ES2310294T3 - Compuesto de 2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida utilizados como moduladores del receptor cck2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula (I): (Ver fórmula) donde R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en a) H, alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7, alquinilo C2-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, cicloalquilo C4-C7 benzo-fusionado donde del punto de anclaje es un átomo de carbono adyacente a la unión del anillo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, b) naftil-(CR s 2)-, benzoilalquil(C0-C3)-(CR s 2)-, fenilo, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R f , fenil-CR s 2)-, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R f , R f es un radical hidrocarbonado de 3 a 5 miembros lineal que tiene 0 o 1 enlaces insaturados y que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, c) Ar 6 -(CR s 2)-, donde Ar 6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N= y opcionalmente benzo-fusionados, d) Ar 5 -(CR s 2)-, donde Ar 5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C1-C4, que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N= y opcionalmente benzo-fusionado, e) Ar 6 - 6 -(CR s 2)-, donde Ar 6 - 6 es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N=, f) Ar 6 - 5 -(CR s 2)-, donde Ar 6 - 5 es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C1-C4 y que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N=, g) alquil(C1-C4)-O- y HS-alquilo C1-C4, donde R 1 y R 2 no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que está indicado R S , cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R q , R q se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C1-C4, alquil(C1-C4)aminoalquilo C1-C4, dialquil(C1-C4) aminoalquilo C1-C4, HO-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)-O-alquilo C1-C4, HS-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)- S-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquil(C1-C4)-S, R s se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, perhaloalquilo C1-C4, mono- o di-haloalquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquil(C1-C4)aminoalquilo C1-C4, dialquil (C1-C4)aminoalquilo C1-C4, HO-alquilo C1-C4, HS-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)-O-alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)-S-alquilo C1-C4 y fenilo; o, alternativamente, R 1 y R 2 se pueden tomar junto con...
Description
Compuesto de
2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida
utilizados como moduladores del receptor CCK2.
La presente invención proporciona compuestos que
son moduladores del receptor CCK2. Más concretamente, la presente
invención proporciona quinoxalinas que son moduladoras del receptor
CCK2 útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad
mediadas por la actividad del receptor CCK2.
Esta invención se refiere a ligandos de
receptores de gastrina y colecistoquinina (CCK). La invención
también se refiere a métodos para preparar tales ligandos y a
compuestos que son intermedios útiles en tales métodos. La
invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas
que comprenden tales ligandos y a métodos para preparar tales
composiciones farmacéuticas.
Las gastrinas y colecistoquininas son
neuropéptidos relacionados estructuralmente que existen en el tejido
gastrointestinal, los gastrinomas y, en el caso de las
colecistoquininas, el sistema nervioso central (J.H. Walsh,
Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, New York,
1994, pág. 1).
Se encuentran varias formas de gastrina
incluyendo especies de 34, 17 y 14 aminoácidos siendo el mínimo
fragmento activo el tetrapéptido C-terminal
(TrpMetAspPhe-NH2), que es referido en la literatura
por tener toda la actividad farmacológica (H.J. Tracy y R.A.
Gregory, Nature (Londres), 1964, 204:935-938). Se
han dedicado muchos esfuerzos a la síntesis de análogos de este
tetrapéptido (y el derivado N-protegido
Boc-TrpMetAspPhe-NH2) en un intento
de elucidar la relación entre la estructura y la actividad.
La colecistoquinina natural es un péptido de 33
aminoácidos (CCK-33), cuyos 5 aminoácidos
C-terminales son idénticos a los de la gastrina.
También se encuentra naturalmente el octapéptido
C-terminal (CCK-8) de
CCK-33. Se puede encontrar una revisión de los
receptores, ligandos de CCK y de sus actividades en P. de Tullio
et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000,
9(1):129-146).
La gastrina y la colecistoquinina son
reguladores clave de la función gastrointestinal. Además, la
colecistoquinina es un neurotransmisor en el cerebro. La gastrina
es uno de los tres estimuladores primarios de la secreción de ácido
gástrico. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, la
gastrina tiene un efecto trófico sobre la mucosa gastrointestinal y
está implicada como hormona trófica de diversos adenocarcinomas,
incluyendo pancreático, colorrectal, esofágico y pulmonar de
células pequeñas.
La colecistoquinina estimula la motilidad
intestinal, la contracción de la vesícula biliar, y la secreción de
enzimas pancreáticas, y se sabe que tiene acciones tróficas sobre el
páncreas incrementando de este modo, entre otros, la producción de
enzimas pancreáticas. La colecistoquinina también inhibe el vaciado
gástrico y tiene diferentes efectos sobre el sistema nervioso
central, incluyendo la regulación del apetito y del dolor.
La gastrina actúa sobre CCK2 (conocidos por otra
parte como receptores de gastrina/CCK-B) mientras
que la colecistoquinina actúa tanto sobre los receptores CCK2 como
CCK1 (conocidos por otra parte como receptores de
colecistoquinina/CCK-A). Los compuestos que se unen
a los receptores de colecistoquinina y/o gastrina son importantes
debido a su potencial uso farmacéutico como antagonistas de los
péptidos naturales o miméticos de los péptidos naturales que actúan
como agonistas parciales o totales en los receptores de
colecistoquinina y/o gastrina.
Vamavas et. al. (II Farmaco, Vol. 55,
Núm. 5, 2000, páginas 369-375) describe una serie de
derivados diméricos de ácido antranílico, caracterizados por la
presencia de un resto triptófano en el extremo C del dímero. Entre
los compuestos sintetizados, el derivado de
N-1H-indol-3-propionilo
mostró una afinidad mejorada, en el intervalo micromolar, por el
receptor CCK1 en comparación con la del derivado, no sustituido en N
y con la asperlicina.
Varnavas et. al. (Bioorganic &
Medicinal Chemistry, Vol. 11, núm. 5, págs. 741-751)
también prepararon y sometieron a ensayo en los receptores de CCK
una serie de derivados de ácido antranílico
N-sustituidos que mantenían un resto Phe en el
sitio C-terminal. El grupo
indolo-2-carbonilo confiere la mejor
afinidad de unión por el receptor CCK1 mientras que se observa un
agudo descenso de la afinidad de unión por los otros derivados que
contienen indol.
