MXPA06001550A - Compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de a colecistocinina 2. - Google Patents

Compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de a colecistocinina 2.

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Abstract

Ciertos compuesto se amidofenil-sulfonilamino-quinoxalina son moduladores de la CCK2 utiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la CCK2.

Description

COMPUESTOS DE 2-(QUlNOXALlN-5-lLSULFONlLA lNO)-BENZA lDA COMO MODULADORES DE LA COLECISTOCININA 2 CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente invención compuestos que son moduladores del receptor de la CCK2. Más particularmente, se proporcionan en la presente ¡nvención quinoxalinas que son moduladores del receptor de la CCK2 útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de la CCK2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con los ligandos del receptor de la gastrina y la colecistocinina (CCK). La invención también se relaciona con métodos para preparar tales ligandos y con compuestos que son intermediarios útiles en tales métodos. La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que comprenden tales ligandos y los métodos para preparar tales composiciones farmacéuticas. Las gastrinas y las colecistocininas son neuropéptidos relacionados estructuralmente, que existen en el tejido gastrointestinal, gastrinomas y, en el caso de las colecistocininas, ei sistema nervioso central (J. H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L. R. Johnson, ed., Raven Press, New York, 1994, p. 1). Se ha encontrado que varias formas de la gastrina incluyen 34, 17 y 14 especies de aminoácidos con el fragmento activo mínimo siendo el tetrapéptido C terminal (TrpMetAspPhe-NH2), el cual se ha reportado en la literatura por tener actividad farmacológica completa (H. J. Tracy y R. A. Gregory, Nature (Londres), 1964, 204:935-938). Se han dedicado muchos esfuerzos para la síntesis de los análogos de este tetrapéptido (y el derivado N protegido Boc-TrpMetAspPhe-NH2), en un intento por determinar la relación entre la estructura y la actividad. La colecistocinina natural es un péptido de 33 aminoácidos (CCK-33), los aminoácidos 5 C terminales de los cuales son idénticos a aquéllos de la gastrina. También se encuentra naturalmente el octapéptido C terminal (CCK-8) de CCK-33. Una revisión de los receptores de la CCK, los ligandos y las actividades de los mismos puede encontrarse en P. de Tuílio et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1): 129-146). La gastrina y la colecistocinina son reguladores clave en la función gastrointestinal. Además, la colecistocinina es un neurotransmisor en el cerebro. La gastrina es uno de los tres estimuladores principales de la secreción de ácido gástrico. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, la gastrina tiene un efecto trófico en la mucosa gastrointestinal, y está implicada como una hormona trófica de varios adenocarcinomas, incluyendo el pancreático, colorrectal, esofágico y de las células pequeñas del pulmón. La colecistocinina estimula la movilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar y la secreción de la enzima pancreática, y se sabe que tiene actividad trófica sobre el páncreas, incrementando así, inter alia, la producción de la enzima pancreática. La colecistocinina también inhibe el vaciado gástrico y tiene varios efectos en el sistema nervioso central, incluyendo la regulación del apetito y el dolor. La gastrina actúa sobre la CCK2 (de otra manera conocida como los receptores de la gastrina/CCK-B), mientras que la colecistocinina actúa tanto sobre los receptores de la CCK2 como de la CCK1 (de otra manera conocida como los receptores de la colecistocinina/CCK-A). Los compuestos que se unen a los receptores de la colecistocinina y/o de la gastrina son importantes, debido a su uso farmacéutico potencial como antagonistas de los péptidos o miméticos naturales de los péptidos naturales que actúan como agonistas parciales o totales en los receptores de la colecistocinina y/o la gastrina. Un antagonista del receptor selectivo de la gastrina aún no se comercializado. Sin embargo, varios están actualmente sometidos a evaluación clínica. El JB95008 (gastrazol) está siendo desarrollado por The James Black Foundation y por Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC para el tratamiento potencial del cáncer pancreático avanzado (adenocarcinoma pancreático), y está actualmente en ensayos clínicos de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando el L-365,260 (Colycade), que está en ensayos clínicos de Fase II para el dolor. Otras indicaciones potenciales incluirían trastornos alimenticios y cáncer. El YF-476 (anteriormente YM-220), bajo el desarrollo conjunto de Yamanouchí y el Ferring Research Institute, está en ensayos clínicos de Fase II para la enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD). En ensayos de Fase I, Zeria Pharmaceutical está investigando el Z-360, un derivado de 1 ,5-benzodiacepina disponible oralmente (WO-09825911), como un tratamiento potencial para la úlceras gastroduodenales y la esofagitis por reflujo. El CR 2945 (itriglumida), un derivado del ácido antranílico oralmente activo, se ha investigado por Rotta en ensayos de Fase I para trastornos de la ansiedad, cáncer (particularmente cáncer de colon) y úlcera péptica. Gastrimmune, una vacuna antigastrina de Aphton Corporation, que trabaja mediante la neutralización química de la hormona, está sometido a los ensayos clínicos en la última etapa para las indicaciones de cáncer, en particular, tumores pancreáticos y gástricos. Además de aquellas indicaciones descritas anteriormente, se han propuesto los antagonistas de la gastrina (CCK2) para los siguientes trastornos relacionados con la gastrina: úlceras gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia astral de las células G, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellíson y otras condiciones en las cuales es deseable una actividad menor de la gastrina o una secreción menos acida. Los receptores de la colecistocinina (CCK1 ) han demostrado mediar la contracción de la vesícula biliar estimulada por la colecistocinina, la secreción de la enzima pancreática, saciedad, inhibición del vaciado gástrico y regulación del peristaltismo, indicando un papel clave en la respuesta gastrointestinal fisiológica integrada a los alimentos. Además, existe evidencia de que los receptores de la colecistocínina median una acción mitogénica de la colecistocinina en algunos adenocarcinomas. En consecuencia, se han examinado en la clínica, antagonistas del receptor de la colecistocinina, por ejemplo, devazepida (Merck), lorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumida (Rotta) y lintitript (Sanofi), para aplicaciones potenciales en, inter alia, síndrome del intestino irritable, constipación clínica, dispepsia no ulcerosa, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad biliar y cáncer pancreático. Los papeles adicionales de los receptores de la colecisíocinina incluyen la regulación del apetito y el metabolismo, indicando aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de trastornos tales como la obesidad y la anorexia nerviosa. Otros posibles usos son en la potenciación de la analgesia por los opiáceos (por ejemplo, morfina) y en el tratamiento de cánceres, especialmente del páncreas. Además, se ha afirmado que los ligandos para los receptores de la colecistocinina/gastrina en el cerebro, poseen actividad ansiolítica y se esperaría que los antagonistas del receptor de la gastrina actuaran como agentes neurológicos hacia el alivio de la ansiedad y las neurosis y psicosis relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención caracteriza un compuesto de quinoxalin sulfonamida de fórmula (I): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2.7, cicloalquilo de C3- , cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C4-7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C-?-7) b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de C0-3-(CRs2)-, fenilo, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRS2)-, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros, que tiene un carbono como el punto de unión, que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C?-4, que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C-?-4 y que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C1-4O- y HSalquilo de C1-4, en donde R1 y R2 no son, de manera simultánea H y, excepto en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C- , hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquílo de C?-4, alquilamino de C?-4alquilo de C1-4, dialquilamino de C?_4alquilo de C-?.4, HO-alquilo de C?-4, alquil de Ci^O-alquilo de C1-4, HS-alquilo de C?-4, alquil de C -4S-alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4 y alquil de C1. S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-4, perhaloalquilo de C1. , mono o dihaloalquilo de C-?-4, aminoalquilo de C-?-4, alquilamino de C?-4alquilo de C-?- , dialquilamino de C?-4alquilo de C?-4, HO-alquilo de C-?-4, HS-alquilo de C-?- , alquil de C1-4O-alquilo de C?-4, alquil de C - S-alquilo de C-?-4 y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustituido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de C?-4, hidroxialquilo de C1-4, fenilo, mono, di o trifenilo sustituido con halo e hidroxifenilo, ii) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene O, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iii) un anillo heterocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocín-3-ilo, que tiene opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C-?-6, -Ocicloalquilo de C-3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C-?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-?-4 o cicloalquii de C?.6 alquilo de C1-4), -(C=O)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C-?-4 o, de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse juntos para ser -CH2- o >C=O, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención también tiene como característica las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y los métodos de uso de tales composiciones en el tratamiento o prevención de los estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de la CCK2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De manera preferida, R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, a) alquilo de C1-7, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indan-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzoc¡clohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo de C-?-4, ciclopentilalquilo de C-?-4, ciclohexilalquilo de C1-4, cicloheptilalquilo de C?-4, b) fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 , 2, 3 ó 4-ilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 , 2, 3 ó 4-ilo, opcionalmente 5, 6, 7 u 8 oxo sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 , 2, 3 ó 4-¡lmetilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 , 2, 3 ó 4-ilmetilo, opcionalmente 5, 6, 7 u 8 oxo sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo, c) piridilmetilo, piracinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridacinílmetilo, quinolin-2, 3 ó 4-ilmetilo, isoquinolin-1 , 3 ó 4-ilmetilo, quinazolin-2 ó 4-ilmetilo, quinoxalin-2 ó 3-ilmetilo, d) furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil de C?-4)pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetiio, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 ó 3-ilmetilo, benzotiofen-2 ó 3- ilmetilo, 1-(H o alquil de C1-4)-1 H-indol-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil de C1-4)-1 H-bencimidazol-2-ilmetilo, benzooxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, e) quinolin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilmetiIo, quinazolin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, quinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, f) benzofuran-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzotiofen-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil de C1-4)-1 H-indol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil de C?-4)-1 H-bencimidazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzooxazol-4, 5, 6 ó 7-¡lmetilo, benzotiazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, g) alquil de C1- O- y HSalquilo de C?-4, en donde cada uno de a) a g), está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq y por aquellos grupos en los cuales Rs es hidrógeno, hasta uno de Rs puede ser diferente de hidrógeno. De manera más preferida, R y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustituido, bencilo, 1-fenilet-1-ilo, furanilmetilo, benzoiletilo, 1-benzoilet-1-¡lo, metilO-, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, benzhidrilo, en donde cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq y, opcionalmente, por aquellos grupos en los cuales Rs es hidrógeno, hasta uno de Rs puede ser diferente de hidrógeno. R1 y R2 específicos se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4- diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4,6-triclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-cloro-4-fIuorobencilo, 2-fluoro-4-bromobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 2-metilsulfanilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1-fenilet-1-ilo, 1-fenilprop-1-ilo, 1-(4-bromofenil)et-1-ilo, 1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-difluorofeniI)et-1 -ilo, 2-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)et-1 -ilo, 2-fluoro-1 -(4-fluorofen¡l)et-1-ilo, 1-(4-metilfenil)et-1-ilo, 1 -metil-1 -fenilet-1 -ilo, 2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo, 1-benzoilet-1-ilo, ciciohexilo, 1-ciclohexilet-1-ilo, furan-2-ilmetilo, naft-1-ilmetilo, metoxi, metiISetilo, 6-metil-6-hidroxihept-2-ilo, pirid-2-iletilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilo, 1 -fenil-2- idroxiet-1 -ilo, benzhidrilo, 4-hidroximetilpiperídin-1-ilo, 1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo y 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo. Se prefiere que uno de R1 y R2 sea H o alquilo de C-u, en donde el otro no es H o alquilo de C1-4. También se prefiere que uno de R1 y R2 sea H, metilo o etilo. En otra modalidad preferida, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de los grupos que consisten de con la condición de que Rs no sea hidrógeno, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf y, excepto en las posiciones en donde "Rs" o "H" se indican específicamente, cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq. De manera preferida, Rf se selecciona del grupo que consiste de -CH CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH CH2- y -(C=O)CH2CH2CH2-. De manera preferida, Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, amínometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo y fenilo. De manera más preferida, Rs se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo y dimetilaminometilo. De manera preferida, Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propílo, t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometílo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y etilmercapto. De manera más preferida, Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y trifluorometilo. De manera preferida, R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02'6]dec-4-ilo, ii) 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o Rp)imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-iIo, 3-(H o Rp)piperacin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, acetidin-1-ilo, en donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlaces no saturados, y tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, iii) 3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]acepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, en donde cada miembro de iíi) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlaces no saturados, y tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, los cuales son un carbonilo, iv) decahídro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 ó 2]pirindin-1 ó 2-¡lo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-ísoindol-2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5, 6, 7 u 8-H o Rp)-decahidro-[1 ,5 ó 1 ,6 ó 1 ,7 ó 1 ,8]naftiridin-1-ilo, (5, 6, 7 u 8-H o Rp)-decahidro-[2,5 ó 2,6 ó 2,7 ó 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o Rp-octahidro-p!'rrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, octahidro-1 ,5-metano-pÍrido[1 ,2- a][1 ,5]diazocin-3-ilo, en donde cada miembro de ív) en cada anillo tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, cada anillo de unión tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y cada anillo secundario tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, v) d-oxo-1 , 5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 , 2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, en donde cada miembro de i), ii), iii), iv) o v) está sustituido adicionalmente con 0, 1 ó 2 de Rp. De manera más preferida, R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de 10-oxa-4-aza-tr¡ciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ilo, tetrahidro-halobenzo[c]acepin-1 -ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 2,3-dihidro-halobenzo[f][1 ,4]oxacepin-4-¡lo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1 -ilo, 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, acetidin-1-ilo, octahidro-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, en donde cada miembro está sustituido adicionalmente con 0, 1 ó 2 de Rp. R1 y R2 específicos tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de 1 -metil-10-oxa-4-aza-tric¡clo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, acetidín-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-meti!piperidin-1-¡lo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1 -ilo, 4-fen¡lpiperidin-1 -ilo, azepan-1 -ilo, tetrahidro-benzo[c]acepin-1 -ilo, 7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[fJ[1 ,4]oxacepin-4-ilo, 6,8-difluoro-2,3-dihídro-benzo[fj[1 ,4]oxacepin-4-ilo, 4-(2-hidroxifenil)piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, decahidro-quinolin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-il y 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo. De manera preferida, Rp se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y p-hidroxifenilo. De manera más preferida, Rp se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilo, etilo, hidroximetílo, hidroxietilo, fenilo, mono-fluorofenilo sustituido y mono-clorofenilo sustituido. De manera preferida, Ra se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -Smetilo, -Setilo, -S-t-butilo, -Sciclopropilo, -Sfenilo, -Sbencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexümetii)amino, acetilo, -SCF3, 1, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF3 y carboximetilo. De manera preferida, hay un Ra. De manera más preferida, hay un Ra colocado en el anillo, para al sustituyente amida.
De manera preferida, en donde dos Ra adyacentes se toman junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo. De manera más preferida, Ra se selecciona del grupo que consiste de nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF3, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino, pirrol-1-ilo, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, -SCH3, -Setilo, -S-t-butilo, Sbencilo, -SCF3, i-propilo y metilo. De manera preferida, Rb está ausente o se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, I, F, Cl y Br. De manera más preferida, Rb está ausente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de amino que son farmacológicamente efectivas. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valeriato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y sulfonato de laurilo. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 10 15 20 Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención leccionan del grupo que consiste de: Las características y ventajas de la invención serán evidentes para alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo la breve descripción, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, alguien con experiencia en la técnica será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y formas de uso. Las publicaciones descritas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. Las amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de fórmula (I), pueden producirse mediante un número de esquemas de reacción. En el Esquema de Reacción A, la sulfonilación es el paso final del procedimiento, y en el Esquema de Reacción B, la sulfonilación es el paso inicial del procedimiento. Las personas con experiencia en la técnica reconocerán que ciertos compuestos se producen de manera más ventajosa mediante un esquema de reacción en comparación con otro.
ESQUEMA DE REACCIÓN A AS A7 (3) Refiriéndose al Esquema de Reacción A, el ácido aminonaftoico A1 comercialmente disponible se hace reaccionar con trifosgeno y una base de Hünig para producir las especies del anhídrido isatoico benzofusionado del género A2. Varios anhídridos isatoicos A2 están comercialmente disponibles. Se acila una amina con el anhídrido ¡satoico A2 para producir una benzamida A5. La benzamida A5 también puede obtenerse a partir del ácido antranílico A3 comercialmente disponible mediante un acoplamiento peptídico. La benzamida A5 puede obtenerse además a partir del ácido nítrobenzoico A4 comercialmente disponible, a través del acoplamiento peptídico seguido por una reducción del grupo nitro. En una trayectoria sintética, la benzamida A5 se sulfonila con cloruro de quinaxolínsulfonilo D1 para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (I). En una segunda trayectoria sintética, la benzamida A5 se sulfonila primero con el cloruro de sulfonílo para producir ios compuestos de benzotiadiazol A6. Ester primer paso es seguido por la reducción del benzotiadizol para extruir el sulfuro resultante en la fenilen diamina A7, la cual se condensa con glioxal para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (I). En donde Ra o Rb es una amina primaria o secundaria o hidroxi, pueden protegerse con los grupos protectores comunes. En el caso de la amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en los pasos de reacción y transformarse posteriormente en el sustituyente deseado. Por ejemplo, en donde A6 se produce con Ra como nitro, el nitro puede reducirse a la amina, y la amina puede, por ejemplo, alquilarse, adiarse, diazotizarse, etc.
