TW200521120A - Quinoxaline compounds - Google Patents

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TW200521120A
TW200521120A TW093123552A TW93123552A TW200521120A TW 200521120 A TW200521120 A TW 200521120A TW 093123552 A TW093123552 A TW 093123552A TW 93123552 A TW93123552 A TW 93123552A TW 200521120 A TW200521120 A TW 200521120A
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phenyl
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ethyl
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Brett D Allison
Michael D Hack
Victor K Phuong
Michael H Rabinowitz
Mark D Rosen
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200521120 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種係為CCK2受體調節劑之 化合物。本發明尤其提供一種係為CCK2受體調 節劑之喳喏咁，其可用於治療由CCK2受體活性 所介導之病症。 【先前技術】 本發明係有關胃泌素及激膽囊素（CCK)受體配 體。本發明亦有關製備該配體之方法且有關可用於 _ 該等方法中之中間物化合物。本發明另外有關包含 該等配體之醫藥組成物，及製備該等醫藥組成物的 方法。 胃泌素及激膽囊素係為結構上相關之神經肽， 其存在於腸胃組織、胃泌素瘤及（當為激膽囊素時） 中樞神經系統（J.H· Walsh, Gastrintestinal Hormines, L· R· Johnson，ed·，Raven Press，New York，1 994，p· 1)。 鲁 已發現數種形式之胃泌素，包括34—、17 —及14-胺基酸物種，最低活性片段係為 C-末端四肽 (TrpMetAspPhe-NH2)，文獻記載其具有充分之醫藥 活性（H.J· Tracy and R.A· Grego r y， N a t u r e (London), 1964， 204:935-938)。許多努力係用在 合成此種四肽之類似物（及N -經保護之衍生物Boc -TrpMetAspPhe-NH2)，以嘗試解釋結構與活性之間 5 200521120 的關係。 天然激膽囊素係為33胺基酸肽（CCK-33)，其C-末端5胺基酸與胃泌素相同。已自然地發現CCK之 C-末端八肽（CCK-8)。CCK受體、配體及其活性之評 論可於 P· de Tullio 等人（Exp· Opin· Invest· Drugs, 2000， 9(1):129-146)中尋得。 胃泌素及激膽囊素係為腸胃功能之關鍵調節 劑。此外，激膽囊素係為腦中之神經遞質。胃泌素 係為胃酸分泌之三個主要刺激因子中之一。除了胃 酸之急劇刺激外，胃泌素亦對腸胃黏膜具有促進效 果，顯示係為數種腺癌（包括胰臟、結腸直腸、食 管及小細胞肺）之促激素。 激膽囊素刺激腸活動、膽囊收縮及胰酶分泌’ 已知對於胰臟具有促進作用，因此增加（尤其是）胰 酶產製。激膽囊素亦抑制胃排空，在中樞神經系統 中具有各種影響，包括調節食慾及疼痛。 胃泌素作用於CCK2C又稱為胃泌素/CCK-B受 體），而激膽囊素同時作用於CCK2及CCK1受體（又 稱為激膽囊素/CCK-A受體）。鍵結於激膽囊素及/ 或胃泌素受體之化合物，因為對於在激膽囊素及/ 或胃泌素受體作為部分或完全促效劑之天然肽或 或天然肽之摹擬物具有作為拮抗劑的醫藥潛在用 途，而具有重要性。一選擇性胃泌素受體拮抗劑尚 未上市。然而，有數種目前正進行臨床評估。 6 200521120 JB95008(胃托嗤（gastrazole))係由 The James Black Foundation and Johnson & Jonhson Pharmaceutical Research & Development LLC 所 發展，具有治療晚期胰癌之潛能（胰腺癌），目前進 行第 II 期臨床試驗。ML Laboratories and Panos 發展 L-365，260 (Colycade)，其目前為疼痛之第 I I期臨床試驗。其他潛在適應症包括進食障礙及癌 症 。 由 Yamanouchi and Ferring Research Institute所共同發展之YF-476 (之前的 YM-220 ) 係處於胃與食管返流疾病（GERD)的第 I期臨床試 驗α第 I期試驗中，Zeria Pharmaceutical研究 Z-360，一種可口服之 1，5 -苯并二氮呼衍生物 (W0-0 98259 1 1 )，作為胃十二指腸潰瘍及回流性食 管炎之潛在療法。CR 2945 (依垂革買 (itriglumide))，一種經口活性之鄰胺基苄酸衍生 物，為Ro11a所研究，現正進行焦慮疾病、癌症（尤 其是結腸癌）及消化性潰瘍之第I期試驗。
Aphton Corporation 之抗胃泌素疫苗 Gastrimmune，藉著化學中和該激素而作用，係針 對癌適應症（尤其是胰及胃腫瘤）進行晚期臨床試 驗。 除了前述適應症外，胃泌素（CCK2)拮抗劑6提 議使用於下列與胃泌素有關之疾病：腸胃潰瘍、 B a r r e 11 氏食管、竇 G細胞增殖、惡性貧血、 200521120
Zollinger-Ellison症候群及其他期望低胃泌素活 性或低酸分泌的病症。 激膽囊素（CCK1)顯然介導由激膽囊素刺激之 膽囊收縮、胰酶分泌、飽足感、冒排空抑制及局部 初期血液淤滯之調節，顯示在對於食物之整體生理 腸胃反應中扮演著重要角色。此外，有證據顯示激 膽囊素受體介導激膽囊素對某些腺癌的有絲分裂 作用。因此，選擇性激膽囊素受體拮抗劑，例如得 唯吉比（devazepide) (Merck)、 洛革魯買 (lorglumide) (Rotta)、2-NAP (JBF)、得洛西魯 買（dex1 oxig1umide) (Rotta)及 林提垂 (lintitript) (Sanofi)已臨來檢測其於（尤其是） 應激性大腸症候群、慢性便秘、非潰瘍性消化不 良、急性及慢性胰腺炎、膽疾病及胰癌中之潛在應 用。激膽囊素受體之附加角色包括調節食慾及新陳 代謝，顯現治療疾病諸如肥胖及神經性厭食的潛在 治療應用。其他可能用途係強化鴉片製劑（例如嗎 啡）止痛作用，及治療癌症，尤其是胰癌。而且， 腦中用於激膽囊素/胃泌素受體之配體被指稱具有 解焦慮活性，而胃泌素受體拮抗劑預期可作為減輕 焦慮及相關神經疾病及精神疾病的神經系統藥劑。 8 200521120 【發明内容】 本發明描述一種式（I)之喳喏咁磺醯胺化合物 的特徵：
其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a) H、Ci-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷 基、C3-7環烯基、苯并稠合C4-7環烷基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 烧基C 1 - 7烧基’ b) 萘基- (CRS2)-、苄醯基Co-3烷基- (CR82) -、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子稠合於 Rf)、苯基-(CRS2)-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf)，
Rf係為具有0或1個不飽和鍵結且具有0、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5 -員烴部分， c) Ar6-(CRS2) -，其中Ar6係為以碳作為連接點、 200521120 具有1或2個係為-之雜原子員且視情況苯 并稠合之6 -員雜芳基， d ) A r5 - ( C Rs 2 ) -，其中A r5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、S、>NH或〉NO-4烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ar6'6-(CRS2)- >其中Ar6^係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6-員雜芳基的苯基， f) Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6 — 5係為具有連接點且 稠合於具有 1個選自由 〇、S、>NH或〉NCi-4 烷基所組成之群之雜原子員且具有0或1個 係為-N=之附加雜原子員之 5 -員雜芳基的苯 基， g) Ci-4烷基0-及HSCh烷基， 其中R1及R2並非同時為Η，除了 Rs所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取 代，
Rq個別選自由匕^烷基〜羥基〜氟〜氯〜溴、 蛾、三氣甲基、胺基Cl-4烧基、Cl-4院基胺基 C 1 - 4烧基、二C 1 - 4烧基胺基C 1 - 4烧基、Η 0 - C 1 - 4 烧基、Cl-4烧基Ο- Cl-4烧基、HS_ Cl-4烧基、 Cl-4烧基S- Cl-4烧基、Cl-4烧氧基及Cl-4烧基 10 200521120 s -所組成之群， RS個別選自由Η、C!-4烷基、全鹵基C!-4烷基、 單-或二-鹵基Cl-4烧基、胺基Cl-4烧基、Cl-4 烧基胺基C 1 - 4烧基、二C 1 - 4烧基胺基C 1 - 4烧 基、HO- Cl-4烧基、HS- Cl-4烧基、Cl-4烧基 0- Ci-4烷基、C!-4烷基S- 0-4烷基及苯基所 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且係選自由下 列基團所組成之群 i) 10-氧雜-4 -氮雜-三環[5·2·1·02,6]癸-4 -基，其視情況經Rp所單或二取代， R P個別選自由經基、C 1 - 4烧基、經基C 1 - 4烧基、 苯基、由單-、二-或三_基所取代之苯基及 羥基苯基所組成之群， i i) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，且具有0、1或2個取代基Rp，
i i i)苯并稠合4至7員雜環性環，該雜環性環 具有0或1個與連接之氮分隔至少一個碳員 之附加雜原子員，且係選自0、S、-N=、>NH 11 200521120 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵結，具有 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於苯環上具 有0、1、2或3個鹵基取代基，且具有0、1 或2個取代基Rρ， i ν) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成飽和鍵結 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之相鄰碳及 氮原子稠合於4至7員烴環，其具有0或1 個非位於環接點且係選自0、S、-N二、〉NH或 >NRP的可能附加雜原子員，具有0、1或2個 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為羰基之碳 員，且具有0、1或2個取代基Rp， ν) 8-合氧-1，5,6,8-四氫- 2H，4H-1，5-亞甲基-11比唆并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-3-基’視情況 具有0、1或2個取代基Rp，
Ra個別選自由Cl-6烧基、C2-6稀基、C3-6環烧基、 苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-0H、 -QCl-6烧基、-0C3-6環烧基、-〇苯基、- 0辛基、 -SH、-SCh烷基、-SC3-6環烷基、-S苯基、-S 辛基、一CN、一N〇2、一N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 12 200521120 選自 H、C!-4烷基或 Cl-6環烷基 Cb4烷基）、 -((: = 0)0-4 统基、-SCF3、鹵基、-CF3、— 0CF3 及 -COOCi-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 Ra可一起為-CH2 -或〉0 = 0且形成稠合於 苯基之環；
Rb個別選自由C! -4烷基及邊素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 本發明亦描述含有該等化合物之醫藥組成 物及該等組成物使用於治療或預防由CCK2受體 活性所介導之病症的方法ρ 【實施方式】 較佳係R1及R2個別選自由下列者組成之群：Η a) Ci-7烧基、乙浠基、丙稀基、丁浠基、乙快基、 丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊 稀基、環己稀基、氫節-1-基、1，2，3，4 -四氫-萘-1-基、6, 7, 8,9-四氫- 5H-苯并環庚烯-5-基、環丁基 0-4烷基、環戊基C!-4烷基、環己基C14烷基、環 庚基C 1 - 4烧基， b) 苯基、視情況經5, 6, 7, 8或9 -合氧基取代之 6，7, 8, 9-四氫- 5H-苯并環庚烯1，2, 3或4-基、視情 況經5，6，7或8 -合氧基取代之5，6，7，8 -四氫-萘 -1,2, 3或4-基、苄基、視情況經5, 6, 7, 8或9-合 13 200521120 氧基取代之 6, 7, 8, 9-四氫-5 Η-苯并環庚烯-1，2, 3 或4-基甲基、視情況經5, 6, 7或8-合氧基取代之 5，6, 7, 8-四氳萘-1，2, 3或4-基甲基、1-苯基乙-卜 基、二苯甲基、萘基甲基、苄醯甲基、1-苄醯乙-1 -基， c) 吡啶基甲基、吡畊基甲基、嘧啶基甲基、噠 畊基甲基、喳啡-2, 3或4-基甲基、異喳咁基-1,3 或4-基甲基、喳唑咁-2或4-基甲基、喳喏啉-2或 3-基甲基， d) 呋喃基甲基、噻吩基甲基、1-(Η或Ch烷基） 吡咯基甲基、啐唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲 基、咪唑基甲基、異嘮唑基甲基、異噻唑基甲基、 苯并呋喃-2或3-基甲基、苯并噻吩-2或3-基甲 基、1-(11或C14烷基）-1H-吲哚-2或3-基甲基、卜（H 或Ci-4烧基）- 1H -苯并味σ坐-2 -基甲基、苯并。号峻-2 -基甲基、苯并嗔嗤-2-基甲基， e) 喳啉-5, 6, 7或 8-基甲基、異喳咁-5, 6, 7或 8-基甲基、喳唑咁-5,6,7或 8 -基甲基、喳喏咁 -5，6，7或8 -基甲基， f) 苯并呋喃-4, 5, 6或 7-基甲基、苯并噻吩 -4, 5, 6或7-基甲基、1-(H或0-4烷基）- 1H-吲哚 -4,5,6或7-基甲基、1-(11或（：1-4烷基）-111-苯并咪 唑-4, 5, 6或7-基甲基、苯并噚唑-4, 5, 6或7-基甲 基、苯并噻唑-4, 5, 6或7-基甲基， 14 200521120 g) C14烷基0-及HS C!-4烷基， 其中a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取代，就其 中Rs係為氫之基團而言，最多一個Rs可非氫。 最佳係R1及R2個別選自由氫、甲基、乙基、丁 基、己基、苯基、視情況經5，6，7，8或9 -合氧基取 代之6, 7, 8, 9-四氫-5 H-苯并環庚烯-2-基、苄基、 卜苯基乙-卜基、呋喃基甲基、苄醯基乙基、1-苄 醯基乙-1-基、甲基0-、環己基、環己基甲基、吡 啶基乙基、萘基甲基、1，2, 3, 4-四氫-萘-卜基、二 苯甲基，其中各員係經〇、1、2或3個RQ所取代， 且就其中Rs為氫之基團而言，視情況最多一個Rs 可非氫。 特定之R1及R2可個別選自由下列者組成之群： 氫、甲基、乙基、丁基、苯基、苄基、2 -溴苄基、 2-氯苄基、4-氯苄基、2, 4-二氯苄基、3, 4-二氣苄 基、2, 6,二氯苄基、2, 4, 6 -三氣苄基、2-氟苄基、 4-氟苄基、2, 4-二氟苄基、2,6-二氟苄基、2, 4, 6-三氟午基、2 -氯-4-氟辛基、2 -氟-4-漠节基、2 -氟 -4 -氯辛基、2 -甲基辛基、2 -甲基硫烧基节基、2-三氟甲基辛基、1-苯基乙-1-基、1-苯基丙-Γ-基、 卜（4-溴苯基）乙-卜基、1-(4-氟苯基）乙-卜基、 1_(2，4 -二溴苯基）乙-1-基、1-(2，4 -二氣苯基）乙 ~1-基、1-(3，4-二氣苯基）乙-1-基、1-(2，4-二氣 苯基）乙_1-基、2 -氟-1-(2，4 -二氟苯基）乙-I -基、 15 200521120 2 -氟-1-(4 -氟苯基）乙-1-基、1 -1-基、1-甲基-1-苯基乙-1-基、 基乙-卜基、2, 2, 2-三氟-卜（2, 4 基、1-苯基-2 -二甲基胺基乙-：l - J 基、環己基、1-環己基乙-1-基、 萘-卜基甲基、甲氧基、甲基S-經基庚-2-基、11比淀-2-基乙基、 -1-基、1-苯基-2 -羥基乙-卜基、 基甲基哌啶-卜基、卜呋喃-2-基-9 -合氧基-β，7,8,9-四氫- 5H-苯并 較佳係R1及R2中之一係為Η或 一者非Η或C! -4烷基。亦佳者係 為Η、甲基或乙基。 另一較佳具體實例中，R1及R2 4 由下列基團所組成之群 -（4 -甲基苯基）乙 2，2，2 -三氟_1-苯 -二氟苯基）乙-1-&、1-节酿基乙-1_ 呋喃-2-基甲基、 乙基、6-甲基-6-1，2, 3, 4-四氫-萘 二苯甲基、4-羥 2 -苯基乙-1 -基及 環庚烯-2 -基。 C14烷基，其中另 R1及R2中之一係 7至少一者係選自
S
萘基，
Vs Vs 其限制條件為該Rs非氫，該苯基 情況以兩相鄰碳 16 200521120 原子稠合於Rf，除特別標以” Rs”或” Η”之位置 外，各員係經0、1、2或3個Rq所取代。 較佳 Rf 係選自由-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2CH2-及-(C = 0)CH2CH2CH2-所組成之群。 較佳Rs係選自由氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、產基甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基 胺基甲基、經基甲基、甲氧基甲基、硫甲基、甲基 硫基甲基及苯基所組成之群。 最佳Rs係選自由Η、甲基、乙基、羥基甲基、氟 甲基及二甲基胺基甲基所組成之群。 較佳Rq係選自由甲基、乙基、丙基、第三丁基、 羥基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、胺基甲基、曱 基胺基甲基、二甲基胺基甲基、羥基甲基、曱氧甲 基、硫甲基、甲基硫基甲基、甲氧基、乙氧基、甲 基氫硫基及乙基氫硫基所組成之群。 最佳Rq係選自由甲基、羥基、氟、氯、溴、碘及 三氟甲基所組成之群。 較佳係R1及R2與其所連接之氮一起形成選自由 下列基團所組成之群 i) 10-氧雜-4-氮雜-三環[5·2·1· 0 2 6 ]癸-4-基， ii) 2 - 11比洛咐-1-基、3-σ比洛咐-1-基、批略烧-1-基、2 -味唾咐-1-基、3-(Η或Rp)味嗤烧-1-基^ 11 底 啶-卜基、嗎啉-4-基、硫嗎啡-4-基、3-(Η或 Rp) 哌畊-1-基、氮啐-1-基、噻唑烷-3-基、哼唑受-3- 17 200521120 基、2, 5-二氫-吡咯-1-基、吖丁啶-1-基，其中ii) 中各員在各環中具有〇或1個不飽和鍵結，且具有 0、1或2個係為羰基之碳員。 iii) 3,4-二氫 _2H-喳啉-卜基、3,4-二氫-2H-喳 咐—2-基、2, 3-二氫—口引哚一1一基、1，3-二氫-異丐1哚 -2-基、1-合氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基、四氫-苯并[b，c或d]氮呼-1-基、2，3 -二氫-苯并[e或 f][l，4]氧氮呼-4-基，其中iii)中各員在各環中具 有0或1個不飽和鍵結，且具有0、1或2個係為 幾基之破員。 iv) 十氮-啥咐-1-基、八氮-異咬咕-2 -基、八氮 -[1或2] σ比任唆-1或2-基、八氯1丨0朵-1-基、八氯 -異吲哚-2 -基、六氫-環戊[b ]吡咯-1 -基、六氫-環 戊[c]吡咯-2-基、（5,6,7 或 8-H 或 Rp)-十氫-[1，5 或1，6或1，7或1，8]萘啶-卜基、（5, 6, 7或8-Η或 RP)_十氫-[2, 5或2, 6或2, 7或2, 8]萘啶-2-基、 1 - Η或Rp -八氮-σ比洛并[2，3-c]吼咬-6 -基、2-Η或 Rp-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基、卜Η或Rp-八氫 -吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、1-H或 Rp-八氫-吡咯 并[2，3-1)]σ比唆-7 -基、6-Η 或 Rp-八氮-比洛并 [3,4-b]吡啶-1-基、卜Η或Rp-八氫-吡咯并[3,2-b] 11比咬-4 -基、5-Η或Rp_i八氮-^比嘻并[3，4-c]tf比淀- 2 -基、6，H或Rp -八氮-π比洛并[2，3-c]n比咬-1-基、1 - Η 或Rp -八氮-比洛并[3，4_b]n比唆-6 -基、7_Η或Rp - 18 200521120 八氫_ϊΙ比洛并[2，3-b]n比唆-1-基、八氫-1，5-亞甲基 -吡啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-3-基，其中iv)中 各員在各環中具有〇、1或2個係為羰基之碳員， 各連接環係具有0或1個不飽和鍵結，且各次級環 係具有0、1或2個不飽和鍵結， \〇8-合氧基-1，5，6，8-四氮-211，411-1，5_亞甲基-比唆并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-3 -基， 其中〇、1]1)、；^1)、1¥)或¥)之各員係進一步 經0、1或2個Rp所取代。 最佳係R1及R2與其所連接之氮一起形成選自由 下列者組成之群：10-氧雜-4-氮雜-三環 [5.2.1.02’6]癸-4-基、2-吡咯咁-1-基、3-吡咯咁 -1~基、吼洛烧-1-基、2 -味嗤0林_1_基、味嗤烧-1 -基、喻咬-1-基、嗎咐-4 -基、硫嗎咐-4-基、喻11 井 -卜基、氮啐-1-基、四氫-苯并[c]氮呼-1-基、四 氫-鹵基苯并[c]氮呼-1-基、2,3 -二氫-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-基、2, 3-二氫-鹵基苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-基、噻唑烷-3-基、崎唑啶-3-基、2，5 -二氮·~0比洛-1-基、8 -合氧基-1，5，6，8-四 氫-211，411，1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-3][1，5]二氮 芳辛-3 -基、”丫 丁咬-1-基、八氫奎咐-1-基、3，4-二氫-2Η-喳啉-1-基、3,4-二氫-2Η-喳咁-2-基，其 中各員係進一步經0、1或2個Rp所取代。 特定R1及R2係與其所連接之氮一起形成選自由 19 200521120 下列組成之群·· 1-甲基-10 -氧雜-4 -氮雜-三環 [5·2. 1·02’6]癸-4-基、吖丁啶-卜基、吡咯烷-卜 基、2 -羥基甲基吡咯烷-1-基、2, 4 -二甲基-3-乙基 吡咯烷-卜基、哌啶-卜基、2-甲基哌啶-卜基、4-經基略唆_1-基、4-經基甲基嗓唆-1-基、4 -苯基唆 淀-1-基、氮啐-1-基、四氫-苯并[c]氮呼-1-基、 7 -氟-四氫-苯并[c]氮呼-卜基、2, 3-二氫-苯并 [f][l, 4]氧氮呼-4-基、8-氟-2,3 -二氫-苯并 [f][l, 4]氧氮呼-4-基、6,8 -二氟-2，3 -二氳-苯并 [尤][1，4]氧氮呼-4-基、4-(2-羥基苯基）哌啡-：1-基、嗎σ林-4-基、2 -甲基嗎吨_4-基、2，6 -二甲基嗎 嘴-4-基、八氫-異《1：啡-2-基、八氫-4嘴-卜基、 嗔嗤烧-3-基、2，5-二甲基-2，5 -二氫-吼洛-1-基、 8-合氧基-1，5,6,8-四氫- 2Η，4Η-1，5-亞甲基-吡啶 并[1，2-a ][1，5]二氮芳辛-3-基及 3,4-二氫-2Η-喳 咐-2 -基。 較佳Rp係選自由羥基、甲基、乙基、丙基、羥基 甲基、羥基乙基、苯基、對-自基苯基、間-自基苯 基、鄰-鹵基苯基、苯基及對-羥基苯基所組成之群。 最佳Rp係選自由羥基、甲基、乙基、羥基甲基、 羥基乙基、苯基、經單氟取代之苯基及經單氣取代 之苯基所組成之群。 較佳Ra係選自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙 烯基、環丙基、環丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、 20 200521120 吡咯-1-基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環 丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、苄氧基、 —SH、—S甲基、—S乙基、—S —第三丁基、—S環丙基、 -S苯基、-S苄基、硝基、氰基、胺基、二甲基胺 基、（環己基甲基）胺基、乙醯基、-SCF3、I、F、 Cl、Br、三氟甲基、-0CF3及羧基甲基所組成之群。 有一 Ra為佳。更佳係有一位於該環上與該醯胺取 代基成對位之Ra。 較佳係兩相鄰 Ra與連接之碳一起形成稠合環， 該稠合環係為苯基。 最佳Ra係選自由硝基、氰基、F、Cl、Br、稠合 苯基、I、CF 3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、乙烯基、環戊氧基、2 -丙烯基、苯基、呋喃基、 噻吩基、胺基、吡咯-1-基、二甲基胺基、（環己基 甲基）胺基、-SCH3、-S乙基、-S-第三丁基、-S苄 基、-SCF3、異丙基及甲基所組成之群。 較佳係Rb不存在或選自由甲基、乙基、I、F、C1 及Br所組成之群。 最佳係Rb不存在。 醫藥上可接受之鹽包括醫藥上有效之胺基加成 鹽。代表性鹽類包括氩溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、 硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油 酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、 苄酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、 21 200521120 順丁烯二馥鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及 月桂基績酸鹽。參照例如 S.M. Berge 等 人，” Pharmaceutical Salts，，’ J. Pharm. Sc i., 1977， 66:1-19，其以引用方式併入本文。 較佳之本發明化合物係選自由下列化合物組成 之詞 ：· EX 化學名稱 1 (R)-4-溴-N-[1-(2, 4-二氯苯基）-乙基]-2-(4 喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 2 (R)-4-溴-N-[卜（2,4-二氟苯基）-乙基]-2-(喳 喏咁-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 3 (1〇-4-氣1-[1-(2,4-二氟苯基）-乙基]-2-(喳 喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 5 (R)-4，5-二氯-N-[1-(2,4-二氟苯基）-乙 基]_2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 7 (R)-4-氣-N-[1-(4-氟苯基）-乙基]-2-(喳喏咁 -5-磺醯基胺基）-苯醯胺 8 (R)-4-溴-N-[1-(4-氣苯基）-乙基]-2-(喳喏啉 -5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 9 (S)-4-氣-N-[卜（2,4-二氣苯基）-乙基]-2-(喳 喏啉-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 15 (R)-N - [1-(2，4 -二氟苯基）-乙基]-4~蛾-2-(崎 喏啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 200521120 16 4-溴-N-(2-氣-4-氟-苄基）-2-(喳喏啉-5-磺醯 基胺基）-苯醯胺 17 ' 1 4-溴-N-(2,4-二氟-苄基）-2-(喳喏咁-5-績醯 基胺基）_苯酿胺 29 (S) - 4 -氣-N-[l-(2，4 -二氟苯基）-2，2，2_三氟 乙基]-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 30 (S)-4 -漠-N-[1-(2，4 -二氟苯基）-2，2，2 -三氟 乙基卜2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 33 (R) -4 -溴-N-甲基-N-(1-苯基-乙基）-2-（喳喏 嘴-5_績酿基胺基）-苯酿胺 34 (R)-4 -块-N-甲基-N-(1-苯基-乙基）-2-(啥σ若 咐-5-續釀基胺基苯酿胺 35 Ν-(4 -氟苄基）-4-碘-Ν-甲基-2-(喳喏咁-5-磺 醯基胺基）-苯醯胺 36 (R)-Ν-[1-(2,4-二氟苯基）-乙基]-2-（喳喏唯 - 5 -績醯基胺基）-4-三氟甲基苯醯胺 37 (R)-N-[l-(2，4-二氯苯基）-乙基]-4- 氣-2-(4 β若琳_5 -墙酿基胺基）-苯酿胺 38 (R)-4-氰基-N-[l-(2,4-二氟苯基）-乙 基]-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 41 N-苄基-4-溴-N -甲基- 2-(喳喏啉-5-磺醯基胺 基）-苯醯胺 42 N -辛基-4-破-N-甲基- 2- (4 ϋ若咐-5-績醯基胺 基）-苯醯胺 23 200521120 43 (R)-4 -氣- N- [l-(2, 4 -二τ 氣苯基）-乙基]-2-(口奎 喏唯-5 -磺醯基胺基）_苯醯胺 44 4-氣-Ν -（4-氟-辛暴）-Ν-甲基-2- (4 11 若咐-5-績 醯基胺基）-苯醯胺 45 4 -溴-Ν-(4-氟-苄基）-Ν-甲基- 2-(喳喏咁-5-磺 醯基胺基）-苯醯胺 46 4-氣-N-(4-氯-苄基）-N-甲基- 2-(喳喏啉-5-磺 醯基胺基）-苯醯胺 47 4-溴-N -（4-氣-苄基）- N -甲基-2-（喳喏啉-5-磺 酶基胺基）-苯醯胺 48 N-(4-氯-苄基）-4-碘-N -甲基-2-（喳喏啩-5-磺 醯基胺基）-苯醯胺 49 4 -氣- Ν-Π -（4 -氯苯基）-乙基]-2-(喳喏啡-5-續醯基胺基）-苯酿胺 50 4-溴-N-[1-(4-氯苯基）-乙基]-2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 51 Ν-Π-(4-氣苯基）-乙基]-4-碘-2-(喹喏啉-5-確醯基胺基）-苯醯胺 52 4 -氣-N-[l-(4 -敗苯基）-乙基]-2-(啥α若吨- 5-確醯基胺基）-苯醯胺 53 4-溴-Ν-[1-(4-氟苯基）-乙基]-2-(喳喏啉- 5-項醯基胺基苯醯胺 54 Ν-[卜（4-氟苯基）-乙基]-4-碘- 2-(喳喏啡-5-續酿基胺基）-苯酿胺 200521120 55 4 -氣-N-(2，4 -二氟-午基）-2-(啥11 若咐績酿 基胺基）-苯酿胺 56 N-(2，4_二氣-乎基）-4 -蛾-2-(峰嗜咐-5 -績酿 基胺基）-苯醯胺 57 N -（ 2，4 _二氟-午基）-4 -蛾-2 - ( 口奎嗜咐-5 -續酿 基胺基）-苯醯胺 58 4-氯-N-(2,4-二氯-苄基）-2-(喳喏咁-5-磺醯 基胺基）-苯醯胺 59 4 -漠-N-(2，4-二氯-午基17若咐-5 -橫醯 基胺基）-苯酿胺 60 N -（2，4 -二氣-爷基）-4 -攝-2-(啥嘆咐-5 -續酿 基胺基）-苯酿胺 61 4 -氯-N- (2 -氯-4-敗-辛基）-2-(4嗜嘴_5~~石黃酿 基胺基）-苯醯胺 62 (R)-4 -氯-N-甲基-N-（1-苯基-乙基）-2-（喳喏 