UA76986C2 - Anthranilic acid amides, use thereof as antiarrhythmic agents and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Anthranilic acid amides, use thereof as antiarrhythmic agents and a pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA76986C2
UA76986C2 UA20031110763A UA20031110763A UA76986C2 UA 76986 C2 UA76986 C2 UA 76986C2 UA 20031110763 A UA20031110763 A UA 20031110763A UA 20031110763 A UA20031110763 A UA 20031110763A UA 76986 C2 UA76986 C2 UA 76986C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
still
sulfamoyl
Prior art date
Application number
UA20031110763A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of UA76986C2 publication Critical patent/UA76986C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до сполук формули (1): ря з () 70 а ШТ ВИ, ке їх хо С /5 дк і не за Те й «де Во пес
БЖ з се т й її сс с, вен Ро: тан де К(1), К(2), К(3), К(4), К(5), (6) і К(7) мають вказані нижче значення, до способу їх одержання і їх застосування, особливо в лікарських засобах.
Сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, досі не були відомі. Вони впливають на так званий Км1.5-калієвий канал і інгібують калієвий потік в людському передсерді, що позначається як "очисник с уповільненої дії що надшвидко активується". Тому сполуки вкрай придатні як новий тип антиаритмічних Ге) біологічно активних речовин, особливо для лікування і профілактики передсердних аритмій, як наприклад мерехтіння передсердь (передсердна фібриляція, АР) або трепетання передсердь (передсердне трепетання).
Мерехтіння передсердь (АР) і трепетання передсердь являють собою частіше за все тривалі мерехтливі аритмії. Виникнення їх підвищується із збільшенням віку і часто призводить до фатальних наслідків, таких як, ке, наприклад, крововилив в мозок. АЕ вражає приблизно 1 мільйон американців щорічно і приводить до більш ніж о 80000 інсультів кожного року в США. Прийняті в цей час антиаритмічні засоби класу | і класу І зменшують швидкість повторного виникнення АР, однак, через їх потенційні проаритмічні побічні дії знаходять тільки Ме. обмежене застосування. Внаслідок цього в медицині існує велика необхідність в створенні кращих лікарських Ге) засобів для лікування передсердних аритмій (5. Майе! "Межег демеортепіз іп (Ше тападетепі ої аїгіа! яргйПакоп", Ат. Неагп. .)., 130, 1094-1106 (1995). -
Виявлено, що більшість надшлуночкових аритмій зобов'язана так званим "зворотним" хвилям збудження. Такі звороти з'являються, коли серцева тканина володіє повільною провідністю і одночасно дуже короткими рефрактерними періодами. Збільшення міокардіального рефрактерного часу шляхом подовження потенціалу дії « являє собою визнаний механізм припинення аритмій або запобігання їх виникненню |Т.У. СоіаївзКу і ін., З "Роіазвіцт спаппеїв ав їагдеїв бог о апіагпукттіс дгид оасіоп", Огид Юем. Кев., 19, 129-140 (1990). с Тривалість потенціалу дії по суті визначається об'ємом реполяризуючих К "-потоків, які витікають з клітини :з» через різні К'-канали. При цьому особливо велике значення приписують так званому "очиснику уповільненої дії" Їк, який складається з трьох різних компонентів: ІК,, ІКв і ІКуг. 415 Більшість відомих антиаритмічних засобів класу ІП (наприклад, дофетилід, Е4031 і а-соталол) переважно -1 або виключно блокують швидко активований калієвий канал ІК,, який можна виявити як в клітинах людського шлуночка, так і в передсерді. Однак, виявлено, що ці сполуки при незначних або нормальних частотах серцевих (о) скорочень володіють підвищеним проаритмічним фактором ризику, причому спостерігають особливо піруетні со аритмії (О.М. Кодеп "Сигтепі віайив ої сіазв ПП апіагпукфйтіс агод (егару, Ат. У. Сагаїо!., 72, 448-498 (1993)). Нарівні з цим високим, частково смертельним фактором ризику при низькій частоті, для І К-блокаторів (о) встановлено зменшення ефективності в умовах тахікардії, при якій якраз необхідний вплив ("негативна
Ф залежність від використання").
У той час як деякі з цих недолікв по можливості можна подолати за рахунок блокаторів повільного активованого компонента (ІКае) їх ефективність досі не доведена, оскільки невідомі ніякі клінічні дослідження вв З блокаторами ІКе-каналу.
Компонент очисника уповільненої дії ІКу; (- очисник уповільненої дії що надшвидко активується), що
ГФ) "особливо швидко" активується і дуже повільно інактивується, який відповідає Км1.5-каналу, відіграє особливо г велику роль відносно тривалості реполяризації в людському передсерді. Інгібування калієвого потоку ІК уг назовні, в порівнянні з інгібуванням ІК , або ІКе, являє собою, таким чином, особливо ефективний спосіб бр подовження передсердного потенціалу дії і разом з тим припинення або запобігання передсердних аритмій.
Математична модель людського потенціалу дії дозволяє зрозуміти, що позитивний ефект блокади ІК, особливо повинен виявлятися саме в патологічних умовах хронічної передсердної фібриляції М. Соипетапспе, КК...
Катіге2, 5. Майцеї, "Іопіс (агдеїв Того дгид (пегару апа аїйгіа! ТЬгШайоп-іпдисей еїесігіса!ї гетоаеїїпа: іпвіднів їот а таїпетаїйса! тоде!", Сагаіомазсціаг Кезеагсі, 42,477-489 (1999)). ве У протилежність ІК, і ІКв, які також існують в людському шлуночку, ІК; грає значну роль в людському передсерді, але не в шлуночку. На цій основі при інгібуванні ІК, -потоку, у протилежність блокаді ІК, або ІК, з самого початку виключається ризик проаритмічного впливу на шлуночок (|2. МУапуд і ін., "Зивіаіпей дероїіагізайоп-іпдисей оцїймага ситепі іп питап айіаІ туосуїев", Сігс. Кев., 73, 1061-1076 (1993); 0.-К. ЇЇ і ін. "Емідепсе бог йо сотропепіз ої деіауей гесійег Кеситепі іп Ппитап мепігісціаг туосу(ев", Сігс.
Кез., 78, 689-696 (1996); (05.). Атовз і ін., "ОШегепсез бБейуееп оцймагй ситепів ої питап аїйгіа! апа зМиберісагаїа! мепігісціаг туосу(ев", у). Рпузіо!., 491, 31-50 (1996)).
Антиаритмічні засоби, які діють шляхом селективної блокади ІК потоку або Км1.5-каналу, досі, однак, відсутні в продажу. Для численних фармацевтичних біологічно активних речовин (як наприклад, тедисаміл, бупівакаїн або сертіндол), правда, описаний блокуючий вплив на Км1.5-канал, однак блокада Км1.5 тут являє 70 собою тільки побічну дію нарівні з іншими основними діями речовин.
ЇУ Міжнародних заявках УМО 98/04521 і МО 99/37607) заявляються аміноіндани і амінотетрагідронафталіни як блокатори калієвого каналу, які блокують Км1.5-канал. Також |в заявці МУО 00/12077| як Км1.5-блокатори заявляються структурно родинні амінохромани. ГУ міжнародній заявці УМО 99/62891) заявляються тіазолідинони, які також блокують калієвий канал. (У заявках МО 98/18475 і МО 98/18476) заявляється застосування різних піридазинонів і фосфіноксидів як антиаритмічних засобів, які повинні діяти за допомогою блокади ІК у. Також описані подібні сполуки спочатку, однак, як імуносупресанти |заявка МУО 96/25936). Всі описані у вищезгаданих заявках сполуки мають структуру абсолютно іншого роду, ніж сполуки, що пропонуються згідно з винаходом.
Відносно всіх описаних у вищезгаданих заявках сполук авторам даної заявки невідомі ніякі клінічні дані.
Оскільки, згідно з винаходом, тільки незначна частина біологічно активних речовин з доклінічного дослідження 2о успішно пройшла всі клінічні "бар'єри" аж до лікарського засобу, існує потреба в нових перспективних речовинах.
У цей час несподівано було показано, що аміди антранілової кислоти формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, є сильнодіючими блокаторами людського Ку1.5-каналу. Тому їх можна застосовувати як новий рід антиаритмічних засобів з особливо корисним профілем безпеки. Сполуки особливо придатні для лікування надшлуночкових аритмій, наприклад мерехтіння або трепетання передсердь. с
Сполуки можна використати для припинення існуючого мерехтіння або трепетання передсердь, для повернення синусового ритму (кардіоверсія). Понад того, речовини зменшують схильність до виникнення нових і) випадків мерехтінь (досягнення синусового ритму, профілактика).
Сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, досі не були відомі. Деякі родинні сполуки описуються в публікаціях, що обговорюються нижче. «о зо Так, |наприклад, в РЕВ5 І еЦегв, 421, 217-220 (1981)) згадані сполуки А і В як інгібітори серинпротеази.
ІВ. У. Мед. Спет., 11, 777-787 (1968)| описані сполуки С і О, а також подібні похідні як попередники для со синтезу тетрагідроізохіно(2,1-4111,бензодіазепінів. Ге! (Се) і - - с . и? -І (22) се) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 вах ЗЕ : | й ІЙ " І: 2 ву я: кад сс «А с я
Бан кла. скеся дог чел о зі пи пет. й НК, й ст ся З Ж ах а Яе: й па Не ей ес К- г: ВИНИ : ШЕ: Ме З я -
НЕ а їй ЦЕ з 35 5 р ро ше Гя
І З те о Її се а де щ сани 3, дайств ще с ро ще де ІА:х Яні падінь есе ско еп ван й й Шо осв
ООН Ме а АК 70 ше Я т іа ке Ск кмке ши Ше ве, й
Е НН су
ИЙ касш рай ше: М,
С, Не Я. са тони ти т ання
Ї; щ г! щ в й бета с Же си ще мн ще -к їні хр чий Ж в с
ЗЕ ік НЕ ще кл з ві я ЕЕ под: СІЙ і: а Мк, ще ще ШИ МИ, 2 ШИ щи ШЕ Ше)
Бе пасео дя т сі -ї сенкень її Гріна РОН йо лм; Бк ис пд т вч Ще сок» ж ст кіс я: Мт що ій см й сш Ії р л Бест Кі ще зе еьк ПЕ: тестя Кн ст ся ЩЕ ся а |; Ст Шк і.
Яни х Беснечня я: ву жен "нт їх йхея я піка : гля со
МЕ снств сив: що
Я Я і З й
ЕЕ 1 їв: - т дно І ке з 5
Є Ге її - :з» ЇУ ЕР-О5 0686625)| описуються похідні антранілової кислоти і їх застосування як інгібіторів сОМР-Ффосфодіестерази. Більшість описаних сполук (в кількості 144) відрізняється від сполук формули (1), 15 зокрема, заміною сульфонільної групи на карбонільну групу. Лише З сполуки з приведених прикладів також - містять сульфоніламіногрупу, з яких сполука Е |(приклад 135 ЕР-О5 0686625) по структурі є найбільш близькою до сполук даної заявки. Як можливі показання для заявлених сполук вказані ішемічні захворювання серця,
Ге) стенокардія, гіпертензія, легенева гіпертензія, серцева недостатність і астма. Тим самим жодним чином не с очевидна застосовність цих або подібних сполук як антиаритмічних засобів. 3 ай п ЩЕ дк я сн кала МЕ чер Кос КИ що ж» же ен з ях з аль ЩІ. им :
Ск 8 р ча з Ей ; їх її ек ій й я ся В ато шо я св шк ях о Яна НЕ їх
М я з б ав Е бо КА: с ЩН 5 де зт Ін
ГУ ЕР-О5 0947500| заявляється велика, частково неоднорідна, кількість сполук, які повинні діяти як антагоністи або агоністи простагландину Е2. Більшість з вказаних похідних антранілової кислоти відрізняються від сполук даної заявки, зокрема, наявністю вільної карбоксильної групи.
ЇУ ЕР-О5 0491525) описуються аміди антранілової кислоти з різними 5--ленними гетероциклами в бічному ланцюгу, як наприклад сполуки Е, і їх застосування для лікування діабету. пе ЗК. ! що ух ни ПрНИ с НН сх ЗНИК ИНА 5 ; ше я щи ти ах КЕ бос стяй ки Саки ле В;
ПД 15 Я Б БЕЗ ря
В І зх -Д с зв кори я сив У і чав дея З
Пе нок свея сто Р з Е р ді
Б дит т г: п сли т 1БСЛИ ані сс В. с. ож В
Не Се
ИЙ, тя інет й
Ед НЕ:
ЗІ ще ЗЕ Ше
Ж і и ке, я що й ія ная й еВ т; сх й стежннвем ту
Ку.
В жодній з цих вищеназваних публікацій не вказана блокуюча калієвий канал дія, так що такої дії не можна сч було чекати відносно структурно родинних сполук формули (1).
Даний винахід відноситься до сполук формули (1): і) «У Іл Жди 3 я: Я Е: . а . пе в І«о) т ва . с теревех о В ех де антн МОДК Шик ше: пкт; 09
ЩЕ ее Ф
ІВ зе ох ній т йе 7 (Се) вва ТИ Щи велюр я Кк:
Я лю 7 а вв Се уивиотеник
С. олот Ай т Б Ме ох, -ШЩ: Б у
ДЕ; ах й ще
ТЛЕБоани, и ще щі я, бе « ти Як їв її пок у вих, МЕС ЯК сти
ПЕН их й жк З де К(1) означає:
ГІ Ще ідскрнии й , іон ся у --й ах роя я "9 Кх пе , - вай ше,
М нення МОЙ дей сс сн с Й осв. й яру БО Днів Кн ше и Я
Бе НК и КО. ТИ, а ко ля Н
Шин ЩЕ п нн НЯ МЕ я й лойнттих
НЕК схе ЩЕ се ера НИ. МБ - шин и зе : шин
НА - пра не о Я ТЯ кякаяе Нео І
Ще ДИН: що з ї в: АХ Ду ки б зн «БЕК: ДО с: Шан
Ей я во Я ВИЙ
Ге» ШИН в: Я ан 4» А означає -СаНаоп-; п означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; о означає атом кисню; 25 р означає зв'язок або атом кисню;
Ге! Е означає -СуяНаорд-; т означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 60 К(14) означає циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Р, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ»,
МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або б атомами вуглецю; 65 К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил; причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками,
вибираними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»У, СОМН»о, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піридазиніл або піримідил, причому феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піридазиніл і піримідил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з КЕ, СІ, Вг, І,
СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 70 К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 15 (13) означає СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
К(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 го атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(15) означає циклоалкіл з 3,4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю;
К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;
К(З) означає алкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл сч 25 або нафтил, причому феніл або нафтил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 (8) атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(Я), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, КЕ, СІ, Вг, І. СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», Ге зо МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх со фармацевтично прийнятним солям. б
Переважні сполуки формули (І), де КІ) означає: ісе)
Я оба НИ в. НО вро,
Кк ши сб МВ, Ж, кер «
Бк 5. М ЖЕК Кс же І с мі зАй: Е ра м 2 с А означає -СаНоп-; "» п означає 0, 1, 2, З, 4 або 5; " О означає атом кисню; р означає зв'язок або атом кисню;
Е означає -СяпНот-; - т означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
ФО К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; ре) К(14) означає циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил о 50 незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ»,
МО», СМ, СООСН»З, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1,2, З 4» або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або б атомами вуглецю;
К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами 2о вуглецю, арил або гетероарил; причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, о вибираними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»У, СОМН»о, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, ю сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(И11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піридил 60 незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Р, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ»,
МО», СМ, СОСН»з, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що бо складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу,
метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К (14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
К(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 70 К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;
К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або
З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН»,
СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(Я), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, КЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ»,
МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Особливо переважні сполуки формули (І),
ЖЕ Но їх Я Ж гей ах
А означає -СаНап-; Ге) п означає 0, 1, 2 або 3;
О означає атом кисню; р означає зв'язок або атом кисню;
Е означає -СуяНаорд-; шо т означає 0, 1, 2 або 3; ее
К(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;
К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3,4, 5 або б атомами вуглецю; б
К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3,4 або 5 атомами вуглецю; «о
К(И11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піридил
Зо незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Р, СІ, Вг, СЕ з, ОСЕ», -
МО», СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, арил або « гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що З7З 70 складається з РЕ, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами с вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і ; з» метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; -І 15 К(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що
Ге») складається з РЕ, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і ї-о метилсульфоніламіногрупи; (ее) 50 К(2) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю;
К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або с З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, МО», СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(), (5), (б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», МО»,
ГФ) СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами т вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. о Найбільш переважні сполуки формули (І), де КІ) означає: жив ами ЗК й
КУ ке КД шля Шейк Ме
Пов КИ и ВЕ
ЩЕ с" ходи бо свт ші
А означає -СЯНар-; п означає 0, 1 або 2;
О означає атом кисню;
Е означає -СуяНаорд-; т означає 0 або 1;
К(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;
К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;
К(10) означає атом водню, алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; 70 КИ11) означає феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1,2,
З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(2) означає атом водню;
К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або
З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(), (5), К(б) і (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»,
СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Рівним чином також переважні сполуки формули (І), де
КО) означає: шардства ЖКВЙ Уві ви яй я - со ле к, шена ЕЕ й нок Б зі І зо А означає -СЯНар-; п означає 0, 1 або 2; со р означає зв'язок або атом кисню; Ге!
Е означає -СуяНаорд-; т означає 0 або 1; ре)
К(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; ї-
К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;
КИ) означає феніл або піридил, причому феніл і піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з ГЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і « Мметилсульфоніламіногрупи; з с К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або циклопропіл; . К(2) означає атом водню; и?» К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або
З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1,2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, -І метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(), (5), К(б) і (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», ме) СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю,
Ге) диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. со Далі, вкрай переважні сполуки формули (І), де
Ф КО) означає:
А озна ат - бх та їй ях шко Фр і
Е зай ше с а а ля 4 . й че ій (Ф) "Кк -з Бей Бе сві са я кі ях ст п означає 0, 1 або 2; бо р означає зв'язок або атом кисню;
Е означає -СуяНаорд-; т означає 0 або 1;
К(9) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю;
К(10) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; бо КИ11) означає циклоалкіл з З, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений
1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2,
З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К (14); р означає 0, 1, 2, З або 4;
К(14) означає арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, 7/0 Мметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(2) означає атом водню;
К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або
З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, /5 Мметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
К(), (5), К(б) ії (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»,
СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Алкільні і алкіленові залишки можуть бути лінійними або розгалуженими. Це відноситься також до алкіленових залишків формул СаНоп, СтНот і СеНор. Алкільні і алкіленові залишки також можуть бути лінійними або розгалуженими, коли вони заміщені або містяться в інших залишках, наприклад в алкоксильному залишку або у фторованому алкільному залишку. Прикладами алкільних залишків є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, З3,3-диметилбутил, с об Гептил. Прикладами алкіленових залишків є двовалентні залишки, що походять з цих залишків, наприклад, метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропілен, 1,2-пропілен, 2,2-пропілен, 1,3-пропілен, 1,1-бутилен, (8) 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропілен, 1,6-гексилен і т.д.
Циклоалкільні залишки також можуть бути розгалужені. Прикладами циклоалкільних залишків з 3-7 атомами вуглецю є циклопропіл, циклобутил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклобутил, 2-метилциклобутил, Ге зо З-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, З-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, циклогептил і т.д. со
Як гетероарильні залишки мають значення особливо 2- або З-тієніл; 2- або 3-фурил; 1-, 2- або З-піроліл; Ге! 1-, 2-, 4- або б5Б-імідазоліл; 1-, 3-, 4- або б5Б-піразоліл; 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл; 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл; 1- або 5-тетразоліл; 2-, 4-або 5-оксазоліл; 3-, 4- або 5-ізоксазоліл; 1,2,3-оксадіазол-4- або ре) -Б-іл; 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл; 1,3,4-оксадіазол-2- або -5-іл; 2-, 4- або Б-тіазоліл; 3-, 4- або ча
Б-ізотіазоліл; 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл; 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл; 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл; 2-, 3- або 4-піридил; 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл; 3- або 4-піридазиніл; піразиніл; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл; 1-, 2-, 4- або 5Б-бензімідазоліл; 1-, 3-, 4-, 5-, б6- або 7-індазоліл; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8-ізохіноліл; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- « або 8-цинолініл; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл. Далі, пт») с охоплюються відповідні М-оксиди цих сполук, отже, наприклад 1-окси-2-, -3- або -4-піридил.
Особливо переважні гетероароматичні залишки тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, хіноліл, піразоліл, з піридил, піразиніл, піримідиніл і піридазиніл.
Піридил означає як 2-, 3-, так і 4-піридил. Тієніл означає як 2-, так і З-тієніл. Фурил означає як 2-, такі З-фурил. -І Арил означає феніл і 2- або З-нафтил.
Монозаміщені фенільні залишки можуть бути заміщені в 2-, 3- або 4-положенні, дизаміщені - в 2,3-, 2,4-, ме) 2,5-, 2,6-, 3,4- або З3З5Б5-положеннях, тризаміщені - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- або
Ге) 3,4,5-положеннях. Це ж відноситься до М-вмісних гетероароматичних залишків, нафтилу, тіофенового або фурильного залишку. со У випадку двократного або трикратного заміщення залишку замісники можуть бути однаковими або різними.
Ф Якщо сполуки формули (І) містять одну або декілька груп кислотного або основного характеру або один або декілька основних гетероциклів, то до винаходу відносяться також відповідні фізіологічно або токсикологічно прийнятні солі, особливо фармацевтично застосовні солі. Так, сполуки формули (І), які містять групи в Кислотного характеру, наприклад одну або декілька СООН-груп, можна застосовувати, наприклад, у вигляді солей лужних металів, переважно натрієвих або калієвих солей, або у вигляді солей лужноземельних металів, (Ф) наприклад кальцієвих або магнієвих солей, або у вигляді амонієвих солей, наприклад у вигляді солей з аміаком ка або органічними амінами або амінокислотами. У випадку сполук формули (І), в яких К(2) означає атом водню, можливо, наприклад, депротонування сульфонамідної функціональної групи з утворенням натрієвої солі. бо Сполуки формули (І), які містять одну або декілька основних, тобто таких, що протонуються, груп або один або декілька основних гетероциклів, також можна використати у вигляді їх фізіологічно прийнятних адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами, наприклад, у вигляді гідрохлоридів, фосфатів, сульфатів, метансульфонатів, ацетатів, лактатів, малеїнатів, фумаратів, малатів, глюконатів, і т.д. Якщо сполуки формули (І) одночасно містять групи кислотного і основного характеру в молекулі, то до винаходу відносяться, нарівні 65 З вказаними сольовими формами, також внутрішні солі, так звані бетаїни. Солі можна одержувати із сполук формули (І) звичайними способами, наприклад, шляхом поєднання з кислотою або основою в розчиннику або диспергаторі або також шляхом аніонного обміну з інших солей.
Сполуки формули (І) при відповідному заміщенні можуть знаходитися в стереоіїзомерних формах. Якщо сполуки формули (І) містять один або декілька асиметричних центрів, то вони, незалежно один від одного,
Можуть мати 5- або К-конфігурацію. До винаходу відносяться всі можливі стереоізомери, наприклад енантіомери або діастереомери, і суміші двох або більше стереоізомерних форм, наприклад енантіомерів і/або діастереомерів, в будь-яких співвідношеннях. Таким чином, до винаходу відносяться енантіомери в індивідуальній енантіомерній формі як у вигляді лівообертальних, так і у вигляді правообертальних антиподів і також у вигляді сумішей обох енантіомерів в різних співвідношеннях або у вигляді рацематів. Окремі 7/0 стереоізомери можна одержувати, в бажаному випадку, шляхом розділення суміші звичайними способами або, наприклад, шляхом стереоселективного синтезу. При наявності рухомих атомів водню даний винахід охоплює також всі таутомерні форми сполук формули (1).
Сполуки формули (І) одержують різними хімічними способами, деякі приклади яких вказані нижче у вигляді схеми 1 або 2. Залишки К(1)-К(7), що при цьому використовуються, відповідно, мають вищезгадані значення.
Згідно з схемою 1, сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, можна одержувати, наприклад, тим, що спочатку амінокарбонову кислоту формули (І) в розчиннику, такому як вода, піридин або простий ефір, в присутності основи вводять у взаємодію з сульфонілхлоридом формули К(3)-5О 25-СІ або ангідридом сульфокислоти. Як основи використовують неорганічні основи, як наприклад карбонат натрію або гідроксид калію, або органічні основи, як наприклад піридин або триетиламін.
Одержану сульфоніламінокарбонову кислоту формули (ІІІ) потім, наприклад, шляхом введення у взаємодію з хлоруючим агентом, як наприклад пентахлорид фосфору, оксихлорид фосфору або тіонілхлорид, в інертному розчиннику можна активувати з одержанням хлорангідриду кислоти і після цього вводити у взаємодію з аміном формули Н-К1, одержуючи цільові сполуки формули (І). Активування карбоксильної групи в сполуці формули (ПП), однак, можна здійснювати також іншим чином, наприклад шляхом численних відомих фахівцеві способів, які сч ов Використовують в хімії пептидів для утворення амідних зв'язків, наприклад шляхом переведення в змішаний ангідрид або активований складний ефір або шляхом використання карбодіїміду, такого як (8) дициклогексилкарбодіїмід.
Реакцію активованої сульфоніламінокарбонової кислоти з аміном формули Н-К71 проводять переважно в інертному розчиннику, як наприклад піридин, тетрагідрофуран або толуол, без додавання або при додаванні «о
Зо Інертної допоміжної основи, наприклад, третинного аміну або піридину.
Лхома.ї, о кл лем (о) ря в о сс: Ва.
Ж. й 00 М реч і. . Я т ї-
ОК Я Зак они: вид нт ди я, ще себя
Я я ій - і! де евй Т рх зв урненаєквюютья ве і шиаиннн Жх ра и ен ско Нед у нижа пе с В ож СР Я ух ре Й Й Г Б шщ
В ха ЖИ ШОЕ ЕЕ шик Вин знаний чн анкет с ШКТ ЖЕ ак СЕМЕН ти 7 ЕЕ з ще а рах і ве ЩО ч ОН що ни Бокс й й -І ее З т б» Альтернативно, згідно з схемою 2, також спочатку ангідриди формули (ІМ) можна вводити у взаємодію з аміном формули Н-К1 з одержанням о-амінобензаміду формули (МІ), з якого потім шляхом реакції з (се) хлорангідридом сульфокислоти ормули К(3)505С1 одержують сполук ормули (І). Інша можливість 2 со 50 одержання проміжних продуктів формули (МІ), в яких К(2) означає атом водню, полягає в амідуванні о-нітробензойної кислоти формули (М) за допомогою аміну формули НМАК()К(2) з подальшим відновленням 4) нітрогрупи до аміногрупи. іме) 60 б5 ко ОНИ НН
Бек ет ниє -е чих п ти паж: й цьит. я БІЙ в. А: СН - НВ
КАМ Ме их; вени шо с ен ре: прак с Ще та. СВЙ я
М. 7 сш им о й шо Е Й ж а Бош в с СНИ СИ (Я ен ск:
Се 4 Ве І. АКВД й як: ШИ ОН в. п ЕН о р о В ри ніша и йди а КК мів вки он: ус: дл заоч, СН слу пИЕеа веди о св пок се ве "В і: ПН с
М о ЯК; іван ДН нн В ВНС Ж ко з Й БЕ НН сін
В о А КВ ос; п нн ек у ВИ ВН ЕЕ дж с ВШ А ШК вом ие Кс: ші: МН з: щй ень но, Й Еш я
НЕК р Я т планка Жть ТУ ле
ЯК ня шо: Ше ЕЕ й че сш й: ке зе скид а я
Ну ; і оо яку кн снопи й ж "о (о) о ни ТК
Ки сшнне ен Кв: 20 п діва
Кок в ВІ як Те Бо СН (ее)
ТЕ нюх иа и р я й ЗМ ї-- Бе і-й
У випадку всіх способів може виявитися доречним на певних реакційних стадіях тимчасово захищати - функціональні групи в молекулі. Такі способи введення захисних груп відомі фахівцеві. Вибір захисної групи для груп, що розглядаються, і способи їх введення і відщеплення описані в літературі і, у разі необхідності, без великих зусиль можуть бути пристосовані до конкретного випадку. «
Сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, і їх фізіологічно прийнятні солі, таким чином, 70 можна використати у випадку тварини, переважно ссавця, і особливо у випадку людини, як лікарські засоби - с індивідуально, в сумішах один з одним або у вигляді фармацевтичних композицій. Об'єктом даного винаходу є ц також сполуки формули (І) і їх фізіологічно прийнятні солі для застосування як лікарських засобів, їх "» застосування при лікуванні і профілактиці вказаних хвороб і їх застосування для одержання лікарських засобів для цієї мети і лікарських засобів з дією, що блокує К"-канал. Далі, об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які як активний компонент містять ефективну дозу щонайменше одної сполуки формули (І) і/або її -і фізіологічно прийнятної солі нарівні із звичайними, фармацевтично прийнятними носіями і допоміжними
ФУ речовинами. Фармацевтичні композиції звичайно містять 0,1-9Омас.9о сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятних солей. Приготування фармацевтичних композицій можна здійснювати саме по собі відомим чином. (Се) Для цього сполуки формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятні солі разом з одним або декількома твердими або бо 50 рідкими галеновими носіями і/або допоміжними речовинами і, якщо бажано, в поєднанні з іншими лікарськими біологічно активними речовинами доводять до придатної форми введення або лікарської форми, яку потім 4) можна застосовувати як лікарський засіб в медицині людини або тварини.
Лікарські засоби, що містять сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, і/або їх фізіологічно прийнятні солі, можна вводити перорально, парентерально, наприклад внутрішньовенно, ректально, шляхом інгаляції або локально, причому переважне введення в конкретному випадку залежить, наприклад, від о відповідної клінічної картини захворювання, що лікується.
Які допоміжні речовини придатні для бажаної лікарської форми, фахівцеві відомо на основі його іме) спеціального знання. Нарівні з розчинниками, гелеутворювачами, основами супозиторіїв, допоміжними речовинами для одержання таблеток і іншими носіями біологічно активних речовин можна використати, 60 наприклад, антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, антиспінювачі, поліпшуючі смак речовини, сприяючі розчиненню речовини, засоби для досягнення депо-ефекту, буферні речовини або барвники.