ESQUEMA DE REACCIÓN B Refiriéndose al Esquema de Reacción B, la anilina B1 se sulfonila con la sulfonamida B2. En el caso de que R" sea éster o ciano, el éster o ciano puede hidrolizarse al ácido carboxílico B3. En una primera ruta, el ácido B3 se somete a acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar con una amina para producir los compuestos de benzotiadiazol A6. Este acoplamiento es seguido por la reducción del benzotiadiazol para extruir el sulfuro resultante en la fenilen diamina A7, la cual se condensa con un sintón de dos carbonos para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (I). En una segunda ruta, el ácido B3 se reduce para extruir el sulfuro resultante en la fenilen diamina B4, la cual se condensa con un sintón de dos carbonos para producir la quinoxalinsulfonamida C3. La sulfonamida C3 se somete a acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (I). En donde Ra o Rb es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede protegerse con grupos protectores comunes. En el caso de la amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso del hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en los pasos de la reacción y transformarse posteriormente en el sustituyente deseado. Por ejemplo, en donde B4 se produce con Ra como nitro, el nitro puede reducirse a la amina y la amina puede, por ejemplo, alquilarse, adiarse, diazotizarse, etc. R' puede seleccionarse de grupos protectores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo, grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
ESQUEMA DE REACCIÓN C Refiriéndose al Esquema de Reacción C, la anilina C1 se sulfonila a la quínoxalina C2. En el caso de que R" sea un éster o ciano, el éster o el ciano se hidroliza al ácido C3. El ácido C3 se somete a acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar con una amina para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (I). En donde Ra o Rb es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede protegerse con grupos protectores comunes. En el caso de la amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en los pasos de la reacción y transformarse posteriormente en el sustituyente deseado. Por ejemplo, en donde B4 se produce con Ra como nitro, el nitro puede reducirse a la amina y la amina puede, por ejemplo, alquilarse, acilarse, diazotizarse, etc. R' puede seleccionarse de los grupos protectores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo, grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
ESQUEMA DE REACCIÓN D Refiriéndose al Esquema de Reacción D, la fenilen diamina se condensa con glioxal para producir la hidroxi quinoxalina. Esto es seguido por la acilación con cloruro de tíonocarbamoilo que produce un tionocarbamato. El tionocarbamato se isomeriza mediante calentamiento a un tiocarbamato, en donde se obtienen buenos resultados con calentamiento a 240°C durante aproximadamente 45 minutos. Finalmente, el tiocarbamato se saponifica al tiol correspondiente e inmediatamente después, se oxida al cloruro de sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de la CCK2 y como se describe en la presente, muchos son antagonistas demostrados de la CCK2. Por lo tanto, los compuestos son útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad mediados por la CCK2. Particularmente, los compuestos pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma pancreático, dolor, trastornos de la alimentación, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlceras gastroduodenales, esofagítis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos, tumores gástricos, esófago de Barrett, hiperplasia antral de las células G, anemia perniciosa y síndrome de Zollinger-Ellison. Particularmente, los antagonistas de la CCK2 están ahora en desarrollo para el tratamiento o prevención del adenocarcinoma pancreático, dolor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlceras gastroduodenales, esofagitis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores gástricos. Se anticipa que los compuestos de la invención puedan administrarse mediante ruta oral o parenteral, incluyendo, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, administración rectal y tópica e inhalación. Para la administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en la forma de tabletas o cápsulas o como una solución o suspensión acuosa. Las tabletas para el uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticos aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservadores. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Para uso intramuscular, ¡ntraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones estériles acuosas, amortiguadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico, polivinii-pirrolidona y tragacanto en goma, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular, dependerá de varios factores, incluyendo la severidad de la condición que está siendo tratada, la ruta de administración y el peso del paciente. En general, sin embargo, se anticipa que la dosis diaria (ya sea administrada como una sola dosis o como dosis divididas), estará en el intervalo de 0.01 a 1000 mg por día, más usualmente, de 1 a 500 mg por día, y más usualmente, de 10 a 200 mg por día. Expresada como una dosificación por unidad de peso corporal, se esperaría que una dosis típica sea de entre 0.0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0.01 mg/kg y 7 mg/kg, y más especialmente entre 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg.
EJEMPLOS Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Sólo pretenden sugerir un método para practicar la invención. Aquellos con experiencia en la técnica pueden encontrar otros métodos para practicar la invención, que les serán obvios. Sin embargo, esos métodos se consideran dentro del alcance de esta invención.
Protocolo Para la HPLC Preparativa en Fase Inversa Instrumento Gilson® Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 µm, 75x30 mm Velocidad de Flujo: 10 mL/minuto Detección: = 220 y 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1) 0.0 minutos 20% de acetonítrilo/80% de agua 2) 20.0 minutos 99% de acetonitrilo/1 % de agua Protocolo para la HPLC (Fase Inversa) Hewlett Packard Serie 1100 Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5 µm, 4.6x150 mm Velocidad de Flujo: 1 mL/minuto Detección: = 220 y 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1) 0.0 minutos 1 % de acetonitrilo/99% de agua 2) 8.0 minutos 99% de acetonitrilo/1% de agua Los espectros de masas se obtuvieron en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización por electrorrocío (ESI) en los modos positivo o negativo, como se indica. Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN siguientes es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
EJEMPLO 1 (R)-4-Bromo-N-ri-(2,4-diclorofTnil)-etin-2-(quinoxalm-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester Q-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico Una mezcla de 5-hidroxiquinoxalina (2.13 g, 14.6 mmoles), K2CO3 finamente triturado (4.0 g, 29 mmoles), y DMF (50 mL), se agitó a 23°C durante 1 hora. A continuación se agregó cloruro de dietiltiocarbamoilo sólido (2.43 g, 16.1 mmoles) en una sola porción. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, a continuación se diluyó con H2O (150 mL) y se extrajo con éter dietílico (2x100 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con H 0 (100 L) y salmuera (100 mL), a continuación se secaron y se concentraron hasta un aceite anaranjado viscoso, el cual se utilizó sin purificación adicional en el paso subsiguiente (3.63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para C13H15N3OS, 261.1; encontrado, m/z 262 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.85-8.65 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.18 Hz, 1 H), 3.87 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3): 186.6, 149.4, 144.9, 144.5, 143.4, 137.0, 128.9, 127.0, 123.1 , 48.2, 44.5, 13.1 , 11.5.
B. Ester S-quinoxalin-5-ílíco del ácido dietiltiocarbámico El éster O-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico puro (0.52 g, 2.0 mmoles), se calentó a 240°C durante 1 hora. El aceite marrón resultante se sometió a cromatografía (20 a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando un aceite amarillo pálido (0.49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para C?3H15N3OS, 261.1 ; encontrado, m/z 262 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1 H), 3.61 (s amplio, 2H), 3.43 (s amplio, 2H), 1.38 (s amplio, 3H), 1.16 (s amplio, 3H).
C. Cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo Una solución del éster S-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico (3.20 g, 12.3 mmoles), KOH (6.89 g, 123 mmoles) y metanol (100 mL), se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se dejó enfriar a 23°C, y a continuación se le agregó AcOH (7 mL). La mezcla se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos combinados se lavaron con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), a continuación se secaron y se concentraron hasta un sólido tostado (1.90 g). Una porción de este tiol (0.22 g, 1.4 mmoles) se combinó con DCM (50 mL), ácido fórmico (25 mL), y H2O (25 mL), y la mezcla bifásica resultante se enfrió a 0°C. Se burbujeó cloro gaseoso a través de esta mezcla con agitación rápida durante 5 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y la fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (50 mL) y salmuera (50 mL), a continuación se secaron. La solución se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo claro (0.28 g, 86%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3): 146.9, 146.8, 143.7, 140.4, 139.0, 138.4, 132.4, 128.8.
D. Acido 4-bromo-2-nitrobenzoico Una mezcla de 4-bromo-2-nitrotolueno (5.0 g, 23 mmoles), KMnO4 (1 g, 70 mmoles) y H2O (250 mL), se calentó a reflujo durante la noche en un matraz de fondo de redondo de 1 L equipado con un condensador de reflujo. El MnO2 marrón suspendido se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea. La torta de filtración se lavó con H2O. El filtrado básico se acidificó a pH ~1 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (3x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido benzoico puro (1.22 g, 22%). MS (ESI) calculado para C7H4BrNO4, 244.9; encontrado, m/z 244 [M-Hj". H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
E. 2-Amino-4-bromobenzoato de metilo A una solución agitada del ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (3.8 g, 15 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C, se le agregó 1 ,8-d¡azabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10.0 mL, 75.0 mmoles), seguido por yodometano (4.7 mL, 75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a 0°C, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2x), se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo pálido (3.52 g, 90%). A una solución del nitrobenzoato (3.52 g, 13.5 mmoles) en 1 :1 de EtOAc/DCM (30 mL) a temperatura ambiente, se le agregó SnCI2«2H20 (15 g, 67 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. Los solventes se evaporaron in vacuo, y el residuo se repartió entre NaHCÜ3 saturado acuoso y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar el aminobenzoato puro como un sólido blanco (2.89 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.78 (s amplio, 2H), 3.86 (s, 3H).
F. Ester metílico del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una solución del cloruro de quinoxalín-5-suIfonilo (0.50 g, 2.2 mmoles), 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (0.50 g, 2.2 mmoles), piridina (0.87 mL, 11 mmoles), y DCM (15 mL), se mantuvo a 23°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHC?3 saturado acuoso (50 mL), a continuación se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5 a 40% de EtOAc/hexanos), para proporcionar la sulfonamida como un sólido blanco (0.78 g, 84%). MS (ESI) calculado para Ci6H?2BrN3O4S, 421.0; encontrado, m/z 422 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.39 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H).
G. Acido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una solución de LiOH«H2O (0.36 g, 8.6 mmoles) en H2O (5 mL) se agregó a una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)benzoico (0.73 g, 1.7 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen de 5 mL, y a continuación se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, proporcionando el ácido como un sólido blanco (0.68 g, 96%). MS (ESI) calculado para C15H?oBrN3?4S, 407.0; encontrado, m/z 408 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 14.1 (s amplio, 1H), 9.11 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1,6 Hz, 1H).
H. 2,4-Dicloro-bencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico Una suspensión de 2,4-diclorobenzaldehído (0.75 g, 4.3 mmoles), (S)-ter-butansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles), y CuSO4 anhidro en polvo (1.2 g, 7.8 mmoles) en DCM (8 mL), se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina cruda como un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó 0.97 g (90%) de la N-sulfinil imina como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.98 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 1.27 (s, 9H).
I. 1-(R)-p-(2,4-Dicloro-fenin-etill-amida el ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico A una solución agitada de la N-sulfinil imina anterior (0.97 g, 3.5 mmoles) en DCM (20 mL) a -50°C, se le agregó una solución de bromuro de metil magnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.3 mL, 6.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 1 hora, a continuación se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4CI saturado acuoso, y la mezcla se vertió en H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (1.02 g, 99%, 76% de). Diastereómero principal: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.43-7.35 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 5.01 (de, J = 6.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
J. Clorhidrato de ía (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina A una solución agitada de la sulfinamida anterior (76% de, 1.02 g, 3.47 mmoles) en 7:4 de metanol/DCM (11 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos, fue visible un precipitado de clorhidrato de la amina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente.
La mezcla heterogénea se concentró in vacuo hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y a continuación el clorhidrato de la amina se precipitó completamente mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal de HCl se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar cristales finos blancos (722 mg, 92%, 76% ee). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
K. (R)-4-Bromo-N-p -(2,4-diclorofenil)-et¡p-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida A una solución del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.021 g, 0.051 mmoles) en una mezcla de THF (0.08 mL) y DMF (0.40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.012 mL, 0.15 mmoles), seguido por hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (0.038 g, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregaron clorhidrato de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina (0.038 g, 0.10 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) (0.017 mL, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó TFA (0.050 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL), y el producto de la amida se obtuvo mediante la purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del título se obtuvo como un sólido (24 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada para C23H 7BrCI2N403S, 577.96; m/z encontrado, 577/579/581 [M-H]'. HPLC (fase inversa): TR = 10.34 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.32 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1H), 5.49-5.30 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 2 (R)-4-Bromo-N-p-(2,4-difluoro-fenil)-etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida Método 1 A. 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metilpropan- -sulfínico Una suspensión del 2,4-difluorobenzaldehído (0.61 g, 4.3 mmoles), (S)-ter-butansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles), y CuSO4 anhidro en polvo (1.24 g, 7.8 mmoles), se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina cruda como un aceite amarillo viscoso. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0.81 g (84%) de la N-sulfinil imina como un aceite amarillo viscoso pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.83 (s, 1 H), 8.05-7.99 (m, 1 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.94-6.87 (m, 1 H), 1.27 (s, 9H).
B. 1-(R)-n-(2.4-difluorofenin-etin-amida del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico A una solución agitada de la 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico (0.77 g, 3.1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50°C, se le agregó una solución de bromuro de metil magnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.1 mL, 6.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 1 hora, a continuación se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4CI saturado acuoso, y la mezcla se vertió en H2O, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (0.80 g, 99%, 90% de). Diastereómero principal: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.28 (m, 1 H), 6.88-6.83 (m, 1 H), 6.82-6.76 (m, 1H), 4.82 (de, J = 6.8, 4.5 Hz, 1 H), 3.32 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H).
C. Clorhidrato de la (R)-1-(2.4-difluorofenil)etilamina A una solución agitada de la 1-(R)-[1-(2,4-difluorofen¡l)-etil]-amida del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulf ínico (0.80 g, 3.1 mmoles, 90% de) en metanol (7 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos, fue visible el precipitado del clorhidrato de la amina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró in vacuo hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y a continuación se precipitó completamente el clorhidrato de la amina mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal de HCl se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar cristales finos blancos (570 mg, 95%, 99% ee). La pureza enantiomérica se determinó mediante análisis por HPLC en el derivado de benzamida de la amina. Columna Chiralcel AS, 90:10 de hexanos/alcohol isopropílico, 0.7 mL/minuto. Enantiómero R, T = 18.1 minutos. Enantiómero S, TR = 21.0 minutos. [a]D20 = -3.7° (c 4.37, H2O). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.53 (m, 1 H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.72 (c, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-H -(2.4-difluorofenil)et¡p-2-(auinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El ácido 4-bromo-2-(quínoxalin-5-sulfonilamino)benzoíco (EJEMPLO 1 , Paso G; 21 mg, 0.052 mmoles) se acopló con el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)etilamina (27 mg, 0.14 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general descrito en el EJEMPLO 1 , Paso K, para proporcionar la amida deseada (24 mg, 89%). p. f. = 200-200.5°C; MS (ESI): masa calculada para C23H?7BrF2N4O3S, 546.0; m/z encontrado, 547/549 [M+H]+.
HPLC (fase inversa): TR = 9.76 minutos. Análisis calculado para C23H?7BrF2N4?3S: C 50.47, H 3.13, N 10.24, S 5.86; encontrado: C 50.10, H 3.18, N 10.06, S 5.88. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.33 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.92- 6.80 (m, 2H), 6.33 (d amplío, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.31 (quint, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H). De manera alterna, el compuesto del título puede prepararse vía el siguiente procedimiento: Método 2 A. (R)-4-Bromo-N-f1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-nitrobenzam¡da Una suspensión del ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (EJEMPLO 1 , Paso G; 8.0 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25 L), se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se volvió homogénea. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro ácido como un líquido amarillo. El líquido se concentró nuevamente a partir de DCM (3x) para asegurar la eliminación completa del cloruro de tionilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). A una solución del cloruro ácido (32.5 mmoles) en DCM (60 mL) a 0°C, se le agregó clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (6.61 g, 34.1 mmoles) y base de Hünig (14 mL, 81 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 1N, y cada lavado acuoso se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S?4) y se concentraron in vacuo para proporcionar la amida deseada como un sólido amarillo pálido (12.3 g, 98%). HPLC (fase inversa): Rt = 9.190 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.6, 8.6, 6.3 Hz, 1 H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.20 (d amplio, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.38 (quint, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H).' B. (R)-2-Amino-4-bromo-N-f 1 -(2.4-difluorofenil)etill-benzamida A una solución agitada de la (R)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitro-benzamida (12.3 g, 32.0 mmoles) en 1 :1 de DCM/EtOAc (400 mL) a temperatura ambiente, se le agregó SnCl2»2H2O (29.0 g, 128 mmoles). Se observó una exoterma suave conforme se disolvía lentamente el cloruro de estaño. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo básica mediante la adición de NaHCO3 saturado (800 mL), causando la precipitación de las sales de estaño. Se agregó tierra diatomácea (30 g), y la suspensión se mezcló completamente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se lavó con un exceso de EtOAc. El filtrado bifásico se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar la aminobenzamída deseada como un sólido amarillo pálido (11.1 g, 98%). TLC (sílice, 66% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.39. HPLC (fase inversa): TR = 9.461 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.30 (ddd, J = 8.6, 8.6, 6.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90-6.78 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.35 (d amplio, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.60 (s amplio, 2H), 5.34 (quint, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H).
