C dodato je u porcijama 0,69 g (18,6 mmol) NaBEL,. Posle 30 min na temperaturi od 0 °C mešano je tokom 2 h na sobnoj temperaturi, zatim je pomoću 1 M HC1 podešena pH vrednost na 3, metanol je udaljen korišćenjem rotacionog odparivača i ostatak je osušen postupkom hofilizacije. Dobijeno je 8,8 g ciklopropUpiridin-2-il-metilamin hidrohlorida koji je pomešan sa neorganskim solima i bornom kiselinom.
Predhodni stupanj 3 u: CiklopropUpiriđin-3-il-metilamin hidrohlorid
a) Ciklopropilpiridin-3-il-metilenamin
Prema uputstvu za rad za predhodni stupanj 3 p polazeći od 8,8 g (131 mmol)
nitrila ciklopropankarbonske kiseline, 25 g (157,5 mmol) 3-brom-piriđina i 173 mmol n-BuLi -rastvora izolovano je primenom destilacije u koloni sa kuglama (130 °C / 0,2 mbar) 7,5 g (51 mmol) amina u obliku žutog ulja.
b) Ciklorn-opilpiridin-3-il-metilamin hidrohlorid
Prema uputstvu za rad za predhodni stupanj 3 p polazeći od 7,5 g (51,5 mmol)
amina (videti a) i 1,9 g (51,4 mmol) NaBH, dobijeno je 16,6 g ciklopropilpiridin-3-il-mctilamin hidrohlorida koji je pomešan sa neorganskim solima i bornom kiselinom.
Predhodni stupanj 3 v: l-{5-metil-furan-2-il)-propilamin
U smešu od 5 g (36 mmol) 2-metil-5-propionilfuran i 28,2 g (366 mmol) amonijum-acetata u 300 mL metanola uneto je uz mešanje u porcijama 11,35 g (180 mmol) natrijum-cijanborhidrida i ostavljeno je da reaguje tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Mešavina je jako ugušćena, dodato je zatim 200 ml dflilor-
metana i organska faza je oprana tri puta sa po 50 mL rastvora NaHC03, osušena je iznad Na2S04i ugušćena. Dobijeno je 3,9 g (28 mmol) amina u obliku svetio žutog ulja.
Predhodni stupanj 3 w: l-Fenil-prop-2-inilamin hidrohlorid
Prema uputstvu koji su dali Bjorn M. Nilsson et aL, J. Heterocvcl. Chem. (1989), 26 (2), 269 -275, proizvedeno je ovo jedinjenje polazeći od l-fenil-2-propinilalkohola, pri tome je primenjena Ritter-ova reakcija na koju se nadovezala hidroliza sa hlorovodoničnom kiselinom.
Predhodni stupanj 3 x: C-ciklopropil-C^6-metoksi-pu"idin-2-il)"metilamin
a) CMopropancarbaldeMđ-O-benziloksim
6,7g (95,6 mmol) ciklopropankarbaldehida je mešano zajedno sa 15,3 g (95,6
mmol) O-benzilhidroksilamina i 15,7 g (191,2 mmol)natrijum-acetata u 250 mL etanola na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je zatim ugušćena i dodat je Na2S04. Ostatak je ekstrahovan tri puta sa po 50 mL dihlormetana, organska faza je ugušćena i sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na silika gelu. Dobijeno je 5 g (28,6 mmol) bezbojne tečnosti.