Todavía no se ha comercializado ningún
antagonista del receptor de gastrina selectivo. No obstante, algunos
experimentan en la actualidad evaluación clínica. JB95008
(gastrazol) está siendo desarrollado por The James Black Foundation
y Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development
LLC para el tratamiento potencial del cáncer pancreático avanzado
(adenocarcinoma pancreático), y actualmente se encuentra en pruebas
clínicas de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando
L-365.260 (Colycade), que se encuentra en pruebas
clínicas de Fase II para el dolor. Otras indicaciones potenciales
incluyeron los trastornos del apetito y el cáncer.
YF-476 (primeramente YM-220), en
desarrollo conjunto por Yamanouchi y Ferring Research Institute, se
encuentra en pruebas clínicas de Fase I para enfermedades de reflujo
gastroesofágico (GERD). En pruebas de Fase I, Zeria Pharmaceutical
está investigando Z-360, un derivado de
1,5-benzodiazepina disponible oralmente
(publicación WO-09825911), como tratamiento
potencial para las úlceras gastroduodenales y la esofagitis de
reflujo. CR 2945 (itriglumida), un derivado de ácido antranílico
oralmente activo, ha sido investigado por Rotta en pruebas de Fase
I para los trastornos de ansiedad, el cáncer (concretamente cáncer
de colon) y la úlcera péptica.
La vacuna anti-gastrina
Gastrimmune, Aphton Corporation, que funciona mediante
neutralización química de la hormona, está experimentando pruebas
clínicas de última fase para indicaciones de cáncer, en particular,
tumores pancreáticos y gástricos.
Además de las indicaciones descritas antes, los
antagonistas de gastrina (CCK2) han sido propuestos para los
siguientes trastornos relacionados con gastrina: úlceras
gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia de células G
antrales, anemia perniciosa, síndrome de
Zollinger-Ellison, y otras condiciones en las que es
deseable una actividad grastrina inferior o una secreción de ácido
inferior.
Se ha demostrado que los receptores de
colecistoquinina (CCK1) median la contracción de la vesícula biliar
estimulada por colecistoquinina, la secreción de enzimas
pancreáticas, la saciedad, la inhibición del vaciado gástrico y la
regulación del peristaltismo, indicando un papel clave en la
respuesta grastrointestinal fisiológica integrada a una comida.
Además, existe la evidencia de que los receptores de
colecistoquinina median una acción mitogénica de la
colecistoquinina en algunos adenocarcinomas. Por consiguiente, se
han examinado en la clínica antagonistas del receptor de
colecistoquinina selectivos, por ejemplo, devazepida (Merck),
lorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumida
(Rotta), y lintitript (Sanofi) para aplicaciones potenciales, entre
otras, del síndrome del intestino irritable, el estreñimiento
crónico, la dispepsia no ulcerosa, la pancreatitis aguda y crónica,
las enfermedades biliares y el cáncer pancreático. Los papeles
adicionales de los receptores de colecistoquinina incluyen la
regulación del apetito y del metabolismo, indicando aplicaciones
terapéuticas potenciales en el tratamiento de trastornos tales como
la obesidad y la anorexia nerviosa. Otros posibles usos se
encuentran en la potenciación de la analgesia por opiáceos (por
ejemplo morfina) y en el tratamiento de cánceres, especialmente de
páncreas. Por otra parte, los ligandos para los receptores de
colecistoquinina/gastrina en el cerebro se han reclamado por poseer
actividad ansiolítica, y se podría esperar que los antagonistas del
receptor de gastrina actúen como agentes neurológicos para el alivio
de la ansiedad y neurosis y psicosis relacionadas.
La invención caracteriza un compuesto de
quinoxalin- sulfonamida de formula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste
en
- a)
- H, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{4}-C_{7} benzo-fusionado donde del punto de anclaje es un átomo de carbono adyacente a la unión del anillo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{7},
- b)
- naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil(C_{0}-C_{3})-(CR^{s}_{2})-, fenilo, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f},
- \quad
- R^{f} es un radical hidrocarbonado de 3 a 5 miembros lineal que tiene 0 o 1 enlaces insaturados y que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
- c)
- Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N= y opcionalmente benzo-fusionados,
- d)
- Ar^{5}-(CR^{s}_{2}), donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4}, que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N= y opcionalmente benzo-fusionado,
- e)
- Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N=,
- f)
- Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4} y que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N=,
- g)
- alquil(C_{1}-C_{4})-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4}, donde R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indique R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q},
- \quad
- R^{q} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquil(C_{1}-C_{4})-S-,
- \quad
- R^{s} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, perhaloalquilo C_{1}-C_{4}, mono- o di-haloalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; o, alternativamente,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{2} se pueden tomar junto con el
nitrógeno al que están anclados y se seleccionan del grupo que
consiste en
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{p},
- \quad
- R^{p} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo e hidroxifenilo mono-, di- o tri-sustituidos con halógeno,
- ii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
- iii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros benzo-fusionados teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 o 1 enlaces insaturados adicionales, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene 0, 1, 2, o 3 sustituyentes halógeno sólo en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
- iv)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente, formando el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado de un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, que tiene 0 o 1 miembro heteroátomo adicional posible, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p};
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, que tiene opcional- mente 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p};
- R^{a}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo; o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} se pueden tomar juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
- R^{b}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables.
La invención también caracteriza composiciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de uso de
tales composiciones en el tratamiento o prevención de condiciones de
enfermedad mediadas por la actividad del receptor CCK2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
- a)
- alquilo C_{1}-C_{7}, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclopentilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloheptilalquilo C_{1}-C_{4},
- b)
- fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo,
- c)
- piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 o 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 o 4-ilmetilo, quinazolin-2 o 4-ilmetilo, quinoxalin-2 o 3-ilmetilo,
- d)
- furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 o 3-ilmetilo, benzotiofen-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-indol-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-benzimidazol-2-ilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
- e)
- quinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6,7 o 8-ilmetilo,
- f)
- benzofuran-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-indol-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-benzimidazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzoxazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 o 7-ilmetilo,
- g)
- alquil(C_{1}-C_{4})-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4},
donde cada uno de a) a g) está
sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q} y para aquellos grupos en los
que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de
hidrógeno.
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo,
opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, bencilo,
1-fenilet-1-ilo,
furanilmetilo, benzoiletilo,
1-benzoilet-1-ilo,
metil-O-, ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
piridiletilo, naftilmetilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
benzhidrilo, donde cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de
R^{q} y, opcionalmente, para aquellos grupos en los que R^{s}
es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de
hidrógeno.
hidrógeno.