C. (R)-2-(Benzop .2.5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-p -(2.4-difluoro- feniDetip-benzamida A una solución de la (R)-2-amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamida (11.1 g, 31.2 mmoles) y cloruro de benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo (11 g, 44 mmoles) en DCM (100 mL) a 0°C, se le agregó piridina (12.6 mL, 156 mmoles) lentamente vía una jeringa. La mezcla anaranjada resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, a continuación se lavó con HCl 1N (2x100 mL). Cada lavado acuoso se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar la sulfonamida cruda. El aceite tostado crudo se purificó mediante trituración con éter dietílico (300 mL). El producto se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico adicional, y se secó in vacuo para proporcionar la sulfonamida pura como un sólido tostado (15.3 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C2?H15BrF2N4O3S2, 552.0; m/z encontrado, 553 [M+H]+. HPLC (fase inversa): TR = 10.17 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): (ampliación rotamérica) 11.52 (s, 1 H), 8.35 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.31 (dt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.33 (quint, J = 7.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
D. (RV4-Bromo-N-p -(2,4-difluorofenil )-etir?-2-(quinoxa]in-5-sulfonilamino)-benzamida A una solución de la (R)-2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-d¡fluorofenil)etil]benzamida (15.3 g, 27.6 mmoles) en AcOH (200 mL) a 50°C, se le agregó polvo de zinc (18.0 g, 275 mmoles) en pequeñas porciones. Después de que la adición se terminó, la reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea con un exceso de metanol. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la fenilen diamina reducida como una mezcla heterogénea amarilla-anaranjada que contiene las sales de zinc y AcOH. HPLC (fase inversa): TR = 9.15 minutos (un solo pico). La mezcla no purificada se combinó con aducto de bisulfito de glioxal (22 g, 83 mmoles), NaOAc (2.3 g, 28 mmoles), H2O (80 mL), AcOH (12 mL) y metanol (240 mL), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La suspensión anaranjada oscura se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con un exceso de DCM (-1.5 L). El filtrado se concentró in vacuo y se repartió entre H20 y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar un aceite anaranjado oscuro. El aceite se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con una mezcla de EtOAc/hexanos (gradiente del 30 al 70%), y a continuación se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado oscuro (8.80 g, 58%).
EJEMPLO 3 (R)-4-Cloro-N-ri-(2,4-difluorofenil)-etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una solución del 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0.33 g, 1.8 mmoles), cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (0.40 g, 1.8 mmoles), piridina (0.71 mL, 8.8 mmoles), y DCM (10 mL), se mantuvo a 23°C durante 16 horas. Se agregó EtOAc (75 mL), y la solución se lavó con NaHC03 saturado acuoso (50 mL), a continuación se secó y se concentró hasta un sólido. La purificación cromatográfica de este residuo (3 a 40% de EtOAc/hexanos), suministró el compuesto del título como un sólido blanco (0.60 mg, 90%). MS (ESI): masa calculada para C16H12CIN3O4S, 377.0; m/z encontrado, 378 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.44 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H).
B. Acido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-suifonilamino)benzoico Una solución de LiOHH2O (0.32 g, 7.7 mmoles) en H2O (5 mL), se agregó a una solución del éster metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoíco (0.58 g, 1.5 mmoles) y THF (10 mL). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a 23°C durante 16 horas, a continuación se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el ácido como un sólido blanco (0.51 g, 92%). MS (ESI): calculado para C15H10CIN3O4S, 363.0; m/z encontrado, 364 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14.20 (s amplio, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H).
C. (R)-4-Cloro-N-p-(2,4-d¡fluorofenil)et¡ll-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilamino)-benzamida El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico y clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C), como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H?7CIF2N4?3S, 502.1 ; m/z encontrado, 501 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.75 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.34 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.34 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.35-5.25 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 4 f5-Yodo-2-(piperidin-1-carbonilHenin-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico A. Acido 4-vodo-2-nitrobenzoico Se calentó el 4-yodo-2-nitrotolueno (9.0 g, 34 mmoles), KMnO (22.0 g, 139 mmoles) y H20 (340 mL) a reflujo durante 5 horas. La suspensión marrón resultante se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y la torta de filtración se lavó con H20. El filtrado bifásico se acidificó con HCl concentrado, causando la precipitación del ácido deseado. El sólido se recolectó mediante filtración por succión y se secó, proporcionando 1.86 g del ácido. El licor madre se extrajo con DCM (3x200 mL), y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para proporcionar 0.16 g adicionales del ácido benzoico (total de 2.02 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.1 , 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
B. 2-Amino-4-vodobenzoato de metilo A una solución agitada del ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico (2.3 g, 7.9 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C, se le agregó DBU (2.4 mL, 16 mmoles), seguido por yodometano (1.5 mL, 24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a 0°C, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2x), se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el 4-yodo-2-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo pálido (2.30 g, 95%). A una solución del nitrobenzoato (2.3 g, 7.4 mmoles) en 1 :1 de EtOAc/DCM (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó SnCi2»H2? (8.3 g, 37 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. Los solventes se evaporaron in vacuo, y el residuo se repartió entre NaHCO3 saturado acuoso y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron in vacuo para proporcionar el aminobenzoato puro como un sólido amarillo (1.87 g, 91%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 5.72 (s amplio, 2H), 3.86 (s, 3H).
C. Ester metílico del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)benzoico Una solución del 2-amino-4-yodobenzoato de metilo (1.2 g, 4.4 mmoles), cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (1.2 g, 5.3 mmoles), piridina (1.7 mL, 22 mmoles) y DCM (25 mL), se mantuvo a 23°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, se secó a continuación y se concentró hasta un sólido tostado. Este residuo se sometió a cromatografía (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2), para proporcionar la sulfonamida como un sólido amarillo claro (1.6 g, 77%). MS (ESI): calculado para C16H?2IN3O4S, 469.0; m/z encontrado, 470 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 11.10 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3,1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
D. Acido 4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Se agregó una solución de LiOH»H2? (0.16 g, 3.9 mmoles) en H2O (5 mL) a una solución del éster metílico del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.37 mg, 0.78 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla se agitó rápidamente durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen de 5 mL, a continuación se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el ácido como un sólido blanco (0.35 g, 99%). MS (ESI): calculado para Ci5H10IN3?4S, 455.0; m/z encontrado, 456 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14.0 (s amplio, 1 H), 11.6 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H).
E. r5-Yodo-2-(piper¡d¡n-1-carbonil)-fen¡p-amida del ácido quinoxalin-5-sulfóníco El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico y piperidina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H19IN4O3S, 522.0; m/z encontrado, 521 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.53 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.98 (s amplio, 1 H), 8.48 (dd, J = 7.0, 1.48 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.45-3.05 (m amplío, 2H), 2.90-2.80 (m amplio, 2H), 1.50-1.30 (m amplio, 6H).
EJEMPLO 5 (R)- ,5-Dicloro-N-ri-(2,4-difluorofenil)et¡p-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester monometílico del ácido 4,5-dicloroftálico A una suspensión agitada del anhídrido 4,5-dicloroftálico (15.0 g, 69.1 mmoles) en metanol (1 L), se le agregó metóxido de sodio (5.40 g, 100 mm). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, volviéndose homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo hasta un volumen de -100 mL, y a continuación se vertió en HCl 0.5 N (1 L), causando la precipitación del producto. El polvo blanco resultante se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con H2O, y se secó in vacuo para proporcionar 17.1 g (99.5%) del éster monometílico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.02 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
B. 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo Una suspensión del éster monometílico del ácido 4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmoles) en cloruro de tionilo (100 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla homogénea resultante se enfrió y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se volvió azeotrópico in vacuo con tolueno (5x5 mL), para eliminar cualquier cloruro de tionilo remanente, proporcionando el cloruro ácido como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.96 (s, 1 H), 7.82 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). Se agregó gota a gota el cloruro ácido crudo, se agitó en acetona seca (400 mL) a 0°C como una solución de NaN3 (18.0 g, 277 mmoles) en H2O (120 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de que terminó la adición, la mezcla de reacción anaranjada se agitó 1 hora a 0°C. La mezcla se concentró in vacuo sin calentamiento externo. El residuo se repartió entre H2O y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar la acil azida cruda como un sólido tostado. La 1H RMN indicó que el éster metílico de la acil azida estaba contaminado con otros 3 componentes menores no identificados. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.87 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H). El sólido tostado crudo se suspendió en una mezcla de ácido acético (240 mL) y H20 (120 mL), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Ocurrió un rápido desprendimiento de gases. La suspensión resultante se concentró in vacuo, y el sólido se recolectó mediante filtración por succión y se lavó con agua. El 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo deseado se purificó parcialmente mediante la agitación de! sólido crudo en tolueno y se eliminó el material insoluble mediante filtración. El filtrado se concentró hasta un sólido blanco, el cual se enriqueció en 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (9.10 g, -54%, 91 % puro). El aminobenzoato se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.77 (s amplio, 2H), 3.87 (s, 3H).
C. Ester metílico del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico El 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (60 mg, 0.27 mmoles), el cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (EJEMPLO 1 , Paso C; 0.10 g, 0.44 mmoles), y la piridina (0.6 mL, 7 mmoles), se combinaron en tolueno (0.5 mL) y se calentaron a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se vertió en HCl 1 N, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), para proporcionar 17 mg (15%) de la sulfonamida deseada como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.29 (s amplio, 1 H), 8.96 (s amplio, 2H), 8.60 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H).
D. Acido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin- 5-sulfonilamino)benzoico (17 mg, 0.041 mmoles), LiOH (2.0 M en H2O, 0.25 mL, 0.50 mmoles), y THF (5 mL), se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla bifásica amarilla resultante se vertió en HCl 1N y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el ácido puro como un sólido tostado (16 mg, 100%).
E. (R)-4,5-Dicloro-N-p-(2.4-difluorofenil)-etin-2-(quinoxalin-5-suifonilaminoVbenzamida El ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (8 mg, 0.02 mmoles) se acopló con el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofeni!)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C; 8 mg, 0.04 mmoles), de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 1 , Paso K, para proporcionar la benzamida deseada como un sólido incoloro (9 mg, 82%). MS (ESI): masa calculada para C23Hi6CI2F2N4?3S, 536.0; m/z encontrado, 535/537 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.45 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.15 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.30 (ddd, J = 8.5, 8.5, 6.3 Hz, 1 H), 6.93-6.88 (m, 1 H), 6.88-6.83 (m, 1 H), 6.30 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 6 r5-Yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxaiin-5- sulfónico Método 1 El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C19H?7IN4O4S, 524.0; m/z encontrado, 523 [M-H]'. HPLC (fase inversa): TR = 8.32 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (s amplio, 1 H), 8.51 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.70- 3.40 (m amplio, 6H), 3.30-3.05 (m amplio, 2H). De manera alterna, la [5-yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]amida del ácido quinoxalín-5-sulfóníco podría prepararse mediante el siguiente procedimiento: Método 2 A. Ester metílico del ácido 2-(benzof1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilaminoV4-yodobenzoico A una solución del 2-amino-4-yodobenzoato de metilo (EJEMPLO 4, Paso B, 1.6 g, 5.8 mmoles) en DCM (45 mL) a temperatura ambiente, se le agregó 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadíazol (1.76 g, 7.51 mmoles) y piridina (0.93 mL, 11 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en HCl 1 N (200 mL), y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar la sulfonamida del título como un sólido tostado (1.87 g, 68%). MS (ESI): calculado para C14H?olN3?4S2, 474.9; m/z encontrado, 474 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.26 (s amplio, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H).
B. Acido 2-(benzo[1.2.5]tiadiazol-4-sulfonilam¡no)-4-yodobenzoico A una suspensión agitada del éster metílico del ácido 2- (benzo[1 ,2,5]tíadiazol-4-sulfonilam¡no)-4-yodobenzoico (1.87 g, 3.93 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente, se le agregó LiOH (2 M en H2O, 18 mL). La mezcla anaranjada resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se vertió en HCl 0.5 M (150 mL), provocando la precipitación del ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla durante varios minutos para terminar la precipitación, el producto se recolectó mediante filtración por succión y se secó con aire para proporcionar el ácido como un sólido tostado (1.24 g, 69%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.03 (s amplio, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), (COOH no observado).
C. f5-Yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenip-amida del ácido benzori ,2,5]t¡adiazol-4-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C?7H15IN4?4S2, 530.0; m/z encontrado, 531 [M+Hf, 553 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 8.50 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (ampliación rotamérica) 8.91 (s, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.1 , 1.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.75-3.05 (m amplio, 8H).
D. f5-Yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-am¡da del ácido quinoxalin-5-sulfónico Se agregó polvo de zinc (1.1 g, 19 mmoles) a una mezcla de la [5-yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]amida del ácido benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfónico (1.0 g, 1.9 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 1 hora con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuagando bien con metanol, y la solución clara se concentró hasta un sólido amarillo. Este material se disolvió en metanol (20 mL) y se agregó a una mezcla de aducto de bisulfito de sodio glioxal (1.5 g, 5.7 mmoles), AcOH (0.85 mL), NaOAc (0.16 g, 2.0 mmoles), y H2O (6 mL). La reacción se dejó proceder bajo reflujo durante 3 horas, a continuación se diluyó con EtOAc (200 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuagando bien con EtOAc. El filtrado se lavó con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), a continuación se secó y se concentró hasta un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.69 g, 70%).
EJEMPLO 7 (R)-4-Cloro-N-ri-(4-fluorofenil)-etin-2-(quinoxaSin-5-sulfonilamino)- benzamida A. 4-Fluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico Una suspensión del 4-fluorobenzaldehído (0.53 g, 4.3 mmoles), (S)-ter-butansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles), y CuSO4 anhidro en polvo (1.2 g, 7.8 mmoles), se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina como un aceite viscoso, incoloro (0.81 g, 84%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.55 (s, 1 H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
B. 1-(R)-p-(4-fluorofenil)etinamida dei ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico A una solución agitada de la 4-fluoro-bencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico (0.81 g, 3.1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50°C, se le agregó una solución de bromuro de metil magnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.4 mL, 7.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 1 hora, a continuación se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de una solución de NH4CI saturado acuoso, y la mezcla se vertió en H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro viscoso (0.86 g, 98%, 94% de). Diastereómero principal: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.27 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.56 (de, J = 6.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.30 (d amplio, J = 2.3 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
C. Clorhidrato de la (R)-1-f4-fluorofen¡petilamina A una solución agitada de la 1-(R)-[1-(4-fluorofenil)etil]amida del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico (94% de, 0.86 g, 3.5 mmoles) en metanol (7 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos, el precipitado del clorhidrato de la amina fue visible. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró in vacuo hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y a continuación se precipitó completamente el clorhidrato de la amina mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal de HCl se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar cristales finos blancos (484 mg, 78%, -94% ee, basándose en el de la materia prima). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.67 (s amplío, 3H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.36 (s amplio, 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Cloro-N-[4-fluorofenil)etin-2-quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y el clorhidrato de la (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H18CIFN4O3S, 484.1 ; m/z encontrado, 483 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.95 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.40 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.11 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.24-5.20 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 8 (R)-4-Bromo-N-í1-(4-fluorofenil)-etSn-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y el clorhidrato de la (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina (EJEMPLO 7, Paso C), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H?8BrFN4?3S, 528.0; m/z encontrado, 527/529 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.03 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.34 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.13 (d amplio, J= 6.5 Hz, 1H), 5.25-5.15 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 9 (S)- -Cloro-N-F1-(2,4-diclorofenipet¡n-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Clorhidrato de la (S)-1-(2,4-diclororofenil)et¡lamina La amina se preparó de acuerdo a los procedimientos descritos en el EJEMPLO 1 , Pasos H hasta J, comenzando con la (R)-ter-butansulfinamida.
B. (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etip-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalín-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y el clorhidrato de la (S)-1-(2,4-difluorofen¡l)etilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H17CI3N4O3S, 534.0; m/z encontrado, 533/535 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.60 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.36 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.34 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 10 r5-bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidrobenzorc1acepin-2-carbonil)fenin-am¡da del ácido quinoxalin-5-sulfónico A. 2,3 A5-Tetrahidrobenzorc1acepin-1 -ona A una solución enfriada con hielo de la 3,4-dihidro-2H-naftaien-1-ona (4.44 g, 30.4 moles) en HCl concentrado (60 mL), se le agregó NaN3 (2.02 g, 30.4 moles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se llevó a un pH -10 con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1.23 g, 25%). HPLC (fase inversa): TR = 6.92 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.71 (dd, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.20-7.19 (m, 1 H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), (NH no observado).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-1 H-benzo[c]acepina Se disolvió la 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ona (1.23 g, 7.63 mmoles) en THF (10 mL), y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente hidruro de litio y aluminio (0.89 g, 23 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con la adición sucesiva gota a gota de H2O (0.89 mL), solución acuosa del NaOH al 15% (0.89 mL) y H20 (2.67 mL).
Las sales se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.68 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.16-7.10 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H).