Для досягнення сприятливої терапевтичної дії сполуки формули (І) також можна комбінувати з іншими лікарськими біологічно активними речовинами. Так, при лікуванні серцево-судинних захворювань можливі сприятливі комбінації з активними відносно серцево-судинних захворювань речовинами. Як такого роду корисні б5 для серцево-судинних захворювань компоненти комбінацій використовують, наприклад, інші антиаритмічні засоби, отже, антиаритмічні засоби класу І, класу ІІ або класу І, як наприклад блокатори ІК в- або ІК,.-каналу,
наприклад дофетилід, або знижуючі кров'яний тиск речовини, як АСЕ-інгібітори (наприклад, еналаприл, каптоприл, раміприл), антагоністи ангіотензину, активатори К'-каналу, а також блокатори альфа- і бета-рецепторів, однак, також симпатоміметично і адренергічно діючі сполуки, а також інгібітори Ма"/Н"-обміну, антагоністи кальцієвого каналу, інгібітори фосфодіестерази і інші позитивно інотропно діючі речовини, як наприклад глікозиди наперстянки, або діуретики.
Для пероральної форми застосування, активні речовини змішують з придатними для цієї мети домішками, такими як носії, стабілізатори або інертні розріджувачі, і звичайними способами доводять до придатних форм введення, таких як таблетки, драже, рознімні капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Як інертні носії 70 можна використати, наприклад, гуміарабік, магнезію, карбонат магнію, фосфат калію, молочний цукор, глюкозу або крохмаль, особливо кукурудзяний крохмаль. При цьому приготування можна здійснювати як у вигляді сухого, так і у вигляді вологого грануляту. Як масляні носії або як розчинники можна використати, наприклад, рослинні олії або тваринні жири, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир. Як розчинники для водних або спиртових розчинів можна використати, наприклад, воду, етанол або розчини цукрів або їх суміші. Іншими допоміжними 75 речовинами, також для інших форм застосування, є, наприклад, поліетиленгліколі і поліпропіленгліколі.
Для підшкірного або внутрішньовенного введення активні сполуки, у бажаному випадку, разом із звичайними для цієї мети речовинами, такими як сприяючі розчиненню речовини, емульгатори або інші допоміжні речовини, розчиняють, суспендують або емульгують з одержанням розчину, суспензії або емульсій. Сполуки формули (І) і їх фізіологічно прийнятні солі можна також ліофілізувати і одержані ліофілізати використати, наприклад, для приготування препаратів для ін'єкцій або вливань. Як розчинники можна використати, наприклад, воду, фізіологічний розчин хлориду натрію або спирти, наприклад етанол, пропанол, гліцерин, нарівні з ними також розчини цукрів, такі як розчини глюкози або маніту, або також суміші з різних вказаних розчинників.
Як фармацевтична композиція для введення в формі аерозолів або спреїв придатні, наприклад, розчини, суспензії або емульсії біологічно активних речовин формули (І) або їх фізіологічно прийнятних солей в с фармацевтично прийнятному розчиннику, такому як особливо етанол або вода, або суміші таких розчинників. о
Лікарська форма при необхідності також може містити ще інші фармацевтичні допоміжні речовини, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабілізатори, а також пропелент. Така композиція містить біологічно активну речовину звичайно в концентрації від приблизно О,1мас.бо до 1Омас.95, особливо від приблизно 0,Змас.9о до Змас.9о. (Со)
Дозування біологічно активної речовини формули (І), що вводиться, відповідно, її фізіологічно прийнятної солі, залежить від конкретного випадку і, як звичайно, повинно бути пристосоване для оптимального впливу в со дійсних умовах конкретного випадку. Так, природно, воно залежить від частоти введення і від інтенсивності і Ге) тривалості дії і сполук, що використовуються, відповідно, для терапії або профілактики, однак, також від типу і інтенсивності захворювання, що лікується, а також від статі, віку, маси і індивідуальної чутливості людини шо або тварини, що лікується, і від того, чи проводять лікування в гострому випадку або профілактично. Звичайно ї- добова доза сполуки формули (І) при введенні пацієнту масою приблизно 75кг становить 0,001-100мг/кг маси тіла, переважно 0,01-20мг/кг маси тіла. Дозу можна вводити у вигляді разової дози або розділяти на декілька, наприклад дві, три або чотири разових дози. При лікуванні гострих випадків порушень серцевого ритму, « наприклад, в стаціонарі, може виявитися корисним також парентеральне введення шляхом ін'єкції або вливання, наприклад, шляхом тривалого внутрішньовенного вливання. - с Експериментальна частина а Список скорочень: и?
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ОМЕ диметилформамід -І ЕРАС М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид
НОВТ 1-гідрокси-1Н-бензотриазол б Вші бутиллітій
І«е) М5 / мас-спектр
ЕЗ іонізація електронним розпиленням (ее)
Ф Загальна методика 1: Взаємодія антранілових кислот з сульфонілхлоридами з утворенням сульфоніламінобензойних кислот (аналогічно Огдапіс Зупіпезез, 32, 8 (1952))
До розчину 26б0г (2,4моль) карбонату натрію і тмоль відповідної антранілової кислоти в 1,5л води при температурі 609 порціями додають 1,2моль відповідного хлорангідриду сульфокислоти. Реакційну суміш нагрівають аж до повного перетворення (приблизно 1-6 годин) при температурі 60-80 «С, причому, якщо о необхідно, додатково вводять хлорангідрид сульфокислоти. Після охолоджування реакційну суміш виливають в іме) Б5ООмл 6М соляної кислоти, осад, що випав, відфільтровують під вакуумом і висушують в сушильній шафі при температурі 4520. Якщо продукт осаджується не кристалічним, його виділяють шляхом екстракції за допомогою 60 етилацетату.
Попередник Та: 2-(толуол-4-сульфоніламіно)бензойна кислота б5 тр а |й
Ен НВ Ме й Кі ке с ей Сто Гек
Я її Я В 5 ча С сні я пан
НН;
Бк ев и ть С й Н 2 В 70 Сеавх в
БЕ осель Й кН с дн Фо і Бе я кс й 5 й 5 Бе бю о
Й ве Ше
Згідно із загальною методикою 1, з 6б,85г антранілової кислоти і 10,5г ангідриду п-толуолсульфокислоти одержують 9,6г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 (Е5): 293 (М 1).
Попередник 160: 2-бутилсульфоніламіно-5-метилбензойна кислота х вк с -а а мах, са ГНни Я щи
БЕ ; старе ЯН о 4. ей
Б ня ме й Тх . я З я Ще-я Що с (се) зо ск в зле г: оцет ль
Згідно із загальною методикою 1, з 5г 5-метилантранілової кислоти і 6,2г бутансульфонілхлориду одержують 42г 2-бутил-сульфоніламіно-5-метилбензойної кислоти. МЗ (Е5): 272 (М--1). ї-
Попередник 1с: 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-б-метил-бензойна кислота я гу
Її | «
Е вит 0 ор че Дешвнія ВЕМ Шк с їі Ї ЯКЕ. " З у: п » р сані Е б тен я ней не и
Б2о я -і Бик сн З дір Я ни ть В 5
Ва се ке ікон
Ге) ж й І шій даже НЯ ду ти аа с тс
Згідно із загальною методикою 1, Кк! 1,5г б-метилантранілової Кислоти і 2,3Гг м. 4-метоксибензолсульфонілхлориду одержують 1,6г цільової сполуки у вигляді в'язкої олії. М5 (Е5): 323 (М'-1).
Згідно із загальною методикою 1 синтезують, зокрема, наступні подальші попередники: іме) 60 б5 ооо ВД КУдес зт, жав: БОЮ у 200 зво ук
Нв А АКА КН ле ож, МЩАН Пр ші ще це соч еивх їооаже за 1шви 2 (страви вок тюв а Ж пн ср ту ках ШНЕК ян го ЗМЛІ ЯЯ сузвал нн ав ВТК Ме реж дже ж іжссянни ві. свя ов кс тів кіпинва тов З
РА: ЕН ка 5 пас пе ДОВ сот ст Ж і мол сье Кк нс тараса інслнк керів вінок тні кн с КУ ккд а хіші ов В х Що ія тя Б су ди ВНУ фа їх і пиття соте: ав ЗВЕР СС ВІН ой з ій днк ви свв ев пав а ккіаввнній сей лини АК сяк . о а т прин не и те НЯ М ди ак ла волай м КЕ ж ж вв ев вне и
А: КЗ ВИНИ ни поля вЗУМЛ ше вх сей у ши тим тв ж ротеЕИли: «Ж. Ї. ЕХ: о. Беж КАК о ЖМ Бе ще зр лае яри ЛЕ р Ж
Ех в з Ще: ле ще
Зв р З слижчщетеяя 0 ЗЕ: Я Бе. 2а ЕТ у НЕ як ІЙ с о що, ох ї Ен Я 3 сх М ЕЕ Б;
Зх. ще ЕВ зн Й ях я ро
Я г І Ж хе бо
Же с зНЕА Гбу: ЗИ я З 5 Й Бе В ЕК, Ин, ей Е р. г пи кВ и - БЕ: Я р й зі м Я ес р; й ще Ех сяк ЕТ НН ее
РЕ пе Ех щі ана сспежнов р й й її ЩЕ епох 2 ре З
ЧЕ во и а БЕ р
Ж з НЕ ше» ех з «й
Е і с Те Е З - щ ви а и Ж ри Я : Й ІН Ася я -К
Б щу В тих с. В ї с г кое Ск Б З
Жнеодюеств нрересльношнезєссне жене сей фено; пеелектт лоояютек ворон п її МЕ
Коло одній Прес ен ніх пф віт ій нд ой «ДЕ НК вн В нн С Нв ріннй іі ана о Ен Ки ВИ р Кн зо с ззаду кктоггааа
З Бе ї пе ох Вико па вві пі вн, а я Ки ОН В Ин ЯСНО ЕТ НКМЗ зр ге зі таж лиху КАНК ТИ вкусив т,
В хи Бе й же: а КЕ р; ся ще зианш чикк М р. й ї ям ДН ЛИБУКОМВЕ р; й ; ще: ву п Ге : Я г и Ех поко нет зт, Е в ца. Я Є нн М р ж ЩЕ хе в І В». « В Я
К БК се ЕЗ Ії ЕЕ З Ю я
ЖЕ ще ре: 2; Я с: й ве за Ж; Як а р. в Ж 5 ВІ я А : щ
БО Є з вс Ал в з й іх ї Я : За З ж Гх щ Е Б ав і -к
КЕ Я Ж к те з Ноя Її р: ще ке я іх школ ЩЕ
Б: г Я КК сот оо ИН ее Ж
Е с. дош тини Вт с НЯ 5 Кк ї . гор в ее: Ж в ій ще щей Я жу Кк ак З
У. КУ ги Бех з Б СЕ Р. ; й дек їн і Зсй і ЗИ З їх Ей зе ЕЕ Сй Я: з
ЕС ЕЙ о кВ пня ж Б
Я у ов ОВ л з се г ж оси ВН НК нем З КЕ Би
Же ся; пизошот, деовивитеннйВ срібне: ве яви я б С ; ій
БЕ тісна ск і піст Муї ово ШЕ 54: осю ВЕ ні: ж Це Що, Я са ї З ле кер ат вк А ВІ сно ЯК нон сье сІН я в МОХ лані М тя росло я 5" ЗШ Чі. шити пут 2 ся щі й Ач В вв нен шт ян син ис дк ВВ те він сна і видна АК, У НЯ о ве сів НН о ЗКАСВИЬя хист о в тс ВВ келсс ні ЗМИВ Порлио сс я нти Бо твК жункнще Ге)
Як Я й в ню м в
Крвчоей цк. "І ЦЗН я ей ни ВК й о
Би 5 зе Ех Ас ав свй Й х (й хо ві Ме є й Ще ак. ВІ ТАЙ и
Ж Ж ке ту СИ й й - й вх ою а же Тек", пкт МЕМ й ж. Ж
Бк ї г ей чо ст чо й ї В НК щ в
Бе Я Ше 2 ЗЯЖЕТНЕ ще щ (Се) г -ї Е г: й ще ЕІ г "Я ча ІК чл с К;
У я то се ; ре ще й ни ск вх Б Б я у. бно тов Я ї. ее)
З в З ія Ши с: ж: й?
Е. я ом ная Ех Я і
Е ЦЙ ех Зо ще Ж
В ОВ рот ЯМ ку. ЩІ - (є) а ШЕ г Земн н сек. Й ще ще
Е Й і ще МК с: Кая ач (Се) 35. ЕК ій Бе НКТ В т. г ж
Е не ай а з З їх ; ке я кое я й Ж ж з М Я т Бо ОНА я хе ї т і Пе й Ка кт ке «РІЙ Їх зу о ї-
В зсилкоед: метр ероєвеці й сут : З Мис ее й с В
Пе і вл да і о ке стале Чнясваля Шояльту - Вр ке, ШЕ КЕ. М г ЗД ї. пк; нос зн ввн нс р нка вн свя фени пеня са пні ан пові бі кійнн сірій ОЛНннн СЕН АНА сут ДК: покЕМИТЕИ 0-й ех М кн іс кррснт вих Елен сеть хни ок тка шЕНН КК Кл Те ер т Кф т Яд тю Ка сто мати . "»
про ПД Ду ут тру пн внвиутва Овни кіаНКУУ опір ренти н іоійкікідкі Арт й Ж рей : Зо - винна че крота сані не По е в нн Нар оче
За КЕ 7 що Бери ко Бе Й ОБО НЕЖУН
Ве Я дк ри ай Й ре ший з ха вро я Г
Ж Е; З ге же ІЗ т ЖЕ НК р : р с джує. риса М я ЗЯ Є
Ж ще пере се ко кнллакохе хище -Я
Ее: Я я я ЕМВ Ко й й с; З Ні кн ОК с ЩЕ
НА З р: Ше сь БИЙ и: Вк хи її ї; п Бе з й ПНІ Ще у. Е пів ЗЕ і ся а Не ря З Нкх Я НЯ дент в ТЯ щі ре --Ж Ще сиг пу НК Ге "па в: У вх ев й ей хв
Її: зе наш КН рн --Це З що с, Ех З у бета З З пе: Е аж Е й де ЯЕ п В ; а | че З
НУ Що Мн: - Я Кз їх : Не: за леж ; рн В 3 - її те я Ж. г т- Й СИС СЯ ЩЕ з а й Ес Ко и КВТ ТЕНи скани С ендо ут внтодвняоьполлуєютвкяхнь о некрю. цнері в вітсттт с нжкитинья ЗК екон одндтьсиомви силекетеадтеєтюттььстт ння шрсенк Бл 00 іно: ее т НЕТ квітів ес ВИК Кисть о ЦИ Шо ПЕТ опе в еф Я пунк ВА НЯ вано то ел З т ТП си ЕРА сенси :нікдяожя З рхе сення Я ТЕЖ ; піде кт карвте нива ліса пон с паст и о оті ПИШЕ ДСЗ й ин ем ВЯП сне ен МК ноти ке пен ств тс в ніжка проник сх Ж я Гомеіви| В і
БЕ. ние й р; Я ЛЕ Кевін сви а вен Ще щі ве ей Ж о у Х сени: ТИ ре Я Не З
Що -Ж с о и й й . «і но Но ВН сь нй ШИ тк -й в:
ЩЕ ек з ск ІЕЕ: ЕЕ: -Х р. и "НЕ тя її -Е во Ж рі А, Як в: Ко;
Е о. кон жи їх Я ле ре ІН І 9 п: сс р ч І: їй с стих Бр, їй, й т
Щ Я в ИН й й пре Не: кит, сен В З Ж я З ТЕ сур в ко Е К
Е й ек ОО Же гі ї ще оно тя ЩІ КІ КЕ г С РА Я що хі сонет - Е р МЕ у кВ с ее КУ Я в. і В ство даже Ж В; во с НУ н - с; пи, У г Е зв ксстодв сл ввиж ій п нетсв т штучне лості Ук вне нт оте пк кості ета т ад п вк Як ор еф кит сна уукшдатик: Ук те орг пк пдкве сеть опт ит п се
НЕД НН ИН Кв ПОМ МЕ вне А дню ном т р Я тк і ОС а я ОНИ тод -А ЕТ яд шани
КЕ Креехненя па ях Дн М що г авеню се І З «Е
І Не З Ро т ее ре. " Р З ще хр си ж 0 Ж що ро 4 п хх Бо Я С ЧИНИ, КЕ КЕ о це хх г ес Я у
В ке ях вк Ж ЩЕ
БЕ З Її; кі 3-Я СЕ я ск -Ж 7 5 с со аноді Е; У ща КЕ пі и ан отв БУК КЯ : Е з зак вся в В В с ; :9 ТЕ ЗЕ а -Ж з ее, ж І з З вай КУ з КЕ
З ІД Її "Ер Бек Ж рез м -ї ТЕ Рими: СВД Йх Шк З Р (ее)
М. 2 На нс їх з Не: Екс вних і я З У вх і: В Б ТИ дах коза я НВ 5 ; й пе вно ще з п
І Д Е ну он ні ту 5 т ї я па і: ї со
Б; в в і З " в р са -Ж Ж Е іх З р. УДИЧКе пінгдовуія прлатк ші - БЕ сени пенжуномо ЕТ, ії; дя ЧІ і нн а в А В і В од ни іди КО ін кає ше 2 дво Ен охвня куле івсхт вки зе оп кит: по о стан стосотннв ен
З й сен інн вка інн Зав в нн ЕВ в Вк оао ес Енея ис кисть ра Не У пово Біне Кевлнжи й
НИ Б З ру речення т : ЗЕ же 5: - НІ ти ЩЕ ще - Ме 5 у Б Я ї їй р ЩІ «ж ех в Ге ЗЕ «
Ж ве в екс о их, шт: -Е іх В г Б ван о щ Ів.
В р ва о з І Я су Есе С ПОВ Кк вх с в. о Ще. 77 Я і, -
КЕ ЖЯ ре Я іа: о р Й щі с КГ о Б сл ШИН и. Ж п Ж Е зле КАЖЕ о г ре З ,» Я ж а ЗИ Я в с І КІ ЩА А ср КА ЗІ ТЕ
ЩЕ ЇХ А пе ар ре З їх т. р ко КЕ Шен ТЕ в з один ве ЗИМНА СЕ, ЕНН Ура СТАЮ т Бон ня о ев іа не одній я, НЕК ЯН Яжкжи бін Кат вет Яні Ел че КНТ НК кт НИ
І: з Еге ст тент т но. ет лави ета з Зеелово Жефевн сба век торс паз п НВ У вне кру АК и Ка -І Бо ач в со зе дер вав о ЯВ і
Ка ТЕ ЗШ хе в в АЕН, ще : БАКА пр: яке Й ори тот й З ке ; ВН - З в Е -БН х ЩЕ : М Б, ТЯ охо я 5 Я (є) р - а ЖЕ Я ЕЕ Ті а їе ЗЯ де п вд Я Е. ре
Же: Ж с айс ра Я Не
БУМ ке у ли Б ї г; Тк НЕ я ха Е й 14 са ня ня в (ее) а Я лихе; Й ваш: зе БЕ
Ке КЗ - 000 0 свв І в в
ЖЕ : 2я ТЕ і пір: (М й ся є т І ри ей Я гу -Е БУ г 4) фе у г; сек у Дах й Кк Ж
З - НЯ: те й а СА т -Е
З ре лу Бо хх АН У, г ТО жк 5
Ж ще БЕ зу Б ав як оз ие КК ЕК МА АХА ЯНВ ЖЙ орел сп зорове вен Асовкя, горіти сьо нен дн й все рн сек.
ВУХ й . пршт 18 і ше лових І в МЕ: гтолов ЕЕ о В ни ке Р ПІ ; в ра пря я Мвт тв ЗВ жи ко я пай Е: ан, "я ах БУ нн ни о ранні ШИ БЕ сЯ г Ще ся Де що БЕ Я рЯ и я ЕЕ су
Г« 3 Я «р: Неса ше «Я Ес р
Ж с я се г ЩЕ Н са ЕЕ й. Ех. сон: кешу Кв г. те зло у и пани М! г : Я ЗВ ОБ т ОДА ЕЕ А р СВ що В сн Б. а
КЕ 2 о Зв ватних Ге 2а пе 60 З ЦЕ пихи; СН і і: вЕдлх ші Бе р; Кк зі
В ЖЕ т УК ИН. хх - ще г й Ше ер М седана З у.
В ЩЕ ден СВ ВК. г: М ЯК:
Ві ці КЗ Не сну кН Ах їх з
ГТ Я Б. ов Не ШАХ «ой . й і: ж : І В СК п ШИ хр с й
Я вх ся в В Критий 5 ї Кі
Я т й БЕ ія МЕН 5 ря и оо ви п о оо се с іх лоні Сей КО С ЕК я ВИ КТ Я пе вів, нан инє МІНИ ЕС По д с са, ск я НО пунея. с, КУ зи Ко з ой СНІ й й Ко Я . дна Щ я ГОД щі, що БИ М ср, м ке Ко Ні бле
ОДБ НКИ обов тей тт й о пит пут т тони КБ іт дані ісп нний інн інт я пн собі Знав ЕВ нече нн інн ой
І ку з. я ско ПНІ З
Я Й що З Ех (Й і Я г Що А ат ЗИ Е: А
Ж Кох поши сіейА ЖИняК ЕЕ м
З й як Су ВК, Я: су
З їй ЦЕ и: Б «Ж ГЕ
З ЩЕ а жи В. ї 3 Бе з сандсанкис 0СрНКК я Нв З ; Се Еге В і еагдніаки М. Зі
ХЕ М - БЖ: зх. ЦІ Е їТ я те БЖ ери НИ з ї
Ж ср пемсх зКОИ зару ал тА Е
Я Й в р ее Де: В
Х Це ши с БИЙ й Я и 2, тк х ре пд п т В боти ит кЯ боже КУКИ з р Ям ля нт вншн рот сені се МАН Жвкднсяж ва Я бидшклижнен ст: уггі - Ніби КИ вдеоньніт «бнв ях Б: НН НА ВА АН кое К Ер т и ее Н
Же Я се і живи ї
Е З іа Я : З . ж і Що спе. айв с | і г вота З п вв: ИЙ Б й Е З р Е ще ркдито яті ев Я ;
Е і з Е: Е р ЕЕ ть як жу НИЙ Я Е
Я Е М сн ня Е Ко
З Я ше свй БЕ ть прак 1 ДЕК ;х
М т пи те сх: Я с длюльстичянл ИЙ я Е с
І; ї нути КЕ сн тА ї : г Її Вин ІВ я гу г
Е 4 тк ВКА ія ай Я
Е | дент у ці я че Ж Ей ї З В о З "Я р! : гео - Ж її роя і моги ї ік - я с едкжк пе пав НІЖ пот | Ко Я «деко зх, Кк Е
Ефірна сін В В кі ни В ки ооо па вві ци я АН рН ік обои байт йо Кі іні Що і іні, о Кене щ В Як: Фо ее ик ЧЕ
З: ху і во НЕ Ж Е я р; з годи І: Е с Ж з с р ! зв ей Бех, Вомйес с Шен сп ї Г;
Е ло дес СИ У ї:
Я «У В Я їз ЩА «Я ші її Я ве Ку ; жАНВЕТ ШЕ: НК осн Е Е: ща й АВ Б чадо Ві й й зе: :. А я Е; ї: Я Дн а еаЕту Кия з ї І«о) зо і. се а ШЕ Е Е
Е: 5 зе са я Щ (ее)
ЕОБчЯ г Коя рай в КЕ
З сна чат ї г З есмє КО ДН з
ТЕ Ес З ке 5 й й й Ел її і й Е я Я з Ко р в КД ЩІ Е "їх
З р и и ва ОН Е їх в во Шо Не а шо Е Ї 7 -
У я: Де зо В ня скму Е Ж
Я Ех й а тая ї Н Е "я
Я як дій зма с те «в
Е т Ще , І стен ІЙ КЕ й З т СМ г я
Е 54. ПУЩІ хек» г ву Й ІЙ г хх Я зі ве ТУ БЕ Бх щ ре з щі п ПЕ енеся Є До шк с я КВ,
У з ден ЗК в: ЖК ГУ щі Е ї ле КАЄ ен в я в 5 с г 2Я А Ж ПІ
Я К- Що зайх МВ в у : ї ще Й Ки ч з» : ДИ я ІК: оре зе йх,. 0 с: Жди 0 ех с. фе: Шжй прали Жир пргтлйкЕтькя Закарнот ни гом х С ас я сі Ще я Му ще
Ж Що Я Н |; З п
Я є в ри и є я З З 5 Зй з
З Я. Ж С БО соня Є г
І Ж вх ну їх г Я Ж ве
ЕЕ ЖЕ ІЙ у й ! сЯ БУ Ії С ро це т хх; У ли р с (е)) ї ! Ян лш СТИНИ ще ц КЕ
Е З рак ср, З пр 4 зр: КД Б бл З е ЩА (се) ЕВ Ір стен вий 2. ЩА я В ЩЕ
Ж Ето ково ранніх. С свй хе КЕ й ших о |. ї ї Я. «МИ й | я г с. ТИ з дух й Р Во
БУ и ЕЕ
Ф ; Її О. у, З г зи п М т. г ї р я Її; пиві Ло її і; ДЯ КН е тдйко сеї - ЩУ
НИК НИ ОН нь о ін ее ка ікон Айр совно ок інтей й дао Бал ЛЕМ Ми мира МАКИ Ж ЕТ щі де оон м ум І ще
ЖОВ с: ЗИ їх Принт
НИ ЗЕ г
Е ще се з М, Це
Ї: я Шеля ра г ЗД г; З І Я
ГФ) з Я пк Ви о ве Е : санях що Сх ко : Е НЕ Я. ши ж ї Шо вв пошив, З У ? т вл Ще її й ще во Е я «й гі а ря Р ен Я ій й
Е З Те - Я її. р м ке -Н; т
З з Ж м в: с я 5 я Я
Ж св вака: я Де Я я ї і | ї- Ж ши я ! ; є . не . - то . з БИ З пвх яюорх да: . ; т ЖЕ ит МЕНЯ ВХ рос оровнек у тов ЗБ. хто ЗВ Я Ех З ссср ЖИ сей с еасфвв я: ній нан ввннкннй й че ще зд Ж шт Зх ій ШЕ ще й ій ери У Г. я Ж шо я Б ЇЇ я В т дій Я ду. дання «КЕ «Ж я Я Не «сві їж й
ЕЙ ! ЩО зо й Ци ке: 70 Ще Ж. що, ЗК я ой ЧЖ.. й
М З ЯК ре ЕЯИ У а що Я р Е усе Шо с Її -
Ще фан оц ж й й г Ще и че Ко. «ЗВ
Гіржемня д лрасствн пліви коневі. сви І ке єпіссвенттІх Ще МУ мирі сер Ж сеех хол Е і оо треті тс КУ важ ти зачин с о вкетнккив, я о и Он и КерКЕо и т Енея -е гілках вл Бра р пітаіднь вав втн. ЖІ г: іх Ех Шо Б яке в:
ГЕ й г: як . щі: т. ж: У КЕ
Х ще не айва сич ще Бо. ве Но ще це
Я ще і» шо ОН що щ ії Ж. пе т. ле
З я ЗК. ОН МК іх й і: ЗДА я Я у ти син. В кс "щ -Е с я. В рей й Бу Й Е
ЗБ я Я І Те Не Я НЕ З
Ії, 4 ре од с кли кука ва есе З В ДС си сни с ад в У Зк сто ПИ ЕС Й Ех З я, ЩЕ
Варах, ЕЕ; в Як Нр. руку от ж
Я тя зе що ще дае й Ї з с
Як М ЩЕ 3 З і й З «аа: М ШЕ З : ше)
Ж" щ 5 й Есе ЗК ше: Ж. КА зі ї зе Нм Бу з КЕ Б и
В о в свт В Ї й зо ; 5 синя ря як
Кекс стьнвслет совет неті пре сжвлевтосстикту - ВЕЧН вжсьтозиякя «керованою внаньси ее ШЕ та ВА НЕ НК з я с кто с суті І ва сс а рт пос тт ой ость ЕЕ АН етан сем Рі: (Се)
Загальна методика 2: Перетворення сульфоніламінобензойних кислот у відповідні хлорангідриди кислот
А) за допомогою пентахлориду фосфору: -
Зммоль сульфоніламінобензойної кислоти суспендують в ібмл безводного толуолу і при кімнатній температурі повільно вносять 9У,бммоль пентахлориду фосфору. Суміш перемішують протягом З годин при температурі 509С, охолоджують до температури 09С, хлорангідрид кислоти відфільтровують під вакуумом, « промивають невеликою кількістю толуолу і висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 4526.
Попередник 2а: 2-(4--олуолсульфоніламіно)бензоїлхлорид о) и Ц ж и » 04 з ї ! ї фени ОБ й т: ГІОНК я Вся -І и вв ще
Її; Н пос ге І. (22) я МЕ Я
Я у да сг я НЕ - їх са ге» ШИ ее Як я кА ее т г.
Го гени ЧИЙ но, ! м, ШЕ. ї Е. ша сон я й же г
КЕ сс К й я Я т Мед: тане Я нях (Ф) Же, ие у с сня
З 9,6бг 2-(толуол-4-сульфоніламіно)бензойної кислоти (попередник та) і 8,3г пентахлориду фосфору о одержують 7,5г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (Е5; визначають у вигляді складного метилового ефіру після додавання метанолу): 306 (М 1). бо В) за допомогою тіонілхлориду: ммоль сульфоніламінобензойної кислоти в бмл тіонілхлориду нагрівають протягом З годин при температурі 602С, концентрують і залишок двічі випаровують спільно з толуолом.
Попередник 2Б: хлорангідрид 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно) бензойної кислоти б5
ТЕ)
І еліт зл ра м : й г
Ме ак
Кох и: ах зі досі ст. Під гул
Бад: сс тт щі З 10 о я са : пр ва 7 дл ща ти Я сюй ьо Дт ге сх ий Кн гу Є Щ- іт у с ї 15 з. Фо З ; З нести я з. і; тя во сяк хайай Мощі он
З щей сі Я км У ор їй щ з 20 ля
З 2,4г 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)бензойної кислоти і бмл тіонілхлориду одержують 2,2г цільової сполуки.
М5 (Е5; визначають у вигляді складного метилового ефіру після додавання метанолу): 322 (М'1).
