BG108215A - Амиди на антраниловата киселина, метод за тяхното получаване, използването им като антиаритмични средства и фармацевтични препарати, които ги съдържат - Google Patents

Амиди на антраниловата киселина, метод за тяхното получаване, използването им като антиаритмични средства и фармацевтични препарати, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG108215A
BG108215A BG108215A BG10821503A BG108215A BG 108215 A BG108215 A BG 108215A BG 108215 A BG108215 A BG 108215A BG 10821503 A BG10821503 A BG 10821503A BG 108215 A BG108215 A BG 108215A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
atoms
alkyl
methylsulfonylamino
methylsulfonyl
sulfamoyl
Prior art date
Application number
BG108215A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Brendel
Bernard Pirard
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
Horst Hemmerle
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of BG108215A publication Critical patent/BG108215A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

АМИДИ НА АНТРАНИЛОВАТА КИСЕЛИНА, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ, ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРЕПАРАТИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ
Изобретението се отнася до съединения с формула I
в която R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имат посочените по-долу значения, до метод за получаването им и до използването им, по-специално като лекарствени средства.
Предшествуващо състояние на техниката
Съединенията съгласно изобретението с формула I не са известни до сега. Те действат на тъй наречения Ку1.5-калиевканал и инхибират калиевия поток, обозначаван като “ultra-rapidly activating delayed rectifier”, в човешкото предсърдие. Затова съединенията са особено подходящи за използване като антиаритмични активни вещества от нов вид, особено за лечение и профилактика на аритмии на предсърдието (атриални аритмии),
03-409-02/ПБ • · • ·- *2· • · • · ··· ······ · · напр. на тахиаритмично *еърцебйе« е (atrlale'Fibrillation, AF) или тахикардично сърцебиене (atriales Flattern).
Тахиаритмично сърцебиене (AF) и тахикардично сърцебиене са най-често срещащите се видове задържаща аритмия. Появява нето им става по-често със стареенето и често води до появяване на фатални последици, като напр. мозъчен инсулт. Тахиаритмичното сърцебиене поразява около 1 милион американци годишно и води до повече от 80,000 случаи на мозъчен инсулт годишно в САЩ. Използваните понастоящем антиаритмични средства от класовете I и III понижават скоростта на повторение на тахиаритмично сърцебиене, но поради тяхното потенциално проаритмично странично действие намират само ограничено приложение. Затова в медицината съществува голяма нужда от създаване на по-добри медикаменти за третиране на аритмии на предсърдието (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; “Newer developments in the management of atrial fibrillation”).
Беше показано, че най-често в основата на случващите се суправентрикуларни аритмии, са тъй-наречените “Reentry” вълни на възбуда. Такива “Reentry” възникват тогава, когато тъканите на сърцето имат бавна проводимост и едновременно с това много кратък период на невъзбудимост. Повишаването на времето на сърдечна невъзбудимост чрез продължаване на потенциала на действие е признат механизъм за слагане край на аритмията, съответно за предпазване от нейното възникване (Т. J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”). Продължителността на потенциала на действие се определя по същество от големината на реполяризиращите К+-потоци, които изтичат от клетката по различни К+канали. Особено голямо значение при това се предписва на тъй03-409-02/ПБ *·- ·3 • · · · ·· · · · · · · ♦ · ··· · · · · · · · • · ··· ······ · · наречения “delayed reetffier” ϊ·κ* който«ee’ciCTOH от три различни компоненти: IKr, IKs, и IKur.
Повечето от познатите антиаритмични средства от клас III (като напр. Dofetilide, Е4031 и d-Sotalol) блокират предимно или изцяло бързоактивиращите калиеви канали 1КГ, които могат да бъдат доказани както в клетки от човешки вентрикул, така и в предсърдието. Също така е известно, че тези съединения показват повишен проаритмичен риск при нисък или нормален пулс на сърцето, при което се наблюдават особено аритмии, наричани “Torsades de pointes” (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”). Освен тези високи, в дадена степен смъртоносни рискове при нисък пулс, е установено, че 1Кг,-блокерите предизвикват отслабване на активността при условия на тахикардия, именно при които тази активност е необходима (“negative use-dependence”).
Макар че някои от тези недостатъци биха могли по възможност да се преодолеят чрез блокиране на бавно активиращия се компонент (IKs), тяхното действие досега не е доказано, тъй като не са известни клинични изпитания с блокери на IKs-канали. “Особено бързо” активираща и много бавно инактивираща компонента на забавящия ректификатор IKur (=ultra-rapidly activating delyed rectifier), която отговаря на Ку1.5-канал, играе особено голяма роля за продължителността на реполяризация в човешкото предсърдие. Инхибиране на 1Киг-калиевите изходящи потоци в сравнение с инхибирането на 1КГ, съответно IKs, представлява по този начин един особено ефективен метод за продължаване на атриалния действащ потенциал и по този начин за приключване, съответно предотвратяване на атриални аритмии. Математически модели на човешки потенциал за действие показват по-отблизо, че
03-409-02/ПБ • ·— ···· · · · ·-. ··· · · · · ·· · ·········· • · · · · ······ · · позитивният ефект на*блокиране ffa Пфг* игоже да бъде особено изразен точно при патологични условия на хронично тахиаритмично сърцебиене (М. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: “Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model”).
За разлика от IKr и IKs, които се намират също в човешки вентрикул, IKur играе важна роля точно в човешкото предсърдие, но не във вентрикула. По тази причина, при инхибирането на IKurпотоците противно на блокирането на 1КГ и IKs, предварително се изключва риска от проаритмично действие върху вентрикула (Z. Wang et al., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: “Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes”; G.-R. Li et al., Circ. Res. 78, 1996, 689-696: “Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes”; G. J. Amos et al, J. Physiol., 491, 1996, 31-50: “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”).
Антиаритмично действащи средства, които действат чрез селективно блокиране на 1Киг-потоците, съответно на Kvl.5каналите, досега не са налични на пазара. Споменато е блокиращо действие върху Ку1.5-каналите на много фармацевтично действащи вещества (напр. на Tedisamil, Bupivacaine или Sertindole), но това блокиращо действие върху Kvl-5-каналите е посочено винаги само като странично действие, освен другото основно действие на тези вещества.
В патенти WO 98 04 521 и WO 99 37 607 се претендира за аминоиндани и аминотетрахидронафталини като блокери на калиевите канали, които блокират Ку1.5-каналите. Също така,
03-409-02/ПБ • · · · • · ··-.6.
• · · · · · като блокери на Ку1.*5»-ка?налй*еа гюсочени«структурно подобните аминохромани, за които се претендира в патентно описание WO 00 12 077. В заявка за патент WO 99 62 891 са описани тиазолидинони, също като блокери на калиевите канали. В заявките за патенти WO 98 18 475 и WO 98 18 476 се претендира за използване на различни пиридазинони и фосфиноксиди като антиаритмични средства, които трябва да действат чрез 1Киг-блокада. Същите съединения преди това са описани обаче също като имунозащитни средства (WO 96 25 936). Всички съединения от описаните по-горе патентни заявки са структурно напълно различни от съединенията, съгласно настоящето изобретение. За всички от описаните по-горе съединения не са известни клинични изпитания. Тъй като се знае, че само малка част от активните вещества от предклиничните изпитания успешно преодоляват всички клинични препятствия до получаване на медикаменти, то съществува необходимост от нови перспективни вещества.
Сега неочаквано е установено, че амиди на антраниловата киселина с формула I, съгласно изобретението, са силни блокери на Ку1.5-каналите при човека. Затова те могат да се използват като антиаритмични средства от нов вид с особено изгоден профил на сигурност при прилагането. Тези съединения са особено подходящи за лечение на суправентрикуларни аритмии, напр. на тахиаритмично сърцебиене и на тахикардично сърцебиене.
Съединенията могат да се прилагат за прекъсване на налично тахиаритмично сърцебиене или тахикардично сърцебиене, за да се постигне отново синусов ритъм (Kardioversion). Освен това съединенията намаляват предразположеността към появяване на нова аритмия (запазване на синосовия ритъм, профилактика).
03-409-02/ПБ *6
Съединенията съгласно ‘изобретението не са познати. Някои структурно сходни съединения са описани в публикации, които ще бъдат дискутирани по-долу:
Така напр. съединенията А и В са описани в FEBS Letters 421 (1981) 217-220, като серин-протеазни инхибитори. Съединенията С и D, също и подобни производни са описани в J. Med. Chem. 11 (1968), 777-787, като междинни съединения, използвани в предварителните етапи за синтез на тетрахидроизохино[2,1^][1,4]бензодиазепини.
0= s=o
В европейска патентна заявка EP-OS 0 686 625 са описани производни на антраниловата киселина и използването им като инхибитори на cGMP-фосфодиестераза. Повечето от описаните там
03-409-02/ПБ
• <
·· ··· ······ · 9 като примери 144 съедиясни^^се«различават от съединенията с формула I по това, че вместо сулфонилова група имат карбонилна група. В действителност 3 от примерите се отнасят до съединения, съдържащи сулфониламинозаместител, от които съединението Е (Пример 135 от EP-OS 0 686 625) от съединенията на тази заявка е най-близко по структура до съединенията съгласно изобретението.
Като възможни индикации за приложение на съединенията в тази заявка са посочени исхемична болест на сърцето, ангина пекторис,
хипертония, пулмонарна хипертония, отказ на сърцето и астма. Така че по никакъв начин не се предполага използването на тези или подобни съединения като антиаритмични средства.
В заявка за европейски патент EP-OS 0 947 500 се претендира за голямо количество от съединения, частично хетерогенни, които трябва да действат като антагонисти или агонисти на простагландин Е2. Повечето от съдържащите се там производни на антраниловата киселина се различават от съединенията съгласно настоящата заявка между другото по наличието на свободна карбоксилна група.
В заявка за европейски патент EP-OS 0 491 525 са описани амиди на антраниловата киселина, съдържащи различни 5-членни хетероцикли в страничната верига, като напр. съединението F, и тяхното използване при лечение на диабет.