b) 04>enzil-N-[ciklopropil-(6-^^
3,76 g (20 mmol) 2-bromo-6-meotksipiridina u 20 mL THF tretirano je pri
temperaturi od -78 °C sa 8,8 mL (22mmol) n-BuLi (2,5 Mu toluohi). Posle 30 min ovaj tamno crveni rastvor je dodat u jedan rastvor koji se sastojao od 1,4 g (8 mmol)dklo<p>ro<p>ankarbalđehid-0-benzik)k«irna (videti a) i 2,52 mL (20 mmol) BF3-eterata u 40 mL toluola, koji je mešan tokom 15 min pri temperaturi -78 °C. Rastvor je mešan tokom 4 h pri temperaturi od -78 °C, zatim je polako zagrejan na sobnu temperaturu, dodata je voda i onda je sa zasićenim rastvorom Na2C03podešen da bude aDcalan. Organska faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana sa toluolom i spojene organske faze su osušene preko Na2S04i ugušćene su. Sirovi produkt je pomešan sa 12 mL acetonitrila, nerastvorni sastojsci su odvojeni i produkt je izdvojen pomoću preparativne HPLC (650 mg, crveno ulje).
c) C-cildopropil-C-{6-meotksi^Hdin-2-il)-metilamin
650 mg (2,3 mmol) 0-benzil-N-[ciklopropil<6-metoksipkidin-2-il)-metil}-hidroksilamina ( videti b) rastvoreno je u 18 mL glacijalne sirćetne kiseline i rastvor je razblažen sa 18 mL vode. U taj rastvor je dodato 3,3 g praha cinka i suspenzija je reagovala tokom 24 h u ultrazvučnom kupatilu. Mešavina je profiltrirana preko kizelgura, oprana je sa polukoncentrovanom sir četnom kiselinom, filtrat je delimično uguščen i primenom zasićenog rastvora Na2C03podešena je pH vrednost na 11. Izvršena je tri puta ekstrakcija sa po 100 mL dihlor-metana, ekstrakt je osušen iznad Na2S04i ugušćen. Dobijeno je 0,4 g (2,2 mmol) produkta u obliku tamno crvenog ulja.
Opšte uputstvo za rad 4 A: Dobijanje amida 2-aminobenzoeve kiseline od 2-nitrobenzoevih kiselina
Odgovarajuće 2-nitrobenzoeve kiseline se najpre analogo opštim uputstvima za rad 2 i 5 prevode sa u to vreme prisutnim aminom u jedan amid 2-nitrobenzoeve kiseline. Na kraju se 4 mmol amida 2-nitrobenzoeve kiseline u 50 mL THF i 50 mL metanola hidrira u prisustvu katalizatora 10 %paladijuma na aktivnom uglju ( količina katalizatora koja stane na vrhu špatule) na sobnoj temeraturi i pri normalnom pritisku. Odvoji se reakciona smeša od katalizatora, ugusti se i dobija se odgovarajući amid 2-aminobenzoeve kiseline.
Na ovaj načinje između ostalog sintetizovan sledeći predhodni stupanj:
Opšte uputstvo za rad 4 H Dobijanje amida 2-aminobenzoeve kiseline od anhidrida izato kiseline (anhidrida antranilne kisehne-N-karbonske kiseline)
Rastvor koji sadrži 20 mmol anhidrida antranilne kiseline- N-karbonske kiseline i 22 mmol odgovarajućeg amina u 75 mL DMF zagreva se na temperaturi od 60 °C do potpune konverzije. U reakcionu smešu doda se tada 100 mL vode i produkt se izvoji vakuum filtracijom ih primenom ekstrakcije.
Predhodni stupanj 4 b: (S)-2-ammo-(l-fenil-propil)- benzamid
Prema opštem uputstvu za rad 4 b polazeći od 3 g (S)-l-fenilpropilamina i 3,2 g anhidrida antranilne kiseline-N-karbonske kiseline posle 2 h pri temperaturi od 60
°C dobijeno je 3,4 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.
Opšte uputstvo za rad 5: Konverzija sulfonHaminobenzoil-Morida sa aminima Ujedan rastvor koji sadrži 0,66 mmol u tom slučaju prisutnog amina i 0,9 mmol trietilamina u 3 mL metilen-hlorida dodaje se 0,6 mmol sulfonilaminobenzoil-hlorida koji je predviđen za tu konverziju i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa 5 mL vode i 10 mL metilen-hlorida i organska faza se jedno za drugim pere sa rastvorom 1 M hlorovodonične kiseline i zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja preko magnezijum-
sulfata rastvor se ugusti u vakuumu i produkt, ukoliko je potrebno, prečišćava se primenom preparativne HPLC ih korišćenjem hromatografije na koloni.