Згідно із загальною методикою 2 (варіанти А і В) одержують, зокрема, наступні попередники: с сі аква: І Що г 5 З мак она ЗА БЕХ сстрвстнеюр сет вс ств сорок зп кс вки ріст: ИН х й санскрит ис мл тат кри срок азс нн ТИ та нлексть І ве ів й йй ет ій й й "вен ій Якій ве і Ге) ще Ко чини а НЯ ла вання ж ще. З й ЗЕ т-б ВЕДЕ зе ідо Й ТВ 7 ТІ йейнн Я прати М ери та уки нев Ж в КІН КНЕКАТЯКН Я Ба ен з кт: І кана осн, с 2 Кін МЕ лижі ос вка їй З І«о) у Б тя ПЕМе ЕН ПАМ ЖИ си ісйсннванйннх ще ІЕЕ КЕМЕРОН звожсев вот НЕК нний Енея такт ий Б УАНРОН вій Ех
КЕ ф. г й ЛЕ не;
Я Як нище хв їз ЧЕ ще Е р: Ей відн я на ВУ "КЕ че де виє Че Щ, ї- т Кк і: НЗ ще й є СО же Б ШЕ с Е со те "м ; ж р таке бю ЕД з СВ ер. : гх Я вари с т Я
ЩЕ Б Я Др, Е: ЗЙ я, и фрраиіиіковка пи вони св шини лина Допоки он У
ЯН З Я я ци ся ей а й т р ія зе Б Я пе
Б й зжо КЕ В. ї МЕ, Жй їз -т Ей Б : |: (о) Я ав М ще З,
Ї Б. о ВН ія Я р є и ще рись СИ же нні
З НІК й зи і, ЗИ сте ни г З ух сс й кокс ЗНИНИВ Бе: З як й ті і. пра "7 КЕ ях В г В Ку І тане й резесно Беж» дно «Три тин сн М гоп іртренн м скова вись Е
Канон нн вка пдв сви нс ча вк нн оси а тора атснте а МТК; ект ноут оо кЕВКтьясь не: пд ПК у ДЕ ВЛ пт Еллокоя тис ЗК іме) 60 б5
Еш нні ЗНИК ПК М Газа Би Пе ж
Я щен сен и ит: ВІКО Бе В
Е Бек ся : з ИН ЕІ сесінос і ве Ех ж: НЕ З і: ЩЕ ооошще Я Я й
ЕЕ: «ЖЕ ДЕН вибили оман «Ех й т я; Кн ве ше Я й
КК Ек Що Яке; Ви Бісссос ЕЕ ЧЕ : же щі Кх й КУ с КЗ Ленін: це в ж
Ж. Бої ан "НН Гн й ії Ж пи В : щі ВЗ ще Ко панна: а Е се
Ще. І Бек не ов дея Я 710 се як КЕ ар Ж, Ве ЯН Не
Ей "Я ЗО ше Що Я ж і я я М У о г: Я
Ех денти р рив портик, . земіюнівги дом, Б Ба не дитини меттти у Н МЕ. нс іс: рн в и В Ви Ну вісі жикіЇ: фен декану пи тіокев; Кл НЕ ОНИ ЕК КА ШЕСТЕРО кислих дення
Е навік с рити ЖЕКи З ПАТЕНТ тк 0ОЖЕКЛ джин: ОА ШИ НА ака жк Ц Бо в ЕН І: де. - Ї й : Ж Б прах КЕ: Ще з ; ЗИ й й се ЗИ Внивій ва Кей
Те: й з ев В ная их. Ех Б НЕ га сеть в КЕ ше я як Ж г -е й ро ці й її ЩЕ й Я Таре; ря З БО З за Не Ж. КВ: за Я
Ей : НН дян ник а І ЙЕ р у. її о с Й З і ; Що 7 но пре ЩЕ пах.
Ек Як ее Де шіжх і Бей г .. пе. С че т.
Еяй зір ШИ Хе ом зенке т гій 4 т Як Коси чі, 5 іш ту Як- ЛЕ о й зе. КО 7. 4: Яр; по яке в з Ех ЧУЖЕ
Би КЗ Я Еї І. Бе
Же Б Бідсеоя ЕН Янко о мдЕМЛМювт и пд: сою дея с се в УА и НМ разфи сш се ідо нених фннньлтвют дення Пот вестті фен ;з» п соди с пі КЙ ЦН В ВТННВІВ ЕВ В і ЕН ТЕЙ ЗАКЕ НВНКНВ В М В НВЧЙКН Й і стін нксотц
Що ОН Я в ха: р Ше за КЗ ки я а а МИ Но
Ще ря і ВЕ 4 я ЗАЯВ ЕЕ
Ле Б- р; З НЕ ЖК З - Ж
Бу Уч БО сук НЕ нев й р (В я зв х р ре й зів - "ве ке й Е Ба й г те ше ( пін як Ще
МЕ Зк: о еф зар У: КЕ в я ВА спофійее р ху ій І й нет Я че БЕ
І се а а Я; А гак в й 7 хх й Па се
Кей ще Б: в Зк фк р Б, Я че ЩЕ: У т: Я я ж Бі дер я ве чи щд і. стврлих Бе Я Кк 70.3 Ж ЗДО сіййнь- че Не В
ЧЕ : ЕМ у Но СИ сь. і: й БЕ
Й Ес У вв сте и КМ У Б В 1. КВ зе ек ЕЕ КВ
В : р; 1 й Я Нв й й:
ТЕ М ст у 5 І Я їх З це о кі ще Ко Ех я й З ет т - : й : ли СИ сь х І З ще і сет ун 5 ще ; Ві Е ХНМУ пащеї КІ БА, пит ен атак іо: вті у. й "Е Не її ие Пр Код и их Б ща ІВ Не і
ЕЕ за ИЙ : кова ніна дес вас нате нтів тов крнкЯ УК т ви у Я вс орд от кни Вис ск 5 в їй КЕ Я же й Ж Не Б Я п я Ко ї сс ще Ка
Я У си ЕТ й НЯ
Ве ро Коти ката ще р МНК р Я СК св
А "Я: нн Ре й гом « ЧЕ -И а ОК. т р
Я ЕЯ "ЖЕ си и Й БЕ ме Я а. них щк ре ІЙ яд ТЕ: Нині р я ГУ 4. і зи Шов ЕЕ ще вх
Гх п те в ЗА ше ко ще Що п И крекня в Я Ж
Б ща Бен ЧЕК а; 1 с; зі ЧІ ж. її Ку я хх й ще пр ТОК. с ще
І ЕВ Нео ой и рен Е: З
З Ще ат У тій а ни є ще «ЛЕ зе й же Ес ні р 25 Б; НЯ
БЕ З 9 Ме й ЯН я 8: я У
Я тя ре БЕ ай ЕЕ т Я ік й Що Я в Я Ще я м ПЕ ех ІЗ Я РЕ 5
І У сх КИНЕ: КИ ро З ке ве х - г рень зр, ЖИ І р т ре А Ст р о е
Ж ще лову ЕВ що с
Я ДЕЙ ще Ех ТЯ іх
На БУ ЕЕ Бе їй ЩЕ о СИ КН ен окуня - з Б:
МУ и ЗЯ й Бе щі п холе т х памванялх - ВЕК КЛ КРОНИ В ИКАЛНЧ УНН, Гу рити Б й у ее Ак я Й че
Кз ех пак ДН ів Юр
З КЕ ву Бе Й ж РЕ Й ; їй п. аю Ех З В І: й г Не Ще ві КЕ ду у їх ЗИ її Ноя ша мой се Де І ре)
Кк. «В г вібее Ентя сок Кі ів й ке ко як КеЯ Бі з щ: І Ге)
КС як М Теща «Ве «Ж
ЕЕ Нв і Ди. ИЙ Ей ЕЕ
М «Ж ек кт в РЕ Й Ко ЖЕ ще Ж Пен Ж й : Бя А. : й ЩІ з щ аск В жив де вх м І; й кві («е)
Ж. З КИ дняніїчя. зе. СВЙ ' Я т. Ще й Бі: пу: Ко Ко че : Й
Я. А: ВДЕ Ще ще чна г; Й х я Мт ване ве я НИ Я я
Б щи К: в же Й БЕ ЕЕ ій зе Ей и Ге ДВА вехріянити і; р Я
Є сини и Кх; сени ЖЕ ще
Ї. двійня Щ Гей г се з кори кни р ов їй Б: Ка З Ж ря ще Не З я п Я в Ж
ЗЕ СЯ. свт орі М товки ЗВ Бе Й 70 зі З МЕ діння и ке Кк д ї «МЕ Я й З. 5 ч ве ре ЦЯ сну ЧЕ: я с І й Ве а ит ин, ЩЕ: ТБ " » з і В ви: ж Б ТЯ Ку ще Бо с-хй ЧК ОО сука 4 я : ІД ще НИ сратнв хе Її: ще «Я с; НЕ дення Ж. і
Ку жк сх. с» Я : Я ще и В жвлтли КВ а х З ЗА хі
Ж КУ у Я де Ван НК ннвіньно З Як ще пк 7 "З с лк С і Де сть ЗІНИЙ І; ЩА -І що «Ж а се? ИЙ 52 за
Ж р МЕ яр пні: о. їй сх Ж ше ТБ З Б
Ге») Р одер ас ска синь кос Льняна Зрснй ШЕУ те и А ВНП ВВ ЩІ їй Щі пе ЕН ТК РИВОК НИКА УЄЖНЮТА БОБИ ни сінна
Бена я се п що
Ей а ще я «Ех Ні ее че ж Що снах сей, І: Я Ех зв : Я Бе вон: З. БИК, З Я
Ще "7 шк т: шо. ЩЕ Ко в З КІ р: р: еетріет Б КЕ
Я ее СИ й За 4) «В Ве ря й и г: зн з "Ж Б Які Бен фея Е я з: ЗЕ кт ТИ 0 дреюнм, щк Я. р: ЧУ ї ЩЕ КЗ дз з Я. вв В НЕ Еф бу нен І 2: Бо й
Й С; Я І ак я. :
І КІ Я і Ар. Я р. р 5 щі Ж по Код сис: ж ж о я І: Я вх нини г їх Це х ЕНН с в ов з ви нати КВ ЕС ЕВ ЕТ МАЕ ТЯ теслі сПаВЕр сп с ТАКИ ВА КсЗД ЗИ и п в в В СЯ
ПЕВ нак нс рес квт кет ЗЕ яке нс вв из пад ше срентхя нс ЕН ОДН Ая Я я а Мк тек іі аа нік:
Е ОК З и ун в І ей е о в ие ск Я хек ко Ку ис ШО НЕЖИТІ сх
Е Я М Бод ї кл т с ве пло БЕ РЕЖЖАЩНМИЕЄ ГБО ки ще ЕЙ ЕЕ все ересь о оон «ЖЕ де Е Я ЕЕ Й Е Зя ня З
Ей В тех ев, Ж. : Ще ; З Що хе: сла сне: в Я Ні й те ІБ сс тн: г В як с ЗВ К й Ше» в с Не: ; ще ре ж НЕК осях о ЗМ З Ех Ей
Ще. Е ще Е ЯН ОМКМЕ 4 с: А ці ї ві : Я ї. г Я
Кк |: Бе о Я. і: з же фе сенс ен ія ще
ЕВ Е Нести Я г БЕ «Ж З Шон 0 Ин. ЖК си
КЯ Є ій МН ОН сс МИ З ЕЕ яр. в. ран КУ ва соми - т щи
Я й ще: Бе а В З НК Й в Я й 70 вк НЕ ся Б СЛ Й я дх
НЕ ЗЕ худ р аТеЕокна ді КІ ше ЕЕ й. Е. я кстивнЙ Бе ЩЕ 5
ТЕ ЩЕ Вт: Бе З як Я ід в ЕК КК Взяв фах Де ох ик ва пу: : й
Не де дв ин не ОН вдів звик тей Ванні ПН КВН Я НДО ЖІН ЕЕ ЯН А ЕН МЕ Й
ОН р З й Те т ТИКИ шах КК сн екв тань іітивьян ан, ЗД рр, яв, вх Как кв яр. й С ж
Ма Я з ее І. НЯ вів Р ОЗ
НИ Зате те са прин и Я щи -. еф ге ожини На с «КЕ. р. си Шідйтеек оч еф Е Що роя ї в одне вувш сві - з Я ї Ж що Ше. г нзнет є ХЕ й ВІ ре
Б й Ві МЕ: Не і з ях Щ г «а: БЕ ря 5 з хз Е: З їі е.. Не ня ТУ Я ж ще ВЕ я ние г: й ! в. щ ще Би ПИ З жона й ї З Я я: іс яв ша ІК. КЕ Ж: й ще МІН ит МК т. тій
Я ней Вся зшека є й п Я с й зе КЕ й одн ІВ Ше зе ДА їх:
ЗК Е а с 0 ЗК Бе я нд во Б ЕЕ ся а НК: ВЕ. ЖИ. во Й Щ
Дщ5 з а: ЗК сх С : Зк
В нти оввн КЕ Ен Ка а ан ост ян и на пн кв в в пінні клинів ко ондн інноні за ай Е и на нн но и о Мф уяв вет інв ЕН Я
Бона ІД пе и М віді екю у Я а Ж ЗИ ;
Ех Керн й ще да Ен КН За СИ АЙ Є у
Е Ж фре: сей сей Ж Ж:
Бе Ся Е: 3 ОН ні й кон ВК ТЯ кі і Я й р щи нан й кій кое В | У Е З се
ЩщЖ й в; Я кн: Кей В, ЕК Ж. рі г; їй Ка 2 НЕ: й і щи вх Кі у Кі че: ВИ ух Я Е Я о и: З Що я судна ря й б ДЕ Я
Яке Я БЕ не, ся і Я . - ; З т, а щЯ денішня; ще їх
ЕЕ г Я ие Би і фа: Кк з ще ще ЗОНИ и. ще г яд
В ІА З ще т. в її З р не ща пев мо МИ яку 3 СЯ З
КЕ Бі пек В «а є: МЕ р я хв їй стос маних ЕЙ
ЩЕ 5 Ж а я са Й : ЗІЙ їй Я ж З и ж ж я ще Б й (Те) ще ї я ее р. Кх яЯ Ь З ще Ж же те Я ри
КА Ніде азрісій оті одні іні туя Ніні Др ін вні но о інн Ян ран В и ВАСУ й те в ИН сну нт ій вк вет Й
Я о Ей ЕН СР ЯН от-от и АН тини ний долі. інн їй
Ве у р: с пане рова ва Ен, я ії
Е. ЗИ ке шк: ще: ще Не : ЯН з и. ро ЗХ з: г се) їй Б С с о; ЗАЙ Ной р; й і Дт кон дві КИ ру Е з5 і нах я за є во і
ЧЕ ех щи дя Ех Й в: Й ї- че
З я ТИ і: я Е зя їБ
Зх Я ОК В. і її. ; Ж Бо си "МНННЙ Ей в т на вах М Ер нтї ВЙ пава ще Ж:
Ж. Як ник БЖ ИН, в т:
Е ЗИ КОДЕК и ІС ся В
ЖЕ Я. чав ла яй у : Й 4 кет й. Ще Ва « ее Ж с: НЕ ей Я г
На В. ЯН ЕТ. я Ух БЕ МИ 0 Її. ря Вся Бе оз
Що Ес Бета: жа : ся ї с Же : НИ Кр Кай зе г. г а. тхорів З.
ЖЕ р й ВХ шик Й щи с З жу: 4 Ще; р каре «ТИ ЕЕ М Й : АЗИ п З 4- кар Бей Ем : З із сх ЯВИ ТЯ з. и - ; З Я) я: З Я р зт
ЩЕ: і ре гу Я Я
Ж ПД ря при в А ЗД НЯ щи Ще Я
Ясен при ви ін Мов ній пе т а я ПН Б НІКА Не М Й КК ЯК риси ЩИ
Жора ект УМ: б РОК шт еяОООМк Оса с сх вена вн ТК КК ЕММА
ЯР ре и, ви В и й ЛВ; В; ку ща зак: Бе Ек жі ЛО Дій Ні,
ЗМК Ж Я ї с й й ЕВ еле ти ЗЙ ке же Щі: ав ДЕ ДИН ЖИ і -І Е ЯМ сш в Щ й
ЕЕ МЕ і ев ен В в КК ї з ї: дО ев ди ще (о) й Е і ї г : В р т :Те ай пе в. со їх ЕМ 4 ее С й. ге
З : ай і сект: ЩЕ че й : Пенн и. Кк во Аа вік З с З Я жу о с рон Я їх зу : За 4: з З в: с й за (Фе) і г ще Ее ще БЕ су
Ж З. М сефскиневюии ЗК ЕВ : М ЩЕ: фот тая, фу Я у Б жк
Я З з як те з ДИ : Ж в
З :Щ ь мук ах Бонн й 5 В
Же г щй рик іх З Я
Б Кв т р Кз ХЕ. тік З ее р: К. ; в ч. Ген АЙ ще Е З
Як че Ме од Ек ще
Е їв В. :, с с за
Же г и Б й В, Я с
ГФ! на а а во я про вн ШК осв КН М ІН од и ВН ПЕТ ТВ: Пасха НОЛНЕ си ЕЕ Ей ТК клени В ет ай ВН В кін інн
І щй лет рогових Е ПН тож кй жив ення Гек утекти Прсктсі йе фо Її: ше Я ЖК ЩЕ ; я В Ж її Кв пр: їй
Ж Ех в: 3 З ная ще о
З Е с снеки с: ЩІ з і с В М : ї й дув о ше ; х. і ох ех З 5 й В і "М я ія
Біне «рдшщЕминся Мн силоси если нене одне Додеует дети Я ! 70 ЩЕ й в. пряник Е : : З Ту З х В р: хи ей ні е ня
Ж Е г Же ї зі з : МО ній вт кс едірьтте я в терор чинно: ве гін й су пила і: ББОНЕ, пост ко ВДЕ тт шо.
Не ЩІ ДЯ ! : ДИН
ІВ 1 ре -. мін ящй я ї; я їх ТЕ х п НИК ЗЕ: з !
Е р КУ Із нар г К о Ще НО :
Є ще вся й: г!
ТЕ - Її. Бити їж и З г: щ: Й що д: ТЕ с Шоее є М ен ва пи кекси Вежек в внивникя АК сч шими ютьниь А р (Ко іден кешне зе лрнсі я С ї. 5) ре ше ру Що Сет: кетісрінтня Я г ЯЗ З кра: ЛЕ ; Я їй р в ак ях З Кі: гр
В ЩО Зеее Я ї рот і ї Ф
Е, ес; Ж. же Я я НЕ. ре "Е Над тт ше ШК ня 5 с В Я Гея ЗНАМАНАН пос сор ше і сою ПИ и и йстну їх сосілх есьнкте ь Р Я ее ПА МИ и лох ШЕ Рінл си НЬЖ, кан нн пе и авт Ф
З ЩЕ нтаетнех й !
З пи ах ; ї о її не: Беге сс « ЩИТИ З Її ч- щі Ще я с-о 0 НН ї Е
Е ще Ян В і за «Ці КОН Оса -к Е 7 р ви Не ся З ї ще і ї т Е «
Загальна методика ЗА: Одержання вторинних амінів шляхом відновного амінування -
О,18ммоль первинного аміну розчиняють в 200мл метанолу, змішують з 0,09моль альдегіду, О,18ммоль с ціаноборгідриду натрію, а також 0,18ммоль крижаної оцтової кислоти і перемішують при кімнатній температурі "» протягом б годин. Розчин концентрують, обробляють етилацетатом і двічі промивають розчином Мансо з. " Органічну фазу концентрують і залишок переганяють у високому вакуумі. У випадку складнолетких вторинних амінів відганяють леткі компоненти, залишок розчиняють в діетиловому ефірі/тетрагідрофурані, змішують з розчином НСЇ в діетиловому ефірі і гідрохлорид, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом, промивають ш- діетиловим ефіром і висушують. Одержані вторинні аміни без подальшого очищення використовують в реакціях
Ге» з сульфоніламінобензоїлхлоридами або сульфоніламінобензойними кислотами.
Попередник За: бензил-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)амін ж ака що Що сть ВИНИК шен СЯ ливе і : ж орнщ, тй; «МНК та их й: тк З ки со 50 Й ОНИ ИН вт
Ї БЕ Би Щі зок кв ша о Згідно із загальною методикою, з 19,4г бензиламіну і 1О0г 2-форміл-1-метилімідазолу одержують 20,5г гідрохлориду. М5 (Ек): т/2-202 (М.-1). іме) Попередник Зр: бензилпіридин-3-ілметиламін сн зай сій ен они ОК шт ект я хи бо ви бан В ери о
М й. б5 ши
Згідно із загальною методикою, з 4,32 г З-піридилметиламіну і 2,12 г бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0,1 мбар і температурі 1302С, одержують 2,8 г вторинного аміну.
МБ(ЕБЗЖ):т/2-199(М ні).
Попередник Зс: бензил-(З-імідазол-1 -ілпропіл)амін : й ї ай ві Бен и ай й я їКх 2 г р Шон х й Не и ЗА с їх нд, чеТих я т р з
Крот ей о чи
Згідно із загальною методикою, з 12,5г З-імідазол-1-ілпропіламіну і 5,3г бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску О0,їмбар і температурі 1302С, одержують 3,5г вторинного аміну.
МБ(ЕБЖ): т/2-216(М 1).
Згідно із загальною методикою ЗА одержують, зокрема, наступні сполуки: с о (Се) со (22) (Се) і - ші с ;» -І (22) се) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 ее НИКИ фвост рон ва ум МЕ Кун як ж. рагу
І: зі ЗА Ж свиня НАЕК ее КЕН ще
Я. ЕН пнів нова: нн Ка А КМ шк ши и стій Мн и ння ока ів соаідьси
Єнесютьннх ит. УНК ее ХА у квт нн й ків ькй нене дня зд щи ОНа: Ще керу ща стен секти трлн кос ви пюрнявнтвн Би. я вою пили демо я ї Ж вп соннв ЩЕ. века: ж ни й Ко ДК сс зиттьсв ес нед в доня вання Б Я зд я СЯ зай не р Ще ще в.
Ж ОН я фа кв з З Менша со ВИННИЙ КЗ г «а нат нка отут тя еппноеиртераевнн ще Я й і Ко нс кн вен с овен вве Кекс Я; то Ж Та де сан РЕМЕНЯ ваним ріс пак рнь я ра; а: Я дів й а Кк ет й Потови В б я че ре все кдн кн Я
Ж, Кк; Св: ЗЕ г: ЦІ ЖЖ ІЗ їх за зд ній Же
Маша ДИНИ с» Яд ад: ще хе я Як У ; еф тенден ст р ща хви ла Же ж т из о дин СИ ЖК НЕК опіки сон уві ві ля
Б ой з Ж кс БИЙ ва я ас звик АН реа АВ Еш г (У ЯН о па ІК с Ес й ж с р з ШИ Мк, "від фея ся ри зв я й НЯ з ст пусто дасться од року ді Естер я Ен нні ух ПЕ ре Ж.
Ви ан ЕК а НЕК мий тва й: ТЕ драже рн ЗЕ ровів пе нн се ня пай КЕ -
ОО во СЕТИ Пі ВЕ фер сноветввссь МЕ ж і о ух ЕТ нат снвесви дик: та. в нн Я г: с С З З с й С і-й ж ЕЙ Е МК КАНА їх В
Ні Бі ово ЗЕ . тЯ ще: 5 Ме Кк: що Ж ще ЕЕ есте я ой Кк хі: : ЗЕ я досі Б ння КЕ а. «ЩЕ
ДВ їв М ше ко «с хе га ВЗН оон ія рН ра ані ВХ і ; З; ля С: зай - А Ж ПЕР жж ак и ВяЕТЬ р
Я МК пі: п СЕ ща ярах . ЩЕ І з. ЕЕ ще р пе Ше гзжевкіни Теявв уеойній йди вів ііі тік мя У
Ж Міше- ЩЕ т а вик ЕІ шк З ще о ї зі: ЕК -: нини г З с В й ефе : Я Я де Соня Ес Я р оатентрутря Те Яке в з. ДЕ 5 се Е М інн пінні З г їх Зк сне» зон ше: дет стві Не я р зу з ШЕ сайт бен: тд ро ве кеорнвавдн т ". фе рей кі сх ій з й ре лк її т й : Се З сх Я Я Яд ЩЕ
Я їх Боня и, г: Ом: КИ Бе и" р І«о) рн яня а а йо зи й ! 40. Д ЖЕ о хо ве Я нету вів кн офініняжн.
БА и шахи ек В іні
Ж Ех ЗБК ет й рт ам КЕ: Що с я р Я З зх в азни СЕ я с роя Яке З я «
Кт я ке Бех З ВЕ: «Ще , ж и ВИ М стій кіна "фе що
Ж Б м Мн ст ні ні НОМ т
Ж ій р й я Й є Ем ей Ше тня щ ре ай де «лених маша спдледьтвтюм, КІ . я: й я й с КА ще еще тях офіси В й інн вен пвотківеесисняеєи ЗК КЕ сени п г Б: Б о що Я т ПЕ ЯЕННЯХ пропо ноови й м
БЕ Ж га С ее ШЕ г т Я АЖ Ге зані ух їй іно в крота и роз Кт шия Кри и КН ТК Ше Я ЗІ КУ: СУ с 70 Я Евер она сівкянвнисся Я В
Я») Е т сов я КА даси де ОН ще і, з МОДИ й пола ще В : І: КЕ Е -р ра на шо, ян ви З
Я ее; р : Яд ді а: є 5 ЕК г нн Не й р ре. ж и. Ше Є іа ще й
Е р зи ї а Нв с: стін ЯМ З ТЕН КНТ р з
У Б НА З ; й ж: З Б р ще
У Не Ес; Кай в Ей Ме ТАНЕ й і й ай: т сова ей ре й ООН моторну епі рн СЯ БВ с ШЕ р: й во и а - Що ой з Як ще не в скік ие да че
З ЩЕ Й НЄ о», Кей же Я Ніс вот о зніс нн. в ря . о шо ще ЩО ОВУ рт тстенттннинн Її
У Несе с з СН сш Я с Бл щи я й норате вом нрвнацичнне
Е М з в сн ех Яесасхе ши і: Я
Я Кк я с к по НП Не ран Я КІ
З ще : кі Бе Вр ж ЛЕТ в
І) Я Ж г Я Її періо с: ВН Вени; ух ца ЕКО ще 65 З заплава івйінікас сек кстк ЗИ аг іолннійссьь нійміййнікь с іссьааьякя щі Б альна методика ЗВ: Одержання НН с Е (9) о-розгал с. діннавюа нон В й
До розчину 200ммоль гідроксиламоній ужених амінів з кетонів пнів поннаннк ся ихлори П й
І ду і 200мл ацетату натрію в 120мл води п ри темпе і -29- ратурі 309. по краплях додають розчин б7ммоль відповідного кетону в 120мл етанолу і нагрівають аж до повного перетворення (1-3 години) при температурі 602С. Після охолоджування реакційну суміш розбавляють водою і оксим, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом або, якщо необхідно, виділяють шляхом екстракції. Одержаний продукт розчиняють в 1О0мл метанолу, 100мл тетрагідрофурану і 1їОмл концентрованих розчини аміаку і в присутності нікелю Ренея при кімнатній температурі і нормальному тиску гідрують аж до припинення поглинання водню.
Після відфільтровування каталізатора і концентрування реакційної суміші одержують відповідний амін, який, якщо необхідно, очищають шляхом хроматографії.
Попередник 31: 1-бензилпропіламін мк ЧО й й х ий сок Що Ед : пк дяк В 5 жу ие 5 ато сг
Згідно із загальною методикою ЗВ, з 10г 1-феніл-2-бутанону одержують 4,5г цільової сполуки.
Попередник Зт: 1-піридин-4-ілпропіламін інд токі 7 Во
КЕ; й ит
ГА
7 ки
Ї см ті сх пе с ле яв о
Пл ня.
Згідно із загальною методикою ЗВ, з 10г 4-пропіонілпіридину одержують 10,2г цільової сполуки.
Попередник Зп: 1-піридин-3-ілпропіламін о мед: со
Ко Ш ЕЕ
Я й (о) ; Є 2 дже й ке рек о о с од т по В р гсН
КЕ чу о Ше сей в.
Згідно із загальною методикою ЗВ, з 1г 4-пропіонілдпіридину одержують 0,9г цільової сполуки. - с Попередник Зв: 1-циклопропіл-1-фенілметиламінгідрохлорид " ям й ко В ій -і Е
ПИ Не бо се ій
Я о ку ся З ка Пе й т 4) ши а) М-(Циклопропілфенілметил)формамід 14 8г (0,Тмоль) циклопропілфенілкетону, 11,4мл (0,Змоль) мурашиної кислоти і 20мл (0,5моль) формаміду нагрівають протягом 18 годин при температурі 160 С. Після охолоджування змішують зі 100мл води і о екстрагують два рази по 5О0мл діетилового ефіру. Ефірну фазу промивають за допомогою 5Омл 1095-ного розчину карбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 13,6бг (77,4ммоль) олії о жовтого кольору.
Б) 1-Циклопропіл-1-фенілметиламінгідрохлорид 60 13,6г (77 4ммоль) М-(циклопропілфенілметил)формаміду (див. а) в 1О0Омл 2н соляної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування екстрагують 2 рази по 5О0мл дихлорметану і водну фазу концентрують. Залишок обробляють з допомогою ЗОмл 2-пропанолу, нагрівають до кипіння і протягом ночі охолоджують в холодильнику. Кристали 1-циклопропіл-1-фенілметиламінгідрохлориду, що випали в осад, в кількості 3,85г (21ммоль) відфільтровують під вакуумом і висушують у вакуумній сушильній шафі. б5 Попередник ЗІ: циклопропілпіридин-2-ілметиламінгідрохлорид ші чо ; й тп г ре
Хе ншквн син: азре дет, й хай шу "ге, п чкрга ї о Й ії в а) Циклопропілпіридін-2-ілметиленамін
До 100Омл (16О0ммоль) розчину н-Виг і в ЗООмл діетилового ефіру при температурі -709С протягом 20 хвилин 19 по краплять додають розчин 25г (157,5ммоль) 2-бромпіридину в 1ООмл діетилового ефіру. Розчин темно-червоного кольору перемішують протягом 5 годин і потім змішують з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової кислоти в 100мл діетилового ефіру. Суміш перемішують при температурі -709С протягом
ЗО хвилин, нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом наступних 30 хвилин. Потім додають 157 Ма»зОх10Н250 і продовжують перемішування протягом 1 години. Розчин червоного кольору змішують з
Ма»5зО), відфільтровують і концентрують. Продукт переганяють в трубці з кульовим розширенням при температурі 75-12092С і тиску О,Змбар у вигляді ясно-жовтої олії (18,б6г, 127ммоль) і зберігають при температурі -1820. р) Циклопропілпіридин-2-ілметиламінгідрохлорид 2,12г (18,б6ммоль) Циклопропілпіридін-2-ілметиленаміну (див. а) розчиняють в Збмл безводного метанолу.