03-409-02/ПБ
В нито една от посочените публикации не се посочва действие като блокада на калиеви канали, така че действието на структурно подобните съединения с формула I не би могло да се очаква.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула I,
в която заместителите имат следните значения:
R(l)e
R10
R11
R11 или
R11
R15
А е _CnH2n“j η е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
03-409-02/ПБ
···· · · · ··»· е кислород, ·· ··
D е директна връзка или кислород,
Е е m е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(8) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или СРН2РR(14);
р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, I, CF3, OCF3, NO2, CN, cooch3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атома, R(10) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, I, CF3, OCF3, N02, CN, СООСН3, CONH2, СОСНз, NH2, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(11) циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил, при което фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидиловите остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители,
03-409-02/ПБ • · ··
• « избрани оттрупата«ма Б* СГ,«Йг?«Т, CF3, OCF3, N02, CN,
СОСН3, NH2, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или
С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4
С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(13)eCpH2p-R(14’);
р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14’) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, арил или хетероарил, при което ариловият или хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, CI, Вг, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(15) е циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атома,
R(2) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(3) е алкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил или нафтил, при което фениловият и нафтиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4
03-409-02/ПБ ···· ·· 9J 1*1 _ ». ···· ··· · · r X · · · · • · · · · ······ · ·
С-атома, алкокси ci·,' 2·,·3 или 4«С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 Cатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли. Предпочитат се съединения с формула I, в която заместите-
лите имат следните значения:
или
А е -СпН2п-, η е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
О е кислород,
D е директна връзка или кислород,
Е е “CmH2m_, m е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(8) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или СрН2рR(14);
р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 C-
03-409-02/ПБ • ••j ··* '··- 12 - ·· ···· • ·········· · · атома, диметиламино, «оулфамбиЛ, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атома,
R(10) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани отгрупата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(11) циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил или пиридил, при което фениловият и пиридиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СОСН3, NH2, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(13) е CpH2p-R(14’);
р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14’) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, тетрахидропиранид, тетрахидрофуранил, арил или хетероарил, при
03-409-02/ПБ • · »·
• · · · ♦ · ··· · · · · което ариливйят и‘хетерЬар»л0оият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,
СООСНз, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4
С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(2) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2,
COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси
с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани са съединения с формула I, в която заместителите имат следните значения:
R(l)e
R8
R8 \
D
R11 или
А е -CnH2n_j η е 0, 1, 2 или 3,
О е кислород,
D е директна връзка или кислород,
03-409-02/ПБ ···· • · • · ·
meO, 1,2 или 3,
R(8) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атома,
R(10) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или циклоалкил с 3, 4 или 5 С-атома,
R(11) циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил или пиридил, при което фениловият и пиридиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, СОСН3, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4 или 5 С-атома, арил или хетероарил,
при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 Cатома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(13) е CpH2p-R(14’);
р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14’) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 C-
03-409-02/ПБ ···· ·· ·· · ···♦ • · · · 1 · 1 «г · · « • · · · · · ··· · · · · атома, алкокси с 1’,**2, 9 или4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(2) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома, R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, С1, Вг, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани са съединения с формула I, в която заместителите имат следните значения:
R(l) е
А е -СпН2п-, η е 0, 1 или 2,
О е кислород,
Е е -CmH2m-, m е 0 или 1,
R(8) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(10) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
03-409-02/ПБ
R(11) е фенил*,··’*··* ’··*··· при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОСНз, ОН, алкил с 1, 2, 3 или
С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметилами-
но, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(2) е водород,
R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Също така съвсем особено предпочитани са съединения с формула I, в която заместителите имат следните значения:
R9 R12
D R11
А е -СпН2п_5
η е 0, 1 или 2,
D е директна връзка или кислород,
Е е СгпН2т“?
03-409-02/ПБ
• · · if · · · ·· · • · ··· ······ fc « m е 0 ил1*г•ί,'··' *··* ··* ’..**..*
R(8) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
R(11) е фенил или пиридил, при което фениловият и пиридиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОСН3, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или циклопропил,
R(2)е водород,
R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Други особено предпочитани са съединения с формула I, в която заместителите имат следните значения:
03-409-02/ПБ • · • · •R9'
R13 \
••18 .-.···:
• · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · ·
R(l) е
А е -СпН2п“, η е Ο, 1 или 2,
D е директна връзка или кислород,
Е е
т е 0 или 1,
R(9) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
R(10) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
R( 11) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или
С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(13) е CpH2p-R(14’);
р е 0, 1, 2, 3 или 4,
R(14’) е арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(2)е водород,
R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН,
03-409-02/ПБ ···· ·· ••-••IO -. · • · · · ·· Лх * · • · · · · · ····· алкил с ί;·2*·3*ΗηΗ·4 С*-’ат0ма*»алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, CF3,
OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСНз, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Алкиловите и алкиленовите остатъци могат да бъдат с права или разклонена въглеродна верига. Това важи също за алкиленовите остатъци с формули CnH2n, CmH2m и СрН2р. Алкиловите и алкиленовите остатъци могат да бъдат с права или разклонена въглеродна верига също и когато са заместени или се съдържат в други остатъци, напр. в алкоксиостатък или във флориран алкилов остатък. Примери за алкилови остатъци са метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек. бутил, трет. бутил, п-пентил, изопентил, неопентил, п-хексил, 3,3-диметилбутил, хептил. Примери за алкиленови остатъци са получаващите се от гореизброените остатъци двувалентни радикали, напр. метилен,
1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен,
1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-хексилен и т.н.
Циклоалкиловите остатъци могат също да бъдат разклонени. Примери за циклоалкилови остатъци с 3 до 7 С-атома са циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклохексил, 2-метилциклохексил, 3-метилциклохексил, 4-метилциклохексил, циклохептил и т.н.
03-409-02/ПБ • · ··
• · · · · ······ · ·
Като хетероарййоВЪ остатъци се· имат предвид предимно
2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 1-, 2-, 4или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4-, или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3-, или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-,
4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-триазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5-ил, 1,2,3тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- или 8-цинолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Изобретението обхваща също съответните N-оксиди на тези съединения, както и напр. 1-окси-2-,
3- или 4-пиридил.
Особено предпочитани са хетероароматните остатъци тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.
Пиридиловият остатък е предимно 2-, 3- и също 4-пиридил. Тиенил означава както 2- също и 3-тиенил. Фурил е както 2-, така и 3-фурил.
Арил е фенил и 2- или 3-нафтил.
Монозаместените фенилови остатъци могат да бъдат заместени на 2-ра, 3-та или 4-та позиции, дизаместените могат да бъдат на 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-та позиции, а тризаместените - на 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-та позиции. Същото важи аналогично и за N-съдържащите
03-409-02/ПБ ····,··, ,·*·.21 .·». ···;
• · ··· ····«· « · хетероароматни остатъци, за· наф*тиЬ,-тие’фен или фуриловите остатъци.
При ди- съответно три-заместените остатъци един остатък може да има еднакви или различни заместители.
Когато съединенията с формула I имат една или повече киселинни или базични групи, съответно един или повече базични хетероцикли, то изобретението включва също и съответните физиологично или токсикологично приемливи соли, по-специално фармацевтично приемливи соли. Така съединенията с формула I, които имат киселинна група, напр. една или повече СООН-групи могат да се използват под формата напр. на алкалометални соли, за предпочитане натриеви или калиеви соли, или като алкалоземни соли, напр. калциеви или магнезиеви соли, или като амониеви соли, напр. като соли с амоняк или органични амини или аминокиселини. При съединенията с формула I, в която R2 е водород е възможно напр. депротониране на сулфонамидната група до образуване на натриеви соли. Съединения с формула I, които имат една или повече базични групи, т.е. способни да се протонират групи, или съдържат един или повече базични хетероциклени пръстени, могат да се използват напр. под формата на техните физиологично приемливи присъединителни соли с неорганична или органична киселина, напр. като хидрохлориди, фосфати, метансулфонати, ацетати, лактати, малеинати, фумарати, малати, глюконати и т.н. Когато съединенията с формула I съдържат едновременно киселинни и базични групи в молекулата, то към изобретението освен изброените соли принадлежат също и вътрешните соли, тъй наречените бетаини. Солите могат да се получат от съединенията с формула I по обичайните методи, напр. чрез смесване с една киселина или база в разтворител или диспергиращо средство, както и чрез йонен обмен от други соли.
03-409-02/ПБ • ·
л · • · * · · ······ · «
Съединенията’ν ^огрмула* Рмогат да ’бъдат във вид на стереомерни форми в зависимост от начина на заместване. Когато съединенията с формула I съдържат един или повече асиметрични центъра, то те могат независимо един от друг да бъдат в S-конфигурация или в R-конфигурация. Изобретението включва всички възможни стереомери, напр. енантиомери или диастереомери и смеси от две или повече стереомерни форми, напр. енантиомери и/или диастереомери, във всички възможни съотношения. Изобретението включва енантиомерите във всички енантиомерночисти форми, както като ляво въртящи, също и като дясновъртящи антиподи и също под формата на смеси от двата енантиомера в различни съотношения или под формата на рацемати. Получаването на отделни стереомери може да стане при желание, чрез разделяне на сместа по познатите методи или напр. чрез стереоселективен синтез. При наличие на подвижни водородни атоми се получават също и тавтомерни форми на съединенията съгласно изобретението с формула I, всички от които също се обхващат от настоящето изобретение.
Съединенията с формула I могат да се получат по различни химически методи, някои от които са описани като примери подолу на Схема 1 или 2. Посочените в схемите остатъци R(l) до R(7) имат съответно значенията, дефинирани по-горе.
Съгласно Схема 1, съединенията съгласно изобретението могат да се получат напр. като първоначално аминокарбоксилна киселина с формула II взаимодейства в разтворител, като вода, пиридин или етер, в присъствие на база, със сулфонилхлорид с формула R(3)-SO2-C1 или с анхидрид на сулфоновата киселина. Като база могат да се използват неорганични бази, като напр. натриев карбонат или калиев хидроксид, или органични бази, като напр. пиридин или триетиламин.
03-409-02/ПБ
Получените сулфонилапииокарбоФилни киселини с формула III могат след това напр. при взаимодействие с хлориращо средство, напр. фосфорен пентахлорид, фосфореноксихлорид или тионилхлорид в инертен разтворител да се активират до получаване на киселинен хлорид и тогава да взаимодействат с амин с формула H-R1 до получаване на крайните съединения с формула I. Активирането на карбоксилната група в съединението с формула III може обаче да се проведе и по друг начин, напр. по един от многото познати на специалиста в тази област методи, които се използват в пептидната химия за получаване на амидна връзка, напр. чрез превръщане в смесен анхидрид или активиран естер или при използване на карбодиимиди, като дициклохексилкарбодиимид.
Взаимодействието на активирана сулфониламино карбоксилна киселина с амин с формула H-R1 е изгодно да се проведе в инертен разтворител, като напр. пиридин, тетрахидрофуран или толуен, без добавка или с добавка на инертна помощна база, напр.
третичен амин или пиридин.
II III R3 | R3
Схема 1
Алтернативно, съгласно Схема 2 може първоначално анхидрид с формула IV да взаимодейства с амин с формула H-R1 до получаване на о-аминобензамид с формула VII, от който след това при взаимодействие със сулфонилхлорид с формула
03-409-02/ПБ ···· ·« «· w *Q4 -·· ··*· • ♦ · · · · · · · ··· ···· · « · • · · ♦ ♦ ·*«··· r «
R(3)-SO2-C1 да се получ«‘съе*дйнение*е* формула I. Друга възможност за получаване на междинните продукти с формула VII, в която R(2) е водород се състои в амидиране на о-нитробензоена киселина с формула V с амин с формула HNR(1)R(2), последвано
от редукция на нитрогрупата до амин.
Схема 2
R(3)SO2CI |
При всички начини на работа може да бъде необходимо в определени реакционни етапи функционални групи в молекулата да бъдат защитени за определено време. Техниката на защита на функционалните групи е позната на специалиста в тази област. Изборът на защитната група за съответната функционална група и
03-409-02/ПБ ···· ♦· ·· «••9S >· ·«·· • · · · ·· <- α · · в ········♦♦ • · 9 9 9 999999 9 9 методите за нейното*въ*веждяне’и отцепване са описани в литературата и могат в даден случай да бъдат определени за конкретния случай без трудности.