Primer 1: (S)-2-fenilsulfonilammo-5-hlor-N-(l-fenil-etil)-benzamid
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-fenilsulfonUarnino-5-hlor-benzoil-hlorida i S-(-)-l-metil-benzilamina đobijen je 61 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 415 (M+ 1).
Primer 2: (R)-2-fenilsulfonikmino-54dor-N-(l-fenil-eta)-b
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-fenilsulfonikmino-5-hlor-benzoil-hlorida i R-(+)-l-metil-benzilamina dobijeno je 160 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 415 (M + 1).
Primer 3: (S)-2-fenilsulfonuammo-54ilor-N-(l-fenU-propil)-ben^
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-fcnilsulfonilamino-54ilor-benzoil-hlorida i S-(-)-l-etil-benzilamina dobijeno je 140 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 429 (M + 1).
Primer 4: (R)-2-feriibuLfonuam
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-feniIsulfonilamino-5 -hlor-benzoil-hlorida i R-(+)-l-etil-benzilamina dobijeno je 130 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 429 (M + 1).
Primer 5: (S)-2-fenilsulfonilamino-5-hlor- N- [l-(4-metoksi-fenil-etil)-benzamid
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-fenikulfonilamino-5-hlor-benzoil-hlorida i S-(-)-l-(4-metoksi-fenu)<tilamina dobijeno je 136 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 445 (M+l).
Primer 6: (R)-2-ferulsulforularnino-5-hlor- N- [l-(4-metoksi-fenil-etil)-benzamid
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-ferulsulforulammo-5-bJor-benzoil-hlorida i R-(+)-l-(4-metoksi-fenu)-etikmina dobijeno je 112 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 445 (M+ 1).
Primer 7: 2-fenilsuLfonuammo-5-hloro-N-(f^
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 2-femlsulfonilamino-5-hlor-benzoil-hlorida i C-fenil-C-piridin-2-il-metilamina dobijeno je 211 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES+): m/z = 478 (M + 1).
Primer 8: N-benzil-N-pHdin-3-ilmet^
Prema opštem uputstvu za rad 5 polazeći od 0,93 g 2-para4oluolsulfonilamino-benzoil-hlorida i 0,65 g benzilpiridin-3-ilmetilamina ( predhodni stupanj 3 b) dobijen je 1,1 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu. Jedinjenje je posle dodavanja etarskog rastvora HC1 izdvojeno u obliku bele soh.
MS (ES+): m/z - 472 (M + 1).
Prema opštem uputstvu za rad 5 proizvedeni su između ostalog sledeći ostali primeri:
Opšte uputstvo za rad 6: Konverzija suLfonilaminobenzoeve kiseline sa aminima U rastvor koji sadrži 0,42 mmol odgovarajuće sulfonilaminobenzoeve kiseline, 0,44 mmol HOBT i 0,44 mmol ED AC u 5 mL THF ukapava se pri temperaturi od 0 °C amin koji je predviđen za tu konverziju i meša se tokom 4 do 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa EE i opere se sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja preko magnezijum-sulfata i ugušćivanja u vakuumu dobija se odgovarajući amid, koji ako je potrebno se prečišćava primenom preparativne HPLC.
Primer 54: 2-(butusulfonilamino)-N-cikloheksil-5-metil-benzamiđ
Prema opštem uputstvu za rad 6 polazeći od 200 mg 24>utilsulfonilamino-5-metil-benzoeve kiseline ( predhodni stupanj 1 b) i cikloheksilamina dobijeno je 184 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu. MS (ES +): m/z = 353 (M + 1).