咐-5 -績酿基胺基）-苯酿胺 63 (R)-N-[1-(4-氟-苯基）乙基]-4-碘-2-(4喏咁 -5〜場酿基胺基）-苯醜胺 64 (R) - N*~[l-(2, 4-二氯-苯基）乙基]-4- 峨-2-(峰 喏啉-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 6 5 (S)-4 -溴-N-[1-（2，4 -二氣-苯基）乙基]-2-(4 嗜啉-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 66 (S)-N - [1-(2，4-二氣-苯基）乙基]-4 -蛾- 2- (4 σ若咐_5-績酿基胺基）-苯酿胺 25 200521120 67 (S)-N-[l-(2，4 -二氟-苯基）-2，2，2 -三敦-乙 基]-4 -破-2 - ( 4嘆咐-5 -續醯基胺基）-苯醯胺 68 (1〇-1^「卜（2,4-二氯-苯基）乙基]-2-（喳喏啉 - 5_績酿基胺基）-苯酿胺 69 (R)-4-氰基-N-[卜（2,4-二氣-苯基）乙 基]—2 —(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 70 (R)-N-[l-(2，4 -二氟-苯基）乙基]-4 -氟-2-(4 喏啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 71 (S)-4-溴-N-[2-氟-卜（4-氟-苯基）-乙 基]-2-(4 若咐-5 -橫醯基胺基）-苯醯胺 72 (S)-4-氣-N-[2-氟-1-(4-氟-苯基），乙 基]-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 73 (S)-N-[2-氟-1-(4-氟-苯基）-乙基]-4-峨 -2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）_苯醯胺 74 4-溴-N-[l-(2，4-二氟-笨基）-2-氟-乙 基]-2-(4嗜咐-5 -績醯基胺基）-苯醯胺 75 N-[1-(2，4-二氟-苯基）-2-氟-乙基]-4 -峨 -2-(吟嗜咐-5-橫酿基胺基）-苯酿胺 76 (S) - 4 -溴-N-[1-(2,4-二氟-苯基）-2-氟* -乙 基]-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 77 (S)-N-[l-(2，4 -二氟-苯基）-2-氟-乙基]-4- 埃 - 2-(喳喏啡-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 78 (8)-4-氯-]^-[1-(2，4-二氣-苯基）-2-象1-乙 基]-2-(4嗜咐-5 -績酿基胺基）-苯酿胺 200521120 、 96 喳喏啉-5-磺酸[6-溴-2-(2, 4-二氟-苄 基）-1，3 -二合氧基-2, 3 -二氫-1H-異吲哚-4-基]-醯胺 -1- 一 " ]~1 其他較佳之本發明化合物係選自由下列化合物 所組成之群： EX 化學名稱 4 喳喏咻-5 -績酸[5_換-2-(哌唆-1-羰基）苯基]-醯胺 6 唼喏啉-5-磺酸[5-碘-2-(嗎咁-4-羰基）苯基]-醯胺 10 喳喏咁-5-磺酸[5 -溴-2-(1，3, 4, 5 -四氫苯并 [c]氮年-2 -幾基）苯基]-醯胺 11 (R)-喳喏咁-5-磺酸[5-溴-2-(嗎啉-4-羰基）苯 基]-酿胺 12 (R)-喳喏咁-5-磺酸[5-溴- 2-(3 -甲基嗎啉-4-羰基）苯基]-醯胺 13 (R)-喳喏咁-5-磺酸[5-氯-2-(3 -甲基嗎咁-4-羰基）苯基]-醯胺 14 (R)-喳喏咁-5-磺酸[5-氣-2-(嗎啉-4-羰基）苯 基]-醯胺 18 喳嗜咁-5-磺酸[2-(氮啐-1-羰基）-5-碘苯基]-醯胺 19 (R) -喳喏咁-5 -磺酸[5 -碘- 2- ( 3-甲基嗎咁-4-鱗^基）苯基]-醯胺 27 200521120 20 喳喏啡-5-磺酸[4, 5-二氣-2-(嗎啉-4-羰基）苯 基]-醯胺 21 喳喏啉-5-磺酸[2-(氮啐-卜羰基）-5-溴苯基]-醯胺 22 4嗔咐-5 -礦酸[5 -氯-2-(2，3 -二氫-5H-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 23 (S) -啥σ若嘴-5-墙酸[5-蛾-2- (3 -甲基嗎咐-4 -幾基）-苯基]-醯胺 24 4嗜咐-5-續酸[5 -溴-2- (7 -氟-1，3, 4, 5 -四氫-苯并[c]氮呼*-2 -魏基）-苯基]-醯胺 25 (R，S)-喳喏啉-5-磺酸[2-(3,5 -二甲基嗎咁-4-幾基）-5 -蛾苯基]-醯胺 26 4嗟喷-5-橫酸[2-(4 -經基-ιτ底咬-1-幾基）-5」 破-苯基]-酿胺 27 内消旋-喳喏啉-5-磺酸[2 -（3, 5-二甲基嗎啉 -4-羰基）-5-溴苯基]-醯胺 28 (S) -喳喏啉-5-磺酸[5-溴-2-(3-甲基嗎啉-4-魏基）-苯基]-醯胺 31 喳喏啉-5-磺酸[2-(4-羥基哌啶-卜羰基）-5-溴 苯基]-釀胺 32 4嗜嘴-5 -續酸[5 -溴-2-(喻咬-1-魏基）-苯 基]-醯胺 39 喳喏啡-5-磺酸[5-溴-2-(8 -氟-2, 3-二氫-5Η-苯并[f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 28 200521120 40 喳喏啡-5-磺酸[5 -氯-2-(6, 8-二氟-2, 3-二氫 -511-苯并|^][1,4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯 胺 79 喳喏啡-5 -磺酸[5 -氯-2-(哌啶-1-羰基）-苯 基]-醯胺 80 喳喏咁-5-磺酸[5-氯-2-(1，3, 4, 5-四氫-苯并 [c]氮呼-2 -叛基）-苯基]-酿胺 81 喳喏咐-5-續酸[5 -蛾-2- (1,3, 4, 5 -四氫-苯并 [c]氮呼-2-幾基）-苯基]-醯胺 82 喳喏啡-5-磺酸[5-溴-2-(2, 3-二氳-5H-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 83 喳喏咁-5-磺酸[2-(2,3-二氫-5H-苯并 [尤][1，4]氧氮呼-4-羰基）-5-碘-苯基]-醯胺 84 (S)-喳喏啉-5-磺酸[5-氯-2-(3-甲基嗎啡-4 -羰基）-苯基]-醯胺 85 内消旋-喳喏咁-5-磺酸[5 -氯- 2- (3，5 -二甲基 嗎咐-4 -幾基）-苯基]-酿胺 86 喳喏咁-5-磺酸[5-氯- 2-(7-氟-1,3, 4, 5-四氫-苯并[c]氮呼-2-幾基）-苯基]-醯胺 87 喳喏咁-5-磺酸[2-(7-氟-1，3, 4, 5 -四氫-苯并 [c]氮呼-2-幾基）-5 -峨-苯基]-醯胺 88 4喏咁-5-磺酸[2-(氮啐-1-羰基）-5-氣苯基]-醯胺 89 咬喏啡-5-磺酸[5_氣-2-(8-氟-2, 3-二氫-5 Η - 29 200521120 苯并[f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 90 喳喏咁-5-磺酸[2-(8 -氟-2, 3-二氫-5H-苯并 [尤][1，4]氧氮呼-4-羰基）-5-碘-苯基]-醯胺 91 喳喏咁-5-磺酸[2-（哌啶-1-羰基）-5-三氟甲基 苯基]-醯胺 92 喳喏啉-5-磺酸[2-(嗎咁-4-羰基）-5-三氟甲基 -苯基]-醯胺 93 喳喏咁-5-磺酸[5-溴-2-(6,8-二氟-2, 3-二氫 -5H-苯并[f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯 胺 94 喳喏啉-5-磺酸[2-(6, 8-二氟-2,3-二氫- 5H-苯 并[f ][1，4]氧氮呼-4-羰基）-5-碘-苯基]-醯 胺；及 95 喳喏咁-5-磺酸[2-(6, 8-二氟-2, 3-二氫-5H-苯 并[f][l，4]氧氮呼-4-羰基）- 5-三氟甲基-苯 基]-醯胺 本發明之特色及優點已彰顯於一般技術者。基於 此揭示，包括發明内容、實施方式、先前技術、實 施例及申請專利範圍，一般技術者可對各種條件及 使用進行修飾及修改。本發明所述之刊物皆以引用 方式完全併入本文。 式（I)之胺基苯基-磺醯基胺基-喳喏啉可藉數種 反應流程製得。在流程圖A中，磺醯化係為該方法 之最終步驟，在流程圖B中，磺醯化係為該方法之 30 200521120 、 起始步驟。熟習此技術者應認知特定化合物在藉一 碑程圖製造時優於另一流程圖。
流程圖A
參照流程圖 A，市售胺基萘酸A1係與三光氣及 Htinig氏驗反應，產生A2屬之苯并稠合散紅酸酐物 31 200521120 種。各種靛酸酐 A 2皆係市售品。胺係以靛紅酸酐 A2醯化產生苯醢胺A5。苯醯胺A5亦可經由胜肽偶 合而得自市售之鄰胺基苄酸A3。苯醯胺A5可另外 經由胜肽偶合，之後還原硝基，而得自市售硝基苄 酸A4。於一合成路徑中，苯醯胺A5係以喳喏啉磺 醢氯D1磺醯化，產生喳喏咁磺醯胺化合物（I)。第 » 二合成路徑中，苯醯胺A5先以磺醯氯加以磺醯化， 製得苯并噻二唑化合物A6。第一步驟之後係還原該 苯并噻二唑以擠出硫，產生伸苯二胺A7，其與乙二 毽縮合產生喳喏咻磺醯胺化合物（I)。當Ra或Rb係 為一級或二級胺或羥基時，其可使用一般保護基加 以保護。若為一級或二級胺，則可採用Boc或Cbz。 若為羥基，則可採用 TBS、TES或苄基。當然，前 驅物取代基可使用於反應步驟且後續轉變成所需 之取代基。例如，當製得Ra係為硝基之A6時，該 硝基可還原成胺，而該胺可例如烷基化、醯化、重 氮化等。 32 200521120
流程圖B
Rb0-3
Rn
參照流程圖B，苯胺B1磺醯化成磺醯胺B 2。當R ” 係為酯或氰基時，該酯或氰基係水解成羧酸B3。在 第一路徑中，酸B3於標準條件下與胺進行胜肽偶 合，以製得苯并嗔二嗤化合物A6。此偶合之後為還 原該苯并噻二唑，以擠出硫，產生伸苯二胺A7，其 33 200521120 與雙碳合成纖維（s y n t h ο η )縮合，製得喳喏咁績醯 胺化合物（I )。在第二路徑中，酸B3還原以擠出硫， 產生伸苯二胺B4，其與雙碳合成纖維縮合，製得喳 喏啉磺醯胺C3。磺醯胺C3於標準條件下進行胜肽 偶合，以製得喳喏咁磺醯胺化合物（I ) ύ當Ra或Rb 係為一級或二級胺或羥基時，其可使用一般保護基 加以保護。若為一級或二級胺，則可採用 Boc或 Cbz。若為羥基，則可採用TBS、TE；S或苄基。當然， 前驅物取代基可使用於反應步驟且後續轉變成所 需之取代基。例如，當製得Ra係為硝基之B4時， 該硝基可還原成胺，而該胺可例如烷基化、醯化、 重氮化等。R’可選自適當之保護基，包括烷基保 護基、苄基保護基及甲矽烷基保護基。
34 200521120
Raw"〇C C1 流程圖c
或保護基
參照流程圖C，苯胺C1係磺醯化成喳喏啉C 2。 若 R”係為酯或氰基，則該酯或氰基係水解成酸 C3。酸C3於標準條件下與胺進行胜肽偶合，以製 得喳喏啉磺醯胺化合物（I )。當Ra或Rb係為一級或 二級胺或羥基時，其可使用一般保護棊加以保護。 若為一級或二級胺，則可採用Boc或Cbz。若為羥 基，則可採用 TBS、TES或苄基。當然，前驅物取 代基可使用於反應步驟且後續轉變成所需之取代 基。例如，當製得Ra係為硝基之B4時，該硝基可 35 200521120 、 還原成胺，而該胺可例如烷基化、醯化、重氮化等。 r 可選自適當之保護基，包括烷基保護基、苄基 保護基及甲矽烷基保護基。
流程圖D
OHRb°‘4^C OH Rb〇»3_
nh2 乙二y NH2
0 *cf 5 min t KOHMeOH.回流 16iu 2. Cl2, hcooh/h2o/ch2ci2
參照流程圖D，伸苯二胺與乙二醛縮合產生羥基 喳喏咻。之後以硫逐胺基甲醯氣加以醯化，產生硫 逐胺基甲酸酯。該硫逐胺基曱酸酯藉著加熱異構化 成硫代胺基甲酸酯，加熱至240 °C歷經約45分鐘時 得到良好產率。最後，該硫代胺基甲酸酯皂化成對 應之硫醇，之後隨即氧化成該磺醯氣。 本發明化合物係為 CCK2調節劑，如本發明所揭 示，有許多證明為CCK2拮抗劑。如此，該等化合 物可用於治療CCK2介導病症。尤其，該等化合物 36 200521120 、 胃慮 、 礙、 障炎 食管 進 食 、性 痛流 疼回 癌瘍 腺潰 胰腸 防指 預二 或十 療胃 治 、 於流 用返 可管 結腸癌、消化性潰瘍、職臟腫瘤、胃腫瘤、B a r r e 11 氏食管、竇 G 細胞增殖、惡性貧血及 Zollinger-Ellison症候群。CCK2拮抗劑現在特別 發展用於治療或預防胰腺癌、疼痛、胃食管返流、 胃十二指腸潰瘍、四流性食管炎、焦慮、結腸癌、 消化性潰瘍、胰臟腫瘤及胃腫瘤。 預期本發明化合物可藉經口或非經腸路徑投 藥，包括靜脈内、肌内、腹膜内、皮下、直腸及局 部投藥，及吸入投藥。就經口投藥而言，本發明化 合物通常以錠劑或膠囊或以水溶液或懸浮液形式 提供。經口使用之錠劑可包括活性成份混合以醫藥 上可接受之賦形劑，諸如惰性稀釋劑、崩解劑、黏 合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。 適當之惰性稀釋劑係包括碳酸鈉及鈣、磷酸鈉及鈣 及乳糖。玉米粉及藻酸係為適當之崩解劑。黏合劑 可包括澱粉及明膠。該潤滑劑（若存在）通常為硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石。若需要，則該可塗覆以諸如 甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之材料，以延遲 在腸胃道中之吸收。經口使用之膠囊係包括硬質明 膠膠囊，其中活性成份與固體稀釋劑混合，及軟質 明膠膠囊，其中活性成份係與水或油諸如花生油、 液體石蠟或橄欖油混合。就肌内、腹膜内、皮下及 37 200521120 靜脈内使用而言，本發明化合物通常以無菌水溶液 或懸浮液形式提供，經緩衝至適當之pH及等張。 適當之水性佐藥包括 Ringer 氏溶液及等張氣化 鈉。本發明水性懸浮液可包括懸浮劑，諸如纖維素 衍生物、藻酸納、聚乙烯基-吡洛烧酮及黃蓍膝， 及潤濕劑諸如卵磷腾。適用於水性懸浮液之防腐劑 係包括對-羥基苄酸乙酯及正丙酯。 本發明化合物之有效劑量可由習用方法確定。任 何特定患者所需之特定劑量水平皆視數項因素而 定，包括待治療之狀況的嚴重性、投藥路徑及患者 體重。然而，通常預期日劑量（不論是以單一劑量 或分次劑量投藥）係介於0 . 0 1至1 0 0 0毫克/曰範圍 内，更常是1至500毫克/曰，最常是10至200毫 克/曰。以每單位體重之劑量表示時，預測一般劑 量係介於0.0001毫克/公斤及15毫克/公斤之間， 尤其是介於0.01毫克/公斤及7毫克/公斤之間， 特別是介於0 · 1 5毫克/公斤及2 · 5牽克/公斤之間。 實施例 為說明本發明，包括以下實施例。此等實施例 不限制本發明。其僅用以建議進行本發明之方法。 熟習此技術者可發現其他進行本發明之方法，其係 顯而易見。然而，該等方法妹視為涵蓋於本發明範 圍内。 38 200521120 數備用逆相HPLC之方法
Gilson®儀器 管柱：YMC-Pack 0DS_A ， 5 微米，75x30 毫米 流速：10毫升/分鐘 偵測：λ ;220 & 254奈米 梯度（乙腈/水，0.05 %三氟乙酸） 1 )〇· 0分鐘20%乙腈/80%水 2) 20· 0分鐘99%乙腈/1%水 . HPLC(逆相）方法
Hewlett Packard 系列 1100 管柱：Agilent ZORBAX® C8， 5 微米，4.6x150 毫米 流速：1毫升/分鐘 偵測·· λ =220 & 254奈米 梯度（乙腈/水，0· 05%三氟乙酸） 1) 〇· 0分鐘 1%乙腈/ 99%水 2 ) 8 · 0分鐘 9 9 %乙腈/ 1 %水 質譜係於Agi lent系列11〇〇 MSD使用電動喷霧 離子化（ESI)於所示之正或負模式下得到。， NMR 光譜係於 Bruker 模式 DPX400 ( 400 MHz)或 DPX5 0 0 ( 500 MHz)分光計上得到。以下 4 NMR數 據之模式係為在四甲基矽烷參考物場下以ppm表示 之化學偏移（多重性，以Hz表示之偶合常數J，積 分）。 39 200521120 實施例i
(R)-4-溴-N-[1-(2,4-二氣苯基）一乙基]—2一（喳 11 若咐-5-¾醜基胺基）—苯醜胺 L·:·—：^乙基疏代胺基甲酸〇 -略喵啡一 5 -酯· 5-羥基 嗤嚷咐（2.13克，14.6毫莫耳）、細粉狀K2C〇3(4.0 克，29毫莫耳）及DMF (50毫升）於23°C攪拌1小 時。之後單份添加固體二乙基硫代胺基甲醯氣 (2.43克，16.1毫莫耳）。形成之混合物攪拌2小 時’之後以H20 (150毫升）稀釋，並以二乙醚 (2x100毫升）萃取。結合之乙醚萃取液以H20(100 毫升）及鹽水（1 0 0毫升）洗滌，隨後乾燥並濃縮成 黏稠橙色油，其不加純化而使用於後績步驟（3 · 6 3 克，95%)。MS (ESI) ··計算值 C13H15N3OS，261·1; 實驗值，汸/ζ 2名2 [Μ + Η] + · !H NMR (500 ΜΗζ， CDC13)： 8.85-8.65 (m, 2H), 7.96 (dd, J - 8.5, 1.1 40 200521120
Hz，1Η)，7·71 (t，/ = 7·9 Hz，1Η)，7·4 6 (dd，/ = 7·6, 1.18 Hz, 1H), 3.87 (q, / = 7.1 Hz, 2H)? 3.78 (q,/ =7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J =7·1 Hz，3H)，13C NMR (125 MHz，CDC13): 186.6， 149,4，144.9, 144.5, 143,4，137.0 128.9, 127.0， 1 23.1, 48.2, 44.5, 1 3.1, 1 1.5. B·二乙基硫代胺基甲酸S-喳喏咁-5-酯·純二乙基 硫代胺基甲酸0-喳喏咻-5-酯（0.52克，2.0毫莫耳） 加熱至240 °C歷經1小時。形成之棕色層析（20至 5 0% EtOAc /己烷）產生淡黃色油（0· 49克，94%)。 MS (ESI)··計算值 C"Hi5N3〇S， 261· 1 ;實驗值， m/z 262 [M+H]\ NMR (500 MHz, CDCla): 8.93 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, /= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, / = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7. 81 (dd, J = 7. 3, 1.0 Hz, 1H), 3. 61 (br s, 2H), 3· 43 (br s, 2H), 1.38 (br s, 3H), 1.16 (br s, 3H). C ·喳喏咁-5-碏醯氳·二乙基硫代胺基甲酸S -喳喏咁-5-酯（3·20克，12·3毫莫耳）、ΚΟΗ (6·89 克’123毫莫耳）及甲醇（i〇f)毫升）於回流下加熱16 小時。溶液冷卻至23°C，之後添加AcOH (7毫升）。 混合物以 H2O (1〇〇毫升）稀釋並以 EtOAc (2x100 41 200521120 毫升）萃取。結合之萃取液以H2〇(100毫升）及鹽水 (100毫升）洗條，之後乾燥並濃縮成黃褐色固體 (1·90克）。此硫醇一部分（0·22克，1·4毫莫耳） 與DCM (50毫升）、甲酸（25毫升）及Η2〇 (25毫升） 結合，形成之雙相混合物冷卻至0 °C。於快速擾拌 下使氣冒泡通經此混合物5分鐘。混合物移至分液 漏斗，收集有機相〇水相以DCM (50毫升）萃取， 結合之有機相以lMNaOH (50毫升）及鹽水（50亳升） 洗膝\之後乾燥。溶液濃縮產生標題化合物之淡黃 色結晶固體（0· 28克，86%)。 NMR ( 5 0 0 MHz, CDCla): 9.17 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, /= 1.8 H^, 1H), 8.60 (dd, /= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, /= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, /= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 13C NMR (125 MHz, CDCla)： 1 46.9, 1 46.8, 1 43.7, 1 40.4, 139.0 138.4, 132.4， 128.8. I· 4-溴-2-硝基苄酸· 4-溴-2-硝基甲苯（5.0克， 23毫莫耳）、KMn(h (1克，70毫莫耳）犮H2O (250 毫升）之混合物於裝置有回流冷凝器之1公升圓底 燒瓶中回流加熱隔夜。經矽藻土墊濾除棕色懸浮之 Μ η 02。濾渣以Η2 0洗滌。驗性濾液以濃η C 1酸化至 pH〜1 ’且以EtOAc (3x300毫升）萃取。結合之有 機層經乾燥（MgS(h)，於真空_濃縮，產生純午酸 42 200521120 U· 22 克，22%)。 MS (ESI):計算值 c7H4BrN〇4，244·9;實驗值， m/z 244 [M-H]·. NMR (40 0 MHz, CD3〇D)： 8.07 (d, /= 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, /= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7. 65 (d, / = 8. 2 Hz, 1H). E · 2-胺基-4-溴芊酸甲酯· 4-溴-2-硝基苄酸（38 克’ 15毫莫耳）於DMF (30毫升）中之授拌溶液在〇 C下添加1，8 -二氮雜二環[5·4·0]十一碳—7-稀 (DBU) (10.0毫升，75.0毫莫耳），之後添加碘基 甲烧（4.7毫升，75毫莫耳）。反應混合物於〇艺下 攪拌15分鐘，之後溫至室溫，並攪拌隔夜。混合 物倒入HzO中並以EtOAc(2x)萃取。結合之有機萃 取液以IhO (2x)洗條，乾燥（MgSCh)並於真空中濃 縮。殘留物以快速層析純化（己烷/ EtOAc)純化，產 生4-溴-2 -硝基苄酸甲酯之淡黃色固體（3.52克， 90%)。該硝基苄酸酯（3· 52克，13. 5毫莫耳）於1 : i EtOAc/DCM (30毫升）中之溶液於室溫下添加 S11CI2· 2H20(15克’ 67毫莫耳）。反應混合物搜拌 隔夜。於真空中蒸發溶劑，殘留物分配於飽和 NaHC〇3水溶液與DCM之間。分層，水層進一步以 (2x)萃取。結合之有機層經乾燥（|jgs〇4)並於真空 中濃縮，產生純胺基苄酸酯之白色固體（2.89克， 93%) 〇 43 200521120 NMR (400 MHz, CDCla) ： 7. 70 (d j n 、a，y - 8· 6HZ， 1H)， 6·84 (d， / = 1· 9 Hz， 1H)， 6. 75 (dd j 8.6，1·9Ηζ，1H)，5.78(brs, 2H)，3.86(s，3h) F」__4二溴-2 -(喳.ϋ - 5 -磺醯基胺 · 喳喏咁-5-磺醯氣（〇· 50克，2· 2毫莫耳）、2〜胺 -4-溴苄酸甲酯（〇· 50克，2· 2毫莫耳）、吡啶^ 毫升，11毫莫耳）及DCM (15毫升）之溶液保持於 23C下16小時。反應混合物以Et〇Ac 亳升）稀 釋，並以飽和NaHC〇3水溶液（50毫升）洗滌，之後 乾燥並濃縮。殘留物以快速層析純化（5至40% EtOAc /己烧）產生磺醯胺之白色固體（〇·78克，84%) MS (ESI):計算值 c16H12BrN3〇4S，421.0;實驗值， m/z 422 [M + H] + . ^ NMR ( 50 0 MHz, CDCla): 11. 3 9 (s, 1H), 8.96 (d, /= 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1· 7 Hz，1H)，8· 61 (dd，/ = 7· 4, 1· 4 Hz，1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, /= 8.5, 1H), 7.06 (dd, /= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). G : _4.ϋ:.(喳i咐-5-磺醯基胺基）芊酸· LiOH · Η2Ο(0·36克，8·6毫莫耳）於h20(5毫升）中之溶液 添加於4 -溴-2-(喳喏咁-5_磺醯基胺基）苄酸甲酯 44 200521120 » » (0.73克，1.7毫莫耳）及THF (10毫升）之溶液中， 雙相混合物迅速授拌16小時。該混合物濃縮成體 積5毫升’之後以1M HC1調至pH 5。過濾收集形 成之沉澱物’產生該酸之白色固體克，96%)。 MS(ESI):計算值 C15H1GBrN3O4S，407.0;實驗值 m/z 408 [M + H] + . lU NMR (500 MHz, CDC13): 14 l (br s，1H)，9·11 (d，J = 1·4 Hz, 1H)，8·9 9 (d，=
Hz, 1H), 8.63 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4
Hz，1H)，8·06 (t，J = 8·3 Hz，1H)，7,77 (d，J = 1·6 HZ，魯 1H)，7·71 (d，= 8·5, 1H)，7·20 (dd，J = 8·5, ι·6 HZ， 1H)· H · S-（S) - 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸2. 4-二氱砟& 基醯胺· 2, 4 -二氣苯醪（0.7 5克，4.3毫莫耳）、（S)~ 第三丁烷亞磺醯胺（0.47克，3·9毫莫耳）及粉狀無 水CuS〇4 (1.2克，7.8毫莫耳）於DCM (8毫升）中
之懸浮液攪拌隔夜。過濾反應混合物，濾渣以DCM 洗條。遽液於真空中濃縮’產生粗製N -亞確醯基亞 胺之白色固體。以快速層析純化（EtOAc /己烷）產生 0.97克（90%)之N-亞磺醯基亞胺的白色固體。 NMR ( 40 0 MHz, CDCls): 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, J - 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J - 2.1 Hz, 1H), 7·35-7·32 (m， 1H)， 1.27 (s， 9H)· 45 200521120 丙烷 -2 - 亞碏酸 乙基1醯胺·前述N -亞磺 5毫莫耳）於DCM (20毫升） 添加溴化甲基鎂溶液（3. 〇 S-（S)^2- 甲 1 -(R) - [ 醯基亞胺（0·97 | 中之攪拌溶液於—50。(：下
Μ二乙醚溶液，2.3毫升，〇袁曾甘、 X 6 · 9毫莫耳）。反應混合 物於-50°C攪拌！小_，+从& ° 之後緩緩溫至室溫隔夜。 該反應藉著添加飽和NIhcl水溶液而中止混 倒入H2〇中並以DCM(3x)萃取。結合之有機層：乾 燥（NhSOO並於真空中濃縮。以快速層析純化 (EtOAc/己燒）產生標題化合物之無色固體（ι 〇2 克，99%，76% de)。主要非鏡像異構物： 丨!1 NMR (400 MHz, CDC13): 7·43-7·35 (m，2H) 7·26- 7·23 (m, 1H)，5·01 (dq，/ = 6.7，4 0 Hz 1H)，3· 39 (d，/ = 3· 7 Hz, 1H)，1· 53 (d，/ = 6 ? Hz， 3H)， 1·21 (s， 9H)· J · (R )-卜（2，氧苯棊K基攘酸t ·前述 · 亞磺醯胺（76% de，1·〇2克，3·47毫莫耳）於7·. 4 甲醇/DCM (11毫升）中之攪拌溶液於室溫下添加2 毫升飽和HC1 (g)於甲醇中之溶液。數分鐘後，出 現沉澱之胺鹽酸鹽。反應混合物於室溫下攪拌2小 時。不均勻之混合物於真空中濃縮至殘留約2毫 升，之後胺鹽酸鹽藉著添加二乙_(10亳升）而完全 沉澱。該HC 1鹽藉抽氣過濾收集，以二乙醚洗滌， 46 200521120 並於真空中乾燥，產生細末白色結晶（722毫克， 92%， 76% ee)〇 NMR ( 40 0 MHz, CDsOD) : 7. 62 (d, J = 2. 2 Hz, 1H), 7.57 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, /= 6.8 Hz, 3H). K · (R) - 4-溪 -N - [1 -（2，4- 二 氣笨基）-乙 基1-2-(喳喏咁-5 -磺醯基胺基）-笨醯胺· 4-溴 - 2-（啥σ若咐-5 -績酿基胺基）辛酸（0·021克，0.051 毫莫耳）於THF (0·08毫升）與DM1? (0.40毫升）之 混合物中的溶液在室溫下添加吡啶（0.012毫升， 0.15毫莫耳），之後添加六氟磷酸0-(7-氮雜苯并 三唑-卜基）-Ν，Ν，Ν’ ，Ν’ -四甲基脲鑌（HATU) (0· 0 38克，0· 12毫莫耳）。反應混合物於搖動器上 攪動1小時。添加（R)-：l-(2,4-二氯苯基）-乙基胺 鹽酸鹽（0.038克，0· 10毫莫耳）及N，N-二異丙基乙 基胺（Hiinig氏鹼）（0.017毫升，0·10毫莫耳）。反 應混合物攪動1小時。添加TF A (0.050毫升）以中 止該反應。該混合物以DMF (1毫升）稀釋，藉製備 用逆相層析純化形成之混合物而得到產物醯胺。得 到固狀之該標題醯胺（24毫克，83%)。 MS (ESI): 質量計算值CwHuBrCh^OaS，577. 96 ;双/z實驗值， 5 7 7/579/58 1 [β-Η ]· HPLC (逆相）：RT = 10· 34 min· NMR (500 MHz, CDCla): 11.32 ( s, 1H), 8.85 47 200521120