C. í5-Bromo-2-(1 ,3,4,5-tetrahidrobenzorc1acepin-2-carboni0-fenil-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonílamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 2,3,4,5-tetrahídro-1 H-benzo[c]acepina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C25H2?BrN4O3S, 536.0; m/z encontrado, 537/539 [M+H]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.80 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros): 9.07 (s amplio, 0.5H), 9.00 (s amplio, 0.5H), 8.93 (s amplio, 1 H), 8.84-8.76 (m, 1 H), 8.52-8.46 (m, 1 H), 8.36-8.32 (m, 1 H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 0.5H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1.5H), 7.06-7.00 (m, 0.5H), 6.78-6.76 (m, 0.5H), 6.62-6.58 (m, 0.5H), 6.44-6.42 (m, 0.5H), 4.44-4.28 (m, 1 H), 3.90-3.88 (m, 1 H), 3.7-3.5 (m amplio, 1H), 3.08-3.01 (m, 1 H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.50-1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 11 f5-bromo-2-(morfolir?-4-carbonip-fenin-amida del ácido (R)-quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y morfolina y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C?9H17BrN4O4S, 476.0; m/z encontrado, 475/477 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.23 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (s amplio, 1 H), 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68-3.40 (m amplio, 6H), 3.35-3.05 (m amplio, 2H).
EJEMPLO 12 r5-bromo-2-(3-metilmorfoím-4-carbonil)-fenip-amida del ácido (R)- quinoxalin-5-sulfónico A. (R)-2-(2-Hidroxietilamino)propan-1 -ol Se agregó óxido de etileno condensado (0.8 g, 20 mmoles) a una solución de (R)-2-aminopropan-1-ol (5 g, 70 mmoles) en H2O a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche con calentamiento lento hasta temperatura ambiente, y a continuación se concentró in vacuo para proporcionar un aceite viscoso, incoloro. El producto crudo se purificó mediante destilación bulbo a bulbo bajo alto vacío para proporcionar el diol deseado como un líquido viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.74-3.64 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.88 (ddd, J = 12.3, 6.1 , 4.1 Hz, 1 H), 2.80 (ddc, J = 7.2, 6.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.70 (ddd, J = 12.3, 6.0, 4.1 Hz, 1 H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
B. (RV3-Metilmorfolina El (R)-2-(2-hidroxíetilamino)propan-1-ol crudo del paso A, se transfirió a un tubo sellado, y se le agregaron cuidadosamente 10 mL de H2SO4 concentrado. El tubo se selló y se calentó a 140°C durante 14 horas. La mezcla marrón oscura se vertió sobre hielo triturado y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con éter dietílico (5x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron para proporcionar la morfolina como un líquido amarillo (1.19 g, 65%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.82-3.72 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1 H), 2.95-2.83 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
C. [5-Bromo-2-(3-metilmorfolin-4-carbon¡p-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico Se preparó la [5-bromo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonil)-fenil]-am¡da del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la (R)-3-metilmorfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH19BrN-O4S, 490.0; m/z encontrado, 489/491 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.63 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (s amplio, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.50-4.00 (m amplio, 1 H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1 H), 3.50 (dd, J= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.40-3.17 (m, 3H), 1.25 (m amplio, 3H).
EJEMPLO 13 r5-cloro-2-(3-metilmorfoHn-4-carboni0-fen¡p-amida del ácido (R)- quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y la (R)-3-metilmorfolina (EJEMPLO 12, Paso B) y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH?9CIN4O4S, 446.1 ; m/z encontrado, 445 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.54 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.04 (s amplio, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.56 (s amplio, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.4-4.2 (m amplio, 1 H), 3.90-3.82 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.40-3.20 (m, 3H), 1.31-1.23 (m amplio, 3H).
EJEMPLO 14 f5-cloro-2-(morfolin-4-carbonH)fenin-arnida del ácido CR)-quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C19H17CIN4O4S, 432.1 ; m/z encontrado, 431 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.14 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.11 (s amplio, 1H), 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2H), 3.65-3.40 (m amplio, 6H), 3.50-3.00 (m amplio, 2H).
EJEMPLO 15 (R)-N-r -(2,4-Difluorofenil)-etin-4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H17F2IN4O3S, 594.0; m/z encontrado, 593 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.16 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2, 1 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 6.85-6.80 (m, 1 H), 6.33 (d amplio, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.35-5.27 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 16 4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 2-cloro-4-fluorobencilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C22Hi5BrCIFN4?3S, 548.0; m/z encontrado, 549/550 [M+H]+, 571/573 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.86 minutos.
H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.29 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.6, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J= 8.2, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 1H), 4.57 (d,J = 6.0 Hz, 1H).
EJEMPLO 17 4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxaHn-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la 2,4-difluorobencilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C22H15BrF-N4?3S, 532.0; m/z encontrado, 533/535 [M+H]+, 555/557 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.64 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 11.31 (s, 1 H), 8.92-8.86 (m, 2H), 8.62-8.53 (m, 1 H), 8.35-8.29 (m, 1 H), 7.96-7.90 (m, 1 H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.31-6.24 (m, 1 H), 4.53 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 18 f2-(Azepan-1-carbonil)-5-yodofenin-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y azepano, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C21H21IN4O3S, 536.0; m/z encontrado, 535 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.42 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (d, J =, 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.81 (s amplio, 1 H), 8.49 (d, J = 7.3, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4, Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m amplio, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.50-1.43 (m amplio, 4H).
EJEMPLO 19 r5-Yodo-2-(3-metilmorfoHn- -carbonil)-fenip-amida del ácido (R)- quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la (R)-3-metilmorfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH?9IN4O4S, 538.0; m/z encontrado, 537 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.71 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.94 (s amplío, 1 H), 8.54 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.90-7.89 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.5-4.0 (m amplio, 1 H), 3.90-3.82 (m, 1 H), 3.66-3.64 (m, 1 H), 3.47 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.35-3.25 (m, 3H), 1.31-1.21 (m amplio, 3H).
EJEMPLO 20 f4,5-Dicloro-2-(morfolin- -carbonip-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (EJEMPLO 5, Paso D) y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C?gH16Cl2N4?4S, 466.0; m/z encontrado, 465/467 [M-H]'. HPLC (fase inversa): TR = 8.84 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.35-4.10 (m amplio, 4H), 3.65-3.48 (m amplio, 4H).
EJEMPLO 21 [2-(azepan-1-carbonil)-5-bromofenin-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y azepano, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2?H2iBrN4?3S 488.0; m/z encontrado, 487/489 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.34 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (s amplio, 1 H), 8.50 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.16 {dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.33-3.28 (m amplio, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50-1.42 (m amplio, 4H).
EJEMPLO 22 r5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzorfiri,41oxacepin-4-carbonil)-fenín-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico A. 3.4-Dihidro-2H-benzo[fj[1 ,4]oxacepín-5-ona A una solución a 0°C de la croman-4-ona (2.0 g, 0.014 moles) en H2SO4 concentrado (10 mL), se le agregó NaN3 (1.1 g, 0.018 moles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se basificó a pH -10 con NaOH 1 M, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1.40 g, 64%). HPLC (fase inversa): TR = 6.40 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.98 (dd, J =8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.45- 7.42 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.68 (s amplio, 1 H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.51 (c, J = 5.3 Hz, 2H).
B. 2,3,4, 5-Tetrahidro-benzo[f]f1 ,4]oxacepina A una solución a 0°C de la 3,4-díhidro-2H-benzo[f][1 ,4]oxacep¡n- 5-ona (1.22 g, 7.48 mmoles) en THF (20 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (0.85 g, 22 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con la adición sucesiva, gota a gota de H2O (0.85 mL), solución acuosa al 15% de NaOH (0.85 mL) y H2O (2.55 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.80 g, 72%). TLC (sílice, EtOAc): Rf = 0.14. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.19-7.12 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.23 (t, J = 4.5 Hz, 2H), (un H no observado).
C. r5-Cioro-2-(2,3-dihidro-5H-benzofflf1 ,41oxacepin-4-carboniD-fenifl-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoíco (EJEMPLO 3, Paso B) y la 2,3,4,5-tetrah¡dro-benzo[f][1 ,4]oxacepina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H?9CIN4O4S, 494.1 ; m/z encontrado, 495/497 [M+H]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.36 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.09-8.97 (m, 2H), 8.85 (s amplio, 0.5H), 8.68 (s amplio, 0.5H), 8.52-8.47 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71 (s amplío, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.98-6.91 (m, 1 H), 6.82-6.78 (m, 0.5H), 6.65-6.60 (m, 0.5H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.09 (s amplio, 1 H), 3.91 (s amplio, 1.5H), 3.71 (s amplio, 1.5H), 3.38 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 23 f5-Yodo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonil)- fenill-amida del ácido (S)- quinoxalin-5-sulfónico A. (S)-3-Metilmorfoiina La (S)-3-Metilmorfolina se preparó como se describió para el enantiómero (R) (EJEMPLO 12, Pasos A y B), pero comenzando con el (S)-2-aminopropan-1-ol. \ B. r5-Yodo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonil)-fenip-amida del ácido (S)-quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quínoxalin-5-sulfonilamino)benzoíco (EJEMPLO 4, Paso D) y la (S)-3-metilmorfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H?9IN4O4S, 538.0; m/z encontrado, 537 [M-H]'. HPLC (fase inversa): TR = 8.52 minutos. 1H RMN (400MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.95 (s amplio, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s amplio, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.30 (m amplio, 1 H), 3.90-3.82 (m, 1 H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.30-1.20 (m amplio, 3H), 1.0-0.9 (m, 1 H).
EJEMPLO 24 r5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3A5-tetrahidro-benzofclacepin-2-carbonip-fenip- amida dei ácido quinoxalin-5-sulfónico A. 7-Fluoro-2,3.4,5-tetrahidro-benzorc]acepin-1-ona Una suspensión de la 6-fluorotetralona (0.60 g, 3.6 mmoles) en HCl concentrado a 0°C, se trató con NaN3 (260 mg, 4.0 mmoles). La reacción se agitó 30 minutos a 0°C a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado, y la mezcla resultante se hizo básica mediante la adición de NaOH 5 M, y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), para proporcionar 0.38 g (59%) de la amida del título como un sólido tostado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.72 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1 H), 6.25 (s amplio, 1 H), 3.14 (c, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H).
B. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]acepina A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (280 mg, 7.4 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente, se le agregó gota a gota una solución de la 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahídrobenzo[c]acepin-1-ona (0.38 g, 2.1 mmoles) en THF (10 mL) vía una jeringa. La jeringa se enjuagó con 5 mL adicionales de THF, que se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió mediante la adición de H2O (0.3 mL), seguido por NaOH acuoso al 15% (0.3 mL). Después de 5 minutos, se agregó H2O (0.9 mL), y la mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos, resultando en la precipitación de las sales de aluminio. La mezcla se filtró y se lavó con THF. La concentración in vacuo proporcionó la acepina deseada (340 mg, 98%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.06 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.77 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.9 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.33 (s amplio, 1H).
C. r5-Bromo-2-(7-fluoro-1.3,4,5-tetrahidro-benzofc]acepin-2- carbonil)-fen¡n-amída del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalín-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]acepina, y I se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada C25H2oBrFN4O3S, 554.0; m/z encontrado, 553/555 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.73 minutos. 1H RMN (400MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.06-9.01 (m, 1 H), 8.98-8.94 (m, 1 H), 8.85-8.78 (m, 1 H), 8.54-8.47 (m, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.1 ,1.7 Hz, 1 H), 6.92-6.80 (m, 1.5H), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.64- 6.60 (m, 0.25H), 6.39-6.33 (m, 0.25H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 3.70-3.55 ( , 1H), 3.15-3.07 (m, 1 H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 0.5H), 1.58-1.49 (m, 0.5H).
EJEMPLO 25 r2-(3,5-Dimetilmof olin-4-carbonil)-5-vodofenin-amida del ácido (R.S)- quinoxalin-5-sulfónico A. Ester ter-butílico del ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolin-4-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolin-4-carboxílico Una mezcla del (S)-2-aminopropan-1-ol (8.5 g, 110 mmoles), hidroxiacetona (10.9 g, 147 mmoles), y PtO2 (0.10 g, 0.44 mmoles), se combinó con metanol (200 mL) en una botella Parr de 1 L. El recipiente de reacción se colocó en un agitador Parr durante 14 horas bajo una atmósfera de 2.11 kgf/cm2 (30 psi) de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuagando con un exceso de metanol. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla diastereomérica de aminodioles como un líquido amarillo viscoso [7:5 de (S,S):(S,R), basándose en el 1H RMN crudo]. La mezcla del díol crudo (5.0 g, 37.5 mmoles), se agitó en un recipiente de reacción sellable de pared gruesa de 150 mL, se agregaron lentamente 40 mL de H2SO4 concentrado (se observó una exoterma significativa). El recipiente se selló y se calentó a 140°C durante 7 horas. La mezcla marrón oscuro se vertió en 100 mL de hielo triturado, y el matraz se enjuagó en la mezcla de reacción con 50 mL de H2O. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 10 N. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (3x300 mL). Las sales comenzaron a precipitar de la capa acuosa. La capa acuosa se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, y las sales precipitadas se lavaron con H20 (100 mL). El filtrado acuoso se extrajo adicionalmente con éter dietílico (6x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4) y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla de cis y trans-dimetilmorfolinas como un líquido anaranjado (1.8 g, 41 %). A una mezcla de los isómeros de dimetilmorfolina no purificados (1.8 g, 16 mmoles), NaOH (1.2 g, 30 mmoles), y H20 (7 mL), se le agregó bicarbonato de di-ter-butilo (3.2 g, 15 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, a continuación se vertió en H2O (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (3x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS?4) y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla de las morfolinas protegidas con Boc como un líquido anaranjado. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el éster ter-butílico del ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolin-4-carboxílico (2.0 g, 59%). TLC (10% EtOAc/éter de petróleo): Rf = 0.41. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.85-3.78 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). Además, se obtuvo el éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetílmorfolin-4-carboxílico (0.90 g, 27%). TLC (10% de EtOAc/éter de petróleo): Rf = 0.33. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.93 (de, J = 7.0, 3.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
B. (S,S)-3,5-D¡metílmorfol¡na Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución agitada del éster ter-butílico del ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolin-4-carboxílico (2.0 g, 9.2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0°C durante un periodo de 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0°C, a continuación durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol se eliminó in vacuo, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílíco (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar la morfolina del título como un aceite amarillo (0.64 g, 61 %). H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.70 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.47 (s amplio, 1 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
C. (S,R)-meso-3,5-Dimetilmorfolina Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución agitada del éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolin-4-carboxílico (0.90 g, 4.2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0°C durante un periodo de 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0°C, a continuación durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol se eliminó in vacuo, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar la morfolina del título como un aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.78-3.68 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 4H), 1.50 (s amplio, 1H), 0.97 (d, J = 7.5 Hz, 6H).
D. [2-3.5-d¡met¡lmorfolin-4-carbonil)5-yodofenip-amida del ácido (R,S)-quinoxalin-5-suifónico Una suspensión del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D; 0.050 g, 0.14 mmoles), se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (5 mL) durante 30 minutos. La reacción se volvió homogénea. El cloruro de tionílo se eliminó in vacuo, y el residuo se concentró nuevamente a partir de tolueno (3x) para eliminar el cloruro de tionilo residual. El cloruro ácido se obtuvo como un sólido blanco mate. El cloruro ácido se agitó en tolueno (5 mL) a 90°C con (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina (50 mg, 0.43 mmoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), para proporcionar 32 mg (50%) de la amida deseada como un sólido. MS (ESI): masa calculada para C21H21IN4O4S, 552.0; m/z encontrado, 551 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.77 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.58 (s amplio, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.15-4.02 (m amplio, 2H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 26 r2-(4-Hidroxi-piperidin-1 -carboniD-S-vodo-fenill-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la 4-hídroxipiperidina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H19IN4O4S, 538.0; m/z encontrado, 539 [M+H]+. HPLC (fase inversa): TR = 7.77 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rota érica): 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.90 (s amplio, 1 H), 8.50 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.80-3.75 (m, 1 H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 3H).
EJEMPLO 27 r2-(3,5-Dimetilmorfolin-4-carbonil)-5-bromofenip-amida del ácido meso- quinoxalin-5-s?lfónico El compuesto del título se preparó y se purificó como se describió en el EJEMPLO 25, Paso D, a partir de la (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina y el ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G). MS (ESI): masa calculada para C2iH2iBrN404S, 504.0; m/z encontrado, 503/505 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.67 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.64 (s amplio, 1H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.18-4.02 (m amplio, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 28 r5-Bromo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonii)- fenip-amida del ácido (S)- quinoxalin-5-sulfómco El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la (S)-3-metilmorfoIina (EJEMPLO 23, Paso A), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH?9BrN404S, 490.0; m/z encontrado, 489/491 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.36 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (s amplio, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.30 (m amplio, 1 H), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.68-3.63 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 1.35-1.15 (m amplio, 3H), 1.0-0.9 (m, 1 H).
EJEMPLO 29 (S)-4-Cioro-N-ri-(2,4-difiuoro-fenil)-2,2,2-trifluoroet¡n-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzamida 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(R)-2-metilpropan- -sulf ínico Una suspensión del 2,4-difluorobenzaldehído (0.61 g, 4.3 mmoles), (S)-ter-butansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles) y CUSO4 anhidro en polvo (1.2 g, 7.8 mmoles), se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina cruda como un aceite amarillo viscoso. La purificación medíante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó 0.81 g (84%) de la N-sulfinil imína como un aceite viscoso amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.83 (s, 1 H), 8.05-7.99 (m, 1 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.94-6.87 (m, 1 H), 1.27 (s, 9H).
