PT1651622E - Processo para a preparação de compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino) -benzamida - Google Patents

Processo para a preparação de compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino) -benzamida Download PDF

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PT1651622E
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quinoxaline
carbon
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Xiaohu Deng
Jimmy T Liang
Neelakandha Mani
Chennagiri R Pandit
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE 2-(QUINOXALIN-5-ILSULFONILAMINO)-BENZAMIDA"
Campo da Invenção A presente invenção proporciona métodos para preparar compostos que são moduladores de receptor de CCK2. Mais particularmente, a presente invenção proporciona métodos para preparar quinoxalinas que são moduladores do receptor de CCK2 úteis para o tratamento de estados patológicos mediados pela actividade do receptor de CCK2.
Antecedentes da Invenção
Esta invenção refere-se a ligandos do receptor de gastrina e colecistocinina (CCK). A invenção também se refere a métodos para preparar tais ligandos e com compostos que são intermediários úteis em tais métodos. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo tais ligandos e métodos para preparar tais composições farmacêuticas.
As gastrinas e colecistocininas são neuropéptidos estruturalmente relacionados que existem no tecido gastrointestinal, gastrinomas e, no caso das colecistocininas, no sistema nervoso central (J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, Nova Iorque, 1994, p. D · 1
Existem várias formas de gastrina incluindo espécies de 34, 17 e 14 aminoácidos, em que o fragmento activo minimo é o tetrapéptido C-terminal (TrpMetAspPhe-NH2) , o qual é descrito na literatura como tendo actividade farmacológica total (H.J. Tracy e R.A. Gregory, Nature (Londres), 1964, 204:935-938). Muito esforço tem sido dedicado à sintese de análogos deste tetrapéptido (e o derivado TrpMetAspPhe-NH2 protegido com Boc no N) numa tentativa para elucidar a relação entre estrutura e actividade. A colecistocinina natural é um péptido de 33 aminoácidos (CCK-33), cujos 5 aminoácidos C-terminais são idênticos aos da gastrina. Também encontrado naturalmente é o octapéptido C-terminal (CCK-8) de CCK-33. Uma revisão de receptores de CCK, ligandos e as actividades destes podem ser encontrada em P. de Tullio et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1):129-146).
As gastrina e colecistocinina são reguladores chave da função gastrointestinal. Além disso, a colecistocinina é um neurotransmissor no cérebro. A gastrina é um dos três estimulantes principais da secreção de ácido gástrico. Além da estimulação aguda de ácido gástrico, a gastrina tem um efeito trófico na mucosa gastrointestinal e está implicada como uma hormona trófica de vários adenocarcinomas, incluindo pancreático, colorrectal, esofágico e das células pequenas do pulmão.
A colecistocinina estimula a mobilidade intestinal, contracção da vesícula biliar e secreção da enzima pancreática, e é conhecida como tendo acções tróficas no pâncreas aumentando desse modo, inter alia, a produção da enzima pancreática. A 2 colecistocinina também inibe o esvaziamento gástrico e tem vários efeitos no sistema nervoso central, incluindo na regulação do apetite e dor. A gastrina actua sobre os CCK2 (de outra maneira conhecidos como receptores de gastrina/CCK-B) enquanto a colecistocinina actua sobre ambos os receptores CCK2 e CCK1 (de outra maneira conhecidos como receptores de colecistocinina/CCK-A) . Os compostos que se ligam aos receptores de colecistocinina e/ou gastrina são importantes devido à sua utilização farmacêutica potencial como antagonistas dos péptidos naturais ou miméticos dos péptidos naturais que actuam como agonistas parciais ou totais nos receptores de colecistocinina e/ou gastrina. Ainda não foi comercializado um antagonista selectivo do receptor de gastrina. No entanto vários estão presentemente sob avaliação clinica. 0 JB95008 (gastrazole) está a ser desenvolvido pela The James Black Foundation e Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC para o tratamento potencial do cancro pancreático avançado (adenocarcinoma pancreático), e está presentemente em ensaios clínicos da Fase II. Os ML Laboratories e Panos estão a desenvolver o L-365.260 (Colycade), o qual está em ensaios clínicos da Fase II para a dor. Outras indicações potenciais incluíram os distúrbios do comportamento alimentar e o cancro. 0 YF-476 (a princípio YM-220), sob desenvolvimento conjunto por Yamanouchi e Ferring Research Institute, está em ensaios clínicos de Fase I para a doença de refluxo gastro-esofágico (GERD). Em ensaios de Fase I, a Zeria Pharmaceutical está a investigar o Z-360, um derivado 1,5-benzodiazepina disponível por via oral (documento WO-09825911), como um tratamento potencial para úlceras gastroduodenais e esofagite de refluxo. 0 CR 2945 (itriglumida), um derivado de ácido antranílico oralmente activo, foi investigado por Rotta em 3 ensaios de Fase I para distúrbios da ansiedade, cancro (em particular cancro do cólon) e úlcera péptica. A Gastrimmune, vacina antigastrina da Aphton Corporation, a qual age por neutralização química da hormona, está a ser submetida a ensaios clínicos de último estágio para indicações do cancro, em particular, tumores pancreáticos e gástricos.
Além das indicações descritas acima, os antagonistas da gastrina (CCK2) foram propostos para os seguintes distúrbios relacionados com a gastrina: úlceras gastrointestinais, esófago de Barrett, hiperplasia da célula G antral, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison e outras patologias nas quais é desejada uma menor actividade da gastrina ou uma menor secreção ácida.
Foi demonstrado que os receptores de colecistocinina (CCK1) medeiam a contracção da vesícula biliar estimulada por colecistocinina, secreção da enzima pancreática, saciedade, inibição do esvaziamento gástrico e regulação de peristaltismo, indicando um papel fundamental na resposta gastrointestinal fisiológica integrada a uma refeição. Além disso, há evidência que os receptores de colecistocinina medeiam uma acção mitogénica da colecistocinina em alguns adenocarcinomas. Consequentemente, os antagonistas selectivos do receptor de colecistocinina, por exemplo, devazepida (Merck), lorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF) , dexloxiglumida (Rotta) e lintitript (Sanofi) têm sido clinicamente examinados para aplicação potencial em, inter alia, síndrome do intestino irritável, obstipação crónica, dispepsia não ulcerosa, pancreatite aguda e crónica, doença biliar e cancro pancreático. Outras funções dos receptores de colecistocinina incluem a regulação do apetite e 4 metabolismo, o que indica aplicações terapêuticas potenciais no tratamento de distúrbios, tais como obesidade e anorexia nervosa. Outras utilizações possíveis são na potenciação de analgesia por opiáceos (por exemplo, morfina) e no tratamento de cancros, especialmente do pâncreas. Além disso, os ligandos para os receptores de colecistocinina/gastrina no cérebro foram reivindicados como tendo actividade ansiolítica, e espera-se que os antagonistas do receptor de gastrina actuem como agentes neurológicos para o alívio da ansiedade e de neuroses e psicoses relacionadas.
Sumário da Invenção A invenção tem como objecto um composto de quinoxalina-sulfonamida de fórmula I:
O
(I) S02
em que Ί 2 R e R são, cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de a) H, alquilo Ci-7, alcenilo C2-7, alcinilo ¢2-1, cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C3-7, cicloalquilo C4-7 5 fundido com benzeno, em que o ponto de ligação é um átomo de carbono adjacente à junção de anel, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, b) naftil-(CRS2)benzoil-alquil C0-3- (CRS2)fenilo, o referido fenilo opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes com Rf, fenil-(CR32)o referido fenilo opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes com Rf,
Rf é uma unidade hidrocarboneto linear de 3 até 5 membros tendo 0 ou 1 ligações insaturadas e tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, em que Ar6 é um heteroarilo de 6 membros tendo carbono como um ponto de ligação, tendo 1 ou 2 membros heteroátomos os quais são -N= e, opcionalmente, fundidos com benzeno, d) Ar5-(CRS2)-, em que Ar5 é um heteroarilo de 5 membros tendo carbono como um ponto de ligação, tendo 1 membro heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de O, S, >NH ou >Nalquilo C1-4, tendo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional, o qual é -N= e opcionalmente fundido com benzeno, e) Ar6-6-(CRS2)-, em que Ar6’6 é fenilo tendo o ponto de ligação e fundido com um heteroarilo de 6 membros tendo 1 ou 2 membros heteroátomos os quais são -N=, f) Ar6-5-(CRS2)-, em que Ar6-5 é fenilo tendo o ponto de ligação e fundido com um heteroarilo de 5 membros, 6 tendo 1 membro heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, S, >NH ou >Nalquilo C1-4 e tendo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional, o qual é -N=, g) (alquil Ci-4)0- e HSalquilo C1-4, onde R1 e R2 não são simultaneamente H e, excepto em posições onde é indicado Rs, cada um de a) até g) está substituído com 0, 1, 2 ou 3 de Rq,
Rq é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-4, hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, aminoalquilo Ci_4, (alquil C1-4) aminoalquilo C1-4, di (alquil C1-4) aminoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, (alquil C1-4) 0-alquilo C1-4, HS-alquilo C1-4, (alquil C1-4) S-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e (alquil Ci-4)S-,
Rs é independentemente seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo C1-4, per-haloalquilo C1-4, mono- ou di-haloalquilo Ci-4, aminoalquilo C1-4, (alquil C1-4) aminoalquilo C1-4, di (alquil Ci- 4) aminoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, HS-alquilo C1-4, (alquil C1-4) 0-alquilo C1-4, (alquil C1-4) S-alquilo C1-4 e fenilo; ou, alternativamente, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados e são seleccionados do grupo consistindo de 7 1 10-oxa-4-aza-triciclo [5.2.1.O2'6] dec-4-ilo, 2 opcionalmente mono- ou dissubstituído com Rp,
Rp é independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, fenilo, fenilo mono-, di- ou tri-halo substituído e hidroxifenilo, ii) um anel heterociclico de 4-7 membros, em que o referido anel heterociclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por pelo menos um membro de carbono e seleccionado de 0, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, tendo opcionalmente um membro de carbono que forma uma ponte e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp, iii) um anel heterociclico de 4-7 membros fundido com benzeno, em que o referido anel heterociclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por, pelo menos, um membro de carbono e seleccionado de 0, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0 ou 1 ligações insaturadas adicionais, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, tendo 0, 1, 2, ou 3 substituintes halo apenas no anel de benzeno e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp, iv) um anel heterociclico de 4-7 membros, em que o referido anel heterociclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por, pelo menos, um membro de carbono e seleccionado de 0, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo e tendo, opcionalmente, um membro de carbono que forma uma ponte, o anel heterocíclico fundido em dois átomos de carbono adjacentes formando uma ligação saturada ou átomos de carbono e azoto adjacentes formando uma ligação saturada com um anel de hidrocarboneto de 4-7 membros, tendo possivelmente 0 ou 1 membro heteroátomo adicional, não na junção de anel, seleccionado de 0, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp; v) 8-oxo-l,5,6,8-tetra-hidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, tendo opcionalmente 0, 1 ou 2 substituintes Rp;
Ra é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, benzilo, pirrol-l-ilo, -OH, Oalquilo Ci-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obenzilo, -SH, -Salquilo Ci-6, -Scicloalquilo C3-6, -Sfenilo, Sbenzilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (em que Ry e Rz são independentemente seleccionados de H, alquilo C1-4 ou (cicloalquil Ci_6) alquilo Ci_4) , - (C-O) alquilo Ci_4, SCF3, halo, -CF3, -OCF3 e -COOalquilo C4-4, ou, alternativamente, dois Ra adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido e seleccionado do grupo consistindo de fenilo, piridilo e pirimidinilo; 9 ou alternativamente, R2 e um de Ra podem ser tomados em conjunto para ser -CH2- ou >C=0 e para formar um anel fundido com o fenilo;
Rb é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci_4 e halogéneo; e enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos e sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis destes.
Descrição Pormenorizada
De um modo preferido, R1 e R2 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, a) alquilo C1-7, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, indan-1-ilo, 1,2, 3,4-tetra-hidro-naftalen-l-ilo, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C1-4, ciclopentilalquilo C1-4, ciclo-hexilalquilo C1-4, ciclo-heptilalquilo C1-4, b) fenilo, 6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten- 1.2.3 ou 4-ilo, opcionalmente substituído em 5,6,7,8 ou 9 com oxo, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l,2,3 ou 4-ilo, opcionalmente substituído em 5,6,7 ou 8 com oxo, benzilo, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-1,2,3 ou 4-ilmetilo, opcionalmente substituído em 5,6,7,8 ou 9 com oxo, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen- 1.2.3 ou 4-ilmetilo, opcionalmente substituído em 10 5,6,7 ou 8 com oxo, 1-fenilet-l-ilo, benzidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-l-ilo, c) piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 ou 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 ou 4-ilmetilo, quinazolin-2 ou 4-ilmetilo, quinoxalin-2 ou 3-ilmetilo, d) furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1— (H ou alquil C1-4)pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 ou 3-ilmetilo, benzotiofen-2 ou 3-ilmetilo, 1- (H ou alquil C1-4)-lH-indol-2 ou 3-ilmetilo, 1- (H ou alquil C1-4)-lH-benzimidazol-2-ilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, e) quinolin-5,6,7 ou 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 ou 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 ou 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6 7 ou 8-ilmetilo, f) benzofuran-4,5,6 ou 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 ou 7-ilmetilo, 1-(H ou alquilo C1-4)-lH-indol-4,5, 6 ou 7-ilmetilo, 1-(H ou alquilo C1-4)-lH-benzimidazol-4,5, 6 ou 7-ilmetilo, benzoxazol-4,5,6 ou 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 ou 7-ilmetilo, g) (alquil Ci_4)0- e HSalquilo Ci_4, em que cada uma de a) até g) está substituído com 0, 1, 2, ou 3 de Rq e para aqueles grupos, nos quais Rs é hidrogénio, até um Rs pode ser outro que não hidrogénio. 11
De um modo muito preferido, R1 e R2 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-2-ilo, opcionalmente substituído em 5,6,7,8 ou 9 com oxo, benzilo, 1-fenilet-l-ilo, furanilmetilo, benzoiletilo, 1- benzoilet-l-ilo, metil-O-, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-ilo, benzidrilo, em que cada membro está substituído com 0, 1, 2 ou 3 de Rq e, opcionalmente, para aqueles grupos nos quais Rs é hidrogénio, até um Rs pode ser outro que não hidrogénio. R1 e R2 específicos são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, metilo, etilo, butilo, fenilo, benzilo, 2-bromobenzilo, 2-clorobenzilo, 4-clorobenzilo, 2.4- diclorobenzilo, 3,4-diclorobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, 2.4.6- triclorobenzilo, 2-fluorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 2.4- difluorobenzilo, 2,6-difluorobenzilo, 2.4.6- trifluorobenzilo, 2-cloro-4-fluorobenzilo, 2-fluoro-4- bromobenzilo, 2-fluoro-4-clorobenzilo, 2-metilbenzilo, 2- metilsulfanilbenzilo, 2-trifluorometilbenzilo, 1-fenilet-l- ilo, 1-fenilprop-l-ilo, 1-(4-bromofenil)et-l-ilo, 1-(4-fluorofenil)et-l-ilo, 1-(2,4-dibromofenil)et-l-ilo, 1-(2,4-diclorofenil)et-l-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)et-l-ilo, 1-(2,4-difluorofenil)et-l-ilo, 2-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)et-l-ilo, 2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-l-ilo, 1-(4-metilfenil)et-l-ilo, 1-metil-l-fenilet-l-ilo, 2,2,2-trifluoro-l-fenilet-l-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-l-ilo, l-fenil-2- dimetilaminoet-l-ilo, 1-benzoilet-l-ilo, ciclo-hexilo, 1-ciclo-hexilet-l-ilo, furan-2-ilmetilo, naft-l-ilmetilo, metoxilo, metilSetilo, 6-metil-6-hidroxihept-2-ilo, pirid-2-iletilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-naftalen-l-ilo, l-fenil-2-hidroxiet-l-ilo, 12 l-furan-2-il-2- benzidrilo, 4-hidroximetilpiperidin-l-ilo, fenilet-l-ilo e 9-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-2-ilo. É preferido que um de R1 e R2 seja H ou alquilo C1-4 enquanto o outro não é H ou alquilo C1-4. É também preferido que um de R1 e R2 seja H, metilo ou etilo.
Noutra forma de realização preferida, pelo menos, um de R1 e R2 é seleccionado do grupo consistindo de V8 V8 ''naftil. !kRS Vs V8 alquil C0_4benzoil('^fenil, /Ns TVr6, ^ 7\r5,
V8 VRS /Sr®·8 e /Sr8'5, com a condição de o referido Rs não ser hidrogénio, o referido fenilo estar opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes com Rf e, excepto em posições onde estejam especificamente indicados "rs" qu "H", cada membro estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 de Rq.
De um modo preferido, Rf é seleccionado do grupo consistindo de -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- e - (C=0)CH2CH2CH2-.
De um modo preferido, Rs é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo e fenilo. 13
De um modo muito preferido, Rs é seleccionado do grupo consistindo de H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo e dimetilaminometilo.
De um modo preferido, Rq é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxilo, etoxilo, metilmercapto e etilmercapto.
De um modo muito preferido, Rq é seleccionado do grupo consistindo de metilo, hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo e trifluorometilo.
De um modo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados são seleccionados do grupo consistindo de i) 10-oxa-4-aza-triciclo [ 5.2.1. O2'6] dec-4-ilo, ii) 2-pirrolin-l-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-l-ilo, 3-(H ou Rp)imidazolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H ou Rp)piperazin-l-ilo, azepan-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-di-hidro-pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, em que cada membro de ii) tem em cada anel 0 ou 1 ligações insaturadas e tem 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, iii) 3,4-di-hidro-2H-quinolin-l-ilo, 3,4-di-hidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-di-hidro-indol-l-ilo, 1,3-di-hidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2- 14 ilo, tetra-hidro-benzo[b, c ou d]azepin-l-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[e ou f] [1,4] oxazepin-4-ilo, em que cada membro de iii) tem em cada anel 0 ou 1 ligações insaturadas e tem 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, iv) deca-hidro-quinolin-l-ilo, octa-hidro-isoquinolin-2-ilo, octa-hidro-[1 ou 2]pirindin-l ou 2-ilo, octa-hidro-indol-l-ilo, octa-hidro-isoindol-2-ilo, hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-l-ilo, hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 ou 8-H ou Rp)-deca-hidro-[l,5 ou 1,6 ou 1,7 ou 1,8]naftiridin-l-ilo, (5,6,7 ou 8-H ou Rp)-deca-hidro-[2,5 ou 2,6 ou 2,7 ou 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo[2,3- c]piridin-6-ilo, 2-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo [3,4- c]piridin-5-ilo, 1-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo[3,2- c]piridin-5-ilo, 1-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo[2,3- b]piridin-7-ilo, 6-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo[3,4- b]piridin-l-ilo, 1-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo [3,2— b]piridin-4-ilo, 5-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo [3,4 — c]piridin-2-ilo, 6-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo[2,3- c]piridin-l-ilo, 1-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo [3,4- b]piridin-6-ilo, 7-H ou Rp-octa-hidro-pirrolo [2,3- b]piridin-l-ilo, octa-hidro-1,5-metano-pirido[1,2- a] [1,5] diazocin-3-ilo, em que cada membro de iv) tem em cada anel 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, cada anel de ligação tem 0 ou 1 ligações insaturadas e cada anel secundário tem 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, v) 8-oxo-l,5,6,8-tetra-hidro-2H,4H-1,5-metano-pirido [1,2-a] [1,5]diazocin-3-ilo, 15 em que cada membro de i) , ii), iii) , iv) ou v) está ainda substituído com 0, 1 ou 2 de Rp.