При температурі 02С порціями додають 0,69г (18,6бммоль) Мавн,у. Після витримування протягом 30 хвилин при о температурі 093 перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, з допомогою 1М НСЇІ встановлюють значення рН-З, метанол видаляють в ротаційному випарнику і залишок піддають сушінню виморожуванням.
Одержують 8,8г циклопропілпіридин-2-ілметиламінгідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями іборною (о
Зо КИСЛОТОЮ.
Попередник Зи: циклопропілпіридин-3-ілметиламінгідрохлорид со с р з я (Се)
ПИ
! і -
Кай я ес пох пас ша ех каное
НО ЩЕ ес соти ау ів. На: ч ша: йо Гу ії пово в те Е -
Мкй х ге з с З со. кий :з» З їх ХО а) Циклопропілпіридін-3-ілметиленамін
Відповідно до методики одержання попередника Зр, з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової - кислоти, 25г (157,5ммоль) 3-бромпіридину і 17Зммоль н-Виїі у вигляді розчину, після перегонки в трубці з
Ге» кульовим розширенням (температура 1302, тиск 0О,2мбар), виділяють 7,5г (5'ммоль) аміну у вигляді олії жовтого кольору. о Б) Циклопропілпіридин-3-ілметиламінгідрохлорид о 20 Відповідно до методики одержання попередника Зр, з 7,5г (51,5ммоль) аміну (див. а) і 1,9г (51, 4ммоль) Мавну одержують 16,б6г циклопропілпіридин-З-ілметиламінгідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і с борною кислотою.
Попередник Зу: 1-(5-метилфуран-2-іл)/пропіламін
Ф) іме) 60 б5 се Зм кох зх и ХР вх я "7. ще т с - й Ще па. сн Ен ск лов ШИ 16 мії Е ще. СК т
В ТЯ
До 5г (Збммоль) 2-метил-5-пропіонілфурану і 28,2г (З3ббммоль) ацетату амонію в З0Омл метанолу при перемішуванні порціями додають 11,35г (18О0ммоль) ціанборгідриду натрію і залишають реагувати протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш далі концентрують, змішують з 200мл дихлорметану і органічну фазу промивають З рази по 50мл розчину гідрокарбонату натрію, сушать над Ма»5О, і концентрують. Одержують 3,9г (28ммоль) аміну у вигляді олії світло-жовтого кольору.
Попередник Зм/: 1-фенілпроп-2-ініламінгідрохлорид
Ї я
Їй с
Я. ЩО о зву, че, - Сдеетя Ми сок , 7 І й г й дод
Зара (Се) ат с
Сполуку одержують відповідно до методики Віоп М. Міїввоп і інш., У. Нефегосусі. Спет., 26 (2), 269-275 б» (1989), виходячи з 1-феніл-2-пропінілового спирту шляхом реакції Рітера і подальшого гідролізу під дією соляної кислоти. (се)
Попередник Зх: С-циклопропіл-С-(б-метоксипіридин-2-іл)-метиламін м
Зо - Мини:
А ет су Ох с дою зей ке й с КОЖ с ие ,» а Ї - ср сх ИЙ Сай - Кіш а) Циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксим (22) 6б,7г (95,6бммоль) циклопропанкарбальдегіду разом з 15,3г (95,бммоль) О-бензилгідроксиламіну і 15,7г ік (191,2ммоль) ацетату натрію в 250мл етанолу перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі,
Го! 20 концентрують і змішують з Ма»5О). Залишок екстрагують З рази по 5БОмл дихлорметану, органічну фазу концентрують і сирий продукт очищають шляхом хроматографії на силікагелі. Одержують 5г (28,бммоль) м. безбарвної рідини.
Б) О-Бензил-М-|Іциклопропіл(б-метоксипіридин-2-іл)метилігідроксиламін 3,76бг (20ммоль) 2-бром-6-метоксипіридину в 20мл тетрагідрофурану при температурі -782С змішують з 8,8мл (22ммоль) Н-Ви і 29 (2,5М в толуолі). Через 30 хвилин цей розчин темно-червоного кольору додають до розчину 1,4 г (вммоль) циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксиму (див. а) і 2,52мл (2О0ммоль) ефірату трифториду бору в 40мл толуолу, о . юю які перемішували при температурі -78 «С протягом 15 хвилин. Перемішують протягом 4 годин при температурі -782С7, повільно нагрівають до кімнатної температури, змішують з водою і потім підлуговують за допомогою насиченого розчину Ма»СО»з. Органічну фазу відділяють, водну фазу екстрагують толуолом і об'єднані бо органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт обробляють за допомогою 12мл ацетонітрилу, відділяють нерозчинні компоненти і продукт виділяють з допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) в кількості б5Омг у вигляді олії червоного кольору. с) С-Циклопропіл-С-(б-метоксипіридин-2-іл)уметиламін б5Омг (2,3ммоль) О-бензил-М-(Іциклопропіл(б-метоксипіридин-2-іл)метилігідроксиламіну (див. 5) розчиняють в бо 18мл крижаної оцтової кислоти і розбавляють за допомогою 18мл води. До цього розчину додають 3З,Зг цинкового пилу і суспензію залишають реагувати протягом 24 годин в ультразвуковій бані. Суміш фільтрують через кізельгур, додатково промивають напівконцентрованою оцтовою кислотою, фільтрат частково концентрують і за допомогою насиченого розчину карбонату натрію доводять до значення рН-11. Екстрагують З ази по 100мл дихлорметану, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 0,4г (2,2ммоль) продукту у вигляді олії темно-червоного кольору.
Загальна методика 4А: Одержання амідів 2-амінобензойної кислоти з 2-нітро-бензойних кислот
Відповідну 2-нітробензойну кислоту спочатку, аналогічно загальним методикам 2 і 5, вводять у взаємодію з відповідним аміном з одержанням аміду 2-нітробензойної кислоти. Потім 4ммоль аміду 2-нітробензойної кислоти /0 В ЗОмл тетрагідрофурану і 5Омл метанолу в присутності в кількості на кінчику шпателя 1095-ного паладію-на-вугіллі гідрують при кімнатній температурі і нормальному тиску. Відфільтровують під вакуумом від каталізатора, реакційну суміш концентрують і одержують відповідний амід 2-амінобензойної кислоти.
Таким чином, синтезують, зокрема, наступний попередник: «Педро пі ммс: ЗЕ В спліт ен по сот снеу вано оту осо овес еп яв рва З і дя й Ех Я ПЕ Я Е квт ані піні ій ввів Пс стосу й зайва. я Е ВЕ; З рей і; т
Я Й в Е З я 201 МО сей. бен : 'Е
З я г І п н їн: гр і я р, г ! і сс я фо
Загальна методика 4В: Одержання амідів 2-амінобензойної кислоти з ангідриду ізатинової кислоти
Розчин 20ммоль ангідриду ізатинової кислоти і 22ммоль відповідного аміну в 7бмл диметилформаміду нагрівають при температурі 602С аж до повного перетворення. Реакційну суміш змішують зі 10Омл води і продукт відфільтровують під вакуумом або виділяють шляхом екстракції. іш
Попередник 46: (5)-2-аміно-М-(1-фенілпропіл)бензамід ее - Етглея й її со зе нвк БИЙ хе о Бех не сн зе.
Я гі ден з в о ме Е я в | у зе Я сс са ІЙ шах « ле КИ пт р свій
Сх а БЕ Ер гте їн ій - ц Згідно із загальною методикою 4В, з Зг (5)-1-фенілпропіламіну і 3,2г ангідриду ізатинової кислоти, після "» витримування протягом 2 годин при температурі 602С, одержують З,4г цільової сполуки.
Загальна методика 5: Взаємодія сульфоніламінобензоїлхлоридів з амінами
До розчину 0,ббммоль відповідного аміну і О0,9ммоль триетиламіну в Змл дихлорметану додають 0,бммоль -і відповідного сульфоніламінобензоїлхлориду і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. б» Реакційну суміш розбавляють за допомогою бмл води і 1Омл дихлорметану і органічну фазу промивають послідовно за допомогою 1М розчину соляної кислоти і насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Після (Се) висушування над сульфатом магнію розчин концентрують у вакуумі і продукт, якщо необхідно, очищають со 50 шляхом препаративної ВЕРХ або колонкової хроматографії.
Приклад 1: (5)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-(1-фенілетил)бензамід 4) іме) 60 б5 я ЩЕ | У и, с а и з нс не коли 8 ги І г, оч т Р ак сис» Пірнсе - Ех: о т Ї я я, йо ке ї ге У 7170 гер вви ИЙ ля ав си,
Да сов її Ї г і Е а: а іє нй
Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і 5-(-)-1-метилбензиламіну одержують б1мг цільової сполуки. МО (ЕбБ ж): т/2-5415(М 1).
Приклад 2: (К)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-(1-фенілетил)бензамід 5 с т Її 23 ен ше в сте сещййй й сна в. Вест окт ксянй я а. й с || ТУ 5 їй з. та: Я, ї ЩЕ о
Же -е Ме ве Ме
Ко Геркчн зо Берестя т - Баее підт з ДОД утри ВЕ о
СЕ: ШИ й (ее) п й г т
І (г)
ІЩЕ А
Мн его -
Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і К-(ж)-1-метилбензиламіну одержують 16бОмг цільової сполуки. М5 (ЕбБ'ю): т/2-415 (М.1). «
Приклад 3: (5)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-(1-фенілпропіл)бензамід ща - с М й
ГУ з» Зі ї- Е че оте і в З. се " Вих со зубки: же се ат ЕК сша З ре ж: й Ес : ей З Її
Я | | ші | НЕ - | : їй Я й вд зі
Ге») 15 хе К: Ше: ніна ше Ї; (се) їни Е (ее) пл се у ни юс, що с би питай диня
Ф) Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і 5-(-)-1-етилбензиламіну ка одержують 14Омг цільової сполуки. М5 (ЕбБ'ю): т/2-429 (М.1).
Приклад 4: (К)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-(1-фенілпротл) бензамід 60 б5 ет а я сист р ОВ сою еще
Ен ста с Му, ЯК
ІЗ й . Як ох, Не. «а З й 5 Та лі Мн с. м 1 о наЙ я
Ше НЯ: То хоетатке З КЕ сот то рат я
СА нед днвх ве рах ди и сіння тя
Е руля; одн
Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і 11-(4)-1-етилбензиламіну одержують 1ЗОмг цільової сполуки. М5 (ЕбБ'ю): т/2-429 (М.1).
Приклад 5: (5)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-|(1-(4-метоксифеніл)етил|-бензамід я їй с т : пет я си дев Ех те кра х. гі ще Й 7 я В ат Що Щи Я о
З ж яко тя А ві ій жі ве рах
Мей нь у ї я х ща (се) 7 о Ф
Кіно як й (Се)
Бест кеВ | | | ШИ Й ї-
Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і
З-(-)-1-(4-метоксифеніл)етиламіну одержують 1Збмг цільової сполуки. М5 (ЕбБ ж): п/2-445 (М.-1).
Приклад 6: (К)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-(/1-(4-метоксифеніл)етил)|-бензамід « ле ши ши ши ще З я М ртетеви я й тла Мясо ой арх с и с сли ВК: М й ч 5 : 2 Ес ЕВ г» іш й се си ик Пренр нд пл Бад м лов З дн ШИ Що - ск
Ге) «Бе о ї І о 50 1. кр п рен ди 4)
Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і
К-()-1-(4-метоксифеніл)етиламіну одержують 112мг цільової сполуки. МБ (ЕБ'ю): т/2-445 (М 1).
Приклад 7: 2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-М-(фенілпіридин-2-ілметил) бензамід іме) 60 б5
-- лють ИЙ
АК сс
Й
«й су ко Я : лі НК СС як до рен кт и дет у їй се певне
Прес кисть ННЯ зе и р
Х Ж. ОО, й готи Ж атяс ТЕ сн У, ен НЕ нс Й я СИХ екс ї дЕніякя Я яд і: ще Ге
В
Ще У
Вр ет Ер ее г г ре: Е На
Клин я
Згідно із загальною методикою 5, з 2-фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і
С-феніл-С-піридин-2-ілметиламіну одержують 211мг цільової сполуки. М5 (ЕбБ ж): т/2-478 (М'-1).
Приклад 8: М-Бензил-М-піридин-3-ілметил-2-(толуол-4-сульфоніламіно)-бензамід
Ве ус па ; я сх
Кс ек пк слі ви я ге сч е Бл ше бе
Якіра КИ сви КОЛУ пас Сава У
НИ ї5 з Зх: сс лв ше а др іа се й . Б йти |! са й в Ще ї-о нн Тк НИ
Би ень й со зем ВХ клугнвк тий ї смс ШИ вині
Е з. г: кв й Ге) х м ія се Те) пай Наве ма УКВ
Я у -
Ск сет ї « - с Згідно із загальною методикою 5, з 0,93г 2-п-толуолсульфо-ніламінобензоїлхлориду і 0,65г "з бензилпіридин-3-ілметиламіну (попередник 35) одержують 1,1г цільової сполуки. Сполуку, після додавання " розчину НСЇІ в діетиловому ефірі, виділяють у вигляді солі білого кольору. М5 (ЕБЖ): т/2-472 (М.-1).
Відповідно до загальної методики 5 одержують, зокрема, наступні сполуки прикладів:
МЕ ін інн НН В й й геть АБ ай: с: ше: НІЙ ники Й Ой тус пня Й пн Ці пори ВЕ пр Й пн би ЗО т нан ші нн КИБКЕ ї5 їжі Я! Пт оо рес ях щих ть дж. сек ту скЕ сх: дент ТІТІЖЕЛеМГІ ІІ СМЖІН УКВ пом ТЕ ори о ЧЕН же у (о) й З ї ро Ж З ; рі | ци що Ї ж ї яю рин 0 неду: ЛІ ї со 70 | м ша МЕ: ші ШЕ
Монтеня» Коен вірі ню ціні прі рівнині Бо сон вд; ви сон сни р чен вай о сонал янт днк за а вна за сін з-д АННИ -ЗВКе НК УНН ей Е
Бо ї пн врнс Щюте Її (Ф. в. і сш і й
В щи се Е Х
С ф ос с ПАН: НН Й ї ія 60 ХЕ Ж н к Б нвнйе Е г «а у й ще тя Б бек всій Я раса Я : тх ре З шк: Г. я я Х Шк й ї б5
11 1421(Ми1) о им ис, а ! 55 С Ї 70 о 5 12 | 1401(Ми1) ! о ! | ох М сн,
І М. / й 20 сам м 5 13 387 (М) с 29 С о о и СН, а о 30 | й 3 о У с (22) 14 391 (М) Ге) 35 о - ох им сн,
ФІ « 40 о7 - с Е з 419(М-1) -І б» о М. ли Сн, сн, ї-о М уд ге» ШИ Ф о.
Гв! .
Ф Е
6 ! 435(М1)
Ф) км о Ми СН, сн, . Му Фі 60 | 7 ду Е а 65
ЕВ ри Ку їх й ТА первин відн сор опт пеуттттутнння м Й й
ЇКе ПЛееван ке ЩО але В Не ія. фе т Ж ЖЕ че тая в Я ще Б ще ОК ак МКК Ко шк; Я хх "у пре не
ЩЕ З Бей «НК с: к Я ще Я виде БИ Ну "Я
Ка тк аа АВ І Й , я. А Я ; й о М г БЕН К.. Ре Я Б я. я г ре Па Я -
ДЕ в; миня ЖК депихе ре Я Не
Е -К пеня ен р в й - як Банти ск Мох: КК Це З ще в: я ГІ та 5 ОН ЕВ Я в У ЕЕ «Я іх ЩЕ 52 5 ВА ще в ще Зк Що де ч ше: зе; р 5 "Й с ж їк
КУ ще оно: с пив я: і
У ВК Мой косий ни янв ве ре в ТЕ Де. ЯК сф й Е.В Б
Я З З МЕ с зе: Есе як ї
ЕЕ г су МИ ен ШЕ ще 14
ЖЕ р я МЕ емне Я І ря
ВЕ в о В кві Яр оци. СЕ Осн щу еоеви: око лита з з в ща ще зд в. нн нн ша вель СЕ сао
ДЖ ЕАНтиИ хх ще скали мех СЕ Шев сн Ж Я З ЗИ ен зн я З і: щ зу: сей В ад а Я Ж у ОВ ге Е ще Ж З з де р Ай І 1 р фр тів т г зни ЖЕН і їх Я Б ра іх М Е дя Ж їх З КН ША ее і ЕЕ НЕ! г Я У пики Ше: ре ТЕ: в в що ія я
Я ще ше Б я ще їх; ЕЕ «В КИ ков сер себе : Я їЕ З
Ко щі пк и вона Ж Е р ке ня С їн ік б Ве З же Ві о йх Ж Є й Я ЕД ЩЕ
БЕ с і: Я в Я стежка ВЕ НЕ же г: і: ТЯ їх З СИ ско Я: СА шо Ж в я і ВК Ве Не с: Ук, ГЕ ее г Бе ин КК А НК ть о ЯИИЩЕ ни НЯ Я Б
ЕХ у: Корсет. ВЯИНО хе Б й Ж
Я Ще Я се: Ши щі Я
Я ЕЕ піде ків БЕ я г Я Як за 5 Ж Боян ей Сон ее КБ -ай ЗВ Я го сди наотта ПІД Мидвривя; зцізкиве: ? з ШИН чн в Я 5
МСА Я АН РК х 5 ; дерен кни нка тин подіти ок аавен п Екстра: нене: ПОЖК. вул Дрсчнатеетнен: пемнмсевюню ее З
Е - а, дани: еВ Вс ов пінні ків поь Війні й і ранами лк в НИ і ; і У селі Я З 2 Е с Ме Анни: Я вк А че Ге) с Же: ел но. МО о дич ТУ З ся Мен вав Кт у й іже. Е
Кей Ж: сов зе Що: Ж ще ШЕ п ЩЕ "пк Я г: ИЙ ке Но двох з: св же н СТ г а Я КЕ Я Б я ія З кас м ще й х
У Бе ТВ 00ошещенх ри. Я, г с : Бе сеча с Не М ; : З Ж УЖ 00 АЖ пори: не Е
Яр. Я. Я ен ВИ я, се Ж щ е: зн в зд Я;
Й ї Ва с Ж шт. НЯ т 2 с «кл пунк сно І ЩО Я
З с ЗЕ ож г Д Не а Ге їх щЯ її Бек Кей М ж й Ще г) ний . З ев у о; ж
ЕЕ КК т В о ЗІ І
Е те Що ЗИ Й сх БИЙ Ж. їх їн о. стен. КН Га. "Ге
Ж ЕЙ "КА: р гу
З КоЯЯ й я -ж ре. Тк шов зи їй
ЩІ. арк; вхо а с с -НЙ щЕ Бонн й Кк Не у з Ма с Ор БУ гий Ще, й ей а БЕ ре
Кн кілки тнек я селери: оз ех Бе еВ В ї
ТА 1 пе уннт зів о КК кон єть НЕО вв в В ев ЕН ЗИ УФ НЕ; ДОН ран етет дитя Ко Во тер ска НЕЗКТКК У - Ж. то В Ж ех В БА Бк ва сні ою іа | « г В он Бо Ей рої в Я Я ет я. Е
ЯМ Ук З треш БЕ! Я г Не ар. КЗ що І і о а сь з о В сспсохокойй СС Но рія Б й 5 У
Б - Енн нев ній сов са ще Які
ЕЕ КЕ ві Мой в вн ОЙ ро. АЙ зе
ЖЕ. ШЕ ЯН о АС гли ще т у ро й спон ША ее ОО ет "з й я Б в в ин в дове КВ Ж п г ЖЕ кт ПКД КИ з Її
Келих поквнт яр ок Мк їх вв и не СОМИ з сЖ ев ос вон ок во СИМ грн прив : пт Неї Я. ще и Я зе че слон ій сан сні ній пабів а Край ТЕ То АН аль г ут й Ще
Ед в Я ша село пе в в о ЕЕ вона тк рам коня ШАБЛЯ Аи я
Еккий о шо і В Ве в винних Гя
Е ха с зх Щи нд жк т МЕ В Б Я ц не Я зе ро 5 З НУ а ввнсна в нок "ЖЕ
І; Я п Бі Ех З ТК її «Ди -І з Е Я» са А ЗК Ж ; сі І г: «Ж сей ві - Ї; аск теки Й в ще Я і Ще зе: ЩО МНЕ: НВ ан п та
Ге»! г; Я То ць ККН лах лк ЕН ЕЕ Е
Я ак ше ен: зе рев й -Е
І: З де єй со з ех й ЩЕ а Я а і: р ВЕ Я Бога ре ад Нв «ще
Е й т в С, Б пет: ЖК НЕ т Е; (се) г: к Я пов ли ИЙ Бе С І Я ЩЕ : «Я пай и а ЩЕ нич а с) іє З Кн коша Кано сибкевнт ти р: У Ме
В У зв ще ер; х «Ян й ЯК ни (В т.
Е зх а СО БЕ КЕ ї р а пон: ще ся ТАК
Я») -Е ес ня - Я «Е КУ З З Те; З
Я 7 ве БЕН Нут 1 й їх Я ой. я Ще
Я я ри ее кеВ ЮЯ Кох в о с лин нку ДИ НН ни Я НИКА вн нн МЕ антенні лено ниє ще й Ве вся ШК Ж ОВК ЯМ Кв МН РЗК НИК МЛИНА ал ото покорі іони Ки вва вс и о ні
Ж ЗК т: о МИ 000 КК Я те ша ом Я ев сп
НО раси Я ; сх: ВК ВК ре и у я
Цех із 5 дове Бк МЕ ВЕК о Ку я ЗЕ З
Я тку Я Сян В п фа ; нед Е су: зе СЕЛКНк Па Же ще У Ії Я й и Її ке енк й : же в. сін сих Е:
В І «вх? ЕЕ В ее в с о Е ще ЕК є
Ж ще ОЙ З г ій З жк ' й й
У Ж ЧЕ а. ре і ї па ц її ! о МЕ й ;
Е: "ЗК Б Й В й із пжад З о 'Е - 170 Е З дит ПВ :.
З В М ндтитма св Й ЛЕ на
Я ее АС ЗЕ ЕЕ В
З : проку В Б ! ї є вх ЗЕ
Ж Е Я зе ТЗН с 5 З
Б Я г ен й Ж 15 Га с Е :Я
З - Як ща В
ФВ нут ее ійвякт вн нан ПУТ пкрст нн Вт війн й р ам Я Миска ще Ге: я с Е: НЕ СК век ех
Е 5 хЗ
Е: Е: 2
З г З Н -І ж
З з Б В Я
Е М сл З і г с: сот Ї
Її Е З Її : з Ви, : їй
Е Бе рес 1 І
Я а дир. а Ж, Е З г а мин я ек Ж В
Е ї «Де х цей ї ї | ВІЙ Ти р с і Е ий си
З з 5 т я Ж Е ї ї З -Я З Е
Е ПЗ и де 1 :
Ж ! и ! : й ! пає : й
МЕ; Ї ЗИ. СИ Н ; ї ї І ! реч г В ї ї р: 5 ха Жак серує и г; ї
В і й ях й В 5 т 7 в Х Її
Е ї Ева» й Ей
Я т 25 Н Е В і: У Ей з А КЕ Її 5 й ЕЕ - їй З Ж
У Е Шен сов Ї І Ф . о | Ії Фо
Я : о Е ї ро ременя пів ви іо ни ри дрс ме вант вен и о дів нн в ан вів вк иідй ініка пк планам за В вс. : За Я У ев Е в ДК ШЕ і Х
В нене Я Е де а пін "В Кия ї
Ех Я дж. ло и В пз КЕ Е ї с В ве іде КЕ Е з Я Би т г я
З з йде смс ИН Е З «
Е Ж спе Ще ж ст Гн В :
З Ж Б деьх ЗШ «Ж кг, К І - й Я «ЩА ср Б Е І 50 шк ще МДЕ , І З
Е з пов и В в І
К її ре и зи 5 3-й ТЕ У : . Е ЕЕ у зм г І ч З з з ЯК Ж и » Я Кен ій ЕН Я
Я Нею с КЕ г. . СЯ ти ря КЗ
Е Я М МНК ; Е 1 З бан я ї
У : ер ее е й
В ї З ря -І р т Е і
Я с -й В Е
Х і г: ок идю а я Е (е)) Є й 5 5 ЯКЕ Я ї
Ей ї Я і; ЕН
З вт а. бо В т 33 З тд ї Й Ге най їх Я КЗ
Е Я Ес ЗВ зу й
Го) 20 їі 4; у 1 Ем
КЕ Я 223 і; р ХЕ
З з я вх КЕ 4») з а МИ НИ МІ о ДО а о по а фр Тк М Ен май, ЗО БМ ЛИН ве я
Тк пи З МИ 7 же жа Е с Е и же ее : с З ЕЕ я Я еще ДНЯ Бей й
Я В ар; Її І: Е з й зд тя Е: 5 ї Е В КЕ и т з З г Не: сей З Е ; З ЗЕ вв І; з ї Бін ет діву і
Ге ; й ет вес 0. у Г г Е З і ве Й г Й є їх сне Ж, ДК В Я
Е Ен й шен нд В Е; во З Е а 5 осо Я я. ї Е Ес й М ие й
Е - ге ав із Я щі Ї
З р; Кс Вк в свй С Ще М КЕ
Е Я Ес, си я ння 00 : ій
Я Н З Бак ки ой р сейнанюи Й ї з й ; і ГЯекя ЕЕ се жо ШО У г ї Т : ЗИ нн В с ВН х й шк т. Щ -
Я ов вкорі пан дні В о по в що сни за дій пів кіп сини в, ДИН ЗАДНЯ дні не РК еле сах о: іх св превняени о ШЖЕ. З ВІндю шора сепшеку й .
Ж ек з пив І Кит ВЕНА КВК роб г: вих ех - ж З А з
З ї саден: ЦИМ ск. віч г:
В ї: ства пз пла й «- я ие Ж :
Б Н Ж не я ке З їх З г. у Е но: зі В ов А в і
З 5 Ех З Б НЕО в; Я Е
З й Е ТЕ і; ши з З Ме КЕ
Е : г ЩО оз Її й
З БО со В ех їй щ : Е. Б її ! ще
Е я Од Ка ще і. 70 ! ж ко кине Ж. щ г: ві й й І: с
Е Я; -ї 4 ія з ще Ши Я ї
Енея т ес. й у о в вні тісні ОВЕН ПНО и ну ЯН й
Я є М зі как: г; др щи ЯЗ
Ї а с - ши ве ро тетьк ЗНО Ї и
НН КД Меси вно з НН Як
У а Ї Бех те а В
У ше не: сен з з р З сх СІ; ще Я й.
І із ке У а Ь Ко : ще и КЕ пкт я о ср Я р ща ей: сей ; ЕЕ ДВА Я У
ЗЕ : І Е Род хе З я й з Ех Е я й І: г: сум я 2 0 Ко у Ще оп ЗИКНЯ ня ср о Ж ії на З с ре у З З с В Е Що з ї й й і, З ї з с З ї- щ її тт рення сен я гена. іще й Дослі Бон і інн ниця кий ін іден ТЕ -- Бе 1 п тки - -МОВН.- -бав НЕ вв ай сю пи я с: ніхомуіх щог:са що й Я
Я ч ре т ет нн Баня пиво сйсьой фрсссюєтннЯ см р і вра Е З син в и Е
Е Е Як К НИ ШИ КО зл сжК р сі ки ї ге) й гі ще і: Я й й ї : ! Бей й Б. ие і и
Я "В З -Е ЦИНК сх ді й В Ж й ї Ще ст их я ЕН
Е и Він я пен Ех Ж і з Я й : Е Ге) : Е З З 1
Е З я ах й г ї (ее) в: З й: вм Е- Ж р Її й В : т
ЦЕ ТЕНи по пл пт и т ут ШЕ щ ще й пшево Же со ЩОБ о осзле ж шо шен вріхвяо шея Що: ме) т М Е пінні Мина веж о ев нс Кент З ОВНА ТВ т ноу о т іофр нт Ба о й тк ре. З Жак ла я со нанні
Кі р У ик ее Я аж певві 3 в: ікс,
Я Я т Як пу рок жах чне Е,
Я Ж Я: сон зо занос в: ик і у іі в: сс св ни: М нс х ї. ши ши ї ,
Е З 5 СИ ран з: В ди а: Е ?
Ж Ж м р не зі З К і; г. ВЕ Е х «
Я Е С й ан В Е Ї " г: те що я: Я ї с з Я Ге «З Бишів рх Е, ке шщ "з Е пи го г Нінев З Ж г й й пе Б. ШЕ ГО ма ний КЕ
Е г: су ех ша г: Го лінг і 8 ій ен й їх : і. що а і: -І р І ат Я З і . в
Ге») У і г НЯ я З ї
Е 5 І; ср ВЕ Св г
Е З Я рем воно 23 Б г
З я Аж В у ; п, ше й З їй ї ЩЕ сх . і й Я "Ядрелет ї ї
Й Е гей ча в и г Я їй |; Ки я я ев як ї ї ї ве Затим ий Ко І ї ; нак ОО Б: ее: З ак ЕЗ
Я шій я ! Ч Е
Я і ее ов ' Е Я й Я ий б Б зе З і, Е ств оне же нн З ЕС НЄ ЗАТЕ нта пак: ХАН ОН со окуні же ІЕЕ ЗНМ ШЕ ле Ен ЯН ПОЧНЕ, МСЕ т о МНН ТЯ МИ З
ПЕКІКЖЕТІВ Тятее ШЕ ваним БК ля ет ЛО БКО я СЕК ще вже ве і ак сть ній в З Ши Лю срорхриутє соншевюньн рай ше о авов свист Шк не АЙ ий ий Кі ії саШй Ол ще фошанави шву Зди:
МИНЕ ПИ в окт В НК З вне х, ссЕссе с НЕ ДЕС; НЕСЕ ЕП ЕА ЕВ ех сок кр нтсьнно
З о
Я й Яни АЙ е
Ж З ко ЖОВ 00,
З й 5 ШЕ й рег Я
Ж Я Бе Я ОКО пдв Що я
ХЕ Я ШЕ от св ВН. й ХЕ «в г й я я 0 вних
Е У ; так зай рес ака гема 4
Е і емоаня Мр о ках: Е тм т З р Ек Я се й х Я
Е і ей рн Ж я ; 1 я щи й ЕВ "
Ж Кесітх. р ст
Я р бен У ее ері рю с сн ей на сь паній єн звонка ен сх вик Пи в ва Пра лйнк пок рреднйвеьсинк ЕЕ оо одній сіно р аніс ів і ян ві и ! во по етня : ких Е пав Тр Ії ОВУ ї
Ї В лій яка А т їх з я шу р З й й КЗ
Я в І25 Я з Е щв | У Ес Я й Е нн ша І ; ї З Ще у і
Я г КЕ: шй вже піквдаки сратжа ро
Ех н 3 д пе кв Ще я КУ ня Ве. шу о 54
І сні сни СВК Е, Я й р ше - ЖИ ще З щ Е. шере: зИ: тя 1 г | «ий я Я я Е ВН: й з о Ї СІВ ї Е тайетийя Е ї
КІ Я Б ЕЕ Дій М ій Е Не ск я т сеІ в Їй Ме дже с Я ч
За ТК ущасан. Я ВІ Е
Кал Е; Ей йо В. ї о г: с В їй т ! ех З й зр її а я й ей ї рек Яся З в ІН и тах А БА Й і: м В Я жк гх ВМ Е
Ще й ге 7 ім з ї з Ще но ге ї (Се) й р» С й вркнздияих В.