Los R^{1} y R^{2} específicos se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
etilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo,
2-clorobencilo, 4-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,4,6-triclorobencilo,
2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo,
2,4-difluorobencilo,
2,6-difluorobencilo,
2,4,6-trifluorobencilo,
2-cloro-4-fluorobencilo,
2-fluoro-4-bromobencilo,
2-fluoro-4-clorobencilo,
2-metilbencilo,
2-metilsulfanilbencilo,
2-trifluorometilbencilo,
1-fenilet-1-ilo,
1-fenilprop-1-ilo,
1-(4-bromofenil)et-1-ilo,
1-(4-fluorofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo,
1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
2-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-1-ilo,
1-(4-metilfenil)et-1-ilo,
1-metil-1-fenilet-1-ilo,
2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo,
2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo,
1-benzoilet-1-ilo,
ciclohexilo,
1-ciclohexilet-1-ilo,
furan-2-ilmetilo,
naft-1-ilmetilo, metoxi,
metil-S-etilo,
6-metil-6-hidroxihept-2-ilo,
pirid-2-iletilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo,
benzhidrilo,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo
y
9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo.
Se prefiere que uno de R^{1} y R^{2} sea H o
alquilo C_{1}-C_{4} donde el otro no es H o
alquilo C_{1}-C_{4}. También se prefiere que
uno de R^{1} y R^{2} sea H, metilo o etilo.
\newpage
En otra realización preferida, al menos uno de
R^{1} y R^{2} se seleccionan de los grupos que consisten en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que dicho
R^{s} no es hidrógeno, dicho fenilo está fusionado opcionalmente
en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f} y, excepto en las
posiciones en las que se indique específicamente "R^{s}" o
"H", cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de
R^{q}.
Preferiblemente, R^{f} se selecciona del grupo
que consiste en -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{s} se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo,
halometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo,
hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo y
fenilo.
Muy preferiblemente, R^{s} se selecciona del
grupo que consiste en H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo
y dimetilaminometilo.
Preferiblemente, R^{q} se selecciona del grupo
que consiste en metilo, etilo, propilo, t-butilo,
hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminometilo,
metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo,
tiometilo, metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y
etilmercapto.
Muy preferiblemente, R^{q} se selecciona del
grupo que consiste en metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y
trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados junto
con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que
consiste en
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
- ii)
- 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o R^{p})imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o R^{p})piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, azetidin-1-ilo, donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
- iii)
- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b,c o d]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1,4]oxazepin-4-ilo, donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que son un carbonilo,
- iv)
- decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 o 2]pirindin-1 o 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[1,5 o 1,6 o 1,7 o 1,8]naftiridin-1-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[2,5 o 2,6 o 2,7 o 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, octahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, cada anillo de anclaje tiene 0 o 1 enlaces insaturados y cada anillo secundario tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados,
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
donde cada miembro de i), ii),
iii), iv) o v) está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de
R^{p}.
\newpage
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados
junto con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del
grupo que consiste en
10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
2-pirrolin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-imidazolin-1-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
tetrahidro-halobenzo[c]azepin-1-ilo,
2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
2,3-dihidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
oxazolidin-3-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
octahidro-quinolin-1-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo,
donde cada miembro está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2
de
R^{p}.
R^{p}.
Los R^{1} y R^{2} específicos tomados junto
con el nitrógeno al que están anclados se seleccionan del grupo que
consiste en
1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo,
2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
4-fenilpiperidin-1-il-,
azepan-1-ilo,
tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
6,8-difluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
2-metilmorfolin-4-ilo,
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo,
octahidro-isoquinolin-2-ilo,
decahidro-quinolin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo
y
3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
Preferiblemente, R^{p} se selecciona del grupo
que consiste en hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo,
m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y
p-hidroxifenilo.
Muy preferiblemente, R^{p} se selecciona del
grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, fenilo, fenilo mono-sustituido con
flúor y fenilo mono-sustituido con cloro.
Preferiblemente, R^{a} se selecciona del grupo
que consiste en metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo,
pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi,
etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi,
benzoxi, -SH, -S-metilo, -S-etilo,
-S-t-butilo,
-S-ciclopropilo, -S-fenilo,
-S-bencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino,
(ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF_{3}, I, F, Cl, Br,
trifluorometilo, -OCF_{3} y carboxime-
tilo.
tilo.
Preferiblemente, hay un R^{a}. Más
preferiblemente, hay un R^{a} situado en el anillo en posición
para con respecto al sustituyente amida.
Preferiblemente, donde dos R^{a} adyacentes se
toman junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo
fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
Muy preferiblemente, R^{a} se selecciona del
grupo que consiste en nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I,
CF_{3}, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi,
etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo,
furanilo, tienilo, amino,
pirrol-1-ilo, dimetilamino,
(ciclohexilmetil)-amino, -SCH_{3},
-S-etilo,
-S-t-butilo,
-S-bencilo, -SCF_{3}, i-propilo y
metilo.
Preferiblemente, R^{b} está ausente o se
selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, I, F, Cl y
Br.
Muy preferiblemente, R^{b} está ausente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de amino que son farmacológicamente eficaces. Las
sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Véase
por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts",
J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en
la presente memoria como refe-
rencia.
rencia.
\newpage
Los compuestos preferidos de la presente
invención se seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos adicionales de la
presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las características y ventajas de la invención
resultan evidentes para un experto normal en la técnica. Basándose
en esta descripción, incluyendo el resumen, la descripción
detallada, los antecedentes, los ejemplos, y las reivindicaciones,
un experto normal en la técnica será capaz de realizar
modificaciones y adaptaciones para las diferentes condiciones y
usos.