De um modo muito preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados são seleccionados do grupo consistindo de 10-oxa-4-aza-triciclo [5.2.1. O2'6] dec-4-ilo, 2-pirrolin-l-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 2-imidazolin-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, azepan-l-ilo, tetra-hidro-benzo[c]azepin-l-ilo, tetra-hidro-halobenzo[c]azepin-1- ilo, 2,3-di-hidro-benzo[f] [1,4]oxazepin-4-ilo, 2,3-di-hidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-di-hidro-pirrol-l-ilo, 8-oxo-l,5,6,8-tetra-hidro-2H, 4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, azetidin-l-ilo, octa-hidro-quinolin-l-ilo, 3,4-di-hidro-2H-quinolin-l-ilo, 3.4- di-hidro-2H-quinolin-2-ilo, em que cada membro está ainda substituído com 0, 1 ou 2 de Rp. R1 e R2 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados específicos são seleccionados do grupo consistindo de 1- metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.O2'6]dec-4-ilo, azetidin-l- ilo, pirrolidin-l-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, 2.4- dimetil-3-etilpirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 2- metilpiperidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-l-ilo, 4-fenilpiperidin-l-ilo, azepan-l-ilo, tetra-hidro-benzo[c]azepin-l-ilo, 7-fluoro-tetra-hidro-benzo[c]azepin-l-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[f] [1,4]oxazepin-4-ilo, 6, 8-difluoro-2,3-di-hidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 4-(2-hidroxifenil)piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, octa-hidro-isoquinolin-2-ilo, deca-hidro-quinolin-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, 16 2,5-dimetil-2,5-di-hidro-pirrol-l-ilo, 8-oxo-l, 5,6, 8-tetra-hidro-2H, 4H-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-3-ilo e 3,4-di-hidro-2H-quinolin-2-ilo.
De um modo preferido, Rp é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo e p-hidroxifenilo.
De um modo muito preferido, Rp é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, fenilo substituído com mono-fluoro e fenilo substituído com mono-cloro.
De um modo preferido, Ra é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-l-ilo, benzilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, ciclopropoxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo, fenoxilo, benzoxilo, -SH, -Smetilo, -Setilo, -S-t-butilo, -Sciclopropilo, -Sfenilo, -Sbenzilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclo-hexilmetil)amino, acetilo, -SCF3, I, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF3 e carboximetilo.
De um modo preferido existe um Ra. De um modo mais preferido, existe um Ra posicionado no anel em para relativamente ao substituinte amida.
De um modo preferido, nos casos em que dois Ra adjacentes são tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido, o anel fundido é fenilo. 17
De um modo muito preferido, Ra é seleccionado do grupo consistindo de nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fundido, I, CF3, metoxilo, etoxilo, propoxilo, i-propoxilo, etenilo, ciclopentoxilo, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino, pirrol-l-ilo, dimetilamino, (ciclo-hexilmetil)amino, -SCH3, -Setilo, -S-t-butilo, -Sbenzilo, -SCF3, i-propilo e metilo.
De um modo preferido, Rb está ausente ou é seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, I, F, Cl e Br.
De um modo muito preferido, Rb está ausente.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de amino que são farmacologicamente eficazes. Os sais ilustrativos incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato e laurilsulfonato. Ver, por exemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, o qual é aqui incorporado por referência.
Os compostos preferidos da presente invenção são seleccionados do grupo consistindo de: 18 Εχ. ΝΟΜΕ QUÍMICO 1 (R)-4-Bromo-N- [1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 2 (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil] -2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 3 (R) -4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil] -2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 5 (R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 7 (R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 8 (R)-4-Bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 9 (S)-4-Cloro-N- [1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 15 (R)-N- [1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 16 4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 17 4-Bromo-2V- (2,4-difluoro-benzil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 29 (S)-4-Cloro-W-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 30 (S) -4-Bromo-i7- [1- (2,4-difluoro-fenil) -2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 33 (R)-4-Bromo-W-metil-W-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 34 (R) -4-Iodo-W-metil-iV- (1-fenil-etil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 35 N-(4-Fluorobenzil)-4-iodo-W-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 36 (R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida; 19 Εχ. ΝΟΜΕ QUÍMICO 37 (R)-Ν- [1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 38 (R)-4-Ciano-W-[l-(2,4-difluoro-fenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 41 N-Benzil-4-bromo-i7-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)- benzamida; 42 N-Benzil-4-iodo-I7-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)- benzamida; 43 (R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil] -2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida 44 4-Cloro-IV- (4-fluoro-benzil) -IV-metil-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 45 4-Bromo-AJ- (4-f luoro-benzil) -W-metil-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 46 4-Cloro-IV- (4-cloro-benzil)-N-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 47 4-Bromo-N- (4-cloro-benzil)-W-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 48 N- (4-Cloro-benzil) -4-iodo-i7-metil-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 49 4-Cloro-N- [1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 50 4-Bromo-i7- [1- (4-cloro-fenil) -etil] -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 51 N- [1- (4-Cloro-fenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 52 4-Cloro-i7- [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (quinoxalina-5- sulfonilamino)-benzamida; 53 4-Bromo-W- [1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 54 N- [1- (4-Fluoro-fenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 20 Εχ. ΝΟΜΕ QUÍMICO 55 4-Cloro-N- (2,4-difluoro-benzil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 56 N- (2,4-Difluoro-benzil)-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 57 N- (2,4-Difluoro-benzil)-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 58 4-Cloro-I7- (2,4-dicloro-benzil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 59 4-Bromo-IV-(2,4-dicloro-benzil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 60 N-{2,4-Dicloro-benzil)-4-iodo-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 61 4-Cloro-W-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 62 (R) -4-Cloro-77-metil-77- (1-fenil-etil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 63 (R)-N-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 64 (R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 65 (S)-4-Bromo-N- [1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 66 (S)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 67 (S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 68 (R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzamida; 69 (R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 70 (R)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 21
Ex. NOME QUÍMICO 71 (S) -4-Bromo-IV- [2-fluoro-l- (4 —fluoro-fenil) -etil] -2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 72 (S)-4-Cloro-N-[2-fluoro-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 73 (S)-N- [2-Fluoro-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 74 4-Bromo-W- [1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 75 N- [1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 76 (S)-4-Bromo-W- [1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 77 (S) -N-[1-(2, 4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; 78 (S) -4-Cloro-N-[1-(2, 4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida; e 96 [6-Bromo-2-(2,4-difluoro-benzil)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4-il]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico.
Outros compostos preferidos da presente invenção são seleccionados do grupo consistindo de:
Ex. NOME QUÍMICO 4 [5-Iodo-2-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 6 [5-Iodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 10 [5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[c]azepina-2-carbonil)fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 11 [5-Bromo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico; 22 (continuação)
Ex. NOME QUÍMICO 12 [5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico; 13 [5-Cloro-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico; 14 [5-Cloro-2-(morfolina-4-carbonil)fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico; 18 [2-(Azepano-l-carbonil)-5-iodofenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 19 [5-Iodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido {R)-quinoxalina-5-sulfónico; 20 [4,5-dicloro-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 21 [2-(Azepano-l-carbonil)-5-bromofenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 22 [5-Cloro-2-(2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 23 [5-Iodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico; 24 [5-Bromo-2-(7-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5- sulfónico; 25 [2-(3,5-Dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-iodofenil]-amida do ácido (R,S)-quinoxalina-5-sulfónico; 26 [2-(4-Hidroxi-piperidina-l-carbonil)-5-iodo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 27 [2-(3,5-Dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-bromofenil]-amida do ácido meso-quinoxalina-5-sulfónico; 28 [5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico; 31 [2-(4-Hidroxi-piperidina-l-carbonil)-5-bromo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 32 [5-Bromo-2-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 23 (continuação)
Ex. NOME QUÍMICO 39 [5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 40 [5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 79 [5-Cloro-2-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 80 [5-Cloro-2-(1,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 81 [5-Iodo-2-(1,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 82 [5-Bromo-2- (2,3-di-hidro-5fí-benzo [f] [1,4] oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 83 [2-(2,3-Di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-5-iodo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 84 [5-Cloro-2-(3-metil-morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico; 85 [5-Cloro-2-(3, 5-dimetil-morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido meso-quinoxalina-5-sulfónico; 86 [5-Cloro-2-(7-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5- sulfónico; 87 [2-(7-Fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-5-iodo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5- sulfónico; 88 [2-(Azepano-l-carbonil)-5-cloro-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 89 [5-Cloro-2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 90 [2-(8-Fluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-5-iodo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5- sulfónico; 24 (continuação)
Ex. NOME QUÍMICO 91 [2-(Piperidina-l-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 92 [2-(Morfolina-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 93 [5-Bromo-2-(6,8-difluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico; 94 [2- (6,8-Difluoro-2,3-di-hidro-5í/-benzo [f] [1,4] oxazepina-4-carbonil)-5-iodo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5- sulfónico; e 95 [2- (6,8-Difluoro-2,3-di-hidro-5í/-benzo [ f] [1,4] oxazepina-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico.
Os objectivos e vantagens da invenção são evidentes a um especialista na matéria. Com base nesta descrição, incluindo o sumário, descrição pormenorizada, antecedentes, exemplos e reivindicações, um especialista na matéria será capaz de fazer modificações e adaptações a várias condições e tratamentos.
As amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de fórmula (I) podem ser produzidas por um número de esquemas reaccionais. No Esquema A, a sulfonilação é o passo final do processo e no Esquema B, a sulfonilação é o passo inicial do processo. Os especialistas na técnica reconhecerão que determinados compostos são mais vantajosamente produzidos por um esquema em relação ao outro. 25
Esquema A
No que se refere ao Esquema A, faz-se reagir ácido aminonaftóico Al, comercialmente disponível, com trifosgénio e base de Hunig para produzir as espécies de anidrido isatóico fundidas com benzeno do tipo A2. Vários anidridos isatóicos estão comercialmente disponíveis. Acila-se uma amina com o anidrido isatóico A2 para produzir a benzamida A5. A benzamida A5 também pode ser obtida a partir de ácido antranílico 26 comercialmente disponível A3 através de condensação de péptidos. A benzamida A5 pode ser adicionalmente obtida a partir de ácido nitrobenzóico comercialmente disponível A4 através de condensação de péptidos seguida de redução do grupo nitro. Num via sintética, a benzamida A5 é sulfonilada com cloreto de quinoxalina-sulfonilo Dl para produzir compostos de quinoxalina-sulfonamida (I) . Numa segunda via sintética, a benzamida A5 é primeiro sulfonilada com o cloreto de sulfonilo para produzir compostos de benzotiadiazole A6. 0 primeiro passo é seguido da redução do benzotiadiazole para eliminar enxofre e originar a fenileno diamina A7, a qual é condensada com glioxal para produzir compostos de quinoxalina-sulfonamida (I) . Nos casos em que Ra ou Rb é uma amina primária ou secundária ou hidroxilo, eles podem ser protegidos com grupos de protecção correntes. No caso da amina primária ou secundária pode utilizar-se Boc ou Cbz. No caso de hidroxilo pode utilizar-se TBS, TES ou benzilo. Evidentemente, pode utilizar-se um substituinte precursor nos passos reaccionais e depois transformá-lo no substituinte desejado. Por exemplo, nos casos em que A6 é produzido com Ra como nitro, o nitro pode ser reduzido à amina e a amina pode ser, por exemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. 27
Exemplo B
Ra0-4'
R" NHo B1
R" = CN, COOR' em que R' é H ou um grupo de protecção
O
No que se refere ao Esquema B, a anilina BI é sulfonilada a sulfonamida B2. No caso de R" ser éster ou ciano, o éster ou ciano é hidrolisado ao ácido carboxílico B3. Numa primeira via, o ácido B3 é submetido a condensação de péptidos em condições correntes com uma amina para produzir os compostos de benzotiadiazole A6. Esta condensação é seguida de redução do benzotiadiazole para eliminar enxofre e originar a fenileno diamina Δ7, a qual é condensada com um sintão de dois carbonos para produzir compostos de quinoxalina-sulfonamida (I). Numa 28 segunda via, o ácido B3 é reduzido para eliminar enxofre e originar a fenileno diamina B4, a qual é condensada com um sintão de dois carbonos para produzir a quinoxalina-sulfonamida C3. A sulfonamida C3 é submetida a condensação de péptidos em condições correntes para produzir compostos de quinoxalina-sulfonamida (I) . Nos casos em que Ra ou Rb é uma amina primária ou secundária ou hidroxilo, ele pode ser protegido com grupos de protecção correntes. No caso da amina primária ou secundária pode utilizar-se Boc ou Cbz. No caso de hidroxilo pode utilizar-se TBS, TES ou benzilo. Evidentemente, pode utilizar-se um substituinte precursor nos passos reaccionais e depois transformá-lo no substituinte desejado. Por exemplo, nos casos em que B4 é produzido com Ra como nitro, o nitro pode ser reduzido à amina e a amina pode ser, por exemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R' pode ser seleccionado de grupos de protecção adequados, incluindo grupos de protecção de alquilo, grupo de protecção de benzilo e grupos de protecção de sililo. 29
Esquema C
grupo de protecção
No que se refere ao Esquema C, a anilina Cl é sulfonilada a quinoxalina C2. NO caso de R" ser um éster ou ciano, o éster ou ciano é hidrolisado ao ácido C3. 0 ácido C3 é submetido a condensação de péptidos em condições correntes com uma amina para produzir compostos de quinoxalina-sulfonamida (I). Nos casos em que Ra ou Rb é uma amina primária ou secundária ou hidroxilo, ele pode ser protegido com grupos de protecção correntes. No caso da amina primária ou secundária pode utilizar-se Boc ou Cbz. No caso de hidroxilo pode utilizar-se TBS, TES ou benzilo. Evidentemente, pode utilizar-se um substituinte precursor nos passos reaccionais e depois transformá-lo no substituinte desejado. Por exemplo, nos casos em que B4 é produzido com Ra como nitro, o nitro pode ser reduzido à amina e a amina pode ser, por exemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R' pode ser seleccionado de grupos de 30 protecção adequados, incluindo grupos de protecção de alquilo, grupo de protecção de benzilo e grupos de protecção de sililo.
Esquema D
S
O
D1
No que se refere ao Esquema D, a fenileno diamina é condensada com glioxal para produzir hidroxi-quinoxalina. Esta é seguida de acilação com cloreto de tionocarbamoílo para produzir um tionocarbamato. 0 tionocarbamato é isomerizado por aquecimento a um tiocarbamato, obtendo-se bons rendimentos com aquecimento a 240 °C durante cerca de 45 minutos. Finalmente, o tiocarbamato é saponificado ao tiol correspondente e depois disso imediatamente oxidado ao cloreto de sulfonilo.
Os compostos da presente invenção são moduladores de CCK2 e, como aqui descrito, muitos deles demonstraram ser antagonistas de CCK2. Como tal, os compostos são úteis no tratamento de estados patológicos mediados pelo CCK2. Em particular, os compostos podem ser utilizados no tratamento ou 31 prevenção de adenocarcinoma pancreático, dor, distúrbios do comportamento alimentar, doença de refluxo gastro-esofágico, úlceras gastroduodenais, esofagite de refluxo, ansiedade, cancro do cólon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos, tumores gástricos, esófago de Barrett, hiperplasia de célula G antral, anemia perniciosa e sindrome de Zollinger-Ellison. Em particular estão a ser desenvolvidos agora, antagonistas de CCK2 para o tratamento ou prevenção de adenocarcinoma pancreático, dor, doença de refluxo gastro-esofágico, úlceras gastroduodenais, esofagite de refluxo, ansiedade, cancro do cólon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos e tumores gástricos.
Espera-se que os compostos da invenção possam ser administrados pela via oral ou parentérica, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, rectal e tópica, e por inalação. Para administração oral, os compostos da invenção serão geralmente fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas ou uma solução ou suspensão aquosa. Os comprimidos para utilização oral podem incluir a ingrediente activo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose. 0 amido de milho e o ácido alginico são desintegrantes adequados. Os aglutinantes podem incluir amido e gelatina. 0 lubrificante, se presente , será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se pretendido, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, para retardar a absorção no aparelho gastrointestinal. As cápsulas para utilização oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais 32 a substância activa é misturada com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, os compostos da invenção serão geralmente proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e ajustadas a uma isotonicidade apropriadas. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotónico. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona e goma de tragacanta, e um humectante tal como lecitina. Os conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p-hidroxibenzoato de etilo e n-propilo.
As doses eficazes dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por métodos convencionais. 0 nível de dosagem específico necessário para qualquer doente particular dependerá de um número de factores, incluindo a gravidade da patologia a ser tratada, a via de administração e o peso do doente. No entanto, duma maneira geral, espera-se que a dose diária (quer administrada como uma dose única quer em doses divididas) esteja na gama de 0,01 até 1000 mg por dia, mais geralmente de 1 até 500 mg por dia e muito geralmente de 10 até 200 mg por dia. Exprimida como dosagem por unidade de peso corporal, espera-se que uma dose típica se situe entre 0, 0001 mg/kg e 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg e 7 mg/kg, e muito especialmente entre 0,15 mg/kg e 2,5 mg/kg. 33
EXEMPLOS exemplos
De forma a ilustrar a invenção são incluídos os seguintes.
Protocolo para HPLC Preparativa de Fase Inversa
Equipamento Gilson®
Coluna: YMC-Pack ODS-A, 5 μιη, 75 x 30 mm Caudal: 10 mL/min Detecção: λ = 220 e 254 nm ácido
Gradiente (acetonitrilo/água, 0,05% de trifluoroacético) 1) 0,0 min 20% de acetonitrilo/80% de água 2) 20,0 min 99% de acetonitrilo/1% de água
Protocolo para HPLC (Fase Inversa)
Hewlett Packard Series 1100
Coluna: Agilent ZORBAX® C8, 5 μιη, 4,6 X 150 mm Caudal: 1 mL/min Detecção: λ = 220 e 254 nm ácido
Gradiente (acetonitrilo/água, 0,05% de trifluoroacético) 1) 0,0 min 1% de acetonitrilo/99% de água 2) 8,0 min 99% de acetonitrilo/1% de água 34
Os espectros de massa foram obtidos num Agilent series 1100 MSD utilizando ionização por electropulverização (ESI) quer no modo positivo quer no modo negativo conforme indicado.