Prema opštem uputstvu za rad 6 dobijeni su između ostalog sledeći dalji primeri:
Opšte uputstvo za rad 7: Konverzija amida 2-aminobenzoeve kiseline sa sulfonil-hloridima
U rastvor od 0,2 mmol odgovarajućeg amida 2-aminobenzoeve kiseline (predhodni stupanj 4) i 0,6 mmol piridina u 5 mL metilen-hlorida ukapava se pri temperaturi od 0 °C jedan rastvor od 0,3 mmol odgovarajućeg sulfonil-hlorida u 2 mL metilen-hlorida, i meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza se pere sa vodom, razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom natrijum-bikarbonata i dobijeni sirovi produkt ako je potrebno se prečišćava primenom preparativne HPLC.
Na taj način dobijeni su između ostalog sledeći produkti:
3-Metilbutiteulfoiul-hlorid koji je bio potreban za primer 74 proizveden je iz 3-metilbutil-bromida prevođenjem sa rastvorom amonijum-sulfita u sulfonsku kiselinu, iza čega je sledilo hlorovanje sa fosfor-pentahloridom do sulfonil-hlorida.
Slično sa gornjim primerima i uz primenu jednog ili više opštih uputstava za rad 1 do 7 dobijena su nadalje sledeća jedinjenja:
Prema opštem uputstvu za rad 5 napravljeni su sledeci ostali primeri:
Prema opštem uputstvu za rad 6 proizvedeni su sledeći ostali primeri:
Prema opštem uputstvu za rad 7 proizvedeni su ostali sledeći primeri:
Primer 152: 5-hidroksi- N -(l-fenil-propil)-2- (toluol-4-sulfomlamino)-benzamid
Ovo jedinjenje je dobijeno iz jedinjenja primera 90 pri otcepljenju metil-etra primenom bor-tribromida.
Farmakološka ispitivanja
Kvl,5-kanali iz čovečjeg organizma su eksprimirani u Xenopus Oocvte. U tu svrhu prvo su izolovanejajne ćelije izXenopus laevis i defolikuhsane su. Na kraju je ubačena u ove jajne ćelije in vitro sintetizovana Kv-1.5 kodirajuća RNA. Posle 1-7 dana Kv 1.5 -ekspresije proteina određivane su Kv 1.5-struje na jajnim ćelijama primenom dve mikroelektrodne Voltage-clamp tehnike. Kvl.5-kanali su po pravilu pri tome i aktivirani sa 500 ms stalnim skokovima napona na 0 mV i 40 mV. Kupatilo je isprano sa jednim rastvorom sledećeg sastava: NaCl 96 mM>KC1 2 mM, CaCl21,8 mM, MgCl21 mM, HEPES 5 mM ( koji je istitrisan sa NaOH na pH 7,4). Ovi eksperimenti izvedeni su na sobnoj temperaturi. U cilju utvrđivanja podataka i analizu upotrebljeni su: Geneclamp pojačivač (Axon Instruments, Foster City, USA) i MacLab D/A transformator i softver (AD Instruments, Castle Hill, Austraha). Supstance koje su definisane ovim otkrićem su testirane, u trenutku kada su u različitim koncentracijama one dodavane u rastvor kupatila. Efekat supstancije preračunavan kao procentualna inhibicija Kvl.5-kontrolne struje, koja je dobijena u slučaju kada u rastvor nije stavljana nijedna supstanca. Podaci su na kraju ekstrapolisani pomoću Hill-ove jednačine, kako bi se za svaku supstancu mogla da odredi koncentracija inhibiranja ICJ0.