Las
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de formula (I) se pueden producir mediante varios esquemas de
reacción. En el Esquema A, la sulfonilación es la etapa final del
procedimiento y en el Esquema B, la sulfonilación es la etapa
inicial del procedimiento. Los expertos en la técnica advertirán que
algunos compuestos son producidos más ventajosamente mediante un
esquema en comparación con el otro.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Remitiéndose al Esquema A, el ácido
aminonaftoico asequible comercialmente A1 se hace reaccionar con
trifosgeno y base de Hünig para producir la especie de anhídrido
isatoico benzo-fusionado del género A2. Algunos
anhídridos isatoicos A2 son asequibles comercialmente. Una amina es
acilada con el anhídrido isatoico A2 para producir una benzamida
A5. La benzamida A5 se puede obtener también a partir del ácido
antranílico A3 asequible comercialmente a través de acoplamiento
peptídico. La benzamida A5 se puede obtener adicionalmente a partir
del ácido nitrobenzoico A4 asequible comercialmente a través de
acoplamiento peptídico seguido de reducción del grupo nitro. En una
ruta sintética, la benzamida A5 es sulfonilada con cloruro de
quinoxalino-sulfonilo D1 para producir compuestos
de quinoxalino-sulfonamida (I). En una segunda ruta
sintética, la benzamida A5 se sulfonila primero con el cloruro de
sulfonilo para producir los compuestos de benzotiadiazol A6. Esta
primera etapa está seguida de la reducción del benzotiadiazol para
expulsar el azufre resultante de la fenilendiamina A7, que es
condensada con glioxal para producir los compuestos de
quinoxalino-sulfonamida (I). Cuando R^{a} o
R^{b} son una amina primaria o secundaria o hidroxi, se pueden
proteger con grupos protectores corrientes. En el caso de la amina
primaria o secundaria, se pueden emplear Boc o Cbz. En el caso de
hidroxi, se pueden emplear TBS, TES o bencilo. Por supuesto, se
puede emplear un sustituyente precursor en las etapas de reacción y
después transformar en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando
A6 es producido con R^{a} como
nitro, el grupo nitro se puede reducir a amina, y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc.
nitro, el grupo nitro se puede reducir a amina, y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc.
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
Remitiéndose al Esquema B, la anilina B1 es
sulfonilada a la sulfonamida B2. En el caso en el que R'' es éster
o ciano, el éster o ciano es hidrolizado al ácido carboxílico B3. En
una primera ruta, el ácido B3 experimenta acoplamiento peptídico en
condiciones normalizadas con una amina para producir los compuestos
de benzotiadiazol A6. Este acoplamiento está seguido de reducción
del benzotiadiazol para expulsar el azufre resultante de la
fenilendiamina A7, que es condensada con una sintona de dos carbonos
para producir los compuestos de
quinoxalino-sulfonamida (I). En una segunda ruta,
el ácido B3 es reducido para expulsar el azufre resultante de la
fenilendiamina B4, que es condensada con una sintona de dos
carbonos para producir la quinoxalino- sulfonamida C_{3}. La
sulfonamida C_{3} experimenta acoplamiento de un par de péptidos
en condiciones normalizadas para producir los compuestos de
quinoxalino-sulfonamida (I). Cuando R^{a} o
R^{b} son una amina primaria o secundaria o hidroxi, se pueden
proteger con grupos protectores corrientes. En el caso de la amina
primaria o secundaria, se pueden emplear Boc o Cbz. En el caso de
hidroxi, se pueden emplear TBS, TES o bencilo. Por supuesto, se
puede emplear un sustituyente precursor en las etapas de reacción y
transformar después en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando
B4 es producido con R^{a} como nitro, el grupo nitro se puede
reducir a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada,
acilada, diazotada, etc. R' se puede seleccionar entre los grupos
protectores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo,
grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
\newpage
Esquema
C
Remitiéndose al Esquema C, la anilina C_{1} es
sulfonilada a la quinoxalina C_{2}. En el caso en el que R'' es
un éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado al ácido C_{3}.
El ácido C_{3} experimenta acoplamiento peptídico en condiciones
normalizadas con una amina para producir los compuestos de
quinoxalino-sulfonamida (I). Cuando R^{a} o
R^{b} son una amina primaria o secundaria o hidroxi, se pueden
proteger con grupos protectores corrientes. En el caso de la amina
primaria o secundaria, se pueden emplear Boc o Cbz. En el caso de
hidroxi, se pueden emplear TBS, TES o bencilo. Por supuesto, se
puede emplear un sustituyente precursor en las etapas de reacción y
después transformar en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando
B4 es producido con R^{a} como nitro, el grupo nitro se puede
reducir a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada,
acilada, diazotada, etc. R' se puede seleccionar entre los grupos
protectores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo,
grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
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Esquema
D
Remitiéndose al Esquema D, la fenilendiamina es
condensada con glioxal para producir hidroxiquinoxalina. Esto está
seguido de acilación con cloruro de tionocarbamoilo produciendo un
tionocarbamato. El tionocarbamato es isomerizado calentando hasta
un tiocarbamato, donde se obtienen buenos rendimientos calentando a
240ºC durante aproximadamente 45 minutos. Finalmente, el
tiocarbamato se saponifica al tiol correspondiente e inmediatamente
después de eso se oxida al cloruro de sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son
moduladores de CCK2 y, como se ha descrito en la presente memoria,
se ha demostrado que muchos son antagonistas de CCK2. Como tales,
los compuestos son útiles en el tratamiento de las condiciones de
enfermedad mediadas por CCK2. Particularmente, los compuestos se
pueden utilizar en el tratamiento o la prevención del
adenocarcinoma pancreático, el dolor, los trastornos de la ingesta,
las enfermedades de reflujo gastro-esofágico, las
úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la ansiedad, el
cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores pancreáticos, los
tumores gástricos, el esófago de Barrett, la hiperplasia de las
células G antrales, la anemia perniciosa y el síndrome de
Zollinger-Ellison. Particularmente, los
antagonistas de CCK2 se encuentran ahora en desarrollo para el
tratamiento o la prevención del adenocarcinoma pancreático, el
dolor, las enfermedades de reflujo gastro-esofágico,
las úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la
ansiedad, el cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores
pancreáticos y los tumores gástricos.
Se prevé que los compuestos de la invención se
puedan administrar mediante las rutas oral o parenteral, incluyendo
la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, rectal y tópica, y la inhalación. Para la
administración oral, los compuestos de la invención serán
proporcionados generalmente en forma de comprimidos o cápsulas o en
forma de una solución o suspensión acuosa. Los comprimidos para uso
oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes
disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y
conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de
sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El
almidón de maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes
adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y
gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los
comprimidos pueden estar recubiertos con una sustancia tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar
la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso
oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina
blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un
aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de
oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e
intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán
generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles,
tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos
adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico.
Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir
agentes suspensores tales como derivados de celulosa, alginato de
sodio, polivinil-pirrolidona y goma de tragacanto,
y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados
para las suspensiones acuosas incluyen
p-hidroxibenzoato de etilo y
n-propilo.