Os espectros de RMN foram obtidos num espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) ou DPX500 (500 MHz) . O formato dos dados de RMN de 1H abaixo é: desvio químico em ppm para campos mais baixos em relação à referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração). EXEMPLO 1 O Cl
o=s=o
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. Éster de O-quinoxalin-5-ilo do ácido dietiltiocarbâmico. Agitou-se uma mistura de 5-hidroxiquinoxalina (2,13 g, 14,6 mmol) , K2CO3 finamente pulverizado (4,0 g, 29 mmol) e DMF (50 mL) a 23 °C durante 1 h. Adicionou-se então cloreto de dietiltiocarbamoílo sólido (2,43 g, 16,1 mmol) numa única porção. Agitou-se a mistura resultante durante 2 h, diluiu-se em seguida com H20 (150 mL) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 100 mL). Lavou-se os extractos etéreos 35 reunidos com H2O (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secou-se em seguida e concentrou-se até um óleo laranja viscoso, o qual foi utilizado sem purificação no passo seguinte (3,63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para C13H15N3OS, 261,1; encontrado, m/z 262 [M+H] + RMN de 3H (500 MHz, CDCI3) : 8,85-8,65 (m, 2H), 7, 96 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 7,6, 1,18 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,78 (q> J = = 7,1 Hz, 2H) , 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . RMN de 13C (125 MHz, CDCI3) : 186,6, 149,4, 144,9, 144,5, 143,4, 137,0, 128,9, 127,0, 123,1, 48,2, 44,5, 13,1, 11,5. B. Éster de S-guinoxalin-5-ilo do ácido dietiltiocarbâmico. Aqueceu-se até 240 °C durante 1 h éster de O-quinoxalin-5-ilo do ácido dietiltiocarbâmico puro (0,52 g, 2,0 mmol). O óleo castanho resultante foi cromatografado (20 até 50% de AcOEt/hexanos), proporcionando um óleo amarelo pálido (0,49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para C13H15N3OS, 261,1; encontrado, m/z 262 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 8,93 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,87 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J= 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 7,3, 1,0 Hz, 1H), 3,61 (s 1, 2H) , 3,43 (s 1, 2H) , 1,38 (s 1, 3H), 1,16 (s 1, 3H) . C. Cloreto de quinoxalina-5-sulfonilo. Aqueceu-se a refluxo durante 16 h uma solução de éster de S-quinoxalin-5-ilo do ácido dietiltiocarbâmico (3,20 g, 12,3 mmol), KOH (6,89 g, 123 mmol) e metanol (100 mL) . Deixou-se que a solução arrefecesse até 23 °C, e adicionou-se então AcOH (7 mL) . 36
Diluiu-se a mistura com H2O (100 mL) e extraiu-se com AcOEt (2 x 100 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com H20 (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se em seguida e concentrou-se até um sólido castanho-amarelado (1,90 g). Combinou-se uma fracção deste tiol (0,22 g, 1,4 mmol) com DCM (50 mL), ácido fórmico (25 mL) e H20 (25 mL) e arrefeceu-se a mistura bifásica resultante até 0 °C. Borbulhou-se cloro gasoso através desta mistura com agitação rápida durante 5 min. Transferiu-se a mistura para uma ampola de decantação e recolheu-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com DCM (50 mL) e lavou-se as fases orgânicas reunidas com NaOH 1 M (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se em seguida. Concentrou-se a solução para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido cristalino amarelo- claro (0 ,28 g, 86%). RMN de 3H (500 MHz, CDCI3) : 9,17 (d, OO 1—1 II Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,60 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H) , 8,53 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7, 96 (dd, J= 8,6, 0,8 Hz, 1H) . RMN de 13C (125 MHz, CDC13) : 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8. D. Ácido 4-bromo-2-nitrobenzóico. Aqueceu-se uma mistura de 4-bromo-2-nitrotolueno (5,0 g, 23 mmol), KMn04 (1 g, 70 mmol) e H20 (250 mL) a refluxo dum dia para o outro num balão de fundo redondo de 1 L munido com um condensador de refluxo. Eliminou-se o MN02 castanho em suspensão por filtração através de um tampão de terra de diatomáceas. Lavou-se o bolo de filtração com H20. Acidificou-se o filtrado básico até pH 1 com HC1 concentrado e extraiu-se com AcOEt (3 X 300 mL) . Secou-se as camadas orgânicas 37 reunidas (MgS04) e concentrou-se in vacuo para proporcionar o ácido benzóico puro (1,22 g, 22%). MS (ESI) calculado para C7H4BrN04, 244,9; encontrado, m/z 244 [M-H]". RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : 8,07 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H). E. 2-Amino-4-bromobenzoato de metilo. A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-bromo-2-nitrobenzóico (3,8 g, 15 mmol) em DMF (30 mL) a 0 °C adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10,0 mL, 75,0 mmol) seguido de iodometano (4,7 mL, 75 mmol). Agitou-se a mistura reaccional 15 min a 0 °C, deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Verteu-se a mistura para H20 e extraiu-se com AcOEt (2x). Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com H20 (2x), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo como um sólido amarelo pálido (3,52 g, 90%). A uma solução do nitrobenzoato (3,52 g, 13,5 mmol) em AcOEt/DCM 1:1 (30 mL) à temperatura ambiente adicionou-se SnCl2-2H20 (15 g, 67 mmol). Deixou-se que a mistura agitasse dum dia para o outro. Evaporou-se os solventes in vacuo, e partilhou-se o resíduo entre NaHCCt aq. saturado e DCM. Separou-se as camadas, e extraiu-se novamente a camada aquosa com DCM (2x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgS04) e concentrou-se in vacuo para proporcionar o aminobenzoato puro como um sólido branco (2,89 g, 93%) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,70 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 6,84 (d, J= 1,9 Hz, 38 1Η), 6,75 (dd, J= 8,6, 1,9 Hz, 1H) , 5,78 (s 1, 2H) , 3,86 (s, 3H) . F. Éster metílico do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Manteve-se uma solução de cloreto de quinoxalina-5-sulfonilo (0,50 g, 2,2 mmol), 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (0,50 g, 2,2 mmol), piridina (0,87 mL, 11 mmol) e DCM (15 mL) a 23 °C durante 16 h. Diluiu-se a mistura reaccional com AcOEt (50 mL) e lavou-se com NaHC03 aq. saturado (50 mL), secou-se em seguida e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (5 até 40% de AcOEt/hexanos) para proporcionar a sulfonamida como um sólido branco (0,78 g, 84%). MS (ESI) calculado para
Cl6Hi2 BrN304S, 421, 0; encontrado, m/z 422 [M+H]+. RMN de 2h (500 MHz, CDC13) : 11, 39 (s , 1H) , 8,96 (d, . J = 1, 7 Hz, 1Η) , CO CO (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8, 61 (dd, J = 7,4, 1, 4 Hz, 1H) , 8,33 (dd J = 8,5, r 1, 4 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 1, 9 Hz, 1H) , 7, 89 (dd, J = 8,4 , 1, 0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,5, - 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H) , 3, 90 (s, 3H) . G. Ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Adicionou-se uma solução de Li0H-H20 (0,36 g, 8,6 mmol) em H20 (5 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (0,73 g, 1,7 mmol) e THF (10 mL), e agitou-se rapidamente a mistura bifásica durante 16 h. Concentrou-se a mistura até um volume de 5 mL, e ajustou-se então até pH 5 com HC1 1 M. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, proporcionando o ácido como um sólido branco (0,68 g, 96%). MS (ESI) calculado para CisHioBrNsChS, 407,0; encontrado, m/z 408 39 [Μ+Η]+. RMN de (500 ΜΗζ, CDC13) : 14,1 (s 1, 1Η), 9,11 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 8,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,06 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H) . H. 2,4-dicloro-benzilidenoamida do ácido 5-(5)-2-metil-propano-2-sulfInico. Agitou-se dum dia para o outro uma suspensão de 2,4-diclorobenzaldeido (0,75 g, 4,3 mmol), (S)-terc-butanossulfinamida (0,47 g, 3,9 mmol) e CUSO4 anidro em pó (1,2 g, 7,8 mmol) em DCM (8 mL). Filtrou-se a mistura reaccional, e lavou-se o bolo de filtração com DCM. Concentrou-se o filtrado in vácuo para dar N-sulfinilimina em bruto como um sólido branco. A purificação por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) proporcionou 0,97 g (90%) da Ν-sulfinilimina como um sólido branco. RMN de 1H (400 ΜΗζ, CDCI3) : 8,98 (s, 1H) , 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). I. 1-(R)-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-amida do ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfinico. A uma solução, mantida sob agitação, da N-sulfinilimina anterior (0,97 g, 3,5 mmol) em DCM (20 mL) a -50 °C adicionou-se uma solução de brometo de metil-magnésio (3,0 M em éter dietílico, 2,3 mL, 6,9 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a -50 °C durante 1 h, depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente dum dia para o outro. Desactivou-se a reacção pela adição de NH4CI aq. saturado, e verteu-se a mistura para H20 e extraiu-se com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se in vacuo. A purificação 40 por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,02 g, 99%, 76% de). Diastereómero principal: RMN de XH (400 CDC13) : 7 ,43-7,35 (m, 2H) , 7,26-7,23 (m, 1H), 5,01 (dq 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,53 (d, 6,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H). J. Cloridrato de {R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina. A uma solução, mantida sob agitação, da sulfinamida acima (76% de, 1,02 g, 3,47 mmol) em metanol/DCM 7:4 (11 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de HC1 (g) em metanol. Após alguns minutos era visível o precipitado de cloridrato de amina. Deixou-se que a mistura agitasse durante 2 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura heterogénea in vacuo até permanecerem, aproximadamente, 2 mL, e precipitou-se em seguida completamente o cloridrato de amina pela adição de éter dietílico (10 mL). Recolheu-se o sal de HC1 por filtração sob sucção, lavou-se com éter dietílico, e secou-se in vacuo para dar cristais finos brancos (722 mg, 92%, 76% ee) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) : 7,62 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H). K. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A uma solução de ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (0,021 g, 0,051 mmol) numa mistura de THF (0,08 mL) e DMF (0,40 mL) à temperatura ambiente adicionou-se piridina (0,012 mL, 0,15 mmol) seguida de hexafluorofosfato de 41 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HATU) (0,038 g, 0,12 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h num agitador. Adicionou-se cloridrato de {R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina (0,038 g, 0,10 mmol) e Nf W-diisopropiletilamina (base de Hunig) (0,017 mL, 0,10 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h.
Adicionou-se TFA (0,050 mL) para desactivar a reacção. Diluiu-se a mistura com DMF (1 mL) , e obteve-se o produto amida por purificação da mistura resultante por cromatografia preparativa de fase inversa. Obteve-se a amida em epígrafe como um sólido (24 mg, 83%) . MS (ESI) : massa calculada para C23Hi7BrCl2N403S, 577, 96; m/z encontrado, 577/579/581 L [M- H]\ HPLC (fase inversa ) : Tr = : 10, 34 min. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 11,32 (s, 1H), 8, . 85 (d, J = = 1, 8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,55 (dd J = 7 ,4, 1, 4 Hz, 1H) , 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7, 94 (d, J = : 1, 8 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7, 44 (d, J = : 1, 7 Hz, 1H) , 7,35- 7,15 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,4 , i, • 8 Hz, 1H) , 6,36 (d 1, J = 6, 5 Hz, 1H), 5,49-5, 30 (m, 1H) 1 f 1, 52 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 2
42 (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. Método 1. A. 2,4-Difluorobenzilidenoamida do ácido S-(S)-2- metilpropano-2-sulfínico. Agitou-se uma suspensão de 2,4-difluorobenzaldeído (0,61 g, 4,3 mmol), (S)-terc- butanossulfinamida (0,47 g, 3,9 mmol) e CuS04 anidro em pó (1,24 g, 7,8 mmol) em DCM (8 mL) dum dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo de filtração com DCM. Concentrou-se o filtrado in vacuo para dar a N-sulfinilimina em bruto como um óleo amarelo viscoso. A purificação por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) proporcionou 0,81 g (84%) da N-sulfinilimina como um óleo amarelo pálido viscoso. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 8,83 (s, 1H) , 8,05-7, 99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6, 94-6, 87 (m, 1H) , 1,27 (s, 9H) . B. 1-(R)-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-amida do ácido S- (S)-2-metilpropano-2-sulfínico. A uma solução, mantida sob agitação, de 2,4-difluorobenzilidenoamida do ácido S-(5)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,77 g, 3,1 mmol) em DCM (20 mL) a -50 °C, adicionou-se uma solução de brometo de metil-magnésio (3,0 M em éter dietilico, 2,1 mL, 6,3 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a -50 °C durante 1 h depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente dum dia para o outro. Desactivou-se a reacção pela adição de NH4CI aq. saturado e verteu-se a mistura para H20, e extraiu-se com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas 43 reunidas (Na2S04) e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe como um óleo viscoso incolor (0,80 g, 99%, 90% de). Diastereómero principal: RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,37-7,28 (m, 1H) , 6,88-6, 83 (m, 1H) , 6,82-6, 76 (m, 1H), 4,82 (dq, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,32 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H). C. Cloridrato de (R)-1-(2, 4-difluorofenil)etilamina. A uma solução, mantida sob agitação, de 1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-amida do ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,80 g, 3,1 mmol, 90%) em metanol (7 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de HC1 (g) em metanol. Após vários minutos era visível um precipitado de cloridrato de amina. Deixou-se que a mistura agitasse durante 2 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura heterogénea in vacuo até permanecerem aproximadamente 2 mL, e precipitou-se em seguida completamente o cloridrato de amina pela adição de éter dietílico (10 mL). Recolheu-se o sal de HC1 por filtração sob sucção, lavou-se com éter dietílico, e secou-se in vacuo para proporcionar cristais finos brancos (570 mg, 95%, 99% ee) . A pureza enantiomérica foi determinada por análise por HPLC no derivado benzamida da amina. Coluna Chiralcel AS, hexanos/álcool isopropílico 90:10, 0,7 mL/min. Enantiómero R, Tr = 18,1 min. Enantiómero S, Tr = 21,0 min. [a]D20 = -3, 70 (c 4,37, H20) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) : 7, 60-7,53 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,72 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J= 6,8 Hz, 3H) . 44 D. (R) -4-Bromo-N- [1- (2,4-difluorofenil) etil] -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. Condensou-se ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G; 21 mg, 0,052 mmol) com cloridrato de (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)etilamina (27 mg, 0,14 mmol) segundo o processo geral descrito no EXEMPLO 1, Passo K para proporcionar a amida desejada (24 mg, 89%). p.f. = 200 — 200,5 °C; MS (ESI): massa calculada para C23Hi7BrF2N403S, 546,0; m/z encontrado, 547/549 [M+H]+. HPLC (fase inversa): Tr = 9,76 min. Anal. calculado para C23Hi7BrF2N403S: C, 50,47; H, 3, 13; N 10,24, S 5, 86; encontrado : C, 50, 10; H , 3 1—1 00 O O 1—1 , s 5, 88. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 11,33 (s , 1H), 8, 83 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8, 78 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,55 (dd, J = 7, 4, 1,4 Hz, 1H) , 8, 30 (dd, J = 7,4 , 1, 4 Hz , 1H), 7, 92 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,4 , 7, 4 Hz , 1H), 7,30 (dd, , J = 8,5 , 2,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,4, 1H) , 7,08 (dd, J = 8, 4, 1,1 3 Hz, 1H) , 6,92-6,80 (m , 2H), 6* , 33 (d 1, J = 6 ,5 Hz, 1H) , 5, 31 (quinteto , J = 7,5 Hz, 1H) r 1, 53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Alternativamente, o composto em epigrafe pode ser preparado via o processo seguinte: Método 2. A. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2- nitrobenzamida. Aqueceu-se a refluxo durante 30 min uma suspensão de ácido 4-bromo-2-nitrobenzóico (EXEMPLO 1, Passo G; 8,0 g, 32 mmol) em cloreto de tionilo (25 mL) . A reacção ficou homogénea. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se in vácuo para 45 proporcionar o cloreto de ácido como um liquido amarelo. Concentrou-se de novo o liquido de DCM (3x) para garantir a remoção total do cloreto de tionilo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 8,20 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H). A uma solução de cloreto de ácido (32,5 mmol) em DCM (60 mL) a 0 °C adicionou-se cloridrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (6,61 g, 34,1 mmol) e base de Hunig (14 mL, 81 mmol). Deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. Lavou-se a mistura reaccional duas vezes com HC1 1 N, e cada lavagem aquosa foi reextraída com DCM. Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se in vacuo para dar a amida desejada como um sólido amarelo pálido (12,3 g, 98%). HPLC (fase inversa): Tr = 9,190 min. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 8,20 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J= 8,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H) , 6,91-6,85 (m, 2H) , 6,20 (d 1, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,38 (quinteto, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . B, (R) -2-Amino-4-bromo-i7- [1- (2,4-difluorofenil) etil] - benzamida. A uma solução, mantida sob agitação, de (R)4-bromo-N- [1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitro-benzamida (12,3 g, 32,0 mmol) em DCM/AcOEt 1:1 (400 mL) à temperatura ambiente adicionou-se SnCl2-2H20 (29, 0 g, 128 mmol).
Observou-se uma exotérmica suave à medida que o cloreto de estanho se dissolvia lentamente. Agitou-se a mistura durante 14 h à temperatura ambiente. Basificou-se a mistura reaccional pela adição de NaHC03 saturado (800 mL) , provocando a precipitação dos sais de estanho. Adicionou-se terra de diatomáceas (30 g) e misturou-se lentamente a pasta. Filtrou-se a mistura através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando com excesso de AcOEt. Separou-se o filtrado bifásico, e extraiu-se a camada aquosa uma vez com AcOEt. Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se para dar a aminobenzamida desejada como um sólido amarelo pálido (11,1 g, 98%). TLC (silica, 66% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,39. HPLC (fase inversa): Tr = 9,461 min. RMN de 1R (500 MHz, CDC13) : 7,30 (ddd, J= 8,6, 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6, 90-6, 78 (m, 3H) , 6,75 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (dl, J= 7,0 Hz, 1H), 5,60 (s 1, 2H) , 5,34 (quinteto, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,57 (d, J = 7,00 Hz, 3H). C. (R) -2- (Benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4- bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-benzamida. A uma solução de (R)-2-amino-4-bromo-i\J- [ 1-(2,4-difluoro-fenil) -etil]-benzamida (11,1 g, 31,2 mmol) e cloreto de benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilo (11 g, 44 mmol) em DCM (100 mL) a 0 °C adicionou-se piridina (12,6 mL, 156 mmol) lentamente através de seringa. Deixou-se que a mistura laranja resultante agitasse durante 16 h à temperatura ambiente, lavou-se então com HC1 1 N (2X100 mL). Re-extraiu-se cada lavagem aquosa com DCM. Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2SC>4) e concentrou-se para dar a sulfonamida em bruto. Purificou-se o sólido castanho-amarelado em bruto por trituração com éter dietilico (300 mL) . Recolheu-se o produto por filtração sob sucção, lavou-se com mais éter dietilico, e secou-se in vacuo para proporcionar a sulfonamida pura como um sólido castanho-amarelado (15,3 g, 88%). MS (ESI): massa calculada para 47
C2iHi5BrF2N403S2, 552,0; m/z encontrado, 553 [M+H] + . HPLC (fase inversa): Tr = 10,17 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : (alargamento rotamérico) 11,52 (s, 1H) , 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H) , 8, 20 (dd, J = 8,8 t 1,0 Hz, 1H) , 7 , 90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8, 8, 7,0 Hz, 1H) , 7, 31 (dt, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7, 16 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7, 10 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6, 92- -6,80 (m, 2H) , 6, 37 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,33 (quinteto, J = 7,5 Hz , 1H) , 1, ,56 (d, J = 7,0
Hz, 3H). D. (R) -4-Bromo-iV- [1- (2,4-difluorofenil) -etil] -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A uma solução de (R)-2- (benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]benzamida (15,3 g, 27,6 mmol) em AcOH (200 mL) a 50 °C adicionou-se zinco em pó (18,0 g, 275 mmol) em porções pequenas. Uma vez concluída a adição, agitou-se a reacção a 50 °C durante 2 h. Filtrou-se a mistura reaccional através de um tampão de terra de diatomáceas com excesso de metanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo para proporcionar a fenilenodiamina reduzida como uma mistura heterogénea amarela-alaranjada contendo sais de zinco e AcOH. HPLC (fase inversa): Tr = 9,15 min (um pico). Combinou-se a mistura não purificada com o produto de adição de bissulfito de glioxal (22 g, 83 mmol), NaOAc (2,3 g, 28 mmol), H20 (80 mL) , AcOH (12 mL) e metanol (240 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 4 h. Filtrou-se a suspensão laranja escura através de um tampão de terra de diatomáceas e lavou-se com excesso de DCM (1,5 L). Concentrou-se o filtrado in vacuo e partilhou-se entre H20 e DCM. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com DCM (4x). Secou-se as camadas orgânicas 48 reunidas (Na2S04) e concentrou-se para dar um óleo laranja escuro. Passou-se o óleo através de um tampão de sílica e eluiu-se com uma mistura de AcOEt/hexanos (gradiente de 30 até 70%), e triturou-se então com metanol para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado escuro (8,80 g, 58%). EXEMPLO 3
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. Éster metílico do ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Manteve-se uma solução de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0,33 g, 1,8 mmol), cloreto de quinoxalina-5-sulfonilo (0,40 g, 1,8 mmol), piridina (0,71 mL, 8,8 mmol) e DCM (10 mL) a 23 °C durante 16 h. Adicionou-se AcOEt (75 mL) e lavou-se a solução com NaHC03 aq. saturado (50 mL), secou-se em seguida e concentrou-se até um sólido. A purificação cromatográfica deste resíduo (3 até 40% de AcOEt/hexanos) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (0,60 mg, 90%). MS (ESI): massa calculada para C16H12CIN3O4S, 377,0; m/z encontrado, 49 378 [M+H] +. RMN de 1H (400 MHz, CDC1 3) : 11, 44 (s, 1H), 8, 97 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 1,8 Hz, r 1H) , 8,61 (dd, J = 7,4, 1 ,4 Hz, , 1H), 8,33 (dd, J = 8,5 , 1 ,4 Hz, 1H) , 7, 89 (dd, J = 8 ,4, 1 , 0 Hz, 1H) , 7,84 (d, J ~- = 2 ,0 Hz, 1H), 7, 77 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, , 2 ,0 Hz, 1H), 3, 90 (s, 3H). B, Ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico.