B. f1-(S)-(2,4-difluorofen¡n-2.2.2-trifluoroet¡p-amida del ácido S-(R)-2-metilpropan-2-sulfínico A una solución de la 2,4-difluorobencílidenamida del ácido S-(R)-2-metilpropan-2-sulfínico (0.32 g, 1.3 mmoles) y difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio (TBAT, 770 mg, 1.4 mmoles) en THF (20 mL) a -55°C, se agregó una solución de trifluorometil trimetilsilano (222 mg, 1.56 mmoles) en THF (5 mL). La reacción se dejó agitar durante 1 hora a -55°C, y a continuación se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con 20 mL de NH4CI saturado acuoso y se extrajo con 3 x 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar la N-sulfinil ¡mina de inicio recuperada (166 mg, 52%) y el aducto trifluorometilado como un líquido incoloro (126 mg, 31%, 90% de). Diastereómero principal: 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.41-7.35 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.93-6.87 (m, 1 H), 5.12-5.05 (m, 1 H), 3.86 (d amplio, J = 7.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
C. Clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofen¡n-2,2,2-trifluoroetilamina A una solución agitada de la sulfinamida anterior (90% de, 0.13 g, 0.40 mmoles) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en metanol. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo hasta que la sal del clorhidrato de la amina comenzó a precipitar, y a continuación se le agregó éter dietílico (20 mL) para precipitar completamente la sal. La sal de clorhidrato se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar los cristales blancos finos (62 mg, 63%, 90% ee, basándose en el de, de la materia prima). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.63 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 2H), 5.59 (c, J = 7.3 Hz, 1 H).
D. (S)-4-Cloro-N-p-(2,4-difluorofenin-2.2,2-trifluoroetin-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y el clorhidrato de la (S)-1-(2,4-difluorofen¡l)-2,2,2-trifluoroetilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H14CIF5N4O3S, 556.0; m/z encontrado, 555/557 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.98 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.07 (s, 1 H), 8.84-8.83 (m, 2H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.08-6.00 (m, 1 H).
EJEMPLO 30 (S)-4-Bromo-N-ri-(2,4-difluoro-fenin-2,2.2-trifluoroetin-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y el clorhidrato de la (S)-1-(2,4-difIuorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina (EJEMPLO 29, Paso C), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23Hi4BrF5N4?3S, 600.0; m/z encontrado, 599/601 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.06 minutos. H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.02 (s, 1 H), 8.84-8.83 (m, 2H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 6.06- 5.99 (m, 1 H).
EJEMPLO 31 f2-(4-Hidroxi-piperidin-1-carbonil)-5-bromo- fenill-amida del ácido quinoxaiin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quínoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 4-hidroxipiperidina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH-i9BrN ?4S, 490.0; m/z encontrado, 491/493 [M+H]+, 513/515 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 7.68 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.95 (s amplio, 1 H), 8.52-8.50 (m, 1 H), 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.92-7.88 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 0.3H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 6.96- 6.92 (m, 1 H), 3.96-3.91 (m, 1 H), 3.85- 3.75 (m, 1H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 3H).
EJEMPLO 32 r5-Bromo-2-(piperidin-1-carboniO-fenip-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y piperidina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH?9BrN 03S, 474.0; m/z encontrado, 475/477 [M+H]+, 497/499 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.19 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.05 (s amplio, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40-3.20 (m amplio, 2H), 2.92-2.80 (m amplio, 2H), 1.55-1.25 (m amplio, 6H).
EJEMPLO 33 (R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-fenil-etii)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la (R)-N-metil(1-feniletil)amina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H2iBrN4?3S, 524.0; m/z encontrado, 523/525 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.75 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros): 9.07-8.94 (m, 3H), 8.59 (d amplio, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.37 (d amplio, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (m 1 H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 6.15-6.05 (m, 0.5H), 5.05-4.90 (m, 0.5H), 3.0-2.5 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 3H), (un H no observado).
EJEMPLO 34 (R)-4-Yodo-N-metil-N-(1-fenil-etip-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzarnida El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilam¡no)benzo¡co (EJEMPLO 4, Paso D) y la (R)-N-metil(1-feniletil)amina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H2?N4?3S, 572.0; m/z encontrado, 571 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.81 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros): 9.08-8.98 (m, 2H), 9.00-8.92 (m, 1 H), 8.62-8.58 (m, 1 H), 8.40-8.32 (m, 1 H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 6.15-6.05 (m, 0.5H), 5.02-4.92 (m, 0.5H), 3.0-2.5 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 3H), (un H no observado).
EJEMPLO 35 N-(4-Fluorobencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalín-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la N-metil-4-fluorobencilamina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H18FIN4O3S, 576.0; m/z encontrado, 575 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.65 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, 2:1 de mezcla de rotámeros): 9.0-8.9 (m, 3H), 8.58-8.51 (m, 1 H), 8.39- 8.37 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.95-7.88 (m, 1 H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 3H), 4.40-4.35 (m, 1.3H), 4.22-4.14 (m, 0.7H), 2.85-2.79 (m, 1 H), 2.52-2.46 (m, 2H).
EJEMPLO 36 (R)-N-ri-(2,4-Difiuorofenil)etin-2-(quinoxaHn-5-sulfonilamino)-4- trifluorometilbenzamida A. Ester metílico del ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico A una solución agitada del ácido 2-nitro-4-trifluoromet¡lbenzoico (4.3 g, 0.018 moles) en DMF (10 mL), se le agregó DBU (5.4 mL, 0.036 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se agregó yodometano (2.2 mL, 0.036 moles) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con H20 (3x). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (4.30 g, 96%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.55. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.22 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H).
B. Ester metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico Una solución del éster metílico del ácido 2-nítro-4-trifluorometilbenzoico (4.3 g, 0.017 moles) se disolvió en una mezcla de DCM (20 mL) y EtOAc (20 mL), seguido por la adición de SnCI2«2H20 (19 g, 0.086 moles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se neutralizó mediante agitación con una solución de NaHC03 saturado acuoso. Las sales resultantes se eliminaron mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (3.38 g, 91 %). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.60. HPLC (fase inversa): TR = 9.31 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.91 (s amplio, 2H), 3.90 (s, 3H).
C. Ester metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilam¡no)-4-trifluorometilbenzoico Se agregó 4-clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (1.77 g, 7.52 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzoico (1.50 g, 6.84 mmoles) y piridina (1.10 mL, 13.7 mmoles) en DCM (10 mL). Después de mantener durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con HCl 1N y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (1.78 g, 62%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.47. MS (ESI): masa calculada para C15H?oF3N3?4S2, 417.01 ; m/z encontrado, 415.9/416.9/417.9 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.95 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.33 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 7.1 , 1.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
D. Ester metílico del ácido 2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico Se agregó polvo de zinc (2.00 g, 30.7 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico (1.28 g, 3.07 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido amarillo. Este material se disolvió en metanol (15 mL), y se agregó a una mezcla de aducto de bisulfito de sodio glioxal (2.46 g, 9.24 mmoles), AcOH (0.9 mL), NaOAc (0.25 g, 3.98 mmoles), y H20 (4.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, a continuación, se dejó llegar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y se enjuagó con DCM. El filtrado se lavó con NaO, se secó sobre MgS0 , se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (0.70 g, 56%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.24. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.38 (s, 1 H), 8.95 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H).
E. Acido 2-(quinoxalin-5-sulfonilaminoV4-trifluorometil-benzoico A una solución agitada del éster metílico del ácido 2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico (0.86 g, 2.1 mmoles) en THF (10 mL) y H2O (5 mL), se le agregó LiOH«H2? (0.44 g, 10.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se acidificó a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H 0. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.81 g, 98%). MS (ESI): masa calculada para Ci6H-,oF3N3?4S, 397.03; m/z encontrado, 396/397/398 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.76 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.35 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H).
F. (R)-N-ri-(2,4-Difluorofen¡netin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida A una solución del ácido 2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico (0.028 g, 0.071 mmoles) en DMF (0.40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.017 mL, 0.21 mmoles), seguido por HATU (0.053 g, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregó el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C; 0.027 g, 0.14 mmoles), seguido por una base de Hünig (0.024 mL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó TFA (0.10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL), y el producto de amida se obtuvo mediante la purificación de la mezcla de reacción completa medíante cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del título se obtuvo como un sólido (8 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C2 H? F5N4?3S, 536.09; m/z encontrado, 537/538/539 [M+H]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.81 minutos. H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.18 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, 7.42, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.1 , 1.1 Hz, 1 H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.36-5.29 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 37 (R)-N-ri-(2,4-Diclorofenil)-etin-4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2.5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico Se agregó 4-clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (1.40 g, 5.94 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (0.67 g, 4.0 mmoles) y piridina (0.64 mL, 7.9 mmoles) en DCM (5 mL). Después de mantener durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con HCl 1 N y se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (1.26 g, 87%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.47. MS (ESI): masa calculada para C1-4H10FN3?4S2, 367.01 ; m/z encontrado, 366/367/368 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.52 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.50 (s, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.1 , 1.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1 , 2.5 Hz, 1 H), 6.67-6.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
B. Ester metílico del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Se agregó polvo de zinc (2.24 g, 34.3 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tíadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoíco (1.26 g, 3.43 mmoles) y AcOH (20 mL). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido amarillo. Este material se disolvió en metanol (15 mL), y se agregó a una mezcla de aducto de bisulfito de sodio glioxal (2.72 g, 10.2 mmoles), AcOH (0.9 mL), NaOAc (0.28 g, 3.42 mmoles) y H20 (4.5 mL). La reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se enjuagó con DCM. El filtrado se lavó con H20, se secó sobre MgS0 , se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (0.18 g, 15%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.20. MS (ESI): masa calculada para C16H12FN304S, 361.05; m/z encontrado, 360/361/362 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.12 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.53 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 2H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
C. Acido 4-Fluoro-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilamino)benzo¡co A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.18 g, 0.50 mmoles) en THF (4 mL) y H20 (2 mL), se le agregó LiOH«H20 (0.10 g, 2.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se acidificó a pH ~ 2 con HCl concentrado y se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.15 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C?5H-,oFN304S, 347.04; m/z encontrado, 346/347/348 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.23 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.95 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 2H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5,1.4 Hz,. 1 H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 6.70-6.64 (m, 1H).
D. (R)-N-[1-(2.4-Diclorofenil)etil1-4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilaminoVbenzamida A una solución del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.024 g, 0.070 mmoles) en DMF (0.40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.017 ml, 0.21 mmoles), seguido por HATU (0.053 g, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregó clorhidrato de la (R)-1-(2,4-Diclorofenil)etilam¡na (EJEMPLO 1 , Paso J; 0.032 g, 0.14 mmoles), seguido por una base de Hünig (0.024 mL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó TFA (0.10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y la amida del producto se obtuvo mediante la purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del título se obtuvo como un sólido (26 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para C23H?7Cl2FN403S, 518.0; m/z encontrado, 519/521 [M+H]+; 541/543 [M+Na] +. HPLC (fase inversa): TR = 9.95 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.58 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 22.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1 H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.44-5.39 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 38 (R)-4-Ciano-N-ri-(2,4-difluoro-fenil)et¡n-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. 4-Metil-3-nitrobenzonitrilo Se agregó gota a gota ácido nítrico (20 mL) a una mezcla a 0°C de 4-tolunitrílo (11 g, 0.098 moles) en H2S0 (20 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora adicional, a continuación se vertió en hielo triturado. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, proporcionando del compuesto del título como un sólido blanco (15.2 g, 95%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
B. Acido 4-Ciano-2-nitrobenzoico A una solución a 0°C de 4-metil-3-nitrobenzonitrilo (5.0 g, 0.031 moles) en H2SO4 (83 mL), se le agregó gota a gota durante 2 horas una mezcla de Na2Cr207 (14 g, 0.047 moles) y H2S04 (15 mL). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación durante 48 horas. La mezcla verde resultante se vertió en hielo triturado, y el precipitado se recolectó mediante filtración. Los sólidos filtrados se disolvieron en Na2C03 acuoso al 5% (60 mL) y los sólidos residuales se eliminaron mediante filtración. El filtrado se trató con HCl diluido y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó en aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.7 g, 46%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.0, 1H). C. Ester metílico del ácido 4-Ciano-2-nitro-benzoico A una solución agitada del ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico (2.7 g, 0.014 moles) en DMF (10 mL), se le agregó DBU (3.9 mL, 0.028 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se agregó yodometano (1.8 mL, 0.028 moles) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 (3x). La capa orgánica se secó sobre MgS?4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2.63 g, 91%). HPLC (fase inversa): TR = 8.26 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H).
D. Ester metílico del acido 2-Amino-4-ciano-benzoico Una solución del éster metílico del ácido 4-ciano-2-nítro-benzoico (2.41 g, 0.012 moles) se disolvió en una mezcla de DCM (15 mL) y EtOAc (15 mL), seguido por la adición de SnCI2»2H20 (11 g, 0.047 moles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se neutralizó agitando con una solución acuosa de NaHC03- Las sales resultantes se eliminaron mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.95 g, 95%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.55. MS (ESI): masa calculada para C9H8N202, 176.06; m/z encontrado, 175.1 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.19 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
E. Ester metílico del ácido 2-(Benzo[1 ,2,51tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico El 4-Clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (1.99 g, 8.51 mmoles) se agregó a una solución del éster metílico del ácido 2-amino-4-cianobenzoico (1.00 g, 5.68 mmoles) y piridina (0.92 mL, 11 mmoles) en DCM (10 mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N y se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1.25 g, 59%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.40. MS (ESI): masa calculada para C?5H10N4?4S2, 374.0; m/z encontrado, 373 [M-H]". HPLC (fase inversa): Rt= 9.11 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.35 (s, 1 H), 8.43 (dd, J = 7.1 , 1.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H).
F. Ester metílico del ácido 4-Ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Se agregó polvo de zinc (2.18 g, 33.4 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-ciano-benzoico (1.25 g, 3.34 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas, con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se enjuagó con metanol, y se concentró a un sólido amarillo. Este material se disolvió en metanol (15 mL) y se agregó a una mezcla del aducto de bisulfito de sodio glioxal (2.70 g, 10.0 mmoles), AcOH (0.9 mL), NaOAc (0.27 g, 3.3 mmoles) y H20 (4.5 mL). La reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuagando con DCM. El filtrado se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.28 g, 23%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.13. MS (ESI): masa calculada para C?7H12N4?4S, 368.1 ; m/z encontrado, 367 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.72 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.42 (s, 1 H), 8.96 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97- 7.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H).
G. Acido 4-Ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.28 g, 0.76 mmoles) en THF (5 mL) y H20 (2.5 mL) se le agregó LiOH»H20 (0.16 g, 3.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se acidificó a pH ~2 con HCl concentrado y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.21 g, 81 %). MS (ESI): masa calculada para Ci6H10N4?4S, 354.0; m/z encontrado, 353 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 7.91 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.94 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 2H), 8.64 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H).
H. (R)-4-Ciano-N-f1 -(2,4-difluorofen¡ltetip-2-(quinoxalin-5-sulfonilaminoVbenzamida A una solución del ácido 4-ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (0.025 g, 0.071 mmoles) en DMF (0.40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.017 ml, 0.21 mmoles) y HATU (0.053 g, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregó el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-Difluorofenil)-etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C; 0.027 g, 0.14 mmoles), seguido por la base de Hünig (0.024 mL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó TFA (0.10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y el producto se obtuvo mediante la purificación de la mezcla de reacción completa mediante cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del título se obtuvo como un sólido (10 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada para C24H?7F2N5?3S, 493.10; m/z encontrado, 494/495/496 [M+H]+; 516/517 [M+Na]. HPLC (fase inversa): TR = 9.19 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.18 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5,1.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.35-5.29 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 39 r5-bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzorf1f1,4loxacepin-4-carbonil) fenill-amida del ácido Quinoxalin-5-sulfónico A. 3-(3-Fluorofenoxi)prop¡onítrilo Una solución de 3-fluorofenol (12.1 mL, 0.13 mol), Tritón B (2.1 mL) y acrilonitrilo (44 mL, 0.67 moles) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, y se lavó sucesivamente con NaOH 1N, HCl 1 N, y H20. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (13.0 g, 59%). TLC (sílice, 40% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.54. HPLC (fase inversa): TR = 8.18 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.28-7.23 (m, 1 H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1 H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
B. Acido 3-(3-Fluorofenoxi)propiónico Una mezcla de 3-(3-fluorofenoxi)-propionitrilo (13 g, 0.079 moles) y HCl concentrado (60 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recolectó, se lavó con H2O, a continuación se diluyó con NaOH 1N (300 mL). Los insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se acidificó con HCl concentrado. El sólido se recolectó, se lavó con H20, y se secó para proporcionar el compuesto del título (12.3 g, 85%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.24. HPLC (fase inversa): TR = 7.82 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.23-7.20 (m, 1 H), 6.70-6.61 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
C. 7-Fluorocroman-4-ona A una solución del ácido 3-(3-fluorofenoxi)propiónico (2.2 g, 0.011 moles) en tolueno (25 mL), se le agregó cloruro de tionilo (4.0 mL, 0.054 moles). La solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 (25 mL), se enfrió a -65°C y se trató gota a gota con ácido trifluorometansulfóníco (1.5 mL, 0.017 moles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de la adición de H20, las capas se separaron, y las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1 N. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.96 g, 53%). HPLC (fase inversa): TR = 8.22 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.92 (dd, J = 8.8,6.7 Hz, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.66 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
D. 8-Fiuoro-3,4-dihidro-2H-benzorf1[1 ,4"loxacepin-5-ona A una solución enfriada con hielo de 7-fluoro-croman-4-ona (0.94 g, 5.7 mmoles) en H2S04 (8 mL) se le agregó NaN3 (0.55 g, 8.5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó a pH -10 con NaOH 1M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.33 g, 33%). HPLC (fase inversa): TR = 6.96 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.07 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1 H), 6.85- 6.81 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H).