Las dosis eficaces de los compuestos de la
presente invención se pueden averiguar mediante métodos
convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para
cualquier paciente concreto dependerá de varios factores,
incluyendo la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la
ruta de administración y el peso del paciente. En general, no
obstante, se prevé que la dosis diaria (administrada en forma de una
sola dosis o en forma de dosis divididas) estará en el intervalo de
0,01 a 1.000 mg al día, más usualmente de 1 a 500 mg al día, y muy
usualmente de 10 a 200 mg al día. Expresada como una dosificación
por peso corporal unitario, se esperará que una dosis típica esté
entre 0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7
mg/kg, y muy especialmente entre 0,15 mg/kg y
2,5 mg/kg.
2,5 mg/kg.
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Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen
los siguientes ejemplos.
Aparato Gilson®
Columna: YMC-Pack
ODS-A, 5 \mum, 75x30 mm
Velocidad de Flujo: 10 mL/min
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido
trifluoroacético 0,05%)
- 1)
- 0,0 min acetonitrilo 20%/agua 80%
- 2)
- 20,0 min acetonitrilo 99%/agua 1%
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Hewlett Packard Serie 1100
Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5 \mum, 4,6x150
mm
Velocidad de Flujo: 1 mL/min
Detección: \lambda = 220 & 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido
trifluoroacético 0,05%)
- 1)
- 0,0 min acetonitrilo 1%/agua 99%
- 2)
- 8,0 min acetonitrilo 99%/agua 1%
Los espectros de masa se obtuvieron en MSD
Agilent serie 1100 utilizando ionización por electropulverización
(ESI) en modos positivo o negativo según se indique.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un
espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El
formato de los datos de RMN H^{1} de más abajo es: desplazamiento
químico en ppm campo bajo de la referencia de tetrametilsilano
(multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz,
integración).
A. Éster
O-quinoxalin-5-ílico de ácido
dietiltiocarbámico. Una mezcla de
5-hidroxiquinoxalina (2,13 g, 14,6 mmoles),
K_{2}CO_{3} triturado finamente (4,0 g, 29 mmoles), y DMF (50
mL) se agitó a 23ºC durante 1 h. Después se añadió cloruro de
dietiltiocarbamoilo sólido (2,43 g, 16,1 mmoles) en una sola
porción. La mezcla resultante se agitó durante 2 h, después se
diluyó con H_{2}O (150 mL) y se extrajo con éter dietílico (2x100
mL). Los extractos etéricos combinados se lavaron con H_{2}O (100
mL) y salmuera (100 mL), después se secaron y concentraron hasta un
aceite de color naranja, que se utilizó sin purificación en la
etapa subsiguiente (3,63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para
C_{13}H_{15}N_{3}OS, 261,1; encontrado, m/z 262
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
8,85-8,65 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,1
Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6,
1,18 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 1,38 (t,
J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN C_{1}^{3} (125 MHz, CDCl_{3}): 186,6, 149,4, 144,9, 144,5, 143,4, 137,0,128,9, 127,0, 123,1, 48,2, 44,5, 13,1,11,5.
J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN C_{1}^{3} (125 MHz, CDCl_{3}): 186,6, 149,4, 144,9, 144,5, 143,4, 137,0,128,9, 127,0, 123,1, 48,2, 44,5, 13,1,11,5.
B. Éster
S-quinoxalin-5-ílico de ácido
dietiltiocarbámico. Se calentó éster
O-quinoxalin-5-ílico de ácido
dietiltiocarbámico (0,52 g, 2,0 mmoles) a 240ºC durante 1 h. El
aceite de color pardo resultante se cromatografió (EtOAc 20 a
50%/hexanos), proporcionando un aceite de color amarillo claro
(0,49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}OS,
261,1; encontrado, m/z 262 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500
MHz, CDCl_{3}): 8,93 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J
=1,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd,
J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H),
3,61 (s ancho, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 1,38 (s ancho, 3H), 1,16 (s
ancho, 3H).
C. Cloruro de
quinoxalino-5-sulfonilo. Una
solución de éster S-quinoxalin-5-ílico de
ácido dietiltiocarbámico (3,20 g, 12,3 mmoles), KOH (6,89 g, 123
mmoles) y metanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La
solución se dejó enfriar a 23ºC, y después se añadió AcOH (7 mL).
La mezcla se diluyó con H_{2}O (100 mL) y se extrajo con EtOAc
(2x100 mL). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (100
mL) y salmuera (100 mL), después se secaron y concentraron hasta un
sólido de color tostado (1,90 g). Una porción de este tiol (0,22 g,
1,4 mmoles) se combinó con DCM (50 mL), ácido fórmico (25 mL), y
H_{2}O (25 mL), y la mezcla bifásica resultante se enfrió a 0ºC.
Se hizo burbujear gras cloro a través de esta mezcla con agitación
rápida durante 5 min. La mezcla se transfirió a un embudo
separador, y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo
con DCM (50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaOH 1 M (50 mL) y salmuera (50 mL), después se secaron. La
solución se concentró para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido cristalino de color amarillo claro (0,28 g,
86%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 9,17 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,5,1,4
Hz, 1H), 8,53 (dd,
J = 8,4, 1,4 Hz, 1H). 7,96 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H). RMN C_{1}^{3} (125 MHz, CDCl_{3}): 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8.
J = 8,4, 1,4 Hz, 1H). 7,96 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H). RMN C_{1}^{3} (125 MHz, CDCl_{3}): 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8.
D. Ácido
4-bromo-2-nitrobenzoico.
Una mezcla de
4-bromo-2-nitrotolueno
(5,0 g, 23 mmoles), KMnO_{4} (1 g, 70 mmoles), y H_{2}O (250
mL) se calentó a reflujo durante la noche en un matraz de fondo
redondo de 1 L equipado con un condensador de reflujo. El MnO_{2}
de color pardo suspendido se eliminó mediante filtración a través
de un lecho de tierra de diatomeas. La torta del filtro se lavó con
H_{2}O. El producto filtrado alcalino se aciduló a pH \sim1 con
HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (3x300 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío para proporcionar el ácido benzoico puro (1,22 g, 22%). MS
(ESI) calculado para C_{7}H_{4}BrNO_{4}, 244,9; encontrado,
m/z 244 [M-H]^{-}. RMN
H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz,
1H).
E.