Adicionou-se uma solução de Li0H.H20 (0, 32 g, 7,7 mmol) em H20 (5 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (0,58 g, 1,5 mmol) e THF (10 mL) . Agitou-se rapidamente a mistura bifásica a 23 °C durante 16 h, ajustou-se então até pH 5 com HC1 1 M. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração para proporcionar o ácido como um sólido branco (0,51 g, 92%). MS (ESI): calculado para C15H10CIN3O4S, 363,0; m/z encontrado, 364 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ck) : 14,20 (s 1, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,12 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 9,00 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,65 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 8,42 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,5
Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J= 8,4, 1,9
Hz, 1H). C. (R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil] -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. O composto em epígrafe foi preparado e purificado pela condensação mediada por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino)benzóico e cloridrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EXEMPLO 2, Método 1, Passo C) como se descreveu no processo geral no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C^H^C^N^S, 502,1; m/z 50 encontrado, 501 [M-H]". HPLC (fase inversa) : Tr = = 9,75 min. RMN de (500 MHz, CDC13) : 11 ,34 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8j ,31 (dd, J = 7, 4, 1 ,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4 , 7,4 Hz, 1H), 7, 77 (d , J = 2, 0 Hz, 1H), 7,35- 7,25 (m, 1H) , 7,22-7,19 (m, 1H), 7, 08 (dd, J = 8, -4, 1, 8 Hz, 1H), 6,93-6, 87 (m, 2H) r 6,34 (d 1, . J = 6,! 5 Hz, 1H) , 5,35- 5,25 (m, 1H) , 1,54 (d, j = 7,0 Hz t 3H) . EXEMPLO 4
[5-Iodo-2-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. A. Ácido 4-iodo-2-nitrobenzóico. Aqueceu-se a refluxo durante 5 h 4-iodo-2-nitrotolueno (9,0 g, 34 mmol), KMn04 (22,0 g, 139 mmol) e H20 (340 mL) . Filtrou-se a suspensão castanha resultante através de um tampão de terra de diatomáceas, e lavou-se o bolo de filtração com Η20. Acidificou-se o filtrado básico com HC1 concentrado originando a precipitação do ácido desejado. Recolheu-se o sólido por filtração sob sucção e secou-se, proporcionando 1,86 g do ácido. Extraiu-se as águas-mães com DCM (3x200 mL) 51 e secou-se (Na2S04) os extractos reunidos e concentrou-se in vacuo para proporcionar mais 0,16 g do ácido benzóico (total 2,02 g, 20%). RMN de 2H (400 MHz, CD3OD) : 8,13 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H) . B. 2-Amino-4-iodobenzoato de metilo. A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-iodo-2-nitrobenzóico (2,3 g, 7,9 mmol) em DMF (30 mL) a 0 °C adicionou-se DBU (2,4 mL, 16 mmol) seguida de iodometano (1,5 mL, 24 mmol). Agitou-se a mistura reaccional 15 min a 0 °C, deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Verteu-se a mistura para H20 e extraiu-se com AcOEt (2x). Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com H20 (2x) , secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo.
Purificou-se o residuo por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar 4-iodo-2-nitrobenzoato de metilo como um sólido amarelo pálido (2,30 g, 95%) . A uma solução do nitrobenzoato (2,3 g, 7,4 mmol) em AcOEt/DCM 1:1 (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se SnCl2-2H20 (8,3 g, 37 mmol). Deixou-se que a mistura agitasse dum dia para o outro. Evaporou-se os solventes in vacuo, e partilhou-se o residuo entre NaHC03 aq. saturado e DCM. Separou-se as camadas, e extraiu-se novamente a camada aquosa com DCM (2x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgS04) e concentrou-se in vacuo para proporcionar o aminobenzoato puro como um sólido amarelo (1,87 g, 91%). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) : 7,52 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 8,5, 1,6 Hz, 1H) , 5,72 (s 1, 2H), 3,86 (s, 3H). 52 C. Éster metílico do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Manteve-se uma solução de 2-amino-4-iodobenzoato de metilo (1,2 g, 4,4 mmol), cloreto de quinoxalina-5-sulfonilo (1,2 g, 5,3 mmol), piridina (1,7 mL, 22 mmol) e DCM (25 mL) a 23 °C durante 24 h. Diluiu-se a mistura reaccional com DCM (200 mL) e lavou-se com NaHCCL aq. saturado, secou-se em seguida e concentrou-se até um sólido castanho-amarelado. Este resíduo foi cromatografado (0 até 100% de AcOEt/CH2Cl2) para proporcionar a sulfonamida como um sólido amarelo claro (1,6 g, 77%). MS (ESI): calculado para Ci6Hi2IN304S, 469,0; m/z encontrado, 470 [M+H]+ . RMN de XH (500 MHz, DMSO- -d6) : 11, 10 (s, 1H) , 9,07 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 9,01 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 8, 60 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8, 5, 1,3 Hz, 1H) , 8, 04 (dd, J = 7,5, 1, 0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8, 3, 1,6 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) . D. Ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Adicionou-se uma solução de Li0H.H20 (0,16 g, 3,9 mmol) em H20 (5 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (0,37 mg, 0,78 mmol) e THF (10 mL), e agitou-se rapidamente a mistura durante 16 h. Concentrou-se a mistura até um volume de 5 mL, ajustou-se então até pH 5 com HC1 1 M. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração para proporcionar o ácido como um sólido branco (0,35 g, 99%). MS (ESI): calculado para C15H10IN3O4S, 455, 0; m/z encontrado, 456 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-dff) : 14,0 (s 1, 1H) , 11,6 53 (s, 1H), 9,10 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 9,97 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 8,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8,3, 1,2 Hz, 1H). E. [5-Iodo-2-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida_do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado e purificado pela condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico e piperidina como se descreveu no processo geral no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C20H19IN4O3S, 522,0; m/z encontrado, 521 [M-H]“. HPLC (fase inversa):
Tr = 9,53 min. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13, alargamento rotamérico): 9,07 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,98 (s 1, 1H) , 8,48 (dd, J= 7,0, 1,48 Hz, 1H), 8,35 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,02 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,45-3,05 (m 1, 2H), 2,90-2,80 (m 1, 2H), 1,50-1,30 (m 1, 6H). EXEMPLO 5
54 (R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. Éster monometílico do ácido 4,5-dicloroftálico. A uma suspensão, mantida sob agitação, de anidrido 4,5- dicloroftálico (15,0 g, 69,1 mmol) em metanol (1 L) adicionou-se metóxido de sódio (5,40 g, 100 mmol). Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 12 h tornando-se homogénea. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo até um volume de 100 mL, e verteu-se então para HC1 0,5 N (1 L) provocando a precipitação do produto. Recolheu-se o pó branco resultante por filtração sob sucção, lavou-se com H20, e secou-se in vacuo para dar 17,1 g (99,5%) do éster monometílico. RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : 8,02 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) . B. 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo. Aqueceu-se a refluxo durante 1 h uma suspensão do éster monometílico do ácido 4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmol) em cloreto de tionilo (100 mL) . Arrefeceu-se a mistura homogénea resultante e concentrou-se in vacuo para dar um óleo amarelo. Submeteu-se o óleo a evaporação azeotrópica in vacuo com tolueno (5X5 mL) para eliminar qualquer cloreto de tionilo remanescente, deixando o cloreto de ácido como um líquido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,96 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) . Agitou-se o cloreto de ácido em bruto em acetona seca (400 mL) a 0 °C à medida que se adicionava, gota a gota, uma solução de NaN3 (18,0 g, 277 mmol) em H20 (120 mL) , mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Uma vez concluída a adição, agitou-se a mistura 55 reaccional laranja 1 h a 0 °C. Concentrou-se a mistura in vácuo sem aquecimento externo. Partilhou-se o resíduo entre H20 e DCM. Separou-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com DCM. Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2SC>4) e concentrou-se para dar a acilazida em bruto como um sólido castanho-amarelado. RMN de 1H indicou que o éster metílico da acilazida estava contaminado com 3 outros componentes menores não identificados. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,87 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H). Suspendeu-se o sólido castanho-amarelado em bruto numa mistura de ácido acético (240 mL) e H20 (120 mL) e aqueceu-se até refluxo durante 1 h. Ocorreu libertação gasosa rápida. Concentrou-se a suspensão resultante in vácuo, e recolheu-se o sólido por filtração sob sucção e lavou-se com água. O 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo desejado foi parcialmente purificado agitando o sólido em bruto com tolueno e eliminado o produto insolúvel por filtração. Concentrou-se o filtrado até um sólido branco o qual estava enriquecido em 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (9,10 g, 54%, 91% puro) O aminobenzoato foi utilizado sem qualquer purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (s 1, 2H), 3,87 (s, 3H). C. Éster metílico do ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Combinou-se 2-amino-4,5- diclorobenzoato de metilo (60 mg, 0,27 mmol), cloreto de quinoxalina-5-sulfonilo (EXEMPLO 1, Passo C; 0,10 g, 0,44 mmol) e piridina (0,6 mL, 7 mmol) em tolueno (0,5 mL) e aqueceu-se a 60 °C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se para HC1 1 N e extraiu-se com DCM (3x) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se. 56
Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) para proporcionar 17 mg (15%) da sulfonamida desejada como um sólido incolor, rmn de XH (400 MHz, - CDCla) : 11,29 (s 1, 1H) , 8,96 (s 1, 2H) , 8,60 (dd, J = 7,2, 1,2. Hz, 1H) , 8, 35 (dd, J = 8, 4, 1,2 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7, 90 (dd, J = 8, 8, 7,6 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) . D Ácido_4,5-dicloro-2- (quinoxalina-5- sulfonilamino)benzóico. Agitou-se uma mistura de éster metílico do ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino)benzóico (17 mg, 0,041 mmol), LiOH (2,0 M em H20, 0,25 mL, 0,50 mmol) e THF (5 mL) durante 5 h à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura bifásica amarela resultante para HC1 1 N e extraiu-se com DCM (4x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se para dar o ácido puro como um sólido castanho-amarelado (16 mg, 100%). E . {R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. Condensou-se ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (8 mg, 0,02 mmol) com cloridrato de (R)-1-(2,4- difluorofenil)etilamina (EXEMPLO 2, Método 1, Passo C; 8 mg, 0,04 mmol) segundo o processo descrito no EXEMPLO 1, Passo K para proporcionar a benzamida desejada como um sólido incolor (9 mg, 82%) . MS (ESI) : massa calculada para C23Hi6Cl2F2N403S, 536, 0; m/z encontrado, 535/537 [M-H]‘. HPLC (fase inversa): Tr = 10,45 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) : 11,15 (s, 1H) , 8,85 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, 57 J= 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,87 (dd, J= 8,2, 7,4 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,30 (ddd, J= 8,5, 8,5, 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,30 (d 1, J = 6,5 Hz, 1H) , 5, 35-5, 25 (m, 1H) , 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 6
[5-Iodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. Método 1. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU de ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e morfolina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C19H17IN4O4S, 524 ,0; m/z encontrado, 523 [M-H]'. HPLC (fase inversa): Tr = 8,32 min . RMN de XH (500 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 9,02 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s 1, 1H), 8,51 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,90 58 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,40 (m 1, 6H), 3,30-3,05 (m 1, 2H).
Alternativamente, a [5-iodo-2-(morfolina-4-carbonil)- feniljamida do ácido quinoxalina-5-sulfónico poderia ser preparada pelo processo seguinte: Método 2. A, Éster metilico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4-iodobenzóico. A uma solução de 2-amino-4-iodobenzoato de metilo (EXEMPLO 4, Passo B, 1,6 g, 5,8 mmol) em DCM (45 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 4-clorossulfonil-2,1,3-benzotiadiazole (1,76 g, 7,51 mmol) e piridina (0,93 mL, 11 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente dum dia para o outro, verteu-se para HC1 1 N (200 mL), e extraiu-se com DCM (2 x 100 mL). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2SO,}) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo em bruto por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar a sulfonamida em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (1,87 g, 68%). MS (ESI): calculado para C14H10IN3O4S2, 474, 9; m/z encontrado, 474 [M-H]' ". RMN de 2Η (400 MHz , CDC1 3) : 11,26 (s 1, 1H) , 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) . B. Ácido_2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4- iodobenzóico. A uma suspensão, mantida sob agitação, de éster metilico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4- 59 sulfonilamino)-4-iodobenzóico (1,87 g, 3,93 mmol) em THF (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se LiOH (2 M em H20, 18 mL). Agitou-se a mistura laranja resultante dum dia para o outro à temperatura ambiente verteu-se então para HC1 0,5 M (150 mL) provocando a precipitação do ácido benzóico desejado. Depois de agitar a mistura durante vários minutos para completar a precipitação, recolheu-se o produto por filtração sob sucção e secou-se ao ar para proporcionar o ácido como um sólido castanho-amarelado (1,24 g, 69%) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) : 11, .03 (s 1, 1H) , 8,34 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz , 1H), 8, ,19 (dd, J = = 8, 8, 1, 1 Hz, 1H) , o co (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7, 69 (dd, J = : 8, 8, 7, 2 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = LO OO Hz, 1H) , 7, 30 (dd, J = : 8, 5, 1, 6 Hz, 1H), (COOH não observado). C. [5-Iodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4- iodobenzóico e morfolina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C17H15IN4O4S2, 530, 0; m/z encontrado, 531 [M+H]+, 553 [M+Na] + . HPLC (fase inversa): Tr = 8,50 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : (alargamento rotamérico) 8,91 (s, 1H) , 8,31 (dd, J = 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J= 8,8, 0,9 Hz, 1H) , 7,97 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,8, 7,0 Hz; 1H) , 7,41 (dd, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 3,75-3,05 (m 1, 8H) . 60 D. [5-Iodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. Adicionou-se zinco em pó (1,1 g, 19 mmol) a uma mistura de [5-iodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]amida do ácido benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfónico (1,0 g, 1,9 mmol) e AcOH (20 mL), e agueceu-se a mistura resultante a 50 °C durante 1 h sob agitação vigorosa. Filtrou-se a mistura através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando bem com metanol, e concentrou-se a solução transparente até um sólido amarelo. Dissolveu-se este produto em metanol (20 mL) e adicionou-se a uma mistura do produto de adição de glioxal e bissulfito de sódio (1,5 g, 5,7 mmol), AcOH (0,85 mL), NaOAc (0,16 g, 2,0 mmol) e H20 (6 mL) . Deixou-se gue a reacção prosseguisse sob refluxo durante 3 h, diluiu-se em seguida com AcOEt (200 mL) e filtrou-se através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando bem com AcOEt. Lavou-se o filtrado com H20 (100 mL) e solução aguosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se em seguida e concentrou-se até um sólido amarelo. A purificação por cromatografia flash deu o composto em epigrafe como um sólido amarelo claro (0,69 g, 70%) . EXEMPLO 7
61 (R)-4-Cloro-N- [1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. 4-Fluorobenzilidenoamida do ácido S-(5)-2-metil-propano-2-sulfínico. Agitou-se uma suspensão de 4_fluorobenzaldeído (0,53 g, 4,3 mmol), (S)-terc- butanossulfinamida (0,47 g, 3,9 mmol) e CuS04 anidro em pó (1,2 g, 7,8 mmol) em DCM (8 mL) dum dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo de filtração com DCM. Concentrou-se o filtrado in vácuo para dar a N-sulfinilimina como um óleo incolor viscoso (0,81 g, 84%). RMN de (500 MHz, CDC13) : 8,55 (s, 1H) , 7,88-7,85 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H) , 1,26 (s, 9H) . B. 1-(R)-[1-(4-Fluorofenil)etil]amida do ácido 5-(5)-2- metilpropano-2-sulfínico. A uma solução, mantida sob agitação, de 4-fluoro-benzilidenoamida do ácido S-(5)-2-metil-propano-2-sulfínico (0,81 g, 3,1 mmol) em DCM (20 mL) a -50 °C adicionou-se uma solução de brometo de metil-magnésio (3,0 M em éter dietílico, 2,4 mL, 7,2 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a -50 °C durante 1 h depois deixou-se aguecer lentamente até à temperatura ambiente dum dia para o outro. Desactivou-se a reacção pela adição de uma solução aguosa saturada de NH4C1, e verteu-se a mistura para H20 e extraiu-se com DCM (3x) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se in vácuo. A purificação por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe como um óleo incolor viscoso (0,86 g, 98%, 94% de). Diastereómero principal: RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,33-7,27 (m, 2H) , 7,06-6, 98 (m, 62 2Η), 4,56 (dq, J= 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,30 (dl, J= 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J= 6,7 Hz, 3H) , 1,20 (s, 9H) . C. Cloridrato de (R)-1-(4-Fluorofenil)etilamina. A uma solução, mantida sob agitação, de 1—(R)—[1—(4— fluorofenil)etil]amida do ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (94% de, 0,86 g, 3,5 mmol) em metanol (7 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de HC1 (g) em metanol. Após vários minutos era visível um precipitado de cloridrato de amina. Deixou-se que a mistura agitasse durante 2 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura heterogénea in vacuo até permanecerem aproximadamente 2 mL, e precipitou-se em seguida completamente o cloridrato de amina pela adição de éter dietílico (10 mL). Recolheu-se o sal de HC1 por filtração sob sucção, lavou-se com éter dietílico e secou-se in vacuo para dar cristais finos brancos (484 mg, 78%, 94% ee com base no material de partida). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 8,67 (s 1, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H) , 7,09-7, 00 (m, 2H), 4,36 (s 1, 1H), 1,64 (d, J= 6,8 Hz, 3H). D. (R) -4-Cloro-iV- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- (quinoxalina-
5-sulfonilamino)-benzamida. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e cloridrato de {R)-1-(4-fluorofenil)etilamina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C23H18CIFN4O3S, 484,1; m/z encontrado, 483 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 9,95 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 11,40 (s, 1H) , 8,84 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 63 8,77 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,31 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 6,11 (dl, J = 6,5 Hz, 1H) , 5,24-5,20 (m, 1H) , 1,53 (d, J= 7,0 Hz, 3H). EXEMPLO 8
(R)-4-Bromo-W-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. O composto em epígrafe foi preparado a partir da
condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e cloridrato de (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina (EXEMPLO 7, Passo C) e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C23Hi8BrFN403S, 528,0; m/z encontrado, 527/529 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 10,03 min. RMN de 2Η (500 MHz, CDC13) : 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,78 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,92 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H) , 6,91 64 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (dl, J= 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J= 7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 9
(S) -4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. Cloridrato de (S)-1-(2,4-dicloroorofenil)etilamina. A amina foi preparada segundo os processos descritos no EXEMPLO 1, Passos H até J, começando com (R)-terc-butanossulfinamida. B. {S) -4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2- (quinoxalina-5- sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e cloridrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C23H17CI3N4O3S, 534,0; m/z encontrado, 533/535 [M-H]". HPLC (fase inversa) : Tr = 10,60 min. RMN de 1H (500 MHz, 65 CDCla) : 11,36 (s, 1H) , 8,85 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,75 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,31 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H) , 7,28-7,26 (m, 1H) , 7,22-7,20 (m, 2H) , 6,92 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 6,34 (d 1, J = 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H) , 1,52 (d, J= 7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 10
O
[5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[c]azepina-2-carbonil)fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. A. 2,3,4,5-Tetra-hidrobenzo[c]azepin-l-ona. A uma solução gelada de 3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona (4,44 g, 30,4 mol) em HC1 concentrado (60 mL) adicionou-se NaN3 (2,02 g, 30,4 mol) em porções. Deixou-se que a mistura resultante agitasse a 0 °C durante 30 min, aqueceu-se então até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, fez-se até pH 10 com NaOH 1 M, e extraiu-se com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgSCA, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para 66 proporcionar o composto em epígrafe (1,23 g, 25%). HPLC (fase inversa): Tr = 6,92 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 7, 71 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H) , 7,42-7, 39 (m, 1H) , 7,36- 7, 32 (m, 1H) , 7,20-7,19 (m, 1H) , 3,15-3, 11 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), (NH não observado). B. 2,3,4,5-Tetra-hidro-lH-benzo[c]azepina. Dissolveu-se 2,3, 4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepin-l-ona (1,23 g, 7,63 mmol) em THF (10 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. Adicionou-se lentamente hidreto de alumínio-litio (0,89 g, 23 mmol) em pequenas porções. Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 24 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e desactivou-se com adição sucessiva, gota a gota, de H20 (0,89 mL) , solução aquosa de NaOH a 15% (0,89 mL) e H20 (2,67 mL) . Eliminou-se os sais por filtração e concentrou-se o filtrado para proporcionar o composto em epígrafe (0,68 g, 61%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,16-7,10 (m, 4H) , 3,94 (s, 2H), 3,21 (t, J= 5,3 Hz, 2H) , 2,96-2, 94 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 2H) . C. [5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[c]azepina-2-
carbonil)fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[c]azepina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C25H2iBrN403S, 536, 0; m/z encontrado, 537/539 [M+H] + . HPLC (fase inversa): Tr = 9,80 min. RMN de XH (500 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) : 9,07 (s 1, 0,5H), 9,00 (s 1, 0,5H), 67 8, 93 (s 1, 1H) , 8,84-8,7( 5 (m, 1H) 1 , 8,52- -8,46 (m , 1H) , 8,36- 8,32 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H) , 7,48-7, 36 (m r 0,5H) , 7,25- 7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1, 5H), 7, , 06-7, 00 (m, 0,5H), 05 CO 1 6,76 (m, 0,5H), 6, 62-6,58 (m, 0, 5H) , 6, 44-6, r4 2 (m, 0,5H) , 4,44-4, 28 (m, 1H) , 3,90-3 ,88 (m, 1H) , 3, 7-3, 5 (m 1, 1H) , 3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2, 80 (m, 2H) , 1, . 90-1 ,80 (m, 1H) , 1,50-1,40 (m, 2H) . EXEMPLO 11 Ο
Br [5-Bromo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e morfolina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para CigH^BrN^S, 476, 0; m/z encontrado, 475/477 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,23 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13, alargamento rotamérico) : 9,08 (s 1, 1H), 9,06 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 9,01 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,52 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,79 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 68 6,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3, 68-3,40 (m 1, 6H) , 3,35-3, 05 (m 1, 2H) . EXEMPLO 12
[5-bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico. A. (R)-2-(2-Hidroxietilamino)propan-l-ol. Adicionou-se óxido de etileno condensado (0,8 g, 20 mmol) a uma solução de (R) -2-aminopropan-l-ol (5 g, 70 mmol) em H20 a 0 °C. Agitou-se a mistura dum dia para o outro com aquecimento lento até à temperatura ambiente e concentrou-se então in vacuo para dar um óleo incolor viscoso. Purificou-se o produto em bruto por destilação bolbo a bolbo sob alto vácuo para proporcionar o diol desejado como um liquido viscoso. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 3, 74-3, 64 (m, 2H) , 3,61 (dd, J= 10,8, 3,9 Hz, 1H) , 3,33 (dd, J= 10,8, 7,3 Hz, 1H), 2,88. (ddd, J= 12,3, 6,1, 4,1 Hz, 1H) , 2,80 (ddq, J= 7,2, 6,5, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J= 12,3, 6,0, 4,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J= 6,5 Hz, 3H). B. (R)-3-Metilmorfolina. Transferiu-se o (R)-2-(2-hidroxietilamino)propan-l-ol em bruto do passo A para um tubo 69 selado, e adicionou-se cuidadosamente 10 mL de H2SO4 concentrado. Selou-se o tubo e aqueceu-se a 140 °C durante 14 h. Verteu-se a mistura castanha escura sobre gelo picado e basificou-se através da adição lenta de NaOH 5 N. Extraiu-se a mistura com éter dietílico (5x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgS04) e concentrou-se para proporcionar a morfolina como um liquido amarelo (1,19 g, 65%). RMN de 2H (500 MHz, CDC13) : 3,82-3, 72 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,10 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2, 95-2,83 (m, 2H), 0,96 (d, J= 6,4 Hz, 3H) . C. [5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido_(R) -quinoxalina-5-sulfónico. A [5-bromo-2-(3- metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico foi preparada a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e (R)-3-metilmorfolina e purificada como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C2oHi9BrN404S, 490,0; m/z encontrado, 489/491 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,63 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13, alargamento rotamérico) : 9,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s 1, 1H), 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,72 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,93 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,50-4,00 (m 1, 1H) , 3,91-3,78 (m, 1H) , 3, 73-3, 58 (m, 1H) , 3,50 (dd, J= 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 3H), 1,25 (m 1, 3H). 70 EXEMPLO 13 . ο
i j^Y^I o=s=o
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e (R)-3-metilmorfolina (EXEMPLO 12, Passo B) e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C20H19CIN4O4S, 446, 1; m/z encontrado, 445 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,54 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico) : 9,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 9,04 (s 1, 1H) , 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,56 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,56 (s 1, 1H) , 7,01-6,98 (m, 2H) , 4,4-4,2 (m 1, 1H) , 3, 90-3,82 (m, 1H) , 3, 68-3, 62 (m, 1H) , 3,51 (dd, J= 11,5, 2,7 Hz, 1H) , 3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (m 1, 3H). 71 EXEMPLO 14 Ο
[5-Cloro-2-(morfolina-4-carbonil)fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e morfolina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C19H17CIN4O4S, 432,1; m/z encontrado, 431 [M-H]~. HPLC (fase inversa) : Tr = 8,14 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, alargamento rotaméricol ) : 9, ,11 (s 1, 1H) , 9,06 (d, J = = 1, 8 Hz, 1H) , 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,52 (dd, J = 7 ,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 8 ,4, 7,4 Hz, 1H) , 7, 63 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,05-6,98 (m, 2H) , 3,65-3, 40 (m 1, 6H) , 3, 50- 3,00 (m 1, 2H). 72 EXEMPLO 15
(R)-N-[1-{2,4-Difluorofenil)-etil]-4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e cloridrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EXEMPLO 2, Método 1, Passo C) e purificado como descrito no EXEMPLO l, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C23H17F2 IN4O3S, ! 594,0; m/z encontrado , 593 [M- ΗΓ. HPLC (fase inversa) : Tr = 10, 16 mir i. RMN de XH (500 MHz, CDC1 3) : 11,22 ( :s, 1H), 8, 84 (d, J = 1,8 Hz , 1H), 8, 79 (d , J = 1,8 Hz, 1H) , 8,55 (dd, J = 7 ,4, 1,4 Hz , 1H), 8,30 (dd, , J = 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 1, , 8 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = - 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7, 32-7,27 (m, 2H), 6 ,99 (d, J = 8 ,2, 1H), 6,89- -6, 85 (m, 1H) , 6, 85-6,80 (m, 1H) , 6, 33 (d 1 , J = 7,7 Hz, 1H) , 5, 35- 5, 27 (m, 1H) , 1,53 (d, J = 7,0 H: z, 3H). 73 EXEMPLO 16 Ο
4-Bromo-IV- (2-cloro-4-fluoro-benzil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e 2-cloro-4-fluorobenzilamina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C22Hi5BrClFN403S, 548,0; m/z encontrado, 549/550 [M+H]+, 571/573 [M+Na]+. HPLC (fase inversa):
Tr = 9, 86 min . RMN de 2H (500 MHz, CDC13 ) : 11 ,29 (s, 1H) , 8,88 (dd, J = 15,3, , 6,0 Hz, 2H), 8, 57 (dd, J = 7 ,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8, r 31 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7, 93 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7, 88 (dd, J = 8,4, 7 ,4 Hz , 1H) , 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H) , 7,16 (dd, , J = 8, 3, 2, 6, 1H), 7, 14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,5, 2, 1 Hz, 1H) , 7 ,01 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6, 38- 6,33 (m, 1H) , 4,57 (d , J = 6, 0 Hz, 1H) . 74 EXEMPLO 17 Ο
4-Bromo-IV- (2,4-difluoro-benzil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e 2,4-difluorobenzilamina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C22Hi5BrF2N403S, 532,0; m/z encontrado, 533/535 [M+H]+, 555/557 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): Tr = 9,64 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13, alargamento rotamérico) : 11,31 (s, 1H) , 8,92-8,86 (m, 2H) , 8, 62-8,53 (m, 1H) , 8,35-8,29 (m, 1H) , 7, 96-7, 90 (m, 1H) , 7, 90-7,83 (m, 1H) , 7,41-7,32 (m, 1H) , 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6, 94-6, 82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,53 (s 1, 2H) . 75 EXEMPLO 18 Ο
N N
[2-(Azepano-l-carbonil)-5-iodofenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e azepano e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C21H21IN4O3S, 536, 0; m/z encontrado, 535 [M-H]'. HPLC (fase inversa) : Tr = 9,42 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9,08 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s 1, 1H), 8,49 (d, J= 7,3, 1H) , 8,35 (d, J= 8,4, Hz, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,88 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 3, 30-3,27 (m 1, 2H) , 2,91-2,89 (m, 2H) , 1, 66-1, 63 (m, 2H) , 1,63-1,54 (m, 2H) , 1,50-1,43 (m 1, 4H) . 76 EXEMPLO 19
[5-Iodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e {R)-3-metilmorfolina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C20H19IN4O4S, 538,0; m/z
encontrado, 537 [M-H]". HPLC (fase inversa) : Tr = 8,71 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s 1, 1H) , 8,54 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,5-4,0 (m 1, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H) , 3, 66-3,64 (m, 1H) , 3,47 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H) , 3, 35-3,25 (m, 3H) , 1,31-1,21 (m 1, 3H) . 77 EXEMPLO 20 Ο
[4,5-Dicloro-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil] quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado condensação mediada por HATU do ácido (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzóico (EXEMPLO morfolina e purificado como descrito no EXEMPLO (ESI): massa calculada para Ci9Hi6Cl2N404S, 466,0; 465/467 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,84 (500 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9,06 1H) , 9,03 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,51 (dd, J = 7, 8,38 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 1, (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s (m 1, 4H), 3, 65-3, 48 (m 1, 4H) . -amida do ácido a partir da 4,5-dicloro-2-5, Passo D) e 1, Passo K. MS m/z encontrado, min. RMN de 1H (d, J = 1,8 Hz, 0, 1,5 Hz, 1H) , 5 Hz, 1H) , 7,91 , 1H), 4,35-4,10 78 EXEMPLO 21 Ο
[2-(Azepano-l-carbonil)-5-bromofenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e azepano e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C2iH2iBrN403S, 488, 0; m/z encontrado, 487/489 [M-H]~. HPLC (fase inversa): Tr = 9,34 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13, alargamento rotamérico) : 9,08 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s 1, 1H) , 8,50 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 8,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,80 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 6,91 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 3, 33-3,28 (m 1, 2H) , 2,93-2,91 (m, 2H) , 1,68- 1,65 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H) , 1, 50-1,42 (ml, 4H) . 79 EXEMPLO 22 Ο
[5-Cloro-2-(2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. A. 3,4-Di-hidro-2H-benzo[f] [1,4]oxazepin-5-ona. A uma solução a 0 °C de croman-4-ona (2,0 g, 0,014 mol) em H2SO4 concentrado (10 mL) adicionou-se NaN3 (1,1 g, 0,018 mol) em porções. Agitou-se a mistura resultante a 0 °C durante 30 min, aqueceu-se em seguida até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, basificou-se até pH 10 com NaOH 1 M e extraiu-se com AcOEt (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgSCL, filtrou-se e concentrou-se, para proporcionar o composto em epígrafe (1,40 g, 64%). HPLC (fase inversa): Tr = 6,40 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) : 7,98 (dd, J= 8,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,45-7,42 (m, 1H) , 7,16- 7,12 (m, 1H) , 7,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,68 (s 1, 1H) , 4,40 (t, J= 4,7 Hz, 2H), 3,51 (q, J= 5,3 Hz, 2H). B. 2,3,4,5-Tetra-hidro-benzo [f] [1,4]oxazepina. A uma solução a 0 °C de 3, 4-di-hidro-2H-benzo[f] [1,4]oxazepin-5-ona (1,22 g, 7,48 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se hidreto 80 de alumínio-lítio (0,85 g, 22 mmol) em pequenas porções. Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 24 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e desactivou-se com adição sucessiva gota a gota de H20 (0,85 mL) , solução aquosa de NaOH a 15% (0,85 mL) e H20 (2,55 mL) . Eliminou-se os sais por filtração e concentrou-se o filtrado para produzir o composto em epígrafe (0,80 g, 72%). TLC (sílica, AcOEt) : Rf = 0,14. RMN de (500 MHz, CDC13) : 7,19-7,12 (m, 2H), 7,03-6, 97 (m, 2H) , 4,04 (t, J= 4,5 Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H), 3,23 (t, J= 4,5 Hz, 2H), (um H não observado). C . [5-Cloro-2-(2,3-di-hidro-5fí-benzo [f] [ 1,4 ] oxazepina-4- carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e 2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[f][1,4]oxazepina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C24H19CIN4O4S, 494,1; m/z encontrado, 495/497 [M+H] + . HPLC (fase inversa): Tr = 9,36 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9, 09-8,97 (m, 2H), 8,85 (s 1, 0,5H) , 8,68 (s 1, 0,5H) , 8,52-8,47 (m, 1H) , 8,36-8,34 (m, 1H), 7, 90-7,86 (m, 1H) , 7,71 (s 1, 1H) , 7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H) , 6,98 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H) , 6,98-6,91 (m, 1H), 6, 82-6, 78 (m, 0,5H), 6, 65-6, 60 (m, 0,5H) , 4,554,47 (m, 1H) , 4,09 (s 1, 1H) , 3,91 (s 1, 1,5H), 3,71 (s 1, 1,5H), 3,38 (s 1, 1H). 81 EXEMPLO 23 - Ο
[5-Iodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico. A. (S)-3-Metilmorfolina. A (S)-3-metilmorfolina foi preparada como se descreveu para o enantiómero (R) (EXEMPLO 12, Passos A e B) mas começando com (S)-2-aminopropan-l-ol. B. [5-Iodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida 82 3,61 (m, 1H) , 3,48 (dd, J= 11,5, 2,7 Hz, 1H) , 3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (ml, 3H) , 1,0-0,9 (m, 1H) . EXEMPLO 24
O
[5-Bromo-2- (7-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. A. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]azepin-l-ona. Tratou-se uma suspensão de 6-fluorotetralona (0,60 g, 3,6 mmol) em HC1 concentrado a 0 °C com NaN3 (260 mg, 4,0 mmol). Agitou-se a reacção 30 min a 0 °C, deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 14 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo picado e basificou-se a mistura resultante pela adição de NaOH 5 M, e extraiu-se com DCM (3x) . Secou-se (Na2S04) os extractos orgânicos reunidos e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) para proporcionar 0,38 g (59%) da amida em epígrafe como um sólido castanho-amarelado. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,72 (dd, J= 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J= 8,4, 8,4, 2,6 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J= 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,25 (s 1, 1H), 3,14 (q, J= 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H). 83 Β. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[c]azepina. A uma suspensão de hidreto de aluminio-lítio (280 mg, 7,4 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de 7-fluoro-2,3, 4,5-tetra-hidrobenzo[c]azepin-l-ona (0,38 g, 2,1 mmol) em THF (10 mL) , gota a gota, via uma seringa. Lavou-se a seringa com mais 5 mL de THF que se adicionou à mistura reaccional. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e desactivou-se pela adição de H20 (0,3 mL) seguida de NaOH aq. a 15% (0,3 mL) . Após 5 min,
adicionou-se H20 (0,9 mL) e agitou-se a mistura rapidamente durante 30 min resultando na precipitação de sais de aluminio. Filtrou-se a mistura e lavou-se com THF. A concentração in vacuo proporcionou a azepina desejada (340 mg, 98%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,06 (dd, J= 8,2, 5,8 Hz, 1H) , 6,86 (dd, J= 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J= 8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,20 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,33 (s 1, 1H) . C. [5-Bromo-2-(7-fluoro-l,3, 4,5-tetra-hidrobenzo [ c] azepina-2-carbonil) -fenil] -amida_do_ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epigrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e 7-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[c]azepina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada C25H2oBrFN403S, 554,0; m/z encontrado, 553/555 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 9,73 min. RMN de (400 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9,06-9,01 (m, 1H), 8, 98-8, 94 (m, 1H) , 8,85-8,78 (m, 1H) , 8,54-8,47 (m, 84 1H) , 8,35 (dd r J = = 8, 5, 1, 3 Hz, 1H) , 7,90 1 CO (m, 1H) , co (d, J = 1, . 8 Hz, 1H) , 7,38- 7,31 (m, 1H) , 7,10 (dd, j = 8,1, 1, . 7 Hz f 1H) , 6,92 -6, 80 (m, 1,5H) , 6,78 CO 1 (m, 1H) , 6, 64· -6 , 60 ( m, 0,25H), 6,39-6 , 33 (m, 0, 25H) , 4,42- 4,31 (m, 2H) , 3, r 93' -3 ,9C 1 (m, r 1H) , 3,70 -3,55 (m, 1H) , 3,15- 3,07 (m, 1H) , 2, 90- 2, 82 (m, 2H) , 1,87- 1, 78 (m, 0 ,5H) , CO LO 1-1 1,49 (m, 0,5H), EXEMPLO 25
[2-(3,5-Dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-iodofenil]-amida do ácido (RfS)-quinoxalina-5-sulfónico . A. Éster_terc-butílico_do_ácido_(S,S) -3, 5- dimetilmorfolina-4-carboxílico e éster terc-butílico do ácido_(S,R) -meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico.