(d, /=1 • 8 Hz, 1H)，8· 76 (d，/ = 1-8 Hz, 1H), 8. 55 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8. 31 (dd, J : 7· 4, 1. 4 Hz, 1H), 7. 94 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 7· 87 (dd, J 二 8. 4, 7.4 Hz, 1H), 7. 44 (d， / = 1. 7 Hz, 1H)， 7· 35-7· 15 (m，3H)， 7. 09 (dd, / = 8.4, 1· 8 Hz, 1H), 6.36 (br d, J = 6. 5 Hz, 1H), 5. 49 -5· 30 (m， 1H), 1. 52 (d, J = 7. 0 Hz, 3H). 實施例2 (R)-4-溴-N - [1-(2,4-二氟-苯基乙基]-2-（喳 喏咁-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 方法1 A · S-(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸2,4_二氟亞芊基 醯胺· 2,4-二氟苯醛（0.61克，4.3毫莫耳）、（8)_第 三丁烷亞磺醯胺（0·47克，3.9毫莫耳）及粉狀無水 CuS04 (1·24克，7.8毫莫耳）於DCM (8毫升）中之 48 200521120 、 懸浮液攪拌隔夜。過濾反應混合物，濾渣以dcm 洗滌。濾液於真空中濃縮，產生粗製N -亞績醜基亞 胺之黏揭黃色油。以快速層析純化（E t Ο A c /己燒）產 生〇·81克（84%)之N-亞磺醯基亞胺的淡黃色黏稠 油。4 NMR (400 MHz, CDC1?): 8.83 (s， 1 Η),8.05-7.99 (m， 1 Η), 7,01-6.96 (m， 1Η)， 6·94_6』7 (m，1H)，1·27 ( s，9H)· 甲基燒-2-亞_^ 酸 ULAJL乙基Ί醯l · 甲基-丙烷-2_亞確酸 2,4-二氟亞苄基醯胺（0·77克，3J毫莫耳）於DCM (20毫升）中之攪拌溶液於_5(rc下添加溴化甲基鎂 溶液（3·〇 Μ二乙醚溶液，2·1毫升，6·3毫莫耳）。 反應混合物於-5(TC攪拌1小時，之後緩緩溫至室 還隔夜。該反應藉著添加飽和NH4C1水溶液而中 止，混合物倒入H2〇中並以Dcm (3x)萃取。結合 之有機層經乾燥（Na2S〇4)並於真空中濃縮。以快速 層析純化（EtOAc /己烷）產生標題化合物之無色黏稠 〉由（〇·80克，99°/。，90% de)。主要非鏡像異構物： ln NMR (400 MHz, CBC13)： 7.37-7.28 (m, 1H), “"·83 (m，1H)，6·82-6·76 (m，1H)，4·82 (dq，j = 6·8, 4·5 Hz，1H)，3·32 (d，j = 4」Hz，ih)，1·56 (d， J = 6·8 Hz, 3H)，1·19 ( s，9H)· 49 200521120 C · (R)-卜（2, 4-二氟笨基）-乙基胺鹽酸鹽· 8-(8)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-(1〇-[卜（2,4-二 氟苯基）乙基]醯胺（0.80克，3·1毫莫耳，90 % de) 於甲醇（7毫升）中之攪拌溶液於室溫下添加2毫升 飽和HC1 (g)於甲醇中之溶液。數分鐘後，出現沉 澱之胺鹽酸鹽。反應混合物於室溫下攪拌2小時。 不均勻之混合物於真空中濃縮至殘留約2毫升，之 後胺鹽酸鹽藉著添加二乙醚（10 毫升）而完全沈 澱。該HC1鹽藉抽氣過濾收集，以二乙醚洗滌，並 於真空中乾燥，產生細末白色結晶（570毫克，95 %， 9 9% ee)。鏡像異構純度係於胺之苯醯胺衍生物上 以HPLC分析測定。Chiral cel AS管柱，90 : 10己 烷/異丙醇，0.7毫升/分鐘，R鏡像異構物，Rt = 18.1 分鐘，S鏡像異構物，Rt = 21.0分鐘。 [a ]d20= -3.7。（c 4.37，H2〇)· 4 NMR ( 400 MHz, CDaOD) : 7. 60-7· 53 (m，1H)，7. 14-7· 06 (m，2H)， 4.72 (q, /= 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H). D · (R) - 4- 溴 -N- [1 -（2，4- 二 氟年基）-乙 基]- 2 -（4嗜咐-5-確醯基胺基）-笨醯胺 · 4 -漠 - 2-(咹喏咁-5_磺醢基胺基）苄酸（實施例 1步驟 G ; 2 1毫克，0 · 0 5 2毫莫耳）根據實施例1步驟K所 述之一般方法與（R)-l-(2，4 -二氟苯基）-乙基胺鹽 50 200521120 ^ 酸鹽（27毫克，0.14毫莫耳）偶合，產生所需之醯 胺（24 毫克，89%) ° mp = 2 0 0-2 0 0· 5 〇C ; MS (ESI ): 質量計算值 C23H17BrF2N4〇3S，546.0; π/ζ 實驗值， 547/549 [Μ + ΗΓ· HPLC (逆相）；RT = 9.76 min·分 析計算值 S 5·86;實驗值：C 50.10，Η 3.18，Ν 10.06，S 5.88. !H NMR ( 5 0 0 MHz, CDCla): 11.33 ( s, 1H), 8.83 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, /= 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, / = 8. 5, 2. 2 Hz, 1H), 7.16 (d, /=8.4, 1H), 7. 08 (dd, /= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.33 (br d, / = 6.5 Hz, 1H), 5.31 (quint, /= 7. 5 Hz, 1H), 1.53 (d, /-7.0 Hz, 3H). 或該標題化合物可經由以下方法製備。 方法2 A · (R)-4-溴_N-丨1-(2,4-二氟茉基）乙基1-2-硝基茉 醯胺· 4-溴-2-硝基苄酸（實施例1步驟G ; 8.0克， 32毫莫耳）於亞磺醯氣（2 5毫升）中之懸浮液於回流 下加熱30分鐘。反應變成均勻。混合物冷卻至室 溫，於真空中濃縮產生醢基氣之黃色液體。該液體 自DCM〇x)再濃縮，以確定完全移除亞磺醯氣。1Η 51 200521120 NMR (400 MHz，CDC13): 8·20 (d，= 1·9 Hz，1H)， 7.92 (dd； 7 = 8.3, K9 Hz5 1H), 7.6 5 (d, J - 8.3 Hz5 1H). 醯基氣（32.5毫莫耳）於DCM (60毫升）中之溶液 於〇°C下添加（R)-l-(2,4·二氟苯基）-乙基胺鹽酸鹽 (6·61克’ 34.1毫莫耳）及HUnig氏驗（14毫升，81 毫莫耳）。混合物溫至室溫，並攪拌丨小時。反應 混合物以IN HC1洗蘇兩次，水性洗液各以DCM逆 萃取。將結合之有機層乾燥（Na2S〇4)並於真空中濃 縮’產生所需之醯胺的淡黃色固體（12·3克，98 %)。 HPLC (逆相）：= 9·190 min· 4 NMR (500 MHz, CDC13): 8·20 (d，《7 = 1.8 Hz，1H)，7·79 (dd，J = 8·1， 1.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J - 8.6, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.20 (br d, J = 6.7 Hz, 1H)? 5.38 (qUint，J = 7·5 Hz，1H)，1·61 (d，/ = 7.0 Hz，3H)· 这」基-4-溴-N-Π-(2，4-二氤裝篡、乙奉i-苯I胺·(尺）-4-溴_〜[1-(2,4-二氟苯基）乙基]_2-硝 基苯醯胺（12.3克，3》·0毫莫耳）於i:1 DCM/EtOAc (4〇0毫升）中之攪拌溶液於室溫下添加SnCl2.2H2〇 (29.0克’ 128毫莫耳）。當氣化錫緩緩溶解時發現 溫和放熱。該混合物於室溫下攪拌14小時。反應 混合物藉添加飽和NaHC〇s (8〇〇毫升）調鹼，使錫 52 200521120 鹽沉澱。添加矽藻土（30克），漿液充分混合。混合 物經矽藻土墊過濾，以過量EtOAc洗滌。分離雙相 濾液’水層以EtOAc萃取一次。將結合之有機層乾 燥（NazSO4)並濃縮產生所需胺基苯醯胺之淡黃色 固體（11 ·克，98%)。TLC (二氧化矽，66〇/〇 EtOAc/ 己烧）：Rf = 〇·39, HPLC (逆相）：rt== 9.461 min· 4 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.30 (ddd, J = 8.6, 8.6, 6.4
Hz，1H)，7.17 (d，J = 8·4 Hz，1H)，6.90-6.78 ( m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (br dy J = 7·0 Hz，1H)，5·60 (br s，2H)，5.34 (quint，/= 7·2 Hz， 1H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H). g-二_(R)_2·(苯并『12，糾噻二唑-4·碏醯篡胗華一 邊_〜『1:(2,4_二氟苯基）乙基1茇醯胺· (R)_2_胺基 _4_溴·Ν-[1-(2,4-二氟苯基）乙基μ苯醯胺（11」克， 31·2毫莫耳）及苯并π，2,5]噻二唑-仁磺醯氣（11 克，44毫莫耳）於DCM (1〇〇毫升）中冬溶液於〇艺 下經由注射筒緩緩添加吡啶（丨2 · 6毫升，丨5 6毫莫 耳）。形成之橙色混合物於室溫下攪拌16小時，之 後以IN HC1 (2x100毫升）洗滌。水洗液各以dcm 逆萃取。結合之有機層乾燥（NhSO4)並濃縮產生粗 製磺醯胺。該粗製黃褐色固體以二乙醚（3〇〇毫升） 濕磨而純化。產物藉抽氣過濾收集，以附加之二乙 醚洗滌，於真空中乾燥，產生純磺醯艇之黃褐色固 53 200521120 體（15·3 克，88%)。 MS (ESI):質量計算值 C2iH15BrF2N403S2，552.0; m/z 實驗值，5 53 [Μ + Η] + · HPLC (逆相）：RT = 10.17 min. iH NMR (500 ΜΗζ， CDC13)··(旋轉異構增寬）11.52 ( s，1H)，8·35 (dd，/ =7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H)5 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H)，7.3 1 (dt，J = 8.4, 6·2 Hz，1H)，7.16 (d，J = 8·4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92-6.80 · (m5 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (quint, J = 7.5 Hz, 1H), 1.56 (d, / = 7.0 Hz, 3H). D ，. （R)-4-溴-N-「卜（2, 4-二氟笨基）_ 乙 基]-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-茉醯胺· (R)-2-(苯并[1,2, 5]噻二唑-4-磺醯基胺基）-4-溴 - N-[1-（2,4_二氟苯基）乙基]苯醯胺（15·3克，27·6 毫莫耳）於AcOH (2ί)0毫升）中之溶液在50°C分小批 _ 量地添加鋅粉（18·0克，275毫莫耳）。添加完成後， 反應於5 0 °C攪拌2小時。反應混合物舉矽藻土墊以 過量甲醇過濾。濾液於真空中濃縮，產生還原之伸 苯基二胺的黃橙色不均勻混合物，其含有辞鹽及 AcOH。HPLC (逆相）：RT = 9. 15分鐘（單峰）。未純化 之混合物與乙二醛亞硫酸氫鹽加合物（22克，83毫 莫耳）、NaOAc (2.3克，28毫莫耳）、H2〇(80毫升）、
AcOH (12毫升）及甲醇（240毫升）結合，並回流加 54 200521120 熱4小時。暗色橙色懸浮液經矽藻土墊過濾，以過 量DCM (〜1 · 5公升）洗滌。濾液於真空中濃縮，分 配於H2O與DCM之間。分層，水層以DCM(4x)萃取。 將結合之有機層乾燥（Na2S〇4)，濃縮產生暗橙色 油。該油通經碎膠柱塞，以E10 A c /己烧混合物（梯 度自30至70%)溶離，之後以甲醇濕磨，產生標題 化合物之暗黃褐色固體（8.80克，58%)。 實施例3
(尺）-4-氣-1^-[1-(2，4-二氟苯基）-乙基]-2-（4 若咐-5 -續酿基胺基）-苯酿胺 A · 4_氮-2-(唼喏咁-5-碏醯基胺基）羊酸甲酯· 2-胺基-4-氣苄酸甲酯（0.33克，1.8毫莫耳）、喳喏咁 -5-磺醯氣（0·40克，1.8毫莫耳）、吡啶（0.71毫升， 8·8毫莫耳）及DCM (10毫升）之溶液保持於23°C歷 經16小時。添加EtOAc (75毫升），諒溶液以飽和 55 200521120 ·
NaHCCh水溶液（50毫升）洗滌，之後乾燥並濃縮成 固體。此芩留物層析純化至40% EtOAc/己烷）產 生標題化合物之白色固體（〇.6〇毫克，90%)。 MS (ESI):質量計算值 c16H12C1N304S，377·0; m/z 實 驗值，378 [Μ + Η] + · 4 NMR (400 MHz，CDC13): 11.44 ( s5 1H), 8.9 7 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.9 5 (¢1, / = I. 8 Hz, 1H)? 8,61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.3 3 (dd, J= S.5, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, ·/ = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s5 3H)· B· 4-氣-2 _(喳喏咁-5-碏醯某胺基）芊酸· LiOH · Η2Ο(0·32克，7·7毫莫耳）於H20(5毫升）中之溶液 添加於 4 -氣_2_(喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄酸甲酯 (0·58克，1·5毫莫耳）及THF(10毫升）之溶液中。 雙相混合物於2 3 °C下迅速攪拌1 6小時，之後以1 Μ HC1調至pH 5。過濾收集形成之沉澱物，產生該酸 之白色固體（〇·51克，92%)。 MS (ElSI):計算值 C15H1()C1N304S，363·〇; m/z 實驗值，364 [M + H] + . NMR (500 MHz, DMSO-Jd)： 14.20 (br s, 1H), II. 7 3 (s，1H)，9.12 (d，= 1.6 Hz，1H)，9.00 (d，/ = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8·42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8-06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 56 200521120 8.4, 1.9 Hz, 1H). C · (R)_4_ 氮-Ν-Π-(2.4•二氟茉基乙基 1-2-(唼喏 咁-5-磺醯基胺基茉醯胺·標題化合物係藉著 4-氣-2-(喳喏啉-5_磺醯基胺基）苄酸與（R)-l_(2,4-二 氟苯基）乙基胺鹽酸鹽之HATU-介導偶合（實施例2 方法1步驟C)製備並純化，如實施例1步驟K中 一般方法所述。 MS (ESI)·· 質量計算值 _ ^ 馨 C23H17C1F2N403S，502·1; m/z 實驗值，501 [Μ·Η].· HPLC (逆相）：RT = 9·75 min. iH NMR (500 ΜΗζ， CDC13)： 11.34 ( s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J - 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.3 1 (dd, J = 7·4, 1,4 Hz, 1H), 7.8 6 (dd, / = 8 ?4, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m5 2H), 6.34 (br d, 7 = 6.5 Hz, 1H), φ 5.35-5.25 (m, 1H)5 1.54 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 57 200521120 實施例4 ο
4 °若咐-5 -確酸[5 -峨-2-(略咬-l-幾基）-苯基]-醯胺 Α· 4 -碘-2 -硝基苄酸· 4-碘-2-硝基甲苯（9.0克， 34 毫莫耳）、KJIn〇4 (22·0 克，139 毫莫耳）及 Η2〇(340 毫升）回流加熱5小時。形成之棕色懸浮液經矽藻 土墊過濾，濾渣以Η2〇洗滌。鹼性濾液以濃HC1酸 化，使所需之酸沉澱。抽氣過濾收集該固體並乾 · 燥，產生1.86克該酸。母液以DCM (3x200毫升） 萃取，結合之萃取液經乾燥（Na2S〇4)並於真空中濃 縮，產生另外0.16克之苄酸（共2.02克，20%)。 NMR ( 40 0 MHz, CDsOD): 8.13 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, /= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, /=8.1 Hz, 1H)· B · 2-胺基_4-碘芊酸甲酯· 4-碘-2-硝基苄酸（2·3 58 200521120 克，7·9毫莫耳）於DMF(3〇毫升）中之攪拌溶液在〇 °C下添加DBU(2.4毫升，16毫莫耳），之後添加碘 基甲燒（1.5毫升，24毫莫耳）。反應混合物於 攪拌1 5分鐘，之後溫至室溫並攪拌隔夜。混合物 倒入HaO内並以EtOAc (2x)萃取。結合之有機萃取 液以ΙΟ (2χ)洗滌、乾燥（MgS〇4)並於真空中濃 縮。殘留物以快速層析（己烷/Et〇Ac)純化，產生仁 蛾_2_硝基苄酸甲酯之淡黃色固體（2·3〇克，。 頌基辛酸醋（2·3克，7·4毫莫耳）於1:1 Et0Ac/DCM (1〇毫升）中之溶液在室溫下添加SnCl2 · 2h2〇 (8 3 克，37毫莫耳）。反應混合物攪拌隔夜。於真空中 蒸發溶劑’殘留物分配於飽和NaHC03水溶液與 DCM之間。分層，水層再以DCM (2χ)萃取。將結 合之有機層乾燥（MgSCU)並於真空中濃縮，產生純 胺基辛酸酯之黃色固體（1.87克，91%)。 lR NMR (500 MHz, CDCls): 7.52 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1·6 Hz，1H)，6·96 (dd，/ = g.5，16 Hz，1H)，5 72 (br s，2H)，3·86 ( s，3H)· L·· 4-蛾_2-(嘹喏啉-5 ·磺醯篡脍基）芊醢甲酯· 2一 胺基-4-蛾基苄酸甲酯（ι·2克，4.4毫莫耳）、喳喏啉 •5-磺醯氣（1·2克，5·3毫莫耳）、吡啶（1·7毫升，22 毫莫耳）及DCM (25毫升）之溶液保持於23乞歷經 24小時。反應混合物以DCM (200毫升）稀釋並以 59 200521120 飽和NaHC03水溶液洗滌，之後乾燥並濃縮成黃褐 色固體。此殘留物經層析（〇至100% EtOAc/CH2Cl2) 產生磺醯胺之淡黃色固體（1·6克，77%)。MS (ESI)·· 計算值 C16H12IN304S，469.0; m/z 實驗值，470 [M + H] + . lH NMR (500 MHz, DMSO-J6)： H.l〇 ( s, 1H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1-8 Hz, 1H), 8.60 (dd, 7.4, 1.3 Hz, 1H)? 8.40 (dd, 8.5, 1·3 Hz，1H)，8·04 (dd，/= 7·5，1·0 Hz，1H)，7·99 (d， J = 1.6 Hz? 1H), 7.5 1 (d5 /= 8.3 Hz, 1H), 7.3 7 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s? 3H). ^峨—2-(嘩_1咐-5-碏醯篡胺基）苄酸· LiOH · H2O (〇·16克’ 3·9毫莫耳）於h2〇 (5毫升）中之溶 液添加於4 -蛾-2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄酸甲 酉旨（0.37毫克’〇·78毫莫耳）及THFC10毫升）之 溶液中’混合物迅速攪拌1 6小時。混合物濃縮成5 毫升體積’之後以1M UC1調至ΡΗ 5。過濾收集形 成之沉澱物，產生該酸之白色固體（〇35克，99%)。 MS (ESI)· 口十算值 Ci5Hi〇IN3〇4S，455.0;游/z 實驗 值，456 [Μ + Η] + · lH NMR ( 50 0 MHz，DMSO-A): 14.0 (br s，Π〇, ll6 (s，1H)，9·1〇 (d，/= l5 Hz， 1H), 9. 97 (d,
Hz, 1H)，8· 60 (d，/ = 7
Hz，1H)，8· 42 (d，/ = 8· 4 Hz，1H)，8· 〇6 (t，j 7. 5 Hz, 1H), 7. 95 (d, / = 1. 2 Hz, 1H), 7. 51 60 200521120 (d，/ = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd，/=8.3, 1.2 Hz, 1H)· E·喳喏咁-5 -磺酸「5 -碘- 2- (哌啶-1-羰基）-笨 基卜醯胺·標題化合物係藉著4-碘-2-(喳喏咁-5- 磺醯棊胺基）苄酸與哌啶之HATU-介導偶合製備並 純化，如實施例1步驟K令一般方法所述。 MS (ESI):質量計算值 C"H"IN4(hS， 522.0;历/z 實驗值，521 [Μ-ΗΓ， HPLC (逆相）：Rt = 9· 53 min· NMR ( 500 MHz, CDC 13，旋轉異構增寬）：9 · 0 7 ( d， /= 1. & Hz, 1H), 9. 00 (d, /=1.8 Hz, 1H), 8, 98 (br s，1H)，8· 48 (dd, · J : 7.0， 1.48 Hz, 1H)， 8. 35 (dd, /= 8. 4, 1. 4 Hz, 1H)， 8· 02 (d， J - 1. 5 Hz, 1H), 7 .87 (dd, J : 8· 4，7. 4 Hz, 1H), 7· 37 (dd, /= 8. 0, 1. 6 Hz, 1H)，6. 74 (d， J : 8.0 Hz, 1H)， 3 .45-3.05 (br m， 2H)， 2.90- 2· 80 (br m, 2H), 1. 50-1.30 (br m, 6H). 61 200521120 實施例5
(R)-4，5-二氣-N-[1-(2，4-二氟苯基）乙 基]-2_(喳喏啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 A· 4, 5-二氣笨二甲酸箪甲酯· 4, 5-二氣苯二甲 酸酐（15^0克，69·1毫莫耳）於甲醇（1公升）中之攪 拌懸浮液中添加甲醇鈉（5.40克，100毫莫耳）。混 合物回流加熱1 2小時變均勻。反應混合物冷卻至 室溫，於真空中濃縮成體積〜1 0 0毫升，之後倒入 春 0.5NHC1 (1公升）中，使產物沉殿。形成之白色粉 末經抽氣過濾收集，以Η2〇洗滌，並於真空中乾燥 產生17. 1克（99. 5%)單甲酯。 ^ NMR ( 400 MHz, CDCla) : 8. 02 (s, 1H)，7.84 (s， 1H), 3. 94 (s, 3H)· B· 2-胺甲基-4, 5-二氣芊酸甲酯· 4, 5-二氣苯二 甲酸單甲酯（17克，69毫莫耳）於亞磺醯氣〇d0毫 62 200521120 升）中之懸浮液回流加熱i小時。將形成之均勻混 合物冷卻並於真空中濃縮產生黃色油。該油於真空 申與甲苯（5x5毫升）共沸以移除任何殘留之亞磺醯 氣，留下醯基氣之黃色液體。 4 NMR (40 0 MHz, CDCU): 7·96 (s，1H)，7.82 (s， 1Η)， 3·95 (s， 3Η). 該粗製醯基氣於無水丙酮（400毫升）中在0°C下 在逐滴添加NaN3 (18· 0克，277毫莫耳）於H2O (120 毫升）中之溶液下攪拌，溫度保持低於1 0 °C。添加 完全後，橙色反應混合物於0。(：下攪拌1小時。混 合物在無外熱下於真空中濃縮。殘留物分配於jj2〇 與DCM之間。分層且水相以DCM萃取。將結合之有 機層乾燥（Na2S(h)並濃縮產生粗製醯氯疊氮之黃褐 色固體。1H NMR顯示該醯基疊氮甲酯被3種其他微 量之未確認組份所污染。 'H NMR (400 MHz, CDCla): 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3. 94 (s, 3H). 該粗製黃褐色固體懸浮於乙酸（240毫升）與H2〇 (1 2 0亳升）之混合物中並回流加熱1小時。發生迅 速之氣體釋放。形成之懸浮液於真空中濃縮，抽氣 過濾收集該固體並以水洗條。所需之2 —胺基$ 二氣苄酸甲酯藉著該粗製固體於甲苯中授摔並過 63 200521120 濾移除不可溶之物質而部分純化。該濾液濃縮成白 色固體，其富含 2-胺基-4, 5-二氣苄酸甲酯（9. 10 克，〜54%，91 %純）。使用該胺基苄酸酯而不加以 純化。 !H NMR ( 40 0 MHz, CDCla) : 7. 92 (s, 1H), 6·78 (s， 1H), 5· 77 (br s，2H)，3· 87 (s，3H). C ·4,5-二氣-2-(唉嗜咐-5 -確酿基胺某）爷酸甲 I· 2-胺基-4,5-二氣苄酸甲酯（6 0毫克，0.2 7毫莫 耳）、喳喏咁-5 -確醯氣（實施例1步驟C ; Ο · 1 0克， 〇· 44毫莫耳）及吡啶（0.6毫升，7毫莫耳）係於甲苯 (0.5毫升）中結合，於60°C下加熱1小時。將混合 物冷卻，倒入IN HC1中，以DCM (3x)萃取。將結 合之有機層乾燥（Na2S04)並濃縮。殘留物以快速層 析（EtOAc/己烷）純化，產生17毫克（15%)所需磺醯 胺之無色固體。4 NMR (400 MHz，CDC13): 11.29 (br s, 1H), 8.96 (br s, 2H), 8.60 (dd? 7= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.00 ( s5 1H), 7·92 (s，1H)，7.90 (dd，= 8·8, 7·6 Hz，1H)，3.91 (s， 3H). D· 4, 5-二氣-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）芊酸· 4，5-二氣-2-（喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄酸甲酯（17 毫克，0.041 毫莫耳）、LiOH (在 H2〇 中 2.0M，0.25 64 200521120 毫升，0·50毫莫耳）及THF (5毫升）之混合物於室 溫下攪拌5小時。形成之黃色雙相混合物倒入1 N HC1内並以 DCM (4x)萃取。將結合之有機層乾燥 (Na2S〇4)並濃縮，產生純酸之黃褐色固體（16毫克， 100%) ° E · (R)-4，5-二氣 -^[1-（2，4-二氟笨基)乙 基1-2-(喳喏咁-5-磺醢基胺基）-笨醯胺· 4, 5-二氣 - 2-(喳喏咁-5_磺醯基胺基）苄酸（8毫克，（K02毫 莫耳）與（R)-卜（2, 4-二氟苯基）乙基胺鹽酸鹽（實 施例2方法1步驟C;8毫克，0.04毫莫耳）根據實 施例1步驟K中一般方法所述的方法偶合，產生所 需苯醯胺之無色固體（9毫克，82%)。 MS (ESI):質量計算值 C23H16Cl2F2N4〇3S， 536.0; 历/z 實驗值，535/537 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 10.45 min. 'H NMR ( 50 0 MHz, CDCla): 11.15 ( s, 1H)，8.85 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8, 79 (d, J : 1.8
Hz, 1H), 8.54 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd，/= 7·4，1·4 Hz，1H)，7.89 ( s，1H)，7r87 (dd, /- 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.35 ( s, 1H), 7.30 (ddd, /=8.5, 8. 5, 6. 3 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6. 88-6. 83 (m, 1H), 6. 30 (br d, / = 6.5 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 1.54 (d, / = 7. a Hz, 3H)· 65 200521120
喳喏咁-5-磺酸[5-碘- 2-(嗎4-4-羰基苯基]-醯胺 方法1 此化合物係自4-碘-2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄 酸（實施例4，步驟〇)及嗎啉之HATU-介導偶合製 備，並如實施例1步驟K所述般地純化MS (ESI): 質量計算值 C19H17IN4O4S，524.0;m/z 實驗值，523 [M两ΗΓ‘ HPLC (逆相）：rt = 8·32 min· 4 NMR (500 MHz，CDC13，旋轉異構增寬）：9.06 (d, J = 1·8 Hz， 1H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 ( br s, 1H)^ 8.51 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.4, 7.4
Hz，1H)， 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d5 8.0 Hz, 1H), 3.70-3.40 (br m, 6H), 3.30-3.G5 (br m，2H)· 66 200521120 或喳喏啉-5-磺酸[5-碘-2-(嗎啉-4 -羰基）〜苯 基]-醯胺可藉以下方法製備： 方法—^ (茉# Γ1.2.51嚓二唑-4-碏醯基胺基 釀,·—甲_1 · 2-胺基-4-碘苄酸甲酯（實施例4，步驟B， U克，5.8毫莫耳）於DCM (4 5毫升）中之溶液在室 溫下添加4_氣磺醯基-2，1，3-苯并噻二唑（1.76克， 7.51毫莫耳）及吡啶（0·93毫升，11毫莫耳）。混合 _ 物於室溫下攪拌隔夜，倒入1NHC 1(200毫升）中， 並以DCM (2x100毫升）萃取。將結合之有機層乾燥 (NaaSO4)並於真空中濃縮。粗製殘留物以快速層析 純化（己烷/EtOAc)產生標題磺醯胺之黃褐色固體 (1.87 克，68%)。MS(ESI):計算值 C14H1()IN3〇3S2， 474.9; 實驗值，474 [Μ-ΗΓ· 4 NMR (400 MHz， CDC13); 11.26 (br s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.0, l.〇 Hz, φ 1H), 8.2 4 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7,0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.3 2 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)· B · 2-(苯并唾-4_碏醯基胺篡上碘芊 邀^ · 2_(本并[l’2’5]嗔一唾_4_績醢基胺基）-4 -峨辛酸 甲酯（1.87克，3·93毫莫耳）於THF(2〇毫升）中之攪 67 200521120 拌懸浮液於室溫下添加LiOH (於H2〇中2M，18毫 升）。形成之橙色混合物於室溫攪拌隔夜’之後倒 入0·5 M HC1 (150毫升）中，使所需之苄酸沉澱。 該混合物攪拌數分鐘以完全沉澱後，抽氣過濾收集 產物，風乾產生該酸之黃褐色固體（1·24克’69%)。 lU NMR (500 MHz, CDCls): 11.03 (br s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.1 9 (dd, 7 = 8.8, 1.1 Hz, 1H)，8·09 (d，·/= 1·6 Hz，1H)，7·69 (dd，/= 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.5 6 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.3 0 (dd, J = 8.5, 1·6 Hz，1H)，（COO 丑未發現）· C ·策并Π,2,51噻二唑·4-碏醢丨5-碘-2-(嗎啉-4-羱 基h茉基1-醯胺·標題化合物係自2-(苯并[1，2,5]噻 二唑-4-磺醯基胺基）-4-碘苄酸及嗎啉之 H ATU-介 導偶合製備，並如實施例1步驟Κ所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C17H15IN404S2，530·0; m/z 實驗值，531 [M + H] +，5 5 3 [M + Na] + · HPLC (逆相）： RT = 8·5 0 min. 4 NMR (4 0 0 MHz，CDC13):(旋轉異 構增寬）：8·91 (s，1H)，8·31 (dd，= 7·0, 0.9 Hz，1H)， 8.27 (dd，= 8·8, 0·9 Hz, 1H)，7·97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.7 4 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, 8.1 Hz, 1H), 3,75-3.05 (br m，8H)· 68 200521120 D ·喳喏啉-5-磺酸「5-碘-2-(嗎咁-4-羰基）-笨 基1-醯胺•鋅粉（1.1克，19毫莫耳）添加於苯并 [1，2, 5]噻二唑-4-磺酸[5-碘_2-(嗎啉-4-羰基）τ 苯基]-醯胺（1·0克，1·9毫莫耳）及AcOH (20毫升） 之混合物中，形成之混合物於5 0 °C下於劇烈攪拌下 加熱1小時。混合物經矽藻土墊過濾，以甲醇充分 淋洗，澄清溶液濃縮成黃色固體。此物質溶解於甲 醇（20毫升）中，添加於乙二酸亞硫酸氳納加合物 (1.5 克，5.7 毫莫耳）、AcOH (0.85 毫升）、NaO Ac (0·16克，2·0毫莫耳）及H2〇(6毫升）之混合物中。 反應於回流下進行3小時，之後以EtOAc ( 2 0 0毫 升）稀釋，並以矽藻土過濾，以EtOAc充分淋洗。 濾液以IhO (100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，之 後乾燥並濃縮成黃色固體。以快速層析純化，產生 標題化合物之淡黃色固體（0.69克，70%)。 實施例7