Na taj način su za dole navedena jedinjenja određene sledeće ICso-vrednosti:

Claims (15)

1. Jedinjenja formule I naznačena time, sto u formuli znače: A -CnH2nS n 0,1,2,3,4 ili 5; O kiseonik; D neku vezu ili kiseonik; <E>"Cm<H>^-; m 0,1, 2,3,4 ili 5; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, % 3 ili 4 C-atoma ili CpH2p-R(14); p 0,1,2,3,4 ili 5; R(14) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonikmino; R(l 1) cilđoalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ih 6 C-atoma, fenil, naftu, tienil, furil, piridil.pirazinil ih pirimidil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil i pirimidil, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C- atoma, aril ih heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) CpH2p-R(14'); p 0, 1,2,3,4 ih 5; R(14') cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ih 6 C-atoma, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7 ih 8 C-atoma;
R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4, 5,6 ih 7 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, fenil ili naftil, pri čemu fenil ili naftil nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metikulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive solL
2. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u formuli A -CJEI^S n 0,1,2,3,4 ili 5; O kiseonik; D neku vezu ih kiseonik; E "C?Hžtjt*) m 0,1,2,3,4 ili 5; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CpH2p-R(14); p 0,1,2,3,4 ili 5; R(14) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ih 6 C-atoma, aril ili heteroaril, pri Čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ih 6 C-atoma, fenil ih piridil pri Čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C- atoma, aril ih heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) CpH2p-R(14'); p 0,1,2,3,4 ih 5; R(14') cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ih 6 C-atoma, tetrahidrofuranil, tetrahidropiraniL aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma; R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ih 5 C-atoma, fenil, pri čemu fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metusulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metikulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što u njoj označavaju: A -CnH2n-> n 0,1,2 ili 3; O kiseonik; D neku vezu ili kiseonik; E "00111201-; m 0,1,2 ili 3; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili cikloalkilni ostatak sa 3,4, ili 5 C-atoma; R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil, pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4 ili 5 C- atoma, aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsuhbnilamino; R(13) CpH2p-R(14'); p 0,1,2,3,4 ih" 5; R(14') cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, tetrahidrofuraniL tetramdropiraniL aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju sačinjavaju F, CL Br, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ih 2 C-atoma;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ih 5 C-atoma, fenil, pri čemu fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetdamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I prema zahtevima 1-3, naznačena time, što u formuli znače: A -C„H2nS n = 0, 1 ih 2; O kiseonik; E'CmHzm-, m 0 ili 1; R(8) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma; R(10) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(ll) feniL pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, CL CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C- atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, l sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) vodonik;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ili 5 C-atoma, fenil, pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4.C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soh.
5. Jedinjenja formule I prema zahtevima 1-3, naznačena time, što u formuli znače: A -CnHur; n 0,1 ili 2; D neku vezu ili kiseonik; E -CmH2m"5 m 0 ili 1; R(8) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma; R(ll) fenil ili piridiL pri čemu fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatk sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili ciklopropil;
R(2) vodonik;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ili 5 C-atoma, fenil, pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C - atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenja formule I prema zahtevima 1-3, naznačena time, što u formuli znače: A -CnH^-; n 0,1 ili 2; D neku vezu ili kiseonik; E -CnJ^m-; m = 0 ili 1; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(10) vodonik ili alkilni ostatak sa 1 ili 2 Ciatoma; R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, feniL pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) CpHzp-RCH'); p 0,1,2,3 ili 4; R(14') aril ili heteroaril, pri čemu aril i heteroaril nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) vodonik;
R(3) alkilni ostatak sa 3,4 ih 5 C-atoma, fenil, pri čemu fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ih 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CL CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soh.
7. Jedinjenja formule I, koja su definisana prema jednom ih više zahteva 1 do 6, i njihove fiziološki prihvatljive soli, naznačena time, što se koriste kao lek.
8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jednu delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, koje je definisano po jednom ili više zahteva od 1 do 6 i/ili neku fiziološki prihvatljivu so takvog jedinjenja, kao aktivnu supstancu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima i u da tom slučaju još sa jednom ih više drugih farmakološki aktivnih supstanci.
9. Korišćenje nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 6 i/ili jedne farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja za proizvodnju nekog leka sa blokirajućim dejstvom K<+->kanala u cilju lečenja i profilakse oboljenja vezanih za K<+->kanal.