Combinou-se uma mistura de (S)-2-aminopropan-l-ol (8,5 g, 110 mmol), hidroxiacetona (10,9 g, 147 mmol) e Pt02 (0,10 g, 0,44 mmol) com metanol (200 mL) num frasco de Parr de 1 L. Colocou-se o recipiente reaccional num agitador de Parr durante 14 h sob uma atmosfera de 30 psi de hidrogénio. Eliminou-se o catalisador por filtração através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando com excesso de metanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo para 85 proporcionar uma mistura de aminodióis diastereoméricos como um liquido amarelo viscoso [(S,S):(S,R) 7:5 com base no RMN de 1H em bruto]. Agitou-se a mistura do diol em bruto (5,0 g, 37,5 mmol) num recipiente reaccional selável de paredes espessas de 150 mL à medida que se adicionava lentamente 40 mL de H2S04 concentrado (observou-se uma exotérmica significativa). Selou-se o recipiente e aqueceu-se a 140 °C durante 7 h. Verteu-se a mistura castanha escura para 100 mL de gelo picado e lavou-se o balão para a mistura reaccional com 50 mL de H20. Arrefeceu-se a mistura resultante num banho de gelo e basificou-se pela adição lenta de NaOH 10 N. Extraiu-se a mistura aquosa com éter dietilico (3x300 mL) . Os sais começaram a precipitar a partir da camada aquosa. Filtrou-se a camada aquosa através de um funil de vidro sinterizado, e lavou-se os sais precipitados com H20 (100 mL) . Extraiu-se novamente o filtrado aquoso com éter dietilico (6x200 mL) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar uma mistura de cis- e trans-dimetilmorfolinas como um liquido laranja (1,8 g, 41%). A uma mistura dos isómeros de dimetilmorfolina não purificados (1,8 g, 16 mmol), NaOH (1,2 g, 30 mmol) e H20 (7 mL) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (3,2 g, 15 mmol) numa única porção à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura dum dia para o outro, verteu-se em seguida para H20 (30 mL) e extraiu-se com éter dietilico (3x30 mL). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar a mistura de morfolinas protegidas com Boc como um liquido laranja. Separou-se os diastereómeros -se por cromatografia flash (AcOEt/éter de petróleo) para proporcionar éster terc-butílico do ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico 86 (2,0 g, 59%) . TLC (10% de AcOEt/éter de petróleo): Rf = 0,41. RMN de 2H (500 MHz, CDCI3) : 3, 85-3,78 (m, 4H) , 3,49-3,43 (m, 2H), 1, 47 (s, 9H) , 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Adicionalmente, obteve-se o éster terc-butílico do ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (0,90 g, 27%). TLC (10% de AcOEt/éter de petróleo): Rf =0,33. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 3,93 (dq, J= 7,0, 3,9 Hz, 2H) , 3,70 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J= 11,5, 3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (d, J= 7,0 Hz, 6H). B. (S,S)-3,5-Dimetilmorfolina. Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso numa solução, mantida sob agitação, de éster terc-butilico do ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (2,0 g, 9,2 mmol) em metanol (20 mL) a 0 °C ao longo de um período de 10 min. Deixou-se que a reacção agitasse durante 20 min a 0 °C, depois durante 5 h à temperatura ambiente. Eliminou-se o metanol in vácuo e partilhou-se o resíduo entre éter dietílico e NaOH 2 N. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter dietílico (4X). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgSCh) e concentrou-se in vacuo para dar a morfolina em epígrafe como um óleo amarelo (0,64 g, 61%). RMN de 2H (500 MHz, CDCI3) : 3,70 (dd, J= 11,0, 3,1 Hz, 2H) , 3,31 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 1,47 (s 1, 1H) , 1,12 (d, J = 6, 7 Hz, 6H) . C. (S,R)-meso-3, 5-Dimetilmorfolina. Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso numa solução, mantida sob agitação, de éster terc-butílico do ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (0,90 g, 4,2 mmol) em 87 metanol (20 mL) a 0 °C ao longo de um período de 10 min. Deixou-se que a reacção agitasse durante 20 min a 0 °C, depois durante 5 h à temperatura ambiente. Eliminou-se o metanol in vacuo e partilhou-se o resíduo entre éter dietílico e NaOH 2 N. Separou-se as camadas, e extraiu-se a camada aquosa com éter dietílico (4X). Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgSCL) e concentrou-se in vacuo para dar a morfolina em epígrafe como um óleo amarelo. RMN de 1 2H (500 MHz, CDC13) : 3, 78-3,68 (m, 2H) , 3, 02-2,92 (m, 4H), 1,50 (s 1, 1H) , 0,97 (d, J= 7,5 Hz, 6H). D. [2- (3,5-Dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-iodofenil] - amida do ácido (R,S)-quinoxalina-5-sulfónico. Aqueceu-se 88 1 uma suspensão de ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D; 0,050 g, 0,14 mmol) a refluxo em cloreto de tionilo (5 mL) durante 30 min. A reacção ficou homogénea. Eliminou-se o cloreto de tionilo in vacuo e concentrou-se de novo o resíduo de tolueno (3x) para eliminar cloreto de tionilo residual. Obteve-se o cloreto de ácido como um sólido esbranquiçado. Agitou-se o cloreto de ácido em tolueno (5 mL) a 90 °C com (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina (50 mg, 0,43 mmol) durante 2 h. Verteu-se a mistura reaccional para HC1 1 N e extraiu-se com DCM (3x) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas (Na2S04) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) para proporcionar 32 mg (50%) da amida desejada como um sólido. MS (ESI): massa calculada para C21H21IN4O4S, 552,0; m/z encontrado, 551 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,77 min. RMN de αΗ (400 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico) : 9,04 (d, J= 1,8
Hz, 1H) , 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H) r 8,58 (s 1, 1H) , 8,56 (dd, J = 7,0, 1, 5 Hz, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,4, 1, 4 Hz, 1H) , 7, 93 (dd, J = 8, 4, 7, 4 Hz, 1H) , 7, 81 (d, J = 1, 4 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8, 0, 1, 6 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 4,15 -4,02 (m 1, 2H) , 3,74 (d, J = 11 ,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3, 6 Hz, , 2H), . 1,34 (d, J = 7, 0 Hz, 6H) EXEMPLO 26
[2- (4-Hidroxi-piperidina-l-carbonil)-5-iodo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e 4-hidroxipiperidina e purificado como descrito no EXEMPLO 1,
Passo K. MS (ESI): massa calculada para C20H19IN4O4S, 538,0; m/z encontrado, 539 [M+H] + . HPLC (fase inversa): Tr = 7,77 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico) : 9,07 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,90 (s 1, 1H) , 8,50 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,77 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 3, 94-3, 90 (m, 89 1Η), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H) . EXEMPLO 27
[2-(3,5-Dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-bromofenil]-amida do ácido meso-quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado e purificado como descrito no EXEMPLO 25, Passo D a partir de (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina e ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino)-benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) . MS (ESI): massa calculada para C2iH2iBrN404S, 504,0; m/z encontrado, 503/505 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 8,67 min. RMN de 1H (400 MHz, CDC1 3, alargamento rotamérico): 9,04 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1 ,8 Hz , 1H), 8 ,64 (s 1, 1H), 8,56 (dd, J = 7, 0, 1,5 Hz, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,4, , 1, 4 Hz, 1H) , 7, 92 (dd, J - 8, 4, 7,4 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 8 ,1, , i, 8 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), , 4,18 -4,02 (m 1, 2H) 1 , 3,7 6-3,73 (m, 2H) , 3,58 (dd, J = 11,7 , 3, 6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H). 90 EXEMPLO 28 : Ο
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e (S)-3-metilmorfolina (EXEMPLO 23, Passo A) e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C2oHi9BrN404S, 490,0; m/z encontrado, 489/491 [M-H] “. HPLC (fase inversa): Tr UD CO CO II min. , RMN de 2h (400 MHz , CDC13, alargamento rotamérico): 9,05 (d , J = 1,8 Hz, 1H) , 9,01 (s 1, 1H) , 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8 , 56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7 ,91 (dd, J = 8, 4, 7, 4 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7 ,16 (dd, J ~- 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4, 30 (m 1, 1H) r 3, 91 -3,82 (m, 1H) , 3, 68- 3,63 (m, 1H) , 3,50 (dd, J = 11,5, 2, 7 Hz, 1H) , 3,38- -3,22 (m, 2H) ; 1,35 -1,15 (m 1, 3H), 1,0 -0,9 ( m, : IH ) · 91 EXEMPLO 29
(S)-4-Cloro-N- [1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. 2,4-Difluorobenzilidenoamida do ácido S-(R)-2- metilpropano-2-sulfínico. Agitou-se uma suspensão de 2,4-difluorobenzaldeído (0,61 g, 4,3 mmol), (S)-terc-butanossulfinamida (0,47 g, 3,9 mmol) e CuS04 anidro em pó (1,2 g, 7,8 mmol) em DCM (8 mL) dum dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo de filtração com DCM. Concentrou-se o filtrado ín vacuo para dar a N-sulfinilimina em bruto como um óleo amarelo viscoso. A purificação por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) proporcionou 0,81 g (84%) da N-sulfinilimina como um óleo amarelo pálido viscoso. RMN de (400 MHz, CDC13) : 8,83 (s, 1H) , 8,05-7, 99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6, 94-6, 87 (m, 1H) , 1,27 (s, 9H) . B. [1-(S)-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-amida do ácido S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico. A uma solução de 2, 4-difluorobenzilidenoamida do ácido S-{R)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,32 g, 1,3 mmol) e difluorotrifenilsilicato 92 de tetrabutilamónio (TBAT, 770 mg, 1,4 mmol) em THF (20 mL) a -55 °C adieionou-se uma solução de trifluorometil-trimetilsilano (222 mg, 1,56 mmol) em THF (5 mL). Deixou-se que a reacção agitasse durante lha -55 °C, e deixou-se depois aquecer lentamente até à temperatura ambiente dum dia para o outro. Desactivou-se a reacção com 20 mL de NH4C1 aq. saturado e extraiu-se com 3x20 mL AcOEt. Secou-se as camadas orgânicas reunidas (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo em bruto por cromatografia flash (AcOEt/hexanos) para proporcionar N-sulfinilimina de partida recuperada (166 mg, 52%) e o produto de adição trifluorometilado desejado como um líquido incolor (126 mg, 31%, 90%). Diastereómero principal: RMN de 1H (500 MHz, CDC13) : 7,41-7,35 (m, 1H) , 6,98-6, 93 (m, 1H) , 6,93-6, 87 (m, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H) , 3,86 (dl, J= 7,9 Hz, 1H) , 1,26 (s, 9H) . C. Cloridrato_de_(5)-1-(2, 4-difluorofenil) -2,2,2- trifluoroetilamina. A uma solução, mantida sob agitação, da sulfinamida acima (90%, 0,13 g, 0,40 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 2 mL de uma solução saturada de HC1 (g) em metanol. Deixou-se que a mistura agitasse durante 2 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura in vacuo até o sal de cloridrato da amina começar a precipitar e adicionou-se então éter dietílico (20 mL) para precipitar completamente o sal. Recolheu-se o sal de cloridrato por filtração sob sucção, lavou-se com éter dietílico e secou-se in vacuo para proporcionar cristais finos brancos (62 mg, 63%, 90% ee com base no material de partida). RMN de 1tt (500 MHz, CD3OD) : 7,70-7, 63 (m, 1H) , 7,28-7,19 (m, 2H), 5,59 (q, J= 7,3 Hz, 1H). 93
Eh (S) -4-Cloro-Aí- [1- (2,4-difluorofenil) -2,2,2-trifluoroetil-1]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e o cloridrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI) : massa calculada para C23Hi4C1F5N403S, 556,0; m/z encontrado, 555/557 [M-H]~. HPLC (fase inversa): Tr = 9,98 min. RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : 11,07 (s, 1H) , 8,84-8,83 (m, 2H) , 8,56 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,31 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,43-7, 37 (m, 1H) , 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 03-6, 93 (m, 3H) , 6,81-6,79 (m, 1H), 6,08- 6,00 (m, 1H) . EXEMPLO 30
ÇF3 O
o=s=o
(S)-4-Bromo-N- [1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 94 0 composto em epígrafe foi preparado a partir da
condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e cloridrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina (EXEMPLO 29, Passo C) e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS
(ESI): massa calculada para C23Hi4BrF5N403S, 600,0; m/z encontrado, 599/601 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 10,06 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) : 11,02 (s, 1H) , 8, 84-8,83 (m, 2H) , 8,56 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,43-7,37 (m, 1H) , 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,03-6,93 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H). EXEMPLO 31
[2-(4-Hidroxi-piperidina-l-carbonil)-5-bromo-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e 4-hidroxipiperidina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C2oHi9BrN404S, 490,0; m/z 95 encontrado, 491/493 [M+H]+, 513/515 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): Tr = 7,68 min. RMN de 1H (400 MHz, CDC13, alargamento rotamérico) : 9,08 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 9,02 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,95 (s 1, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H) , 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J= 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J= 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H) , 6, 96-6, 92 (m, 1H) , 3,96-3,91 (m, 1H) , 3,85- 3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1, 95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H) . EXEMPLO 32
O
[5-Bromo-2-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epigrafe foi preparado e purificado pela condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e piperidina como se descreveu no processo geral no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C2oHi9BrN403S, 474,0; m/z encontrado, 475/477 [M+H]+, 497/499 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): Tr = 9,19 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, alargamento rotamérico): 9,07 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 9,05 (s 1, 1H) , 9,00 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 8,49 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,34 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 96 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3, 40-3,20 (m 1, 2H), 2, 92-2,80 (ml, 2H) , 1,55-1,25 (m 1, 6H). EXEMPLO 33
(R) -4-Bromo-íí-metil-W- (1-fenil-etil) -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. O composto em epígrafe foi preparado e purificado pela condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino) benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e (R) -2V-metil (1-feniletil)amina como se descreveu no processo geral no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C24H2iBrN403S, 524,0; m/z encontrado, 523/525 [M-H]". HPLC (fase inversa):
Tr = 9,75 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros): 9, 07-8, 94 (m, 3H) , 8,59 (dl, J= 7,3 Hz, 1H) , 8,37 (d 1, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,93 (m 1H) , 7,77-7, 68 (m, 1H) , 7,42-7,35 (m, 3H) , 7,33-7,30 (m, 1H) , 7,13-7,10 (m, 1H) , 7,00-6, 98 (m, 1H) , 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,05-4,90 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (um H não observado). 97 EXEMPLO 34
(R)-4-Iodo-N-metil-N- (1-fenil-etil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 0 composto em epígrafe foi preparado e purificado pela condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e (R)-N-metil (1-feniletil)amina como se descreveu no processo geral no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C24H21IN4O3S, 572,0; m/z encontrado, 571 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 9,81 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) : 9,08-8, 98 (m, 2H) , 9,00-8,92 (m, 1H) , 8,62-8,58 (m, 1H) , 8,40-8,32 (m, 1H) , 7, 98-7, 90 (m, 2H) , 7,42-7,35 (m, 3H) , 7,35-7,27 (m, 2H) , 6,87- 6,80 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,02-4,92 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H) , 1,6-1,5 (m, 3H), (um H não observado). 98 EXEMPLO 35 Ο
N- (4-Fluorobenzil)-4-iodo-N-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. 0 composto em epígrafe foi preparado e purificado pela condensação mediada por HATU do ácido 4-iodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 4, Passo D) e N-metil-4- fluorobenzilamina como se descreveu no processo geral no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C23H18FIN4O3S, 576,0; m/z encontrado, 575 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 9,65 min. RMN de 1H (500 MHz, CDC13, 2:1 mistura de rotâmeros): 9,0-8,9 (m, 3H) , 8,58-8,51 (m, 1H) , 8,39-8,37 (m, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,95-7,88 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H) , 7,06-7,02. (m, 3H), 4, 40-4,35 (m, 1,3H) , 4,22-4,14 (m, 0,7H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H) . 99 EXEMPLO 36
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida. A. Éster_meti lico_do_ácido_2-nitro-4- trifluorometilbenzóico. A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzóico (4,3 g, 0,018 mol) em DMF (10 mL) adicionou-se DBU (5,4 mL, 0,036 mol) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 min após o que se adicionou iodometano (2,2 mL, 0,036 mol) a 0 °C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura com AcOEt (60 mL) e lavou-se com H20 (3x). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (4,30 g, 96%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos): Rf = 0,55. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) . 100 Β. Éster metílico do ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzóico. Dissolveu-se uma solução de éster metílico do ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzóico (4,3 g, 0,017 mol) numa mistura de DCM (20 mL) e AcOEt (20 mL) seguida da adição de SnCl2-2H20 (19 g, 0,086 mol). Agitou-se a mistura dum dia para o outro à temperatura ambiente, depois neutralizou-se agitando com uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Eliminou-se os sais resultantes por filtração através de um tampão de terra de diatomáceas. Extraiu-se o filtrado com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgSCt, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (3,38 g, 91%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,60. HPLC (fase inversa): Tr = 9,31 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 7,95 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,84 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,91 (s 1, 2H), 3,90 (s, 3H) . C. Éster metílico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzóico. Adicionou-se 4_clorossulfonil-2,1,3-benzotiadiazole (1,77 g, 7,52 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzóico (1,50 g, 6,84 mmol) e piridina (1,10 mL, 13,7 mmol) em DCM (10 mL). Depois de repousar dum dia para o outro à temperatura ambiente, desactivou-se a mistura reaccional com HC1 1 N e diluiu-se com H2O. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (1,78 g, 62%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos): Rf = 0,47. MS (ESI): massa 101 calculada para C15H10F3N3O4S2, 417,01; m/z encontrado, 415,9/416,9/417,9 [M-H] . HPLC (fase inversa):
Tr = 9,95 min. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 11,33 (s, 1H), 8,41 (dd, J= 7,1, 1,0 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J= 8,9, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H) , 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J= 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,3, 1,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H) . D. Ester_metílico_do_ácido_2- (quinoxalina-5- sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzóico. Adicionou-se zinco em pó (2,00 g, 30,7 mmol) a uma mistura de éster metilico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4- sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzóico (1,28 g, 3,07 mmol) e AcOH (20 mL), e aqueceu-se a mistura resultante a 50 °C durante 2 h sob agitação vigorosa. Filtrou-se a mistura através de um tampão de terra de diatomáceas, lavou-se com metanol e concentrou-se até um sólido amarelo. Dissolveu-se este produto em metanol (15 mL) e adicionou-se a uma mistura do produto de adição de glioxal e bissulfito de sódio (2,46 g, 9,24 mmol), AcOH (0,9 mL) , NaOAc (0,25 g, 3,98 mmol) e H20 (4,5 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 h, depois deixou-se vir até à temperatura ambiente, diluiu-se com DCM, filtrou-se através de um tampão de terra de diatomáceas e lavou-se com DCM. Lavou-se o filtrado com H20, secou-se sobre MgSCu, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,70 g, 56%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,24. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) : 11,38 (s, 1H) , 8,95 (dd, J= 7,7, 1,8 Hz, 2H) , 8,62 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,33 (dd, J= 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) , 7,95 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,88 (dd, 102 J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,3, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) . E. Ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)4-trifluorometil-benzóico. A uma solução, mantida sob agitação, de éster metilico do ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4- trifluorometil-benzóico (0,86 g, 2,1 mmol) em THF (10 mL) e H20 (5 mL) adicionou-se Li0H.H20 (0,44 g, 10,4 mmol).
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Acidificou-se a solução até pH 2 com HC1 concentrado e diluiu-se com H20. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgSOo filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (0,81 g, 98%). MS (ESI): massa calculada para C16H10F3N3O4S, 397,03; m/z encontrado, 396/397/398 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 8,76 min. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : 11,35 (s, 1H), 8,96 (dd, J= 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8,35 (dd, J= 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H) , 8,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J= 7,8, 1,0 Hz, 1H). F. (R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino)4-trifluorometilbenzamida. A uma solução de ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)4-trifluorometil-
benzóico (0,028 g, 0,071 mmol) em DMF (0,40 mL) à temperatura ambiente adicionou-se piridina (0,017 mL, 0,21 mmol) seguida de HATU (0, 053 g, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h num agitador. Adicionou-se cloridrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EXEMPLO 103 2, Método 1, Passo C; 0,027 g, 0,14 mmol) seguida de base de Hunig (0,024 mL, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Adicionou-se TFA (0,10 mL) para desactivar a reacção. Diluiu-se a mistura com DMF (1 mL) e obteve-se o produto amida por purificação da mistura reaccional completa por cromatografia preparativa de fase inversa. Obteve-se a amida em epígrafe como um sólido (8 mg, 21%) . MS (ESI) : massa calculada para C24H17F5N4O3S, 536,09; m/z encontrado, 537/538/539 [M+H]+. HPLC (fase inversa): Tr = 9,81 min. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 11,18 (S, 1H), 8,85 (d, J = OO 1—1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,56 (dd, J = 7, 4, 1, ,4 Hz, 1H) , 8, 30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8, 04 (s , 1H) , 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (d, 7,42, 1H) r 7, 32-7, ,21 (m, 1h; ), 7, .19 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6, 91- 6, 82 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5, 36 -5,29 (m, 1H), 1, 55 (d, J = 7,0 Hz , 3H) \ . EXEMPLO 37
(R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. Éster metílico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)4-fluorobenzóico. Adicionou-se 4-cloros- 104 sulfonil-2,1,3-benzotiadiazole (1,40 g, 5,94 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 2-amino-4-fluorobenzóico (0,67 g, 4,0 mmol) e piridina (0,64 mL, 7,9 mmol) em DCM (5 mL) . Depois de repousar dum dia para o outro à temperatura ambiente desactivou-se a mistura reaccional com HC1 1 N e diluiu-se com H20. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (1,26 g, 87%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos): Rf = 0,47. MS (ESI): massa calculada para C14H10FN3O4S2, 367,01; m/z encontrado, 366/367/368. [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 9,52 min. RMN de (500 MHz, CDC13) : 11,50 (s, 1H) , 8,40 (dd, J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J= 8,9, 6,4 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). B. Éster metílico do ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. Adicionou-se zinco em pó (2,24 g, 34,3 mmol) a uma mistura de éster metílico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzóico (1,26 g, 3,43 mmol) e AcOH (20 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante até 50 °C durante 2 h sob agitação vigorosa.