E. 8-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f|[1 ,4]oxacepina A una solución a 0°C de la 8-fluoro-3,4-dihídro-2H-benzo[f] [1 ,4]oxacepin-5-ona (0.33 g, 1.8 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (0.21 g, 5.5 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición gota a gota sucesiva de H2O (0.21 mL), solución acuosa de NaOH al 15% (0.21 mL), y H2O (0.63 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración. El filtrado se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.24 g, 80%). HPLC (fase inversa): TR = 5.81 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.07 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.73-6.67 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.58 (s amplio, 1H).
F. r5-bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzoífiri ,41oxacepin- 4-carbonil)-fenip-amida del ácido Quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1 ,4]oxacepina y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H?8BrFN4?4S, 556.0; m/z encontrado, 557/559 [M+H]+, 579/581 [M+Na] +. HPLC (fase inversa): TR = 9.41 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros de la amida): 9.06-8.94 (m, 3H), 8.50 (d amplio, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.9, 1 H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.36-7.30 (m, 0.3H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.86-6.80 (m, 0.7H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.69-6.63 (m, 0.7H), 6.59-6.53 (m, 0.3H), 4.51-4.45 (m, 0.6H), 4.12-4.06 (m, 1.4H), 3.91-3.60 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 1 H).
EJEMPLO 40 r5-cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H- benzoffl H .41oxacepin-4-carbonil)- feniil-a ida dei ácido Quinoxalin-5-sulfónico A. 3-(3,5-Difluorofenoxi) propionitrilo Una solución de 3,5-fluorofenol (2.8 mL, 0.021 moles), Tritón B (0.83 mL), y acrilonitrilo (7.0 mL, 0.11 moles) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, y se lavó sucesivamente con NaOH 1N, HCl 1 N, y H 0. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.33 g, 35%). HPLC (fase inversa): TR = 8.66 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.84-6.43 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
B. Acido 3-(3,5-Difluorofenoxi)propiónico Una mezcla de 3-(3,5-difluoro-fenoxi)propionitrilo (1.33 g, 7.26 mmoles) y HCl concentrado (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas.
Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con H2O, y se diluyó con NaOH 1 N (30 mL). Los sólidos restantes de eliminaron mediante filtración. El filtrado se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con H20, y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.11 g, 76%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.15. MS (ESI): masa calculada para C9H8F2O3, 202.04; m/z encontrado, 201 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.02 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.45-6.41 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
C. 5,7-Difluorocroman-4-ona A una solución del ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico (1.11 g, 5.49 moles) en tolueno (10 mL), se le agregó cloruro de tionilo (2.0 mL, 27 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas, a continuación se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 (10 mL), se enfrió a -65°C, y se trató gota a gota con ácido trifluorometansulfónico (0.73 mL, 8.2 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de la adición de H20, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, a continuación se secó sobre MgS04, se filfró, se conceníró y se purificó medianíe cromatografía insíaníánea (hexanos/EíOAc) para proporcionar el compuesío del fífulo (0.73 g, 73%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.43. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.52-6.47 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (í, J = 6.4 Hz, 2H).
D. 6,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f]f1 ,4]oxacepin-5-ona A una solución enfriada con hielo de la 5,7-difluorocroman-4-ona (0.73 g, 4.0 mmoles) en H2S04 (10 mL), se le agregó NaN3 (0.39 g, 5.9 mmoles) en porciones. La mezcla resulíaníe se dejó agiíar a 0°C durante 30 minutos, a continuación se calentó a temperaíura ambieníe y se agifó duraníe la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó a pH -10 con NaOH 1M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tífulo (0.44 g, 56%). HPLC (fase inversa): TR = 6.64 minuíos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.98 (s amplio, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 6.64-6.62 (m, 1 H), 4.34 (í, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H).
E. 6,8-Difluoro-2,3 A5-fetrahidro-benzo[fl[1 ,41oxacepina A una solución a 0°C de la 6,8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-5-ona (0.56 g, 2.8 mmoles) en THF (15 mL), se le agregó BH3»THF (1 M en THF, 5.62 mL, 5.62 mmoles). La mezcla resultaníe se calentó a reflujo durante 24 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de borano se desíruyó medianíe la adición cuidadosa de meíanol (8 mL). El solveníe se eliminó in vacuo, y el aceile resulfaníe se íraíó con HCl (4.0 M en 1 ,4-dioxano) y se caleníó a reflujo duraníe 3 horas. La mezcla se conceníró, y el residuo se suspendió en H20, se basificó con NaOH 1 M, y se exírajo con DCM (3x). Los exíractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tííulo (0.45 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.59-6.50 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23 (í, J = 4.6 Hz, 2H), (NH no observado).
F. [5-Cloro-2-(6.8-difluoro-2,3-d¡h¡dro-5H-benzorfip .41-oxacepin-4-carbonil)-fenip-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesío del íííulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y la 8-fluoro-2,3,4,5-tefrahidro-benzo[fj[1 ,4]oxacepina y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H?7CIF2N404S, 530.1 ; m/z enconírado, 531 [M+H]+, 553 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.38 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros de la amida): 9.0-8.9 (m, 3H), 8.51 (d amplio, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.82-6.72 (m, 1 H); 6.6-6.5 (m, 2H), 4.8-4.6 (m, 1 H), 4.3-3.9 (m, 3H), 3.85-3.72 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 1 H). Los ejemplos 41 hasía 96 se prepararon uíilizando los métodos descriíos anteriormente.
Métodos de Ensavo Ensavo de Unión Desarrollo del Ensavo Las Proteínas Digitadas de Zinc (ZFP) específicas para el gen CCK2R se ideníifícaron por Sangamo Bíosciences. El dominio ZFP se fusionó con el dominio de activación VP16 del virus de herpes simple, y la proteína de fusión se clonó posteriormente en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 (Invitrogen, San Diego, CA). Las líneas celulares inducibles por Tet que expresan la región codificante del vecíor ZFP se crearon utilizando la línea celular T-REx-29™ (Invitrogen). Después de 2 semanas de selección en el medio de cultivo que contiene 400 mg/mL de Zeocin (Invitrogen), se aislaron y analizaron sesenta clonas esíables resistentes al fármaco para la expresión de ZFP, así como una inducción de CCK2R iras la adición de doxiciclina al medio de cultivo. La línea celular con el consírucio CCK2R ZFP más apropiado se uíilizó en todos los ensayos adicionales y se denominó la línea celular HEKZFP.
Cultivo Celular Las células HEKZFP se culfivaron en DMEM suplemenfado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/mL) y estreptomicina (50 µg/mL) y FBS al 10% (volumen/volumen). Las células HEKZFP se íraíaron con doxiciclina 2 mM (Sigma-Aldrich, MO, EUA) duranfe 2 días para no reprimir la expresión regulada por íeí de las proíeínas digiíadas de zinc selecíivas del recepíor de la CCK2 y se recolecíaron uíilizando un raspador para células de hule.
Preparación de la Membrana Las membranas se prepararon a partir de las células HEKZFP después de la inducción. Los granulos celulares congelados (-40°C) se descongelaron en 14 mL de amortiguador A (HEPES 10 mM, NaCI 130 mM, KCl 4.7 mM, MgCI 5 mM, EGTA 1 mM y 15.4 mg/100mL de bacitracina a pH 7.2), adapíado de E. A. Harper et al. (Br. J. Pharmacol. (1996) 118(7):1717-1726). Los granulos descongelados se homogeneizaron utilizando un Polytron PT-10 (7 X 1 s). Los homogenados se centrifugaron durante 5 minutos a 1500 rpm (600 X g), y los granulos resultantes de desecharon. Los sobrenadantes se recentrifugaron con el fin de recolectar los granulos de la membrana del receptor (25 minutos 15,000 rpm; 39,800 X g), los cuales se resuspendieron en amortiguador A.
Condiciones de la Incubación Todos los ensayos se realizaron en placas de 96 pozos (placas con filíro miliporo GF/B) uíilizando el amortiguador A. Para los experimentos de la determinación ópíima del número de células, las células en conceníraciones que varían de 2.5 X 105 a 12.5 X 105 células/pozo se incubaron con [125I]-BH-CCK-8S 20 pM (50 µL de solución 60 pM) en un volumen fofal de 150 µL. La unión íofal de [125I]-BH-CCK-8S se deíerminó en la presencia de 15 µL de amortiguador A. La unión no específica de [125I]-BH-CCK-8S se deíerminó en la presencia de 15 µL de YF476 10 µM, un aníagonisía selecíivo del recepíor de la CCK-2 que no esíá relacionado esfrucíuralmente al radiolígando [125I]-BH-CCK-8S. La preparación del ensayo se incubó durante 1 hora a 21±3°C, y a continuación el ensayo se terminó mediante filtración rápida de la preparación bajo presión reducida. Los filíros cargados se lavaron íres veces utilizando PBS no diluido (100 µL), y a continuación se agregaron 100 µL de fluido de centelleo a la placa del filíro. La radiactividad unida se determinó utilizando un Topcount (Packard BioScíence, Meriden, CT) con un liempo de conteo de 1 minuío. De esíos experimentos, se eligió una conceníración celular de 1 granulo en 15 mL de amortiguador para uíilizarse en oíros ensayos. Para validad la conceníración del radioligando y el íiempo de incubación para el ensayo, íambién se realizaron esfudios de saíuración y de unión cinefica (véase M. F. Morton, The Pharmacological Characíerizaíion of Cholecysíokinin Recepíors in íhe Human Gasíroinfesíinal Tract. Tesis de Doctorado, Universidad de Londres, 2000).
La afinidad de los compuestos novedosos se estimó incubando las preparaciones de la membrana con 15 µL del ligando competidor (0.1 pM-1 mM) durante 60 minuíos a 21±3°C. El ensayo se terminó eníonces de acuerdo con el procedimienío explicado aníeriormeníe.
Análisis de daíos Los valores de pKi se determinaron uíilizando la ecuación de Y.-Cheng y W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22(23):3099-3108): Para sortear los problemas asociados con los análisis de daíos asistidos por compuíadora de los compuesíos con baja afinidad, los daíos obtenidos en el estudio actual se ponderaron de acuerdo con un método descrito por Morton. Brevemente, 100% y 0% de unión específica se definieron de manera independiente utilizando la unión íoíal y la unión obtenida en presencia de una alia conceníración del aníagonisía de referencia, 2-NAP.
CUADRO 1 Ensavo del Músculo Corpeal Gásírico del Cobayo La coníracción del músculo mediada por el recepíor de la CCK2 se midió en un ensayo de una tira de músculo aislado del músculo corpeal gásírico del cobayo, de acuerdo con los méíodos descriíos por Roberts ef al. (S. P. Roberfs, E. A. Harper, G. F. Watt, V. P. Gerskowiích, R. A. Hull, N. P. Shankley y J. W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996,118(7): 1779-1789). Brevemente, las tiras de músculo se disecaron y suspendieron en baños del órgano del tejido aislado para el regisfro de la coníracción isoíónica del músculo. Los baños, que contienen solución de Krebs-Henseleií, se mantuvieron a 24°C y se gasificaron continuameníe con 95% de O2 y 5% de CO2. Los receptores de ia CCK1 que se sabe esíán preseníes en este ensayo, se bloquearon utilizando una concentración selectiva de un antagonisía del receptor de la CCK1 adecuado (por ejemplo, 2-NAP). La efectividad de los compuestos de prueba se valoró midiendo su efecto en las curvas de concentración conirácíil-respuesía obtenidas utilizando un susíiíuío bien caracíerizado para la hormona gasírina (penfagasfrina). El compuesto del tííulo del Ejemplo 2 se comportó como un antagonista competitivo en este ensayo, con un valor de pKB de 8.8.

Claims (38)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesío que íiene acíividad anfagonísía de la CCK2, de fórmula (I): en donde R y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consisíe de a) H, alquilo de C-?.7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquílo de C3-7, cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C -7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyaceníe a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C-?-7, b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de Co-3-(CRS2)-, fenilo, el fenilo esfá fusionado opcionalmeníe a dos áíomos de carbono adyaceníes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenilo esíá fusionado opcionalmeníe a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros, que íiene un carbono como el punto de unión, que tiene 1 ó 2 miembros heíeroaiómicos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que íiene 1 miembro heíeroaíómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C- , que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomicos adicionales, que es -N= y opcionalmeníe benzofusionado, e) Ar6"d-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que íiene el punto de unión y fusionado a un heferoarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heíeroarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heferoaíómico seleccionado del grupo que consisíe de O, S, >NH o >Nalquilo de C -4 y que íiene 0 ó 1 miembros heferoáíomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C?- 0- y HSalquilo de C?-4, en donde R1 y R2 no son, de manera simulíánea H y, excepto en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está sustiíuído con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluoromeíilo, aminoalquilo de C-M, alquilamino de de C1-4, dialquílamino de de C- , HO-alquilo de C1-4, alquil de C -40-alquilo de C-?-4, HS-alquilo de C?-4, alquil de C?-4S-alquilo de C?- , alcoxi de C- y alquil de C1-4S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-4, perhaloalquilo de C1-4, mono o dihaloalquilo de C?-4, aminoalquilo de C- , alquilamino de C-?-4alquilo de C1- , dialquilamino de C?-4alquilo de C?-4, HO-alquilo de C?- , HS-alquilo de C1-4, alquil de C -40-alquilo de C-?-4, alquil de C?-4S-alquilo de C?-4 y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02'6]dec-4-ilo, opcionalmeníe mono o disusíííuido con RP, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consisíe de hidroxi, alquilo de C1- , hidroxíalquilo de C1-4, fenilo, mono, di o írifenilo sustiíuido con halo e hidroxifenílo, ¡i) un anillo helerocíclico de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que íiene 0 ó 1 miembros heieroáíomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que íiene 0, 1 ó 2 enlaces no saíurados, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcíonalmeníe un miembro de carbono que forma un puente y que íiene 0, 1 ó 2 susíiíuyenfes Rp, iíi) un anillo heíerocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0 ó 1 enlaces no saíurados adicionales, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 sustiíuyeníes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 susíiíuyeníes RP, iv) un anillo heíerocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heíerocíclico fusionado a dos áíomos de carbono adyaceníes que forman un enlace saíurado o un carbono adyaceníe y el átomo de niírógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroáíomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene 0, 1 ó 2 susíiíuyeníes Rp; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-teírahidro-2H,4H-1 ,5-meíano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, que íiene opcionalmeníe 0, 1 ó 2 sustiíuyeníes Rp; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consisíe de alquilo de C-t-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3..6. fenilo, furanilo, íienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C-?.6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencílo, -SH, -Salquilo de C1.6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-?-4 o cicloalquil de C1-6 alquilo de C- ), -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4 o, de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse junios para ser -CH2- o >C=0, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?-4 y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticameníe acepíables del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, a) alquilo de C?- , eíenilo, propenilo, buíenilo, efinilo, propinilo, ciclobuíilo, ciclopeníilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopeníenilo, ciclohexenilo, indan-1-ílo, 1 ,2,3,4-íeírahidro-nafíalen-1-ilo, 6,7,8,9-teírahidro-5H-benzoc¡dohepíen-5-ilo, ciclobuíilalquilo de C-?-4, ciclopeníilalquilo de C-?-4, cidohexilalquilo de C?.4, ciclohepíilalquilo de C?-4, b) fenilo, 6,7,8,9-íetrahidro-5H-benzociclohepten-1 , 2, 3 ó 4-ilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustiíuido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 , 2, 3 ó 4-ilo, opcionalmente 5, 6, 7 u 8 oxo sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocidohepíen-1 , 2, 3 ó 4-¡lmeíilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustiíuido, 5,6,7,8-íeírahidro-naftalen-1 , 2, 3 ó 4-ilmeíilo, opcionalmeníe 5, 6, 7 u 8 oxo sustituido, 1-fenilei-1-ilo, benzhidrilo, naftilmefilo, benzoilmetilo, 1-benzoileí-1-ilo, c) piridilmeíilo, piracinilmeíilo, pirimidinilmetilo, piridacinilmeíílo, quinolin-2, 3 ó 4-ilmeíilo, isoquinolin-1, 3 ó 4-ilmetilo, quinazolin-2 ó 4-ilmeíiIo, quínoxalin-2 ó 3-ilmeíilo, d) furanilmeíilo, íiofenilmeíilo, 1-(H o alquil de C1^)pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, íiazolilmeíilo, pirazolilmeíilo, imidazolilmeíilo, isoxazolilmeíilo, isoíiazolilmeíilo, benzofuran-2 ó 3-¡lmetilo, benzotiofen-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil de C?-4)-1 H-indol-2 ó 3-ilmeíilo, 1-(H o alquil de C?-4)-1 H-bencimidazol-2-ilmeíi!o, benzooxazol-2-ilmeíilo, benzoíiazol-2-ilmeíilo, e) quinolin-5, 6, 7 u 8-¡lmeíilo, isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilmefilo, quinazolin-5, 6, 7 u 8-ilmeíilo, quinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilmeíílo, f) benzofuran-4, 5, 6 ó 7-¡lmeíilo, benzoíiofen-4, 5, 6 ó 7-ilmeíilo, 1-(H o alquil de C?_4)-1 H-indol-4, 5, 6 ó 7-ilmeíílo, 1-(H o alquil de C?-4)-1 H-bencimídazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzooxazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzoíiazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, g) alquil de C?- 0- y HSalquilo de C?-4, en donde cada uno de a) a g), está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq y por aquellos grupos en los cuales Rs es hidrógeno, hasta uno de Rs puede ser diferente de hidrógeno.