10. Primena jednog jedinjenja formule I, koje je definisano po jednom ih više zahteva od 1 do 6 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog leka za lečenje i profilaksu srčanih aritmija, koje mogu da se odstrane produžavanjem radnog potencijala.
11. Primena jednog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 6 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soh za proizvodnju nekog leka za lečenje ih profilaksu Reentrv - aritmija.
12. Primena nekog jedinjenja formule I koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 6 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soh za proizvodnju nekog leka za lečenje ih profilaksu supraventrikularnih aritmija.
13. Primena nekog jedinjenja formule I koje je definisano prema jednom ih više zahteva od 1 do 6 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soh za proizvodnju leka za lečenje i profilaksu atrialne fibrilacije ili lepršanja srčane predkomore (atriale Flattern).
14. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ih više zahteva od 1 do 6, i/ili jedne farmaceutski prihvatljive soh takvog jedinjenja kao i nekog beta-blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
15. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 6, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i nekog JJCs-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
YUP-820/03A 2001-04-28 2002-04-13 Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja RS82003A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10121003A DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2001-04-28 Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2002/004138 WO2002088073A1 (de) 2001-04-28 2002-04-13 Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS82003A true RS82003A (sr) 2007-02-05

Family

ID=7683152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-820/03A RS82003A (sr) 2001-04-28 2002-04-13 Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7235690B2 (sr)
EP (1) EP1385820B1 (sr)
JP (1) JP4231295B2 (sr)
KR (1) KR100865250B1 (sr)
CN (1) CN100522937C (sr)
AR (1) AR033623A1 (sr)
AT (1) ATE528288T1 (sr)
AU (1) AU2002338494B2 (sr)
BG (1) BG108215A (sr)
BR (1) BR0209185A (sr)
CA (1) CA2445341C (sr)
CR (1) CR7099A (sr)
CZ (1) CZ20032921A3 (sr)
DE (1) DE10121003A1 (sr)
EC (1) ECSP034780A (sr)
EE (1) EE05267B1 (sr)
HR (1) HRP20030871A2 (sr)
HU (1) HUP0304043A3 (sr)
IL (2) IL158504A0 (sr)
MA (1) MA27002A1 (sr)
MX (1) MXPA03008419A (sr)
MY (1) MY143521A (sr)
NO (1) NO328872B1 (sr)
NZ (1) NZ529129A (sr)
OA (1) OA12598A (sr)
PE (1) PE20021088A1 (sr)
PL (1) PL363433A1 (sr)
RS (1) RS82003A (sr)
RU (1) RU2283833C2 (sr)
SK (1) SK13262003A3 (sr)
TN (1) TNSN03084A1 (sr)
TW (1) TWI259833B (sr)
UA (1) UA76986C2 (sr)
WO (1) WO2002088073A1 (sr)
ZA (1) ZA200306991B (sr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
CA2484035A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine compounds or salts thereof and herbicides containing the same
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
MXPA06001482A (es) 2003-08-08 2006-09-04 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida.
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
MX2007003623A (es) * 2004-09-24 2007-09-11 Johnson & Johnson Compuestos sulfonamida.