2-Amino-4-bromobenzoato
de metilo. A una solución agitada de ácido
4-bromo-2-nitrobenzoico
(3,8 g, 15 mmoles) en DMF (30 mL) a 0ºC se le añadió
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) (10,0 mL, 75,0 mmoles) seguido de yodometano (4,7 mL, 75
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC,
después se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante
la noche. La mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc
(2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O
(2x), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar
4-bromo-2-nitrobenzoato
de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,52 g,
90%). A una solución del nitrobenzoato (3,52 g, 13,5 mmoles) en
EtOAc/DCM 1:1 (30 mL) a temperatura ambiente se le añadió
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (15 g, 67 mmoles). La mezcla de reacción
se dejó agitando durante la noche. Los disolventes se evaporaron a
vacío, y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} ac. satd. y
DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo
adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el
aminobenzoato puro en forma de un sólido de color blanco (2,89 g,
93%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,70 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 1,9
Hz, 1H), 5,78 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H).
F. Éster metílico de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Una solución de cloruro de
quinoxalino-5-sulfonilo (0,50 g,
2,2 mmoles),
2-amino-4-bromobenzoato
de metilo (0,50 g, 2,2 mmoles), piridina (0,87 mL, 11 mmoles), y
DCM (15 mL) se mantuvo a 23ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO_{3} ac. satd. (50
mL), después se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (EtOAc 5 a 40%/hexanos) para proporcionar
la sulfonamida en forma de un sólido de color blanco (0,78 g, 84%).
MS (ESI) calculado para C_{16}H_{12}BrN_{3}O_{4}S, 421,0;
encontrado, m/z 422 [M+H]^{+}. RMN H^{1}
(500 MHz, CDCl_{3}): 11,39 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4
Hz, 1H), 8,33 (dd J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J
=1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (d,
J = 8,5, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,90
(s, 3 H).
G. Ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,36 g, 8,6 mmoles) en
H_{2}O (5 mL) se añadió a una solución de éster metílico de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,73 g, 1,7 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla bifásica se agitó
rápidamente durante 16 h. La mezcla se concentró hasta un volumen
de 5 mL, y después se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, proporcionando el ácido
en forma de un sólido de color blanco (0,68 g, 96%). MS (ESI)
calculado para C_{15}H_{10}BrN_{3}O_{4}S, 407,0;
encontrado, m/z 408 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 14,1 (s ancho, 1H), 9,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
8,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
7,20 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H).
H.
2,4-Dicloro-bencilidenamididuro
de ácido
S-(S)-2-Metil-propano-2-sulfínico.
Una suspensión de 2,4-diclorobenzaldehído (0,75 g,
4,3 mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9
mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) en DCM
(8 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y
la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se
concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina bruta en forma
de un sólido de color blanco. La purificación mediante cromatografía
instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,97 g (90%) de la
N-sulfinilimina en forma de un sólido de color blanco. RMN
H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,35-7,32 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
I.
S-(S)-2-Metil-propano-2-sulfínico
ácido
1-(R)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida.
A una solución agitada de la N-sulfinilimina
anterior (0,97 g, 3,5 mmoles) en DCM (20 mL) a -50ºC se le añadió
una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico,
2,3 mL, 6,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante
1 h después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente
durante la noche. La reacción se sofocó mediante la adición de
NH_{4}Cl acuoso saturado, y la mezcla se vertió en H_{2}O y se
extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos)
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(1,02 g, 99%, e.d. 76%). Diastereómero principal: RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): 7,43-7,35 (m, 2H),
7,26-7,23 (m, 1H), 5,01 (dq, J = 6,7, 4,0 Hz,
1H), 3,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz,
3H), 1,21 (s, 9H).
J. Hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina.
A una solución agitada de la sulfinamida anterior (e.d. 76%, 1,02
g, 3,47 mmoles) en metanol/DCM 7:4 (11 mL) a temperatura ambiente se
le añadieron 2 mL de una solución satd. de HCl (g) en metanol. Al
cabo de varios minutos, fue visible el hidrocloruro de amina
precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a
temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró a vacío
hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y después el hidrocloruro
de amina precipitó completamente mediante la adición de éter
dietílico (10 mL). La sal HCl se recogió mediante filtración por
succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar
cristales finos de color blanco (722 mg, 92%, ee 76%). RMN H^{1}
(400 MHz, CD_{3}OD): 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 1,62
(d, J = 6,8 Hz, 3H).
K.
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
A una solución de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,021 g, 0,051 mmoles) en una mezcla de THF (0,08 mL) y DMF (0,40
mL) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,012 mL, 0,15
mmoles) seguido de hexafluorofosfato
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio
(HATU) (0,038 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h en un aparato de sacudimiento. Se añadieron
hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina
(0,038 g, 0,10 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(base de Hünig) (0,017 mL, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó durante 1 h. Se añadió TFA (0,050 mL) se añadió para sofocar
la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL), y la amida producto
se obtuvo mediante purificación de la mezcla resultante mediante
cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del título se
obtuvo en forma de un sólido (24 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada
para C_{23}H_{17}BrCl_{2}N_{4}O_{3}S, 577,96; m/z
encontrada, 577/579/581 [M-H]^{-}. HPLC
(fase reversa): R_{T}=10,34 min. RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 11,32 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =1,8 Hz,
1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,09 (dd, J =
8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,36 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H),
5,49-5,30 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
A.
S-(S)-2-Metilpropano-2-sulfínico
ácido 2,4-difluorobencilidenamida. Una
suspensión de 2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3
mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g,
3,9 mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,24 g, 7,8 mmoles) se
agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró, y la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado
se concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina bruta en
forma de un aceite viscoso de color amarillo. La purificación
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81
g (84%) de la N-sulfinilimina en forma de un aceite viscoso
de color amarillo pálido. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83
(s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H),
7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m,
1H), 1,27 (s, 9H).
B.
1-(R)-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-amiduro
de ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico.
A una solución agitada de
2,4-difluorobencilidenamiduro de ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
(0,77 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50ºC, se le añadió una
solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,1
mL, 6,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 1 h
después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente durante
la noche. La reacción se sofocó mediante la adición de NH_{4}Cl
acuoso saturado, y la mezcla se vertió en H_{2}O, y se extrajo con
DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el
compuesto del título en forma de un aceite viscoso, incoloro (0,80
g, 99%, e.d. 90%). Diastereómero principal: RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,37-7,28 (m, 1H),
6,88-6,83 (m, 1H), 6,82-6,76 (m,
1H), 4,82 (dq, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 4,1
Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).
C. Hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-Difluorofenil)etilamina.
A una solución agitada de
1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-amiduro
de ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
(0,80 g, 3,1 mmol, 90% e.d.) en metanol (7 mL) a temperatura
ambiente, se le añadió 2 mL de a satd. solución de HCl (g) en
metanol. Al cabo de algunos minutos, fue visible el hidrocloruro de
amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2
h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró a
vacío hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y después el
hidrocloruro de amina se precipitó completamente mediante la
adición de éter dietílico (10 mL). La sal HCl se recogió mediante
filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a
vacío para proporcionar cristales finos de color blanco (570 mg,
95%, 99% de ee). La pureza enantiomérica se determinó mediante
análisis HPLC del derivado benzamida de la amina. Columna Chiralcel
AS, hexanos/alcohol isopropílico 90:10, 0,7 mL/min. enantiómero
R, R_{T} = 18,1 min. enantiómero S, R_{T} = 21,0 min.
[\alpha]_{D}^{20} = -3,7º (c 4,37, H_{2}O). RMN
H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,60-7,53 (m, 1H),
7,14-7,06 (m, 2H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H),
1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
D.
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El ácido 4-bromo-2-
(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G; 21 mg, 0,052 mmoles) se acopló a hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)etilamina (27 mg, 0,14 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar la amida deseada (24 mg, 89%). pf = 200-200,5ºC; MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 546,0; m/z encontrada, 547/549 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,76 min. Anal. calcd. para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S: C 50,47, H 3,13, N 10,24, S 5,86; encontrado: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,33 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico (Ejemplo 1, Etapa G; 21 mg, 0,052 mmoles) se acopló a hidrocloruro de (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)etilamina (27 mg, 0,14 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar la amida deseada (24 mg, 89%). pf = 200-200,5ºC; MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 546,0; m/z encontrada, 547/549 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,76 min. Anal. calcd. para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S: C 50,47, H 3,13, N 10,24, S 5,86; encontrado: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,33 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Alternativamente, el compuesto del título se
puede preparar a través del siguiente procedimiento:
Método
2
A.
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-nitrobenzamida.
Una suspensión de ácido
4-bromo-2-nitrobenzoico
(Ejemplo 1, Etapa G; 8,0 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25
mL) se calentó a reflujo durante 30 min. La reacción se volvió
homogénea. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró a vacío para proporcionar el cloruro de ácido en forma de
un líquido de color amarillo. El líquido se volvió a concentrar en
DCM (3x) para asegurar la completa eliminación del cloruro de
tionilo RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
8,3 Hz, 1H). A una solución del cloruro de ácido (32,5 mmoles) en
DCM (60 mL) a 0ºC se le añadió hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(6,61 g, 34,1 mmoles) y base de Hünig (14 mL, 81 mmoles). La mezcla
se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La
mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 1 N, y cada lavado
acuoso se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la
amida deseada en forma de un sólido de color amarillo pálido (12,3
g, 98%). HPLC (fase reversa): R_{T}= 9,190 min. RMN H^{1} (500
MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd,
J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,20 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 5,38 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,20 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 5,38 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
B.
(R)-2-Amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-benzamida.
A una solución agitada de
(R)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitrobenzamida
(12,3 g, 32,0 mmoles) en DCM/EtOAc 1:1 (400 mL) a temperatura
ambiente se le añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (29,0 g, 128
mmoles). Se observó una ligera exotermia a medida que se disolvió
lentamente el cloruro de estaño. La mezcla se agitó durante 14 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se alcalinizó mediante
la adición de NaHCO_{3} satd. (800 mL), ocasionando la
precipitación de las sales de estaño. Se añadió tierra de diatomeas
(30 g) y la suspensión se mezcló completamente. La mezcla se filtró
a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc en
exceso. El producto filtrado bifásico se separó, y la capa acuosa se
extrajo una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar la
aminobenzamida deseada en forma de un sólido de color amarillo
pálido (11,1 g, 98%). TLC (sílice, EtOAc 66%/hexanos): R_{f} =
0,39. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,461 min. RMN H^{1} (500
MHz, CDCl_{3}): 7,30 (ddd, J= 8,6,8,6,6,4 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,78 (m, 3H), 6,75
(dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (d ancho, J = 7,0 Hz,
1H), 5,60 (s ancho, 2H), 5,34 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 1,57
(d, J = 7,00 Hz, 3H).
C.
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-benzamida.
A una solución de
(R)-2-amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamida
(11,1 g, 31,2 mmoles) y cloruro de
benzo[1,2,5]tiadiazolo-4-sulfonilo
(11 g, 44 mmoles) en DCM (100 mL) a 0ºC se le añadió piridina (12,6
mL, 156 mmoles) lentamente a través de una jeringa. La mezcla de
color naranja resultante se dejó agitando durante 16 h a
temperatura ambiente después se lavó con HCl 1 N (2x100 mL). Cada
lavado acuoso se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar
la sulfonamida bruta. El sólido de color tostado bruto se purificó
mediante trituración con éter dietílico (300 mL). El producto se
recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico
adicional, y se secó a vacío para proporcionar la sulfonamida pura
sulfonamida en forma de un sólido de color tostado (15,3 g, 88%).
MS (ESI): masa calculada para
C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S_{2}, 552,0; m/z
encontrada, 553 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
10,17 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): (ensanchamiento
rotamérico) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H),
8,20 (dd, J = 8,8,1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dt, J =
8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,
J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,37
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (quint, J = 7,5 Hz, 1H),
1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
D.
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
A una solución de
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]benzamida
(15,3 g, 27,6 mmoles) en AcOH (200 mL) a 50ºC se le añadió polvo de
cinc (18,0 g, 275 mmoles) en pequeñas porciones. Una vez completada
la adición, la reacción se agitó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas con
metanol en exceso. El producto filtrado se concentró a vacío para
proporcionar la fenilendiamina en forma de una mezcla heterogénea de
color amarillo-naranja que contiene sales de cinc y
AcOH. HPLC (fase reversa): R_{T} =9,15 min (pico sencillo). La
mezcla no purificada se combinó con aducto de bisulfito de glioxal
(22 g, 83 mmoles), NaOAc (2,3 g, 28 mmoles), H_{2}O (80 mL), AcOH
(12 mL), y metanol (240 mL) y se calentó a reflujo durante 4 h. La
suspensión de color naranja se filtró a través de un lecho de
tierra de diatomeas y se lavó con DCM en exceso (\sim1,5 L). El
producto filtrado se concentró a vacío y se repartió entre H_{2}O
y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM
(4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron para dar un aceite de color naranja oscuro. El
aceite se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se hizo
eluir con una mezcla de EtOAc/hexanos (gradiente de 30 a 70%), y
después se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido de color tostado oscuro (8,80 g,
58%).