Й Ц. Й Я ет з І с
У А се: ДУ й «Яке а. же г
З ї. ві век ра: с у до «В р г. Цех сна Я сне ан Ве ях Не ч І; я 2 ясний Мая ке їх Їж Бу їх Е (о) з НЯ В іс а ех Й і
Я са Я ск З р дадитх Е!
Е й й ту з свшннее шій шин Ж і
Е ще ре до І , ще з : че
З Я НЕ Е. ій Е й Е В т у Е
Я й Ге МИ З Е
Е Ша й Шо ся ТУ р щі З
Ж В) анна р У Ф г їх вит кі й же МІ Я НІЖНА Я. й ї Я щ а я Я конслнки й 5 ! НО ай а З ч » Ж Сех ОД СО званню ях їх ї я " ; й щи аа АК З з. ; й
Ж Ж її --х ВИЩ же З Я 5 х ЖЕ пе зро Б. Я н : Е сс Зверни і ї З сш че с Як й г
З ; Ід ІІ і й - | Я т
З Е Я У щ г
КЕ г Ме вт Я Е (є) 5 З я це ве тая « і. й Й Е й й ше: ШЕ г (се) отрєтутвюю среьсйев шжееесних со ж со» сгсоменм ср ек с ее оре винний недовіри сндд о орки ад:
БЕК я ен іній "З ор тив тк кокс ВАТИ З ДНННвня де ПОП Я им ВУ Я ОП І.
Го! 50 Вк ссннн З й с, ЗД А КИ КА р: ї «й а. Е З 8 ЕЗ Ех Я Я Е
Н Я ку ще я ї
Ж а ИН : з 4» Е ї М Постає Й ; г Я як Жіша й З її ї й А ее В дае БЕТА ще й і
Е. Е оо: тан шк 15 я; ще І. й Х різ Тож ой се є Е г: З Ех ЩЕ юн ох тей ес Я -
ГФ) г ОО Й и Е ; й Ж п не ад нях Я Я
Е ї фе сій У т ве Е В ко Я Її дк Я ї Е й З р во й у і 3 с НТ тур в тр у і п в ві І ЛЕК: ЗНАНИМ т окре Емі схвх -ЗИринех тлщтьх УР АНКИ силя и Що зайде и що згині діє ШИ
Зо нн інн п піт лінія спинки Й нет іконі етрінній й дичні інь я А іл він пєжс ж з
ЖЕ ж ї Де де і не ная ння е нічній
ЕЖДЕрес нні ї Я отит й ЕХ я
КЕ Ж ей вк: ї З с ї
Я Е з щі "пре г ТУ
З : Я - - і г Її те С их :З : Е и З З х Е Не, 23 -К Би зв і: і
Е х же Й сесос: «ВК 5 ; Їх ік с щи З З Е
Е р ск: НЕ ШИ: т Ей
Г: Ге я о РК У ЩО Ге я Ей
І: й С же іо М 1
Е Е. з Не за ще З
ТЕ -К Ще й щк Е
З Ге Вй їн «З її
З Фе с: тя в р й р : і св ! Е
Її К й 0 аж І. ; 2 ЗМ ся КИ ВН шскоопЕи од пен т шої іній аа Кен інн аа ни : стек ей енесснсих : СЯ ва рек сік кисть ожеркнствся ох : ЗБК Тева лм пе В
Пред в ост пуд й гло їх дну сенси нки ШЕ Йоан М ван ва пхствютє ся ДЕ арх я НЕК Осн я св ость сія Война ре ві Я ши Же я шок, що ге Де Я рве ск З й ще
І У я й вх Е ее Є щ в; ; Е; й ї сте їі ол Й КЕ ха т: я Я, нти Е: х я: с МУ У ста : «Є і ж М у і Я.
У і а й НЕ Ка й
З в Де є : Шо як Х ун
Я З З несе соня Е р.
Е З Уламки ї щ : Е ВЕ У ні Ек яд ко Я ї с
У Я Е І. Я г: щ
Е. 5 Куй сор реал Ж за се
Х з с-м кн є Й ж з ско од іа дн не ЕВ ЕН АД со повіді о кн В оно во З! фл аж КЛІ цех я и НИ ОО Пи а рнути редній пік МВ Я в ОА Е; т ТИП села Же я Уа сш КАМ КЕ едикт : Б
КОЖ Е Кг итешвняа ; М ві
К З ЕІ І Кен,
Е; лк Сом Зх:
Ж ї «ВЕ тя ! :
Е г Бу Ох ке ї
ЕВ Е ь й я ї Е
І ; ше Мене у г ; Ге)
Кз Кк я МК альянс с
Е З ЕЕ Б її ї і " жен Її чо го Е о Яку се ВЕ се т у ї ШЕ п Є в. і ; ФУ
Е ЕМ С ЗШ сх М си шо є
Ї: Є їй і ДИ Я, 2. БМК ХЕ Й
З Ж ес КК Й дае ! й р ї ун У «В я ї ї і | Е є І : !
З т сп: ін як ЖИ Е З
З Е ні Шк В Е ї : й й й Е Я
Б; ща про миє Ж ож ши - К з
Месотеікенння ант ііі Мк слі с ві ОН Я спос тихих спе льт о жо піподнея З «
Мов: Й Я Бонн В в ка Гея т0 В : Кеш ен вв З - - : се ЄМ Шк З КЕ Н «в і Ех; Е ; г Е щі ту ї тр: Е у гай ; і
Й Я Ме твинней ї : а й я се Е
Я В Я пи гу сто: пев г: Ді І. ки УРН снйн в зщщйннй вод «І
Ж В я, х а Е З -І їм Н Е ; Я : їв Е.
Я Е В - ВН Щи сни з З
Я Е -- бр: ев Ток М : :
Е г, Не Ко На с ОЙ р: їв ї м : вар ай В: Земне І; т (Ге) ЕЙ Е ЖЕ г ВИЩ чи З р са, І рі т: ОН в ;
Я: в сі я фр но Е і 5 т в: СЕК. С: Е
І«е) і а йо кі а. фо Е і в з а о см нан саке ск г І
КЕ і В Бу й й з І се 0 Її ШИ: 4
В и Ж Ки се Я ї й 5 З рай: ИН З р З 4) З 2 ї бтобтя Бест ї З
Уа ЕЙ т ля ванні у Б ХВ окон ні сі нан яка 2Й ий Кф Й Ер: сор редак ТЗ р зе я Й ще Б: сю й бе ЕЙ і сз. у не г Ж с: Я ; її я ШЕ р: ке ї
ГФ) щ ї яаде СО Ко Я е їй і: ся НК А зидсвьй г с. ш й ще ти й
З ї и де Ж й е
З Е МЕ Ще: й й Е ко й Е деки: КУЩ: Ж слину ще І; :
Й Е й и вн и век й Я ; ї Я сн; сктавех ОБОВ Зк у й А й І Я С за: Я сь ЯК х Її
З я г Ше МИ клин | З бо і Я ай се: КИ ї
Г Я шо мой с В хо ПИВ: Е !
Я ше ВИ т ЦЕ З со ЗЕ Л г гавані рак лей си щі ! г
Ї Е 7 нії Ж Е Е
З т А Ем . ї 5 Я зл вв : в Й че "ше Е ї і тож х не Щі Я з Е
С ийунй інве ЕЕЕВАДЕ є УЗ те по. опжови у В ЧрУнННе НЯ їй - МЕ о бро Не НН в КК МОВИВ пи нина ою ЖАХ тя рн й нкінну ТОРИ у С ще о орі реватьм Ой іонні З
У ах НЄ прі о тіні пінні с
У і ел В сеесос в йваклні Затв тей
Ех Ж БАНК о кВ. во БЕ рвав нев
І З Ж їх і В кеди ія т ; й Ї Бо їх Я г я я ї ї : Й 5 гом яко й пдодга К К
З їх я а ВИ р сншю- я Й - Е
З БЕ ЯЙще зяй і - ІВ . 75 З т і: : і Я Б: ве Ко с. Й се вва І. ; 710 Е Е щі Р вах щи зії З я З сот й ес ковій й Е й З бек В нов ОН: й сон, р г
З Е т це ря Я Ина, В З р: і: БЕ ЕЕ ж Й ін Кік соті кінні ; Як, Я ї - і; бе іти ре іно, елфснрєвюсях Кк Едвін пн АК -к Ж
Н І; щі У ак орки У
Ж як Кая 5 соЙ ЩЕ НВ се тес й я нин пен З
Б ЗЯ Ех га МАХ Яке а пд : ще ке Є й 1 нер сан М я З з ДЗ г
Й і ШЕ нн де и, НЯ А Г 1 ГЕ ах с Її Е : «іх й с сий соя г: т ор Ех їх А в У
Я 1 І Ж в К
З даєтня в з Же сш но : г зайвий Ві СЯ нав Я З з І: пн нас ЗаЕАЛ тя ї
З сій р Е Нас зни ой сан :
З є: Й Ж Я Ж сл їх се З, т й я вени т веотн вн внвті й
НЕ а як : Ша А Я іх рісііснвнйнньи о Й Ге
Е з зе Мй КК сесн де зване яй р з Е що Її Е : зх З «А Ге) і: : Ше Хе о 5 й З г з Я ра Бех хай НАХ ; ї «В з Я вЕя си; : ві
Я Е Же Не ні : Е
У р но ех ще й Е В у З их с яр: Ж сита З х (Се)
З : їх с Я ще і з
З дашки й. І ї й (ее) й | шив я ї жк
В ЦЗ Ще санки ЕВ а
Е З Я: ях : З В Й з "7 а Щ Я з в А Х Ж ї со фер отой Е Бо. г Я Я о до вжи тн вні ; "а : І. с До я Зоо сек ВЕ: САН кі иововк тА Я ТЕ
ЗЕ з й тик ша й рек зевтяннйй Е З ще ів Ж завни й Кі Тент інків іконі В й и» і Й ства р: ти І «
Ї й й Бо, Я ж Да. КА. іні Кісь ва
Е Я ге Косар: КТ; і су пивних
Я і ще Еї ! ї бл о г -
Я т Бл У й Е й ОК г и: - нні И Ж р
Ей "З ке уч КА : Е : їз пл ВЕ Щ ей ях : З НЕ
Ей Ж ай не» знай сг ні Кн те Ж щі (е)) Ей І Я дня кі кави дане з ї ї ї Е Я | КЕ г "Ж щи . ва
Зк КІ ато дян М дов, сиві пута І я
Е: ій век о в КУ сс Я як Ж У БЕ (ее) 20 Її 1 с: НИ: ; І-Е
Й Ж У Ж З Це
З КО хх це В:
Ж ОН й біт КК Нас Х й шану г
Ї Я МЕ ок к інн ві Зк учнів пт сід !
Е З Я. есть я й султана фс петлю В г Я З а й ви НН інн тк т: в ! г Е. КЕ в. а НЕ цН и Кай Прут й ні се ж і гей -АДМИТХ Ж с о
Ж К Я ей я т І Е й зх пред я ай К в й ще ї Її 35 зе: ау ЦИ Ех сей г і з т Я Сх са Я пре гей Е Би Я 601 3 ві Я сс ії ана КЕ З Е
З г Ж сей зви зав г: « ; Е паси «о зай Я ЩЕ сь : «В Ц її
З ху т» ЖЕ те ІЙ й ; І й КЕ ; "я
Врре:сстрон ф р аз я Я
Е Ен ве ; Я коша З З
ЕН В о той ВИЙ пес (НЕ су; Ен ко Зони ТК п ще
Ен, Корній засво - ї й синій вла нннтснатю р. : ай А А
Е ї тв ще КОН ту Ж дні кави ; я га г з Звій жах х ї ї ся ев й іх ре Ї
З г Бл сняй зр цу Її; те Е ї тя 3 й ви кА кв тя ииия не з бе З З 1
Я 5 Ж ще а АК щі І ї
Я З З МИРН Не ок зріз й Е: З
З |. вай я їй с й ик жех І я . ї тк Як Чі ще ! Й Бк Я г з а ве ще й ї з з. З ве
ЯКдсврлюв -е 1 ще й Й
Я Жак СИ Ії с соте ЕЕ г я стос г- «досдвовнсіо ОЙ сани СИ й 18 ще все сеанс КД тен вх х ре ві РЕ ше НИ ані б ній й Ко :
ХК Є пе реа нем Яви я нари Ї «В ЩЕ ее нн тес Ко ех «ЧИХ й й із Га щ ства нем кинй іні кот
В ней ай й У Ви ос щеня Яні А з ях у й Я: о а Отут ях й ві о вай Щі й іні вий х
Е щі Й | ТЕ іш твишнья : и Е
І Ї З о й с ЗИИЕННЯ їй о ! й
Я. В їЕ Т з жк ще : Ме
У Кз 77 як т сек ї З
З ї й «В
Я у Дн май ; і ій ле 5 | й р
Та пот актватнн Е з ий І и й Ха пер КИ Фев Ян З ча 4 й ее вйніісйнн сійооо те ет й сем г. це дви вен днину і
Х і ; Я ке гато всі ще се зо | шиш: щй ще Ї З.
І? Я й Ще В с М сс Ен ЖЕ У в й Е т ЖК яки Я скло Е З
ЖЕ Ева г. ож Е Я З г. З ще Ю) о же С пи ж ї з г ох сон а, З У ї ай не ГНН імеднк ; З З ; і ік зе часа шк дж : й й ісе)
Е З Ж і на З Е Е
Він де КЕ Ка сла, ї ; рег піст ях щі Й яка и, Ж й
Її ; ; ! ер уже ШЕ ЕеБрел нарди в Ей ве кс, хв Що й йде. Д Є Я ! ; ее й Зб р яму 1 ешниневни! М.
Е Я то Сай й Зо не: 5 З и - Е й Яся АБ. КУ яд кет ї 7
Й Г пеніщей ана, ЕК Ес Г: ї
Кк Е; ЕосеЯ сх дан Кп: Я я ! | ШЕ Ше. | ІЗ 45 . Що . ! -І пе свое еднлвьт г Б |; Е
Менші саван но; Я кри: сирок ен Р я
Ф Пани ні Де кий орні сів Ва й І
З З ув, п акти дан Е ї ок С тт ваша ве пп вірні кр З (се) «В З ад Как. ЕМ Й: ян паміавнвння сорт івінііссій - : о ке ЯН С ; сел се 0 у Пн й ! - р вся Боткін Вій І і
І, й і 7 й тай й
Еї Г: вах Ж ї Б мес, - Я
З с сій т в Ки анИЙ си СЕ ;
З В а пвх бр І НИ ТЯ ГЕ В Ї : зі Й ШЕ, й ре і Нд Е с : з Я Ус з зи що г ї ; р ї с 8 З
Ф | | Є з Е З
Я ; Ех ех Е 5,
ЖВЕНИя м дея ж Кк сне з ! ко АЕН ііі ній тн Я Коедти дс ЗА Е І
В ВА У І ння а ; Е
ШК де ішялі. тоне гоп ЖЖ ТЕ З З 60 оно Вісн тн орав в сь б5 от вн нт іній кн нйвьни пів вінадр сс нд й давно винні дн ді дини яд, іл ач бу х евсУм, ОН ех Ин і у КА вій
ЩЕ З сих доня ши І в Вк него стек стьт ї я я ов она і с ре Е
Ї ї о я ЕЕ в Я Я Коня Ж її г З. з Ще я ша в В
Еф с р У Ж з
СД З ЕМ. я Е З ск Кі Ех ; ї й ї 1 Щ. З хЕ . Ше: : с а Е у З їж 75 і Е ; П ще Е Ж І й
Б «ДИН ЩЕ ХЕ с ТЯ тя ИН: ДН НН ех и ЕТ Ин НИ Не у
Ку кое я сх Е З трива ЩІ Й Й шик: З г З Що о Ї е я у і п о і у г ! ад и і !
З і п. ЇЕ о
Ь Е НЕ «а г ! ще пана п: АННИ ША фс
Я овен стюте дідо рел ет опьа і тіваівн ен: тив ГЕТЕ зарннйсвресстевт: пножасн Кодотькх Нови ке поанні оннсь, пре Кто вве дво АНЯ седетртеноиК фі НВ КН ЕК Пот ЕН і З ї щех Б. Не (М ї ро
ЩО ЖАНА І ДЯ жк хх пф о жнен ЖК -З : шо зх Я Її «со ї ШЕ сь а сш с НН ШО ше 0 | ї у ї о - с | її, ЕЕ Ж ї ч й щи й те СЕ: ї я й з й. в
Е щі х Я Ж я Я : Г. Ме о у ї
З З Ко гу шир ідо гю со ей б ан кс нн п ій край втомі жан ніна Десні зав бін кіт т В р в нн со Загальна методика 6: Взаємодія сульфоніламінобензойних кислот з амінами
До розчину 0,42ммоль відповідної сульфоніламінобензойної кислоти, 0,44ммоль НОВТ і 044ммоль ЕБАС в (ее) 20 БМл тетрагідрофурану при температурі 09С по краплях додають 0,44ммоль відповідного аміну і перемішують
Ф протягом 4-12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію. Після висушування над сульфатом магнію і концентрування у вакуумі одержують відповідний амід, який, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ря ВЕРХ.
Приклад 54: 2-(Бутилсульфоніламіно)-М-циклогексил-5-метилбензамід іме) 60 б5 як Бан Я
З вії Ж пл пак КЕ: -Іі
Ж, пав. схе ня 9 ти Ок ой кни й СН з: шен тййще слнван пора міш Ше М р ї -х щй п Я ї ке Ей ІН їй т тк С тент
Як Носіть Й з са кмеив о НЕ пот и в ку ТИЙ
Ку дент МЕ ЦЕЙ ще я си НИ 7 в, дн
У ИН
Соня Не
З 200мг 2-бутилсульфоніламіно-5-метилбензойної кислоти (попередник 15) і циклогексиламіну, згідно із загальною методикою 6, одержують 184мг цільової сполуки. М5 (ЕбБ'ю): т/2-353 (М 1).
Згідно із загальною методикою 6 одержують, зокрема, наступні сполуки прикладів: до Ден постер псвютеавеет в р-тяв овен нена чн ксенон нійцунідння-не- сьо Ст Кка іхсекцнй днрднйа з «вкін асо
Те их еВ ТК ЕВ КЕ КЕ еВ Я: да син виник скозвонй свй гук век оон нак ока Секс тн с пд рення ші ї Ж 2 Бек у Ж
З З У р ; гі
В Ж ЩІ т: п Їх їв 7 і « ШЕ ро ї Е З Я з Е
Я : 4) ; і іє і В Ше сон Ше І пк г т : Ж те ї с.» Я Ф (З
З с й ЇЇ й З р с Я Е
Зоо Кок ШК енЕ соя виші Фотме: зай р р-н В солей мишеми сети Же що с: це зда вд звонок а
Де я ШНЕК А НЯ чи НЕК УТА ВЕНА Я ТЕН т У Б і чи й о ж ис ОК ОКО КТК з
З І зуп ж але . ше
Ї й і і Е
Я ї жен збо зей за Е М
Ї г с: НВ ваз ших З Ко 401 а п ней ї Я - ї Е й Е. ще
Ж Е мае: ! БЕ;
Е З г я в п У і чиї й І и - Я р я ер. ТК й я
Е й ШК з й М ВІ й Е ще Я ж 1 З Що й г: Ц. десни нах я і же ежсан б пиши
Есея З ще й ж ря М їй
Ф і г Її; тай р банні)
Е т Го ї р 5 г
Я ІЗ бу Ж з Я. с р ри ках т СК ре НЕ. я щ НЕ й Й Б ИН Я з
З хв Де: ВК: ДИНЯ Щі З р у м т і: і о ой о пи і п З р Е БТ Бе шт СК й Я . ї дор ре й ; 29 Е Як ж Ж Е тр і У ! Е (Ф. й Бей ; ! г це Е Е З р Я - що ї Е
ЛЕНА и НН ВШ КМ МЕ НЕ Ду ЕН КА у Ні ШК КК о Оу ША Ин т Я 60 б5
15В я. т й ГУБ
Б г; нн ЧК есе з Ей ї; и. СЗШ х г п ; г
К й З ІК її Її. Кт. Е т У ї й пики веж ет сей й г Я і ІЙ
Е ме, в) я і "З х й СЕ тие Е Ех ій
Ї і и Е З й
Ї 5 с ху є ще
Загальна методика 7: Взаємодія амідів 2-амінобензойної кислоти з сульфонілхлоридами
До розчину 0,2ммоль відповідного аміду 2-амінобензойної кислоти (попередник 4) і О0,бммоль піридину в бмл дихлорметану при температурі 02С по краплях додають розчин О0,Зммоль відповідного сульфонілхлориду в 2мл дихлорметану і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Органічну фазу промивають водою, розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію і одержаний сирий продукт, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ВЕРХ.
Таким же чином одержують, зокрема, наступні продукти: с щі 6) (Се) (ее) (о) (Се) і - - . и? -і (о) се) (ее) 4) іме) 60 б5 йх Гр аї КО СМ РК С Н п з и ИН ВЕНИ ни, вів Ки у ШЕ ікрі ша кс ніна во з алісвнях сто шгстямте
З ї ік анод годен стрес се пану сс ве: ен пе зак ах Ен еу 7 я ЕХ я «КІНА Е
Е о ВИЩЕ ОНИНИХ Й 4: І пра ПИШИ Шен Е
ПН НЕ и НИ НИ М А ве
Б виття ВЕЖ я ТИН НИХ о НИ ПИ в НН
УК й ЩЕ ! зро ж. наве і; 5 у Х ЕЕ гу оОла а Ж в: х Я г пох сі Ян шля ІК ЕН
Й ЕЗ Бе ся жири Мас во Та: ще 2
Я. ї Ази ее хе: ст: В їй ЩЕ: ж Ей й Я Ге Я І ще
Зк З і сіре я онко с х; сх да З шк нта БЕЗ Ше
Г; Е чик; в-ва В, з Бе х Е ЯК Я: ще й ; ЕЕ ТЕЦ в що в Я БЕ св лету вн В З Я Ще
Я Е и ант її: Я ч вБОДОТННК й І: Й 5 за й і: й 4 Е я Я. в
З ї; р кі Ж: і ! і Пе па. ; :
А р вот Ин, З с т я чн снах са ЕЕ св ни В ЗК сиснневидн: ее етно тс весну и Же 0 нс среюжшебунчь ЕК Дно зшкоееаюнійби.. З перегсняви стовш нуя я дЕкевку ти Й фоддна. с ЕРИ Живи МИР Еф М в ве я а ВИ р вив ТИ ря і дня ль. :
І З аю МН ж І еф З пОУЕх й му ях Ма ке Ки: ц
І і ; я ;
Ї Е Де Р ПИ мВ і ;
З г: ох С В усві, и Я
Е З по т екон; є Щх сети, ще со Я
Я ЕЕ : й і я : НЕ ; З
Ж з и Щ. і Є зе З Ноя Н М З.
Е ща жа ІМК ке т ч 20. а і Ан Шо ї і ї се ки, рй хе счВ г Е З ї ще ек сте нь ій Е !
Її Я БМК Я і Е ; «й у зо Е :
Ж І З в кі у Я
Е Ж Е Я Е К с 4 й істо Е4 ;
З і а Ж Е В о
Е Те й сій ї Е З : Я В Б ри в З і
Е ї ВЙ Я: З ХЕ
Келлі вни скота: тік ізн Я отебесниуєссшзиху ЖЕЕАЬ-.х масі Міша зійб. аб. ЗеМонтозо свої са содвй нави нада жюько. дійки ля док ня НН Х КВАНТ зіва КЕ ран ВЕНИ ик Ок Троя я ТЯ жи У ие чок яко ла й тка она ни ж т с
Я Я ший Яке І БМ і
ОЗ г: й ЩЕ - т інет ЗК Метали Ж (Те) і ж ще ж г Е: к Б. бкчжатю - ЕВКЕ ет пев Не Е Й з0 г 1 о и с Вовка. Ей Е
Е: щк за Й с М: с сМ: В : й (ее)
З ще Р їв Еї і. 1 ї г: ї е: В фара. ЕЕ сх Ж: Й Ж й
З ЩЕ КИ ЯКЕ м Бе ля Ж ф г Як: дресйу ощ Ей Ж
Е Ц й хи дн В т ї
Е; т вуж ии З Е, ще їй ОО ж Е Я їй БЕ с и: р; Ж ве ї ! - щЕ з ев сш І; ї
ЩЕ ї Я ху й І
Я ї оз Е й ох: ЧИЯ ОХ НН ШИЯ ще енер в ДК и нн с ад р нвіініородініціі ініннілонін фін ноті рн полоні нтів інь фу дутетнетріодетн тн НН а ев и КК НТК
Дошку ї с: дк ники я у г
ДЕ НИ, З Бе лк Я г ик сю ДЕСНИ й Ж шщ і" Ви З пе і г й Е ч » й осн вин я наш пр І й с з т ог н нт й ЕМ; бл тки З. І; я
ГЕ; З Ек 18 Я й 5 ти У ї " я : «. ж ! Ей Е гї
І ї З ах тей ноті Е Ж
ЯЕ Е с, ДА Е. я Я ЕС ЗАЙ З З -І іч З БА ЗЕ ис ная З В й Ре ї ФАК ска р З
ВЕ Е. ннйо й. з ї (о) р Я схо. В. це Е
Бо зо с ї: З
Н З де че же І; Е
І«е) з Е- Я ще Як Е Е:
С ВІ у Бо и с 5 Е (ее) 20 З З чий Е Ж во З ; З У -ї т пот ве Я Ж жах РИН З хі сх фавнкинх пе во схоашнихеьсях» мли Зитнаеемсо Ин Же Код З с асо. -т Шлсьтлрктюнх Ток вису пе ве пдееа ет пада сонна РИ УК тлу Я ре дну нти А он КУ ТЕО А ЛЮ фе ин НЕОБ ОА Ан ав Ї як шва Е 4») КЕ в р: йже КИ о й Ж с Ех а ЧЕ ї З Е 4: : ї ї : Е т Ж пон ИН Е З 99 В ї пе до й я: гей пон ще яко Ж: Фе зі о З бос у Кия екв, К Е я ї МИ си МЕ Геезсскс в г й
Я Е се, 0 ДК, г і З Рейн скан ЕЕ ж
В Ей НО АЖ Я ве Ей свт, Е г во р Е ї ЖЕ с У
ЕЙ З ве Не МН ЕЕ ?
ЧІ З З сте нини Е г сх ІЯ Е с: ЕЕ З
Я Е Бе щи я г ря З :
пря й зе ек у Борн дн І ї ЩЕ тост ре! Й ек А Я ре я ще р З з: р ДК ОВ ре Ж я й пром в и дно с І ПЕ
З р Я у ка зе З» зт вх Ї Е сх Я І: м р ї з тя БЕ; СЯ р ще їх ре. ДЕ: Ж Б; Ту ії ЩЕ Де. же Ж ке: іх і ТУ. с ке я й я
Я А Бест тво оку В тт Дт т азс р 4 Ей
КУ а а ет верх з ІЙ М «БІВ Зк Е
Я: В яке ЕК РЗя ще се «Й г (З-за - -Е ще Я. ПАН В зе ще ще щу Нд ве НЯ Як « пре фев ний пе с: ОЙ Ге; Ей ре їй Го «а ю ХК й й З г Я і-й -ЯЕ Ж. з є й Я ху як са Б ЕЕ і м Ше й В
ЗУ Кк КЕ: ля М ча
ЩЕ: ІНК Бе я ее я ЕЕ ще ДЕ Ше З Бк я о й р З ЕК. 5 ЗІ Х-
Же ще ПЕ нин Я ЩЕ
Я доннайннніа Де : ВИН тик: СВІД пре лі ооддпеноиюс м ШИ щИ іс сіні вк іа Зевс авіа й Со ньнсьй Во днасттт в прис панк сік дня НЕ СН й: Я вд: МІ ї ша и с
НК. ТЕ й Кт ква 5
В ха ре й БЕ с» зв ее У ння нс сни ї
Б р З Б з ще ще к ні я кх ву: і; . БК й сх Ей ЕЕ ре Те, о о БИ ЕК ЗЕ : ЯИ й; ит В он у зн ус І я
ЖЕ як и лю р. Ше свт і СИ КЕ. т ї Бі: : ЗЕ і її. М : Й Не НК рі дев МАВ рт сей з ще чї МЕ. У 7 Ж БЕ с
Ж НЕ ех ПЧ Я Б Я ре
Же в Й т В Ж ще
Е їж БА Оу ХУ п. щ й рот. З х ж Ще тий З Я З я р с
Кз Не в: Би: чий НЕ р з реа
І) ' о с шк у я Н ї 5 Я Я Мен ее Бісер т КЗ Я сеІ «й КЕ ее Ей ще Я фо: де 2: Ак, шодо в Ще іо чин АК ШІ н о Я тої зп пасе: о , кодек й се пос ОКОИВН ун ес парв сис щ а нер сти одна нан вн У
Ти ж я ЩЕ КЕВДЕЧИМ ситет ЗАЛ Я фнех у «З шипа де Щі
Есе Б: з Ж пе, Ше сет ик о НЯ Кі їй зав щ Бе: ппфанояянеся ОКЛНИ АМе Кк ре. Бе рія КЕ: - КЕ й в
ЕЕ «ВА сн, й 4е й : В ще ЩЕ сс» за з. СМ ЗМ: й То кій їх Я
Е жк Бе Яке по Двох сек я я;
ЕР, г. Й і ЕЕ жи АК Й а ин Бех те й р Б в Ер схваши Іт в сов ї с: Я ще ні з І ожеЕх -Щ Ко я Ге)
У ще СНИ СБ й Ж ср й З дв печіння В в Я щЩщ
Е ще ЕМ еле з: ще в (се)
Я «ЕЕ в я р З я я Б, ЗБИВ ле тре їх р. р й Ен КДЦ Я я:
Е р пре ти ще че
З їй ІЄ З 15 ро й т ЯЯ й К зу Ер Не: й ій в ее НУ р Ж: я що : в я: ВЕ к г м ве ср ще
Е пи сою Я Ще Епік зх в За ще зл вн дні ВВ сао дини УЕтне ЕЕ ефек: В зних ар усне сть: аа Дрести оон а І ване орли - «Доба Ен Водень ее вжите КЕ ват яв не ТАКЕ А КУ МЕЄН ЕК ЧК ТАНКИ КЕ АТ МКК СВК НВК. в дн ЖЕНЕ АвУ в по тро -
АЙ У Нр вени аа Ки: 5 СИ с ща Я; ЩО Шен й А ов о ит Й й х Кк по З ЕЕ : й М Е п Го І: Ку Що ОДА ря їх. 7 т й Зк дяк в КВ свиня. З лин «тд Бо и й г: ве Я г: в я ге КУ З Куй
І. вс Ок ЯК ; путь п, ЕС
Х й за ДН Бестеси ще й. . Же ЩЕ пад Не Її. г; : САУ ран це х се -І і: МК Б ссньче слеь тий Ко. щ й Ж : повне сх В Б Я
Ге) з ЯН «ДВ: ре ї
КЯ 5 Бі амер ІЙ Ж Кс 234 й Що Ка: пр: Же
Я Ей се ЩЕ Я я й г ур: ЕЕ тй жк Ма: Як ще ї р ШЕ де, кис ї КД - «М НЕ сь Я Б
КЕ для днк сн стрижень звів ШЕ ЩА ік г наш У дош пи їх.