Съединенията съгласно изобретението с формула I и техните физиологично приемливи соли могат да се използват при животни и за предпочитане при бозайници, по-специално при човека, като лекарствени средства, сами по себе си, в смеси едно с друго или под формата на фармацевтични препарати. Предмет на настоящето изобретение са също съединенията с формула I и техни фармацевтично приемливи соли за използване като лекарствено средство, тяхното използване за терапия и профилактика на посочените заболявания и тяхното използване за получаване на медикаменти за тази цел и на медикаменти с блокиращо К+-каналите действие. Друг предмет на изобретението са фармацевтични препарати, които съдържат като активна съставка ефективна доза от наймалко едно съединение с формула I и/или тяхна физиологично приемлива сол, заедно с обичайните фармацевтично приемливи носители или помощни вещества. Фармацевтичните препарати съдържат обикновено 0.1 до 90 тегл. % от съединенията с формула I и/или техни физиологично приемливи соли. Получаването на фармацевтичните състави може да стане по познатите начини. За целта съединенията с формула I и/или техни физиологично приемливи соли, заедно с един или повече твърд или течен галенично приемлив носител и/или помощни вещества, и при желание в комбинация с други лекарствени вещества се обработват в подходяща форма за приложение, съответно във форма за дозиране и могат да се използват като лекарствено средство в хуманната или ветеринарна медицина.
Лекарствените средства, които съдържат съединения с формула I и/или техни физиологично приемливи соли, могат да се
03-409-02/ПБ ··♦· 4· ···· ♦· ·· _·<)£ ··♦· • ♦ ♦ < · · · · · ··· · · · · · · « * ·· J ♦ · ···«·· 9 » прилагат орално, паренГералТйо/папрайнтравенозно, ректално, чрез инхалации или локално, при което предпочитаната форма за приложение се определя от конкретния случай, напр. от съответния начин на проява на третираното заболяване.
Какви помощни вещества са подходящи за използване за получаване на формата за приложение на лекарственото средство е известно на специалиста в тази област. Освен разтворители, вещества, образуващи гел, основа за получаване на супозитории, помощни вещества за таблетиране, могат да се използват и други носители и добавки, като антиоксиданти, диспергиращи средства,
емулгатори, антипенители, средства, корегиращи вкуса, консерванти, вещества, подобряващи разтворимостта, средства за забавено освобождаване, буферни вещества или оцветители.
За постигане на изгодно терапевтично действие съединенията с формула I могат да се комбинират също с други активни лекарствени вещества. Така е възможно при лечение на заболявания на сърдечно съдовата система да бъде изгодно комбинирането им с вещества, полезни за лечение на сърдечно-съдовата система. Като такива, подходящи за лечение на сърдечно съдовата система партньори за комбинация е изгодно използването напр. на други антиаритмични средства, като тези от клас I, клас II или клас III, напр. блокери на 1КГ, съответно IKs-канали, като напр. дофетилид или други вещества, понижаващи кръвното налягане, като АСЕинхибитори (напр. енаприл, каптоприл, рамиприл), ангиотензинантагонисти, активатори на К+-каналите, също така блокери на алфа- и бета-рецептори, също така симпатомиметично и адренергично действащи съединения, също инхибитори на Ка+/Н+-обмена, антагонисти на калциевия канал, инхибитори на фосфодиестераза и други позитивно инотропно действащи вещества, напр. дигиталисгликозиди или диуретици.
03-409-02/ПБ ···· ·> ·♦ ·*07 *< ···• · ♦ · · F & / · · 9 • J · · · · · ··· · · » «
За получаване‘йа формЯ загърално’приложение, активните съединения се смесват с подходящи добавки, като носители, стабилизатори или инертни разредители и при използване на обичайните методи се превръщат във форма за еднократно дозиране, като таблети, дражета, капсули, водни, алкохолни или маслени разтвори. Като инертни носители могат да се използват напр. гуми арабика, магнезиев оксид, магнезиев карбонат, калиев фосфат, млечна захар, глюкоза или нишесте, по-специално царевично нишесте. При това съставът може да се получи както като сух гранулат, така и като влажен гранулат. Като маслени носители или като разтворители могат да се използват напр. растителни или животински масла, като слънчогледово масло или рибено масло. Като разтворители за водни или алкохолни разтвори се използват напр. вода, етанол или захарни разтвори или техни смеси. Други помощни вещества, също за получаване на други форми за приложение са напр. полиетиленгликоли и полипропиленгликоли.
За получаване на форми за субкутанно или интравенозно приложение, активните вещества, при желание заедно с обичайни за целта вещества, като вещества, подобряващи разтворимостта, емулгатори или други помощни вещества, се превръщат в разтвор, суспензия или емулсия. Съединенията с формула I и техни физиологично приемливи соли могат също да се лиофилизират и получените лиофилизати се използват напр. за получаване на инжекционни или инфузионни препарати. Като разтворител може да се използва напр. вода, физиологични разтвори на натриев хлорид или алкохоли, напр. етанол, пропанол, глицерин, както и захарни разтвори, като глюкозен или манитов разтвор, или също смеси от различни от посочените разтворители.
03-409-02/ПБ
• · · ♦ · · ·♦· · · · ·
Като фармацебТгиЧйи препярати^ириложение под формата на аерозоли или спрей е подходящо използването напр. на разтвори, суспензии или емулсии на активните вещества с формула I или на техни физиологично приемливи соли във фармацевтично приемлив разтворител, като напр. етанол или вода, или смес от такива разтворители. При нужда формата за приложение може да съдържа и други фармацевтични помощни вещества, като повърхностноактивни вещества, емулгатори и стабилизатори, както и газ за изтласкване. Такава форма съдържа обичайно активното вещество в концентрациа от около 0.1 до 10, по-специално от около 0.3 зо 3 тегл. %.
Дозирането на прилаганото активно вещество с формула I, съответно на неговата физиологично приемлива сол зависи от конкретния случай и както обикновено за получаване на оптимално въздействие трябва да се нагоди спрямо даденостите на отделния случай. Така напр. то зависи естествено от честотата на приложение и от силата на действие и продължителността на действие на прилаганите съединения за терапия или профилактика, но също така и от вида и силата на лекуваното заболяване, както от пола, възрастта, теглото и от готовността за реакция на лекувания човек или животно, както и от това, дали се лекува акутно състояние или се прилага за профилактика. Обичайно дневната доза от едно съединение с формула I при лечение на човек с тегло около 75 kg е 0.001 mg/kg телесно тегло до 100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане 0.01 mg/kg телесно тегло до 20 mg/kg телесно тегло. Дозата може да се приложи под формата на една единична доза, или разделена на повече, напр. две, три или четири отделни дози. Особено при лечение на акутни случаи на смущения на ритъма на сърцето, напр. при тежко състояние може да се окаже изгодно препаратът да се приложи също и
03-409-02/ПБ ···· • · · ♦ · · ·*· · · · · парентерално чрез ййж^кциЯ*и^й инфуз’й^, напр. чрез интравенозна продължителна инфузия.
Примери за изпълнение на изобретението
Списък на съкращенията:
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF Ν,Ν-диметилформамид
EDAC П-етил-№-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид хидрохлорид
ЕЕ етилацетат
НОВТ 1-хидрокси-1Н-бензотриазол
RT стайна температура
THF тетрахидрофуран
BuLi бутиллитий
Общи указания 1:
Взаимодействие на антранилови киселини със сулфонилхлориди до
получаване на о-сулфониламинобензоени киселини (аналогично на Org. Syntheses 1952, 32, 8)
Към разтвор на 260 g (2.4 mol) натриев карбонат и 1 mol от съответната антранилова киселина в 1.5 1 вода се прибавя на порции при температура 60°С 1.2 mol от съответния сулфонилхлорид. Реакционната смес се нагрява при 60-80°С до пълно протичане на взаимодействието (около 1 до 6 часа), при което понякога е необходимо да се добави допълнително сулфонилхлорид. След охлаждане реакционната смес се изсипва в 500 ml моларна солна киселина и изпадналата утайка се отделя чрез филтриране и се суши в сушилна при 45°С във вакуум. В случай че продуктът не изпада като кристална утайка, той се изолира чрез екстракция с етилацетат.
Предварителен етап 1а:
2-(Толуен-4-сулфониламино)бензоена киселина
03-409-02/ПБ
Съгласно общите указания 1, от 6.85 g антранилова киселина и
10.5 g пара-толуенсулфонилхлорид се получава 9.6 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
MS (ES): 293 (М+1).
Предварителен етап lb:
2-Бутилсулфониламино-5-метилбензоена киселина
Съгласно общите указания 1, от 5 g 5-метилантранилова киселина и 6.2 g бутансулфонилхлорид се получава 4.2 g 2-бутилсулфониламино-5-метилбензоена киселина.
MS (ES): 272 (М+1).
Предварителен етап 1с:
2-(4-Метоксибензенсулфониламино)-6-метилбензоена киселина
ОН
03-409-02/ПБ ···· ·· .» -.31···· • · · · · · · · ·· ··· · · · · · ·· • · · · · · ··♦ · · ··
Съгласно общ»т£*у^азА»йя.Г, oT.J\5.g 6-метилантранилова киселина и 2.3 g 4-метоксибензенсулфонилхлорид се получава 1.6 g от съединението посочено в заглавието във вид на вискозно масло. MS (ES): 323 (M+l).
Съгласно общите указания 1 са синтезирани между другото и съединенията, получени при следните предварителни етапи:
Пр. етап Структура Маса (ES)
1 d 0 а? 312 (М+1)
1 е 0 /VoH γ^ΝΗ XX. 326 (М+1)
1 f 310 (М+1)
1д 0 /VXh 306 (М+1)
03-409-02/ПБ
• · ·· ♦ ♦ · * · · ·♦♦ · е · • · · · · * » ·
1 h e ’’Cl 306 (M+1)
1 i 0. o5 I 0=S^ гО,0 I 308 (M+1)
1 j 0 сЛ” Чн/=\ 278 (M+1)
1 k X 0 326 (M+1)
1 I 0 Cl\ ll °H /4-0 0 '----' 312 (M+1)
03-409-02/ПБ
····
• · · · · · ··· · « · • · · · · · · ···
1 m 0 326 (M+1)
Ί α? 0 ---'
1 π ci: 0 ---' 292 (M+1)
1 ο 0 f=\ °4“v_/ 0 '---1 322 (M+1)
1 Ρ S 0 —\ fY~F F 376 (M+1)
1 q αχ cd iO0 \ 356 (M+1)
!
03-409-02/ПБ
» ·
• · • · 9
1 г 9-U ТЧ 0^ 322 (М+1)
1 s 0 ZVoh /=\ 0 —\ 322 (М+1)
1 1 0 \ 352 (М+1)
1 и 0 AAnh 0 4 272 (М+1)
Общи указания 2:
Превръщане на сулфониламинобензоени киселини в съответните киселинни хлориди
А) с фосфорен пентахлорид mmol от сулфониламинобензоената киселина се суспендират в 15 ml безводен толуен и при стайна температура бавно се прибавя 9.6 mmol фосфорен пентахлорид. Сместа се бърка 3 h при 50°С, охлажда се до 0°С, киселинният хлорид се филтрира, промива се с малко толуен и се суши при 45°C във вакуум сушилня.