3.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexílo, fenilo, 6,7,8,9-íeírahidro-5H-benzocíclohepíen-2-ilo, opcionalmenfe 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo susíiíuido, bencilo, 1-fenilel-1-ilo, furanilmetilo, benzoileíilo, 1-benzoilef-1-¡lo, mefilO-, ciciohexilo, ciclohexilmeíilo, piridileíilo, naftilmetilo, 1 ,2,3,4-tefrahidro-naftalen-1-ilo, benzhidrilo, en donde cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq y, opcionalmente, por aquellos grupos en los cuales Rs es hidrógeno, hasta uno de Rs puede ser diferente de hidrógeno.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, meíilo, eíilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4,6-íríclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4,6-írifluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2-fluoro-4-bromobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-meíilbencilo, 2-meíilsulfanilbencilo, 2-frifluoromeíilbencilo, 1-fenilef-1-ilo, 1-feniIprop-1-ilo, 1-(4-bromofenil)eí-1-ílo, 1-(4-fluorofenil)eí-1-ilo, 1-(2,4- dibromofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)ef-1-ilo, 1-(2,4-difluorofenil)eí-1 -ilo, 2-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)et-1 -ilo, 2-fluoro-1 -(4-fluorofenil)eí-1-ilo, 1-(4-metiIfenil)et-1-ilo, 1 -metil-1 -fenilet-1 -ilo, 2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)eí-1-ilo, 1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo, 1-benzoileí-1-ilo, ciciohexilo, 1 -ciclohexiiet-1 -ilo, furan-2-ilmetilo, naft-1-ilmetilo, mefoxi, meíiISeíilo, 6-meíil-6-hidroxihepf-2-¡lo, pirid-2-ileíilo, 1 ,2,3,4-íefrahidro-naftalen-1-ilo, 1-fenil-2-hidroxieí-1-ilo, benzhidrilo, 4-hidroximeíilpiperidin-1-ilo, 1-furan-2-il-2-fenileí-1-ilo y 9-oxo-6,7,8,9-fetrahidro-5H-benzociclohepíen-2-ilo.
5.- El compuesfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son H o alquilo de C-u, en donde el oíro no es H o alquilo de C1-4.
6.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R1 y R2 es H, meíilo o etilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque al menos uno de R1 y R2 se selecciona de los grupos que consisíen de con la condición de que Rs no sea hidrógeno, el fenilo esfá fusionado opcionalmeníe a dos áíomos de carbono adyaceníes a Rf y, excepto en las posiciones en donde "Rs" o "H" se indica de manera específica, cada miembro esíá susíiíuido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq.
8.- El compuesfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracferizado además porque Rf es seleccionado del grupo que consisíe de -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH - y
9.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque Rs es seleccionado del grupo que consisíe de hidrógeno, metilo, eíilo, propilo, írifluoromeíilo, halomeíilo, aminomeíilo, meíilaminometilo, dimeíílaminomeíilo, hidroximefilo, meíoximeíilo, fiomeiilo, metiltiometilo y fenilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rs es seleccionado del grupo que consisíe de H, metilo, eíilo, hidroximeíilo, fluorometilo y dimeíilaminomeíilo.
11.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque Rq es seleccionado del grupo que consisíe de meíilo, eíilo, propilo, í-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, írifluoromeíilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiomeíilo, meíilíiomeíilo, meíoxi, eíoxi, metilmercapío y eíilmercapío.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rq es seleccionado del grupo que consiste de metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y trifluoromefilo.
13.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque R y R2 tomados junio con el niírógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-tr¡c¡clo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, ii) 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o Rp)imidazolidin-1-ílo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o Rp)piperacin-1-ilo, azepan-1-ilo, íiazolidin-3-ílo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ílo, acefidin-1-ilo, en donde cada miembro de ¡i) en cada anillo íiene 0 ó 1 enlaces no saíurados, y fiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, iíi) 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indoM-ilo, 1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1 -oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]acepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzofe o f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, en donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlaces no saíurados, y íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, los cuales son un carbonilo, ¡v) decahidro-quinolin-1-ilo, ocíahidro-isoquinolin-2-ilo, ocíahidro-[1 ó 2]pirindin-1 ó 2-ilo, ocíahidro-indol-1-ilo, ocíahidro-isoindol-2-¡lo, hexahidro-ciclopenía[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenfa[c]pirrol-2-ilo, (5, 6, 7 u 8-H o Rp)-decahidro-[1 ,5 ó 1 ,6 ó 1 ,7 ó 1 ,8]nafiiridin-1-ilo, (5, 6, 7 u 8-H o Rp)-decahidro-[2,5 ó 2,6 ó 2,7 ó 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o Rp-ocfahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o Rp-ocíah¡dro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o Rp-ocíahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o Rp-ocíahidro-pirrolo[3,2-b]pir¡din-4-¡lo, 5-H o Rp-ocfahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o Rp-ocíahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o Rp-ocíahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o Rp-ocíahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, octahidro-1 ,5-metano-pirído[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, en donde cada miembro de iv) en cada anillo íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, cada anillo de unión íiene 0 ó 1 enlaces no saíurados y cada anillo secundario íiene 0, 1 ó 2 enlaces no safurados, v) 8-oxo-1 ,5,6,8-íefrahidro-2H,4H-1 ,5-meíano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, en donde cada miembro de i), ii), iii), iv) o v) esfá sustiíuido adicionalmeníe con 0, 1 ó 2 de Rp.
14.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracferizado además porque R y R2 tomados junio con el nilrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de 10-oxa-4-aza-tr¡ciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, píperidin-1-iIo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacín-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ilo, teírahidro-halobenzo[c]acepin-1-ilo, 2,3-dihídro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 2,3-dihidro-halobenzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, tíazolidín-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocín-3-ilo, acetidin-1-ílo, octahidro-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, en donde cada miembro está sustiíuido adicionalmeníe con 0, 1 ó 2 de Rp.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 tomados junio con el nitrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de 1 -metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, acetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin- 1 -ilo, 2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-met¡lpiperidin-1-ilo, 4-hidroxip¡peridin-1-ilo, 4-hidrox¡meíilp¡peridin-1-ilo, 4-fen¡lp¡perid¡n-1-¡lo, azepan-1 -¡lo, teírahídro-benzo[c]acepin-1 -ilo, 7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]acepin-1 -ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 6,8-difluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 4-(2-hidroxífenil)p¡peracin-1-ilo, morfolin-4-ílo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, decahidro-quínolín-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-il y 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rp es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y p-hidroxífenilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rp es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, fenilo monofluorosustituido y fenilo monoclorosustituido.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, cíclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, cíclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -Smetilo, -Setilo, -S-t-butilo, -Sciclopropilo, -Sfenilo.-Sbencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF3, 1, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF y carboximetilo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque hay un Ra.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque hay un Ra colocado en el anillo al sustituyente amida.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dos Ra adyacentes se toman junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra es seleccionado del grupo que consisle de nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF3, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etenilo, ciclopentoxí, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienílo, amino, pirrol-1-ilo, dimetilamino, (ciciohexilmetil)amino, -SCH3, -Setilo, -S-t-butilo, Sbencilo, -SCF3, i-propilo y metilo.
23.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque Rb esíá ausente o se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, I, F, Cl y Br.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rb está ausente.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de amino efectiva.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalalo, valeriato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilaío, glucoheptonato, lactiobionato y sulfonato de laurilo
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Cloro-N-[1 -(2,4-difluorofeníl)-etil]-2-(quinoxalin-5-suIfonílamino)-benzamida; (R)-4,5-D¡cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2- (quinoxalín-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Bromo-N-[1-(4-fIuorofenil)-etil]-2-(quinoxalin-5-sulfon¡Iamino)-benzamida; (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalin-5-sulfonílam¡no)-benzamida; (R)-N[1-(2,4-D¡fluorofenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4- difluoro-fenil)-2,2,2-írifluoroeíil]-2-(quinoxaIin-5-sulfonilamino)-benzamida; (S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difIuoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quínoxalin-5-sulfoniIamino)-benzamida; (R)-4-Yodo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilamino)-benzamída; N-(4-Fluorobencil)-4-yodo-N-metil-2-(quínoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)elil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida; (R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamíno)-benzamida; (R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; N-Bencil-4-bromo-N-metil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; N-Bencil-4-yodo-N-metil-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-efil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Cloro-N-(4-fluoro-bencil)-N-meíil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-(4-fluoro-bencil)-N-mefil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Cloro-N-(4-cloro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-(4-cloro-bencil)-N-meíil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzam¡da; N-(4-Cloro-bencil)-4-yodo-N-meíil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Cloro-N-[1-(4-doro-fenil)-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzam¡da; 4-Bromo-N-[1-(4-cloro-fenil)-etiI]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; N-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Cloro-N-[1 -(4-fluoro-fenil)-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-[1-(4-fluoro-fenil)-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; N-[1-(4-Fluoro-fenil)-eíil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Cloro-N-(2,4-difluoro-bencil)-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-yodo-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-yodo-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Cloro-N-(2,4-dicloro-bencil)-2- (quínoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-(2,4-dicloro-bencil)-2-(quinoxalín-5-sulfonilamino)-benzamida; N-(2,4-Dicloro-bencil)-4-yodo-2- (quinoxalin-5-sulfon¡lam¡no)-benzamida; 4-Cloro-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-4-Cloro-N-meíil-N-(1-fenil-eíil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-N-[1-(4-Fluoro-fenil)-eíil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quínoxalin-5-sulfonilamino)-benzam¡da; (S)-4-Bromo-N-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzam¡da; (S)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-eíil]-4-yodo-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilamíno)-benzam¡da; (S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2,2,2-frifluoro-eíil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzam¡da; (R)-N-[1-(2,4-D¡cloro-fenil)-efil]-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilamino)-4-írifluoromeíil-benzamida; (R)-4-Cíano-N-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (R)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamíno)-benzamida; (S)-4-Bromo-N-[2-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)-benzamida; (S)-4-Cloro-N-[2-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-efil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (S)-N-[2-Fluoro-1-(4-fluoro-feníl)-eíil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; 4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-elil]-2-(quinoxalin-5-sulfon¡lamino)-benzam¡da; N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-eíil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-eíil]-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzamida; (S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-eíil]-4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-feníl)-2-fluoro-eíil]-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida; y [6-bromo-2-(2,4-difluoro-bencil)-1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: [5-Yodo-2-(piperidin-1-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-suIfónico; [5-Bromo-2-(1 ,3,4,5-teírahidrobenzo[c]acepin-2-carbonil)fenil]-am¡da del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(3-meíilmorfolin-4-carbon¡l)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(3-meíilmorfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalín-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(morfolin-4-carbonil)fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico; [2-(Azepan-1-carbonil)-5-yodofenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Yodo-2-(3-meíilmorfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico; [4,5-Dicloro-2-(morfolin-4-carbonil)-feniI]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(Azepan-1-carbonil)-5-bromofenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5N-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Yodo-2-(3-meíilmorfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (S)-quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(7-fluoro-1:3,4,5-tetrahidro-benzo[c]acepin-2-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico; [2-(3,5-Dimeíilmorfolin-4-carbon¡l)-5-yodofenil]-am¡da del ácido (R,S)-quinoxalin-5-sulfónico; [2-(4-Hidroxi-piperíd¡n-1-carbonil)-5-yodo-fen¡l]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(3,5-Dimefilmorfol¡n-4-carbon¡l)-5-bromofenil]-amida del ácido meso-quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(3-meíilmorfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (S)-quinoxalin-5-sulfónico; [2-(4-Hidroxi-piperidin-1-carboníl)-5-bromo-fen¡l]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(piperidin-1-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-díhidro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbon¡l)-feníl]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(piperidin-1-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(1 ,3,4,5-íeírahidro-benzo[c]acepin-2-carbonil)-feníl]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfóníco; [5-Yodo-2-(1 ,3,4,5-íeírahidro-benzo[c]acepin-2-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(2,3-dihídro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carboníl)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(2,3-Dihidro- 5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(3-mefil-morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (S)-quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(3,5-dimeíil-morfolín-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido meso-quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(7-fluoro-1 ,3,4,5-íeírahidro-benzo[c]acepin-2-carbonil)-fenil]-amída del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(7-Fluoro-1 ,3,4,5-íefrahidro-benzo[c]acep¡n-2-carbonil)-5-yodo-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(Azepan-1-carbonil)-5-cloro-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Cloro-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(8-Fluoro-2,3-dihídro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(Piperidin-1-carbonil)-5-írifluoromeíil-fenil]-am¡da del ácido quínoxalin-5-sulfónico; [2-(Morfolin-4-carbonil)-5-írifluoromeíil-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [5-Bromo-2-(6,8-difluoro-2,3-dih¡dro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)-fen¡l]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; [2-(6,8-Difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico; y [2-(6,8-Difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-carboníl)-5-írifluoromeíil-fenil]-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico.