Кан те їн спав Я іні Кота пе Ями сій сятаНкЯ офі крива о в ін А на он т в ав в псів осн 4 це
ЕЕ пед а ож и влив па вен ий: Ті ків ета еф ЕЕ ст піс и рн В Кеони Вінкс нен я пл КК Й ОН ВЛ зер озвй осені зн КИ ех ей т я Яд ал г в ж Я Не р че Тв в КЗ квек: Тейн- НК же ча а Бо
ВН Ж. ПО Ки фа Е: З
Еш Дн Бе 2 ПЕ Я ет сет Зв ВК Я ас те оЙ і
Щ Е Бест щи Е КЕ Ще й - ре ек Ех З с гі ес З о хв Ов Ж т с З 5 КІ Хе їй ще хг мй те ре їй Кк Код: Ока гадеяя кс . Ай (Ф) Ї хх. пові Яд Б кам Не у Е в
Е с й не З Ес: се пр ЖЕ
Е Ж: Кр оре, Пре: КЗ ци ко Я з ас У г
Е нт й вні зд НИ я ще - о. сек сен т Вся д В; ро «ІН КЕ в
КЕ й ДА ще "Ж пари бо є БВ лій Б : о : А
Ко Бі вче Ж р г - Яр й пдх ре гий І п Не ст
М ше ек Не ше
Е І(. койне й У.
ЯДЩЩИ у я . вх п ш ще ще сек но ЕВ ПУ ПОВ КА о ВІЛЬНИЙ ЗАМ кос же косу ЗЄбЄоенквнся шуй сег скани спек поль зи шин Щоб; тсобийнюсьво ЖЕО
КН ун ти й в НН В У Я
ГеБЛЧНЕА м слані нік доли во М сей, т
Го ноя кий ні най ві і інн пок сін ноша й ай поко шк паж: сао Яоідлен п свк ій КН шо ЯГЕУТУ У ЯКОЮ Бе Он и ПЛ Кіри ни Новій фо ііі ііі кір пре Е і Ж пава т м й -Е Б, кі Я Е й Йо Я са
Е Ну - хі. Е це со й й
І 5 ЦЕ ре ее сі ЗИ оо в с.
Й ся ій Б: ЕК г: Кай ЗЕ ті
Ху ї рх пох Е
Я І; ї; 7 т ж. КЕ
І: ЩЕ ше й ї ЕК 15 Не З
З В ее Я ї
З неволі свя зи. пи АННИ ФЕЯ що ох ЗЕ до Я : опе ій
Е пов тоне п сті пн віків асо кевЕне вся Едвін тод месник дента ска а вн арте од слют вх шозаими, мом й
І ки ї лечо я ия АЖ Одже Я ЗО ДКЯ струс ВІНс Енн д ия штннни
Я рЕ де З Е о віри пк ше: ДЕН ву Я дено Ех уні інну що Її фо їх же Я с Щ у її ее зу росте у і ї ЕЗ 5 і в М
Я Е З ваг: КМ мк Кк ЗЕ
З жи ДЕ : ЩЙ г ія т ха о: око: у коя 7 Ч ї 4 Ной сш хг
З г З Ще Зх ї Я
З р пк Для. лий р ї Е ках СУНвася В ин І; і г Е ей Не: слст р. З КЕ
Ж З лення В сг м -Е її
Е з КК нена неле ДЕЯ Я З
Й з ух ж соні о ЙЙ В з
У КЕ: - З Е, т й
Е Е. лави що ри Е
Я 5 пом НІ Си З і щі А Ек: Ка и З У ї Я ; Ів Е. : р г ск й Ж. ї : й ї . ;
Е їі я шанк й ще Е
Е а «ех ши 1 З
Е са Щ й з . Е З с я. щ ВИ 1 а ек я М
ЩО ай ТЕ Кепки, з ав ! пе ще и ж ДОБИ КН і
К ще Кс ХЕ ї З в ї. що ре й З Е
ЕЕ ща ху ре; ха ї Е
Ех ЩІ я пу г ж «В Я г (Се) во у 1 р те Я І З ще м І Бех св ки сс пев З Е ві у й я: і (Я З с -Й Че Де прив З :
НЯ г пром НА МК ОН М : Ге»! с З я і а Ж Я рі ща йася НЯ о ак Я З я З а п Ж Я (Се) ща Я ди КЕ 7-Х У І і; з В ях Я | т. І їч-
Я : а З Е, ї г ж Е. З
У й у «й Е шк ї СЕУ КН джнМме: же з ПИККО о ер пика хюх інте ил п й іо. ГРАН ЗМ ПЕСЕН дк р: вні нако в ВК ЕЕ т ко нн ас вовна тн о ок ВМД Є Іоан Ну ді нн буйтетутйнитх орні
Я ж Е нів ті -
Е З ше ск ОЗ ау ик РЕ
З ї В 13 ї в Щ с З Я ке а г її
Е Й Е. р з З: а Е З З с ТЯ р. Е й і Я он, ЕІ гар Ж с (Я и » Її ЕЗ йо, Б м б Де щей ї ще
Е Я. ів но знбдязя у В Я 45. ї пен о п Е ЦЕ -і г Е маси ВБИВ ІВ Її ТЕ
В в дет най нд Ж ці ї «В
Я і т --ййй са Е дин їх з Я. є з) й ; ЩЕ та зі З
Е: Е щи де г о о : р. В . (ос) 20 З ї с Й Й . ; З т. їй Е Я...
Г Е й ГЕ я: й у ій Я Ех Ї і 4) : га сх свой г ї зи я прик т пли НИК ше о В ЩЕ це ех сяжотрл, пк - іч. Бо шоодмж шнаої п м
Ге В Ж ни векодіш т їй са вт снення 1. т Е вс ЗНАЙ в вик же Б: х ен З з: В пове ВЕ бив у
Е Е зд; : ДИх соіже- Е З
КЕ г р Кс дено УК ЗЕ І; щі
ЕЕ ї и вв С те УК Я ще г а ві з ТЕ З ї й Е З БК; КН Бе: «р Е щ вх Е оно шк вав ше г 149
З Ь дини г З щі Е - Е: ЕЯ ї і.
Я фе й З 60 і ій Я, ВХ Я і 5 я. МН з
В о ртдля плолкази хи дк вів чо спе ня ЗИ ЖЕ У Кк ее но і т тн Кінні фоні їй най рі нінани нн кн За адь шо МЖК зрокоюосасюссстистенисю вес зав с З в пні есе о в М | ОМ ВО ев фе нн ЩЕ ромом УМ МИЄТЕ
ЇХ зу Я о а ва і и о Е Ї ре Я Ше: М п. Ява ВК З 2 з Шов ев, : Е
Доречно че НЕ усе сте Ну снення КЕ
Шов : се аеі р ее ще ! Я шк. ВН Ї Бо з Швея Ж «Б
І: І ї
Ю 9 Я вн я З Е ще і і се ке й ж
АХ І яр пове Е у ся Я ши З шк й ЧІ т Ж з и | є
І І ие: с
Ї ме ї З
В ані іти НАЗК ЕВ пвктикія й соді біді віковій Ян ня ния ЕН ВЖЕ см
ОБ вання ДЕ Ла, СТ ее я ОВЕН Ол КУ | так ой УЖЕ Лем иа Аншї. Не Ше ВАЗ СОН З з Е Мк; Ж Вр ел фе зі Ге)
В З ше сени; зпейденьх с І З г Е Поен вйннн і йве ей еще щі ї . Е пня БИ Ж
Я г Тло: ВДИХ М нен зі з І: ев р: І Е ее, : Ще Б Ша - Зв со
Я ї сен Кия ЕЕ ; г Е зе ВК сова Ще : р Е й : З т з
Б ЩЕ НсЯ - ЗНИК Б я м ММА МЕЖ пяти З їз рос парта тар ви - г
Же з га ТЯ с» ЯАЯ пух Ж ще Я
Пе Е рве не Ку збнт кв ІЙ ї ве: Ге так ОКА, Б р. в Я п г г Я ех - Е и?» Що Е | і ї Ж З
І: г: с. 18 я
Ж Ко : о ре й о і я : ш- ж. ПОПИ о шанси ИН: Бест с Ве еВ шк бе а потай йо й рек ів фін ві Ні В трі іт ііі пісі Е (Ге) Необхідний у випадку прикладу 74 З-метилбутилсульфонілхлорид одержують з З-метилбутилброміду со шляхом введення у взаємодію з розчином сульфіту амонію при температурі кипіння із зворотним холодильником до утворення сульфокислоти з подальшим хлоруванням з допомогою пентахлориду фосфору до утворення (ее) 50 сульфонілхлориду.
Ф По аналогії з вищенаведеними прикладами і шляхом застосування однієї або декількох загальних методик 1-7 одержують, далі, наступні сполуки: ко бо б5
Інни ім
ВЕ о СН тттяти тХ
ЖК ден теканст ікс евннний ще и Не й із се
Ж й ФІ. венах ші ІК чедвннй Ко Я КЕ : р. Не я ДЕ но Де а нн ста ст Нв кі стій
Сл й Ж зве Ме Енн Тех
У Що вк ЕН» Ще сяк зі
Е я п: за ж се Ноя й
І: Я Ж Як: Я п ВД Б ЖИ з ще ро: ямі внщех и СМ Я Я: Б Я Ве З р Кей Шк день т ка и хз Ж ще ія. ДІЯ ре Ай бе и Й ув Я: р ре я І Гой КЕ тя ра я з їй Ж ще чт; т Я иа Ж Б:
Г.Я ЦЕ УЯ «сов РЕ знаю ак Ж то Ж щЕ Й КЕ пе те ; й й с - 2 ЧЕ йо Бай Е З пр Ще в "БЕ м не ТИ з р: Не манну «Б Б. ТК : Я ще І гане- е Не ї
ІК я фот сире кВ з р
Бе хо и Ку ня й г н Бен Я Б. ТИ КАК З У: р рн ій т ТТ КИТ МЕККА МАН КАМ «РИ КК Кінь ЕЕ си ит НК нка ем М тя Я
Р, Кок де «вовк нахили З ре дну т нен
ІЩЕ си ЗІ ЕВ грам З "НД сп яв сяс т ння г дев вия Би й: З ПЕ Су їй р З фр м в КУ га ск ЩІ Пр ХХ ХЕ : я де ме «же ій а 175 Ж щ ман ве Б й
ЩЕ З рат Я я й ж т ВИ знах Б Б.
КЕ «Де севши ЗО, Те оо з. ке хх ЕЕ ДНК у вн Я СКК КЕ З З
Ні в З «Не ЩЕ Бі рун ІВ Я т
Бе Б З со» ох | ери : В ж г г; Зк БК. нки: НАЙ г Пет М я Я? в Би сих, ОМ 7 і х Я З ке Я їх тА й Я -
І. ци Я КР: Я я с Ж і: 20 : А Я й дея яе ня Ци пу
Н; ЩЕ рек, шен т рес и ро Я
Щі рек еко ЛШ стик Ж: М я. не З з
А р НВ Пи я т ГУБА ЕЕ ОТЛЯ Тк НЕТ ЛЬ тявН дес ре З Вл й фей и сна опе Енея ІЙ
Же і чі з а сист ср ія ІВ р
Ще Ко я ШОЕ Пр НИ НН й
Я р Б.Я Ж Б Я в ще ще в ТИХ ел ЕЕ Ме Я ж З й знах НН г я 25 Ж Ще о ШК п р ЗИ рез с ще Зк С зай Ен вех ЧА Пе
Ж Ех ек Я о панк їх Я |,
Ж: р: Я і ДЕ аа де як р: Я (о)
КЕ т сел ее и ЕН ЩЕ ей БЖ ке СПК Бр ха А. ре я
Кз У хз ща со в ях В ел ЕС іх й
Ж Кк Я Ке Я обо, ЗВ НЕ З ЖЕ : й ще о ка ВЕ: Бо Я 3,
Кі се я КН ЦЕ ж да Я жі дю я ке п й ; ЧИ рн з зво: ех В БА «М. КЕ
Її їз пли й й я шов ре Я щі у ре. : їй є в с: з й Е ЕтЯ с й Х й до і з ; Я Ще
БЕ НУ ЖЕ ЯК ОК Я і ц 30 у "Ж як щ сота но т Я хи (Со) ж я " М Я ЕЕ с Не | зі У
Кс ри в я ооо серскя фіат зок Я з іще БУНІН 6 Пе фено св весь БЕ ЗК Шк ЩЕ якій Б ан війн сов віт в іс я Есть р с ВЕ і о ій НОВ НН і уні іній ЕЕ (ее) рема З Ро еклчввн ЗВ пр РАК, т: З
С сй Ж се А режи дя ну як же в Я рей с Я ДЯН АВ ВА КУ Б В Ге!)
Те 2 ЗУ З Мет: ЧЕ ін
В Як т с: «А ж Ме
БУ ЗІ. БЕК очи г ІЗ
Я о З Шо дк за й І ї; У зак ОН В І се) 35 З ще ев ВШ ах я
В, КЕ Я Н.Я хо" В ко ха я т Ко їЕя І ек «й: іх в ТЕ фе: г! за ря ЕЕ КК а ав у ЖЕ Ж ; з Б сх ПАН з Зо ЩА сх» Не Кт Я ще: у го Же со жа и герані 18 Г.В зе ій ЩЕ Кн о та З ї й ї г КІ ек. Дн « КЕ - В т о о те й й
Ж. в пнекх «ЩЕ "тиж М а їй 40 КЕ КН р НИ Я Б й З
ТЕ р й й р оо НЕ ще р ще удав ех АН с с Я ннедун ввкснтн, прг ват оромкньт. вх хи р кН м їй ТЕ - сен В й а на ана пон на нив нжто ЗИНЕ КСО ТК КО АК АК коонН есл св ст КЕН аск Еем й рик ро зі о Де з: и фреска У же К ШОК Я чі
ЖИ Бо з «осн НоХ соки ЕД и сн в ніна ванн г мВ я КЕ 00 зве ре я їх ей зе й М бннннуня ЗА Я. КЕ
Й зт ВИН я й р ле р сей Бе 45 ДЩ її ЩЕ и о вша Я. Що в т Ж ВК йвенс йвн т Й п хх КЕ Як
ЩЕ зх о ай а рек я ек ЕВ же со Яр а СОЯ сне Б С. Ж рт Не З свв: щі Есе З вк ке (е)) и де и и а с АЖ Я. ; ща с: В Ше Гея й Іф
Я МЕ зії БО ха т
Же Я Аз ри З (се) т зу Коди ок В ІЙ ТЕ
Ж р. ЯМИ Пе Ж КЕ 50 із уже луки м фо е вн піс олкрях вес плани па у еф опкнрртотети Ж. те сет «де Й тк те 0ОСМКЕЕкАИ й винами У омивання кій нас нс» ет ок в Я ві кій ківі с: (ог) бе Щ ой ння ЕТ ЕОР тов нввн в З
Енн КІ о 6, с. й ких ве р З ке ж Бе конк ЗУ Е
Ф ! Е й Де ще, ! "НЕ Шо 5 ще ій БО 2 це Кв Є СЮ НЯ Ей
Я ї ше ех а ї
Ще р т в БУ тичних, Ва Те 1: --Щ р Ж ВО Кз ї
К- БО Ше ри Вк : й Ж ззикот р в Ж НЕ Б й ще в М с Ж г. ке ер й НЯ Ко век си ще ве ЗЕ Кл Ж щу рез Б и КН; Я г а с Сак 5 я: ОЛЕНА ой ре так ЖЕ Шк ; та ЕЕ що Хай «Я Б ІВ «Ер рт Де тРяех ОВ Н р Ні ко Я Не М сей Е НЕ З в Я не ри лі а ще їк З Кс или айне Й і КЕ
ВЕ бе ваджпон частот отр кіп ЕК пон і ЯН КЕЕяене кни СК НА МАВКА ПТ В нн З 60 не а они а СВ ся птн Я Я дра НВ псевд дме вАтЕ ТОВ В ніц ОА АЛЕ ікіоці кінці і вен Кві во кі нний ах х ян пі - сс свя і ся івкіашійнія дис - Зв кун тс де стр о М Я ча ті ру м вис ра Е аа вій м ШЕ Я веди З
КЕ З й ЗЕ 5 ху и и з Я ве ох: с І й Ж ще вай же у Е дк: виття а КК Нв 9 Ч ій й м Я я: зі
З с! Ж вен; з они Не ще
Е ЖЕ В кщка БУ си "ий га
З ЕВ Ж зсжейя їдь бе сховав 5
З Е пи со рози их Я ка
Я Ей Твен. яю їй ее ета й їй з з що її з Й. ві 5 з г ред «а я Я Іо
Е З я 2 заййх ї й в 3 п ее: з з ї ілі ке я :
Жені візки а Я НИ : МИНА Що й
Ж ет Те и М У НИ НИ Ж Мо ОКА зв нин нин нин се а ща г п я вика у пишних
В Кн Е с їх Які СК) сао ЛЯ і г З з ей си Уже ЩЕО Ополе РА -Е і не тк З їй т ї чі. ЗЕ В : з
В Я хх В на ШЕ вик й ! «Ж
Ж г ФОж ше і ч
Ж ру МО ни нні т ся ШИ Я 4 5 З й я: й Я Ше і і ї з я Т Кон З З
В ЖЕ о З КМ, шщ- й ; ї Е Маса Пий ше В; З К г? Е; СНИ Ту Де в Я
З й 5 ЩЕ зе Г ; Ї й
Ж З й че КЕ ней Е ц
Ж сан В З ї і й в ї В гені лк, ди Енн родина нн янь внесене внняя воаЕв Кідман нні інв дню дув А. ЛЕЕ- Й. вести. ЗК сдп нс ут же У току зр света
Га й де ній В несе ва іано: й ві. Де і Ку у й Що сх й 5 я Ж Й ші Б У є 5 вес зу Ж Їх в Ж ув с -Е й о, а ї їй ке ге ІМ ( ))
Е Ех: з З Я вені Я г й Я ї й Я я Бен ЯК Я паж двть з с ї й Й з по п Ук СОН З Е ке ще Ж Зши М ст 5: хай Ц ! х СЯ Гій с КВК ооо Б їв і й ну МИ М С й ХЕ ! ії рес ій й й Я І«о)
З ще й У ій Е р і; СЕ Ех НЕ ге З Е г. ще ще днк :З Е р В Е Бен, й а З ЗЕ шия ПД СУМ й З пе ще ЕК - кс й стерня у рр івесваонвя ВЕ варі охранник ат киска тяг М Вас Барні інв іс: і внкбсм Е 4 іа свв одні Я їй РІ ор (Ні рій Р ЦО у ня о У КИ ТК
Во я ЕЕ зд. я а тн А М
Боно ре Я е Кт НЕК аем ву Лек К з х : ес ж ї В! і гій З Ще З ща Ж : НЯ
ВЕ : у вл М СУ ша, опо. ЩЕ з ' . Я ро й рак Ї ! ї Кт, й з: м НЕ: Ж сік СИЩННК К чад Е З К.
З ЯН "Ко 0 А ї. Й
Е Я 2 СІЙ з є вок ке тнріея нако ие Ж Е г гк Же зай ай й КАК: ШИ сс осо З Я
В її Бе. З пот й і Я г Зк я й р. ко З
Е я хо: й Я Зк З у
ЕК Ки г ЕЩИ БЕ 2 х З м с З СЯ ТО ОР Я З
Е Б; З сне сх ї К дрова рані Ніко ва тів ВКА По Ніні пон пря Ан. ТК пава пес Енн ви су о- ес нео Ел ав а п ВА в я ; Р. Кене панівна ння "нні вн ан в пов Пн інш: шви Б.Є ке с т " пін й: кр теенаке І ОЕМ ї
В щі іт і КОВА АЯ щ р І ЩЕ Як ЖЕ її й ще що ца Х ї чі ск Е я
І; тк СЯ пар Зліва З 1 хі
Е: Ж ЯКО а хз ї ї
В ще т вину й кі вони мі ; З гі г Нх ч ре Б лайте Ж за р ща х КУ з їй тв Її бі ау у ї з
І«е) р: ак. ЕВ в М в кі Я
КЗ М Пд до Мих ій Х ка г з а Ме гяні Те яке їх шй ї і (Фе) 20 у , З Р с: "М с х 3 ре я І В. Я як х їй Я в
У їй серии нев Я 4») М й р; и рих ЕЕ
ЗИ ВВ КИ КН СМ НИ ВЕ се до ятевевень знемчернввалиниссі рт ттиннся зу. оф в ве 2 З «ще нн пре Яни їй
КА ТЕ ЩА ред З я уран ная гу г й Я с ЯКА ларе й 22 Кк о Е: ІЙ з р Е
З це за а и Е
Ф) З І о діжка Е ва
Я св ЩОБ свой З ке т рн З садасдия. в їз не Я сажа вся з ся М є й В НК си М сіння я З ї г: с БИ зі г з твленоція я 23 р о ТЕ Гоа я ::- нн г т че й зак рн сивий ср Х :З і де ОЙ сік іще Е ві г Е а і Е ре
Ж Е ще ІЗ З ій В прин ЕТО ін В Кб Вій К.дкснв рук ВАВ ЕЕ ПА ВЕ АВК К ВИ КК Вкіпіі інн Б. А у о
Ж ИН КЕ ІЛАННИ КЕ ІА вет Біл вн ніна нвнекн онко с вад Ван срср реко док АК КВ ВЕС сн сен ІН тус соноч ртьпьлн ри Е ї хе «і І че РЕЯ
У ще Я а ТЛІ Ен Ж ве
Е З Е Же Е : «
Е ї «йхе зе Ще Т. ст г й
Ж і: сс ОДН КД р РНК дк тн Е В
ЕЗ Е я о кв Ода, К ї ї Е ПЕ виник Ті. я Я Ж ї Е йо Й ЕЕ | Н З" З Че : Е Я Ще 5. Й р. Ї т
ЕН ц ЖЕ Б ЗУ Н Ноя т Ів
ХЕ г и З пеня і БО ї є В
ЕН й біс о де ж ї Це
ЕЙ : Есе ин, най Ж КЕ
М Є Я Е й У Е В
Ж З я. я ї Е а о: укл Ж шен і в
Е. Н ЕР ХК сь шен Й Е;
Е І се ій в й На В В "З ; В Зк и л ;
Е: Їх 5 іх А з
Е ях кант З ЕК
Ксеня текс фас соні зисежат мини яоте сь фонніє- сю. УНК вегето В ст де енд сив ПИ МИ СЯ и сл юря ПИ ЦИ
Кн и СПИ ния А о Порти нку ііі ВН я і вони ііі одні ца ре що зуйше НК» ев І ДЕ у
Ї ІВ Ї її Ще Її
Е я та, о ЕЕз а бив Ж В)
Е щі и рак: ЗДАЄ КД : з р Н в Янв ні ШОВ Шк 53 й З Е Я
В ї й Де си шо Е й Е З г ; НІ І Б нини й совет х :
У Б Я з я Коен ни ев НК К
Е з а КІ: боро Е; ; 5 х ще же їх Е
Я: З ер тик семан Е :
ЕВ В ос я рення Г ЕН
А з ей ц- я: Е 3
М їх рос е Е З ре: г СЕ ста р Ж
Ех НЯ . г. . т . те дія Е КЗ
Е бен й і він спа де шина й вн лк вив вно скіни ід СД В КИМ ЗК СТА гМН Хм піз В пе Що повінні: пинннинв тв ил о сонна СТІНЕО о КК Вени
Пити Я в тн й ій вх ся ж КІ НЕ Я г ; КК. ся. свй ВИ. й Її
ЕЕ Н ек о у В о ві з : а ! ТИН Вившит ИВ "ще СЯ у: І (о)
Бей З їв як БЕ ОВ ЗІ Т з Я рі: : я ре: Му У є
ЖІ ї мах ВІ Ей В !
Й са Ж ех г: Я «85 Г З їй Е й
У Е КУН ен ння щ Ж зо в ! ВВ ве 1 і
І З се: і. НЕ
С й і Же ; ії о
І с сор з Ко і пс е т ни кя Дтн в со и ДИ А НУ у и Я шов ЇЇ.
Я ие БК у гелі ЕЕ БУ Зо ан «ІВ с укл зн нні вив, гкяно кокер м іа ана
ЕЕ ся З сх чер їз я Ко Я Я й У Я р Шев З зе в Косяк ря, і: (се) і Ше ж «де як І мів вк й
Е -а вх оо й шок З
Зк ро Ше я. І ї Е Че г: 8 НІ ЩЕ : че
КЕ Не З щ КЗ Дт о зна СЯ Е
Пина нь пф НИЄ Я В і
Я Я РІК ее Я р Кі ре ск Е з
Х з: Її хе НЕ ; Й КЕ
З г Ко СУ діви КВ рост ве і
Ей ки КА з іє се ще Е р й Ех есе ів КІ Я г
Ж, і: ЩЕ І: 5 г
Ї Е Б. я ой В Е. З с і й зно й Є ;
З й МЕ : Й г: З г з о Не Я сі б Е ї з Бе Це пе ще Е " з» В ши ря Е
Е - а пок . ві Зі и : в Бех : Е
ЕН ; я посла боложетнок ік ов. КК ви: к; БОНН. ОБ, ї ниш й ішов В 5 есе Кк ТНК Ки КИНЕ а ШЕ я ВНИХ ЯКА ЩЕ: ЗЕ ЗИ ЧЕ ВНС КАМ ШИ З 5 ї я тне века (пост яне : роя В зом АК піна шніх Е
Е Й З я Ї й Е
І Е Ч ще кр У й
З К кій Й . з ща г і жд : Ак Ах Ще й : В суікрий Бе я у ? ; (о) У ре й Ба Пес райс п- ня Кн «Щ Е
В щ-к ре дея кед у і; : В Ще з Ен щ ЧЕ Е Й й БІ В нн тт клі. нак і, як бот Я і й й и ад ще Е й Ж. зв Бз. З ї І: і
Е ні ВВ ен : ВІ я
Е ї есе я Я Я
І: ; Б Кай З ее
З са ЩЕ: ЕЗ : 5 ж М Й 5 А с: ЗК й
ЧНнк лялм слідежетяеввя ст стужві со: зЖонияеоху м Я ще й пи до інь вало ра НЯ я шоне г пев зе о нн В вк т т ттквтттрнвти титан Ай осн їй Во Су ТА Не оше-.. ни а УК пл квни ПСЕБУ ТЕ т ДИ не тестя В ее че Ян я же й 3- Бери Е (й й Я р Бу 5 тя вик М ІЙ Я
Е 2 в г; ШК. ссання стро женнх ій В (Ф; . Її й ;
М ще ще З р лайн їх ке се Й : щі Б зон з ч сх й З З В НІ гі !