03-409-02/ПБ w <« ♦ ·} с * ·*·♦ • · · · jj г · · • · · · ♦ · ··· · « · · • · · · ·· · 9 9 9 9
Предварителен етап’2а:“ ” *.....
2-(4-толуенсулфониламино)бензоилхлорид
От 9.6 g 2-(толуен-4-сулфониламино)бензоена киселина (Предварителен етап 1а) и 8.3 g фосфорен пентахлорид се получават 7.5 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество. MS (ES, детектиран като метилестер след прибавяне на метанол): 306 (М+1).
В) с фосфорен пентахлорид mmol от сулфониламинобензоена киселина се нагряват в 6 ml тионилхлорид в продължение на 3 h при 60°С, сместа се подлага на концентриране и остатъкът се изпарява двукратно с толуен.
Предварителен етап 2Ь:
2-(4-метоксибензенсулфониламино)-бензоилхлорид
От 2.4 g 2-(4-метоксибензенсулфониламино)бензоена киселина и 5 ml тионилхлорид се получават 2.2 g от съединението, посочено в заглавието. MS (ES, детектиран като метилестер след прибавяне на метанол): 322 (М+1).
03-409-02/ПБ ··♦· ·· *·. Q6 - · ·♦·· • 1 · J V « · · ··· · · · · 9 9 9 • · · · * * * ··· · · · *
Съгласно общите указания 2*(8а1Гйантм’Х»или В) са синтезирани и съединенията, получени при следните предварителни етапи:
Пр. етап Структура Маса (ES след прибавяне на метанол) Детекция на метилестера
2с 0 сС X 326 (М+1)
2d 0 Ах α ΝΗ “X 340 (М+1)
2е 0 XX X 324 (М+1)
2f Α1 X 320 (М+1)
03-409-02/ПБ ···· е· • «
• · · · · ♦ ··· · · · · • · · · ·· · «···
2д 1 0 0 л, ΧΝΗ 1 о фф 320 (М+1)
2 h ic ’•‘с. 1 336 (М+1)
2i с Λ Чн/=\ ‘ 292 (М+1)
2j Y чн/=\ 0 -- 340· (М+1)
2 к 0 сКрУс1 /=. о4~0 0 ---' 326 (М+1)
03-409-02/ПБ
• · • « · ·
21 Clx cL «/-a 340 (M+1)
2m X V,, o —' 306 (M+1)
2n s 0 Γι Cl °fV/ 336 (M+1)
2o 0 F 390 (M+1)
2p Ί 0 ''lAcI 'a4x'NH /=x 0 \ 370 (M+1)
03-409-02/ПБ « · • · · ·
2q ··· ·· · · · vJ· · · ·· ·· ·· Ш (M+1)
2г 0 O' 336(M+1)
2s o Л —o 366 (M+1)
2t \ 0 // O 4 286 (M+1)
2u Л 0 // o 4 286 (M+1)
Общи указания ЗА: Получаване на вторични амини при редукционно аминиране
0.18 mmol първичен амин се разтваря в 200 ml метанол, смесва се с 0.09 mol алдехид, 0.18 mmol натриев цианоборхидрид и 0.18 mmol ледена оцетна киселина и се бърка 6 h при RT.
03-409-02/ПБ ···· ·· »· ·· · - *40 ·- : • · · ·Ιν4· · ·· ··· · · · · * · · · · · · • · • ·
Разтворът се концентрирк* чрез изпаряване* екстрахира се с етилацетат и се промива двукратно с разтвор на NaHCO3.
Органичната фаза се изпарява и остатъкът се дестилира във вакуум. При трудно летливи вторични амини летливите вещества се отдестилират и остатъкът се разтваря в етер/тетрахидрофуран, смесва се с етерен HCI-разтвор и утаеният хидрохлорид се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се суши. Получените вторични амини се използват без допълнително пречистване за следващото взаимодействие с сулфониламинобензоилхлориди или
сулфониламинобензоени киселини.
Предварителен етап За:
Бензил-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амин
Съгласно общите указания за работа от 19.4 g бензиламин и 10 g
2-формил-1-метилимидазол се получава хидрохлорид (20.5 g). MS(ES+): m/z = 202 (М+1).
Предварителен етап ЗЬ:
Бензил-пиридин-З-илметиламин
Съгласно общите указания за работа от 4.32 g 3-пиридилметиламин и 2.12 g бензалдехид след дестилация със сферичен тръбен дестилатор при 0.1 mbar и температура 130°С се получава вторичния амин (2.8 g).
MS(ES+): m/z = 199 (М+1).
03-409-02/ПБ
• · · · · • · · ·· · · • · ·
Предварителен етап
Зс:
Бензил-(3-имидазол-1-илпропил)амин
Съгласно общите указания за работа от 12.5 g З-имидазол-1-илпропиламин и 5.3 g бензалдехид след дестилация със сферичен тръбен дестилатор при 0.1 mbar и температура 130°С се получава вторичния амин (3.5 g). MS(ES+): m/z = 216 (М+1).
Съгласно общите указания за работа ЗА се получават между другото и съединенията от следните предварителни етапи:
Пр. етап Структура Маса
3d [1 J H '0_α 188 (М+1)
Зе 199 (М+1)
3f 04 204 (М+1)
Зд 04. 202 (М+1)
3h /Vx /X Ж [I Ί н \n_# ч 238 (М+1)
3 i 162 (М+1)
3j Ж 163 (М+1)
03-409-02/ПБ
»« ·«··
Зк η N 177 (М+1)
Зо 231 (М+1)
Зр J и 214 (М+1)
3q и 211 (М+1) ·
Зг 199 (М+1)
Общи указания ЗВ:
Получаване на α-разклонени амини от кетони
Към разтвор на 200 mmol хидроксиламониев хлорид и 200 ml натриев ацетат в 120 ml вода се прибавя на капки при 30°С разтвор на 67 mmol от съответния кетон в 120 ml етанол и сместа се бърка до пълно превръщане (1-3 h) при 60°С. След охлаждане реакционната смес се разрежда с вода и утаилият се оксим се филтрира или при необходимост се изолира чрез екстракция. Полученият продукт се разтваря в 100 ml метанол, 100 ml THF и 10 ml концентр. разтвор на амоняк и се хидрира в присъствие на реней-никел при RT и нормално налягане докато спре поглъщането на водород. След филтриране на катализатора и изпаряване на реакционната смес се получава съответния амин и при нужда продуктът се пречиства чрез хроматография.
03-409-02/ПБ ?: :-:43:-: : :
. :: : ·: : ··: ·: : ·.
·· ·· ·· **
Предварителен етап 31: 1-ьензил-пропиламин
Съгласно общите указания 3 В от 10 g 1-фенил-2-бутанон се получават 4.5 g от съединението, посочено в заглавието.
Предварителен етап Зт: 1-Пиридин-4-ил-пропиламин
Съгласно общите указания 3 В от 10 g 4-пропионилпиридин се получават 10.2 g от съединението, посочено в заглавието.
Предварителен етап Зп: 1-Пиридин-З-илпропиламин
NH2
Съгласно общите указания 3 В от 1 g 3-пропионилпиридин се получават 0.9 g от съединението, посочено в заглавието.
Предварителен етап 3s:
-Циклопропил-1 -фенилметиламин хидрохлорид
а) 1Ч-(циклопропилфенилметил)формамид
03-409-02/ПБ
Λ · ·· · · · · : : .· /:: : ·:: ;·: ·
14.8 g (0.1 mol) циклопрдпил’фенйлкетон, 11.4 ml (0.3 mol) мравчена киселина и 20 ml (0.5 mol) формамид се нагряват 18 h при
160°С. След охлаждане сместа се смесва с 100 ml вода и се
екстрахира 2 пъти с по 50 ml етер. Етерните фази се промиват с 50 ml 10 % разтвор на Na2CO3, сушат се над Na2SO4, и се изпаряват. Получава се 13.6 g (77.4 mmol) масло с жълт цвят.
b) 1-Циклопропил-1-фенилметиламин хидрохлорид
13.6 g (77.4 mmol) Ь[-(циклопропилфенилметил)формамид (вж. а) се нагрява 18 h в 100 ml 2N НС1 при кипене под обратен хладник. След охлаждане сместа се екстрахира 2 пъти с по 50 ml дихлорметан и водната фаза се концентрира. Остатъкът се разтваря в 30 ml 2-пропанол, нагрява се до кипене и през нощта се охлажда в хладилник. Изпадналите кристали от 1-циклопропил-1-фенилметиламин хидрохлорид (3.85 g, 21 mmol) се филтрират на смукателен филтър и се сушат във вакуум сушилня.
Предварителен етап 3t: Циклопропилпиридин-2-ил-метиламин хидрохлорид
а) Циклопропилпиридин-2-ил-метиленамин
Към 100 ml (160 mmol) разтвор на n-BuLi в 300 ml диетилетер при -70°С на капки в продължение на 20 min се прибавя 25 g (157.5 mmol) 2-бромпиридин в 100 ml в диетилетер. Тъмночервеният разтвор се бърка 5 h и тогава се смесва с 8.8 g (131 mmol) циклопропанкарбонитрил в 100 ml етер. Сместа се бърка 30 min при -70°С, затопля се до RT и се бърка още 30 min. Тогава се прибавя 15 g Na2SO4 х 10 Н2О и се бърка 1 h. Червеният разтвор се смесва с Na2SO4, филтрира се и се подлага на изпаряване. В сферичен
03-409-02/ПБ тръбен дестилатор продуктът’се дестилира при 75°С до 120°С/ 0.3 mbar във вид на бледожълто масло (18.6 g, 127 mmol) и се съхранява при -18°С.
Ь) Циклопропилпиридин-2-ил-метиламин хидрохлорид
2.72 g (18.6 mmol) циклопропилпиридин-2-ил-метиламин (вж. а) се разтваря в 35 ml безводен метанол. При 0°С се прибавя на порции 0.69 g (18.6 mmol) NaBH4. След 30 min при 0°С, сместа се бърка 2 h при стайна температура, подкислява се с IM HCI до pH 3, метанолът се отделя на ротационен изпарител и остатъкът се суши чрез замразяване. Получава се 8.8 g циклопропилпиридин-2-ил-метиламин хидрохлорид, смесен с неорганични соли и борна киселина.
Предварителен етап Зи:
Циклопропилпиридин-З-ил-метиламин хидрохлорид
а) Циклопропилпиридин-З-ил-метиленамин
Аналогично на предварителен етап Зр, от 8.8 g (131 mmol) циклопропанкарбонитрил, 25 g (157.5 mmol) 3-бромпиридин и 173 mmol разтвор на n-BuLi, след дестилация в сферичен тръбен дестилатор (130°С/0.2 mbar) се получава 7.5 g (51 mmol) от имина във вид на жълто масло.
Ь) Циклопропилпиридин-З-ил-метиламин хидрохлорид
Аналогично на предварителен етап Зр, от 7.5 g (51.5 mmol) имин (вж. а) и 1.9 g (51.4 mmol) NaBH4 се получава 16.6 g циклопропилпиридин-3-ил-метиламин хидрохлорид, смесен с неорганични соли и борна киселина.