Filtrou-se a mistura através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando com metanol e concentrou-se até um sólido amarelo. Dissolveu-se este produto em metanol (15 mL) e adicionou-se a uma mistura do produto de adição de glioxal e bissulfito de sódio (2,72 g, 10,2 mmol), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,28 g, 3,42 mmol) e H20 (4,5 mL). Deixou-se que a reacção prosseguisse a refluxo durante 3 h. 105
Diluiu-se a mistura resultante com DCM e filtrou-se através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando com DCM. Lavou-se o filtrado com H20, secou-se sobre MgS04, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,18 g, 15%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos): Rf =0,20. MS (ESI): massa calculada para C16H12FN3O4S, 361,05; m/z encontrado, 360/361/362 [M-H]“. HPLC (fase inversa):
Tr = 9,12 min. RMN de 2H (500 MHz, CDC13) : 11,53 (s, 1H) , 8,96 (dd, J = 16,6, 1,6 Hz, 2H) , 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,89-7,85 (m, 2H) , 7,57 (dd, J= 11,4, 2,5 Hz, 1H) , 6, 63-6, 59 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) . C. Ácido_4-fluoro-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino) - benzóico. A uma solução, mantida sob agitação, de éster metílico do ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5- sulfonilamino) benzóico (0,18 g, 0,50 mmol) em THF (4 mL) e H20 (2 mL) adicionou-se Li0H.H20 (0,10 g, 2,50 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Acidificou-se a solução até pH 2 com HC1 concentrado e diluiu-se com Η20. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (0,15 g, 88%). MS (ESI): massa calculada para C15H10FN3O4S, 347,04; m/z encontrado, 346/347/348 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,23 min. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) : 8,95 (dd, J= 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J= 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,96 (dd, J= 8,5, 7,4 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J= 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H). 106 D. (R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)etil]-4-fluoro-2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A uma solução de ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (0,024 g, 0,070 mmol) em DMF (0,40 mL) à temperatura ambiente adicionou-se piridina (0,017 ml, 0,21 mmol) seguida de HATU (0,053 g, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h num agitador. Adicionou-se cloridrato de {R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina (EXEMPLO 1, Passo J; 0,032 g, 0,14 mmol) seguido de base de Hunig (0,024 mL, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Adicionou-se TFA (0,10 mL) para desactivar a reacção. Diluiu-se a mistura com DMF (1 mL) e obteve-se o produto amida por purificação da mistura resultante por cromatografia preparativa de fase inversa. Obteve-se a amida em epígrafe como um sólido (26 mg, 72%) . MS (ESI) : massa calculada para C23H17CI2FN4O3S, 518,0; m/z encontrado, 519/521 [M+H]+; 541/543 [M+Na]+. HPLC (fase inversa):
Tr = 9,95 min. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 11,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 8, 73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1, . 4 Hz, 1H), 8, 30 (dd, J = 8,5 , 1,4 Hz, 1H), 7, 85 (dd, J = 8, 5, 7,4 Hz, 1H) t 7,52 (dd, J = 11,2 , 2, 5 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 1,2 Hz, 1H) t 7,34 (dd, J = 22,7 , 2, 7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 2H) t 6,64 (dd, J = = 2,6 , 1, 2 Hz, 1H) , 6, 47-6, 4· 4 (m, , ih; >, 5 ,44- -5, 39 (m, 1H), 1, 53 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 107 EXEMPLO 38
(R)-4-Ciano-N- [1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A. 4-Metil-3-nitrobenzonitrilo. Adicionou-se, gota a gota, ácido nítrico (20 mL) a uma mistura a 0 °C de 4-tolunitrilo (11 g, 0,098 mol) em H2S04 (20 mL) ao longo de 1 h. Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C durante mais uma hora, verteu-se então sobre gelo picado. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, proporcionando o composto em epígrafe como um sólido branco (15,2 g, 95%). RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 8,27 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J= 8,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 2,69 (s, 3H). B. Ácido 4-ciano-2-nitrobenzóico. A uma solução a 0 °C de 4-metil-3-nitrobenzonitrilo (5,0 g, 0,031 mol) em H2S04 (83 mL) adicionou-se, gota a gota, ao longo de 2 h uma mistura de Na2Cr207 (14 g, 0,047 mol) e H2S04 (15 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente, sob agitação, ao longo de 48 h. Verteu-se a mistura verde resultante sobre gelo picado e recolheu-se o precipitado 108 por filtração. Dissolveu-se os sólidos filtrados em Na2C03 aq. a 5% (60 mL) e eliminou-se os sólidos residuais por filtração. Tratou-se o filtrado com HC1 diluido e recolheu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se ao ar para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (2,7 g, 46%). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) : 8,39 (d, J= 1,3 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J= 8,0, 1,3 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8,0, 1H) . C. Éster metílico do ácido 4-ciano-2-nitro-benzóico. A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 4-ciano-2-nitrobenzóico (2,7 g, 0,014 mol) em DMF (10 mL) adicionou-se DBU (3,9 mL, 0,028 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 15 min após o que se adicionou iodometano (1,8 mL, 0,028 mol) a 0 °C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura com AcOEt e lavou-se com H20 (3x). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (2,63 g, 91%). HPLC (fase inversa): Tr = 8,26 min. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 8,24 (d, J= 1,4 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,87 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). D. Éster metílico do ácido 2-amino-4-ciano-benzóico. Dissolveu-se uma solução de éster metílico do ácido 4-ciano-2-nitro-benzóico (2,41 g, 0,012 mol) numa mistura de DCM (15 mL) e AcOEt (15 mL), seguida da adição de SnCl2-2H20 (11 g, 0,047 mol). Agitou-se a mistura dum dia para o outro 109 à temperatura ambiente, depois neutralizou-se agitando com uma solução aquosa de NaHC03. Eliminou-se os sais resultantes por filtração através de um tampão de terra de diatomáceas. Extraiu-se o filtrado com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (1,95 g, 95%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,55. MS (ESI): massa calculada para C9H8N202, 176, 06; m/z encontrado, 175,1 [M-H]~. HPLC (fase inversa): Tr = 8,19 min. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,94 (d, J= 1,4 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H) , 5, 93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) . E. Éster metílico do ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4-cianobenzóico. Adicionou-se 4- clorossulfonil-2,1,3-benzotiadiazole (1,99 g, 8,51 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 2-amino-4-cianobenzóico (1,00 g, 5,68 mmol) e piridina (0,92 mL, 11 mmol) em DCM (10 mL) . Depois de repousar dum dia para o outro à temperatura ambiente acidificou-se a mistura reaccional com HC1 1 N e diluiu-se com H20. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (1,25 g, 59%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos): Rf = 0,40. MS (ESI): massa calculada para Ci5Hi0N4O4S2, 374,0; m/z encontrado,
373 [M-H]". HPLC (fase inversa) : Tr = 9,11 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 11,35 (s, 1H), 8,43 (dd, J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J= 8,8, 1,0 Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 1,5 Hz, 110 1Η), 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J= 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) . F. Éster metílico do ácido 4-ciano-2- (quinoxalina-5-
sulfonilamino)benzóico. Adicionou-se zinco em pó (2,18 g, 33,4 mmol) a uma mistura de éster metilico do ácido 2- (benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilamino)-4-ciano-benzóico (1,25 g, 3,34 mmol) e AcOH (20 mL), e aqueceu-se a mistura resultante a 50 °C durante 2 h sob agitação vigorosa. Filtrou-se a mistura através de um tampão de terra de diatomáceas, lavou-se com metanol e concentrou-se até um sólido amarelo. Dissolveu-se este produto em metanol (15 mL) e adicionou-se a uma mistura do produto de adição de glioxal e bissulfito de sódio (2,70 g, 10,0 mmol), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,27 g, 3,3 mmol) e H20 (4,5 mL). Deixou-se que a reacção prosseguisse a refluxo durante 3 h. Diluiu-se a mistura resultante com DCM e filtrou-se através de um tampão de terra de diatomáceas, lavando com DCM. Lavou-se o filtrado com H20, secou-se sobre MgS04, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,28 g, 23%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,13. MS (ESI): massa calculada para Ci7Hi2N404S, 368, 1; m/z encontrado, 367 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 8,72 min. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 11,42 (s, 1H), 8,96 (dd, J= 4,4, 1,8 Hz, 2H), 8,63 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). 111 G. Ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico. A uma solução, mantida sob agitação, de éster metilico do ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (0,28 g, 0,76 mmol) em THF (5 mL) e H2O (2,5 mL) adicionou-se
Li0H.H20 (0,16 g, 3,8 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Acidificou-se a solução até pH 2 com HC1 concentrado e diluiu-se com H20. Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (0,21 g, 81%). MS (ESI): massa calculada para C16H10N4O4S, 354,0; m/z encontrado, 353 [M-H]“. HPLC (fase inversa): Tr = 7,91 min. RMN de XH (400 MHz, CD3OD): 8,94 (dd, J= 10,7, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J= 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J= 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 1,4 Hz, 1H) , 7,97 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 7,28 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H) . H. (R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluorofenil) etil] -2- (quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida. A uma solução de ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzóico (0,025 g, 0,071 mmol) em DMF (0,40 mL) à temperatura ambiente adicionou-se piridina (0,017 ml, 0,21 mmol) e HATU (0,053 g, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h num agitador. Adicionou-se cloridrato de {R)-1- (2,4-difluorofenil)-etilamina (EXEMPLO 2, Método 1, Passo C; 0,027 g, 0,14 mmol) seguida de base de Hunig (0,024 mL, 0,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Adicionou-se TFA (0,10 mL) para desactivar a reacção. Diluiu-se a mistura com DMF (1 mL) e obteve-se o produto por purificação da mistura reaccional completa por cromatografia preparativa de fase inversa. Obteve-se a 112 amida em epígrafe como um sólido (10 mg, 29%) . MS (ESI) : massa calculada para C24H17F2N5O3S, 493, 10; m/z encontrado, 494/495/496 [M+H]+; 516/517 [M+Na]+. HPLC (fase inversa):
Tr = 9,19 min. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 11,18 (s, 1H) , 8, 87 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8 , 83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7, 4, 1,3 Hz, 1H) , 8 , 33 (dd, J = = 8,5 , 1,4 Hz, 1H), CO O (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7, 90 (dd, J = 8,4, r 7,4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 35-7 ,30 (m, 1H), 7,25 -7,22 (m, 1H) , 6, 90 -6 ,83 (m, , 2H) , 6, r 46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,35- 5,29 (m, 1H) , 1, 56 (d, J = 7,0 Hz, 3H) EXEMPLO 39
[5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. A. 3-(3-Fluorofenoxi)propionitrilo. Aqueceu-se a refluxo durante 20 h uma solução de 3-fluorofenol (12,1 mL, 0,13 mol) , Triton B (2,1 mL) e acrilonitrilo (44 mL, 0,67 mol) . Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter dietílico e lavou-se sucessivamente com NaOH 1 N, HC1 1 N e H2O. Secou-se o extracto orgânico sobre MgS04 e 113 concentrou· -se para proporcionar 0 composto em epígrafe (13,0 <3' 59%) . TLC (sílica, 40% ; de AcOEt/hexanos): Rf = 0,54. HPLC (fase inversa): Tr = 8,18 min. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,28-7,23 (m, 1H) , 6, 74-6, 69 (m, 2H) , 6, 64- 6,61 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J= 6,3 Hz, 2H) . B. Ácido 3- (3-fluorofenoxi)propiónico. Aqueceu-se a refluxo durante 16 h uma mistura de 3-(3-fluorofenoxi)-propionitrilo (13 g, 0,079 mol) e HC1 concentrado (60 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e recolheu-se o sólido resultante, lavou-se com H20, diluiu-se em seguida com NaOH 1 N (300 mL). Eliminou-se os insolúveis por filtração. Acidificou-se o filtrado com HC1 concentrado. Recolheu-se o sólido, lavou-se com H20 e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe (12,3 g, 85%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,24. HPLC (fase inversa): Tr = 7,82 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 7,23-7,20 (m, 1H) , 6,70-6,61 (m, 3H) , 4,24 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H). C. 7-Fluorocroman-4-ona. A uma solução de ácido 3-(3-fluorofenoxi)propiónico (2,2 g, 0,011 mol) em tolueno (25 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (4,0 mL, 0,054 mol). Aqueceu-se a solução a refluxo durante 1,5 h e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em CHC13 (25 mL) , arrefeceu-se até -65 °C e tratou-se, gota a gota, com ácido trifluorometanossulfónico (1,5 mL, 0,017 mol). Deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente sob agitação durante 2 h. Após a adição de H20, separou-se as 114 camadas, e lavou-se as camadas orgânicas com NaOH 1 N. Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,96 g, 53%). HPLC (fase inversa): Tr = 8,22 min. RMN de XH (500 MHz, CDC13) : 7,92 (dd, J= 8,8, 6,7 Hz, 1H) , 6,75-6,72 (m, 1H), 6,66 (dd, J= 9,9, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 6,5 Hz, 2H). D. 8-Fluoro~3,4-di-hidro-2ff-benzo[f] [1,4]oxazepin-5-ona. A uma solução gelada de 7-fluoro-croman-4-ona (0,94 g, 5,7 mmol) em H2S04 (8 mL) adicionou-se NaN3 (0,55 g, 8,5 mmol) em porções. Agitou-se a mistura resultante a 0 °C durante 30 min, deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, basificou-se até pH 10 com NaOH 1 M e extraiu-se com DCM (3x). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,33 g, 33%). HPLC (fase inversa): Tr = 6,96 min. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) : 8,07 (dd, J= 9,0, 6,8 Hz, 1H) , 6,85-6,81 (m, 1H) , 6,71 (dd, J= 9,9, 2,5 Hz, 1H) , 6,39 (s, 1H), 4,41 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H). E. 8-Fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[f][1,4]oxazepina. A uma solução a 0 °C de 8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo [ f] [ 1,4] oxazepin-5-ona (0,33 g, 1,8 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (0,21 g, 5,5 mmol) em pequenas porções. Aqueceu-se a mistura resultante 115 a refluxo durante 24 h e arrefeceu-se em seguida até à temperatura ambiente. Desactivou-se a reacção pela adição sucessiva, gota a gota, de H20 (0,21 mL), solução aquosa de NaOH a 15% (0,21 mL) e H20 (0, 63 mL) . Eliminou-se os sais por filtração. Secou-se o filtrado sobre MgS04 e concentrou-se para produzir o composto em epígrafe (0,24 g, 80%). HPLC (fase inversa): Tr = 5,81 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) : 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J= 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6, 73-6, 67 (m, 1H) , 4,05 (t, J= 4,4 Hz, 2H) , 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 1,58 (s 1, 1H). F. [5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-5fl- benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 1, Passo G) e 8-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-
benzo[f] [1,4]oxazepina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C24Hi8BrFN404S, 556, 0; m/z encontrado, 557/559 [M+H]+, 579/581 [M+Na] + . HPLC (fase inversa) : Tr = 9,41 min. RMN de XH (500 MHz, CDCI3, mistura de rotámeros de amida): 9,06-8,94 (m, 3H) , 8,50 (dl, J= 7,2 Hz, 1H) , 8,36 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J= 7,9, 1H) , 7,85 (d, J= 1,7 Hz, 1H) , 7,36-7,30 (m, 0,3H) , 7,14 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H) , 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H) , 6, 69-6, 63 (m, 0,7H), 6,59 — 6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H) , 3, 44-3, 37 (m, 1H). 116 EXEMPLO 40
[5-Cloro-2- (6, 8-difluoro-2,3-di-hidro-5H-benzo[f] [1, 4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. A. 3-(3, 5-Difluorofenoxi)propionitrilo. Aqueceu-se a refluxo durante 20 h uma solução de 3,5-fluorofenol (2,8 mL, 0,021 mol), Triton B (0,83 mL) e acrilonitrilo (7,0 mL, 0,11 mol). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter dietilico e lavou-se sucessivamente com NaOH 1 N, HC1 1 N e H20. Secou-se o extracto orgânico sobre MgSCh e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe (1,33 g, 35%). HPLC (fase inversa): Tr = 8,66 min. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 6, 84-6,43 (m, 3H) , 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H). B, Ácido 3- (3,5-difluorofenoxi)propiónico. Aqueceu-se a refluxo durante 16 h uma mistura de 3-(3,5-difluoro-fenoxi)propionitrilo (1,33 g, 7,26 mmol) e HC1 concentrado (10 mL). Depois de se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, recolheu-se o sólido resultante por 117 filtração, lavou-se com H2O e diluiu-se com NaOH 1 N (30 mL) . Eliminou-se os sólidos remanescentes por filtração. Acidificou-se o filtrado com HC1 concentrado. Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com H2O e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe (1,11 g, 76%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,15. MS (ESI): massa calculada para C9H8F2O3, 202,04; m/z encontrado, 201 [M-H]". HPLC (fase inversa): Tr = 8,02 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 6,45-6,41 (m, 3H) , 4,21 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H). C. 5,7-Difluorocroman-4-ona. A uma solução de ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico (1,11 g, 5,49 mol) em tolueno (10 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (2,0 mL, 27 mmol). Aqueceu-se a solução a refluxo durante 1,5 h, concentrou-se em seguida in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em CHCI3 (10 mL), arrefeceu-se até -65 °C e tratou-se gota a gota com ácido trifluorometanossulfónico (0,73 mL, 8,2 mmol). Deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente sob agitação ao longo de 2 h. Após a adição de H20, separou-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com NaOH 1 N, secou-se em seguida sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,73 g, 73%). TLC (sílica, 50% de AcOEt/hexanos): Rf = 0,43. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 6, 52-6,47 (m, 2H) , 4,54 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 6,4 Hz, 2H). 118 D. 6,8-Difluoro-3,4-di-hidro-2fl-benzo[f] [1,4]oxazepin-5-ona. A uma solução gelada de 5,7-difluorocroman-4-ona (0,73 g, 4,0 mmol) em H2SO4 (10 mL) adicionou-se NaN3 (0,39 g, 5,9 mmol) em porções. Deixou-se que a mistura resultante agitasse a 0 °C durante 30 min, aqueceu-se em seguida até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, basificou-se até pH 10 com NaOH 1 M e extraiu-se com DCM (3x) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia flash (hexanos/AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (0,44 g, 56%). HPLC (fase inversa): Tr = 6,64 min. RMN de (500 MHz, CDC13) : 6,98 (s 1, 1H) , 6, 73-6, 70 (m, 1H), 6, 64-6,62 (m, 1H) , 4,34 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H) . E. 6,8-Difluoro-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[f] [1,4]oxazepina. A uma solução a 0 °C de 6, 8-fluoro-3,4-di-hidro-2i7-benzo [f] [1,4] oxazepin-5-ona (0,56 g, 2,8 mmol) em THF (15 mL) adicionou-se BH3.THF (1 M em THF, 5,62 mL, 5,62 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 24 h, arrefeceu-se então até à temperatura ambiente. Destruiu-se o borano em excesso através da adição cuidadosa de metanol (8 mL) . Eliminou-se o solvente in vácuo e tratou-se o óleo resultante com HC1 (4,0 M em 1,4-dioxano) e aqueceu-se a refluxo durante 3 h. Concentrou-se a mistura e suspendeu-se o resíduo em H20, basificou-se com NaOH 1 M, e extraiu-se com DCM (3x). Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para produzir o composto em epígrafe (0,45 g, 87%). RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : 6,59- 119 6,50 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 3,23 (t, J= 4,6 Hz, 2H), (NH não observado). F. [5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-di-hidro-5ff- benzo[f] [1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida do ácido quinoxalina-5-sulfónico. O composto em epígrafe foi preparado a partir da condensação mediada por HATU do ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)benzóico (EXEMPLO 3, Passo B) e 8-fluoro-2,3,4,5-tetra-hidro- benzo[f] [1,4]oxazepina e purificado como descrito no EXEMPLO 1, Passo K. MS (ESI): massa calculada para C24H17CIF2N4O4S, 530,1; m/z encontrado, 531 [M+H]+, 553 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): Tr = 9,38 min. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros de amida): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (dl, J= 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J= 8,4, 1,3 Hz, 1H) , 7,91-7,88 (m, 1H) , 7,65 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 6, 99-6, 94 (m, 1H), 6, 82-6, 72 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 1H).