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB2434794A (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Prom Ltd Continuous process for forming anthranilic acid and treatment of waste water containing organic material
US7678818B2 (en) * 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
SG163543A1 (en) * 2006-04-27 2010-08-30 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
CA2729767A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
CA2839703A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
AP2013007331A0 (en) 2011-06-24 2013-12-31 Amgen Inc TRPM8 antagonists and their use in treatments
NO3175985T3 (sr) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
KR101893836B1 (ko) 2016-07-11 2018-08-31 김종해 식물성 대체 우유 제조 방법과 시스템
EP3860987B1 (en) 2018-10-02 2023-07-19 Syngenta Participations Ag Pesticidally active benzene- and azine-amide compounds
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
TWI853009B (zh) 2019-03-29 2024-08-21 瑞士商先正達農作物保護公司 殺有害生物活性之二-醯胺化合物
EP3947359A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active diazine-amide compounds
JP2022528181A (ja) 2019-04-11 2022-06-08 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に有効なジアジン－アミド化合物
BR112022003375A2 (pt) 2019-08-23 2022-05-17 Syngenta Crop Protection Ag Compostos de pirazina-amida pesticidamente ativos
MA57518B1 (fr) 2019-11-01 2025-12-31 Syngenta Crop Protection Ag Composés hétéroaromatiques bicycliques condensés à activité pesticide
JP2023513047A (ja) 2020-01-30 2023-03-30 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に有効な縮合二環式芳香族複素環式アミノ化合物
JP2023515979A (ja) 2020-02-27 2023-04-17 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性なジアジン－ビスアミド化合物
WO2022101265A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
US20240287047A1 (en) 2021-06-09 2024-08-29 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
IL308777A (en) 2021-06-24 2024-01-01 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(QUINAZOLIN-4-YL)AMINO]ETHYL]PYRAZIN-2-YL]THIAZOLE-5-CARBONITRILE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS AS PESTICIDES
EP4377312A1 (en) 2021-07-29 2024-06-05 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
US20250042875A1 (en) 2021-10-27 2025-02-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
US20250049033A1 (en) 2021-12-10 2025-02-13 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
CN119421880A (zh) 2022-06-21 2025-02-11 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的稠合二环杂芳香族化合物
WO2024110554A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag N-[(1 -[2-[6-(pyridazin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl]-quinazolin-4-amine and n-[1-[3-(6-(pyridazin-3-yl)pyrazin-2-yl]ethyl]-8-quinazolin-4-amine derivatives as pesticides
WO2024133551A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazine compounds
WO2025022008A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025022007A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025045835A1 (en) 2023-08-30 2025-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active oxoindole compounds
WO2025045837A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active indazole compounds
WO2025045838A2 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active benzisothiazole compounds
WO2025132349A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025132754A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025132758A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025247783A1 (en) 2024-05-29 2025-12-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active dihydro-benzoxazinone compounds
WO2025248032A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active indazole compounds
WO2025252655A1 (en) 2024-06-06 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridopyrimidone compounds
WO2025257072A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active 2-oxobenzimidazole compounds

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3497529A (en) 1967-03-23 1970-02-24 Sandoz Ag Benzamides
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
DE69129611T2 (de) * 1990-08-20 1998-12-17 Eisai Co., Ltd., Tokio/Tokyo Sulfonamid-Derivate
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2057324A1 (en) 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4236045A1 (de) 1992-04-03 1993-11-04 Teves Gmbh Alfred Hydraulisches umschaltventil fuer eine fahrzeugbremsanlage
NO922913L (no) 1992-07-22 1994-07-22 Iver Hansen Hurtigpiggede dekk
WO1994015913A1 (en) 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2861743B2 (ja) * 1993-07-16 1999-02-24 住友電装株式会社 コネクタ端子のジョイント構造
NZ277556A (en) 1993-12-27 1997-06-24 Eisai Co Ltd N-phenyl(alkyl)- and n-pyridyl(alkyl)anthranilic acid derivatives; intermediates
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5447819A (en) * 1994-05-27 1995-09-05 Eastman Kodak Company Photographic element containing high dye-yield couplers having improved reactivity
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5638980A (en) * 1995-09-29 1997-06-17 Parks; Joseph R. Fluid storage safety device
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
AU9002598A (en) * 1997-09-16 1999-04-05 Takeda Chemical Industries Ltd. Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
PT1040108E (pt) * 1997-12-19 2004-06-30 Schering Ag Derivados de orto-antranilamida como anticoagulantes
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2002517385A (ja) 1998-06-05 2002-06-18 イカゲン インク． カリウムチャネル阻害剤
DE19830431A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
DE19837211A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkindiolen
CA2341678C (en) 1998-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
CA2374641A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6638980B1 (en) * 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
PL352704A1 (en) * 1999-06-24 2003-09-08 Smithkline Beecham Corporation Macrophage scavenger receptor antagonists
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6360221B1 (en) * 1999-09-21 2002-03-19 Neostar, Inc. Method and apparatus for the production, delivery, and receipt of enhanced e-mail
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2800074B1 (fr) 1999-10-22 2001-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU1917301A (en) 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Aryl nitrone therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
MXPA03004821A (es) 2000-11-28 2004-03-26 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclica bisubstutuida y su uso.