Я ж Є в ШИНИ Е: ВЕ їй я до НАяо ЖИЩИКо со. ЗВИНЯ г Е і - Й с о сі, І
З ЕЕ ше. ЩО А В Зо бЯ
З ГЕ хі ще З і: й Я Кі бо Е В ее ВИ. і гі
КЕ Б пи о Ж ЖК т РО ня и Я т чі ТЕ ВТК. ра кни КИ 5 Щх ; В не. Оля й й ЕЕ В: ше пах | ТЕ щк дв ЩЕ як З : Це і поз й й Пе
Е З Ще туя Я пе исшко шо ва Не іс т: Я ШЕ Нині полю у: МЕ М
Ка цйнаення ой кока и Ед: о: Му СИМ УЗИН ИН ЖИ: МИНЕ У ИН ЗНИК Бе
Пе еясуе зх я Я Шев се він НЕ и тон ік й В як ЇЇ і: Й і: в сс онов Я ро за
Е Ж. шій Ка с Ши щи Зав: ол В ТД
Ж: Й Й е- : А м що І й Т іх, Ко ї - Ше ро МКК ее не ат ЗА де К КЯ ке ж се З НЕ Ся ще:
Бе і сшй а саван мае «М Ж
ШЕ ія свя КОНИК ие сн Ж теж: Те ди ле ви их п ще пе: ЗЕ я р - І в 70. че тя ще: З ще ОЗ меня: й в ся «Ж | т БЕ етос. Й пк ЖИ й Я ИН ОО: в З Ей ре Ж са Ж 3, ща М | р САНИ Ж Же
ЩЕ й Ко я ре ЕЕ Я : й
Е НЯ Я 7 ще фл в іа овещтико пн ве ЗІ К з Х ще ріс зійти В Мін нен окт риніту ві іній зав окрас дл вві плвовать Е я: ше Я ЇВ Й - АЖ Ек: СЕУ кн, квт со ен (Й й Я Як р т БІЙ р У спайій: - пе вс ще сов т І з ре
Я Не я І: со: сі АК
М є. ЩЕ: ШК р й Кі як Б; й Зк ее, ОВ р. ва Я
Е Е ок шт В й Е НН ех з і Я. Со У «БІЙ в Я ре ж ще Ж Т ще о ще КЗ Яке шалено ще с НІК си ви з двяютє ГБМЧАК КИжус Б Шк й
КМ я: ее я се ай : в; 4 р р й ех ще Я «І я Б с са ВИШ Ян айс я ї. Ж ще сх их Ії й З ще
КІ! «а ок НЯ їй цей
МЕ я Ще я ії «Щедрість клени озон що І; Я я ТЕ: 53 се
Бо осей ств Я ЖК АВК ЗЕ КИНЕ нн Акти КК ен ЛЕ яти УААН Ето в с: вк я
Е щх сей ще зи , Еш сі дк ре ДК си (о) а Я Я яр В в рорех Кай ЕК аа ії Б х Ще Ба
Ей ЕЕ : фі: К. 5. Бе Ж Ж
З ще осо с: ще М Я
В Ж стат в я с ІЙ і: я че Ж "ее - АН зних іх В (се)
Ж. Ей с ЗШ ре ке щи ж Зк га с я З Кз я (ее) в я Б Б: і вх» Ж. -
Б й ром один "и у Й МЕТ: рі ків ЕХ п сі Тї
М илноноюрьх Ер ивин ВІ рен - віх піні ШЕУ Я ке,
Б втев: р Ко ТИНИ чені ий нке релі зей яки Ин НТ ой
Нккнев Са Е і-й 7 ПЕН ТИНА щи бокс кон ж Я г Кри В г ес НЕ сй ек зни пише ан и хв в. фе ЛЕ й "Че Ж Ж Бек п тк
Е Же па НВ М Я р нин Й
І р й я лік НВ 3 В
Я: ще ви жо дн на и ВС У "7 а Я ЕЕ В Ех У (Ї
Ж яйк ОК наш ше соч Щ Б с ій ще -: х Ж - ї Ще вед де Те ф 2 Ж). пар Мн овк Рона: Як в ре; " г ТТ й шк їх ї
ТЕ я Я. г Е г дк за де, ї Вс БУВ «Бе їй нн ШУЄКА ТЕ ВОЮ ПРОМ ве сзншдаян МН не вндурувс ех, Ки а ЕН НИ ПО рен нет КОЕЕКеН «сення од нан і В ооо їх ие че. ТЕКИ КН ННЕЯ ЕТ ВВ р а КЕН ско ттеантюся Я
Баш ; я один їй Бе нен тя
З й У дл се: зав вк зяб вна Ж їх еВ ЩЕ й з те ДТ НЕКНОЄН Кї Я (о) Е Е- ше ее ще те й я че в ТБ : в А й І як и р їх
Ї БИ , з о о ри Х
Е Ж й жи ий и и Ко й Т ї еВ 5 й ее БЕ у Ех зи т -
ЕВ "у ДИ сова ие ол ян що ще ча х вх ЗБ вх, МИ ух А ав : Я Ж:
Ф І ІК -еННи саше НЕ ої 5 св нив с в с нка И ИЙ скськт тку ши В ГЕ Бе: перо сист надав нт а Кз піни г сн ВЕ бір чий іо інв й іні обі ктит нт рен в ісіний Ко шех пулвлляне ет: стсифье й ливе сх пк вині В В пан Пай опи Ст ВН й уні НВ весно р «ИЙ он те кове зн ВУ ЖЕ о й й з жа Аж, Іа ; «Я ж ве НТ ВЕ ВНН Ж
Е з пе ЗД а й В «ве він да Я. Ех 4
Я БЕ. ся З Я щі яра р зе ко Ще ре п в, ТВ Ку г з пи Кр НИ ння ЖК нд в КЕ Со «Ці І: Я Ні й
ЕН Бе, сноіоесо; кає - ММ Кк хі я 60 Же А г ХВ ва ее 0 ран Їх З г: в
Те ще б ве но Ох -е Ще
Ен КИ я У ТОМИ НЕТ КУН ТИ ЕК у оо ве ЕВ В ик Р Ия
В пити ха рн Ва Ну сід вййня ся ку ди зл: тт вні ні вна нання З що й ссава сонних ї г р Зх а їх Ех : ве ко з Же як й й У
Е і; р ЩЕ й Се с ІЙ З 9
Е 5 пит х Ве ай я. ЗКВ З ще
Я І В В Х ці й й кі з ШК. не Е Е в Я Е Вс зн вс ЗЕ Ж
ЕЕ ке й Б Із й й х Що
НЕ З ЩЕ са І Я Ж вх пи З З! ші М. оса і. В
Р Я Б ук дм й ВО ор -К бо: . Е :
КЕ СМАКИ со ВЕ дроатср льки: Кв З Ргшлшфвуатн, те ОЗДІХ ян: зале ЖИ гас Цреекезвнвеевнк вв «зате лк Я: ! т ковани ти ЕД Бе; ту БІК ЕЕ: І: т ДОЗІ ЖКЯЄ ОЛйМ пн тов Не Ж НГ окон ол и Ж їй : ее ех
ЗО М, Ей вх Же а сс ИХЕ К "НК Тех ЗЕ с г їх
Кий а їй т же ще Ей стій й Ж шк 15 Я. її и ие Я а
Т З ої ГУ й ЩЕ с ї ! 5 ЗИ . Бек т Ж щі Ж І хх зт Ин роті й |.
Л | Е ЗМ ШЕ я 1 ' | В у їх Щоки й ййх й Де Уа г - за З ся Е е
Кін одн ун в Кт тт -й я - шт сзяяй фвсспвниссснкесвевсеетоьсзв «ов змеенскоюлю: саше ше ою зве си ще не
Я ен пннвіниній інн нний КИ ника інв ав ПЕН ПИВ в соні кін ік суне 2 а і ї :
З Е Бе се р З
Е в А хе г З
З ї ще й Ке ЩЕ Е з і ех. с ШК сао | (Се) у З вк г Е ЗЕ 7 ! ї г ЩЕ ой «пня : 5 НЕО зле «А ї (ее)
Е З Бон ж соні й ті З у Ж й КЕ з ЛЕ Е її а
У з іо я «Е Е ! І Пед в. о Ф
Я ї я я с З - ЩЕ Е
З Ж Е ве Е (се) і і Е щі й ї Е о й й
Болнвкнранннтннке ананаса пі В нні ін рані Кінний ;
Бе срака г ва пнів він В рн тіні нерви кін сер не у В ЕВ вві пе зі ненні новні сь: у в; | зе ет ее у 7 : Шен Її СИ сне и ний І
Ї ; «у ЗУ у : і : Е я гу сейвотя Ще й
Е у Як: ие 0 КО ІЗ Ї
Е у о ит ой Їй я І
В ; ще: лай -к ї г Я М ес и Ей з Я шко 0 ДАК Енея ТЕ ї с Е: й В р р й х ї ЧЕ щу: Е Я Її
Е З | ща роя зас ї З
Я М ен вві й І! В Я ч з» Е; Її; й, Й Н й Я а Я З
Ек и и ВИК З МИНА НН Е -5 ТОВ | Зк Як сих ї -і г Б с Я нн З і со Ех песо са се: се с ЗА Я
КЕ ЕЕ пливи т ЗЕ авнест Ж Е
Ф З Б ре Ів З с а Де: Е че іч жать "Б: 5 Е се) - З Я Бстий ін Я в ї ху - з нене й Е т г Ех З Я сне В М. є
Е ще з ех Я З . Ес -- "ВІ Кх Я в БЕ
І) : З АВ 1 ЖЕ ї га Ії є еДЩщ Я Я
К, ві тиж ї, ВІ ї
Й ке тдех Я не Е й Б. г їй Бі же ї
Ре Я ге як й іє г 60 б5
-Е вік ин нина В ЕН вки: іноравнвнв не ан вон йти с ПИ ЕЕ ЕТИКИ СВІТА КЕВ пол ЕВ р кс ен Ел в с пкт Я з в. ся х зкк Е Я г ж не Її ; Е ЩЕ г й : і кова нсрь: 5
З КУ зо Бик Е: ї
Е і Ще З Е І с З ЕЕ Б й Ж
Ж і ск КЕ І х ї г З с З Фк 9
Е г. ї Я їй їз
Е Ей е- сек зах й шо | З Ж : З с Яра НН нн Все А Е
Ж Е: я Мвршнь с. Ж ше з КЕ
Ж Її І і Шу ва й й ї ї в АНЯ й г Й Її 1 Е- зва Е Е
Я Е Ж з Б я Х іде Я й Меган -- й 1. ,
Ж Ей ее Ер ія г: У з
Я ЕЙ ЖЕ Ж З НЯ З г Я й ен еще |; з
Е Я й , І т К г шніх сш в й ц ще с ї Я го 1 Е В - й і
Еї Е Ве ї ї г |: ще Е Пе й
Е ЩЬ кр ї
Е Е са с ла рф, Е Я й і; з ш ВНИХ я А. те Я " ї НЕ йо: Б Кф. Ше Ко х
Е в ж й Ж ен АК Е ЕЕ г Ся ВИ баня С саШ Е | 1 25 Я ве ще о Б З Е
Я Я ще з Е Е
Я я ой гав 3 т х: В о нен яйщие» ой З й
Е в ва і ши с ; ї о й в щ- зай пе Е! з Я
Е Ге; ІК с ї т з ЕІ го й Е Е
Ж і ПВ тні ЕК нт ті в нм кла У ШИКНки дення в екю Р в шішрен «йо з о 30 з Б хі В ц я піни. пи З. пряйнй ; ж я Я. Ж с як в: СЯ СЯ ж І 8. ! ЕЕ. й Ж. ше 1 І о 5 ще св: РО КЗ В 5 В ях ї ї 5 35 З; ії КЕ І ше з за сен: ие ВИ дра: Т Й в: й «Ве В і і де с НК кв МНН вій Ж уз ї с; ес Кан Щі; Ж ще 5 Лех ій зе
І : ; З : с ре даль кв мк Ж є у 2 З Зк ч В жк Й М х т Ще й зи : ! - веесае З т і АК вия І
З роя ЩЕ З не їх З.
І й ї НЕ За с Як г | р ї: КЕ йо з г: 2 й З Н Ей ту лис З Я
М Е Н Е сор; п З (се) ї й Ясон Не ЖЕ ря
Е ї та ЯК се б се ОБ і
З У хі ж Ей в щ ж Я
Е Е Квт в ст дет Й Е Я
Е з та зі ре пай ьо Я ї Б
Я | з а, сив я ек: :
Я ку ся вище з й ення 0 Ж лев со сани охо піно ї5іня й, днях Зк сита ГБО Есе ТУ НЕ с Я Е Кум ниття а со
Б ад сісттьсе коЗаВК пар ссьсь В ЕН ЯРЕЕЕЕННЕ ЕЕ ШЕ ВЕЕЕЕЕН Де ЕЕЕЕНЕ: БЕН ЕЕ НАУЕЕЕЕЕЕЕ, осадів НЕ ВЕ ср ен Кава На НАВ: занос сот Кр ох тавопававане тех: хара нкан с ПаВА ВАНН: етос орав засно:
НЕБА Коен Я ТЕ нт я ех ФЕТРУ Р ІІ ід я їх їз е тт: пІВИжи КР НУЛЯ ця ах М Я й вже т и й
ВІЙ 2: тре ЗВ «Я СИ сс Ока КИ є
Р Ж ее: Ж ев щу
У Я орктаа Що енео У ре БН,
Я Ж - СІК сі ее Я ТЕ ; ЩЕ: «дн Ж І з З яр Е Й 5 ко ї Е В І Щи ШЕ ЕВ цк р Е: ій Б нівнйй в йврА -- й ІЙ, В з
Е ; 00 Я зе жан Я -Н : 19 НОВ сте й Е Е бо ще Я и М по р ЕН й
Я ж ТЕ - чай ве й: гені В КЕ г : - 2 о ще ї ї
Е Іо з ВІ З з й З й ь т пет Ке й
З : Брно З Е З
Й «ВИ ве же ж. й тре У сі т й З ЖЕ АЙ ЩІ У х з і ж й ОД В Е
Б Я Я с г
Е З кан Й ще жк Ж 5
Ф Я зв Сук но Не се ИЙ о; у ії з Ти І; їз ф З щ рот Кй І ї сі ; няе огохаь Ж жи зас: Бе ШЕ Ме " т зх лЕжжН жо 1) ее Е «Я ге Я Я й
З ей Й Щи я й Б
Я Ж й Й ши я де ЕМ: рон й ї ї ї | і ссавий й Я
Е й Я ой і ВД а т ї я 3 я ст хі г Я і І в (й Е Е 1 : | Ще їй й 4 иа еВ пе щи ц
Же зе Же яко. 3опавн 0 жо 83 родин о мобеоказєреустсовьльше зььеЖКК 8 Б----вее 3-2 рою се--е-ВКО 8 БЖ о сяє ово
Е сесвавАНН НЕ Я ЗВЕЕЕЕЕ зап ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕ ЕЕ ЕЕЕЕЕЕНЕЕЕ ЕЕ ЕЕ: ЗК я 3 ТЕТтЕетая 0 ТОЛК ф пит Ж р нене у и А ТОВ 7 ЕЕ р в зас диея а
Вк отз ШЕ Ж тт рішен ЖЖ СИ
Є га ех й в: З пет КИ в й ! Ге
І г ек й ан ря ор іс ча сі й т Ж Ге)
Е пеки Я Е ак і; щі КЕ і ко о Я в се ре Я зд й - ве КЗ у Бе оо ЩЕ. -, сій Я еру кидав г! я Я - й га й З і ті Ж з ів ! НИ Ще Ж Не Л ш ї : о ока: уд З З І а ие с ке і: 15 й Е й хан: А а Ж Е
ТВ; ; аа ей | ї « й г: Бех доль Й й у
Я Те В ї ЕЗ
Її щ: їжа ї г я зак і о -
З В ще ЕЕ Е п : Ї кун т са Е х - й Я ря Я Е з " . г І. і І пра вишу й с ви с: ДВ: М" 0 кетириюм нстьжо Сена сіре водною досі фін вк снотітннініна си я Ж : ж що ШЕ редезсдест я дтрх и М :спсехнвдеть, ВТК тт, ВН НИ ско нетин ХЕ ОЦ і іі за Ж ; б» ї "ва | ; ; : ЧА ил Ей й їЇ З ЩЕ сс РИ : в
З є й сану. СИ ЖИМ ЩЕ. Я їй К ЕЕ 20 | іа: ни: а | ! (ее) з, Е 15 Ж ше в и Ей в З р їй те ну Я я
Е Е ; І! й с. з
І Я ЕМ ї і о Відповідно до загальної методики 5 одержують наступні сполуки прикладів: 60 65 в живи ї. есе З що и Я пов хе Ел "І «ИН Е ие Е лк сх ож ж з вда павнння ісіівніь с ще М ов З Би снк ще Я Я ще 9
ПЗ г А с Я ре й г
Є з М а Р З
Б: ха ва В о а: Шен В
Ге |. Би !
ТЕ К що З Ще у їх : кс В, зл: Ж : З ня Я ша а я Е г; й КЕ Б; І: їй я З Х Е с й 2 1; В! Ж че г: ю Ж Ти ЩЕ: г : з М я дети ЖЕ сор г:
Ь і стен ТЕ р ще В
І ; вже гсеж й а 4 Я г Я І У М в : їх НЕ З ди; рН :
З Е: чних ій СЯ Н : ИДННЧИН . |. З ЩЕ Я
Е Я нин в о Я ха пис Евра саван ун З
Е | щи Я Се зви Я Е ї з Те он
ЕЗ о ЗЕ а Т- З ї ї Куй со ная вне асо ев слини З
Х це 3. КА Гой і Ш Є її й В яко рий р Я В ей
Е Бе сви ся ї с. Зі
Е я ЦЗ і їй
Е: сп т ай З хр.
З З Же і ї Е з
Е г: прах ї х
ВЕДЕ шній осі нд сн славне нів нав в стін ній ні ТіК нний п З ій в З Ге)
Знавнннй зі Ех дет Тищик Я
В - з са я рОСКНСЯ НЕК ших Я; г Я сце Е ЕВ й шо Ге оди ЕЕ Е В Я ж Е ес» ве З за В ; іс), ї і кі й й Кк КОН Ж з
І р. ЗУ я ШИ виь ї «Ж ї й ПИ я ас г ; В де" ї ча З КК: й й з |; я зі г ! ісе)
З5 : ж оз Е МН
ЕХ ЕЙ й свакожак зреаеая спина ча
Е і не ше ка: ! це ї й я й З п г зи ЩЕ ав Ко Е Ї о Е ЧЕ дк: Їези й ще « я : дес Ех ЩЕ й т 0 ЖЕ З ний а 5 где з : ч З Е ше. ННЦ гій У Я
Е Е Срна пе ї
Ю З ї сей г М МВ В Кк
У З г» СВ Е Е г (Се) ; Е се шення т
Їх и ж БЕК 0 пОжУСИКоЙ І р й -Е ж З що Я г: зай г З зр в ї 3 Я Ех Но ЩЕ Й Е КЕ со Ї Е МИ ни Е З - а й у В ак ше. В
У сх з ран свя "М оті, Й
Я с Бі св 4 С. зона Ж В сі й ку Ей ж Шрі вд ар Ех ЗЙ З
Я В ре В "ще рей ще В Я г З я ке Ж. шен КВ ай м я
Я 1 ен вон й я Ай І с: : ' в жор: ж як й Я 29 5 В сш з інн з Е
Е ся в пад ре ре ща Я (Ф. ; ще свт СВЙ шк Ще: щ ко ;З ке як БЕ 2-Й йев з ї й я і 7 З
В Ко й їх сан х Я
З і ин х я 4 я ще х ие пишна ан а а а А нн и и. ,ИИНИЧНН ї ; б5 стос ть скат зять в давно сдтвнк зеттек ил Ви ЕН и т ет КЕ ект ти Бе, пк Ж
ЕЕ КсКоЯВ: ЕН йо дали що зн й гідні: реє вка чі ик ще Ж Ж ві Ей ; а ще :: с їк Ж
Шон р ВИ ЩЕ І. щ Ж ШЕ «а хз ї
С с з дж сій Не й ц «Ж З 1 З їх Н Ей
Во Я век ТЕ й оннше ї
Кох Е с а Яке се Е є зна З Щі З ? ще Е дан: сення: БАК. ОО Бе В т щ Е ЖЕ СХ сс НІ й ж зе Ж лай ква шк як, і;
Б ді ! ж Б н зе р; З
Як З Е: а І М Ні Е З й Е Не з ще Е
ЧЕ З и, м дв м Е ю ї Е мот й г р.а З ВАДИ; ЧИЙ ж 5 а, й ік йти сн внвка й во нд ня ват й зах ке же КО Ме ве З Я ек отр кана жа а нднннвю вн Е; ой а ДА |; ут тела х Бека Й рада ие Я
З їй вх 2 У кан в ЩЕг же а й
Я ех ї ро - М Е о мечая Е Не Е с й її - сврех Док свій Я ее . й. ШЕ: і й
З що КЕ З я є й |; Не КЕ Е ще о, й ан си фунти ЖЕ Кай "у ЗЕ
З В Мк Як С всі Е 5 з З; 5; а Ко а Ук: :
Е ід Що себе щі: й ; Е
З Б ЕЕ нс ше мА ; їв з р ; ЖД К : І г
З ле Бест В З з Я г ЗЕ Орій КІ Ге й
З й й я Вих Я. Я Ех а с г з то о /
Ж о че й гі вант се ОМ десждю Яд--нв дайь уеондвутьвенетьнсьх еконо ЗАШЕ ль НЯ Го)
З Й ЩА З спот сббекую ЕЖ сожввєру ІК ухоемеековат, зньг і фкіскнутечісря шо ТРИ лай і фр рнфніе кат то С ак дпрв вістсь ск лЕртка ТЕБЛЕЕЕНЕ ни ар» з іт св ннсоШЕс е пЕ МЕВЕК Ер. Я панни піаи зріс Ж вий іти І 5 і. і | Де ж ї г
Її З З з Я ЕВ тре ; З
З Я Кв ж сь СВЙ Же в зання й с й й я (В й ї : ЩІ 5 Ше Ще В. ї ї иа нт ї її
Її Е сок не: в Я Е ї-оі з в Ще З г, Щі че ї З Стан Я ді В І р т я пшететІнх 2- - Зір - ВІЗИ ЕВ арсіу- ра та,
Е в Я саше а піді ні кін інж з з и ані НО о ік ки Півні ний я ТЕ ЛЕНА човни ЇЖУ ет а і кін і ПЕ МЕ ОК ЕХ ді з па нів нн нн Пенн кій рн ау Дей інн ся БЕК нти НИЄ З я в с Ех Я
ДЕК ар т КЕНЕ Пи ЕТ ру кри рин існу інді вес й ГЕ ЕТ З Ко . НИ ИН і со В | ОІВ т « ск ; «- Бі ик Е: кл і. я т Е ;
В р: ах Е І ї ка З7З
Я г - ММ: спуванн кН й З їй
Е Е Оотннай Ки ИИ ВВх Я Е й Я Б- Ясх З це гу р: ВЙ й в р й 5; Я К ще їх За р з
Е З Б З й і ке є; З
Е Е ЩЕ и Бу ЩА, яй 5 Е с Е ї фс ЧЕКИ інн г 9 п і: г ках о Е я » Ї ЖК 5 с " ч ї аз Е ій
Ж о З у 1 ї «й й -4 Ж їз Я Е "Ек я ек в в а В ВО З май вк тнє ї
Ге поети -екрос сЕеси ен, Кс іонів ай кій півні ііі ЖИТИ ння ще ря вусики ї КО їв Я (о) В Мен кв а с В і, ши пише, юн е
ВЕ ті Ж шдту о р
Шин наль й в й Е їх м ж ко сае У Ех.
Го) 20 іє : ШЕ б Зони сен: пдв Е ЕЕ ї Бо с о о в о і, Е Е ре КО стаж якК М вд ше ся "і й ї р З регі таке В ій ; З г ї : В «Ж Я їй і Е Я 4) г га хв У ч г-Ех за Е Я
З Ф і МЕ я йде ЖЕ и є з
ЕН сте ності ке я Е ; с В по АН Есс-нейй З Р
Б Е юс в І т В г х
Є У УА В о яр і "йЖ гЗ Я е саке |: й ї СИ о ПИ ї З 1 і; НК сн ши в осн сс сс
Де ся се ШЕ ек нс Енн КВН: зас ВЕ ШЕ ось соте ЕЕсЯК :
ЕВ Віда іде ас с ин вав ва нні н ще о. Є е г М дк ІК д в
Ес рі зт: вк з ве НЯ КЕ ек У 9 рі Е й я од ра зай аин че Т
Е у і Ще, КУЩ Яка ОВ ЕЕ і З а а вона ї ї
З ре Я тв й Я З
З ні! Бк ВЗ ї й ще г ЗМ ІВ й в НС Й 4 . З й г !
Е Я Ї З .
Щ сріше шен з мае ек шесисхь спеиенх Ки : п Ь ;
Є ан тот фон в сне ЕТО ЕЕ но с сть основне Кене сь ОВЕН іній ПИВ пня сн Кі ііі пі й і а і ніж Я
Ер нс Конні пня ни и ний няня з стресі огдельтне сон
Ой ЩЕ КЕ и м аква, Кеякуе В и ши І: Я я Шик пен :
Ж ге й щ - я ши х й
Ж БЕ гу баз кв: суч й їх г
З НЕ зання КИ Ел ДУ) я г у е г»; сл В х 2 є і ; ЖК е Ще Шо с Я х ве Ме си я 4 й й Ей З й т ВІ К. З її т 1: І Як с ї Е ї Ще и ЗК ин Я Е
Я - ча Б, од Е й ЕЕ З ! с Е ї г
Е З Й ні Ж ії
З й ЕЕ ї «о
Й сдевнитаея- рисові вовнк- Певно шдсксяаї зшюжнают. ЗІОЖМЕ злипання. востаннє сор пен зе Е З Ге реа ВЕ Я В УВУ СНИ Р нн в мс нд сш а ее св но сне Же кн в сани Шан з
Е | зі : і ї я ще о по З і» Ж Бе ВІ
Е, ї ВЕ Я Кі Н ї І
Зо і Щи Шк ШК. І і; Ж
З й т ний соло ЕТ Ії ев Семен Н г
Е У ля р Ей «фх
Е З Я в Ме КЗ с (о) в Х с Е Я
ЕК І в ; І о 7 У Е І:
ВЕ і МІ Е о г й З: і в - ії ря у : фе
Жов ї Кай в А Я гу че ї БЕ ст ериннй т й ще . ; Дж ! Ка« гг. : лан ЩІ» ЗУ : де: ге: їй й В сі, НИ Не ши, ЩИХ у Е Е Ге я
В й ви и МІ й щ. с Я Е як ТЕ мон Е А З ще Я 0 Ма г 5; зл: Кк а п ІЙ І: тк ЕВ їх й ще ке ре г й Ж пд ів г р й
З Г ін сю -К
З Е М пай зн» та І й й як вив «у ся Я ВХ ; зи -і ї г ЗЕ І КЕ З
Е й ще ї із йо З г! |і б й З б Й гг і ее фон НК зафінін інні к ЕЯНІ на п в нотні Вікіся ПО Б : Ван ун тов ейдій у сани вик вав Викл В ОО ВІ ВТ Вова. як
ОВК, їж й; ай як жи ВЕ Я (се) З Гевко : т : ти цк ж, їй ту ваше В
З Я зр: й раки ЕК х
З т НЯ іх ЩЕ : У Ц бо й БЕ Су я й і: зі
Я гей х Е Е; х м ЧЕ КишЕ ай аа ес одн її я
І) з й Сина са и ще зе з з мій ен ІЧ о 5 С У р щкх І р З я га 7 г: й ху й ги гія ї У ї : и пе Я Бе свй й її Я
Е ще й АБ г той КТ Е і ЗВ З ще т
Е Кі ее: МД ЕК У (Ф) З го Др чиє: Б: й і г і ї 5 І Я
Я Що Шк І Ж их В й окон кі кві НИК КО о ін ой п пр: и ще рес р ПИ НК ве Кат ов ик ВО ЕКАЖИС Юта БЕ сис КМУ Кн же я б5
КЕ супе фе орііт ні ов інфа він він ПІДЕ СТЬ вірттт ні ін з тот тв Десятки Др ПЕВ сін : 3 ії го іа й й
Я х Как що в І в.
Х й С: з УЕе с : ЕК ПЕ й 5 З є в їй ї х З г: її й з с ПИ со, МД с Й БЕ сс ех А Е
ЕЕ й М ню зай: Ма па Шк г з З
КЕ не Не: Я - й Ж: с ї У ї си ще з Вин ї
Я Це - жк ай у г; і Ко Я -к я Я і 70 Б ще Кал панни Й У Е
Її ; й о: се ря раді | !
Ж стро нкеив пнвони но Я іш ці гррунхсдновсокркиться п росррюрисартюн сн- ореол ас сви і Плов ениввив вісі фон Я ВЕК НЕВУС РАК: ВІКИ НН КА Н КТКНЕК тв сш денне яке спе в «тва ів іона ЕЕЗс Є я й й. й. пет: у ТК з
Її ж й ре ща Я НКИ КЕ ї ; як е сх за Не 9 г у В; ха г яр ке З Е й ще ТЕ Я з
Е 14 ЇХ кщ е р з М те сечі с З В р ре ВН и ЗИ змавайке е : й се ШК тзссй КЕ о Зі ще Бе Кк Й м
Я з Я а Гей ря ї ї т ї З 4 я: Я ї
Я я Же сх Ж г: ї м плн фе ї Е ї й 3 Х що ї З с В сиві К г; й З т КЩЬя Е нов ї й р й й . Я г ї шк що з З Ж
Е З ж ще І! ГЕ
Є Я ші І рик ій «І
Її Ж сиве ї у г З МЕН ие Ей а : Е В Е З
Бик й іо шо іфось сени м пі ожсснку Ж до до пен і ни т ЕВ І пи сі келих щі б свв Я сення с
ЕЕ Повіки нн кп на іні вв топ Енв ов нос ей сі Пост кріп Етно еквла Кк свенх УоКоБДОВЕ РЕСОР оз оп ВНС ЕЕ ЕК нн тка опе З фр і шу ка Б.Я
З в Е З Щ Ж
Е Я хї Бе Е ще «В ї чі ст ДЕ Вк З я ї ще ї їй Ж аа: сне: сл оте че в я ВК ї Її: я і ве я) 5 й ї ї й |се) зо її ; з Ди ши ше ШИ ШЕ. ї з Е од В тв Й я з : руч КК я з р В ре г Кс оре з й с: ШИ й в Я Е Я щ т | ЯБ де. -Е ї ж у т ки яв а Е т з г ї ї р З - пов ні нні інн тіні вон нвнйй війн йон ЗАСТ ОВЕН ся нні ке Ї гору ий кі ре
ОАЕ У» чер З й го ил ЯЩса Пе Д Е це би др б,
ЩЕ р ж КЕ й й Я.
ЕЕ Е а ген Же жа ТЕ я В їн Ко сажки спесжютє за) шов Босьстені ке ї й я Росс Кн г: нин ха и г: с я
ІЗ Боби ші ст ін 7 Зк 5 хх пр вна КЕ М 40 . ще 5 Ше: Е. ях | 12 щ -к а Ж г: сх ще : г ж В йЯ х ТЕ ще ж дай ря щи р їх с у : Бе. ой маш ні и я і ч ще я інн ік й Я.