69 200521120 (R)-4 -氣〜n-[ι〜（4 -氟苯基）-乙基]—2 —(喳喏啉 - 5-磺醯基胺基）—苯醯胺 Λ ·: _^基-丙烷-—2-亞碏酸1 2_氧凸芩某醯 1· 4-氟苯醛（〇·53克，4·3毫莫耳）、（s)_第三丁烷 亞碟酿胺（0·47克，3·9毫莫耳）及粉狀無水CuS04 (1.2克’ 7·8亳莫耳）之懸浮液於dcM (8毫升）中攪 摔隔夜。過濾反應混合物，濾渣以DCM洗滌。濾 液於真空中濃縮，產生粗製N·亞磺醯基亞胺之黏稠 無色油。（〇·81 g，84%)，NMR (500 MHz，CDC13): 8.55 (s, 1H)5 7,88-7.85 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 1·26 (s，9H)· ----基-丙烧-2- 亞確镟〗—（R) 一「1 — (4 一 70 1 S -（S) - 2-甲基-丙烷—2 -亞磺酸 2 一氟亞苄基醯胺（〇·81克，3·1毫莫耳）於DCM (20 毫升）中之攪拌溶液於_50它下添加溴化甲基鎂溶 液（3·0Μ二乙醚溶液，2·4毫升，7·2毫莫耳反 應混合物於〜50。(：攪拌1小時，之後緩緩溫至室溫 隔夜。該反應藉著添加飽和nlci水溶液而中止， 混合物倒入IhO中並以DCM (3x)萃取。結合之有機 層經乾燥（Na2S(h)並於真空中濃縮。以快速層析純 化（EtOAc/己烧）產丰標題化合物之無色黏稠油 (0· 86克，98%，9 4% de)。主要非鏡像異構物· !H NMR (400 MHz, CDCls): 7.33-7.27 (m, 2H) 200521120 7.06-6.98 (m, 2H), 4.56 (dq, /= 6.6, 3.2 Hz,
1H), 3.30 (br d, / = 2.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J =6-7 Hz, 3H), 1·20 (s, 9H)· C · 氟茉基乙基胺鹽酸鹽· S-(S)-2-甲 基-丙烷-2_亞磺酸 1-(R)-[1_(4-氟苯基）乙基]醯胺 (94% de，0·86克，3·5毫莫耳）於甲醇（7毫升）中之 攪拌溶液於室溫下添加2毫升飽和HC1 (g)於甲醇 0 中之溶液。數分鐘後，出現沉澱之胺鹽酸鹽。反應 混合物於室溫下攪拌2小時。不均勻之混合物於真 空中濃縮至殘留約2毫升，之後胺鹽酸鹽藉著添加 二乙醚（10毫升）而完全沉澱。該HC1鹽藉抽氣過濾 收集，以二乙醚洗滌，並於真空中乾燥，產生細末 白色結晶（484毫克，78%，〜94% ee，基於起始物 質之 de)。 iH NMR (400 MHz，CDC13): 8·67 (br s， 3Η)，7·50-7·42 (m，2Η)，7·09-7·00 (m，2Η)，4·36 (br · s9 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H). D · (R)-4-氮-N-「l-(4-氟笨基）-乙基 1-2-（4 喏 咐-5 -確酿基胺基）-笨酿胺•標題化合物係自4 -氣 - 2_(喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄酸（實施例3步驟B) 及（R)-l-(4-氟苯基）-6基胺鹽酸鹽之HATU-介導 偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESU :質量計算值 C23H18CIFN4〇3S， 484· 1 ; 71 200521120 瓜/z 實驗值，483 [M-H]'. HPLC (逆才目)：Rt = 9. 95 min. NMR (500 MHz, CDCla): 11.40 (s, 1H), 8.84 (d, /= 1.8 Hz, 1P), 8.77 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4
Hz, 1H), 7.77 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, /= 8,4 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, /= 8.4, ^.0 Hz, 1H), 6.11 (br d, /=6.5 Hz, 1H), 5. 24-5. 2 0 (m, 1H), 1. 53 (d, /=7.0 Hz, 3H). 實施例8
(R)-4 -溴-Ν-Π-(4 -氟苯基）-6基]-2-(喳喏咁 -5-磺醢基胺基）-苯醯胺 標題化合物係自4-溴-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及（R)-1-(4-氟苯基）-乙基 72 200521120 胺鹽酸鹽（實施例 7步驟 C)之HATU-介導偶合製 備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C23H18BrFN4〇3S， 528.0; 历/z 實驗值，52 7/529 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt 二 10.03 min. NMR (500 MHz, CDCls): 11.34 (s, 1H), 8. 85 (d, /= 1.8 Hz, 1H)，8. 78 (d, J : 1. 8
Hz, 1H), 8.57 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 7. 87 (dd, /=8.4, 7. 4 Hz, 1H), 7. 30-7. 25 (m, 2H), 7.15 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, /= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (br d, /=6.5 Hz, 1H), 5·25 - 5.15(m, 1H), 1. 53 (d, /=7.0 Hz, 3H). 實施例9
(S)-4-氣-N-[卜（2, 4-二氣苯基h乙基]-2-（喳 73 200521120 * ♦ 喏啉-5_磺醯基胺基）-苯醯胺 A· (S) - 1 -（2，4-二氣苯基）-乙胺鹽酸鹽 · 該胺係 根據實施例1步驟Η至J所述之方法，自（R)-第三 丁烷亞磺醯胺開始製備。 Β · (S)-4 -氣-Ν-Γ1-(2,4-二氣笨暴）-乙基 1-2-(略口若 咁-5-碏醯基胺基茉醯胺·標題化合物係自 4-氣 -2-(喳喏啉-5-磺醢基胺基）苄酸（實施例3步驟B)及 (S)-l_(2,4-二氣苯基）-乙胺鹽酸鹽之 HATU-介導偶 合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。MS (ESI):質量計算值 C23H17CI3N4O3S，534.0;m/z 實 驗值，533/53 5 [M-Η]' HPLC (逆相）：RT = 10·60 min. !H NMR (500 MHz, CDC13)： 11.36 (s, 1H), 8.85 (d5 J - 1.8 Hz, 1H)5 8.75 (d5 J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd，J = 7.4，1·4 Hz，1H)，8·31 (dd，·/ = 7.4，1.4 Hz, lH),7,86(dd, /=8,4, 7.4Hz, 1Η),7.79(ά,·/=2.0 Hz, 1H), 7.47-7,42 (m, 1H), 7,28-7.26 (m, 1H)， φ 7.22-7.20 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6·34 (br d，6·5 Hz，1H)，5·45-5·35 (m，1H)，1.52 (d5 J = 7.0 Hz, 3H). 74 200521120 實施例1 ο
喳°若啉小磺酸[5-溪-2-U，3,4,5-四氫苯并[c] 氣呼-2-幾基）笨基卜醯胺 苯并「cl 氮咩-1-脑.3,4-二氫 萘1 _(4.44克，30.4莫耳）於濃HC1 (60毫 升）中之冰冷溶淡士 液中为批添加NaNs (2·02克，30·4 莫耳）〇形成之、、哲人 成口物於0 °C攪拌3 0分鐘，之後溫 至室溫並攪拌隐汝 ^ 、 夜。反應混合物倒於冰上，以i Μ
NaOH調至pH〜in 〇 ’以DCM (3χ)萃取。結合之有機 層以MgS〇4乾燥，過嗆隻維 遇履，濃縮，並以快速層析純化（己 统/EtOAc)產生標題化合物（1· 23克，25%)。 HPLC (逆相）·· RT = 6·92 min· NMR ( 5 00 MHz, CDCls): 7.71 (dd, /= 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.20-7.19 (m，1H)，3·15-3·11 (m，2H)，2·87 (t, / = 7·1 Hz，2H)，2·05-2·00 (m，2H)，（Ni7 未發 75 200521120 現）·
c.m— · 2, 3, 4, 5-四 虱一本并[C]氮呼〜卜酮（1·23克，7·63毫莫耳）溶解 於THF (1 G毫升）中並冷卻至G °C。分小批量地緩緩 添加氫化鋰鋁（ί)·89克，23毫莫耳）。形成之混合 物於回流下加熱24小時，冷卻至室溫，並以連續 逐滴添加Η2〇 (0· 89毫升）、15% NaOH水溶液（〇· 89 毫升）及IhO (2· 67毫升）而中止反應。濾除該鹽， 滤液濃縮產生標題化合物（q · 6 8克，6 1 % )。 !H NMR (400 MHz, CDCls)： 7.16-7.10 (m, 4H), 3. 94 (s, 2H), 3. 21 (t, /=5.3 Hz, 2H), 2·96-2.94 (m，2H)，1,73-1.71 (m, 2H)· C ·喳喏啉-5-碏醴[5-溴-2-Π，^4·5-四氫笨# [ς]氮呼-2-羰基）装基卜醯胺•標題化合物係自4 -溴-2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄酸（實施例1步驟 ίϊ)及2，3，4，5_四氫-1H -苯并[c]氮呼之HATU_介導 偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS(ESI)··質量計算值 CssI^Br^ChS, 53 6.0;见 實驗值，537/539 [Μ + ΗΓ· HPLC (逆相）：RT = 9· 80 min· 4 NMR ( 5 0 0 MHz，CDC13，旋轉異構物之混 合物）：9·07 (br s, 0·5Η), 9·0、0 (br s, 0.5H)， 8.93 (br s, 1H), 8.84-8.76 (m, 1H), 8.52-8.46 76 200521120 (m, 1H), 8. 36-8. 32 (m, 1H), 7. 9 0-7. 84 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 0·5Η), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1,5H), 7.0 6-7.0 0 (m, 0.5H), 6.78-6.76 (m, 0.5H), 6.62-6.58 (m, 0.5H), 6.44-6.42 (m, 0.5H), 4.44-4.28 (m, 1H), 3.90- 3.88 (m, 1H), 3.7-3.5 (br m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H)， 2.90-2·80 (m, 2H)， 1.90- 1.80 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H). 實施例11
(R)-喳喏咁-5-磺酸[5-溴-2-(嗎咁_4-羰基）苯 基]-醯胺 標題化合物係自4-溴-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及嗎咁之HATU-介導偶合製 備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C19H17BrN4〇4S，476· 0 ;历/z 77 200521120 實驗值，475/477 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 8· 23 min· 4 MR (500 MHz，CDCls，旋轉異構增寬）： 9.08 (br s，1H)，9. 06 (d，J : 1.8 Hz, 1H)，9. 01 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.^2 (dd, /= 7.0, 1.5 Hz, 1H)，8.37 (dd，/= 8·4，1·4 Hz，lH)，7,90 (dd， /=8.4, 7. 4 Hz, 1H)，7.79 (d, J : 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, /- 8.0, 1.6 Hz, lil), 6.92 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.40 (br m, 6H), 3.35-3.05 (br m, 2H). 實施例1 2
(R) - 4 σ若咐-5 -績酸[5 -溴-2 -（3-甲基嗎咐-4-戴 基）苯基]-醯胺 A· (R)-2-(2-羥基乙基胺基）丙-1-醇•縮合之乙烯 化氧（〇·8克，20毫莫耳）於0°C下添加於（R)-2-胺基 丙-1-醇（5克，70毫莫耳）於H20中之溶液中。混合 78 200521120 物攪拌隔夜並緩緩溫至室溫，之後於真空中濃縮， 產生黏稠、無色之油。粗產物於高度真空下藉泡罩 對泡罩（bulb-to-bulb)蒸餾純化，產生所需二醇之黏 稠液體。NMR (400 MHz，CDC13): 3·74_3·64 ( m, 2Η)，3.61 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 1 0.8 5 7.3 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J= 12.3, 6,1, 4.1 Hz, 1H), 2.80 (ddq, J- 7.2, 6.5, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J ^ 12.3, 6.0, 4.1 Hz, 1H), 1.06 (d, 7 = 6.5 Hz, 3H). S_· (R)-3-甲某嗎啡·步驟A之粗製（R)-2-(2-羥基 乙基胺基）丙-1-醇移至密封管，謹慎地添加l〇毫升 濃KhSO4。該管經密封且於14〇°c加熱14小時。暗 棕色混合物倒於碎冰上，且藉著緩緩添加5N Na〇H 而調驗。混合物以二乙醚（5 χ)萃取。結合之有機層 經乾燥（MgS〇4)並濃縮，產生嗎咁之黃色液體（119 克，65%)。4 NMR (500 MHz，CDC13): 3·82_3 72 (m，2 Η )，3 · 5 2 _ 3 · 4 4 (m，1 Η)，3 · 1 0 (t，·/ = 1 〇 〇 η ζ， 1Η)，3·03-2·95 (m，ιη)，2·95,2·83 (m，2Η)，〇·96 (d， J = 6.4 Hz, 3Η). ^ π 卜 咁 _4-耩
I 羞1)苯棊1_醯胳_· (R)-喳喏4-5-磺酸[5-溴_2-(3 -甲基 馬咐基）苯基卜酿胺係自4 -漠-2-(嗜α若咐-5-靖 酿基胺基）苄酸（實施例i步驟G)及（R)-3-甲基嗎咐 79 200521120 · · 之HATU-介導偶合製備，且如實施例1步驟K所述 般地純化。MS (ESI):質量計算值C20H19BrN4O4S， 490.0； m/z 實驗值，489/491 [M-H]·· HPLC (逆相）： rt = 8·63 min. iH NMR (500 MHz，CDCI3，旋轉異 構增寬）：9·05 (d，/ = 1·8 Hz，1H)，9·01 (br s，1H)， 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1-5 Hz ⑻，8.3 7 (dd，J = 8.4, 1·4 Hz，1H) 7·91 (dd，J u， 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, j ^ 8·0，1·6 Hz，1H)，6·93 (d，J = 8·1 Hz，1H)，4·5〇-4·〇〇 _ (br m, 1H), 3.91-3.78 (m5 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3·5〇 (dd，= 11.5, 2·7 Hz，1H)，3.40-3.17 (m，3H)， 1.25 (br m，3H)· 實施例1 3
(R)-啥^若咐-5-確酸[5-氣-2 -（3-甲基嗎咐〜4 - g 基）苯基卜醯胺 80 200521120 標題化合物係自4 -氣- 2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基） 苄酸（實施例3步驟B)及（R)-3 -甲基嗎啉（實施例12 步驟B)之HATU-介導偶合製備，且如實施例1步 驟 K所述般地純化。MS (ESI):質量計算值 C20H19 CIN404S，446.1; m/z 實驗值，445 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相= 8·54 min. 4 NMR (500 MHz， CDC13，旋轉異構增寬）·· 9·〇5 (ci，j = ι·8 Hz，1H)， 9.04 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 7-°, 1-5 Hz, 1H), 8.37 (dd, ·/ = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 7·91 (dd，j = 8·4，7·4 Hz，1H)，7·56 (br s，1H)， 7.01-6.9¾ (m，2H)，4.4-4.2 (br m，1H)，3.90-3.82 (m， 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.51 (dd, 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 1.31-1.23 (br m, 3H). 實施例1 4
(R)-喳喏啉-5-磺酸[5-氣- 2-(嗎咁-4_羰基）苯 81 200521120 基]-醢胺 標題化合物係自4 -氯-2-(π奎嗜σ林-5 -績酿基胺基） 苄酸（實施例3步驟Β)及嗎咁之HATU-介導偶合製 備，且如實施例1步驟Κ所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 Ci9H”CIN4〇4S，432.1;观// 實驗值，431 [Μ-ΗΓ. HPLC (逆相）：RT = 8. 14 min· 4 NMR ( 5 0 0 MHz，CDCls，旋轉異構增寬）：9·11 (br s, 1H), 9.06 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, /=1.8 Hz, 1H), 8. 52 (dd, /=7.0, 1. 5 Hz, 1H), 8. 37 (dd, /= 8.4, 1.4 Hz, 1H) 7. 90 (dd, J : 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, /= 1.5 Hz, 1H), 7.05-6,98 (m, 2H), 3.65-3.40 (br m, 6H), 3·50-3·00 (br m， 2H). 實施例1 5
(1〇-1^-[1-(2，4-二氟苯基）-乙基]-4-硖-2-(4 82 200521120 喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 標題化合物係自4 -蛾-2-(喳喏咁-5-確醢基胺基） 苄酸（實施例4步驟D)及（R〉-l -（2, 4-二氟苯基）乙 基胺鹽酸鹽（實施例2方法1步驟C)之HATU-介導 偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI)··質量計算值 C23H】7FIN4〇3S, 594·0;历/z 實驗值，593 [Μ-ΗΓ. HPLC (逆相）：Rt = 10· 16 min· !H NMR ( 5 0 0 MHz, CDCls,): 11.22 (s, 1H), 8.84 (d，/= 1·8 Hz, 1H)，8·79 (d，/= 1·8 Hz, 1H)， 8.55 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, / = 7.4，1. 4 Hz, 1H), 8. 1 1 (d, / = 1. 8 Hz, 1H)，7. 87 (dd, /= 8.4, 7.4 Hz, 1 H ) , 7. 3 2 - 7. 2 7 (m, 2H), 6.99 (d, /= 8.2, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.85-6.8 0 (m，1H)，6. 33 (br d, /=7.7 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 1.53 (d, /=7.0 Hz, 3H). 實施例1 6
83 200521120 4-溴-N-(2 -氣-4_氟千基）-2-(略嗔σ林-5-確酿泰 胺基）-苯醯胺 標題化合物係自4-溴_2_(喳喏咁-5-磺醯基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及2-氣-4-氟苄基胺之H ATU- 介導偶合製備，且如實施例1步驟Κ所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C22H15BrCIFN4〇3S， 548.0; 實驗值，549/550 [Μ + Η] + · 57 1 /573 [M + Na] + · HPLC (逆相）：RT = 9·86 min· 1 NMR ( 5 0 0 MHz， CDCls)： 11.29 (s, 1H), 8.88 (dd, /= 15.3, 6.0
Hz, 2H), 8.57 (dd, J= 7.4, 1.4 H^, 1H), 8.32 (dd, /= 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, /= 1.8
Hz, 1H), 7.93 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, /- 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, /= 8.5, 6.0
Hz, 1H), 7.16 (dd, /= 8.3, 2.6, 1H), 7.14 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 07 (dd, /=8. 5, 2. 1 Hz, 1H), 7. 01 (ddd, /=8.2, 8.2，2. 5 Hz, 1H)，6. 38-6. 33 (m, 1H), 4. 57 (d, /=6.0 Hz, 1H). 84 200521120 實施例1 7
4-溴-N-(2, 4-二氟苄基）-2-(喳喏咁-5-磺醯基 胺基）-苯醯胺 標題化合物係自4 -溴_2-(喳喏咐-5 -確醯基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及2, 4-二氟苄基胺之H ATU -介導偶合製備，且如實施例1步驟Κ所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C22H15BrF2N4〇3S， 532.0; 游實驗值，533/535 [Μ + Η] + · 5 55/55 7 [M + Na] + · 籲 HPLC (逆相）：RT = 0·64 min. 4 NMR ( 5 0 0 MHz, CDC13，旋轉異構增寬）：11·31 (s，1Η)，8·92-8·86 (m，2Η), 8.62-8·53 (m， 1Η)，8.35-8·29 (m， 1Η)， 7.9 6-7.9 0 (m, 1H), 7.9 0-7.83 (m, 1H), 7· 41-7· 32 (m，1H)，7· 15-7· 10 (m，1H)， 7·09-7·03 (m， 1H)， 6·94-6.82 (m， 2H)， 6. 31-6. 24 (in, 1H), 4. 53 (br s, 2H). 85 200521120 實施例1 8 ο
喳喏啉-5-磺酸[2_(氮啐-卜羰基）-5_碘苯基]-醯胺 標題化合物係自4 -蛾_2-(40若咐-5-績酿基胺基） 苄酸（實施例4步驟D)及氮啐之HATU-介導偶合製 備，且如實施例1步驟Κ所述般地純化。 MS (ESI):質量計算偉 CziHuI^OsS，536.0;历/z 實驗值，535 [Μ-ΗΓ. HPLC (逆相）：Rt = 9. 42 min. !H NMR ( 50 0 MHz, CDCh，旋轉異構增寬）：9.08 (d， /= 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.49 (d, / = 7. 3 , 1H), 8.35 (d, J : 8.4，Hz, 1 H)，7. 98 (s，1H)，7· 88 (t, / = 8.1 Hz, 1H)，7. 37 (d, /=8.1 Hz, 1H)，6.75 (d， /=8.0 Hz, 1H)，3. 30-3· 27 (br m，^H), 2.91-2.89 (¢, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.50-1.43 (br m, 4H). 86 200521120 實施例1 9
(R)-喳喏咁-5-磺酸[5-碘-2 -（3-甲基嗎咁-4-羰 基）苯基]-醯胺 標題化合物係自4 -磁-2-(4嗜咐-5_績酿基胺基） 苄酸（實施例4步驟D)及（R)-3-甲基嗎啉之HATU- 介導偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C2〇H"IN4〇4S， 5 38.0; /ff/z 實驗值，53 7 [M-H]·. HPLC (逆相）·· Rt = 8. 71 min. 4 NMR ( 400 MHz，CDC13，旋轉異構增寬）：9· 05 (d， / = 1· 8 Hz, 1H)，9· 0 0 (d，/ = 1· 8 Hz, 1H), 8· 94 (br s, 1H)，8.54(dd，/=7.0, 1. 5Hz , 1H), 8. 37 (dd, /= 8.4, 1.4 Hz，1 H), 7.92 (dd，/ =8.4， 7.4 Hz, 1H), 7.90 -7.8 9 (m, 1H), 7.37 (dd, / = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 4.5-4.0 (br m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 87 200521120 3.66~"3.64 Cm, 1H), 3.47 (dd, J - 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 1.31-1.21 (br m, 3H). 實施例2 0
喳喏咁_5_磺酸[4, 5-二氣_2-(嗎啉-4_羰基）苯 基卜醯胺 標題化合物係自4,5-二氣-2-(喳喏啉-5-磺醢基 胺基）苄酸（實施例5步驟D)及嗎咁之HATU-介導偶 合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI ):質量計算值 C19H16Cl2N4(hS，466· 0 ;历/z 實驗值，465/467 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 8· 84 min· 4 NMR ( 5 0 0 MHz，CDC13，旋轉異構增寬）： 9.06 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 9.03 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, /= 7.0, 1.5Hz , 1H), 8.38 (dd, /= 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8. 08 (d, / =1. 5 Hz，1H)， 7.91 (dd, /= 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H>, 88 200521120 7.14 (s, 1H), 4.35-4,10 (br m, 4H), 3.65-3.48 (br m, 4H). 實施例2 1
4 e若咐-5 -績酸[2-(氮啐-1-M基）-5 -漠苯基]-醢胺 標題化合物係自4 -溴-2 -(喳喏啉-5 -續醯基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及氮啐之HATU-介導偶合製 0 備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 CziHnBr^OsS，488· 0 ;历/z 實驗值，487/489 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 9· 34 min. 4 NMR ( 5 0 0 MHz, CDCls,旋轉異構增寬）： 9.08 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, / = 1.8 Hz, 1H)，8. 87 (br s, 1H), 8. 50 (d, / =7. 3 Hz，1H), 8.34(d, / =8.4 Hz, 1H), 7.87(dd, / =8.4, 7. 4 Hz, 1H)，7. 80 (d, / = 1. 8 Hz, 1H)，7.16(dd， 89 200521120 /=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6. 91 (d，/=8.1 Hz, 1H)， 3·33-3·28 (br m，2H)，2·93-2.91 (m，2H)， 1·68-1·65 (m，2H)，1·58-1·52 (m，2H)， 1· 50-1· 42 (br m，4H). 實施例22
喳喏咁-5 -磺酸[5 -氣-2-(2, 3 -二氫-5H-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 A · 3, 4-二氫-2H-笨并「f 1「1, 41氣氮咩-5-酮·色 滿-4-酮（2. 0克，0· 014莫耳）於濃H2S〇4 (10毫升） 中之0°C溶液中分批添加NaNa (1.1克，0.018莫 耳）。形成之混合物於0 °C攪拌3 0分鐘，之後溫至 室溫，並攪拌隔夜。反應混合物倒於冰上，以 1 Μ Na〇H驗化至pH〜10，並以EtOAc (3χ)萃取。結合 之有機層以MgSCh乾燥，過濾並濃縮，產生標題化 合物（1· 40 克，64%)。 90 200521120 HPLC (逆相）·· rt = 6·40 min· 4 NMR ( 5 0 0 MHz， CDCla) ： 7. 98 (dd, /=8.0, 1. 8 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m，1H)，7.16-7.12 (m, 1H)，7.02 (d， /= 8.2 Hz, 1H), 6.68(br s, 1H), 4.40 (t, / = 4· 7 Hz, 2H)， 3·51 (q， / = 5·3 Hz, 2H)， B· 2, 3, 4.5 -四氤 _ 笨并「fl「1,41 氣氮咩· 3,4-二 氩- 2H-苯并[f][l，4]氧氮呼於THF(20毫升）中之〇 。(：溶液分小批量添加氫化鋰鋁（0.85克，22毫莫 耳）。形成之混合物於回流下加熱24小時，冷卻至 室溫，以連續逐滴添加Η2〇(0·85毫升）、15%NaOH 水溶液（0·85毫升）及 H2O (2·55毫升）而中止反 應。濾除該鹽，濾液濃縮產生標題化合物（0 · S 〇克， m)。 TLC (silica, EtOAc) : Rf = 0,14. 1H NMR ( 5 0 0 MHz， CDCla): 7.19-7.12 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.04 (t, /= 4.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.23 (t，/ = 4·5 Hz，2H),(未發現一 H)· C· 唼喏咁-5-磺酸「5-氣-2 -（2,3-二氫-苹并 「{1『1，4]氧氮呼-4-幾基）-苯基1-醯胺•標題化合 物係自4 -氡-2- 若咐-5 -績醜基胺基）辛酸（實施 例3步驟B)及2,3,4,5-四氫-笨并[f][l，4]氧兔呼 之HATU_介導偶合製備，且如實施例1步驟κ所述 91 200521120 般地純化。 MS (ESI)··質量計算值 C24H"CIN4〇4S，494.1;双/> 實驗值，495/497 [Μ + ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 9· 36 min. 4 NMR ( 40 0 MHz， CDC13，旋轉異構增寬）： 9. 0 9-8. 9 7 (m, 2H)，8. 85 (br s, 0.5H)，8. 68 (br s, 0. 5H), 8. 52-8.47 (m，1H)，8. 36-8. 34 (m, 1H), 7· 9 0-7. 86 (m，1H)，7. 71 (br s, 1H), 7.4-7.2 (m， 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98 (dd, /= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 0. 5H), 6. 65-6. 60 (m, 0. 5H), 4. 55-4. 47 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1.5H), 3.71 (br s， 1. 5H), 3. 38 (br s, 1H). 實施例2 3