03-409-02/ПБ
Предварителен етап 3v:
♦· ····
-(5-метилфуран-2-ил)пропиламин
Към 5 g (36 mmol) 2-метил-5-пропионилфуран и 28.2 g (366 mmol) амониев ацетат в 300 ml метанол се прибавя при разбъркване 11.35 g (180 mmol) натриев цианоборхидрид и сместа се оставя при RT да реагира 18 h. Сместа се изпарява до голяма степен, прибавя се 200 ml дихлорметан и органичната фаза се промива с 3 х по 50 ml разтвор на NaHCO3, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Получава се 3.9 g (28 mmol) амин под формата на светложълто масло.
Предварителен етап 3w:
-Фенил-проп-2-иниламин хидрохлорид
Съединението се получава по метода, описан от Bjorn М. Nilsson et al, J. Heterocycl. Chem. (1989), 269-275, като се излиза от 1-фенил2-пропинилалкохол, по реакцията на Ritter и накрая се провежда хидролиза със солна киселина.
Предварителен етап Зх:
С-циклопропил-С-(6-метокси-пиридин-2-ил)метиламин
03-409-02/ПБ ···:.··. - .47.-’. :”:··?
• · · · · · .,· .. ..
а) Циклопропанкарбалде5Л1д-0-бе‘нзилоксим
6.7 g (95.6 mmol) циклопропанкарбалдехид, заедно с 15.3 g (95.6 mmol) О-бензилхидроксиламин и 15.7 g (191.2 mmol) натриев ацетат в 250 ml етанол се бъркат при стайна температура 18 h, сместа се подлага на изпаряване и се смесва с Na2SO4. Остатъкът се екстрахира 3 х с по 50 ml дихлорметан, органичната фаза се изпарява и суровият продукт се пречиства хроматографски със силикагел. Получава се 5 g (28.6 mmol) безцветна течност.
Ь) О-Бензил-1Ч-(циклопропил-(6-метоксипиридин-2-ил)метил)
хидроксиламин
3.76 g (20 mmol) 2-бромо-6-метоксипиридин в 20 ml THF се смесват при -78°С с 8.8 ml (22 mmol) n-BuLi (2.5 М в толуен). След 30 min този тъмночервен разтвор се прибавя към разтвор от 1.4 g (8 mmol) циклопропанкарбалдехид-О-бензилоксим (вж. а) и 2.52 ml (20 mmol) ВРз-етерат в 40 ml толуен, и сместа се бърка при -78°С 15 min. Тогава се бърка още 4 h при -78°С, след това бавно се затопля до RT, смесва се с вода и се алкализира с наситен разтвор на Na2CC>3. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с толуен и обединените органични фази се сушат над Na2SO4 и се подлагат на изпаряване. Суровият продукт се разтваря в 12 ml ацетонитрил, неразтворените частици се отстраняват и продуктът се изолира чрез препаративна HPLC (650 mg, червено масло).
с) С-циклопропил-С-(6-метокси-пиридин-2-ил)метиламин
650 mg (2.3 mmol) О-бензил-М-(циклопропил-(6-метоксипиридин2-ил)метил)хидроксиламин (вж. Ь) се разтваря в 18 ml ледена оцетна киселина и се разрежда с 18 ml вода. Прибавят се 3.3 g цинкови пръчки и суспензията се оставя да реагира 24 h в ултразвукова баня. Сместа се филтрира със силикагел, промива се с полуконцентрирана оцетна киселина и филтратът се изпарява час03-409-02/ПБ _ а жл 9 · 9 9 9 9 : : ; < . :: : ·: : ··: · тично и се алкализира с Na2CO3 до pH 11. Екстрахира се с 3 х по
100 ml дихлорметан, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Получава се 0.4 g (2.2 mol) продукт във вид на тъмночервено масло.
Общи указания 4А:
Получаване на амиди на 2-аминобензоени киселини от 2-нитро бензоени киселини
Съответните 2-аминобензоени киселини първоначално реагират аналогично на методите описани в общите указания 2 и 5 със съответните амини до получаване на амид на 2-нитробензоена киселина. След това 4 mmol от амида на 2-нитробензоена киселина в 50 ml THF и 50 ml метанол се хидрира в присъствие на 10 % паладий/въглен в количество на върха на шпатулата при RT и нормално налягане. Катализаторът се отделя на смукателен филтър, реакционната смес се концентрира и се получава съответният амид на 2-аминобензоена киселина.
По този начин се синтезират между другото и съединенията от следния предварителен етап:
Предварит. етап Структура Маса
4а оО аф 318 (М+1)
Общи указания 4В:
Получаване на амиди на 2-аминобензоени киселини от анхидрид на изатинова киселина
Разтвор на 20 mmol анхидрид на изатинова киселина и 22 mmol от съответния амин в 75 ml DMF се нагряват при 60°С до пълно протичане на взаимодействието. Реакционната смес се смесва с 100 ml вода, вакуумира се и се изолира чрез екстракция.
03-409-02/ПБ ····
Предварителен етап 4Ь: ”
····
(Б)-2-амино-К-(1-фенилпропил)бензамид
Съгласно общите указания 4Ь от 3 g (8)-1-фенилпропиламин и 3.2 g изатоанхидрид за 2 h при 60°С се получават 3.4 g от съединението, посочено в заглавието.
Общи указания 5:
Взаимодействие на сулфониламинобензоилхлориди с амини
Към разтвор на 0.66 mmol от съответния амин и 0.9 mmol триетиламин в 3 ml метиленхлорид се прибавя 0.6 mmol от съответния сулфониламинобензоилхлорид и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 5 ml вода и 10 ml метиленхлорид и органичната фаза се промива последователно с 1М разтвор на солна киселина и с наситен разтвор на натриев бикарбонат. След сушене над магнезиев сулфат разтворът се концентрира във вакуум и продуктът при необходимост се пречиства чрез препаративна HPLC или колонна хроматография.
Пример 1 (8)-2-Фенилсулфониламино-5-хлор-1Ч-(1-фенилетил)бензамид
o=s—о
03-409-02/ПБ ·· «*· *··· ·· • ♦· • ·· • ·· • · · ·
5Ό
Съгласно общите указание 5*‘от 2;фенилсулфониламино-5-хлор бензоилхлорид и 8-(-)-1-метил-бензиламин се получават 61 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 415 (Μ + 1).
Пример 2 (К)-2-Фенилсулфониламино-5-хлор-М-(1-фенилетил)бензамид
o=s—о
Съгласно общите указания 5 от 2-фенилсулфониламино-5-хлорбензоилхлорид и 1<-(+)-1-метил-бензиламин се получават 160 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 415 (M+l).
Пример 3
(8)-2-Фенилсулфониламино-5-хлор-М-(1-фенилпропил)бензамид
O=S=Ο
Съгласно общите указания 5 от 2-фенилсулфониламино-5-хлорбензоилхлорид и 8-(-)-1-етил-бензиламин се получават 140 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 429 (Μ + 1).
03-409-02/ПБ
А л 9 л 9 9 9 9
-Л1Л. : : .· *· · : ·: :··:·: *. ·
Пример 4 ’··’*..........
(1<)-2-Фенилсулфониламино-5-хлор-М-(1-фенилпропил)бензамид /
О—S=0
V1
Съгласно общите указания 5 от 2-фенилсулфониламино-5-хлорбензоилхлорид и К-(+)-1-етил-бензиламин се получават 130 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 429 (Μ + 1).
Пример 5 (8)-2-Фенилсулфониламино-5-хлор-М-(4-метокси-фенилетил)бензамид
o=s=o
Съгласно общите указания 5 от 2-фенилсулфониламино-5-хлорбензоилхлорид и 8-(-)-1-(4-метоксифенил)етиламин се получават 136 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 445 (М+ 1).
03-409-02/ПБ ···· ·· » »· · ·· • ·· • · · · • ·4 * • · *· •4 ···· • ··
44·· • · е* a
··
Пример 6 (1<)-2-Фенилсулфониламино-5-хлор-№-( 1 -(4-метоксифенил)-етил)бензамид
Съгласно общите указания 5 от 2-фенилсулфониламино-5-хлорбензоилхлорид и 1<-(+)-1-(4-метоксифенил)етиламин се получават 112 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 445 (Μ + 1).
Пример 7 2-Фенилсулфониламино-5-хлор-И-(фенилпиридин-2-илметил)бензамид
O=s=O
Съгласно общите указания 5 от 2-фенилсулфониламино-5-хлорбензоилхлорид и С-фенил-С-пиридин-2-ил-метиламин се получават 211 mg от съединението, посочено в заглавието. MS (ES+): m/z = 478 (Μ + 1).
03-409-02/ПБ
Пример 8 ···· ·· • ·· • ·· • ··
9 9· • · ·*
- лз .·-.
• 9 99
9999
99
9999 ····
П-Бензил-М-пиридин-3-илметил-2-(толуен-4-сулфониламино)бензамид
o=s=o
Съгласно общите указания 5 от 0.93 g 2-паратолуенсулфониламино-бензоилхлорид и 0.65 g бензилпиридин-3-илметиламин (Предварителен етап ЗЬ) се получава 1.1 g от съединението, посочено в заглавието. След прибавяне на етерен разтвор на НС1, съединението се изолира във вид на бяла сол. MS (ES+): m/z = 472 (М+1).
Съгласно общите указания 5 се синтезират между другото и следните съединения:
Пример Структура Маса (ES)
9 СН3 °N 0 425 (М+1)
03-409-02/ПБ
10 Φ I °< >° I4-SY1 сн’ ЛАС, 443 (M+1)
11 9 Φ/ΦΦ U 0 421 (M+1)
12 Q φγ-χφφ U 0 ° 401 (M+1)
13 Q XCO u °1 387 (M+1)
14 Q 391 (M+1)
03-409-02/ПБ
55. • · · • · · • · · · · • · • ·
15 9 0<yNX/CH3/i\/CH3 G/’^s-G/ Хм 419 (М+1)
16 9 ХМСХ\/СН3 22 435 (М+1)
17 9 Χ·,Ό Хи 393 (М+1)
18 9 °γΝΜγ\ jug 421 (М+1)
-г*
03-409-02/ПБ
19 Окун. Ay 0 / H3c 425 (M+1)
20 Αθ Λ A >k/X/CH3 H3C 353 (M+1)
21 vO Pl S f Ay . CH, 373 (M+1)
22 CH3 X I o=s=o Φ Cl 407 (M+1)
03-409-02/ПБ
23 СН, N^CH3 У 1 o=s=o CI 429 (М+1)
24 н3с. У 1 o=s=o с CI 443 (М+1)
25 9 Nv/O иУа сн3 403 (М+1)
03-409-02/ПБ
26 /X. AVCHs Оо ч1 AAA CH3 ЛЛ °хсн3 439 (М+1)
27 сн3 ,=_ °-.ч Οχ сн3 447 (М+1)
28 0 сн3 395 (М+1)
29 °γγΑΝ/χ^-°υΟ |l J Ν'ΧΧ <У~—^'сн 1 3 сн3 489 (М+1)
03-409-02/ПБ
30 /4 475 (М+1)
α н3с 4
°4*° '4 чсн3
31 Ο 477 (М+1)
ίο-
JLL·—( ' N \_
и °χ ο° Ν Υ4!