Р. : Ж т те я З Я " Е Ко Е ПЕ я ха г: : із пе ЕЙ тан Ех В
Кк вок З са. З се І
Е : п у Е й ; з Ї - у Ша ї ї
З рю со Зі як я з ї -І й В й й К. й ; «нена МКК нав пеферещняе з кове всссонктььс дено снів нів Квант окисні сн не не ДЕ КАТЕТА я я
Я вас Я гі ве ша дв в ; й Є ра» же хз Я
Е ще ге Е ще З
І«е) Ж 5 й Я ше р З р ЖК же вада Я: жо зе; КЕх М : я ех сок знай ше: У се Ї 20 їз щас і іх й Е (ее) Ж де Не "й Я ЕЕ сх схощаній й а Я зр ві Я їй 5 ЩЕ й р з С різ - ки зх. ЩЕ з Мк З
Е ня з Зк кА й во ; : 4) З -к ред Ж 5 Е : ще. Я КН щі Е
Її Ії не М: З
Х бе касет ГЕ: й З
ЇХ Б а щі і
Е се Ж. ще : (Ф; ї ІЙ ше й Я з й. так Ч р їй є ср Е ще т хе З 60 Відповідно до загальної методики б одержують наступні сполуки прикладів: б5
В, Я Є і Пса их ре ОКей отак с ЯНВ ТЕ ЕВ Ек ков нак актн прое є тази: во в Е ! інет він и си са ва БЕ йнннй р п їй Я З Аа Я
З кн У ЕК що З я й КЗ ! ЯК хе ХВ 5 ЩЕ - в і. Кн Е т кА ІЗ
Її Ї м рай | Е з т о : За г й зо З ї ро Ї :
З |. б сша й шк Е ре:
У І: ши Не В ат 7 Ї З
З в ад ни во Й г Ї ! 4 Е Я. г ще
Е: Е Шо Е і г й 12 Е Щ
Х р з і й : в Шо Н ІКй ки її В і Но діаспорі віці на біт ні рент дн еіврічам Е они Я у -а ВЕ БАЯН й в Р ій трати Мк та З 1 ж ій с: 5-й бе Ех 6 ще Ку
Е у ще Б «щ: ще
Е 4: з кий: Й Бо Бо : й в 3 і сту й с ще
Е КЕ р : іт М Я щк: ще і Ж Вб зай свой У їк Щ і її й Ше отя їн ша, нав НИЙ і. Кк ; ї й г МЕ 5 З ній ч
Е Б 4 В. ей нт ї см
З б ву Яка Ж Біт зо ще Е
Е К Я сер ша ТК не г й ЧЕ Ї З їх Зв рчичлйтт тання й Ж "з Я
Кі | ет Ї ; З "7 Я : 3й Я нн Е о МІ Я
ЩЕ з с ІД ге У г В З ро я с Я (ее) я а ІНВ Нв іонів ВД іній і НН в сні ть іній Е У
БО й з рокі він оійинь ін і фодрівкіноті боб і КАНОН АЕН Ше зі (є) зв Ж і й . дя З ее еченн їх З з ї Ї й Й їй ч ДЕ Ї В щі ; сус ж ; в. х СД й 3 З: й: Й І й ї я Гї і Ж се Як г Я ї « с Я Її з 5 ННЯ ц й у; ї
М І с нн ній сс Я ї
Б: Що З ї Е З З Д З
Я І й спр, з І
Я Ж я З Я Ж
Ф ; сонне; ! і г | і и З ї (Се) Е КЗ Цикр: Я з Ж ї З 2 ще: «а ї Е
ЕП З ИН Ж ре ТЯ ї Е бо б5
Но ніснвни зсокиветьх шин зяенж ше пове пе ско ї он уютн сс ері м кр; соль неон вна У ПЕПЕНН не ТЬ сви Песни не КН ве тест су ів сосках С схе сі Фо ПЕ отут:
Ян Е КУ ан пряжки тк ей з зе ц ЗА ле Е: ж фея щей ве З о Я Ге: З я Я ча А Ж
Й Я с- У в Ї
Е: З св я 3. з ї г Не: ля в г
Е Ж: зи «й кс -ф
З З нених Мей ст ще |.
У Ж вес їсте я і Б» й Кз Е: й У із о й ро З "й сі г ю | г Я І !
Е г ск ННІ й Їх 3; с М й ве М ві я В
З К. Бі: днохя я: й й Я що « В ї есте Й Ж Б - ж мк ЗИ ре ІЗ
З ї ОД Вдих: щи Бе
Е; г и я с Я дз
Е і! Ж Я Я -
І і. 1 й
Я Я ее МК й й У
Ей і тей сво й сл : Н Ж й я сх Мй
Ї Е Я Я;
З г; яр З во з
Ж а ей Ї й Н.Е. г ЗИ Я сх Ву
З гака Е ї Ше ди т ук НЯ 2
Я г Е Я Б5-а М З ї І б» ї Ж
Е, с ж Е Щи з КЕ БО е це
Я |; зх Е 5 Ж»
Е гВ ди : Кт
З ях тех оси ев ї : у і а Е ї "ше.
З е З й п п і ся їй Е: в ях т Е: г: й зе ї й й й ПЕ Я | де
Я ее т Ж тя Її ще г ДЕ я ть лей Ж с зо | ї я !
Я ї ук ї со т зі же з З Я ї з я К їй є ик МН Ж З ім се Я сю ІЙ В (є) ще я г ій г м Ф ї г Ей го Я я їй т. жу ї Я . (се) ще Ге сих г З ї
ЩЕ с ї З - ще в ЗІ а Е ї ще щі й Е н р. й НЯ їв ї Е
І кволий нннівннййх стан ОДНА КВН те ет оте повести інст Во ані він нні
Га де 0 слой о. км ВЕ їх
Енлу я р се Б по ху Ж ня ЧВ я г Б - й І зшшй ща з ОНИ ЖЖ Й :
ЕЕ й З Е і. й І і ! ре Те я Я гЗ Не ї У ре бр Я же 0 Міші пе й Е г у Ж. чай г 1 ч з» т ЕВ ща ни К Й и з тиме ща и З
В Е З Е ї х Щі нт й во З 5
З ; З Я КОСИ Й Е | це вон їі -І і я дай і Е ; ; ШОЕ У Е ї
Е З ГЕ зі г Б Е й (о) Я У С ЗИ І Я т
З З ек ай Е ї
З от тн З й
Те) З Я ох З ІВ с й й з Е Е : о 50 ЕЕ ЕК КВ дінки о в пи і й с в ій й ув Ша Ма ВИ АНУ и : порве нта: КВК сих таки пев екв ярах ці кнілю пілот і ЕЖ я жо НЕ Жде Квт ат. сп РОДЕ ее РИХ сам р, Члпчтнюя спо Я
Ф астенія серия ВЖЕ а синк ЖЕН
Я ї є Й ше й ї
Я У З ка З Ж
Е Як Ко Е ї
З Я Я ші з я
Я ; з і Я :
Я : Я |. іЯ 60 й Б; -е че; : ї з у я Е г сво урні наши вина ни зані в НН НВ В нн ни нн нн песня б5
1 пленї й р ОШНН під и) р КГ їв І тато ал - их я - ка їх з - ли и я «оди тк на нфтя е Мжн е КНЯ поак В ада рн Ни0х
З й Е КІВ ї з З
Ж у іо. ння хе. «В СЕ ї:
КЗ ї п о Ма ви З ї
Ес й ія Кт бот най ЕЕ Б ВЕ їЕ с 2 Ж Ї й «ШЕ: Ше. З. 1 ї ці. іх г Ук І; ср Й г
Ж ов у Яні Б Ж Е
ЩЕ з Ен ста Дій й ра Е З ще Е рей з г й З скайВнех. ї І т - ж ї Е
Ще І: ет: Б у р 4 ї : Еш г
СЕ ї М ах Е ані і: дияши іх вро в З
Мат е вн жі а 5 рання ЗМ ке Ж. турніка ЩОБ г
Ж -Е с: - й ка М г з МЯ ГЕ У - КЕ х СД З і У я ик о с Я ре р іе о ЗНУ пава ї р ще Я; дрет т хе ее а. Е Я г: М в Р о еснйж з Я я бе с р з'я хв ха ка ; г о зі шмеанх и ува я, КЕ щі я т; у ІЙ дні Ж. ко вл Ер ен я Е й ре Я пев а ЗЕ ще 5 її
Н Я Ку ник жи В В я 5 й ре й вся пен З З р р тя и х 5
Я Я - З 8
Й яЕ ща й і
Е з Ай Мрія У з
З І 19 се Я я ре
З З їз я х Б ї т. ВІ Е З Я 4 й Ке ше Я тр
Їх р св МК. Кк Же г і і: її Є їд щк щк Я Че
Відповідно до загальної методики 7 одержують наступні сполуки прикладів: вн йти слів Ал нн реф сети в й и нат ри окт гне ен спокус мо ноти в ад ов Хан й т в Вт ин тя вті т о ви Е древня и й ди Бі їж
Межа си из ов В г з див втивех й З ор "Її. зо Я сс обссвсісзох с. НІЙ ЕЕ шо Боні сих хосе ШИ ії БЕ скосьнтт о ст сво Й - ще її "- ЖК з с ше гів з ї хо її ГК - че Є п я "фоні ння: сі сш «Лю ок хм ср ВТ Жб ст са ень окун. зі: змі зи бл спненстяорт ном сей овететьшовізи МОБ сне ЧУ се ожфеньня й ашор книшек зеоак ТИ (ее) зі ші БМ ВН БИНТИ О ко МЛМ НИ ЗЕ МЕМ ЛЕН рН кодек сан МОНЕ ТЕЖ жов ІЗ З с ЕЕ У
З Бета ще «г ря ж Каси о хх і : сш оо... - 7 З м х р сто КК Бо ей й /
З З с дн НК ов ИН НЯ В т: й у 5 Ша Я най і ре І«о)
Е щ в: Я Є те ее р ще в ЗК: в, с дж лІ КІ 3
Е Зщ Б Е й св З Же Ех » 5
Ж їх ЗУ їз Ж. Е Меетьнек, їв й
Ж й з Ще» ее : Й : ЩЕ Бе КИ р з і
Ж В з пе т З КЕ ; ї В. с : Е й « 3 З ві Я Ж й
Е; В А. й М т ЕЕ у, у я 5 г «о Е З - в. тосол іртн ло ще до г: ЗІ позі ше оон Й о ооюзт шов с ВА с о АК А ве ТЕ С НИ ВИС учН ЛИЙ ВХ ТИ ЗВ ЯН ЗГИНИ ів » ОО же я" з ша ВН Гая б Де а ї " З Че 2 ік вій ; З в я Я в; Яке ве них Не се яв г у
ЕВ М сне. щен Зони. оеЙВДи з Е
Ї Я ватним осв и Міс юне й З
Я пт СИ ки З Верона те Я : і й г ши: ши з З й Зі че Б; Ж МО Я ще Я
Е Е Кеті ек х Ж Бер свій У Е
Е ц рик. ще ! ; ке С са ЗК ще : й ЩЕ у і: і
Е ї ре С й
Ко: й вра ру НУ Н т й ж з (ее) Кв с оехфюсниві: те: ові. ех біса сир Пфосдєтьсіяв: вес окосту ти сових НО това мегиж плоске - ЗАВ Ек пер по ЗЕІснн о вес і Хе сзгерогосфас се пі фонд ВЕН АННИ и ЕН Ж Кн я
Ера г: й пал Зоетй их ОН он си ке Е Я
Я їх В 5 2я ай Доки іа» чо з ре Ер З 4) У : М сі Е нн й Ме й г й не певне ож те прут з, а й й сс свв шо Шна З о КЕ !
З й Ж; ри З В Е З г : Се: ПИ пра СЕ з Е
Е : Й М В се к РЕ : ї М вро ЩЕ г
Е З та: ен г; Ї ко ! З що іо г ну З г щ З
Ж у ї Що Я і;
Ж Ї Е ХЕ: Б в УВК САША : : 5 т Я ре СИС тд ВО й ідо пожах і Іи В Б 3 60 о ле хе ЕК Ну М ЛИ в Свіст пет оте пн ванй кит ди вні прав тс нн й підви песик пак ія сто соби доти й Беж Ми ЧЕН НКИ Р УКЛ ЯКО ОВУ 0 в ЖНЕ ОТЖЕ сети БЕЖ Же ЛЕЛЯ
15 | за шб ніненнні НЕ ен Ще ще ШИ о екон | мая ї с иа в НН ї | ВН З: ій се. і В й т не що плЕ Тех «Й Я т
Е Ех В пише аа виде: Е з
А 4; нс М вих і пр и свт В Ж З : те сна, р. Ж ре
Ж ще НК ск ся р 708. сб ін в в най. оневні знов аніон і - СЕ ТТ КИМ ИН ЕІ 1155 З їе І бен |В і;
Де Б С ОН НН ВОЗИ т фр і я г З ях псвехреок вв ХЕ и ШИЯ Е 15 її . Шо свое У Х ЯШЙ Біееив ск Ї Е Я
Е У сть най х й пЕЮти Е р; вика
І і ША ; ; ! й :
Е Ж ЩЕ з й Я і; З це те А
ЕЗ яна І
Кт фунти ззиіжюсвонненннинюе дн Коірнох се пише аєтся ке Дір потіння В ін Віті й А ін ЕТ ЕН ооо вв вес
Во тая М ТИКИ а ЕМ МЖК МНХ Го жи ЕНН я се 25 й й і ши чн ВИ НК БМК - ре сеї ї ге Ех ав ре З зни нн Ж З г)
З й два ВЖЕ ВШ: «В. їй; Е
Е ї иа І м а : г Ж Не іх ВИ НЯ що Я я ЗІ Й
З З ЩЕ ой» НЕ ях со й я з ї Бонн аа | 7 Я (Те) х Е пр ЗК ую Ж Її 30 КЕ Е снеий щур і Е з Е рт їв В |! З (ее) р; Й Її 2 ЗА сей ЇЙ й З 35 Кк - і З Ше
Те Е Й яв ов -Е З щі В Кене сб ко сожй
ЕН и НК А и ПИ іно
ВИН Ж ен МКК ОКО. 2: и ЛЕ ВО СОВА ЖБК -бООЛ
Приклад 152: 5-Гідрокси-М-(1-фенілпропіл)-2-(толуол-4-сульфоніламіно)-бензамід «
НИ пою БВ зд, Ш1ОЩА ідо Аиює ЕК - БИ вед З "з хенд пк ЗИ її : шт зЯ он ХА драйв сс ет пе тота " МИ сл і ДИ ок в й" мон Я 2. МІЙ й ну
Кі: я ж СІ З НАДАНА з -І а в ней хай тей Депо й се що дет Ще ре ик од вант Шу ес я я з ср ни сні
ФУ я ді З ще Еозе се ЕК ай т ї-о ож ето ся а ВА (о) Е 4) с соках
З М і г ха: ї ї:
ИН; й се с ї чо і їй
Ф) Я т В іме) їж
Сполуку одержують із сполуки прикладу 90 шляхом розщеплення простого метилового ефіру за допомогою 60 триброміду бору.
Фармакологічні дослідження
Км1.5-канали людини експресували в ооцитах Хепорив.
Для цього спочатку ооцити виділяли з Хепориз Іаемів і дефолікулювали. Потім в ці ооцити ін'єктували іп міо синтезовану, кодуючу Км1.5 РНК. Після експресії Ку1.5-протеїну протягом 1-7 днів в ооцитах вимірювали бо Км1.5-потоки за допомогою методу фіксації різниці потенціалів при використанні двох мікроелектродів.
Км1.5-канали при цьому, як правило, активували за допомогою стрибків напруження, що тривають 500Омс, при
ОмВ і 40мВ. Електролізер промивали розчином нижченаведеного складу: «"бммоль Масі, 2ммоль КСІ, 1, 8ммоль
СасСі», їммоль МоСі», бммоль ГЕПЕС (відтитрований за допомогою МаоОН до рН-7,4). Ці експерименти здійснювали при кімнатній температурі. Для збору даних і аналізу використали підсилювач Сепесіатр (Ахоп
Іпвігитепів, Розіег Спйу, США) і перетворювач Масі ар 0Б/А і програмне забезпечення (Абіпзігитепів, Сазйе
НІЇЇ, Австралія). Речовини, що пропонуються згідно з винаходом, тестували вміщуючи в електроліт різної концентрації. Активність речовин визначали у вигляді інгібування в процентах контрольного потоку Кмі.5, який одержували, коли в розчин не додавали ніякої речовини. Дані потім екстраполювали при використанні рівняння 7/0. Хілла для визначення інгібуючих концентрацій ІСьо відповідних речовин.
Таким чином, для вказаних нижче сполук визначені наступні значення ІСво: вва во 8 во сч о
Ф зо со
Ф
Ф зв те « ов щ З - з 47
Ф о со 7 т бю ов. з о ю во вв 52 зо г о в | ов 5 вв | 40 вв ев вв сч о вл що що со о
Те з Кк ввів) во вва) « юю во ов, з с ові ва ов 2 - во) вт ов
Ф во)
Те) веов зо со лов
Ф о ов ю бо бе 116 1 117 -68- 24 118 22 яв ков о ла ов 8 см 5 о
Ф зо со
Ф
Ф з щ

Claims (15)

  1. Формула винаходу «
    с 1. Сполуки формули (1): со 50 де КО) означає: невшн с сени стане РИН в: "ш ши йо сЕВ МИ з А означає -СаНод-; во п означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; О означає атом кисню; р означає зв'язок або атом кисню; Е означає -СуяНаорд-; т означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 65 К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
    К(14) означає циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ», МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або б атомами вуглецю; К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил; причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, Ї, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, 70 алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піридазиніл або піримідил, причому феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піридазиніл і піримідил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Р, СІ, Ве, Ї, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 го атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; К(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, арил або сч ов Гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 (8) атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю; Ге зо К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; К(З) означає алкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл со або нафтил, причому феніл або нафтил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що Ге! складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, ісе) метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ї- Ка), (5), К(б) і (7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, Сі, Вг, І. СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. «
  2. 2. Сполуки формули (І) за п.1, де з Кк : г ши 56 и ШЕ " ери 5 їй 5 пиши "й за йе и не сти ВН, те те їх забнен Й А означає -СаНод-; -1 п означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; О означає атом кисню; (о) р означає зв'язок або атом кисню; о Е означає -СуяНаорд-; т означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; со К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або СеНор-К(14); Ф р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; К(14) означає циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ», МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; (Ф; К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або б атомами вуглецю; ГІ К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил; причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, во вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, Ї, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(1Позначає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ», 65 МО», СМ, СОСН»з, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
    К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1,2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; К(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, арил або /о Гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, Ї, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; Ка), (5), К(б) і (7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, Сі, Вг, І. СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
  3. 3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, де КО, мн | за вно ее с Ярі рн ТВ й ее Пон о А означає -СаНод-; п означає 0, 1, 2 або 3; с О означає атом кисню; р означає зв'язок або атом кисню; с Е означає -СуяНаорд-; Фо т означає 0, 1, 2 або 3; К(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; (Се) К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або б атомами вуглецю; їч- К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю; К(И11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, СЕ з, ОСЕ», « 20 МО», СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, ш-в с диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, арил або :з» гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами Вуглецю, алкоксилу з 1,2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і - метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К(14); (о) р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; о К(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, арил або 5р Гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що (ог) складається з РЕ, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами Ф вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(2) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, МО», СООСН», СОМН», СОСН», ОН, (Ф; алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, ГІ сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(), (5), (б) і (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, Вг, СЕз, ОСЕз, ОСНЕ», МО», во СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
  4. 4. Сполуки формули (І) за пп. 1-3, де КО) означає: б5
    МН зно! А означає -СаНаоп-; п означає 0, 1 або 2; О означає атом кисню; Е означає -СуяНаорд-; т означає 0 або 1; 70 К(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; К(10) означає атом водню, алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; КИ11) означає феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(2) означає атом водню; К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(), (5), К(б) ії (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. сч
  5. 5. Сполуки формули (І) за пп. 1-3, де КО) означає: (о) ев са шо і пед р край А означає -СаНод-; і п означає 0, 1 або 2; (ее) р означає зв'язок або атом кисню; Е означає -СюНод-; Ф тот" т означає 0 або 1; (Со) К(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; , ' м. К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; КИ) означає феніл або піридил, причому феніл і піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5з, СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і « дю метилсульфоніламіногрупи; з К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або циклопропіл; с К(2) означає атом водню; :з» К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, - 15 метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(), (5), К(б) ії (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», Ге) СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, со диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. (ее) 20 6. Сполуки формули (І) за пп. 1-3, де Ф го сон ВЕК , 25 А означає -СаНод-; ГФ) п означає 0, 1 або 2; р означає зв'язок або атом кисню; іме) Е Й й означає -СтНот-; т означає 0 або 1; 60 К(9) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; К(10) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; КИ11) означає циклоалкіл з З, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5, СМ, СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, бо метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;
  6. (13) означає СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2, З або 4; К(14) означає арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(2) означає атом водню; К(З) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або 70 З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К(), (5), К(б) ії (7), незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, /5 диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
  7. 7. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізняються тим, що придатні як лікарські засоби.
  8. 8. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або її фізіологічно прийнятної солі як біологічно активної речовини разом з фармацевтично прийнятними носіями і домішками і, у разі необхідності, ще однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами.
  9. 9. Фармацевтична композиція за п.8, яка відрізняється тим, що додатково містить бета-блокатор як біологічно активну речовину. сч
  10. 10. Фармацевтична композиція за п.8, яка відрізняється тим, що додатково містить блокатор ІКв-каналу як біологічно активну речовину. і)
  11. 11. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізняються тим, що придатні для одержання лікарського засобу з дією, що блокує К"-канал, для лікування і профілактики опосередкованих К"-каналом захворювань. (Се)
  12. 12. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізняються тим, що придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень со серцевого ритму, які можна усувати за рахунок подовження потенціалу дії. (о)
  13. 13. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізняються тим, що придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики зворотних ї-о аритмій. -
  14. 14. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізняються тим, що придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики надшлуночкових аритмій. «
  15. 15. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізняються тим, що придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики - с передсердної фібриляції або передсердного тріпотіння. . "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (22) се) о 50 42) Ф) іме) 60 б5
UA20031110763A 2001-04-28 2002-04-13 Anthranilic acid amides, use thereof as antiarrhythmic agents and a pharmaceutical composition based thereon UA76986C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10121003A DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2001-04-28 Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2002/004138 WO2002088073A1 (de) 2001-04-28 2002-04-13 Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76986C2 true UA76986C2 (en) 2006-10-16

Family

ID=7683152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20031110763A UA76986C2 (en) 2001-04-28 2002-04-13 Anthranilic acid amides, use thereof as antiarrhythmic agents and a pharmaceutical composition based thereon

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7235690B2 (uk)
EP (1) EP1385820B1 (uk)
JP (1) JP4231295B2 (uk)
KR (1) KR100865250B1 (uk)
CN (1) CN100522937C (uk)
AR (1) AR033623A1 (uk)
AT (1) ATE528288T1 (uk)
AU (1) AU2002338494B2 (uk)
BG (1) BG108215A (uk)
BR (1) BR0209185A (uk)
CA (1) CA2445341C (uk)
CR (1) CR7099A (uk)
CZ (1) CZ20032921A3 (uk)
DE (1) DE10121003A1 (uk)
EC (1) ECSP034780A (uk)
EE (1) EE05267B1 (uk)
HK (1) HK1064663A1 (uk)
HR (1) HRP20030871A2 (uk)
HU (1) HUP0304043A3 (uk)
IL (2) IL158504A0 (uk)
MA (1) MA27002A1 (uk)
MX (1) MXPA03008419A (uk)
MY (1) MY143521A (uk)
NO (1) NO328872B1 (uk)
NZ (1) NZ529129A (uk)
OA (1) OA12598A (uk)
PE (1) PE20021088A1 (uk)
PL (1) PL363433A1 (uk)
RS (1) RS82003A (uk)
RU (1) RU2283833C2 (uk)
SK (1) SK13262003A3 (uk)
TN (1) TNSN03084A1 (uk)
TW (1) TWI259833B (uk)
UA (1) UA76986C2 (uk)
WO (1) WO2002088073A1 (uk)
ZA (1) ZA200306991B (uk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
EP1500650A4 (en) * 2002-04-26 2006-08-23 Ishihara Sangyo Kaisha PYRIDINE COMPOUNDS OR SALTS THEREOF AND HERBICIDES CONTAINING SAME
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
PT1651621E (pt) 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
BRPI0516027A (pt) * 2004-09-24 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de sulfonamida
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB2434794A (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Prom Ltd Continuous process for forming anthranilic acid and treatment of waste water containing organic material
US7678818B2 (en) * 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
WO2010005922A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
PE20140868A1 (es) 2011-06-24 2014-07-18 Amgen Inc Antagonistas trpm8 y su uso en tratamientos
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
NO3175985T3 (uk) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
KR101893836B1 (ko) 2016-07-11 2018-08-31 김종해 식물성 대체 우유 제조 방법과 시스템
ES2958917T3 (es) 2018-10-02 2024-02-16 Syngenta Participations Ag Compuestos de benceno-amida y azina-amida con actividad plaguicida
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
TW202102489A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 瑞士商先正達農作物保護公司 殺有害生物活性之二𠯤-醯胺化合物
KR20210149113A (ko) 2019-04-05 2021-12-08 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살충 활성 디아진-아미드 화합물
CA3131861A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Jurgen Harry Schaetzer Pesticidally active diazine-amide compounds
US20220289715A1 (en) 2019-08-23 2022-09-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyrazine-amide compounds
KR20220097418A (ko) 2019-11-01 2022-07-07 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살충 활성 융합된 바이사이클릭 이종방향족 화합물
US20230142606A1 (en) 2020-01-30 2023-05-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
BR112022017093A2 (pt) 2020-02-27 2023-02-14 Syngenta Crop Protection Ag Compostos de diazina-bisamida ativos em termos pesticidas
WO2022101265A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
BR112023025644A2 (pt) 2021-06-09 2024-02-27 Syngenta Crop Protection Ag Compostos de diazina-amida pesticidamente ativos
AU2022299145A1 (en) 2021-06-24 2023-12-07 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
WO2023006789A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2023072849A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023104714A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3497529A (en) * 1967-03-23 1970-02-24 Sandoz Ag Benzamides
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2057324A1 (en) 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4236045A1 (de) 1992-04-03 1993-11-04 Teves Gmbh Alfred Hydraulisches umschaltventil fuer eine fahrzeugbremsanlage
NO922913L (no) 1992-07-22 1994-07-22 Iver Hansen Hurtigpiggede dekk
JPH08505391A (ja) 1992-12-30 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
JP2861743B2 (ja) * 1993-07-16 1999-02-24 住友電装株式会社 コネクタ端子のジョイント構造
CA2155662A1 (en) 1993-12-27 1995-07-06 Fumihiro Ozaki Anthranilic acid derivative
US5436229A (en) 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5447819A (en) 1994-05-27 1995-09-05 Eastman Kodak Company Photographic element containing high dye-yield couplers having improved reactivity
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5638980A (en) * 1995-09-29 1997-06-17 Parks; Joseph R. Fluid storage safety device
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
CA2302453A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 Atsuhiro Inaba Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IL135536A0 (en) 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DE19837211A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkindiolen
AU754204B2 (en) 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
US6545055B1 (en) 1999-05-24 2003-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
IL146513A0 (en) * 1999-06-24 2002-07-25 Smithkline Beecham Corp Macrophage scavenger receptor antagonists
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6360221B1 (en) * 1999-09-21 2002-03-19 Neostar, Inc. Method and apparatus for the production, delivery, and receipt of enhanced e-mail
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2800074B1 (fr) 1999-10-22 2001-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU1917301A (en) 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Aryl nitrone therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
WO2002044126A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
US6498184B2 (en) 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women
AU2002223958A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
KR20030081520A (ko) 2001-03-14 2003-10-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｅｐ１ 안타고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 울병의치료제

Also Published As

Publication number Publication date
SK13262003A3 (sk) 2004-03-02
KR100865250B1 (ko) 2008-10-27
JP2004527557A (ja) 2004-09-09
EE05267B1 (et) 2010-02-15
MY143521A (en) 2011-05-31
NZ529129A (en) 2005-11-25
EP1385820B1 (de) 2011-10-12
BR0209185A (pt) 2004-08-03
HRP20030871A2 (en) 2004-04-30
TNSN03084A1 (en) 2005-12-23
MXPA03008419A (es) 2004-01-29
US20070117807A1 (en) 2007-05-24
TWI259833B (en) 2006-08-11
AU2002338494B2 (en) 2007-05-10
OA12598A (fr) 2006-06-08
US7332608B2 (en) 2008-02-19
HUP0304043A3 (en) 2005-05-30
CZ20032921A3 (cs) 2004-01-14
RU2283833C2 (ru) 2006-09-20
CR7099A (es) 2004-02-20
HK1064663A1 (en) 2005-02-04
ATE528288T1 (de) 2011-10-15
BG108215A (bg) 2004-09-30
ZA200306991B (en) 2004-08-31
JP4231295B2 (ja) 2009-02-25
PL363433A1 (en) 2004-11-15
US20030187033A1 (en) 2003-10-02
ECSP034780A (es) 2003-12-01
RU2003134544A (ru) 2005-03-27
KR20040015198A (ko) 2004-02-18
CA2445341A1 (en) 2002-11-07
WO2002088073A1 (de) 2002-11-07
IL158504A0 (en) 2004-05-12
CA2445341C (en) 2011-07-12
DE10121003A1 (de) 2002-12-19
CN1522244A (zh) 2004-08-18
US7235690B2 (en) 2007-06-26
RS82003A (en) 2007-02-05
PE20021088A1 (es) 2003-01-20
EE200300529A (et) 2004-02-16
IL158504A (en) 2010-11-30
MA27002A1 (fr) 2004-12-20
CN100522937C (zh) 2009-08-05
NO20034751L (no) 2003-11-13
NO328872B1 (no) 2010-06-07
AR033623A1 (es) 2003-12-26
EP1385820A1 (de) 2004-02-04
NO20034751D0 (no) 2003-10-23
HUP0304043A2 (hu) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76986C2 (en) Anthranilic acid amides, use thereof as antiarrhythmic agents and a pharmaceutical composition based thereon
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
CN104053647B (zh) 作为hno供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物
ES2491217T3 (es) Compuestos de acilguanidina antivirales
TW200904805A (en) Antibacterial agents
TW200806630A (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament comprising them
UA77042C2 (en) Substituted 4-tetrahydroquinolines, use thereof as medicament, a medicament containing them
US7514582B2 (en) 2′-substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
CN108752245A (zh) 萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物
JP7002444B2 (ja) 医薬
RU2591210C2 (ru) Соединения и способы лечения боли и других расстройств
UA76969C2 (en) Lactams and their pharmaceutical use
US6133261A (en) Amino acid derivatives useful to treat stroke
US11161800B2 (en) Amantadine nitrate compounds for use as medicaments for the treatment of diseases
Martel et al. Respiratory rhythms generated in the lamprey rhombencephalon
EP2657246B1 (en) Modulator of activity of adenylate cyclase
ES2362111T3 (es) Nuevos inhibidores específicos de la caspasa-10.
Prasad Transmembrane potential and force of contraction of the normal and potassium-deficient human atrial tissue in vitro
US9895340B2 (en) Fluorinated benzofuran derivatives
JPH08269001A (ja) ４−アミノベンゾイルグアニジン誘導体
UA109551C2 (uk) Пантенолу докозагексаєноат і його застосування для лікування і попередження серцево-судинних захворювань
JP2022537518A (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
US20110144193A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Cinchonains Ia And Ib, Process For Preparing An Epimeric Mixture Of Cinchonains Ia And Ib, Use And Method For Reverting/Combating Ventricular Fibrillation
CN102285962B (zh) 苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途