(S)-喳喏咁_5-磺酸[5-碘-2 -（3-甲基嗎咁-4-羰 基）-苯基]-醯胺 200521120 · A · (S) - 3 -甲基嗎咁‘（S) - 3 -曱基嗎咁係如（R)-鏡像異構物（實施例1 2步驟A及B )所述般製備，但 自（S)-2 -胺基丙-卜醇開始。 B· (S)-唼喏咻-5-磺酸「5-碘，2-(3-甲基鳴啉-4 -毅基）-笨基]-醢胺·標題化合物係自4 -埃-2 - ( 4 σ若 咁-5-磺醯基胺基）苄酸（實施例4步驟D)及（S) - 3-甲基嗎咁之HATU_介導偶合製備，且如實施例1步 驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C2dH"IN4〇4S， 538.0;边/z 實驗值，537 U-Η Γ. HPLC (逆相）：RT = 8.52min. 4 MR ( 40 0 MHz, CDC13，旋轉異構增寬）：9· 05 (d， /= 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.95 (brs，1H), 8. 55 (dd, /=7.0, 1. 5 Hz, 1H), 8.37 (dd, /= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, /- 8.4, 7. 4 Hz, 1H), 7. 90 (br s, 1H), 7. 37 (dd, /=8.0, l. 6 Hz, 1H), 6.78 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 4.30 (br m, 1H), 3.90-3.82 (m，1H)，3·67-3.61 (m，1H), 3.48 (dd, /= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.35-3,20 (m, 2H), 1.30-1.20 (br m, 3H), 1.0-0.9(m, 1H). 93 200521120 實施例24
滿酮（0·60克，3.6毫莫耳）於濃HC1中之懸浮液於〇 C下以NaN3 (2 60毫克，4.0毫莫耳）處理。反應於 0 C下攪拌3 0分鐘，之後溫至室溫，並攪拌14小 時。反應混合物倒於碎冰上，形成之混合物藉著添 加5M NaOH而調鹼，以DCM (3x)萃取。結合之有 機萃取液經乾燥（NazSO4)並濃縮。殘留物以快速層 析（EtOAc/己烷）純化，產生〇·3 8克（59%)標題酿胺 之黃褐色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13): 7 72 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.4, g 4 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.25 (br s，1H)，3·14 (q，/ = 6·5 Hz，2H)，2.86 <t，J = 7」jjz 2H)，2.09-1.98 (m，2H)· 94 200521120 B · 7-氟-2, 3, 4, 5-四氫-1H-笨并「cl氮呼·氫化 鋰鋁（280毫克，7·4毫莫耳）於THF (10毫升）中之 懸浮液於室溫下經由注射器逐滴添加 7-氟 -2, 3, 4, 5-四氩-苯并[c]氮呼-卜酮（0. 38克，2· 1 毫莫耳）於THF (10毫升）中之溶液。注射器以另外 5毫升THF淋洗，其添加至該反應混合物中。反應 混合物回流加熱5小時，冷卻至室溫，藉添加Η20 (0· 3毫升）及後續之15% NaOH水溶液（0· 3毫升）而 中止反應。在5分鐘後，添加H2O (0.9毫升），混 合物迅速攪拌30分鐘，導致鋁鹽沉澱。將該混合 物過濾，以THF洗滌。於真空中濃縮，產生所需之 氮呼（340毫克，98%)之黃色油。 !H NMR ( 40 0 MHz, CDCls) : 7. 06 (dd, /= 8.2，5*8
Hz, 1H), 6.86 (dd, /= 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, / 二 8. 4, 8. 4, 2. 7 Hz, 1H), 3, 9 (s, 2H), 3. 20 (t, /=5.2 Hz, 2H), 2· 95-2· 88 (m，2H)， 1. 78-1· 66 (m，2H)，1· 33 (br s，1H)· C · 唉口若咐-5-綠酸Γ5 -漠-2-(7 -氣-1,3,4,5-四氣-笨 并rcl氤啐_2_羰基μ苯基1-醢胺·標題化合物係自4-溴-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）苄酸（實施例1步驟G) 及 7_氟-2,3,4,5-四氫-111_苯并[(：]氮呼之11八丁1；-介 導偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 95 200521120 MS (ESI):質量計算值 C25H20BrFN4O3S， 5 54·0; m/z 實驗值，5 53/55 5 [M-ΗΓ· HPLC (逆相）：RT = 9.73 min. lU NMR (400 MHz, CDC13,旋轉異構增 寬）：9.06-9.01 (m， 1H)， 8.98-8,94 (m， 1H)， 8.85-8.78 (m5 1H), 8.54-8.47 (m5 1H), 8.35 (dd, J == 8.5,1.3 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m? 1H), 7.84 (d, 1.8
Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H)5 7.10 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz，1H)，6.92-6.S0 (m，1.5H)，6.78-6.6S (m，1H)， 6.64-6.60 (m， 0.25H), 6.39-6.33 (m， 0.25H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.70-3.55 (m? 1H)， 3.15-3.07 (m， 1H)， 2.90-2.82 (m， 2H)， K87- 1.78 (m, 0.5H), 1.58-1.49 (m, 0.5H). 實施例25
(R，S)-喳喏咻-5 -績酸[2-(3, 5 -二f基嗎啉-4- 幾基）_5_械苯基]-醯胺 96 200521120 … 二^甲某嗎啡-4-甲酸第三 (H)'巧消旋-3，5 _二甲莘嗎咐-4-甲酸第三· (S)-2“胺基丙-1-醇（8·5克，11〇毫莫耳）、羥基丙_ (10.9克’ 147毫莫耳）及pt〇2 (〇1〇克，0.44毫莫 耳）之混合物於1公升Parr瓶中與甲醇（200毫升） 結合。反應器置於parr搖動器上在30 psi氫氛園 下歷經14小時〇經矽藻土墊濾除觸媒，以過量甲 醇淋洗。濾液於真空中濃縮，產生非鏡像異構胺基 _ 二醇之混合物的黏稠黃色液體[基於粗製NMR 為 7:5 (S，S):(S，R)]。粗製二醇混合物（5·〇 克，37.5 毫莫耳）於150毫升厚壁可密封反應器中攪拌，同 時缓緩添加40毫升濃h2S04(發現明顯放熱）。將反 應器密封，於14 0 °C下加熱7小時。暗色棕色混合 物倒入100毫升碎冰中，燒瓶以5〇毫升H2〇淋洗 至該反應混合物中。形成之混合物於冰浴中冷卻， 藉緩緩添加1 ON NaOH而調鹼。水性混合物以二乙 馨 醚（3x3 00毫升）萃取。鹽開始自水層沉澱析出。水 層經燒結玻璃漏斗過濾，沉澱之鹽以H2〇 (1〇〇毫 升）洗滌。水性濾液進一步以二乙謎（6χ2〇〇毫升）萃 取。將結合之有機層乾燥（MgS〇4)並於真空中濃 縮，產生順式-及反式_二甲基嗎啉的混合物之橙色 液體（1 · 8克，4 1 %)。該未純化之二甲基嗎唯異構物 (1.8克’ 16毫莫耳）、NaOH(l2克，30毫莫耳》及 H2〇 (7毫升）之混合物在室溫下單次添加二碳酸二_ 97 200521120 第三丁酯（3 ·2克，15毫莫耳）。混合物攪拌隔夜， 之後倒入Η20 (30毫升）内，以二乙醚（3χ3〇毫升） 萃取。將結合之有機層乾燥（MgS04)並於真空中濃 縮，產生經B 〇 c保護之嗎唯的混合物之橙色液體。 該非鏡像異構物藉快速層析純化（E t Ο A c /石油醚）產 生（S，S)-3,5-二甲基嗎咻-4-甲酸第三丁酯（2.0克， 59%)。TLC (10% EtOAc/石油醚）：Rf=〇.41· 4 NMR (500 MHz, CDG13)： 3.85-3,78 ( m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 另外，得到（S，R) -内消旋-3，5-二曱基嗎啉-4-甲酸 第三丁酯（0.90 克，27%)。TLC (10〇/〇 EtOAc/石油醚）： Rf = 0.33. ιΐΙ NMR (500 MHz, CDC13)： 3.93 (dq, J =7.0, 3.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11-5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.3 0 (d, J = 7.0 Hz, 6H). B · (S，SH 5-二甲基嗎啉•氯化氫於 0 °C下以 10分鐘時間冒泡送入（S，S) - 3，5-二甲基嗎咐-4-甲 酸第三丁酯（2.0克，9·2毫莫耳）於甲醇（20毫升） 中之攪拌溶液中°反應於〇°C下攪拌20分鐘，之後 於室溫下5_小時。於真空中移除甲醇，殘留物分配 於二乙醚與2N NaOH之間。分層，水層以二乙醚（4x) 萃取。將結合之有機層乾燥（Mg SO4)並於真空中濃 98 200521120 縮，產生標題嗎咻之黃色油（0 · 6 4克，6 1 % )。 NMR (500 MHz, CDCla): 3.70 (dd, J= 11.0, 3.1 Hz, 2H), 3.31 (dd, /- 11.0, 5.7 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.47 ( bt s, 1H), 1,12 (d, /- 6.7 Hz, 6H)· C · ( S，R ) -内消旋-3 , 5 -二甲基嗎咁•氣化氳於0 °C下以1 0分鐘時間冒泡送入（S，R ) -内消旋-3，5 -二 甲基嗎咁-4 -甲酸第三丁酯（0.90克，4.2毫莫耳） 於甲醇（20毫升）中之攪拌溶液中。反應於0°C下攪 拌2 0分鐘，之後於室溫下5小時。於真空中移除 甲醇，殘留物分配於二乙醚與2NNaOH之間。分層， 水層以二乙醚（4x)萃取。將結合之有機層乾燥 (MgSOO並於真空中濃縮，產生標題嗎啉之黃色油。 NMR (500 MHz, CDCls)： 3.70 (dd, J= 11.0, 3.1 Hz, 2H), 3.31 (dd, /= 11.0, 5.7 Hz, 2H), 3·20-3·12 (m, 2H), 1.47 ( br s， 1H)， 1·12 (d, /=6.7 Hz, 6H)· D· 喏咁-5-碏酸Γ2_Π，5-二甲基鳴咁-4_ 羰基）-5-碘茉基1-醯胺· 4-碘- 2-(喳喏咁_5_磺醯基胺 基）苄酸（實施例4，步驟D; 0.050克，0.14毫莫耳） 於亞磺醯氣（5毫升）中回流加熱30分鐘。反應變均 勻。於真空中移除亞磺醯氣，殘留物自甲苯（3 X)再 99 200521120 結晶，移除殘留之亞磺醯氯。得到醢基氣之蒼白固 體。該醯基氣於甲笨（5毫升）中在90 °C下與（S，R)-内消旋_3,5_二甲基嗎啉（50毫克，0·43毫莫耳）一起 攪拌1小時。反應混合物倒入IN HC1中並以DCM (3χ)萃取。將結合之有機層乾燥（Na2S〇4)並濃縮。 殘留物以快速層析純化（EtOAc/己烷）產生 32毫克 (50%)所需之醯胺的固體。MS (ESI):質量計算值 C21H21IN404S，5 52·0; w/z 實驗值，551 [Μ_ΗΓ· HPLC (逆相）·· Rt = 8.77 min· 4 NMR (400 ΜΗζ， CDC13，旋轉異構增寬）：9·04 (d，= 1·8 Hz，1H)， 9.00 (d, J = 1#8 Hz, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.56 (dd, = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.3 8 (dd, / = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, j =： 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,y = 8.0, 1.6Hz, 1H), 6.84 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.02 (br m, 2H), 3.7 4 (d, /=11.6 Hz, 2H)53.56(dd,y=11.5,3.6Hz,2H), l,34(d, 7=7.0 Hz, 6H). 200521120 實施例2 6
啥嗜σ林-5_橫酸[2_(4 -經基-σ底唆-I-幾基）-5-峨 -苯基]-醯胺 標題化合物係自4 -蛾- 2- (喳喏咐-5-橫醢基胺基） 苄酸（實施例4步驟D)及4-羥基哌啶之HATU-介導 偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C2〇H19IN4〇4S， 53 8.0; 實驗值，539 [M + H] + . HPLC (逆相）：RT = 7.77min. !H NMR ( 40 0 MHz, CDC 13，旋轉異構增寬）：9 · 0 7 ( d， /= 1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 8.90 (br s，1H)，8. 50 (dd, /=7.0, 1. 5 Hz, 1H)，8. 37 (dd, /= 8.4，1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, /= 1.5 Hz, 1H), 7. 89 (dd, /=8.4, 7. 4 Hz, 1H)，7.39 (dd, /= 8.0,1.6 Hz, Hi), 6.77 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.2-2.8 (m， 3H)， 2·05-2·01(ιη， 2H)， 1.7-1.3 (m， 3H). 101 200521120 實施例2 7
内消旋-11奎11 若咐-5-確酸[2 -（3，5- 一曱基嗎σ林-4-羰基）-5 -溴苯基]-醯胺 標題化合物係如實施例2 5步驟D所述般，自 (S，R) -内消旋-3,5-二甲基嗎啉及4-溴-2-(喳喏啉- 5-磺醯基胺基）-苄酸（實施例1步驟G)製備並純化。 MS(ESI):質量計算值 C21H21BrN4O4S，504.0;m/z 實驗值，503/505 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：RT = 8.67 min· 4 NMR (400 MHz，CDC13，旋轉異構增寬）: 9·04 (d，/ = 1·8 Hz，1H)，9·00 (d，J 叫·8 Hz，1H)， 8·64 (br s，1H)，8·56 (dd，7·0，1·5 Hz，1H)，8·38 (dd5 J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = g.4, 7.4 Hz, 1H), 7·63 (d，卜 1·7 Hz，1H)，7.18 (dd，J = 8.1，1.8 Hz，1H)，6·99 (d，J = 8·1 Hz，1H)，4·18_4·02 (br m， 2H)，3·76_3·73 (m，2H)，3·58 (dd，J = U.7, 3.6 Hz， 102 200521120 2H)，1 ·35 (d，J = 7·〇 Hz，6H)· 實施例28
(S)-喳喏咁-5-磺酸[5一溴一2-(3-甲基嗎咁_4一羰 基）-苯基]-醯胺 標題化合物係自4-溴-2-(喳喏咁-5-磺醢基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及（S)-3 -甲基嗎咁（實施例23 步驟A)之HATU-介導偶合製備，且如實施例1步 驟K所述般地純化。MS (ESI):質量計算值 C20H19BrN4O4S， 49〇·〇; 實驗值，489/491 [M-H] · HPLC (逆相）：Rt = 8 36 min· NMR (400 MHz，CDC13，旋轉異構增寬）：9〇5 (d，/ = ι·8 Hz， 1H)，9·01 (br s，1H)，9·〇〇 (d，1·8 Hz，1H)，，8·56 (dd，/ = 7.0，1·5 Hz，1H)，8·37 (dd，*7 = 8·4，1·4 Hz， 1H)，7,91 (dd，J = 8.4, 7.4 Hz，1H)，7·72 (d，*7 = 1·4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =： 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d? J = 103 200521120 8·0 Hz，1Η)，4·30 (br m，1H)，3.91-3.82 (m，1H)， 3·68-3·63 (m，1H>，3.50 (dd，*7 = 11.5，2.7 Hz，1H)， 3·38_3·22 (m，2H)，1.35-1.15 (br m，3H), 1.0-0.9(m， 1H). 實施例2 9
(S)-4 -氯-N-[l-(2，4 -二氟苯基）-2，2，2-三氟乙 基]-2-(σ奎嗜咐-5-橫醯基胺基）-苯醯胺 A · S-(R) - 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸2, 4-二氟亞苄 基醯胺· 2,4-二氟苯醛（0.61克，4.3毫莫耳）、（8)-第三丁烷亞磺醯胺（0·47克，3.9毫莫耳）及粉狀無 水CuS〇4 (1· 2克，7· 8毫莫耳）之懸浮液於DCM (8 毫升）中攪拌隔夜。過濾反應混合物，濾渣以 DCM 洗滌。濾液於真空中濃縮，產生粗製N-亞磺醯基亞 胺之黏稠黃色油。以快速層析純化（EtOAc/己烷）產 生0.81克（84°/〇N-亞磺醢基亞胺之淡黃色黏稠油。 104 200521120 !H NMR ( 40 0 MHz, CDCla)： 8. 83 (s, 1H), 8. 0 5-7. 9 9 (m，1H)，7·〇1-6.96(m，1H)，6·94-6·87(ιη，1H)， 1·27 (s， 9H)· L S-(R)_2 -甲基-丙综亞碏酸 ri-(S)- (2·4-二羞^ JL基）-2,2,2-三氟乙基1醯脸.S-(R)-2-申基-丙烷-2-亞績酸2,4-二氟亞苄基醯胺（〇·32克，1 3毫莫耳） 及二氟三笨基石夕酸四丁基銨（TB at，770毫克，1·4 毫莫耳）於THF (20毫升）中之攪拌溶液於-55。〇下添 加二氟甲基三甲基矽烷（222毫克，1.56毫莫耳）於 THF (5毫升）中之溶液。反應混合物於_55t：攪拌1 小時，之後緩緩溫至室溫隔夜。該反應以2〇毫升 飽和NH4C1水溶液中止，並以3χ2〇毫升Et〇Ae萃 取。結合之有機層經乾燥（MgS〇4)並於真空中濃 縮。粗殘留物以快速層析純化（Et〇Ac/己烷）產生回 收之起始N-亞磺醯基亞胺（166毫克，52%)及所需 之經三氟甲基化加合物的無色液體（126毫克， 3 1 /〇 9 0 /〇 de)。主要非鏡像異構物· iH NMR (5〇〇 MHz, GDCI3). 7.41-7.35 (m? 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.93-6.87 (m，1H)，5.12-5.G5 (m，1H)，3 86 ( br d，j ^ 7.9 Hz, IH), 1.26 (s5 9H).
前述亞磺醯胺（90%de，〇·13克，〇·4〇毫莫 105 200521120 康 ， 耳）於甲醇（ίο毫升）中之糌〇 1 7 谓：拌溶液於室溫下添加2 毫升飽和HC1 (g)於甲醇中之溶液。反應混合物於 室溫下攪拌2小時。混合物於真空中濃縮至該胺鹽 酸鹽開始沉澱，之後謹慎地添加二乙醚（2〇毫升） 以完全沉澱該鹽。該鹽酸鹽藉抽氣過濾收集，以二 乙醪洗滌，並於真空中乾燥，產生細末白色結晶（62 毫克，63%，90% ee，基於起始物質之仏）。 NMR (500 MHz, CDsOD)： 7.70-7.63 (m, 1H), 7· 28 — 7· 19 (m，2H)，5· 59 (q，/ = 7· 3 Hz，1Η)· · 1·, (S)_4-氣二氳苯基）_2,22_三顧乙 基(啥嗜胺基芰醯脍·標題化合物 係自4-氣-2-(4嗜啩_5_磺醯基胺基）苄酸（實施例3 步驟B)及（S)-l-(2,4-二氟苯基）_2,2,2_三氟乙基胺 鹽酸鹽之HATU_介導偶合製備，且如實施例1步驟 K所述般地純化。MS (ESI):質量計算值 · C23H14CIF5N403S， 556.0; m/z 實驗值，5 5 5/55 7 [M-H] · HPLC (逆相）：Rt 5 9 98 min·NMR (400 MHz, CDC13)： 11.07 (S) 1H), 8.84-8.83 (m5 2H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H)5 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd5 J = 8.4, 7.4 Hz, 1H)? 7.81 (d, J = 2·0 Hz，1H)，7.43-7.37 (m，1H)，7.30 (d，8·5 Hz， 1H)， 7.03-6.93 (m， 3H)， 6.81-6.79 (m， 1H)， 6.08-6.00 (m5 1H). 106 200521120 實施例3 0
(S)-4-漠-Ν-[1-(2，4-二氟苯基）-2，2，2-三氟乙 基]-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 標題化合物係自 4-溴-2-(喳喏啉_5_磺醯基胺基） 苄酸（實施例 1 步驟 G)及（S)_l-(2,4-二氟苯 基）·2,2,2_三氟乙基胺鹽酸鹽（實施例29步驟C)之 HATU-介導偶合製備，且如實施例1步驟Κ所述般 地純化。MS (ESI):質量計算值 C23H14BrF5N403S， 600.0; m/z 實驗值，599/60 1 [M-H]' HPLC (逆相）： RT = 10.06 min. lH NMR (400 MHz, CDC13)： 11.02 (s，1H)，8.8 4U3 (m，2H)，8.56 (dd，7.4，1.4 Hz， 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H)5 7.8 7 (dd5 J = 8.4, 7.4 Hz, 1H)5 7.43-7.37 (m，1Η)，7·22 (d，8,5 Hz，1H)，7.13 (dd，8.5, 1,8 Hz，1H)，7.03-6.93 (m，2H)，6·82-6·80 (m，1H)， 107 200521120 6·06_5·99 (m，1H)· 實施例3 1
唆11 若咐-5 -績酸[2-(4_經基-喻咬_1-叛基）-5-漠 -苯基]-醯胺 標題化合物係自4-溴-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基） 苄酸（實施例1步驟G)及4-羥基哌啶之HATU-介導 偶合製備，且如實施例1步驟K所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C2〇H"BrN4〇4S，49 0.0;双/z
實驗值，49 1 /493 [Μ + Η] + · 513/515 [M + Na] + · HPLC (逆相Rt = 7·68 min. 4 NMR ( 40 0 MHz, CDCls, 旋轉異構增寬））：9.08(d，/=1·8Ηζ，1H)，9·02 (d，/ = 1. 8 Hz, 1H)，8.95 (brs，1H)，8.52-8.50 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7. 75 (d, /= 1.6 Hz, 0. 7H), 7· 68 (d，/= 1.6
Hz, 0·3Η)， 7.20-7·17 (m， 1H)， 6·96-6·92 (m， 108 200521120 · 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.2-2.8 (m，3H)，2.0 5- 1.9 5 (m，2H)，1.7-1.3 (m, 3H). 實施例3 2
n奎嗜咐-5-績酸[5 -漠-2-(嗓淀-1-獄基苯基]-醯胺 標題化合物係藉如實施例1步驟K所述般之一般 方法自4 -漠-2-(40若咐-5 -續醯基胺基）午酸（實施 例1步驟G)及哌啶之HATU-介導偶合製備並純化。 MS (ESI):質量計算值 C2〇H19prN4〇3S，474.0; /ff/z
實驗值，475/477 [M + H] + . 49 7/499 [M + Na] + . HPLC (逆相 V· Rt 二 9. 19 min. !H NMR ( 5 0 0 MHz, CDCla, 旋轉異構增寬））：9.07(d，/=1·8Ηζ，1H)，9.05 (brs，1H)，9. 00 (d, / = 1. 8 Hz, 1H)，8. 49 (dd， /= 7. 0, 1.5 Hz, 1H)， 8. 34 (dd， /= 8. 4, 1. 4 109 200521120
Hz, 1H) 7. 87 (dd， /= 8· 4，7 .4 Hz, 1H), 7.84 (d， J = 1· 5 Hz， 1H)，7· 15 (d， J =8. 0 1, 1. 6 Hz, 1H)， 6· 89 (d, /=8.0 Hz ，1H)， 3. 40 -3·20 (br m， 2H)， 2. 92 - 2· .80 (br m 2H), 1. 55-1. 25 (br m, 6H)· 實施例3 3
(R) - 4-漠-N -甲基-N -（1-苯基-乙基）-2-(喳喏咁 - 5 -確酿基胺基）-笨酿胺 標題化合物係如實施例1步驟K之一般方法所述 般地自4-溴-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）苄酸（實施例 1步驟G)及（R)-N-甲基（1-苯基乙基）胺之HATU-介 導偶合製備並純化。MS (ESI):質量計算值 C24H2iBrN4〇3S, 5 24. 0 ; m/z 實驗值，5 2 3 / 5 2 5 [ Μ - Η Γ · HPLC (逆相）：Rt = 9·75 min. 4 NMR ( 5 0 0 ΜΗζ， CDCls，旋轉異構物之混合物）：9.07-8·94 (m，3H)， 8. 59 (br d, /=7.3 Hz, 1H)， 8. 37 (br d, / = 110 200521120 8. 4 Hz, 1H)， 7. 93 (m, 1H)， 7. 77-7. 6 8 ( m， 1H)， 7· 42-7. 35 (m， 3H)， 1. 33- 7 .30 (m， 1H)， 7. 13-7. 10 (m， 1H)， 7. 00- 6 .98 (m， 1H)， 6. 15-6. 0 5 (m, 0 · 5H)， 5. 05- 4· 90 (m， 0 · 5H)， 3. 0-2. 5 (m， 3H)， 1. 6- 1. 5 (m， 3H)， (未發 現一 Η)·
實施例34
(R)-4-碘-Ν -甲基- Ν-(1-苯基-乙基）-2-(喳喏咁 -5-磺醯基胺基）-苯醯胺 標題化合物係如實施例1步驟K之一般方法所述 般地自4-碘-2-(喳喏啉·5-磺醯基胺基）苄酸（實施例 4步驟D)及（R)_N-曱基（1-苯基乙基）胺之HATU-介 導偶合製備並純化。MS (ESI):質量計算值 C24H21IN403S， 572.0; m/z 實驗值，571 [M-H]，· HPLC (逆相）：RT = 9.81 min. NMR (500 MHz， 111 200521120 CDC13，旋轉異構物之混合物）：9.08-8.98 (m，2H)， 9.00-8.92 (m，1Η)，8·62- 8·5« (m，1H)，8.40-8.32 (m， 1Η)， 7.98-7.9Q (m， 2H)， 7.42-7.35 (m， 3H)， 7·35-7·27 (m，2H)，6·87-6·80 (m，1H), 6.15-6.05 (m， 0.5H)，5.02 -4.92 (m，0·5Η)，3.0-2.5 (m，3H)， 1·6-1·5 (m，3H)，（未發現一 H)· 實施例3 5
N-（4-氟爷基）-4 -硪-N -甲基-2-（4嗜咐-5-確酿 基胺基）-苯酿胺 標題化合物係如實施例1步驟K之一般方法所述 般地自4_破_2-(咬β若咐-5-績酿基胺基）午酸（實施例 4步驟D)及Ν-甲基-4-氟苄基胺之HATU-介導偶合 製備並純化。 MS (ESI): 質量計算值 C23H18FIN403S，576·0; m/z 實驗值，5 75 [M-H]' HPLC (逆相）：RT = 9.65 min· 1H NMR (500 MHz， 200521120 CDC13, 2:1旋轉異構物之混合物）：9· 0-8.9 (m，3H)， 8.58-8.51 (m, 1H)? 8.39-8.37 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7·95-7·88 (m，1H)，7·3_7·2 (m，3H)，7.06-7.02 (m， 3H)，4·40-4·35 (m，1.3H)，4·2ί-4·14 (m，0·7Η)， 2·85-2·79 (m，1H)，2·52·2·46 (m，2H)· 實施例3 6
(R)-N-[卜（2, 4-二氟苯基）乙基]-2-(喳喏咁-5-磺 醯基胺基）-4-三氟甲基苯醯胺 A · 2-硝基-4-三氟甲基苄酸甲酯· 2·硝基_4_三氟 甲基苄酸（4.3克，0.018莫耳）於DMF (10毫升）中 之攪拌溶液在氮氛圍下添加DBU(5.4毫升，Q.036 莫耳）。反應混合物攪拌1 5分鐘，之後於0 °C下添 加碘基甲烷（2.2毫升，0.036莫耳）。混合物溫至室 溫，並攪拌隔夜。該混合物以EtOAc (60毫升）稀 釋，並以H20 (3x)洗滌。有機層以MgS04乾燥， 200521120 過濾’濃縮並以快速層析純化（己院/ E t O A C )產生標 題化合物（4·30克，96%)。TLC (二氧作矽，5〇〇/0 EtOAc/ 己燒）：Rf = 0.55. lU NMR (500 MHz, CDCI3): 8.22 (s，1H)，7.96 (d，J = 7·$ Hz，1H)，7·88 (d，J = 8·0 Hz，1H)，3·97 (s，3H)· B · ?ϋΓ4-三氟甲基-芊酸甲酯· 2-硝基一 4-三 氟甲基苄酸甲酯（4· 3克，〇· 〇17莫耳）溶解於DCM (20笔升）與EtOAc (20毫升）之混合物中，之後添 加SnCl2 · 2H2〇 (19克，〇· 0 86莫耳）。混合物於室 溫下授拌隔夜，之後藉著與飽和NaHC〇3水溶液一起 搖混而中和。形成之鹽經矽藻土墊過濾取出。遽液 以DCM (3x)萃取。結合之有機層以MgS(h乾燥，過 濾並於真空中濃縮，產生標題化合物（3 · 3 8克， 91%)。TLC (二氧化矽，5〇% Et〇Ac /己烷
= 〇·60· HPLC (逆相）：Rt = 9 31 min lH ( 50 0 MHz, CDCla) ： 7. 9 5 (d, / = 8. 3 Hz, 1H), 6e 9〇 (s, 1H), 6. 84 (d, / =： 9. 3 Hz, 1H), 5. 91 ( br s, 2H), 3,90 (s, 3H).