Os Exemplos 41 até 96 foram preparados utilizando os métodos descritos acima. Métodos de Ensaio
Ensaio de Ligação
Desenvolvimento do ensaio
Proteínas de Dedo de Zinco (ZFP) específicas para o gene CCK2R foram identificadas por Sangamo Biosciences. O domínio ZFP 120 foi fundido com o dominio de activação VP16 do virus do herpes simplex e a proteína de fusão foi subsequentemente clonada no vector de expressão mamífero pcDNA3 (Invitrogen, San Diego, Calif.). Linhas de células induzíveis por Tet que expressam a região de codificação do vector de ZFP foram criadas utilizando a linha de células T-REx-293™ (Invitrogen). Após 2 semanas de selecção em meio de cultura contendo 400 mg/mL de Zeocin (Invitrogen) , isolou-se sessenta clones estáveis resistentes ao fármaco e analisou-se relativamente à expressão de ZFP assim como à indução do CCK2R após adição de doxiciclina ao meio de cultura. A linha celular com a construção CCK2R ZFP mais apropriada foi utilizada em todos os ensaios subsequentes e foi designada a linha de células HEKZFP.
Cultura de células
Cultivou-se células HEKZFP em DMEM suplementado com L-glutamina (2 mM) , penicilina (50 unidades/mL) e estreptomicina (50 μρ/πΛ) e 10% de FBS (v/v) . Tratou-se as células HEKZFP com doxiciclina 2 mM (Sigma-Aldrich, Mo.; EUA) durante 2 dias para desreprimir a expressão regulada por Tet das proteínas de dedo de zinco selectivas para o receptor de CCK2 e colheu-se utilizando um raspador de células em borracha.
Preparação da membrana
Foram preparadas membranas a partir de células HEKZFP após indução. Descongelou-se sedimentos celulares congelados (-40 °C) em 14 mL de tampão A (HEPES 10 mM, NaCl 130 mM, KC1 4,7 mM, MgCl 121 5 mM, EGTA 1 mM e 15,4 mg/100 mL de bacitracina a pH 7,2), adaptado de E.A. Harper et al. (Br. J. Pharmacol. (1996) 118(7):1717-1726). Homogeneizou-se os sedimentos descongelados utilizando um Polytron PT-10 (7x1 s). Centrifugou-se os homogenatos durante 5 min a 1500 rpm (600xg) e rejeitou-se os sedimentos resultantes. Recentrifugou-se os sobrenadantes para colher os sedimentos de membrana do receptor (25 min 15 000 rpm; 39 800xg), os quais foram ressuspendidos em tampão A.
Condições de Incubação
Todos os ensaios foram realizados em placas de 96 poços (placas de filtro GF/B Millipore) utilizando tampão A. Para as experiências de determinação do número de células óptimo, incubou-se células em concentrações na gama desde 2,5 x 105 até 12,5 x 105 células/poço com 20 pM de [1251] -BH-CCK-8S (50 μύ solução a 60 pM) num volume total de 150 μύ. A ligação total de [125I]-BH-CCK-8S foi determinada na presença de 15 μύ de tampão A. A ligação não especifica de [125l]-BH-CCK-8S foi determinada na presença de 15 μύ de YF476 10 μΜ, um antagonista selectivo do receptor de CCK-2 que é estruturalmente distinto do radioligando [125I]-BH-CCK-8S. Incubou-se a preparação de ensaio durante lha 21±3 °C e terminou-se em seguida o ensaio por filtração rápida da preparação sob pressão reduzida. Lavou-se três vezes os filtros carregados utilizando PBS não diluído (100 μύ) e adicionou-se em seguida 100 μύ de fluido de cintilação à placa de filtros. A radioactividade ligada foi determinada utilizando um Topcount (Packard BioScience, Meriden, Conn.) com um tempo de contagem de 1 min. Destas experiências escolheu-se uma concentração celular 122 de 1 esfera em 15 mL de tampão para utilização noutros ensaios. Para validar a concentração de radioligando e o tempo de incubação para o ensaio efectuou-se também estudos de saturação e cinéticos (ver M.F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, University of London, 2000). A afinidade dos compostos novos foi estimada incubando preparações de membrana com 15 \iL de ligando de competição (0,1 pM-1 mM) durante 60 min a 21 ± 3 °C. O ensaio foi depois terminado segundo o processo delineado acima.
Análise de Dados
Os valores de pKi foram determinados utilizando a equação de Y.-C. Cheng e W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22(23):3099-3108): K,= [L] IC50
Para evitar problemas associados à análise de dados assistida por computador de compostos com baixa afinidade, os dados obtidos no presente estudo foram ponderados de acordo com um método descrito por Morton. Abreviadamente, definiu-se independentemente 100% e 0% de ligação especifica utilizando a ligação total e a ligação obtida na presença de uma concentração elevada do antagonista de referência, 2-NAP. 123
Quadro 1.
Ex. -H Oh Ex. -H o; Oh 1 8,1 36 7,6 2 7,7 37 6,7 3 7,9 38 6, 5 4 7,6 39 7,1 5 7,8 40 6, 6 6 7,5 42 7,6 7 7,5 43 O CO 8 7,4 45 7,5 9 7,4 48 7,7 10 7,3 50 7,2 11 7,2 53 7,6 12 7,1 54 7,4 13 CO 56 7,4 14 6, 5 57 7,4 15 7,9 58 7,2 16 7,4 61 7,4 17 7,2 62 7,8 18 7,2 63 7,5 19 7,1 64 7,6 20 7,1 66 7,3 21 6, 9 67 6,2 22 OO QO 71 7,1 23 6, 6 72 7,0 24 6, 5 73 7,1 25 6, 5 74 7,5 124 (continuação) 26 6,5 75 7,2 27 6,5 76 7,6 28 6,4 77 7,3 29 6,3 78 7,4 30 6,2 79 6, 6 32 7,2 92 7,1 33 7,9 94 6,4 34 8,1 96 6,2 35 7,8
Ensaio de Músculo Corpeal Gástrico de Porquinho-da-índia
Mediu-se a contracção muscular mediada pelo receptor de CCK2 num ensaio de tira de músculo isolado do músculo corpeal gástrico de porquinho-da-índia segundo os métodos descritos por Roberts et al. (S.P. Roberts, E.A. Harper, G.F. Watt, V.P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley e J.W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996, 118(7):1779-1789). Abreviadamente, dissecou-se tiras de músculo e suspendeu-se em banhos de órgãos de tecidos isolados para registo da contracção muscular isotónica. Manteve-se os banhos, contendo solução de Krebs-Henseleit, a 24 °C e gaseificou-se continuamente com 95% de 02 e 5% de C02. Os receptores de CCK1 que se sabe estarem presentes neste ensaio foram bloqueados utilizando uma concentração selectiva de um antagonista adequado do receptor de CCK1 (e. g. 2-NAP). A eficácia dos compostos de ensaio foi avaliada medindo o seu efeito nas curvas de resposta de concentração contráctil obtidas utilizando um substituto bem caracterizado para a hormona gastrina (pentagastrina) . 0 composto do título do Exemplo 2 125
comportou-se valor de pKB como um antagonista competitivo neste ensaio com um de 8,8.
Lisboa, 9 de Abril de 2007 126

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Método para preparar amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas compreendendo os passos de sulfonilação do composto Cl: u Ra _^ΛθΗ K0-4 M NH, C1 com o composto Dl:
    para produzir um composto de fórmula C3: O
    C3 em que Ra é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, 1 cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, benzilo, pirrol-l-ilo, -OH, -Oalquilo Ci-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obenzilo, -SH, -Salquilo C1-6, ou -Scicloalquilo C3-6Í -Sfenilo, -Sbenzilo, -CN, -NO2, -N(RY)RZ (em que Ry e Rz são independentemente seleccionados de H, alquilo C1-4 ou (cicloalquil Ci-ε) alquilo C1-4) , - (C=0) alquilo C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, e -COOalquilo C1-4, ou, alternativamente, dois Ra adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido e seleccionado do grupo consistindo de fenilo, piridilo e pirimidinilo; Rb é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-4 e halogéneo; e enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos e sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis deste. O
    S02
  2. 2 (I) em que R1 e R2 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de a) H, alquilo Ci-7, alcenilo C2_7, alcinilo C2-7, cicloalquilo C3_7, cicloalcenilo C3_7, cicloalquilo C4_7 fundido com benzeno em que o ponto de ligação é um átomo de carbono adjacente à junção de anel, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-7, b) naftil-(CRS2)benzoil-alquil C0-3- (CRS2)fenilo, o referido fenilo opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes a Rf, fenil-(CRS2)o referido fenilo opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes a Rf, Rf é uma unidade hidrocarboneto linear de 3 até 5 membros tendo 0 ou 1 ligações insaturadas e tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, c) Ar -(CRS2)-, em que Ar6 é um heteroarilo de 6 membros tendo carbono como um ponto de ligação, tendo 1 ou 2 membros heteroátomos que são -N= e opcionalmente fundido com benzeno, d) Ar5-(CRS2)-, em que Ar5 é um heteroarilo de 5 membros tendo carbono como um ponto de ligação, tendo 1 membro heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de O, S, >NH ou >Nalquilo Ci-4, tendo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional que é -N= e está opcionalmente fundido com benzeno, 3 e) Ar6-6- (CRs2)em que Ar6-6 é fenilo tendo o ponto de ligação e fundido com um heteroarilo de 6 membros tendo 1 ou 2 membros heteroátomos que são -N=, f) Ar6'5- (CRs2)-, em que Ar6"5 é fenilo tendo o ponto de ligação e fundido com um heteroarilo de 5 membros tendo 1 membro heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, S, >NH ou >Nalquilo C1-4 e tendo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional que é -N=, g) (alquil Ci-4)0- e HSalquilo C1-4, em que R1 e R2 não são simultaneamente H e, excepto em posições onde é indicado Rs, cada uma de a) até g) está substituído com 0, 1, 2 ou 3 de Rq, Rq é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-4, hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, aminoalquilo C1-4, (alquil C1-4) aminoalquilo C1-4, di (alquil Ci-4) aminoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, (alquil C1-4) O-alquilo C1-4, HS-alquilo C1-4, (alquil Ci-4) S-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 e (alquil C1-4) S-, Rs é independentemente seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo Ci-4, per-haloalquilo C1-4, mono- ou di-haloalquilo Ci_4, aminoalquilo C1-4, (alquil Ci_4) aminoalquilo C1-4, di (alquil C1-4) aminoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, HS-alquilo C1-4, (alquil C1-4) O-alquilo C1-4, (alquil Ci-4) S-alquilo C1-4 e fenilo; 4 ou, alternativamente, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados e são seleccionados do grupo consistindo de i) 10-oxa-4-aza-triciclo [ 5.2.1.02'6] dec-4-ilo, opcionalmente mono- ou dissubstituido com Rp, Rp é independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, alquilo C1-4, hidroxialquilo Ci-4, fenilo, fenilo mono-, di- ou tri-halo substituído e hidroxifenilo, ii) um anel heterocíclico de 4-7 membros, em que o referido anel heterocíclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por, pelo menos, um membro de carbono e seleccionado de 0, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, tendo opcionalmente um membro de carbono que forma uma ponte e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp, iii) um anel heterocíclico de 4-7 membros fundido com benzeno, em que o referido anel heterocíclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por, pelo menos, um membro de carbono e seleccionado de O, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0 ou 1 ligações insaturadas adicionais, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, tendo 0, 1, 2, 5 ou 3 substituintes halo apenas no anel de benzeno e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp, iv) um anel heterocíclico de 4-7 membros, em que o referido anel heterocíclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por pelo menos um membro de carbono e seleccionado de O, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo e tendo opcionalmente um membro de carbono que forma uma ponte, o anel heterocíclico fundido em dois átomos de carbono adjacentes formando uma ligação saturada ou átomos de carbono e azoto adjacentes formando uma ligação saturada com um anel de hidrocarboneto de 4-7 membros, tendo possivelmente 0 ou 1 membro heteroátomo adicional, que não na junção de anel, seleccionado de O, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp; v) 8-oxo-l,5,6,8-tetra-hidro-2H,4H-1,5-metano- pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, tendo opcionalmente 0, 1 ou 2 substituintes Rp; Ra é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-e, cicloalquilo C3_6, fenilo, furanilo, tienilo, benzilo, pirrol-l-ilo, -OH, -Oalquilo Ci-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obenzilo, -SH, -Salquilo C3-6, -Scicloalquilo C3-6, -Sfenilo, -Sbenzilo, -CN, -N02, -N(RY)RZ (em que Ry e Rz são independentemente 6 seleccionados de H, (cicloalquil Ci-ε) alquilo C1-4) , alquilo C1-4 ou - (C=0) alquilo C1-4, ou -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 e -COOalquilo C1-4, ou, alternativamente, dois Ra adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido e seleccionado do grupo consistindo de fenilo, piridilo e pirimidinilo; ou alternativamente, R2 e um de Ra podem ser tomados em conjunto para ser -CH2- ou >C=0 e para formar um anel fundido com o fenilo; Rb é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci_4 e halogéneo; e enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos e sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis deste.
  3. 3. Método para preparar amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas compreendendo os passos de sulfonilação do composto Cl:
    C1 com o composto Dl: S02CI
    D1 7 para produzir um composto de fórmula C2:
    em que Ra é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-e, cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, benzilo, pirrol-l-ilo, -OH, -Oalquilo Ci-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obenzilo, -SH, -Salquilo Ci-6, -Scicloalquilo C3-6, -Sfenilo, -Sbenzilo, -CN, -N02, _N(Ry)Rz (em que Ry e Rz são independentemente seleccionados de H, alquilo C1-4 ou (cicloalquil Ci-ê) alquilo C1-4) , -(C=0)alquilo C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 e -COOalquilo C1-4, ou, alternativamente, dois Ra adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido e seleccionado do grupo consistindo de fenilo, piridilo e pirimidinilo; Rb é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci_4 e halogéneo; e enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos e sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis deste.
  4. 4 . Método da reivindicação 3, em que o composto de fórmula C2 é hidrolisado para produzir um composto de fórmula C3: O
  5. 5. Método da reivindicação 4, em que o composto de fórmula C3 está acoplado a FÓF^NH para formar um composto de fórmula (I) :
    em que R1 e R2 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de a) H, alquilo Ci-7, alcenilo C2-7, alcinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalcenilo C3-7, cicloalquilo C4-7 fundido com benzeno em que 0 ponto de ligação é um 9 átomo de carbono adjacente à junção de anel, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, b) naftil-(CRS2)benzoil-alquil C0-3- (CR32)fenilo, o referido fenilo opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes a Rf, fenil-(CRS2)o referido fenilo opcionalmente fundido em dois átomos de carbono adjacentes a Rf, Rf é uma unidade hidrocarboneto linear de 3 até 5 membros tendo 0 ou 1 ligações insaturadas e tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, em que Ar6 é um heteroarilo de 6 membros tendo carbono como um ponto de ligação, tendo 1 ou 2 membros heteroátomos que são -N= e opcionalmente fundido com benzeno, d) Ar5-(CRS2)_, em que Ar5 é um heteroarilo de 5 membros tendo carbono como um ponto de ligação, tendo 1 membro heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de O, S, >NH ou >Nalquilo C1-4, tendo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional que é -N= e está opcionalmente fundido com benzeno, e) Ar6-6- (CRS2)-, em que Ar6-6 é fenilo tendo o ponto de ligação e fundido com um heteroarilo de 6 membros tendo 1 ou 2 membros heteroátomos que são -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, em que Ar6-5 é fenilo tendo o ponto de ligação e fundido com um heteroarilo de 5 membros tendo 1 membro heteroátomo seleccionado do grupo 10 consistindo de 0, S, >NH ou >Nalquilo C1-4 e tendo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional que é -N=, g) (alquil Ci-4)0- e HSalquilo C1-4, em que R1 e R2 não são simultaneamente H e, excepto em posições onde é indicado Rs, cada de a) até g) está substituído com 0, 1, 2, ou 3 de Rq, Rq é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-4, hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, aminoalquilo Ci_4, (alquil Ci-4) aminoalquilo Ci-4, di (alquil Ci_4) aminoalquilo C4_4, HO-alquilo Ci_4, (alquil Ci-4) O-alquilo C4-4, HS-alquilo C4-4, (alquil Ci_4) S-alquilo C1-4, alcoxilo C4_4 e (alquil Ci-4)S-, Rs é independentemente seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo Ci-4, per-haloalquilo Ci-4, mono- ou di-haloalquilo Ci-4, aminoalquilo C1-4, (alquil Ci-4) aminoalquilo C1-4, di (alquil C1-4) aminoalquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, HS-alquilo Ci_4, (alquil C1-4) O-alquilo C1-4, (alquil C1-4) S-alquilo Ci_4 e fenilo; ou, alternativamente, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados e são seleccionados do grupo consistindo de 11 i) 10-oxa-4-aza-triciclo [ 5.2.1. Ο2'6] dec-4-ilo, opcionalmente mono- ou dissubstituído com Rp, Rp é independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, fenilo, fenilo mono-, di- ou tri-halo substituído e hidroxifenilo, ii) um anel heterocíclico de 4-7 membros, em que o referido anel heterocíclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por, pelo menos, um membro de carbono e seleccionado de 0, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, tendo opcionalmente um membro de carbono que forma uma ponte e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp, iii) um anel heterocíclico de 4-7 membros fundido com benzeno, em que o referido anel heterocíclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por, pelo menos, um membro de carbono e seleccionado de O, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0 ou 1 ligações insaturadas adicionais, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo, tendo 0, 1, 2, ou 3 substituintes halo apenas no anel de benzeno e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp, iv) um anel heterocíclico de 4-7 membros, em que o referido anel heterocíclico tem 0 ou 1 membro heteroátomo adicional separado do azoto de ligação por pelo menos um membro de carbono e seleccionado de O, 12 S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo e tendo opcionalmente um membro de carbono que forma uma ponte, o anel heterocíclico fundido em dois átomos de carbono adjacentes formando uma ligação saturada ou átomos de carbono e azoto adjacentes formando uma ligação saturada com um anel de hidrocarboneto de 4-7 membros, tendo possivelmente 0 ou 1 membro heteroátomo adicional, que não na junção de anel, seleccionado de O, S, -N=, >NH ou >NRP, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são carbonilo e tendo 0, 1 ou 2 substituintes Rp; v) 8-oxo-l,5,6,8-tetra-hidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, tendo opcionalmente 0, 1 ou 2 substituintes Rp; Ra é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-e, cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, benzilo, pirrol-l-ilo, -OH, -Oalquilo Ci-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obenzilo, -SH, -Salquilo C1-6, -Scicloalquilo C3_6, -Sfenilo, -Sbenzilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (em que Ry e Rz são independentemente seleccionados de H, alquilo C1-4 ou (cicloalquil Ci_6) alquilo C1-4) , - (C=0) alquilo C1-4, _SCF3, halo, -CF3, -OCF3 e -COOalquilo Ci_4, ou, alternativamente, dois Ra adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido e seleccionado do grupo consistindo de fenilo, piridilo e pirimidinilo; 13 ou alternativamente, R2 e um de Ra podem ser tomados em conjunto para ser -CH2- ou >C=0 e para formar um anel fundido com o fenilo; Rb é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci_4 e halogéneo; e enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos e sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis deste.
  6. 6. Composto útil na produção de amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas da fórmula geral:
    em que Ra é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, benzilo, pirrol-l-ilo, -OH, -Oalquilo Ci_6, -Ocicloalquilo C3_6, -Ofenilo, -Obenzilo, -SH, -Salquilo Ci-6, -Scicloalquilo C3-6, -Sfenilo, -Sbenzilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (em que Ry e Rz são independentemente seleccionados de H, alquilo Ci_4 ou (cicloalquil Ci-6) alquilo Ci-4) , - (C=0) alquilo C4-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 e -COOalquilo Ci_4, ou, 14 alternativamente, dois Ra adjacentes, podem ser tomados em conjunto com os carbonos de ligação para formar um anel fundido e seleccionado do grupo consistindo de fenilo, piridilo e pirimidinilo; Rb é, independentemente, seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-4 e halogéneo; e enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos e sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis deste. Lisboa, 9 de Abril de 2007 15
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