29.- Una composición farmacéuíica que comprende un portador farmacéuíicameníe aceptable y una cantidad terapéuíicameníe efecíiva de un compuesío que tiene actividad aníagonisía de la CCK2, de fórmula (I): fórmula (I): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3- , cicloalquenilo de C3,7, benzocicloalquilo fusionado de C4-7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyaceníe a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C1..7, b) naftil-(CRS2)-, benzoilalquil de Co-3-(CRs2)-, fenílo, el fenilo esíá fusionado opcionalmeníe a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenílo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heíeroarilo de 6 miembros, que íiene un carbono como el punto de unión, que íiene 1 ó 2 miembros heíeroafómicos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heferoaíómico seleccionado del grupo que consisfe de O, S, >NH o >Nalquilo de C1.4, que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N= y opcionalmeníe benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenílo que íiene el punto de unión y fusionado a un heíeroarilo de 6 miembros que íiene 1 ó 2 miembros heíeroaíómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que íiene el punto de unión y fusionado a un heíeroarilo de 5 miembros, que íiene 1 miembro heíeroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C1-4 y que tiene 0 ó 1 miembros heteroáíomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de Ci^O- y HSalquilo de C?-4, en donde R1 y R2 no son, de manera simulíánea H y, excepío en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está sustiíuido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consisle de alquilo de C?-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, írifluorometilo, aminoalquilo de C?- , alquilamino de C-|. alquilo de C- , dialqu'lami?o de de C?-4, HO-alquilo de C1-4, alquil de de C-?-4, HS-alquilo de C?-4, alquil de C1-4S-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 y alquil de Ci^S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C- , perhaloalquilo de C1- , mono o dihaloalquilo de C?_4, aminoalquilo de C -4, alquilamíno de C-ualquilo de C?-4, díalquilamino de C^alquilo de C- , HO-alquilo de C?-4, HS-alquilo de C1-4, alquil de C1-40-alquilo de C1-4, alquil de C^S-alquilo de C?_4 y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-tríciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustituido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de C -4, hidroxialquílo de C?.4, fenilo, mono, di o trifenilo sustituido con halo e hidroxifenilo, ii) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroálomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 sustífuyeníes Rp, iii) un anillo heíerocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que íiene 0, 1 , 2 ó 3 susíiíuyeníes halo únicamente en el anillo de benceno y que íiene 0, 1 ó 2 sustiíuyentes Rp, ¡v) un anillo heferocíclico de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que íiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que íiene 0, 1 ó 2 enlaces no safurados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que íiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyaceníes que forman un enlace safurado o un carbono adyaceníe y el átomo de niírógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroáíomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que íiene 0, 1 ó 2 enlaces no saíurados, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que íiene 0, 1 ó 2 susíiíuyentes RP; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-teírahidro-2H,4H-1 ,5-meiano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, que íiene opcionalmeníe 0, 1 ó 2 susíiíuyeníes RP; Ra se selecciona de manera independíente del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C -6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independieníe de H, alquilo de C?-4 o cicloalquil de C-?-6 alquilo de C1.4), -(C=0)alquilo de C?-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4 o, de manera alíerna, dos Ra adyaceníes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse junios para ser -CH2- o >C=0, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independieníe del grupo que consiste de alquilo de C-M y halógeno; y los enaníiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
30.- El uso de un compuesto que tiene actividad antagonisía de la CCK2, de fórmula (I): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consisfe de a) H, alquilo de C?_7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3. , cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C4-7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C?-7, b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de C0-3-(CRs2)-, fenilo, el fenilo esíá fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenilo esíá fusionado opcionalmeníe a dos áíomos de carbono adyaceníes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saíurados y que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heferoarilo de 6 miembros, que tiene un carbono como el punto de unión, que íiene 1 ó 2 miembros heferoaíómicos, que son -N= y opcionalmeníe benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heíeroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heíeroaíómico seleccionado del grupo que consisle de O, S, >NH o >Nalquilo de C1-4, que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroafómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que íiene el punto de unión y fusionado a un heíeroarilo de 5 miembros, que íiene 1 miembro heíeroaíómico seleccionado del grupo que consisíe de O, S, >NH o >Nalquilo de C1-4 y que tiene 0 ó 1 miembros heferoáíomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C^O- y HSalquilo de C-?-4, en donde R1 y R2 no son, de manera simulíánea H y, excepío en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) esíá sustiíuido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-?- , hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C-?- aiquilo de CM, dialquilamino de de C?-4, HO-alquilo de C-?-4, alquil de C?-40-alquilo de C-?-4, HS-alquilo de C1-4, alquil de C -4S-alquilo de C-?.4, alcoxi de C?-4 y alquil de C- S-, RS se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C1-4, perhaloalquilo de C?_4, mono o dihaloalquilo de C-?-4, aminoalquilo de C1.4, alquilamíno de C^alquilo de C1.4, dialquilamino de C?-4alquilo de C?-4, HO-alquilo de C1-4, HS-alquilo de C1-4, alquil de C-?-40-alquilo de C?-4, alquil de de C1- y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el niírógeno al cual esíán unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmeníe mono o disusfiíuido con Rp, RP se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de d-4, hidroxialquilo de C-?-4, fenilo, mono, di o írifenilo susíiíuido con halo e hidroxifenilo, ii) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heíeroátomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmeníe un miembro de carbono que forma un puente y que íiene 0, 1 ó 2 susíiíuyentes Rp, iíi) un anillo heíerocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que fiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 susíiíuyentes RP, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroáíomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saíurados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonílo y que íiene opcionalmeníe un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heíerocíclico fusionado a dos áíomos de carbono adyaceníes que forman un enlace saíurado o un carbono adyacente y el átomo de niírógeno que forman un enlace saíurado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que íiene 0 ó 1 posibles miembros heferoáfom'cos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que íiene 0, 1 ó 2 enlaces no safurados, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que íiene 0, 1 ó 2 susíifuyeníes RP; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-meíano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, que íiene opcionalmeníe 0, 1 ó 2 susíifuyeníes RP; Ra se selecciona de manera independieníe del grupo que consisle de alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6. cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, íienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C?-ß, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de d-6. -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independieníe de H, alquilo de C1-4 o cicloalquil de d-6 alquilo de C- ), -(C=0)alquilo de C?-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4 o, de manera alíerna, dos Ra adyaceníes, pueden lomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consisíe de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alíerna, R2 y uno de Ra puede tomarse junios para ser -CH2- o >C=0, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?-4 y halógeno; y los enantiómeros, diasíereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el íraf amiento o prevención de adenocarcinoma pancreático, dolor, trasíornos de la alimentación, enfermedad de reflujo gastroesofágíco, úlceras gasíroduodenales, esofagitis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos, fumores gástricos, esófago de Barrett, hiperplasia antral de las células G, anemia perniciosa y síndrome de Zollinger-Ellison, en mamíferos.
31.- El uso de un compuesto que tiene actividad antagonisía de la CCK2, de fórmula (I): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de C1-7, alquenilo de C-2-7, alquinilo de C2-7, cidoalquilo de C3_7, cicloalquenilo de C3..7, benzocicloalquilo fusionado de C4- , en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C?_7, b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de Co-3-(CRs )-, fenilo, el fenilo esfá fusionado opcionalmenfe a dos áíomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heíeroarilo de 6 miembros, que tiene un carbono como el punto de unión, que íiene 1 ó 2 miembros heíeroaíómícos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heíeroaíómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C-M, que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáfomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heíeroafómicos, que es -N=, f) Ar6'5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que íiene el punto de unión y fusionado a un heferoarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de -4 y que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáfomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C1-40- y HSalquilo de d-4, en donde R y R2 no son, de manera simulíánea H y, excepío en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) esíá sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, írifluoromeíilo, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de Ci^alquilo de d-4, dialquilamino de d^alquilo de C?-4, HO-alquilo de d-4, alquil de d^O-alquilo de C-5-4, HS-alquilo de C1-4, alquil de Ci^S-alquilo de C- , alcoxi de d-4 y alquil de C-1-4S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-4, perhaloalquilo de d-4, mono o dihaloalquilo de C-?-4, aminoalquilo de d_4, alquilamino de C-^alquílo de C1-4, dialquilamino de C?-4alquilo de C1- , HO-alquilo de d- , HS-alquílo de d- , alquil de C- O-alquilo de C1- , alquil de C?-4S-alquilo de d-4 y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual esíán unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-íriciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustiíuido con RP, Rp se selecciona de manera independieníe del grupo que consisfe de hidroxi, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de d-4, fenilo, mono, di o írifenilo susíiíuido con halo e hidroxifenilo, ii) un anillo heíerocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 6 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saíurados, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que fiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que íiene 0, 1 ó 2 susíituyentes Rp, iii) un anillo heterocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que fiene 0 ó 1 miembros heíeroáfomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que íiene 0 ó 1 enlaces no saíurados adicionales, que fiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 sustituyenfes halo únicamente en el anillo de benceno y que íiene 0, 1 ó 2 susíiíuyentes Rp, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que íiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que fiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heíerocíclico fusionado a dos áíomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene 0, 1 ó 2 susíituyentes Rp; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-teírahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, que tiene opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyeníes Rp; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de d-ß, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de d-ß. -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C1-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1-4 o cicloalquil de C1-6 alquilo de C1-4), -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de CM o, de manera alterna, dos Ra adyaceníes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consisíe de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alíerna, R2 y uno de Ra puede tomarse juntos para ser -CH2- o >C=0, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independíente del grupo que consisíe de alquilo de C1-4 y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvaíos y sales, ésíeres y amidas farmacéuticameníe aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el fraíamienío o prevención de adenocarcinoma pancreático, dolor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlceras gastroduodenales, esofagitis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores gástricos, en mamíferos.
32.- Un méíodo para hacer amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas, que comprende los pasos de reducir el compuesfo A6: A6 y condensar el compuesto A7 resultante: A7 en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de d.7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2.7, cicloalquílo de C3-7, cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C4-7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de d-7, b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de C0-3-(CRs2)-, fenilo, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saíurados y que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heíeroarilo de 6 miembros, que tiene un carbono como el punto de unión, que íiene 1 ó 2 miembros heíeroaíómicos, que son -N= y opcionalmeníe benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heteroaíómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de d-4, que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N= y opcionalmeníe benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que íiene 1 ó 2 miembros heíeroaíómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que íiene el punto de unión y fusionado a un heíeroarilo de 5 miembros, que íiene 1 miembro heíeroaíómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de d_4 y que íiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C-uO- y HSalquílo de C-M, en donde R1 y R2 no son, de manera simulfánea H y, excepto en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está susíifuido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consisíe de alquilo de C - , hidroxí, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluoromeíilo, aminoalquilo de C-?-4. alquilamino de C?-4alquilo de d-4, dialquilamino de C?- alqu¡lo de d- , HO-alquilo de d-4, alquil de d-40-alqu¡lo de C- , HS-alquílo de d-4, alquil de d-4S-alquilo de d-4, alcoxi de d.4 y alquil de C- S-, RS se selecciona de manera independieníe del grupo que consisíe de H, alquilo de d.4, perhaloalquilo de C1.4, mono o dihaloalquilo de d-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alquilo de C-1-4, díalquilamino de C?.4alquilo de C-?-4. HO-alquilo de d-4, HS-alquilo de d- , alquil de C1-4O-alquilo de C?-4, alquil de Ci^S-alquilo de C?-4 y fenílo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el niírógeno al cual esíán unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustituido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de d-4, hidroxialquilo de C?- , fenílo, mono, di o trifenilo sustiíuido con halo e hidroxifenílo, ii) un anillo heferocíclíco de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que íiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que íiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 susíiíuyeníes Rp, iii) un anillo heíerocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomícos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 sustiíuyeníes halo únicamente en el anillo de benceno y que íiene 0, 1 ó 2 sustiíuyentes RP, ¡v) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saíurados, que fiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que íiene 0, 1 ó 2 enlaces no saíurados, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que íiene 0, 1 ó 2 susfituyentes RP; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-meíano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, que íiene opcionalmeníe 0, 1 ó 2 susfiíuyeníes Rp; Ra se selecciona de manera independieníe del grupo que consisíe de alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, cícloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, íienílo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de d.6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C?_6, -Scicloalquilo de C3.6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1-4 o cicloalquil de C1-6 alquilo de d.4), -(C=0)alquilo de d-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de d-4 o, de manera alterna, dos Ra adyaceníes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse juntos para ser -CH2- o >C=0, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
33.- Un método para hacer amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas, que comprende los pasos de sulfonilar el compuesto A5: AS con el compuesto D1 : en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consisíe de a) H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquílo de C3.7, cicloalquenilo de C3.7, benzocicloalquilo fusionado de C4-7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3.7 alquilo de C1.7, b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de Co-3-(CRS2)-, fenilo, el fenílo esíá fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRS2)-, el fenilo está fusionado opcíonalmente a dos áíomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saíurados y que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros, que íiene un carbono como el punto de unión, que tiene 1 ó 2 miembros heíeroatómicos, que son -N= y opcionalmeníe benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heíeroarilo de 5 miembros, que íiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heteroafómico seleccionado del grupo que consisíe de O, S, >NH o >Nalquilo de d_4, que tiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heíeroarilo de 6 miembros que fiene 1 ó 2 miembros heíeroatómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenílo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C1-4 y que íiene 0 ó 1 miembros heíeroáíomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C1.4O- y HSalquilo de C1-4, en donde R1 y R2 no son, de manera simulfánea H y, excepío en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) esfá susíiíuido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consisfe de alquilo de C1.4, hídroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquílo de C1-4, alquilamino de d.4alquiIo de C1-4, dialquilamino de C?-4alquilo de d-4, HO-alquilo de C1-4, alquil de d^O-alquilo de d.4, HS-alquilo de d- , alquil de d^S-alquilo de d. , alcoxi de d-4 y alquil de C1-4S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C1.4, perhaloalquilo de C1.4, mono o dihaloalquilo de d_4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C?-4alquilo de d.4, dialquilamino de C?-4alquilo de C1.4, HO-alquilo de C1.4, HS-alquilo de d-4, alquil de C1.4O-alquilo de C1.4, alquil de d. S-alquilo de d.4 y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-tríciclo[5.2.1.02,6]dec-4-¡lo, opcionalmente mono o disusíiíuido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, fenilo, mono, di o trifenilo sustifuido con halo e hidroxifenilo, ¡i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iii) un anillo heterocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0 ó 1 enlaces no saíurados adicionales, que íiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que fiene 0, 1 , 2 ó 3 susíituyeníes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyeníes Rp, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclíco que tiene 0 ó 1 miembros heteroáíomicos adicionales separados del niírógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que íiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcíonalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heíeroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonílo y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahídro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ílo, que tiene opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pírrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de d-6, -Ocicloalquílo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C1-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1.4 o cicloalquil de C1-6 alquilo de C1-4), -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de d.4 o, de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden lomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse juntos para ser -CH2- o >C=0, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1.4 y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
34.- Un método para hacer amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas, que comprende el paso del acoplamiento peptídico del compuesto C3: en donde Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pírrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de d.6> -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1-4 o cicloalquil de d.6 alquilo de C1-4), -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3> -OCF3 y -COOalquilo de d.4, o de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse juntos para ser -CH2- o >C=0 y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
35.- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque comprende los pasos iniciales de reducir el compuesto B3: y condensar el compuesto B4 resultante: para producir el compuesto C3.
36.- Un método para hacer amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas, que comprende los pasos de sulfonilar el compuesto C1 : con un compuesto D1 ; para producir un compuesto de fórmula C2: en donde Ra se selecciona de manera independíente del grupo que consiste de alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.6, fenilo, furanílo, tienílo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de d-6, -Ocicloalquilo de C3.6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C1-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independíente de H, alquilo de C1.4 o cicloalquil de C1.6 alquilo de C1-4), -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4, o de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse juntos para ser -CH2- o >C=0 y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
37.- Un compuesto útil en la producción de amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de la fórmula general: en donde Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-i-ß, alquenilo de d-?, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C-?-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de d-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C?-4 O cicloalquil de d-6 alquilo de C?- ), -(C=0)alquilo de C-M, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4, o de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse juntos para ser -CH2- o >C=0 y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
38.- Un compuesto útil en la producción de amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de la fórmula general: en donde Rb es seleccionado de manera independiente del grupo que consisfe de alquilo de C -4 y halógeno.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1651621B1 (en) * 2003-08-08 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 2- (quinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamide compounds as cck2 modulators
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7947833B2 (en) * 2004-08-04 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of quinoxaline compounds
CA2581426A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds
FR2904317A1 (fr) 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
US8592565B2 (en) * 2007-01-12 2013-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Preparation of azide-modified carbon surfaces for coupling to various species
US8247403B2 (en) * 2007-03-07 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzoxazepine derivatives and use thereof
WO2008124518A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxo-dihydroisoindole sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
EP2131245A3 (en) * 2008-06-02 2012-08-01 ASML Netherlands BV Lithographic apparatus and its focus determination method
US8354557B2 (en) * 2008-06-17 2013-01-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
US20100305093A1 (en) * 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
EP2486004B1 (en) 2009-10-09 2017-05-03 Zafgen, Inc. Sulphone compounds for use in the treatment of obesity
EP2590953B1 (en) 2010-07-09 2014-10-29 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP5913310B2 (ja) 2010-07-22 2016-04-27 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式化合物ならびにその作製および使用方法
BR112013018771A2 (pt) 2011-01-26 2019-09-17 Zafgen Inc compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos
CN103764652B (zh) 2011-05-06 2016-03-23 扎夫根股份有限公司 三环吡唑磺酰胺化合物及其制备和使用方法
SG194812A1 (en) 2011-05-06 2013-12-30 Zafgen Inc Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
MX343687B (es) 2011-05-06 2016-11-16 Zafgen Inc Compuestos sulfonamida tricíclica y métodos para su fabricación y uso.
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2804866B1 (en) 2012-01-18 2016-11-16 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
BR112014017780A8 (pt) 2012-01-18 2017-07-11 Zafgen Inc Compostos de sulfona tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
DK3345899T3 (da) * 2012-03-01 2020-05-11 Allergan Inc Benzofuran-2-sulfonamidderivater som kemokinreceptormodulatorer
MX2015005733A (es) 2012-11-05 2016-02-10 Zafgen Inc Compuestos triciclicos para usarse en el tratamiento y/o control de obesidad.
WO2014071363A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
NZ707773A (en) 2012-11-05 2019-05-31 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
JP6361168B2 (ja) * 2013-06-17 2018-07-25 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜、液晶表示素子、液晶表示素子の製造方法、重合体及び化合物
CN103524386B (zh) * 2013-10-24 2016-05-18 江苏鼎龙科技有限公司 2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法
CA2929858C (en) 2013-11-22 2022-03-29 CL BioSciences LLC Gastrin antagonists (eg yf476, netazepide) for treatment and prevention of osteoporosis
KR20170016754A (ko) * 2015-08-04 2017-02-14 씨제이헬스케어 주식회사 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
CN106565509A (zh) * 2016-11-03 2017-04-19 江苏鼎龙科技有限公司 2‑氨基‑4‑甲氨基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备方法
KR101894091B1 (ko) * 2018-01-23 2018-08-31 씨제이헬스케어 주식회사 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
CN108218806B (zh) * 2018-04-02 2019-03-01 上海馨远医药科技有限公司 一种n-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN116675684B (zh) * 2023-08-02 2023-11-07 上海翰森生物医药科技有限公司 含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9200420D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 James Black Foundation The Lim Amino acid derivatives
DE69426205T2 (de) * 1993-08-10 2001-03-08 Black James Foundation Gastrin-und cck-rezeptorligande
US6239131B1 (en) 1996-12-10 2001-05-29 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5 Benzodiazepine derivatives
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10121002A1 (de) 2001-04-28 2002-11-14 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10134721A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
ITTO20020674A1 (it) 2002-07-26 2004-01-26 Rotta Research Lab Derivati antranilici ad attivita' anticolecistochininica (anti-cck-1), procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
US6943170B2 (en) * 2002-11-14 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Company N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors
EP1651621B1 (en) * 2003-08-08 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 2- (quinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamide compounds as cck2 modulators
CA2581426A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds

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