!棊苄㈣醋-.4_氣磺醯基-2^3-苯并嗔二唑（1 77 克’ 7.52毫莫耳)添加於2-胺基-4-三氟甲基苄酸甲 醋U.50克’ 6.84毫莫耳）及吡啶(1 1〇毫升，Η 7 114 200521120 毫莫耳）於DCM(10毫升）中之溶液中。於塞溫下攪 拌隔夜後，反應混合物以IN HC1中止並以H20稀 釋。水層以DCM(3x)萃取。結合之有機層以MgS〇4 乾燥，過濾，濃縮，並以快速層析純化（己烷/EtOAc) 產生標題化合物（1 ·78克，62%)。ItLC (二氧化矽， 50% EtOAc /己烷）·· Rf= 〇·47· MS (ESI):質量計算 值 Ci5H10F3N3O4S2， 417.01； m/z 實驗值， 415·9/416·9/417·9 [M-H]-· HPLC (逆相）：RT = 9·95 min. 'Η NMR (5 00 MHz, CDC13): 11.33 (s, 1H), 8.41 (dd, / = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.2 3 (dd, / = 8.9, 1.0 Hz, 1 H)，8 · 0 4 ( s，1 H)，7 · 9 8 ( d，/ = 8 · 2 H z，1 H)，7 · 7 2 ( d d， «/- 8·8，7·1 Hz，1H)，7·20 (dd，/ = 8.3，1·1 Hz，1H)， 3.96 (s, 3H). m咳喏唯二5-磺醯基胺某三氟甲j -爷酸甲 t·鋅粉（2·00克，30·7毫莫耳）添加於2_(苯并[nq 噻二唑-4-磺醯基胺基）_4·三氟甲基苄酸曱酯（1.28 克’ 3.07窀莫耳）及AcOH (2Q毫升）之混合物中， 形成之混合物於5 0。(：下於劇烈攪掉下加熱2小 時。混合物經矽藻土墊過濾，以甲醇淋洗，並濃縮 成黃色固體。此物質溶解於甲醇（15毫升）中，添加 於乙二酸亞硫酸氫納加合物（2·46克，9.24毫莫 耳）、AcOH((K9 亳升）、NaOAc (0.25 克，398 毫莫 耳）及H2〇 (4.5毫升）之混合物中。反應混合物於回 115 200521120 流下加熱3小時，之後使之回至室溫，以DC Μ稀 釋，以矽藻土墊過濾，並以DCM淋洗。濾液以Η20 洗滌，以MgS04乾燦並濃縮，以快速層析純化（己 烷/EtOAc)，產生標題化合物（0·70克，56%)°TLC (二 氧化矽，50%EtOAc/己烷）：1^=0,24.4 NMR (5 00 MHz, CDC13)： 11-38 (s, 1H), 8.95 (dd, 7.7, 1.8 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J =8·5，1·3 Hz，1H)，8·14 (s，1H)，7·9 5 (d，J = 8·3 Hz， 1H)，7.88 (dd，= 8.4, 7·5 Hz，1H)，7.17 (dd，·/ = 8.3, 1·2 Hz，1H)，3.94 (s，3H)· 3L· 2 -喏啡-5-磺醯基胺n 4 —三惫甲基一苄 2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）一4-三氟甲基—苄酸 甲醋（〇·86克，2.1毫莫耳）於THFC10毫升）及H2〇 (5毫升）中之攪拌溶液中添加u〇H· H2〇 (〇· 44克， 1〇·4毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。該 溶液以濃HC1酸化成pH〜2並以HW稀釋。水層以 DCM (3χ)萃取。結合之有機層以jjgS〇4乾燥並過濾， 於真空中濃縮產生標題化合物（〇·81克，98%)。
MS (ESI):質量計算值 CuHuFWOeS，397H 實驗值，396/397/398 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 8·76 min· !H NMR ( 40 0 MHz, CDCIO: " 35 (s， 1H)，8.96 (dd，/= 4.7，1·8 Hz，1H)，8 64 (dd， 】7·4，1·4 Hz，1H), 8.35 (dd, § 5 13 116 200521120
Hz，1H), 8.16 (s, 1H), 8. 05 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, /= 8.4, 7-4 Hz, 1H), 7.21 (dd, 7.8， 1·〇 Hz, 1H)· 二氟苯基）6 基 ί-2-( 苯蘼胺· 2 -(喳喏啉 一 5- 4醯基脍其、=
一 5-確酿基胺基）—4—三氟甲基苄酸（〇〇28克， 〇· 071毫莫耳）於DMF (〇4〇毫升）中之溶液在室溫 下添加吼咬（0·017毫升，〇·21毫莫耳），之後添加 ΗΑτϋ (0· 〇53克，〇· 14毫莫耳）。反應混合物於搖 動器上攪動1小時。添加,4-二氟苯基）乙 基胺鹽酸鹽（實施例2方法1步驟c;0.027克，0.14 毫莫耳），之後添加Htinig氏鹼（〇〇24毫升，·〇14 毫莫耳）。反應混合物攪動2小時。添加TFA(0.10 毫升）以中止反應。該混合物以j)MF (丨毫升）稀釋， 產物酿胺係藉製備用逆相層析純化整體反應混合 M s而製得。得到固體形式之標題醯胺（8毫克，21 °/〇)。 (EsI):質量計算值 C24H”F5N4〇3S，536· 09; π/ζ 耳驗值，537/538/539 [Μ + ΗΓ· HPLC (逆相）：Rt = 9·81 ®in·丨H NMR (400 MHz，CDC1。： ιι·18 (s， 1Η)， 8· 85 (d， / = 1· δ Ηζ， 1Η), 8· 81 (d， / 二 Ηζ，1Η)，8·56 (dd，/= 7·4，1·4 Hz, 1Η)，
8 Q • 30 (dd，/ = 8· 5, 1·4 Hz, 1Η)，8· 04 (s，1Η)， 7 ·86 (dd, /= δ.4, 7.4 Hz, 1Η), 7.42 (d, 7.42, 117 200521120 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, /= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 1.55 (d, /= 7.0 Hz, 3H). 實施例3 7
(R)-N-[l-(2,4-二氣苯基）乙基]-4-氟-2-(喳喏咁 - 5-磺醯基胺基）-苯醯胺 A· 2-(茉并『1,2,51噻二唑-4-碏醯基胺基）-4-氟芊 酸甲酯· 4-氧磺醯基-2，1，3-苯并噻二唑（1.40克， 5.94 毫莫耳）添加於 2 -胺基_4_氟苄醆甲酯（0.67 克，4·0毫莫耳）及吡啶（0.64毫升，7.9毫莫耳）於 D CM (5毫升）中之溶液中。於室溫下放置隔夜後， 反應混合物以IN HC1中止反應並以H20稀釋。水 層以DCM (3x)萃取。結合之有機層以Mg$04乾燥， 過濾，濃縮，並以矽膠層析純化（己烷/Et〇4c)產生 200521120 標題化合物（1 ·26克，87%)。TLC (二氧化矽，50% EtOA’c/己烷）：Rf= 0·47· Ms (ESI):質量計算值 C14H10FN3O4S2，367.0 1; 實驗值，366/367/368 [M-H] · HPLC (逆相）·· Rt = 9 52 min iH NMR (500 MHz, CDC13): 11.50 (s, 1H)? 8.40 (dd, /= 7.1, 1.0
Hz，1H)，8.2 3 (d，J ; 8·3 Hz，1H)，7·8 9 (dd，= 8.9, 6·4 Hz，1H)，7·7 3 (dd，J ; 8·8, 7·1 Hz，1H)，7·4 7 (dd， / = 11·1，2·5 Hz，1H)，6·67-6·63 (m，1H)，3·92 (s， 3H)· g·二.4-氟-2-(.4嗜咐基胺農、芊醢甲酯·鋅 粉（2.24克’ 34.3毫莫耳）添加於2_(苯并[ι，2,5]噻 二唑_4_磺醯基胺基）-4 -氟苄酸甲酯（126克，3.43 毫莫耳）及AcOH (20毫升）之混合物中，形成之混 合物於5 0 C下於劇烈攪拌下加熱2小時。混合物經 石夕藻土整過濾’以甲醇淋洗，並濃縮成黃色固體。 此物質溶解於甲醇（15毫升）中，添加於乙二醛亞硫 酸氫鈉加合物（2·72克，ΐ〇·2毫莫耳）、ac〇H (0.9 毫升）、NaOAc (〇·28 克 ’ 3·42 毫莫耳）及 η20 (4·5 毫升）之混合物中。反應混合物於回流下進行3小 時。形成之混合物以DCM稀釋，以石夕藻土墊過濾， 並以DCM淋洗。濾液以HW洗滌，以MgS〇4乾燥 並濃縮，以快速層析純化（己烷/Et0 AC)，產生標題 化合物（0· 1 8 克，1 5%)。TLC (二氧化矽，5〇% Et〇Ae/ 119 200521120 己烷）：Rf = 0·20· MS (ESI):質量計算值 C16H12FN304S，361·〇5; m/z 實驗值，360/36 1/362 [M-H]' HPLC (逆相）：= 9· 12 min. 4 NMR (5 0 0 MHz，Ct)Cl3): 11.53 (s，1H)，8.96 (dd，16·6，1·6 Hz，2H)，8.61 (dd，J = 7.4，ι·4 Hz，1H)，8.33 (dd， =8.5，1·4 Hz，1H)，7.89-7.85 (m，2H)，7.57 (dd，·/ = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.90 (s5 3H). 二氟-2-(喳喏咁-5-磺醯奉胺某）芊醯· 4-氟 一2-（喳喏咁—5-磺醯基胺基）苄酸甲酯（0·18克， 0· 50毫莫耳）於THF (4毫升）友HaO (2毫升）中之 授拌溶液中添加LiOH· H2O (0·10克，2·50毫莫 耳）°反應混合物於室溫下攪拌隔夜。該溶液以濃 HCl酸化成pH〜2並以H2O稀釋。水層以DCM (3x) 萃取。結合之有機層以MgS〇4乾燥並過濾，於真空 中濃縮產生標題化合物（〇· 15克，88%)。 MS (ESI):質量計算值 CLoFNaChS，347· 04;历/z 實驗值，346/347/348 [Μ-ΗΓ· HPLC (逆相）：RT = 8.23 min .JH MR (400 MHz, CDaOD)： 8.95 (dd, J = 4· 9, 1. 8 Hz, 2H), 8. 61 (dd, 7.4, 1. 3 Hz, 1H), 8. 33 (dd, J = 8. 5, 1. 4 Hz, 1H), 7. 96 (dd, J : 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7. 89 (dd, J = 8· 9, 6. 5 Hz, 1H), 7. 45 (dd, J =11 .4, 2.5 Hz ), 6. 70 〜6·64 (m， 1H). 120 200521120 坠二 1_M- N -『1 - ( 士-氟苯基）_ 4 _ 惫 _ 2 _ ( 4 喏咁 ϋ—酶基胺基廬默· 4_氟- 2- (喳喏啉-5-磺醯基 胺基）苄酸（0.024克，〇·〇70毫莫耳）於DMF (〇 4〇 毫升）中之溶液在室溫下添加u比咬（q〇17毫升，〇·21 毫莫耳），之後添加HATU (0·053克，〇·ΐ4毫莫耳）。 反應混合物於搖動器上攪動1小時。添加 (R)-l-(2,4-二氣苯基）乙基胺鹽酸鹽（實施例1步驟 J; 0·032克，0·14毫莫耳），之後添加Htinig氏鹼 (0.024毫升，0·14毫莫耳）。反應混合物攪動2小 時。添加TFA (0.10毫升）以中止反應。該混合物以 DMF (1毫升）稀釋，產物醯胺係藉製備用逆相層析 純化形成之混合物而製得。得到固體形式之標題醯 胺（26 毫克，72%)。MS (ESI):質量計算值 C23ri17CI2FN403S，518·0; m/z 實驗值，519/521 [Μ + Η] + · 54 1 /54 3 [M + Na] + · HPLC (逆相）：RT = 9·9 5 min. lU NMR (400 MHz, CDC13): 11,58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.4? 1.4 Hz, 1H), 8-30 (dd? 8.5, 1.4 Hz, 1 H)? 7.85 (dd, J - 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd? J = 11·2, 2·5 Hz，1H)，7·44 (t，/= 1·2 H之，1H)，7·34 (dd， 22.7, 2·7 Hz，1H)，7·23 (d，1·2 Hz，2H)，6.64 (dd5 J = 2.6, 1.2 Hz, 1H)，6.47-6.44 (m，1H)， 5·44-5·39 (m，1H)，1·53 (d，7·〇 Hz，3H)· 121 200521120 實施例38
(R)-4_氰基-N-[1-(2, 4-二氟苯基）乙基]-2-(喳喏 咻-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 A · 4-甲基-3_硝基芊月奩·硝酸（2 0毫升）以1小時 逐滴添加於4-曱苯腈（11克，0.098莫耳）於H2S〇4 (2 0毫升）中之0 °C混合物中。反應混合物於0 °C攪 拌另一小時，倒於碎冰上。過濾收集形成之沉澱 物，產生標題化合物之白色固體（15.2克，95%)。 JH NMR ( 50 0 MHz, CDCls)： 8.27 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, /=8.0 Hz, 1H)，2· 69 (s，3H). B· 4-氰基-2-硝基苄酸· 4 -甲基-3-硝基苄腈（5· 0 克，0. 031莫耳）於H2SO4 (83毫升）中之0°C溶液以 2小時時間逐滴添加Na2Cr2〇7 (14克，0· 0 47莫耳） 122 200521120 及Η 2 S 0 4 ( 1 5毫升）之混合物。反應混合物以4 8小 時在攪拌下溫至室溫。形成之綠色混合物倒於碎冰 上，過濾收集沉澱物。滤出之固體溶解於5% Na2C〇3 水溶液（6 0毫升）中，濾除殘留之固體。濾液以稀 HC 1處琛，過濾收集形成之沉澱物，於空氣中乾燥， 產生標題化合物之白色固體（2.7克，46%)。 NMR ( 5 0 0 MHz, CDsOD) : 8. 39 (d，/= 1. 3 Hz, 1H), 8. (dd, /=8.0, 1. 3 Hz, 1H)，8.00 (d， /=8.0 Hz, 1H). C · 4-氰基-2-硝基-苄酸甲酯· 4-氰基-2-硝基苄 酸（2.7克，0.014莫耳）於DMF (10毫升）中之攪拌 溶液中添加DBU (3.9毫升，0.028莫耳）。反應混 合物攪拌15分鐘，之後於0°C下添加碘基甲烷（1.8 毫升，0.028莫耳）。該混合物溫至室溫，並攪拌隔 夜。混合物以EtOAc稀釋並以H2〇 (3x)洗滌。有機 層以MgS(h乾燥，過濾，濃縮，並以快速層析純化（己 烷/ EtOAc)產生標題化合物（2·63克，91%)。 HPLC (逆相Rt = 8.26 min. 4 NMR ( 4 0 0 ΜΗζ，
CDCla) : 8.24 (d，J : 1.4 Hz, 1H)，7.97 (dd, J =8.0，1.5 Hz, 1H)，7.87 (d，/= 7. 8 Hz, 1H)， 3· 97 (s， 3H). D · 2_胺基_4-氮基-芊酸甲酯· 4-氰基-2-硝基苄酸 123 200521120 甲酯（2·41克，0.012莫耳）溶解於dCM (15毫升） 與EtOAc (15毫升）之混合物中，之後添加SnCl2 · 2Η2〇(11克，〇·〇47莫耳）p混合物於室溫下攪拌隔 夜’之後藉著與飽和NaHC〇3水溶液—起搖混而中 和。形成之鹽經矽藻土墊過濾取出。濾液以DCM (3X) 萃取。結合之有機層以MgSCU乾燥，過濾並於真空 中濃縮，產生標題化合物（1.95克，95%)。TLC (二 氧化矽，50% EtOAc/己烷）：Rf=〇」5.MS(ESI):質 篁计算值 C9H8N2〇2，176.06; w/z 實驗值，175.1 [M-H] · HPLC (逆相）：RT = 8· 19 min· 4 NMR (4 0 0 MHz, CDC13): 7.93 (d? J = 8.2 Hz, 1H)5 6.94 (d? J = 1·4 Hz，1H)，6.87 (dd，8.2，1·6 Hz，1H)，5.93 (s， 2H)，3·90 (s，3H). 1>_二2-(苯并噻二唑_4_磺醯某胺篡彳_4•等篡 支一_甲酯· 4-氣磺醯基-H3-苯并噻二唑（1 99克， 8·51毫莫耳）添加於胺基-4氰基苄酸甲嘩（1〇〇 克’ 5.68毫莫耳）及吡啶（〇92毫升，Η毫莫耳）於 DCM (10毫升）中之溶液中。於室溫下攪拌隔夜後， 反應混合物以1N HC1酸化並以HA稀釋。水層以 DCM (3x)萃取。結合之有機層以MgS〇4乾燥，過 渡’濃縮’並以快速層析純化（己烷/Et〇Ae)產生標 題化合物（1·25克，59%)。TLC (二氧化矽，50% Et〇Ac/己烷）：Rf = 〇·40· MS (ESI)··質量計算值 124 200521120 C 1 5H 1 〇N4 O 4 s 2 5 HPLC (逆相）： 374·0; m/z 實驗值，373 [M-H]_· Rt = 9.11 min. lU NMR (500 MHz, !Η)? 8.43 (dd? J = 7.1, 1.0 Hz, 8.8? 1.0 Hz, 1H)5 8.06 (d, J = 1.5 8.2 Hz? CDCla)： 11.35 (s 1H)? 8.26 (dd, j =
Hz，1H)，7·98 (d，j 7.1 Hz, 1H)5 7.23 (dd? 3H)· 1H)，7.76 (dd，= 8.8, 8.2, 1.5 Hz, 1H) 3.97 (s, -5-磺醯基胺某）芊醢甲 辞私（2.18克> 33·4毫莫耳）添加於2 —(苯并 [1’ 2’ 5]嗔一啥—4一磺醯基胺基卜4一氰基苄酸甲酯 (1.25克’ 3·34毫莫耳）及Ac〇h (2〇毫升）之混合 物中’形成之成合物於5 0 °C下於劇烈攪拌下加熱2 小時。混合物經矽藻土墊過濾，以甲醇淋洗，並濃 縮成黃色固體 此物質溶解於甲醇（15毫升）中，添 加於乙酸亞破酸氩納加合物（2.70克，1〇·〇毫莫 耳）、AcOH(0.9 毫升）、Na〇Ac (0·27 克，3·3 毫莫 耳）及IhO (4, 5毫升）之混合物中。反應混合物於 回流下進行3小時，形成之混合物以DCM稀釋，以 石夕蒸土塾過渡，並以DCM淋洗。濾液以H2〇洗滌 以MgSCh乾燥並濃縮，以快速層析純化（己烷 /EtOAc)’產生標題化合物（〇·28克，23%)。TLC (二 氧化矽，50% EtOAc /己烷）：= 0.13. MS (ESI): 質量計算值368.1;历實驗值，367 125 200521120 [Μ-ΗΓ. HPLC (逆相）：Rt = 8· 72 min· 4 NMR (40(ί MHz, CDC13): 11.42 (s，1H)，8·96 (dd，/= 4·4, 1.8 Hz, 2H), 8.63 (dd, /= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, /= 8.5 , 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, /= 1.4 Hz, 1H), 7.9 7-7.90 (m, 2H), 7.20 (dd, / = 8.2， 1.5 Hz, 1H) 3. 94 (s, 3H). G· 4 -氰基- 2-(喳喏咻-5-磺醯基胺基）苄酸· 4- 氰基-2-（喳喏咁-5-磺醯基胺基）苄酸甲酯（0·28 克，0·76毫莫耳）於THF (5毫升）及Η2〇(2·5毫升） 中之攪拌溶液中添加LiOH· L0 (0.16克，3.8毫 莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。該溶液以 濃HC1酸化成pH〜2並以Η2〇稀釋。水層以DCM (3χ) 萃取。結合之有機層以MgS〇4乾燥並過濾，於真空 中濃縮產生標題化合物（0 · 2 1克，8 1 % )。 MS (ESI):質量計算值 C16H"N4〇4S， 354.0;历// 實驗值，353 [M-Η]' HPLC (逆相）：Rf = 7. 91 min. !H NMR ( 40 0 MHz, CDsOD) : 8.94 Ud，/= 10.7, 1· 8 Hz, 2H)，8. 64 (dd, J : 7. 4, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, / =8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, / =1.4
Hz, 1H), 7.97 (t, /= 7.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, /= 8.2, K 5 Hz, 1H). H · (R)-4-氰基-N-「1-(2, 4-二氟笨基）乙 200521120 签丄H一磺藶_-基—胺基4-氰基 一 2一（ 4嗜咐—5〜磺醯基胺基）苄酸（ 0.0 25克，0.071 毫莫耳）於DMF (0·4〇毫升）中之溶液在室溫下添加
吡啶（〇·017毫升，0·21毫莫耳），之後添加HAT U (0·053克’ 0.14毫莫耳）。反應混合物於搖動器上 攪動1小時。添加（U — i-(2, 4 -二氟苯基）乙基胺鹽 酸鹽（實施例2方法1步驟c;0.027克，〇·14毫莫 耳）’之後添加Htinig氏驗（0.024毫升，〇·ΐ4毫莫 耳）。反應混合物授動2小時。添加TFA (0.10毫 升）以中止反應。該混合物以DMF ( 1毫升）稀釋， 產物係藉製備用逆相層析純化整體反應混合物而 製得。得到固體形式之榡題醯胺（10毫克，29%)。 MS(ESI):質量計算值 C24Hi7F2N5〇3S，493.1〇;
實驗值，494/495/496 [1« + 11] + .516/517[»1 + — ] + · Η P L C C 逆相）：RT — 9.19 min· H NMR (400 MHz， CDCl3): 11.18(s，1H)，8.87(d，/=1·8Ηζ，1H)， 8 8 3 ( d，/ = 1 · 8 H z，1 H )，8 · 5 8 ( d d，/ = 7 · 4， i 3 Hz，1H)，8.33 (dd，/- 8·5，1·4 Hz，1H)， 8 04 J ^ 1-4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J - 8.4, 7 4 Hz，1H)，7· 41 (d，/ 二 8· 1 Hz，1H)，7· 3 5-7· 3 0 (m 1H)，7.25-7.2 2 (m，1H)，6.90-6.83 (m, 2H)， 6·46 (d，7·8 Hz，1H)，5·35-5·29 (m，1H)， 1·56 (d， 7·0 Hz， 3H)· 127 200521120 實施例3 9
4喏咁―5 —磺酸[5-溴—2-(8-氟-2, 3-二氫_5H 一苯 并[f][l，4]氧氮呼—4—羰基苯基]—醯胺 A - 3 :(一3_:氟 · 3-氟酚（12.1 毫升，〇·13 莫耳）、三通（Triton) B (2.1毫升）及丙烯腈（44毫 升，0·67莫耳）之溶液回流加熱20小時。混合物冷 卻至室溫，以二乙醚稀釋，連續以IN NaOH、IN HC1 及HW洗滌。有機萃取液以MgS04乾燥，濃縮產 生標題化合物（13.0克，59%)。TLC (二氧化矽，4〇〇/〇 EtOAc/己烷）：Rf = 〇·54· HPLC (逆相）：Rt = 8 18 min· 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·28-7·23 (m，1H)， 6.74-6.96 (m，2Η)，6·64-6·61 (m，1Η)，4·17 (t，/ = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz? 2H), B · 3-（3-1^3棊）丙1· 3-(3—氟笨氧基）丙腈 128 200521120 (13克，0· 0 79莫耳）及濃HCl (60毫升）之混合物 回流加熱1 6小時。反應混合物冷卻至室溫，收集 形成之固體，以H2O洗滌，之後以in NaOH (300 毫升）稀釋。濾除不溶物。濾液以濃H C1酸化。收 集固體’以IhO洗滌，乾燥產生標題化合物（12. 3 克，85%)。TLC (二氧化矽，40% EtOAc/ 己烷）·· $ 0·24· HPLC (逆相）·· RT = 7.82 min· 4 NMR (5 0 0 Μ Η z，C D C 13) : 7 · 2 3 - 7 · 2 0 ( m，1 Η )，6 · 7 0 - 6 · 6 1 (m，3H)，4·24 (t，6·2 Hz，2H)，2·86 (t，/ =6.2 Hz, 2H). C二7_氟色滿—4一 _ · 3 — (3 —氟苯氧基）丙酸（2·2 克，0.011莫耳）於甲苯（25毫升）中之溶液中添加 亞確酿氣（4·0毫升，0.054莫耳）。溶液回流加熱 1 · 5小時，並於真空中濃縮。殘留物溶解於。η c 13 (25毫升）中，冷卻至—65。(：，以三氟甲磺酸（1·5毫 升’ 0. 0 1 7莫耳）逐滴處理。混合物於攪拌下溫至室 溫歷經2小時。在添加LO後，分層，有機層以i Ν NaOH洗滌。結合之有機萃取液以MgS〇4乾燥，過渡， 濃縮，並以快速層析純化（己烷/Et〇Ac)產生標題化
合物（0·96 克，53%)。 HPLC (逆相）· R 4 NMR ( 5 0 0 MHz, CDC13): 7·92 (dd， /=9.9, 2·80 (t，
Hz, 1Η)，6· 75-6· 72 (m，1Η), 6· 66 Ud 2. 4 Ηζ，1Η)，4· 55 (t，/ = 6· 4 Ηζ，2Η) 129 200521120 /=6.5 Hz, 2H)· D · 8-氟·3,生二mn.4i氧氣•咩-5-酮· 7-氟-色滿-4-酮（0.94克，5 7毫莫耳）於h2S〇4 (8 毫升）中之冰冷溶液中分批添加NaN3(〇.55克，8.5 毫莫耳）。形成之混合物於〇 I攪拌3 0分鐘，之後 溫至室溫，並攪拌隔夜。反應混合物倒於冰上，以 1M NaOH鹼化4 pH〜1〇，以DCM (3χ)萃取。結合 之有機層以M g S Ο4乾燥’過濾，濃縮，並以快速層 析純化（己烷/EtOAc)產生標題化合物（〇 33克，
33%)。HPLC (逆相）：RT 6.96 min. ln NMR (500 MHz，CDCI3)· 8.07 (dd，J = 9·〇，6·8 Hz，1H)， 6.85-6.81 (m, 1H), 6.71 (dd5 J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 6.3 9 (s? 1H), 4.4 1 (t5 J = 4.5 Hz, 2H)? 3.55-3.52 (m? 2H). E ·_ 8-氟一U，苯莽「fn】』氣氮呼· 8-氟-3,4 -二氫-2H-苯并[f][i，4]氧氮呼—5一酮 (0·33克，1·8毫莫耳）於THF(10毫升）中之οι溶 液中分小批量添加氫化鋰鋁（〇·2ΐ克，5 5毫莫 耳）。形成之混合物回流加熱2 4小時，之後冷卻至 至溫。反應以連續逐滴添加jj2〇 (0.21毫升）、15% NaOH水溶液（0.21毫升）及η2〇 (0·63毫升）而中 止。濾除鹽類。濾液以MgS(h乾燥，濃縮產生標題 13〇 200521120 化合物（ο.24克，80%) β HPlc (逆相）·· Rt = 5·81 min· 4 NMR ( 5 0 0 ΜΗζ， ⑽⑴：7·〇7 (dd，/= 8.2，6.7 Hz，1H)，6·75 (dd，9·8，2·6 Hz，1H)，6·73 — 6·67 (m，1H)， 4.05 (t，4·4 Hz，2H)，3·92 (s，2H)，3·21 (t，/ = 4 · 5 H z，2 H )，1- 5 8 ( b r s，1 H ) · F · 崎邊琳-5-確酸「5_漠-2-(8 -氣-2,3 -二乳'5 H_笨 #『fl『l，4l氳氣呼_4_藉基）·笨基卜醯胺·標題化合物 係自4-溴_2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）苄酸（實施例1 步驟G)及8-氟_2,3,4,5_四氫-苯并[f][l，4]氧氮呼之 HATU-介導偶合製備並如實施例1步驟K所述般地 純化。MS (ESI)··質量計算值 C24H18BrFN404S， 556.0; m/z 實驗值，5 57/559 [Μ + Η] + · 579/5 8 1 [M + Na] + · HPLC (逆相）：rt = 9·41 min. 4 NMR (500 MHz，CDCI3，醯胺旋轉異構物之混合物）： 9.06-8,94 (m,3H), 8.50 ( br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7·«9 (t，J = 7·9, 1H)，7·85 (d，J =1.7 Hz5 1 H), 7,36^7.30 (m? 0.3H), 7.14 (dd, J = 8.2，1·8 Hz，1H)，6·86·6·80 (m，0·7Η)，6·76-6·71 (m， 2H)，6·69-6·63 (m，〇·7Η)，6·59-6·53 (m，0·3Η)， 4·51-4·45 (m，0·6Η)，4.12-4.06 (m，1·4Η)，3·91-3·60 (m，3Η)，3·44-3·37 (m，1Η)· 131 200521120 實施例40
喳喏咁-5 -磺酸[5 -氣-2-(6，8 -二氟-2, 3 -二氫 -5H-苯并[f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 A · 3-(3, 5-二氟笨氧基）丙腈· 3,5_二氟酚（2·8 毫升，0.021莫耳）、三通（Triton) Β (0.83毫升） 及丙烯腈（7·0毫升，0.11莫耳）之溶液回流加熱20 小時。混合物冷卻至室溫，以二乙醚稀釋，連續以 IN NaOH、IN HC1及Η2〇洗滌。有機萃取液以MgS〇4 乾燥，濃縮產生標題化合物（1. 33克，35%)。 HPLC (逆相Rt = 8·66 min· 4 NMR ( 40 0 MHz， CDCls) ： 6. 84-6. 43 (m, 3H)，4.16 (t，/=6.3 Hz, 2H)，2· 85 (t，/ = 6· 3 Hz，2H)· B · 3-(3,5-二氟笨氣基）丙酸· 3-(3，5-二氟苯氧基） 丙腈（1·33克，7·26毫莫耳）及濃HC1(10毫升）之混 合物回流加熱1 6小時。反應混合物冷卻至室溫後， 132 200521120 過濾收集形成之固體，以 H20洗滌，之後以1N NaOH (30毫升）稀釋。濾除殘留之固體。濾液以濃 HC1酸化。收集形成之固體，以H2〇洗滌，乾燥產 生標題化合物（1 · 1 1克，76%)。TLC (二氧化矽，50% EtOAc/己烷）：=〇.15.MS(ESI):質量計算值
C9H8F2〇3，202.04; w/z 實驗值，201 HPLC (逆相）：Rt。8.0 2 min· 4 NMR (4 0 0 MHz，CDC13): 6.45-6.41 (m，3H)，4·21 (t，/= 6·2 Hz，2H)，2.86 (t， J = 6.2 Hz, 2H). C · 5, 7-二—氬 U -4-酮· 3-(3,5-二氟苯氧基）丙 酸（1·11克，5.49莫耳）於甲苯（10毫升）中之溶液 中添加亞磺醯氣（2·〇毫升，27毫莫耳）。溶液回流 加熱1 · 5小時，之後於真空中濃縮。殘留物溶解於 CHC13 (10毫升）中，冷卻至-65t：，以三氟甲續酸 (0.73毫升，8.2毫莫耳）逐滴處理。混合物於授掉 下以2小時溫至室溫。在添加ihO後，分層。有機 層以1 N N a 0 Η洗條，之後以M g S 04乾燥，過濾，、農 縮，並以快速層析純化（己烧/ E10 A c )產生標題化人 物（0·73 克，73%)。
Rf = 0·43· 4 NMR (400 MHz， CDC13): 6·52-6 47 (m, 2Η)，4· 54 (t，/ = 6·4 Ηζ，2Η)，2· 80 (t j =6·4 Ηζ， 2Η). 200521120 D · 6，8-二氟-3，4酿二氫-2H-苯―并『『】4i氮氣坪_ 5寒 酮· 5,7-二氟-色滿-4-嗣（0.73克，4·0毫莫耳）於
HaSO4 (10毫升）中之冰冷溶液中分批添加NaN3 (0.39克，5·9毫莫耳）。形成之混合物於〇〇c攪拌 3 0分鐘，之後溫至室溫，並攪拌隔夜。反應混合物 倒於冰上，以1M NaOH驗化至pH〜1〇，以DCM (3x) 萃取。結合之有機層以MgS〇4乾燥，過濾，濃縮， 並以快速層析純化（己烧/EtOAc)產生標題化合物 (0·44 克，56%>。HPLC (逆相）：= 6·6 4 min· 4 NMR (500 MHz，CDC13): 6·98 (br s，1H)，6·73_6·70 (m，1H)，6·64-6·62 (m，1H)，4.34 (t，*/= 5.5 Hz，2H) 3·47·3·44 (m，2H)· 二妥氟—-2, 3, 4，_j^氫—策养「f μι i· 6, 8-二氟-3, 4-二氫—2H—苯并[f Hl，4]氧氮呼 -5-酮（〇·56克，2·8毫莫耳）於THF (15毫升）中 之〇C溶液中添加BH3.THF (於THF中1Μ，5·62 劣升，5 · 6 2毫莫耳）。形成之混合物回流加熱2 4 小時’之後冷部至室溫。過量之硼烷係藉著謹慎地 添加甲醇（8宅升）加以破壞。#真空中移除溶劑， 形成之油以HCi (在^、二号烧中4〇m)處理並回 抓加熱3小時。將混合物濃縮，殘留物懸浮於_ 中，以1MNa〇H驗化並以Dcm(3x)萃取。結合之有 機萃取液以MgS〇4乾燥，過遽並濃縮產生標題化合 134 200521120 物（0.45 克，87%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): 6.59-6.50 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23 (t, J = 4. 6 Hz，2H)， 未發現）. F· 口奎。若咐 -5- 確酸[5- 氣-2 -（6，8 - 二氟 -2，3 -二氫 -5H-笨并f f 1「1, 41氧氮呼-4-羰基）-笨基卜醯胺· 標題化合物係自 4 -氣- 2- (喳喏啉-5 -磺醯基胺基） 午酸（實施例3步驟B)及8 -氟-2，3，4，5-四氫-苯并 [f ][1，4]氧氮呼之ΗΑΤϋ-介導偶合製備並如實施例 1步驟Κ所述般地純化。 MS (ESI):質量計算值 C24H17CIF2N4〇4S，53 0.1; π/ζ 實驗值，531 [Μ + ΗΓ· 5 53 [M + Na] + . HPLC (逆 相）：Rt = 9·38 min. NMR ( 5 0 0 MHz，CDC13，醯 胺旋轉異構物之混合物）·· 9·0-8·9 (m，3H)，8·51 (brd，/=6.7 Hz, 1H)，8. 34 (dd, /- 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, /= 1.6
Hz, 1 H)，6. 99-6.94 (m，1H)，6. 82-6. 72 (m，1H)， 6.6-6,5 (m，2H)，4·8-4·6 (m，1H)，4·3-3·9 (m， 3H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H). 實施例4 1至9 6係使用前述方法製備。 檢定方法 鍵結檢定 135 200521120 檢定發展 針對於CCK2R基因之鋅指蛋白（ZFP)係藉Sangamo B i 〇 s c i e n c e s嫁認。該Z F P功能部位係與單純泡療 病毒V P 1 6活化功能部位融合，該融合蛋白隨之選 殖於 pcDNA3哺乳類表現載體（Invitrogen，San Diego, CA)内。表現來自ZFP載體之編碼區的Tet 可誘導細胞系係使用 T-REx-293TM細胞系 (Invitrogen)產生。於含有400毫克/毫升地爾硫 卓（Zeocin) ( I nvitrogen )之培養基中選擇 2 週 後，單離六十個抗藥性菌株，分析ZFP表現及在添 加去氧羥四環素（doxycycline)時之CCK2R誘導。 所有其他檢定中皆使用具有最適當之CCK2R ZFp結 構之細胞系，且稱為HEKZFP細胞系。 細胞培養 HEKZFP細胞在補充有L—榖胺醯胺㈣）、青徽 素（50單元/毫升）及鏈黴素（5〇微克/毫 中培養，隨ZFP細胞以2mM…= (Sigma-Aldrich，MO; USA)處理 2 日，以將 CCK: 受體選擇性鋅指蛋白之tet-調節表現脫抑制，使用 橡膠細胞刮刀收取。 細胞膜製備 細胞膜係自誘導後之HEKZFP細胞製備。冷凍細 胞片粒（_4〇°C )於14毫升緩衝劑A(l〇 mM Hepe& 130 mM NaCl，4·7 mM KC1，5 mM MgCl，丨 mM egta 13^ 200521120 及15·4毫克/毫升桿菌肽，ΡΗ 7·2)中解象，其係 自 Ε· A· Harper 等人（Br· j· Pharmac〇 1 ( 1 9 96 ) 1 18(7) : 1 7 1 7- 1 726 )修改。解凍後之片粒使用 Polytron PT-10 (7Xls)均質化。均質化物於15〇〇 rpm( 60 0xg)下離心5分鐘，丟棄形成之片粒。上清 液再離心，以收集受體-細胞膜片粒（2 5分鐘i 5，〇 〇 〇 rpm ; 3 9? 8 0 0Xg)，其再懸浮於緩衝劑A中。 培育條件 所有檢定皆於96井洞培養板（GF/b mi 1 i ipore濾 板）中使用緩衝劑A進行。就最佳細胞數測定實驗 而言，在總體積1 5 0微升中使用2 Q p Μ [125I]-BH-CCK-8S (50微升60 ρΜ溶液）培育濃度由 2·5χ10至12.5x10細胞/井洞範圍内之細胞。 [I ] m - C C Κ - 8 S之總鍵結係於1 5微升緩衝劑a 存在下測定。[12 51 ] - B Η - C C K - 8 S之非專一性鍵結係 於15微升10//Μ YF476(—種在結構上與放射性配 體[125I]-BH-CCK-8S無關之CCK-2受體選擇性拮抗 劑）存在下測定。該檢定製劑係於2 1 ± 3 °C下培育1 小時，之後藉著於減壓下迅速過濾該製劑而終止檢 定。填入製劑之濾器使用未稀釋之PBS (1〇〇微升） 洗滌三次，之後將1 〇 〇微升閃爍流體添加於該濾 板。使用 Topcount (Packard BioScience， Meriden， C T )測定放射活性，計數時間1分鐘。由此等實驗 選擇將在1 5毫升緩衝劑中1片粒之細胞濃度使用 137 200521120 於其他檢定中。為確認該檢定之放射性配體濃度及 培育時間，亦進行飽和及動態鍵結研究（參照Μ · F · Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract· PhD Thesis, University of London，2000)。新穎化合物之親 和性係藉著在21±3°C下使用15微升競爭配體（〇· 1 p Μ至1 m Μ )培育細胞膜製劑6 0分鐘而估計。 數據分析 該 pKi 值係使用 Y. C· Cheng and ff. H. Prusof f (Biochem· Pharmacol. , 1973，22(23):3099-3108) 之方程式測定： IGS〇 1 + [LJ1¾