La ‘СН3
32 A* 489 (М+1)
V 1
4 2
Са 'ν-4α
Μ чсн3
33 Ο 472 (М+1)
° / -
ΑνΑ-<^ У ·
и <40 'Ν YL
Μ 4н3 ;
03-409-02/ПБ
г. 6α • · · · • · · · • · · · · · • · · · ·
34 V.ν 436 (Μ+1)
35 /8/ 1 J °/ ~Χ 511 (Μ+1)
36 Ρ U Γ °-/СНз Δχ 475 (Μ+1)
37 . /Р ι °*. >° U-O,„. 435 (Μ+1)
03-409-02/ПБ ··♦· ·· • · · ·
38 ΛΑ 0 Ач 461 (Μ+1)
39 ί 4 503 (Μ+1)
ι Υ
ί ^Λ=Ο Υν
ΧΑ,
40 Нзсх /4 Ν / 489 (Μ+1)
\=Ν ' 0 / /=\
н3сХ /Ч/ν χ /) 0 J °<ν°
4
41 Нз4 4 3 Ν Υ 505 (Μ+1)
СН, I 3 \=Ν 0 / /=\
0 -ΧΧ/^'ΝΧ V У 1 °^°
03-409-02/ПБ • ·· • ·· · · ·· • · · · ·· ··
-. 62* • · ·· • · ·· • * · · ·*
42 ii Х%*° Xi X. 450 (M+1)
43 0 И /=\ N-yNCH3 559 (M+1)
н/ГГ У
Ux 1
o=s= 0 44
A
XvF
F F
44 г У 492 (M+1)
Ju
Q°A Ό X
Ιί Χα
45 ( 506 (M+1)
я / =/
Ск Ах 1 /—(\ // ΧΧχ
XX, ;
03-409-02/ПБ ···· ··
46 490 (Μ+1)
V? Υ
π τ
47 ΖΛ 502 (Μ+1)
θΗ3 0 / γ·
. υ У L°<4° —N
V 4 1
CH,
48 Υ η 436 (Μ+1)
кук Ύ' 'Ν ΥΡ 0/
υ Υη3
49 ϊΛι 01 450 (Μ+1)
ο ΎΥ 0-
υ хсн3
50 ο 488 (Μ+1)
UZr-
α CK ,ο ^- N/SY> // -Ν
4 -θ'·“’
03-409-02/ПБ ···· ·· • ·
409 (M+1)
440 (M+1)
Общи указания 6:
Взаимодействие на сулфониламинобензоени киселини с амини
Към разтвор на 0.42 mmol от съответната сулфониламинобензоена киселина, 0.44 mmol НОВТ и 0.44 mmol EDAC в 5 ml THF при 0°С се прибавя на капки 0.44 mmol от съответния амин и сместа се
03-409-02/ПБ
.... .. .. 6$ _ • · · «··· е β_ • · · ···· · ·· у J · J · · · «·· · · ·· бърка 4 до 12 h при R4F. Реакцидннйта*create разрежда с етил ацетат и органичната фаза се промива последователно с разреден разтвор на солна киселина и с разтвор на натриев бикарбонат. След сушене над магнезиев сулфат разтворът се концентрира във вакуум и се получава съответния амид, който при необходимост се пречиства чрез препаративна HPLC.
Пример 54:
2-(Бутилсулфониламино)-1Ч-циклохексил-5-метилбензамид
O=s=O
От 200 mg 2-бутилсулфониламино-5~метилбензоена киселина (Предв. етап lb) и циклохексиламин, съгласно общите указания 6 се получават 184 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES+): m/z = 353 (Μ + 1).
Съгласно общите указания 6 се синтезират между другото и следните съединения:
Пример Структура Маса (ES)
55 оО чУ 1 o=s=o 375 (М+1)
03-409-02/ПБ ···:.··. .-.£6. .··»
56 О Y 409 (M+1)
с У 1 офо 0
57 ο ί У 403 (M+1)
|
оФо
58 9 ί 375 (M+1)
II н
1
CTQD
Общи указания 7: Взаимодействие на амиди на 2-аминобензоени киселини със сулфонилхлориди
Към разтвор на 0.2 mmol от съответния амид на 2-аминобензоена киселина (Предв. етап 4) и 0.6 mmol пиридин в 5 ml метиленхлорид се прибавя на капки разтвор на 0.3 mmol от съответния сулфонилхлорид в 2 ml метиленхлорид при 0°С и сместа се бърка една нощ при RT. Органичната фаза се промива с вода, разредена солна киселина и с разтвор на NaHCO3. При нужда полученият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC.
03-409-02/ПБ »· 67 • · · • · « • ··« ·· «· ···· «β гт · *s: ? ·: :’··:·· : ·.
По този начин между ярурото οό полуйабат.следните съединения:
Пример Структура Маса
59 оХ 409 (М+1)
60 O=s=o Р 409 (М+1)
61 оф) 445 (М+1)
62 сХ O=S=O ΦγΑ 445 (М+1)
03-409-02/ПБ • ·
• · ·
63 0 425 (M+1)
Xr A
^NH o=s=o
Λ
cT
64 o 425 (M+1)
X yV A
Хн 0=S=0
Γιΐ
V
/°
65 0 488 (M+1)
X ΥΎ ri
II M ^NH
o=s=o
ri
Щ. AJ
66 0 463 (M+1)
f Λ
^NH 0=S=0 I
V
CF3
03-409-02/ПБ
-..69. -
67 kA н Μ O=S=O ί F,C'° 479 (Μ+1)
68 гЛ ζΊ o=s=o ί Cl 429 (Μ+1)
69 αΑ rn Ν Η o=s=o δ 395 (Μ+1)
70 -9 Αν. οΛ .ώ 1 488 (Μ+1)
r·
03-409-02/ПБ
···· ·· <. 70. - .· ···· • · · ···· · · · ·· ··· ······ · · ···· ·· · · ·· ·
71 оО гХ 0-Ζ°Ο 438 (Μ+1)
72 -9 cxX- X 486 (Μ+1)
73 Со υ o=s=o 361 (Μ+1)
74 ο5Χ Ο=έ=Ο ϊ 389 (Μ+1)
03-409-02/ПБ
75 У Ф=о 472 (М+1)
76 аУо O=s=o 439 (М+1)
77 0 X οόο O=S=O 423 (М+1)
Необходимият за получаване на съединението от пример 74 3-метилбутилсулфонилхлорид се получава при взаимодействие на 3-метилбутилбромид с разтвор на амониев сулфит при кипене под обратен хладник до получаване на сулфонова киселина, последвано от хлориране с фосфорен пентахлорид до сулфонилхлорид. Аналогично на горните примери при използване на едно или повече от общите указания 1-7 се получават също и следните съединения.
03-409-02/ПБ • · · ·
-72. -
Пример Структура Маса
78 о / ГФоХфРР Фуч н IX 409 (Μ+1)
79 XX Η |ovO ^-N 472 (Μ+1)
80 Η I °·χ<° Ν \ φ 485 (Μ+1) ..
81 ! Ρ\ w3 493 (Μ+1)
82 V V 465 (Μ+1)
83 4¾ 474 (Μ+1)
03-409-02/ПБ a a · ·
a' aaa· ··· a
• a • a a
84 ί.ΐ· 478 (M+1)
85 MHj h j ο^ ,ο Ml 425 (M+1)
86 0 0 cxF° й u' M 460 (M+1)
87 QvZGJ B'M 486 (M+1)
88 CAM Ό1 503 (M+1)
03-409-02/ПБ
89 Оя 509 (Μ+1)
0 /А X
UL°x° й Ά Ν “Ά
90 I 0 439 (Μ+1)
ох fYl ΓΊ
хфх ΝΗ I
о 3 X
91 I 0 457 (Μ+1)
о. А II Ά
\фХ Хн | [I φΑρ
°*Т Ί 4
92 I 0 453 (Μ+1)
ох /Υϊ ΓΊ
Lb ΝΗ | Μ
а X
93 I 0 451 (Μ+1)
0% ΙΖ | 0
°°'Ί 5 X
03-409-02/ПБ
• · · ·
• · · · · ······ · · • · · ·· · ····
94 гУм ιθ 1 0 и 407 (Μ+1)
95 χο Υο σ' ί 431 (Μ+1)
96 ~·,5 1 455 (Μ+1)
97 ,σ% X /0 455 (Μ+1)
98 & σ δ 395 (Μ+1)
03-409-02/ПБ • · · · · ·
76. • · · ·
• · · · · • · · · * ····· · · • · · · · ·
99 +α 439 (Μ+1)
100 νφίφ 483 (Μ+1)
101 4Д F. /-χ. /X ‘ χ---Λ /) Β ϊ 0^0 Νφ Ф/ 504 (Μ+1)
102 φ Γ'^·φχ—Ο ΧΧαφφ 479 (Μ+1)
103 0Φύ° \-Ν NX χφ 439 (Μ+1)
03-409-02/ПБ ···· ··
• · · · ·
104 π 1 1 .Ν ρ F 443 (M+1)
105 09ύ° 4 ΧΝΗ / σ% X 395 (M+1)
106 FVAr Ν rk II H U o=s=o ф Cl 447 (M+1)
107 Yr4> o=<nh z n °°u 511 (M+1)
03-409-02/ПБ ···· .· «· 78· - · ···· • · · · · · · · ·· • · · ··«· · ·· • · · · · · ··· · · ··
............... *· ♦ · ♦· ♦ · · · · ·
108 ό ota. 497 (M+1)
109 k αΧ;> σι. 493 (M+1)
110 v/Sji W 496 (M+1)
111 w 473 (M+1)
112 0 0 461 (M+1)
03-409-02/ПБ
113 ο Λ φ 450 (Μ+1)
114 0 /==\ 389 (Μ+1)
115 O=s=o 427 (Μ+1)
116 оЧ 465 (Μ+1)
В съответствие с общите указания 5 се получават също и съединенията, посочени в следващите примери:
03-409-02/ПБ
··· 9 9
9 9
Пример Структура Maca(ES)
117 А Ο ά 504 (M+1)
118 C0 u 4 487 (M+1)
119 c4j 1 s—7 484 (M+1)
120 “OX 480 (M+1)
121 40 OU 4 476 (M+1)
03-409-02/ПБ
122 ii Г D 465 (M+1)
Гт \ N-n
I XN I
О /Ч λ
123 г 453 (M+1)
1J A
ΔΔ. NH 1 Δ
n^s—\ ° II 0
124 1 0 452 (M+1)
ού№ν oj ιίΔ a
125 0 402 (M+1)
YVn 11 H jj-o ιίΔ
126 0 436 (M+1)
>: »’“Ίί a
03-409-02/ПБ
127 0 Y UL н X Ύ χγ V 432 (M+1)
128 385 (M+1)
0
XAy'n
ЧД н 1
jUj-'o
129 0 I 432 (M+1)
YyV YX
LA н I ( A N 0 I
O''SQO^
130 0 II ι 409 (M+1)
рЛ_
1 Q
<^v A
°I A
03-409-02/ПБ
131 °άΑν ιΑί СД н 19 452 (Μ+1)
132 0 ? 0.4 0 \ 402 (Μ+1)
133 11 jTjj Μ 440 (Μ+1)
134 |ί^ °ΤΤΚ \ : 468 (Μ+1)
03-409-02/ПБ
• · · · · · • · · • · · •9 « • · · · • · · ·
135 0 А [1 Ί н // 443 (М+1)
136 . θα L 393 (М+1)
Съгласно общите указания 6 се получават също съединенията, посочени в следните примери:
Пример Структура Маса (ES)
137 0' nL oV o--s=o \ 406 (М+1)
пймймймамм
03-409-02/ПБ
• ♦ · · · · • ·· • ·· • · *· • · · · • · · ·
85.