US6498184B2 (en) 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women
AU2002223958A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
EP1369129A4 (en) * 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
US7235690B2 (en) 2007-06-26
HK1064663A1 (zh) 2005-02-04
TNSN03084A1 (en) 2005-12-23
KR20040015198A (ko) 2004-02-18
WO2002088073A1 (de) 2002-11-07
PE20021088A1 (es) 2003-01-20
DE10121003A1 (de) 2002-12-19
CA2445341C (en) 2011-07-12
US7332608B2 (en) 2008-02-19
CN1522244A (zh) 2004-08-18
RU2283833C2 (ru) 2006-09-20
ATE528288T1 (de) 2011-10-15
PL363433A1 (en) 2004-11-15
MA27002A1 (fr) 2004-12-20
JP2004527557A (ja) 2004-09-09
US20030187033A1 (en) 2003-10-02
CZ20032921A3 (cs) 2004-01-14
NZ529129A (en) 2005-11-25
CA2445341A1 (en) 2002-11-07
AR033623A1 (es) 2003-12-26
OA12598A (fr) 2006-06-08
EP1385820A1 (de) 2004-02-04
NO328872B1 (no) 2010-06-07
CN100522937C (zh) 2009-08-05
MY143521A (en) 2011-05-31
TWI259833B (en) 2006-08-11
BG108215A (bg) 2004-09-30
EE200300529A (et) 2004-02-16
AU2002338494B2 (en) 2007-05-10
EE05267B1 (et) 2010-02-15
RU2003134544A (ru) 2005-03-27
ZA200306991B (en) 2004-08-31
HRP20030871A2 (en) 2004-04-30
CR7099A (es) 2004-02-20
JP4231295B2 (ja) 2009-02-25
ECSP034780A (es) 2003-12-01
KR100865250B1 (ko) 2008-10-27
SK13262003A3 (sk) 2004-03-02
HUP0304043A3 (en) 2005-05-30
NO20034751L (no) 2003-11-13
IL158504A0 (en) 2004-05-12
UA76986C2 (en) 2006-10-16
IL158504A (en) 2010-11-30
HUP0304043A2 (hu) 2004-04-28
NO20034751D0 (no) 2003-10-23
US20070117807A1 (en) 2007-05-24
EP1385820B1 (de) 2011-10-12
BR0209185A (pt) 2004-08-03
MXPA03008419A (es) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS82003A (sr) Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
RS97703A (sr) Amidi antranilne kiseline sa heteroaril-sulfonilom kao bočnim lancem, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičnog sredstva, kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
RS50403B (sr) Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
RS50336B (sr) Arilovani furan-1 tiofen-amidi-karbonske kiseline sa blokirajućim dejstvom kalijumovog kanala
RS50387B (sr) 2&#39;-supstituisani 1,1&#39;-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
US20020193422A1 (en) Anthranilamides and methods of their use
RS20050690A (sr) 2-(butil-1-sulfonilamino)-n-/1(r)-(6- metoksi-piridin-3-il)- propil/- benzamid, njegova primena u svojstvu leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ova jedinjenja
HK1064663B (en) Anthranilic acid amides, method for the production thereof, their use as antiarrhythmia agents, and pharmaceutical preparations thereof
AU2004271697A1 (en) Combination of phenylcarboxamides with beta-adrenergic receptor blockers and use thereof for the treatment of atrial arrhythmias