為克服有關具有低親和性之化合物的電腦輔助 數據分析之問題，此研究所得之數據係根據M〇rt〇n 所述之方法加權。簡言之，；I 〇〇%及〇%比鍵結係個別 使用在高濃度參考拮抗劑2 -NAP存在下所得之總鍵 結及鍵結定義。 表1 EX pKi EX pKi 1 8. 1 36 7.6 138 200521120 2 7.7 37 6.7 3 7.9 3 8 6.5 4 7.6 39 7.1 5 7.8 40 6.6 6 7.5 42 7.6 7 7.5 43 8.0 8 7.4 45 7.5 9 7.4 48 7.7 10 7.3 50 7.2 11 7.2 53 7.6 12 7.1 54 7.4 13 6.8 56 7.4 14 6.5 57 7.4 15 7.9 58 7.2 16 7.4 6 1 7.4 17 7.2 62 7.8 18 7.2 63 7.5 19 7.1 64 7.6 20 7. 1 66 7.3 2 1 6.9 67 6.2 22 6.8 7 1 7.1 23 6.6 72 7.0 24 6.5 73 7 . 1
139 200521120 25 6.5 74 7.5 26 6.5 75 7,2 27 6.5 76 7.6 28 6.4 77 7.3 29 6.3 78 7.4 30 6.2 79 6.6 32 7.2 92 7.1 33 7.9 94 6.4 34 8.1 96 6.2 3 5 7.8
天竺鼠胃體肌肉檢定 CCK2受體所介導之肌肉收縮係根據Roberts等人 所述方法（S.P· Roberts, Ε· A. Harper, G· F· Watt, V.P. Gerskowi tch, R.A. Hull, N.P. Shank 1ey, and J. W. Black, Br. J. Pharmacol·, 1 996, 118(7) :1779 - 1789)於天竺鼠胃體肌肉之單離肌條 檢定中測量。簡言之，裁切肌條並懸浮於用於等張 肌肉收縮記錄之單離組織器管浴中。該含有 Krebs - Henseleit溶液之浴保持於 24 °C，連績以 95% 〇2及 5%C(h充氣。已知存在於此檢定之CCK1 受體係使用選擇濃度之適當CCK1受體拮抗劑（例如 2-NAP)阻斷。試驗化合物之效果係藉著測量其對於 140 200521120 使用已充分定性之胃泌素替代物（五肽胃泌素）得 到的收縮濃度-反應曲線之影響而評估。實施例 2 之標題化合物在此檢定中作為競爭拮抗劑，pKB值 為 8· 8 〇
141

Claims (1)

  1. 200521120 十、申請專利範園： 1. 一種具有CCK2拮抗劑活性之式（I)化合物··
    其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a) Η、烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3 7環烷 基、C3-7環烯基、苯并稠合C4-7環烷基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 馨 烷基烷基， b) 萘基-(CRS2)-、苄醯基C〇-3烷基-(CRs〇-、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子稠合於 Rf)、苯基- (CRs〇-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf)， {^係為具有0或1個不飽和鍵結且具有〇、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5-員烴部分， 142 200521120 c) Ar6-（CRS2) -，其中Ar6係為以碳作為連接點、 具有1或2個係為-N =之雜原子員且視情況苯 并稠合之6_員雜芳基’ d) Ar5-(CRS2) -，其中Ar5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、S、>NH或〉NG-4烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ar6~6-(CRS2)-，其中Ar6 6係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6-員雜芳基的苯基’ f) Ar65 -（CRS2)-，其中Ar65係為具有連接點且 稠合於具有 1個選自由 0、S、>NH或〉NCi-4 烷基所組成之群之雜原子員且具有0或1個 係為-N=之附加雜原子員之 5 -員雜芳基的苯 基， g) Ci-4烷基0-及HSCh烷基， 其中R1及R2並非同時為H，除了 1^所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取 代， Rq個別選自由Cl-4烧基、經基、氟、氣、溴、 碘、三氟甲基、胺基Cl-4烷基、Cl-4烷基胺基 C 1 - 4烧基、二C 1 - 4烧基胺基C 1 - 4烧基、Η 0 - C 1 - 4 燒基、C 1 - 4烧基0 - C 1 - 4烧基、HS"~ Cl-4烧基、 143 200521120 C 1 - 4烧基S - C 1 - 4烧基、Cl-4烧氧基及Cl-4烧基 s-所組成之群， Rs個別選自由Η、Cl-4烷基、全齒基C!-4烷基、 单-或二基Cl-4烧基、胺基Cl—4烧基、Cl-4 / 烧基胺基Cl-4烧基、二Cl-4烧基胺基Cl-4烧 基、HO- Cl-4烷基、HS- Cl-4烷基、Cl-4烷基 0- Ci-4烷基、Ci-4烷基S- Ci-4烷基及苯基所 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且係選自由下 列基團所組成之群 i) 10 -氧雜-4-氮雜-三環[5·2·1·0 26]癸-4 -基，其視情況經Rp所單或二取代， Rp個別選自由羥基、Ci-4烷基、羥基Ci-4烷基、 苯基、由單-、二-或三鹵基所取代之苯基及 羥基苯基所組成之群， i i ) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，且具有0、1或2個取代基Rp， i i i )苯并稠合4至7員雜環性環，該雜環性環 具有0或1個與連接之氮分隔至少一個碳員 144 200521120 之附加雜原子員，且係選自ο、s、 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於 有0、1、2或3個鹵基取代基，且： 或2個取代基Rp， i v) 4至7員雜環性環，該雜環性環具 個與連接之氮分隔至少一個碳員之 子員，且係選自0、S、 -N=、>NH或 有0、1或2個不飽和鍵結，具有（ 個係為羰基之碳員，視情況具有一 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之 氮原子稠合於4至7員烴環，其具 個非位於環接點且係選自0、S、- N = >NRP的可能附加雜原子員，具有0、 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為 員，且具有0、1或2個取代基Rp， ▽ )8-合氧-1，5,6,8-四氫-211，411-1，5-|1比1?定并[1，2-3][1，5]二氮芳辛-3-基 具有0、1或2個取代基Rp， FT個別選自由Cl-6烷基、C2-6烯基、C3-6 苯基、吱喃基、嗔吩基、爷基、π比洛-1- - OCl-6烧基、-OC3-6環烧基、-〇苯基、 - SH、- SCl-6 院基、-SC3-6 環烧基、-S -N= > >NH 結，具有 苯環上具 良有0 ' 1 有0或1 附加雜原 >NRP，具 )、1 或 2 個形成橋 飽和鍵結 相鄰碳及 有0或1 =、>NH 或 1或2個 羰基之碳 -亞甲基-，視情況 環燒基、 基、-OH、 -0苄基、 苯基、- S 145 200521120 午基、一CN、一N〇2、 一N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 選自 Η、Ci-4烷基或 Cl-6環烷基 C卜4烷基）、 -（C = 0)Ch 烷基、-SCFs、i 基、-CF3、-0CF3 及 -COOCh烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 Ra可一起為-CH2 -或〉C = 0且形成祠合於 苯基之環； Rb個別選自由Ci-4烷基及齒素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 2 ·如申請專利範圍第1項化合物，其中R1及R2 個別選自由下列者組成之群：Η a) Ci-7烧基、乙稀基、丙烯基、丁稀基、乙炔基、 丙炔基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊 稀基、環己稀基、氮節-1-基、1，2，3，4 -四氮-蒸-1-基、6, 7, 8, 9-四氫- 5H-苯并環庚烯-5-基、環丁基 C 1 - 4烧基、環戍基C 1 - 4嫁基、環己基C 1 - 4娱*基、環 庚基Cl-4烧基， b) 苯基、視情況經5, 6, 7, 8或9 -合氧基取代之 6，7，8，9 -四氫-5H-苯并環庚稀1，2，3或4 -基、視情 況經5, 6, 7或8_合氧基取代之5, 6, 7, 8 -四氫-萘 -1，2, 3或4-基、苄基、視情況經5, 6, 7, 8或9-合 氧基取代之6，7，8,9 -四氫-5H -苯并環庚稀-1，2，3 146 200521120 或4 -基甲基、視情況經5, 6, 7或8 -合氧基取代之 5,6,7,8-四氫蓁-1，2,3或4-基甲基、1-苯基乙-1 -基、二苯甲基、萘基甲基、苄醯甲基、1-苄醯乙-1 -基， c) 吼咬基甲基、吼_基甲基、嘴咬基甲基、嗓 畊基甲基、喳啡-2,3或4-基甲基、異喳咁基-1，3 或4 -基甲基、嗜嗤咐-2或4 -基甲基、嗜嗜咐-2或 3-基甲基， d) 呋喃基甲基、噻吩基甲基、1 -（H或Ci-4烷基） 吡咯基甲基、噚唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲 基、咪唑基甲基、異噚唑基甲基、異噻唑基曱基、 苯并呋喃-2或3-基甲基、苯并噻吩-2或3-基甲 基、1-（11或Ci-4烷基）-1Η-吲哚-2或3-基甲基、1-(H 或Ci-4烷基）-1Η-苯并咪唑-2 -基甲基、苯并哼唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基， e) 喳啉-5, 6, 7或 8-基甲基、異喳啉-5, 6, 7或 8 -基甲基、喳唑咻-5, 6, 7或 8 -基甲基、喳喵。林 -5, 6, 7或8-基甲基， f) 苯并呋喃-4, 5, 6或 7 -基甲基、苯并噻吩 -4,5,6或7-基甲基、1-（H或Ci-4烷基）-1Η-吲哚 -4, 5, 6或7-基甲基、1 -（H或C!烷基）- 1H -苯并咪 唑-4, 5, 6或7-基甲基、苯并崎峻-4, 5, 6或7-基甲 基、苯并噻唑-4, 5, 6或7-基甲基， g) Ci-4烷基0-及HS C14烷基， 147 200521120 其中a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取代，就其 中Rs係為氫之基團而言，最多一個Rs可非氫。 3 ·如申請專利範圍第1項化合物，其中R1及R2 個別選自由氫、甲基、乙基、丁基、己基、苯基、 視情況經5, 6, 7, 8或9-合氧基取代之6, 7, 8, 9-四 氫-5H -苯并環庚稀-2 -基、午基、1-苯基乙-1-基、 呋喃基甲基、苄醯基乙基、1-苄醯基乙-1-基、甲 基0-、環己基、環己基甲基、吡啶基乙基、萘基甲 基、1，2, 3, 4-四氫-萘-；!-基、二苯甲基，其中各員 係經0、1、2或3個RQ所取代，且就其中Rs為氫 之基團而言，視情況最多一個Rs可非氫。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及 R2個別係選自由下列者組成之群：氫、甲基、乙基、 丁基、苯基、苄基、2-溴苄基、2-氣苄基、4-氣苄 基、2, 4-二氣苄基、3, 4-二氣苄基、2, 6-二氣苄基、 2, 4, 6-三氣苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2, 4-二氟 苄基、2, 6-二氟苄基、2, 4, 6-三氟苄基、2-氯-4-氟午基、2 -氟-4-漠辛基、2 -氟-4-氣午基、2 -甲基 苄基、2 -甲基硫烷基苄基、2_三氟甲基苄基、1-苯 基乙-卜基、1-苯基丙-1-基、1_(4-溴苯基）乙-；l -基、1-（4-氟苯基）乙~1-基、1-（2，4-二溴苯基）乙 -1- 基、1-（2，4 -二氣苯基）乙-1-基、1-（3，4-二氣 苯基）乙-1-基、1-(2，4_二氟苯基）乙-1-基、2-氟 - 1-（2，4 -二氟苯基）乙-1-基、2-敗-1-(4-氟苯基） 148 200521120 乙-：1-基、：1 -（4 -甲基苯基）乙-1-基、1-甲基-卜苯 基乙-1-基、2，2，2 -三氣-1-苯基乙_1-基、2，2，2-三氟-1 -（2，4-二氟苯基）乙-1-基、1-苯基-2-二甲 基胺基乙-卜基、1-苄醯基乙-1-基 '環己基、1-環 己基乙-1-基、呋喃-2 -基甲基、萘-卜基甲基、甲 氧基、甲基S -乙基、6 -甲基_6 -羥基庚-2-基、吡啶 - 2-基乙基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、1-苯基-2-經 基乙-1-基、二苯甲基、4-羥基甲基哌啶-；l-基'1 -呋喃-2-基-2-苯基乙-卜基及 9 -合氧基_6, 7, 8, 9 -四氫-5H-苯并環庚烯-2-基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及 R2中之一係為Η或Cu烷基，其中另一者非Η或C!-4 烷基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及 R2中之一係為Η、甲基或乙基。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及 R2中至少一者係選自由下列基團所組成之群
    149 200521120 其限制條件為該Rs非氳，該苯基視情況以兩相鄰 碳原子稠合於Rf，除特別標以” Rs”或” H”之位 置外，各員係經0、1、2或3個RQ所取代。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf係 選自由 - CH2CH2CH2 - 、 -CH2CH2CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2CH2CH2-及-（C = 0)CH2CH2CH2-所組成之群。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rs係 選自由氩、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、鹵基甲 基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、 羥基甲基、甲氧基甲基、硫甲基、甲基硫基甲基及 苯基所組成之群。 10 -如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rs 係選自由Η、甲基、乙基、羥基甲基、氟甲基及二 甲基胺基甲基所組成之群。 11-如申請專利範圍第1項之化合物，其中 RQ 係選自由甲基、乙基、丙基、第三丁基、羥基、氟、 氣、溴、碘、三氟甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、 二甲基胺基甲基、羥基甲基、甲氧甲基、硫甲基、 甲基硫基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氫硫基及乙 基氫硫基所組成之群。 12 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中RQ 係選自由甲基、羥基、氟、氯、溴、碘及三氟甲基 所組成之群。 150 200521120 13 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及R2與其所連接之氮一起形成選自由下列基團所 組成之群 i) 10-氧雜-4-氮雜-三環[5·2·1·02δ]癸-4-基， ii) 2-吼哈咐-1-基、比洛咐-1-基、吼洛院_1-基、2-咪唑啉-卜基、3-(h或Rp)咪唑烷-卜基、哌 咬-1-基、嗎咐-4 -基、硫嗎咐-4-基、3-(H或 Rp) 喻-基、氮啐-1-基、嗟唾烧-3-基、峻咬-3- ^ 基、2,5 -二氮- °tb略-1-基、v丫丁咬-1-基，其中ii) 中各員在各環中具有〇或1個不飽和鍵結，且具有 0、1或2個係為獄基之碳員， iii) 3，4 -二氮- 2H -唆嘴-1-基、3，4 -二氮·~2Η- 啥 咐-2-基、2，3 -二氫-巧。朵-1-基、1，3-二氫-異#引呼 - 2-基、1-合氧基-1,3 -二氳-異吲哚-2-基、四氫-苯并[b，c或 d]氮呼-卜基、2,3-二氫-苯并[e或 f ] [1，4]氧氮呼基，其中i i i )中各員在各環中具 φ 有0或1個不飽和鍵結，且具有0、1或2個係為 羰基之碳員， iv) 十氫-4咐-1-基、八氫-異喳咐-2-基、八氫 - [1或2] 0比任唆-1或2-基、八氳啼崎-1-基、八氫 -異,鳴-2 -基、六氫-環戊[b]w比哈-1-基、六氫-環 戊[c]吡咯-2-基、（5,6,7 或 8-H 或 Rp)-十氫-[1，5 或1，6或1，7或1，8]萘啶-卜基、（5, 6, 7或8-Η或 Rp)-十氫-[2, 5或2, 6或2, 7或2, 8]萘啶-2_基、 151 200521120 1 - Η或Rp-八氮-比略并[2，3-c]。比1*定_6 -基、2-H或 Rp -八氳-各并[3，4-c]w比咬-5 -基'1-Η或Rp -八氫 - σ比洛并[3，2 - c ] 比0定-5 -基、1 - Η或 Rp -八氮-σ比洛 并[2,3-b]吡啶-7 -基、6-Η或 Rp -八氫-吡咯并 [3, 4-b]吡啶_1 -基、1_H或Rp-八氫_吡咯并[3, 2-b] 口比°定-4 -基、5 - Η或Rp _八氫-11比洛并[3，4 - c ]11比唆- 2 -基、6-Η或Rp_八氮比洛并[2,3-c]11比咬-1-基、1_H 或Rp-八氫-吡咯并[3, 4-b]吡啶-6-基、7-Η或Rp-八氫-吡咯并[2, 3-b]吡啶-；1-基、八氫-1，5-亞甲基 -吡啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛_3-基，其中iv)中 各員在各環中具有〇、1或2個係為羰基之碳員， 各連接環係具有0或1個不飽和鍵結，且各次級環 係具有0、1或2個不飽和鍵結， v) 8-合氧基-1，5,6,8-四氫-2H，4H- 1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a] [1，5]二氮芳辛-3_基， 其中〇、土〇、：^1)、；^)或¥)之各員係進一步 經0、1或2個Rp所取代。 14 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1 及 R2與其所連接之氮一起形成選自由下列者組成 之群：10 -氧雜-4 -氣雜-三環[5·2· 1·02’6]癸-4-基、2 -吡咯咁-1 -基、3 -吡咯啡-1 -基、吡咯烷-：1 -基、2 -米嗤咐-1-基、嗦嗤燒-1-基、喻咬-1-基、 嗎咐-4 -基、硫嗎咐-4-基、唆σ井-1-基、氮畔-1-基、 四氫-苯并[c]氮呼-1-基、四氫基苯并[c]氮呼 152 200521120 -1-基'2，3-二氫-苯并[{][1，4]氧氮呼-4-基、2，3-二氮-鹵基苯并[f][l，4]氧氮呼-4-基、噻唑烷-3-基、噚嗤u定-3-基、2, 5 -二氫-吼洛-1-基、8 -合氧 基_1，5,6,8-四氳-2H，4H-1，5-亞甲基-吡啶并 [1，2-a][l，5]二氮芳辛-3-基、吖丁啶-1-基、八氫 -啥啡-1-基、3，4-二氮-211-嗜咐_卜基、3，4-二氫 - 2H-喳啉-2-基，其中各員係進一步經0、1或2個 Rp所取代。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 及 R2係與其所連接之氮一起形成選自由下列組成 之群·· 1 -甲基-10-氧雜-4-氮雜-三環[5·2·1·02,6] 癸-4-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-卜基、2-羥基甲 基口比嘻烧-1-基、2，4 -二甲基-3 -乙基17比洛烧-1 -基、哌啶-1 -基、2 -甲基哌啶-1 -基、4 -羥基哌啶-1 -基、4 -經基甲基唆咬-l -基、4 -苯基唆咬-1-基、氮 啐-1-基、四氫-苯并[c]氮呼-1-基、7 -氟-四氳-苯 并[c]氮呼-1-基、2,3-二氫-苯并[:^[1，4]氧氮呼 - 4 -基、8 -氟-2,3 -二氳-苯并[f][l，4]氧氮呼-4 -基、6，8 -二氟-2，3-二氫-苯并[f][i, 4]氧氮坪- 4 -基、4-（2-羥基苯基）哌畊-1-基、嗎咁-4-基、2-甲 基嗎咐-4-基、2,6 -二甲基嗎咐-4-基、八氫-異嗜 啩-2-基、八氳-喳啉-1-基、噻唑烷-3 -基、2, 5-二 甲基-2，5 -二氫-u比洛-1-基、8 -合氧基-1，5，6，8-四 氫-2H，4H- 1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][l，5]二氮 153 200521120 芳辛-3“基及3，4 -二氫- 2H -咳咐-2-基a 16 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Rp 係選自由羥基、甲基、乙基、丙基、羥基甲基、羥 基乙基、苯基、對-鹵基苯基、間-鹵基苯基、鄰-鹵基苯基、苯基及對-羥基苯基所組成之群。 17 ·如申請專利範圍第 1項之化合物，其中 Rp 係選自由羥基、甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、 苯基、經單氟取代之苯基及經單氣取代之苯基所組 成之群。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra 係選自由甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、環 丙基、環丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯-1 -基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、 環丁氧基、環戌氧基、苯氧基、苄氧基、-SH、-S 甲基、-S乙基、-S-第三丁基、-S環丙基、-S苯基、 - S午基、麟基、氰基、胺基、二甲基胺基、（環己 基甲基）胺基、乙醯基、-SCF^I'F'Cl'Bi—三 氟甲基、-0CF 3及羧基甲基所組成之群。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中存有 一個 Ra。 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其中存有 一個位於該環上與該醯胺取代基成對位之Ra。 21·如申請專刹範圍第1項之化合物，其中兩相 鄰Ra與連接之碳一起形成稠合環，該稠合環係為 154 200521120 苯基。 22 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ra 係選自由硝基、氰基、F、Cl、Br、稠合苯基、I、 CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、乙烯 基、環戊氧基、2 -丙稀基、苯基、α夫味基、喧吩基、 胺基、吡咯-1-基、二甲基胺基、（環己基甲基）胺 基、-SCHs、-S乙基、-S-第三丁基、-S苄基、-SCF3、 異丙基及甲基所組成之群。 23 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rb 不存在或選自由甲基、乙基、I、F、Cl及Br所組 成之群。 24 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rb 不存在。 25·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該醫 藥上可接受之鹽係為醫藥上有效之胺基加成鹽。 26·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該醫 藥上可接受之鹽係選自由氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸 鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、 油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、 苄酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、 順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及 月桂基磺酸鹽所組成之群。 2 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 155 200521120 由下列化合物所組成之群： (R)-4 -漠-N- [1-(2，4 -二氯苯基）-乙基]-2-(σ奎嘆吨 -5-績酿基胺基苯酿胺 (R)-4-溴-N-[l-(2, 4-二氟苯基）_乙基]-2-(喳喏咁 - 5-磺醯基胺基）-苯醯胺 ({〇-4_氯1-[卜（2,4-二氟苯基）-乙基]-2-(喳喏咁 -5-磺醯基胺基）-苯醯胺 ({〇-4,5-二氯1-[1-(2,4-二氟苯基）_乙基]-2-（喳 喏咐-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 (R) - 4-氯-Ν - [1 -（4-氟苯基）-乙基]- 2-(喳喏啉-5-磺 酿基胺基）-苯酿胺 (R) -4-溴-Ν-[卜（4-氟苯基）-乙基]-2-(喳喏啉-5-磺 醯基胺基）-苯醯胺 (8)-4-氣-^[1-(2,4-二氣苯基）-乙基]-2-（喳喏唯 - 5-磺醯基胺基）-苯醯胺 (1〇1-[1-(2,4-二氟苯基）-乙基]-4-碘-2-（喳喏咁 -5 -續酿基胺基）-苯酿胺 4-溴-N-(2-氣-4-氟-苄暴）-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺 基）-苯醯胺 4-溴-N-(2, 4 -二氟-苄基）-2-(喳喏唯-5-磺醯基胺 基）-苯酿胺 (8)-4-氣-^1-[1-（2，4-二氟苯基）-2，2，2-三氟乙 基]-2-(喳喏唯-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 (S) -4-漠-N-[l-(2，4-二氟苯基）-2，2，2-三氟乙 156 200521120 基]_2-(喳喏喵-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 (R) - 4-溴-N -甲基-N -（1-笨基-乙基）-2-(喳喏唯-5 - 磺醯基胺基）-苯醯胺 (R)-4-碘-N-甲基-N -（1-苯基-乙基）-2-（喳喏咁-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 N -（4-氟苄基）- 4-碘_N-甲基-2-（喳喏啉-5-磺醯基胺 基）-苯醯胺 ({〇-1^-[1-（2,4-二氟苯基）-乙基]-2-（喳喏咁-5-磺 醯基胺基）-4-三氟甲基苯醯胺 (^-!^-[1-（2，4-二氯苯基）-乙基]_4-氟-2-(4嗜口林 -5-磺醯基胺基）-苯醯胺 (R)-4-氰基-N_[l-(2,4-二氟苯基）-乙基]-2-(咹喏 咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 N-苄基-4-溴-N_甲基-2-（喳喏咁-5-磺醯基胺基）-苯 醯胺 N-午基-4-峨-N-甲基-2 -（咬嗜咐-5-橫酿基胺基）-苯 醯胺 (R)，4-氣- N-[l-(2,4-二氣苯基）-乙基]-2-(喳喏咁 - 5-磺醯基胺基）-苯醯胺 4 -氣-N-(4r - I -午基）-N -甲基-2-（喧α若嘴-績酿基 胺基）-苯醯胺 4 -漠-Ν-(4 -氣-乎基）-Ν-甲基-2 -（σ奎嗜咐-5-續酿基 胺基）-苯酿胺 4-氣- Ν-(4 -氯-苄基）-Ν -甲基-2-（喳喏啉-5-磺醯基 157 200521120 胺基）-苯醯胺 4-溴-N -（4-氣-午基）-N_甲基-2-(σ奎嗟嘴_5 -確酿基 胺基）-苯醯胺 Ν，（4 -氣基）- 4-磁-Ν -甲基-2 -（啥^若咐-5 -績酿基 胺基）-苯醯胺 4-氣[1_(4 -氯苯基）-乙基]-2-(喳喏啉-5-磺醯基 胺基）-苯醯胺 4-溴-Ν-[1-(4 -氣苯基）-乙基]-2-(喳喏唯-5 -磺醯基 胺基）-苯醯胺 Ν - [1-（4_氯苯基）-乙基]-4-礒-2-(4喏咐-5 -確醯基 胺基）-苯醯胺 4-氣-Ν- [1-(4 -氟苯基）-乙基]-2-( ϋ奎嗜咐-5-績酿基 胺基）-苯醯胺 4-溴-N-[l-(4-氟苯基）-乙基]-2-(喳喏啩-5-磺醯基 胺基）-苯醯胺 Ν - [1-（4-氟苯基）-乙棊]-4-碘-2-(喳喏咁-5-磺醯基 胺基）-苯酿胺 4 -氣-Ν-(2,4-二氟-苄基）-2-(喳喏唯-5-磺醯基胺 基）-苯醢胺 Ν-（2, 4 -二氟-苄基）-4_碘-2-(喳喏唯-5-磺醯基胺 基）-苯醯胺 基）-苯醯胺 4-氯-Ν-(2, 4 -二氣-苄基）-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺 158 200521120 基）-苯醯胺 4-溴-N-(2,4 -二氣-苄基）_2-(喳喏啉-5-磺醯基胺 基）-苯醯胺 N -（2, 4 -二氣-苄基）-4-碘-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺 基）-苯酿胺 4-氯-N-(2-氣-4-氟-苄基）-2-(喳喏咁-5-磺醯基胺 基）-苯醯胺 (R) - 4-氣-N -甲基-N-U-苯基-乙基）_2-（喳喏啉-5 -磺醯基胺基）_苯醯胺 (R)-N_[l -（4-氟-苯基）乙基]-4-填-2-(啥嗜咐-5-績 醯基胺基）-苯醯胺 (R) _N - [1-(2,4-二氣-苯基）乙基]-4-碘-2-（喳喏咁 - 5-績醢基胺基）-苯醢胺 (S) -4-溴1-[1-（2,4-二氣-苯基）乙基]-2-（喳喏咁 -5-績酿基胺基）-苯酿胺 (S)-N - [1 -（2, 4-二氣-苯基）乙基]-4-碘-2-（喳喏咁 -5-磺醯基胺基）-笨醯胺 (S)-N - [1 -（2，4 -二氟-苯基）-2，2，2-三氟-乙基]-4-碘-2-(喳喏啉-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 (R)-N-[1-(2,4-二氣-苯基）乙基]-2-(喳喏啉-5-磺 酿基胺基）-苯酿胺 (R) - 4- 氰基-N - [1-（2，4-二氣-苯基）乙基]-2-(4 嗟 啡-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 (R)-N-[l-(2, 4-二氟-苯基）乙基]-4-氟-2-(喳喏咁 159 200521120 -5-磺醯基胺基）-苯醯胺 (S)-4-溴-N-[2 -氟-1-(4 -氟-苯基）-乙基]-2-（喳喏 咁-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 (S)-4 -氣-N_[2 -氟-1-(4-氟-苯基）-乙基]”2-(喳喏 啉-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 (S)-N- [2_氟-卜（4-氟-苯基）-乙基]-4-碘- 2-(喳喏 啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 4-漠-^-[1-（2，4-二氣，苯基）-2-氟-乙基]-2-(啥嗅 咁-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 1^-[1-(2,4-二氟-苯基）_2_氟-乙基]-4-碘-2-(喳喏 唯-5 -磺醯基胺基）-苯醯胺 (S) - 4-溴-N-[l-(2，4-二氣-苯基）-2-氟-乙 基]-2-(喳喏啉-5-磺醯基胺基）-苯醯胺 (8)-^[1-（2，4-二氣_笨基）-2-1-乙基]-4-峨 -2-(喳喏咁-5-磺醯基胺基）_苯醯胺 (S)-4-氣-N-[l-(2,4-二氟-苯基）-2-氟-乙 基]-2-(喳喏唯-5-磺醯基胺基）-苯醯胺；及 喳喏啉-5-磺酸[6-溴-2-(2, 4-二氟-苄基）-1，3-二合 氧基-2，3 -二氮-異朵-4 -基]-酿胺。 28·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 由下列化合物所組成之群： 喳喏啡-5-磺酸[5-碘-2-(哌啶-卜羰基）苯基]-醯胺 π奎嗜嘴-5 -確酸[5 -峨-2_(嗎嘴-4-叛基）苯基]-酿胺 喳喏咁-5_磺酸[5-溴-2-(1，3,4,5-四氫苯并[c]氮 160 200521120 呼-2-獄泰）苯基]-酿胺 (R)-喳喏唯-5-磺酸[5-溴-2-(嗎啡-4-羰基）苯基]-醯胺 (R)-喳喏啉-5-磺酸[5-溴-2-（3-甲基嗎啉-4-羰基） 苯基]-醯胺 (R) -喳喏啉-5-磺酸[5-氯-2 -（3 -甲基嗎咁-4-羰基） 苯基]-醯胺 (R)-喳喏唯-5-磺酸[5-氣-2 -（嗎唯-4-羰基）苯基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[2-(氮啐-1-羰基）-5-碘苯基]-醯胺 (R) -喳喏啉-磺酸[5-碘-2 -（3-甲基嗎啡-4-羰基） 苯基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[4, 5-二氣-2_(嗎咁-4-羰基）苯基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[2-(氮啐-1-羰基）-5-溴苯基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[5-氣-2-(2,3-二氫-5H-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4_羰基）-苯基]-醯胺 (S) -喳喏咁-5-磺酸[5-碘_2-（3-甲基嗎咁-4-羰 基）-苯基]_醯胺 喳喏啡-5-磺酸[5-溴- 2-(7 -氟-1，3, 4, 5-四氫-苯并 [c]氣呼-2-徵基）-苯基]-醯胺 (R，S) - 4嗜嘴-5-亨酸[2 -（3，5 -二甲基嗎咐-4 -罗炭 基）-5 -職苯基]-酿胺 喳喏咁-5 -績酸[2 -(4 -羥基-哌啶-1-羰基）-5 -填-苯 161 200521120 基]-醯胺 内消旋_啥0若嘴-5-續酸[2-(3，5 -二甲基嗎琳-4-叛 基）-5 -溴苯基]-醢胺 (S)-4喏咐-5-績酸[5 -溴-2 -（3-甲基嗎咐-4-幾 基）-苯基]-醯胺 嗜σ若咐-5-續酸[2-(4 -經基σ辰咬-1-幾基）-5 -溴苯 基]-醯胺 σ奎嗜琳-5 -績酸[5 -溴-2-(喊咬-1_叛基）-苯基]-醯 胺 喳喏咁-5-磺酸[5-溴：2-(8 -氟-2,3-二氫- 5Η-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 喳喏啉 _5_ 磺酸[5 -氣-2-(6,8-二氣 _2,3-二氫-5H - 苯并[f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 喳喏啩-5 -磺酸[5_氣-2-(哌啶-卜羰基）-苯基]-醯 胺 喳喏啉-5-磺酸[5_氣-2-(1，3,4,5-四氫-苯并[(：]氮 呼-2 -羰基）-苯基]-醯胺 喳喏咻-5-磺酸[5-碘-2-(1，3, 4, 5-四氫-苯并[c]氮 呼-2 -羰基）-苯基]-醯胺 喳喏啉-5-磺酸[5-溴-2-(2,3-二氫-5H-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）_苯基]-醯胺 喳喏唯-5-磺酸[2_(2, 3-二氫-5H-苯并[f ] [1，4]氧 氮呼-4-羰基）-5-碘-苯基]-醯胺 (S) -喳喏咁-5-磺酸[5 -氣-2-（3-甲基嗎咁-4-羰 200521120 基）-苯基]-醯胺 内消旋-喳喏啉-5-磺酸[5-氣-2-(3, 5-二甲基嗎喵 -4-羰基）-苯基]-醯胺 口奎嗜咐-5 -確酸[5 -氯-2- (7 -象-1，3，4，5 -四氫-苯并 [c]氮呼-2-羰基）-苯基]-醯胺 口奎1"若咐-5-績酸[2-(7 -氟-1，3，4，5_四氫-苯并[c]氣 呼-2-羰基）-5-碘-苯基]-醯胺 喳喏唯-5-磺酸[2-(氮啐-1-羰基）-5_氯苯基]-醯胺 4喏啉-5_磺酸[5 -氣-2-(8 -氟-2,3-二氫- 5H-苯并 [f ] [1，4]氧氮呼-4-羰基）-苯基]-醯胺 喳喏啉-5-磺酸[2-(8_氟_2,3-二氫-5H-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-5-碘-苯基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[2-(哌啶-1-羰基）_5_三氟甲基-苯 基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[2-（嗎啉-4-羰基）-5-三氟甲基-苯 基]-醯胺 π奎鳴咐-5 -續酸[5 -溴-2-(6，8 -二氟-2,3 -二氫-5H-苯并[f][l，4]氧氮呼-4 -羰基）-苯基]-醯胺 喳喏咁-5-磺酸[2-(6,8-二氟-2, 3 -二氫_5H-苯并 [ί][1，4]氧氮呼-4 -叛基）-5 -破-苯基]-醢胺；及 喳喏唯-5-磺酸[2-(6, 8 -二氟-2, 3 -二氫-5Η-苯并 [f][l，4]氧氮呼-4-羰基）-5-三氟甲基-苯基]_醯 胺。 29· —種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載 163 200521120 體及治療有效量之具有CCK2拮抗劑活性的式（I )化 合物：