♦ · · · • · · · • · · · · • · · · ·
138 Д о <0 ΥΓΧ o=s=o^ 404 (М+1)
139 ν' nA , ,γ I ozpo t 470 (М+1)
140 —о 492 (М+1)
03-409-02/ПБ • · · 9 « · • ·· • · · • ·· • · ·· •· · ·
141 1 4 1 сгро ό Υ Υ 454 (Μ+1)
142 п С Π 454 (Μ+1)
I XJ
4nh 1
1 О/ХО
A
4
143 Г 417 (Μ+1)
\ о- у—N __/ Η -ГМ ί \ / \
0А\ ° 0
144 О 390 (Μ+1)
4k4^NXi L £ н 0
Λ N
03-409-02/ПБ
Съгласно общите указания 7 се получават също съединенията,
посочени в следните примери:
Пример Структура Маса (ES)
146 0 νόΧΖ op A0 r 377 (М+1)
147 q s' хирален '“Όό'Ό у 377 (М+1)
148 q s' хирален __ ς-0 7 391 (М+1)
03-409-02/ПБ
88.
• · · · • · · · • · · · · • · · • · • ·
149 0 W хирален Ό 391 (М+1)
а Όη _ '-о °А
150 а хирален 455 (М+1)
'X yV а Ό
151 j? ( хирален 455 (М+1)
с с м NH 1 )=S=O 1 0 J
ф
Пример 152: 5-Хидрокси-Л-(1-фенилпропил)-2-(толуен-4сулфониламино)бензамид хирален
o=s=o
03-409-02/ПБ * ·· •«и ·♦ «· ···· ··· ···· · · <
Съединението се получа*ва*бт.*събдйндйиеп;о,ох пример 90 чрез отцепване на метилетерната група с борен трибромид.
Фармакологични изследвания
Ку1.5-канали от човек се експресират в Xenopus Oozyten. За целта първо се изолират ооцити от Xenopus laevis и се дефоликулират. След това в тези ооцити се инициира in vitro синтезирана RNA, кодираща Kvl.5. След 1-7 дни се измерва експресията на Kvl.5протеин и Ку1.5-потоците върху ооцитите чрез техника с два микроелектрода от вида Voltage-Clamp Technik. Ку1.5-каналите по правило се активират чред 500 ms траещи скокове в напрежението при 0 mV и 40 mV. Банята се промива с разтвор със състав: NaCl 96 mM, КС1 2 тМ, СаС12 1.8 тМ, MgCl2 1 тМ, HEPES 5 тМ (титриран с NaOH до pH 7.4). Опитът се провежда при RT. Данните и анализите се задават в устройство: Geneclamp Verstarker (Axon Instruments, Foster City, USA) и MacLab D/A-Umvandler със софтуер (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Съединенията съгласно изобретението се изследват при различни концентрации на разтвора в банята. Ефектите на съединенията се изчисляват като процентно инхибиране на Ку1.5-контролен поток, който се получава, когато в разтвора не е налично съединение съгласно изобретението. Данните се екстраполират по уравнението на Hill, за да се определи инхибиращата концентрация 1С5о за всяко изследвано съединение.
По този начин са определени 1С5о-стойностите за следните съединения:
Пример № 1С5о [μΜ]
1 5.5
2 8.2
3 2.8
4 4.1
03-409-02/ПБ
5 4,5
6 8,2
7 5,1
8 0,9
9 4,9
10 2,5
11 8,0
12 5,4
13 10,0
14 8,5
15 7,8
16 6,4
17 7,5
18 6,7
19 4,2
20 7,7
21 5,2
22 4,8
23 5,0
24 3,0
25 3,4
26 0,6
27 5,6
28 3,2
29 5,1
30 0,7
31 2,6
32 8,5
33 6,5
34 3,1
35 2,0
03-409-02/ПБ
• a « a a • · · ·· a a
36 2,0
37 1.9
38 1.6
39 > 10
40 0,8
41 1.9
42 5,0
43 5,4
44 2.9
45 2.5
46 1.2
47 4,7
48 > 10
49 6,3
50 0,7
51 3,6
52 3,0
53 2.5
54 4.0
55 4,6
56 10,0
57 5,0
58 >10
59 1.7
60 0,7
61 5,6
62 3,5
63 1.7
64 0.6
65 4.8
66 4,0
03-409-02/ПБ <»·· «Μ* * ·
• · *·
67 5,8
68 2,9
69 1,3
70 3,8
71 6,9
72 5,0
73 3,1
74 1,7
75 2,9
76 4,7
77 2,6
78 2,7
79 0,7
80 1,2
81 0,4
82 3,2
83 1,9
84 1,0
85 5,2
86 1,8
87 6,0
88 3,9
89 3,2
90 0,5
91 0,8
92 0,9
93 1.1
94 1,0
95 0,7
96 1.0
97 °·9
03-409-02/ПБ
98 2,0
99 0,9
100 1,6
1θ1 0,9
102
103 1.4
104 1,0
105 216
106 3,8
107 0,9
108 1,2
109 1,1
110 1,0
111 1,7
112 0,5
113 2,6
114 1.4
115 2,4
116 1.1
117 2.4
118 2.2
119 2.7
120 1,4
121 0,6
122 1.2
123 2.9
124 1.0
125 1.8
126 0,6
127 3,3
128 2,2
I
03-409-02/ПБ ···· ·ν .
• · · • · · • · · · • · · · ·· ··
129 1.3
130 0,7
131 0,7
132 1,0
133 1,4
134 0,9
135 1.2
136 0,9
137 2,4
138 1,8
139 1,0
140 1,4
141 1,1
142 0.7
143 3,6
144 2,8
145 2,6
146 2,5
147 3,8
148 2,1
149 2,2
150 0,3
151 1,5
152 2,6
03-409-02/ПБ

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула I, в която заместителите имат следните значения:
    R(l)e
    R9 R10
    R9 R12
    R9 R10
    R11
    R11
    R11 или
    R15
    А е -СпН2п_?
    η е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    О е кислород,
    D е директна връзка или кислород,
    Е е _СтН2т“, m е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R(8) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или СрН2рR(14);
    р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    03-409-02/ПБ
    R(14) е циклоалкил* с 5^.4,.5*илц. 6·£*атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атома, R(10) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(11) циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил, при което фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидиловите остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СОСН3, NH2, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или
    6 С-атома, арил или хетероарил,
    03-409-02/ПБ • · · · · · ··· · · · при което apuboBfest и*х£тероарил®дйят остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСНз, NH2, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(13) е CpH2p-R(14’);
    р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R(14’) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, СОСНз, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(15) е циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атома, R(2) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    R(3) е алкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил или нафтил, при което фениловият или нафтиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСНз, NH2, ОН, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, Br, I,
    CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3> NH2,
    ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С03-409-02/ПБ • · · : ? ί · ··· · · · *· , атома, диметиламино, с.уйфамОил,· мехил&улфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, в която заместителите имат следните значения:
    R(l)e
    R8 \ или
    А е -CnH2n_j η е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    О е кислород,
    D е директна връзка или кислород,
    Е е “CmH2m_5 m е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R(8) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или СРН2РR(14);
    р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R(14) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСНз, CONH2j COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 Cатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атома,
    R(10) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с
  3. 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил,
    03-409-02/ПБ . :: ; ········ j .
    при което ариловият и я£те<5оацияцрият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(11) циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил или пиридил, при което фениловият и пиридиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСНз, CONH2, СОСНз, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(13)eCpH2p-R(14’);
    р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R(14’) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4
    03-409-02/ПБ
    С-атома, алкокси β·1, 2у.З идГи 4.0-птома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(2) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 Cатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
    3. Съединения с формула I, съгласно претенции 1 или 2, в която заместителите имат следните значения:
    R(l)e
    R10
    R12
    R10 или
    А е -СпН2п-, η е 0, 1, 2 или 3,
    О е кислород,
    D е директна връзка или кислород,
    Е е -CmH2m-, m е 0, 1,2 или 3,
    R(8) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    03-409-02/ПБ
    R(9) е водород или алкил* с 1у2,.3‘, 4,‘.5*йди 6 С-атома, • · ·· • ♦4 • ·· ♦ · • 4 4«
    7.-..
    • · · • · 4 * ···
    R(10) е водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или циклоалкил с 3, 4 или 5 С-атома,
    R(11) циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, фенил или пиридил, при което фениловият и пиридиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, CF3, OCF3, NO2, CN, COCH3, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, циклоалкил с 3, 4 или 5 С-атома, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСНз, CONH2, COCH3, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 Cатома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(13) е CpH2p-R(14’);
    р е 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R(14’) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Вг, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСНз, CONH2, СОСНз, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 Cатома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(2) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
    R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил,
    03-409-02/ПБ • · · « · · · ··· · · · · при което фениловият*94?гатЪк илез^гместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, С1, Вг, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 3, в която заместителите имат следните значения:
    А е -СпН2п-, η е 0, 1 или 2,
    О е кислород,
    Е е -CmH2m-, m е 0 или 1,
    R(8) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    R(10) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
    R(11) е фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или
    03-409-02/ПБ
    9· - ·· • · · · • * A
    9 ···· но, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(2) е водород,
    R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметил амино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
  5. 5. Съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 3, в която заместителите имат следните значения:
    R(l)e
    R9 R12
    А е -СпН2п-, η е 0, 1 или 2,
    D е директна връзка или кислород,
    Е е -CmH2m-, meO или 1,
    R(8) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    R(9) е водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома,
    03-409-02/ПБ • · ··
    R(11) е фенил или пирйдал,’··* ··’ *··’*··* при което фениловият и пиридиловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОСН3, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(12) е алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома или циклопропил,
    R(2) е водород,
    R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо един от друг означават водород, F, Cl, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСНз, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
  6. 6. Съединения с формула I, съгласно претенции 1 до 3, в която заместителите имат следните значения:
    R(l) е
    R13
    R9 R10
    R11
    А е _СпН2п”,
    03-409-02/ПБ • · · · η е Ο, 1 или 2, ..
    D е директна връзка или кислород,
    Е е “CmH2m_?
    m е 0 или 1,
    R(9) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
    R(10) е водород или алкил с 1 или 2 С-атома,
    R(11) е циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОСНз, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(13) е CpH2p-R(14’);
    р е 0, 1, 2, 3 или 4,
    R(14’) е арил или хетероарил, при което ариловият и хетероариловият остатъци са незаместени или са заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, CN, СООСНз, CONH2, СОСНз, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, R(2) е водород,
    R(3) е алкил с 3, 4 или 5 С-атома или фенил, при което фениловият остатък е незаместен или е заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от групата на F, Cl, CF3, OCF3, СООСНз, CONH2, СОСН3, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси с 1, 2, 3 или 4 Сатома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино,
    R(4), R(5), R(6) и R(7),
    03-409-02/ПБ ···· ··_ 12·- ·· · ···* • · · · · · · · · ·· · · · ······ · · независимо едй«*о*т*друр«0з»ачават*водород, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, OH, алкил c 1, 2, 3 или 4 С-атома, алкокси c 1, 2, 3 или 4 С-атома, диметиламино, сулфамоил, метилсулфонил и метилсулфониламино, както и техните фармацевтично приемливи соли.
  7. 7. Съединения с формула I, съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и техните фармацевтично приемливи соли за използване като лекарствено средство.
  8. 8. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа като активно вещество най-малко едно съединение с формула I, съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или негова физиологично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемливи носители и добавки и в даден случай още едно или повече други фармакологично действащи вещества.
  9. 9. Използване на съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или на негова физиологично приемлива сол, за получаване на медикамент с блокиращо К+каналите действие за терапия и профилактика на заболявания, зависещи от К+-каналите.
  10. 10. Използване на съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или на негова физиологично приемлива сол, за получаване на медикамент за терапия или профилактика на смущения на сърдечния ритъм, които се отстраняват чрез продължаване на потенциала на действие.
    03-409-02/ПБ
    - 13 ···· ·· ·· ·· · ···· • · · · · · · · · ·
  11. 11. Използване на съедцн^нце Гръгласно една •· · · ·· ·· ·♦ ·· или повече от претенции 1 до 6 и/или на негова физиологично приемлива сол, за получаване на медикамент за терапия или профилактика на Reentry-аритмии.
  12. 12. Използване на съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/илй на негова физиологично приемлива сол, за получаване на медикамент за терапия или профилактика на суправентрикуларни аритмии.
  13. 13. Използване на съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или на негова физиологично приемлива сол, за получаване на медикамент за терапия или профилактика на тахиаритмично сърцебиене или на тахикардично сърцебиене.
  14. 14. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от най-малко едно съединение с формула I, съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или негова физиологично приемлива сол, както и бета-блокер, като активни вещества, заедно с фармацевтично приемливи носители и добавки.
  15. 15. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от най-малко едно съединение с формула I, съгласно една или повече от претенции 1 до 6 и/или негова физиологично приемлива сол, както и блокер на IKsканалите, като активни вещества, заедно с фармацевтично приемливи носители и добавки.
BG108215A 2001-04-28 2003-09-30 Амиди на антраниловата киселина, метод за тяхното получаване, използването им като антиаритмични средства и фармацевтични препарати, които ги съдържат BG108215A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10121003A DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2001-04-28 Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2002/004138 WO2002088073A1 (de) 2001-04-28 2002-04-13 Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108215A true BG108215A (bg) 2004-09-30

Family

ID=7683152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108215A BG108215A (bg) 2001-04-28 2003-09-30 Амиди на антраниловата киселина, метод за тяхното получаване, използването им като антиаритмични средства и фармацевтични препарати, които ги съдържат

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7235690B2 (bg)
EP (1) EP1385820B1 (bg)
JP (1) JP4231295B2 (bg)
KR (1) KR100865250B1 (bg)
CN (1) CN100522937C (bg)
AR (1) AR033623A1 (bg)
AT (1) ATE528288T1 (bg)
AU (1) AU2002338494B2 (bg)
BG (1) BG108215A (bg)
BR (1) BR0209185A (bg)
CA (1) CA2445341C (bg)
CR (1) CR7099A (bg)
CZ (1) CZ20032921A3 (bg)
DE (1) DE10121003A1 (bg)
EC (1) ECSP034780A (bg)
EE (1) EE05267B1 (bg)
HK (1) HK1064663A1 (bg)
HR (1) HRP20030871A2 (bg)
HU (1) HUP0304043A3 (bg)
IL (2) IL158504A0 (bg)
MA (1) MA27002A1 (bg)
MX (1) MXPA03008419A (bg)
MY (1) MY143521A (bg)
NO (1) NO328872B1 (bg)
NZ (1) NZ529129A (bg)
OA (1) OA12598A (bg)
PE (1) PE20021088A1 (bg)
PL (1) PL363433A1 (bg)
RS (1) RS82003A (bg)
RU (1) RU2283833C2 (bg)
SK (1) SK13262003A3 (bg)
TN (1) TNSN03084A1 (bg)
TW (1) TWI259833B (bg)
UA (1) UA76986C2 (bg)
WO (1) WO2002088073A1 (bg)
ZA (1) ZA200306991B (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
BR0309522A (pt) * 2002-04-26 2005-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Compostos piridina ou sais destes e herbicidas contendo os mesmos
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
MXPA06001550A (es) 2003-08-08 2006-09-04 Johnson & Johnson Compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de a colecistocinina 2.
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
CN101061116A (zh) * 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB2434794A (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Prom Ltd Continuous process for forming anthranilic acid and treatment of waste water containing organic material
US7678818B2 (en) * 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
CN101636154B (zh) * 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
MX2011000051A (es) * 2008-07-07 2011-07-28 Fasgen Inc Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos.
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
CN103906733A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安姆根有限公司 Trpm8拮抗剂及其在治疗中的用途
NO3175985T3 (bg) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
KR101893836B1 (ko) 2016-07-11 2018-08-31 김종해 식물성 대체 우유 제조 방법과 시스템
BR112021006225A2 (pt) 2018-10-02 2021-07-06 Syngenta Participations Ag compostos de benzeno- e azina-amida ativos em termos pesticidas
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
UY38623A (es) 2019-03-29 2020-10-30 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de diazina-amida activos como pesticidas
WO2020201398A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
US20220169629A1 (en) 2019-04-11 2022-06-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
EP4017851A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active pyrazine-amide compounds
CN114630825A (zh) 2019-11-01 2022-06-14 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的稠合二环杂芳香族化合物
WO2021151926A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
CN115244036A (zh) 2020-02-27 2022-10-25 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的二嗪-双酰胺化合物
WO2022101265A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2022258481A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
AU2022299145A1 (en) 2021-06-24 2023-12-07 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
EP4377312A1 (en) 2021-07-29 2024-06-05 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2023072849A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023104714A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazinone compounds
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2024110554A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag N-[(1 -[2-[6-(pyridazin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl]-quinazolin-4-amine and n-[1-[3-(6-(pyridazin-3-yl)pyrazin-2-yl]ethyl]-8-quinazolin-4-amine derivatives as pesticides
WO2024133551A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazine compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3497529A (en) 1967-03-23 1970-02-24 Sandoz Ag Benzamides
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2057324A1 (en) 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4236045A1 (de) 1992-04-03 1993-11-04 Teves Gmbh Alfred Hydraulisches umschaltventil fuer eine fahrzeugbremsanlage
NO922913L (no) 1992-07-22 1994-07-22 Iver Hansen Hurtigpiggede dekk
WO1994015913A1 (en) 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2861743B2 (ja) * 1993-07-16 1999-02-24 住友電装株式会社 コネクタ端子のジョイント構造
HUT74450A (en) 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
US5436229A (en) 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5447819A (en) 1994-05-27 1995-09-05 Eastman Kodak Company Photographic element containing high dye-yield couplers having improved reactivity
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5638980A (en) * 1995-09-29 1997-06-17 Parks; Joseph R. Fluid storage safety device
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DE19837211A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkindiolen
AU754204B2 (en) 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
WO2000071508A2 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP2003500382A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子の阻害剤
KR20020022716A (ko) * 1999-06-24 2002-03-27 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 마크로파지 스캐빈저 수용체 길항제
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6360221B1 (en) * 1999-09-21 2002-03-19 Neostar, Inc. Method and apparatus for the production, delivery, and receipt of enhanced e-mail
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2800074B1 (fr) 1999-10-22 2001-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001035951A2 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Aryl nitrone therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
EP1339668A2 (en) 2000-11-28 2003-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
US6498184B2 (en) 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women
AU2002223958A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0304043A3 (en) 2005-05-30
AU2002338494B2 (en) 2007-05-10
CR7099A (es) 2004-02-20
US20030187033A1 (en) 2003-10-02
HK1064663A1 (en) 2005-02-04
DE10121003A1 (de) 2002-12-19
NZ529129A (en) 2005-11-25
IL158504A (en) 2010-11-30
ZA200306991B (en) 2004-08-31
CN100522937C (zh) 2009-08-05
MXPA03008419A (es) 2004-01-29
ECSP034780A (es) 2003-12-01
EE200300529A (et) 2004-02-16
NO328872B1 (no) 2010-06-07
SK13262003A3 (sk) 2004-03-02
JP2004527557A (ja) 2004-09-09
JP4231295B2 (ja) 2009-02-25
MA27002A1 (fr) 2004-12-20
NO20034751L (no) 2003-11-13
EP1385820A1 (de) 2004-02-04
EP1385820B1 (de) 2011-10-12
PE20021088A1 (es) 2003-01-20
HRP20030871A2 (en) 2004-04-30
US7332608B2 (en) 2008-02-19
CA2445341A1 (en) 2002-11-07
KR100865250B1 (ko) 2008-10-27
BR0209185A (pt) 2004-08-03
RU2283833C2 (ru) 2006-09-20
EE05267B1 (et) 2010-02-15
RS82003A (en) 2007-02-05
KR20040015198A (ko) 2004-02-18
OA12598A (fr) 2006-06-08
ATE528288T1 (de) 2011-10-15
NO20034751D0 (no) 2003-10-23
IL158504A0 (en) 2004-05-12
UA76986C2 (en) 2006-10-16
TNSN03084A1 (en) 2005-12-23
RU2003134544A (ru) 2005-03-27
US20070117807A1 (en) 2007-05-24
US7235690B2 (en) 2007-06-26
CN1522244A (zh) 2004-08-18
HUP0304043A2 (hu) 2004-04-28
WO2002088073A1 (de) 2002-11-07
TWI259833B (en) 2006-08-11
MY143521A (en) 2011-05-31
PL363433A1 (en) 2004-11-15
CA2445341C (en) 2011-07-12
AR033623A1 (es) 2003-12-26
CZ20032921A3 (cs) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108215A (bg) Амиди на антраниловата киселина, метод за тяхното получаване, използването им като антиаритмични средства и фармацевтични препарати, които ги съдържат
JP4445198B2 (ja) カリウムチャンネルインヒビターとして使用するためのオルソ置換含窒素ビスアリール化合物
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
US20030114499A1 (en) Anthranilamides with heteroarylsulfonyl side chain, process of preparation, and use
CA2431095A1 (en) Arylated furan- and thiophenecarboxamides, with potassium channel-blocking action
ZA200506328B (en) 2-(butyl-1sylfonylamino)-N-Ä1(R)-6methoxy-pyridin-3-yl)-propylÜ-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preperations containing said compound
AU2004271697A1 (en) Combination of phenylcarboxamides with beta-adrenergic receptor blockers and use thereof for the treatment of atrial arrhythmias
US20090209767A1 (en) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-n-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preparations containing said compound