    其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a) H、Ci-7烧基、C2-7稀基、C27快基、C3-7環烧 基、C3-7環烯基、苯并稠合C4-7環烷基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 烧基C 1 - 7烧基， b) 萘基-（CRs〇-、苄醯基Co-3烷基-(CRs〇-、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子稠合於 Rf)、苯基-（CRs2)-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf)， 1^係為具有0或1個不飽和鍵結且具有0、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5 -員烴部分， c) Ar6-(CRS2)-，其中Ar6係為以碳作為連接點、 164 200521120 具有1或2個係為-N =之雜原子員且視情況苯 并稠合之6 -員雜芳基， d) Ar5-（CRs2) -，其中Ar5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、S、>NH或〉NCi-4烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ar6·6 -（CRs〇-，其中Ar6 —6係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6 -員雜芳基的苯基， OAr65-(CRS2)-，其中Ar65係為具有連接點且 稍合於具有 1個選自由 0、S、>NH或〉NCi-4 烷基所組成之群之雜原子員且具有0或1個 係為-N =之附加雜原子員之 5_員雜芳基的苯 基， g) Ci-4烷基0-及HSCi-4烷基， 其中R1及R2並非同時為Η，除了 R8所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取 代， Rq個別選自由C!-4烷基、羥基、氟、氣、溴、 埃、三氟甲基、胺基Cl-4烧基、Cl-4燒基胺基 Cl-4烧基、二Cl-4烧基胺基Cl-4烧基、H0_Cl-4 烧基、Cl-4烧基〇- Cl-4烧基、HS- Cl-4烧基、 Cl-4烧基S- Cl-4烧基、Cl-4烧氧基及Cl-4烧基 165 200521120 s-所組成之群， Rs個別選自由H、Ci-4烧基、全鹵基 單-或二"齒基Cl-4烧基、胺基Cl_ 烷基胺基C 1 - 4烷基、二C 1 - 4烷基 基 ' H0- C!-4 烷基、HS- Ci-4 烷基 0 - Cl-4 烧基、Cl-4 烧基 S - Cl-4 烧 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且 列基團所組成之群 i) 10 -氧雜-4_氮雜-三環[5·2·1 基，其視情況經Rp所單或二取代 Rp個別選自由羥基、Ci-4烷基、羥差 苯基、由單-、二-或三ii基所取 羥基苯基所組成之群， i i ) 4至7員雜環性環，該雜環性環 個與連接之氮分隔至少一個碳員 子員，且係選自0、S、-N=、>NH 有0、1或2個不飽和鍵結，具3 個係為羰基之碳員，視情況具有 鍵之碳員，且具有〇、1或2個取 i i i )苯并稠合4至7員雜環性環， 具有0或1個與連接之氮分隔至 之附加雜原子員，且係選自0、S Cl -4烧基、 4烧基' C 1 - 4 胺基C 1 - 4烧 、C 1 - 4烧基 基及苯基所 係選自由下 • 02’6]癸-4- ;C 1 - 4烧基、 代之苯基及 :具有0或1 之附加雜原 或〉NRP，具 f 0、1 或 2 一個形成橋 代基Rp， 該雜環性環 少一個碳員 …N=' >NH 166 200521120 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵結，具有 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於苯環上具 有0、1、2或3個鹵基取代基，且具有0、1 或2個取代基Rp， i v) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N二、〉NH或〉NRP，具 有0'1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成飽和鍵結 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之相鄰碳及 氮原子稠合於4至7員烴環，其具有0或1 個非位於環接點且係選自0、S、-N=、>NH或 >NRP的可能附加雜原子員，具有0 ' 1或2個 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為羰基之碳 員，且具有0、1或2個取代基Rp， v) 8-合氧-1，5,6,8-四氫-211，411-1，5-亞甲基-σ比咬并[l,2-a][l，5]二氮芳辛-3 -基，視情況 具有0、1或2個取代基Rp， R 3個別選自由C 1 - &嫁基、C2-6稀基、C3-6環烧基、 苯基、吱喃基、嗟吩基、辛基、吼略-1 _基、-Ο Η、 -OCu烷基、_0(：3-6環烷基、_0苯基、-0苄基、 -SH、-SCu烷基、-SC3-6環烷基'-S苯基、-S 午基、一CN、一N〇2、一N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 167 200521120 選自 Η、Ci-4烷基或 Ci-6環烷基 Cl-4烷基）、 -（C = 0)Cl-4 烧基、-SCF3、_ 基、-CF3、，0CF3 及 - COOCi-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 ^!3可一起為-CH2 -或〉0 = 0且形成稠合於 苯基之環； Rb個別選自由G-4烷基及齒素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 3 0 · —種治療或預防哺乳類之以下疾病的方法·· 胰腺癌、疼痛、進食障礙、胃食管返流疾病、胃十 二指腸潰癌、回流性食管炎、焦慮、結腸癌、消化 性潰瘍、胰臟腫瘤、胃腫瘤、Barrett氏食管、竇 G細胞增殖、惡性貧血及Zo 1 1 i nger-E 11 i son症候 群，其包括投予哺乳類患者治療有效量之具有CCK2 拮抗劑活性的式（I )化合物之步驟：
    168 200521120 其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a) Η、Ci-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷 基、C3-7環烯基、苯并稠合C4-7環烷基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 烧基Cl-7烧基， b) 萘基-(CRS2)-、苄醯基Co-3烷基-(CRs〇-、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子稠合於 Rf)、苯基- (CRS2)-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf)， 只£係為具有0或1個不飽和鍵結且具有〇、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5 -員烴部分， c) Ar6-（ CRs2) -，其中A〆係為以碳作為連接點、 具有1或2個係為-N =之雜原子員且視情況苯 并稠合之6-員雜芳基， d) Ar5-(CRS2) -，其中Ar5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、S、>NH或〉NC14烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ai^6-(CRs2)-，其中Ar6 6係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6-員雜芳基的苯基， 169 200521120 f ) Ar6_5-(CRS2)-，其中Ar6-5係為具有連接點且 稠合於具有1個選自由 0、S、>NH或〉NCi-4 烷基所組成之群之雜原子員且具有〇或1個 係為-N =之附加雜原子員之 5 -員雜芳基的苯 基， g) Ch烷基0-及HSC卜4烷基， 其中R1及R2並非同時為Η，除了 R8所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取 代， RQ個別選自由Ch烷基、羥基、氟、氣、溴、 碘、三氟甲基、胺基C14烷基、C14烷基胺基 C 1 - 4烧基、二C 1 - 4烧基胺基C 1 - 4烧基、Η 0 - C 1 - 4 烷基、Ci-4烷基0- Ci-4烷基、HS- Ci-4烷基、 Ci-4烷基S- C14烷基、Ci-4烷氧基及Ci-4烷基 S -所組成之群， Rs個別選自由Η、Ci-4烷基、全i基0-4烷基、 單-或二-画基Cl-4烧基、胺基Cl-4烧基、Cl-4 烧基胺基C 1 - 4烧基、二C 1 - 4烧基胺基C 1 - 4烧 基、HO- Ch烷基、HS- Ci-4烷基、Ci-4烷基 0- Cl-4烧基、Cl-4烧基Cl-4烧基及苯基所 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且係選自由下 列基團所組成之群 170 200521120 i) 1〇_ 氧雜-4 -氮雜-三環[5·2·1·0 26]癸-4 -基，其視情況經Rp所單或二取代， Rp個別選自由羥基、G-4烷基、羥基Ch烷基、 苯基、由單-、二-或三鹵基所取代之苯基及 羥基苯基所組成之群， i i ) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP’具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，且具有0' 1或2個取代基Rp， i i i )苯并稠合4至7員雜環性環，該雜環性環 具有0或1個與連接之氮分隔至少一個碳員 之附加雜原子員，且係選自0、S、-N=、>NH 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵結，具有 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於苯環上具 有0、1、2或3個鹵基取代基，且具有0、1 或2個取代基Rp， i v) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成飽和鍵結 171 200521120 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之相鄰碳及 氮原子稠合於4至7員烴環，其具有0或1 個非位於環接點且係選自0、S、-N=、>NH或 >NRP的可能附加雜原子員，具有0、1或2個 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為羰基之碳 員，且具有0、1或2個取代基Rp， v) 8-合氧-1，5,6,8-四氫-2H，4H- 1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-3-基，視情況 具有0、1或2個取代基Rp， Ra個別選自由C16烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、 苯基、σ夫喃基、嗔吩基、字基、0比洛-1-基、-0H、 -〇Cl-6烧基、-0C3-6環烧基、_0苯基、-0辛基、 -SH、-SCi-6 烷基、-SC3-6 環烷基、-S 苯基、-S 苄基…CN、-N〇2…N(Ry)Rz (其中Ry及Rz個別 選自 Η、Cl -4烷基或 Cl-6環烷基 Cl-4烷基）、 -(OOKh 烷基、-SCFs、齒基、-CF3、-0CF3 及 - C00Ci-4烧基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 1^3可一起為-CH2 -或〉C = 0且形成桐合於 苯基之環； Μ個別選自由Ci -4烷基及由素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 172 200521120 3 1 · —種治療或預防哺乳類之以下疾病的方法： 胰腺癌、疼痛、胃食管返流疾病、胃十二指腸潰瘍、 回流性食管炎、焦慮、結腸癌、消化性潰瘍、胰臟 腫瘤及胃腫瘤，其包括投予哺乳類患者治療有效量 之具有CCK2拮抗劑活性的式（I )化合物之步驟：
    其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a) H、Cl-?烧基、C2-7稀基、C2-7快基、C3-7環烧 基、Cs-7環稀基、苯并稠合C4-7環烧基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 烷基Ci-7烷基， b) 萘基-(CRS2)-、苄醯基Co-3烷基-(CRS2)-、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子桐合於 Rf)、苯基-(C Rs 2)-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf)， 173 200521120 Rf係為具有0或1個不飽和鍵結且具有〇、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5-員烴部分， c) Ar6-(CRS2) -，其中Ar6係為以碳作為連接點、 具有1或2個係為-N =之雜原子員且視情況苯 并稠合之6-員雜芳基， d) Ai^-CCR%) -，其中Ar5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、S、>NH或〉NCh-4烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ar6_6_(CRs〇-，其中Ar6-6係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6-員雜芳基的苯基， f) Ar6_5 -（CRs〇-，其中Ar65係為具有連接點且 稠合於具有 1個選自由 0、S、>NH或〉NCi-4 烷基所組成之群之雜原子員且具有0或1個 係為_N =之附加雜原子員之 5_員雜芳基的苯 基， g ) C 1 - 4烧基〇 -及HSCi-4烧基’ 其中R1及R2並非同時為Η，除了 Rs所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取 基 由甲 白氟 選三 代個碘 Q R 基 烷 基 基 胺 基 烷 、 基 溴胺 Λ 基 氯烧 4 Λ - 氟cl 174 200521120 Ci-4烷基、二Cl“烷基胺基烷基、HO- Ci-4 统基、Cl-4烧基〇- Cl-4烧基、HS- Cl-4烧基、 Cl-4燒基S_ Cl-4烧基、Cl-4燒氧基及Cl-4烧基 s _所組成之群， Rs個別選自由Η、Ci-4烷基、全i基C14烷基、 單-或二-齒基Cl-4烧基、胺基Cl-4烧基、Cl-4 烷基胺基C14烷基、二Ci-4烷基胺基Ci-4烷 基、H0- Ci-4烷基、HS-(：卜4烷基、Ci-4烷基 0- Ci-4烷基、C14烷基S- Ci-4烷基及苯基所 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且係選自由下 列基團所組成之群 i) 10 -氧雜-4-氮雜-三環[5·2·1·0 26]癸-4 -基，其視情況經Rp所單或二取代， Rp個別選自由羥基、Ci-4烷基、羥基Ci-4烷基、 苯基、由單-、二-或三έ基所取代之苯基及 羥基苯基所組成之群， i i ) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，且具有〇、1或2個取代基Rp， 175 200521120 iii)苯并稠合4至7員雜環性環，該 具有0或1個與連接之氮分隔至少 之附加雜原子員，且係選自0、S、 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於 有0、1、2或3個齒基取代基，且： 或2個取代基Rp， i v ) 4至7員雜環性環，該雜環性環具 個與連接之氮分隔至少一個碳員之 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或 有0、1或2個不飽和鍵結，具有（ 個係為羰基之碳員，視情況具有一 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之 氮原子稠合於4至7員烴環，其具 個非位於環接點且係選自0、S、- N: >NRP的可能附加雜原子員，具有0、 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為 員，且具有0、1或2個取代基Rp， v) 8-合氧-1，5,6,8-四氫-211，411-1，5 吡啶并[l，2-a][l，5]二氮芳辛-3-基 具有0、1或2個取代基Rp， fT個別選自由C卜6烷基、C2-6烯基、C3-6 苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1 - 雜環性環 一個碳員 ->NH 結，具有 苯環上具 艮有0、1 有0或1 附加雜原 >NRP ，具 〕' 1 或 2 個形成橋 飽和鍵結 相鄰碳及 有0或1 :、>NH 或 1或2個 羰基之碳 -亞甲基-，視情況 環烧基、 基、-0H、 176 200521120 - 0Ci-6烧基、-OC3-6環烧基、-〇苯基、-〇午基、 -SH、-SC16 烷基 ' -8(：3-6環烷基、-S 苯基、-S 苄基…CN、-N〇2、-N(Ry)Rz (其令Ry及Rz個別 選自 H、Cl-4烧基或 Cl-6環烧基 Cl-4烧基）、 -（OO)Ch 烷基、-SCF3、_ 基、-CF3、_0CF3 及 -COOCi-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 Ra可一起為-CH2 -或〉C = 0且形成稠合於 苯基之環； Rb個別選自由C!-4烷基及鹵素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 32· —種製造醯胺苯基-磺醢基胺基-啥每咐顧的 方法，其包括下列步驟：還原化合物A6:
    177 200521120 及縮合形成之化合物A 7 :
    其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a) H、Ci-7烧基、C2-7稀基、C2-7快基、C3-7環烧 基、C3_7環烯基、苯并稠合C4-7環烷基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 烧基C 1 - 7烧基’ 1))蒸基-(€1?82)-、午酿基（]。-3烧基-(€882)-、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子稠合於 Rf)、苯基- (CRS2)-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf)， 1^係為具有0或1個不飽和鍵結且具有0、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5-員烴部分， c) Ar6-(CRS2)_，其中Ar6係為以碳作為連接點、 具有1或2個係為-Ν =之雜原子員且視情況苯 178 200521120 并稠合之6 -員雜芳基， d) Ar5-(CRS2) -，其中Ar5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、S、>NH或〉NCu烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ar6 — 6-(CRs2)_，其中Ar6 — 6係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6-員雜芳基的苯基， f ) Ar6 — 5-（CR%) -，其中Ar6 — 5係為具有連接點且 稠合於具有 1個選自由 0、S、>NH或〉NCi-4 烷基所組成之群之雜原子員且具有0或1個 係為-N =之附加雜原子員之 5-員雜芳基的苯 基， g ) C 1 - 4烧基〇 -及HSCi-4烧基， 其中R1及R2並非同時為Η，除了 Rs所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個RQ所取 代， RQ個別選自由Cl-4烷基、羥基、氟、氣、溴、 碘、三氟甲基、胺基烷基、Ci-4烷基胺基 Cl-4烧基、二Cl-4烧基胺基Cl-4烧基、HO- Cl-4 烧基、Cl-4烧基Cl-4烧基、HS- Cl-4院基、 Ci-4烷基S- Ci-4烷基、C14烷氧基及Ci-4烷基 S -所組成之群， 179 200521120 Rs個別選自由Η ' Ch烷基、全鹵基Cm烷基、 單-或二-由基Cl-4烧基、胺基Cl-4烧基、Cl-4 烷基胺基Cr-4烷基、二Ci-4烷基胺基Ci-4烷 基' HO- Ci-4烷基、HS- Ci-4烷基、Ci-4烷基 0 _ C 1 - 4烧基、C 1 - 4烧基S - C 1 - 4烧基及苯基所 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且係選自由下 列基團所組成之群 i) 10 -氧雜-4 -氮雜-三環[5·2·1·026]癸-4-基，其視情況經Rp所單或二取代， RP個別選自由羥基、Ci-4烷基、羥基Ci-4烷基、 苯基、由單-、二-或三豳基所取代之苯基及 經基苯基所組成之群^ i i ) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，且具有0、1或2個取代基Rp， i i i )苯并稠合4至7員雜環性環，該雜環性環 具有0或1個與連接之氮分隔至少一個碳員 之附加雜原子員，且係選自0、S、-N=、>NH 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵結，具有 180 200521120 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於苯環上具 1r 有0、1、2或3個ώ基取代基，且具有0、1 或2個取代基Rp， i v) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 | 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成飽和鍵結 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之相鄰碳及 氮原子稠合於4至7員烴環，其具有0或1 個非位於環接點且係選自0、S、-N=、>NH或 >NRP的可能附加雜原子員，具有0、1或2個 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為羰基之碳 員，且具有0、1或2個取代基Rp， v) 8-合氧 _1，5, 6, 8-四氫-2H，4H- 1，5-亞甲基- · 吡啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-3-基，視情況 具有0、1或2個取代基Rp， ίΤ個別選自由Ci-6烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、 苯基、咬喃基、嗔吩基、卞基、σ比略-1-基、-OH、 - 0Ci-6烧基、-OC3-6環院基、-〇苯基、-0午基、 -SH、-SCu烷基、-SC3-6環烷基、-S苯基、-S 苄基、-CN、-N(h、-N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 選自 Η、Cu烷基或 C16環烷基 Ci-4烷基）、 181 200521120 -（OO)Ch 烷基、-scf3、_ 基、-cf3、-ocf3 及 -C00Ci-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 Ra可一起為-CH2 -或〉C==0且形成祠合於 苯基之環； Rb個別選自由G-4烷基及i素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 33· —種製造醯胺苯基-磺醯基胺基-喳喏咁類的 方法，其包括下列步驟：以化合物D1 :
    將化合物A 5磺醯化： Ra^NH；RZ A5 182 200521120 其中 R1及R2個別選自由下列者組成之群 a)H、Ci-7烧基、C2-7稀基、C2-7快基、C3-7環燒 基、C3-7環烯基、苯并稠合C4-7環烷基（其中 連接點係為與環接點相鄰之碳原子）、C3-7環 烧基Cl-7烧基， b )茶基- (CRS2) -、午酿基Co-3烧基-（CRS2)-、苯 基（該苯基視情況於兩相鄰碳原子稠合於 Rf)、苯基-(CRs〇-(該苯基視情況於兩相鄰 碳原子稠合於Rf )， ^係為具有0或1個不飽和鍵結且具有0、1或 2個係為羰基之碳員的直鏈3 -至5-員烴部分， c) Ar6-(CRS2) -，其中Ar6係為以碳作為連接點、 具有1或2個係為-N =之雜原子員且視情況苯 弁祠合之6 -員雜芳基， d) Ar5 -（CRS2)-’其中Ar5係為以碳作為連接點、 具有1個選自由0、8、>.或以(：1-4烷基所組 成之群之雜原子員、具有0或1個係為-N =之 附加雜原子員且視情況苯并稠合之5 -員雜芳 基， e) Ar6_6-(CRS2)-，其中Ar6 — 6係為具有連接點且 稠合於具有1或2個係為-N =之雜原子員的6 -員雜芳基的苯基， f ) Ar65 -（CRs2)-，其中Ar6_5係為具有連接點且 183 200521120 稠合於具有1個選自由0、S、>NH或〉NCi-4 lr 烷基所組成之群之雜原子員且具有0或1個 係為-Ν=之附加雜原子員之 5-員雜芳基的苯 基， g ) C 1 - 4烧基0 -及Ή S C 1 - 4烧基’ 其中R1及R2並非同時為Η，除了 Rs所表示之 位置外，a)至g)各經0、1、2或3個Rq所取 代， · Rq個別選自由Ch烷基、羥基、氟、氣、溴、 磁、三氣甲基、胺基Cl-4烧基、Cl-4烧基胺基 C 1 - 4烧基、二C 1 - 4烧基胺基C 1 - 4烧基、Η 0 _ C 1 - 4 烧基、Cl-4烧基〇- Cl-4烧基、HS- Cl-4烧基、 Ci-4烷基S- Ci_4烷基、Ci-4烷氧基及Ci-4烷基 S -所組成之群， RS個別選自由H、Cl-4烧基、全齒基Cl-4烧基、 單-或二-鹵基Cl-4烧基、胺基Cl-4烧基、Cl-4 烧基胺基Cl-4烧基、二Cl-4烧基胺基Cl-4烧 基、HO- Ch烷基、HS- Ci-4烷基、Ci-4烷基 0- Ci-4烷基、Ci-4烷基S- C14烷基及苯基所 組成之群； 或 R1及R2可與其所連接之氮在一起且係選自由下 列基團所组成之群 i) 10 -氧雜-4 -氮雜-三環[5· 2· 1· 02’6]癸-4- 184 200521120 基，其視情況經Rp所單或二取代， RP個別選自由羥基、Ci-4烷基1羥基Ci-4烷基、 苯基、由單-、二-或三鹵基所取代之苯基及 經基苯基所組成之群， i i ) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-N=、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，且具有〇、1或2個取代基Rp， i i i )苯并稠合4至7員雜環性環，該雜環性環 具有0或1個與連接之氮分隔至少一個碳員 之附加雜原子員，且係選自0、S、-N=、>NH 或〉NRP，具有0或1個附加不飽和鍵結，具有 0、1或2個係為羰基之碳員，僅於苯環上具 有0、1、2或3個鹵基取代基，且具有0、1 或2個取代基Rp， i v) 4至7員雜環性環，該雜環性環具有0或1 個與連接之氮分隔至少一個碳員之附加雜原 子員，且係選自0、S、-、>NH或〉NRP，具 有0、1或2個不飽和鍵結，具有0、1或2 個係為羰基之碳員，視情況具有一個形成橋 鍵之碳員，該雜環性環以兩個形成飽和鍵結 之相鄰碳原子或以形成飽和鍵結之相鄰碳及 185 200521120 氮原子稠合於4至7員烴環，其具有0或1 個非位於環接點且係選自0、S、- Ν =、> Ν Η或 >NRP的可能附加雜原子員，具有0、1或2個 不飽和鍵結，具有0、1或2個係為羰基之碳 員，且具有0'1或2個取代基Rp， ν) 8-合氧-1，5,6,8-四氫-2H，4H- 1，5-亞甲基-吡啶并[1，2-a] [1，5]二氮芳辛-3-基，視情況 具有0、1或2個取代基Rp， ίΤ個別選自由Ci-6烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、 苯基、吱喃基、嗟吩基、午基、吼洛-1-基、-0H、 -0C卜6烷基——0C3-6環烷基——0苯基、-0苄基、 -SH、-SC16 烷基、-3(：3-6環烷基、-S 苯基、-S + 基、-CN、、一N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 選自 Η、C 1 - 4烧基或 C 1 - 6環烧基 C 1 - 4烧基）、 _(C = 0)Ch 烷基、-SCF3、i 基、-CF3、-0CF3 及 - COOCi-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 1^可一起為-CH2-或>00且形成稠合於 苯基之環； Rb個別選自由Ci-4烷基及鹵素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 34· —種製造醢胺苯基-績醢基胺基-4嗜咐類之 186 200521120 · * 方法，其包括將化合物C3胜肽偶合之步驟： 0
    其中 Ra個別選自由Ci-6烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、 苯基、吱喃基、σ塞吩基、辛基、吼洛-1-基、-〇H' - OCi-6烷基、-OC3-6環烷基、-0苯基、-0苄基、 -SH、-SCh烷基' -SC3-6環烷基、-S苯基、-S 午基、一CN、 一N〇2、-N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 選自 H、Cl-4烧基或 Cl-6環烧基 Cl-4烧基）、 -(00)(^-4 烷基、-SCF3、鹵基、-CF3、-0CF3 及 -COOCi-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由笨基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 ^可一起為-CH2 -或〉C = 0且形成稠合於 苯基之環； Rb個別選自由Ci-4烷基及鹵素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 187 200521120 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 35·如申請專利範圍第 34項之方法，其包括還 原化合物B3 :
    及縮合形成之化合物B4 : 〇
    以製得化合物C 3的起始步驟。 36· —種製造醯胺苯基-磺醯基胺基-喳喏咁類之 方法，其包括使用化合物D1 : 188 200521120 S02CI D1 將化合物C1磺醯化··
    以製得化合物C2 ·· ο
    的步驟， 189 200521120 其中 Ra個別選自由Ci-6烷基、C2-6烯基' C3-6環烷基、 苯基、吱鳴基、嗔吩基、+基、比洛-1-基、-0H、 -OCi-6烧基、-OC3-6環烧基、_0苯基、-0午基、 -SH、-SCl6 烷暴、-SC3-6 環烷基、-S 苯基 '-S 午基、-CN、 一N〇2、 _N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 選自 Η、Cl-4烷基或 Cl-6環烷基 Cl-4烷基）、 -（C = 0)Ch 烷基、-SCF3 ' i 基 ' -CF3、-0CF3 及 -COOCh烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 ^可一起為-CH2-或>00且形成稠合於 苯基之環； Rb個別選自由Cl -4烷基及齒素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 37· —種可用於製造醯胺苯基-磺醯基胺基-喳喵 咁類而具以下通式之化合物：
    190 200521120 其中 R a個別選自由C 1 - &烧基、C 2 - 6稀基、C 3 - 6環烧基、 苯基、咬喃基、σ塞吩基、辛基、U比洛_1_基、-0H、 -OCi-6跋基、-OC3-6環娱*基、-〇苯基、-〇午基、 -SH、-SC16 烷基、-SC3-6 環烷基、-S 苯基、-S 辛基、一CN、一N〇2、-N(Ry)Rz (其中 Ry 及 Rz 個別 選自 Η、Ci-4烷基或 Ci-6環烷基 Ci-4烷基）、 -(C = 0)Ch 烷基、-SCF3、i 基、-CFs ' -0CF3 及 -COOCi-4烷基所組成之群，或兩相鄰之Ra可與 連接之碳一起形成稠合環，且係選自由苯基、 吡啶基及嘧啶基所組成之群； 或R2及一 Ra可一起為- CH2 -或〉C = 0且形成稠合於 苯基之環； Rb個別選自由4烷基及i素所組成之群； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、水合物、溶劑 合物及醫藥上可接受之鹽、酯及醯胺。 38· —種可用於製造醯胺苯基-磺醯基胺基-喳喏 咁類而具以下通式之化合物：
    191 200521120 其中 Rb個別選自由Cl-4烧基及齒素所組成之鮮 192 200521120 七 圖表代定 fe曰 無 /Ι ο ·· 圖明 }說 C單 第簡 &U :# 為符 圖件 表元 代之 定圖 指表 案代 本本 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發 明特徵的化學式：
    (I) 4
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