A. Éster metílico de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Una solución de
2-amino-4-clorobenzoato
de metilo (0,33 g, 1,8 mmoles), cloruro de
quinoxalino-5-sulfonilo (0,40 g, 1,8
mmoles), piridina (0,71 mL, 8,8 mmoles), y DCM (10 mL) se mantuvo a
23ºC durante 16 h. Se añadió EtOAc (75 mL) y la solución se lavó con
NaHCO_{3} ac. satd. (50 mL), después se secó y se concentró hasta
un sólido. La purificación cromatográfica de este residuo (EtOAc 3
a 40%/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (0,60 mg, 90%). MS (ESI): masa calculada
para C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{4}S, 377,0; m/z
encontrada, 378 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,44 (s, 1H), 8,97 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,95
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4,
1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 3,90 (s,
3H).
B. Ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,32 g, 7,7 mmoles) en
H_{2}O (5 mL) se añadió a una solución de éster metílico de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,58 g, 1,5 mmoles) y THF (10 mL). La mezcla bifásica se agitó
rápidamente a 23ºC durante 16 h, después se ajustó a pH 5 con HCl 1
M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para
proporcionar el ácido en forma de un sólido de color blanco (0,51
g, 92%). MS (ESI): calculado para C_{15}H_{10}ClN_{3}O_{4}S,
363,0; m/z encontrado, 364 [M+H]^{+}. RMN
H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,20 (s ancho, 1H), 11,73
(s, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J =1,5 Hz,
1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,9
Hz, 1H).
C.
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
e hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) como se ha descrito mediante el
procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa
calculada para C_{23}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{3}S, 502,1;
m/z encontrada, 501
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,75 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,84
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57
(dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H),
7,22-7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz,
1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,34 (d ancho, J =
6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J =
7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A. Ácido
4-yodo-2-nitrobenzoico.
El
4-yodo-2-nitrotolueno
(9,0 g, 34 mmoles), KMnO_{4} (22,0 g, 139 mmoles), y H_{2}O
(340 mL) se calentaron a reflujo durante 5 h. La suspensión de color
pardo resultante se filtró a través de un lecho de tierra de
diatomeas, y la torta del filtro se lavó con H_{2}O. El producto
filtrado alcalino se aciduló con HCl concentrado ocasionando la
precipitación del ácido deseado. El sólido se recogió mediante
filtración por succión y se secó, proporcionando 1,86 g del ácido.
Las aguas madre se extrajeron con DCM (3x200 mL), y los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío
para proporcionar 0,16 g adicionales del ácido benzoico (total 2,02
g, 20%). RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) 8,13 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 8,1 Hz, 1H).
J = 8,1 Hz, 1H).
B.
2-amino-4-yodobenzoato
de Metilo. A una solución agitada de ácido
4-yodo-2-nitrobenzoico
(2,3 g, 7,9 mmoles) en DMF (30 mL) a 0ºC se le añadió DBU (2,4 mL,
16 mmoles) seguido de yodometano (1,5 mL, 24 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó 15 min a 0ºC, después se dejó templando a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se
vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar
4-yodo-2-nitrobenzoato
de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,30 g,
95%). A una solución del nitrobenzoato (2,3 g, 7,4 mmoles) en
EtOAc/DCM 1:1 (10 mL) a temperatura ambiente se le añadió
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (8,3 g, 37 mmoles). La mezcla de
reacción se dejó agitando durante la noche. Los disolventes se
evaporaron a vacío, y el residuo se repartió entre
NaHCO_{3} ac. satd. y DCM. Las capas se separaron, y la capa
acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para
proporcionar el aminobenzoato puro en forma de un sólido de color
amarillo (1,87 g, 91%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,52.
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96
(dd, J = 8,5,1,6 Hz, 1H), 5,72 (s ancho, 2H), 3,86 (s,
3H).
C. Éster metílico de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Una solución de
2-amino-4-yodobenzoato
de metilo (1,2 g, 4,4 mmoles), cloruro de
quinoxalino-5-sulfonilo (1,2 g, 5,3
mmoles), piridina (1,7 mL, 22 mmoles) y DCM (25 mL) se mantuvo a
23ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL)
y se lavó con NaHCO_{3} ac. satd. después se secó y se concentró
hasta un sólido de color tostado. Este residuo se cromatografió
(EtOAc 0 a 100%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar la sulfonamida
en forma de un sólido de color amarillo claro (1,6 g, 77%). MS
(ESI): calculado para C_{16}H_{12}IN_{3}O_{4}S, 469,0;
m/z encontrado, 470 [M+H]^{+}. RMN H^{1}
(500 MHz, DMSO-d_{6}): 11,10 (s, 1H), 9,07 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J =
7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (dd,
J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
D. Ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Una solución de LiOH-H_{2}O (0,16 g, 3,9 mmoles)
en H_{2}O (5 mL) se añadió a una solución de éster metílico de
ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,37 mg, 0,78 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla se agitó
rápidamente durante 16 h. La mezcla se concentró hasta un volumen
de 5 mL, después se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el
ácido en forma de un sólido de color blanco (0,35 g, 99%). MS (ESI):
calculado para C_{15}H_{10}IN_{3}O_{4}S, 455,0;
m/z encontrado, 456 [M+H]^{+}. RMN H^{1}
(500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,0 (s ancho, 1H), 11,6 (s, 1H),
9,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
8,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz,
1H).
E.
[5-Yodo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. El
compuesto del título se preparó y se purificó mediante el
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
y piperidina como se ha descrito mediante el procedimiento general
en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{20}H_{19}IN_{4}O_{3}S, 522,0; m/z
encontrada, 521 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,53 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 8,48 (dd, J
= 7,0, 1,48 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d,
J =1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37
(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,45-3,05 (m ancho, 2H), 2,90-2,80
(m ancho, 2H), 1,50-1,30 (m ancho, 6H).
A. Éster monometílico de ácido
4,5-dicloroftálico. A una suspensión agitada de
anhídrido 4,5-dicloroftálico (15,0 g, 69,1 mmoles)
en metanol (1 L) se le añadió metóxido de sodio (5,40 g, 100
mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h volviéndose
homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró a vacío hasta un volumen de \sim100 mL, y después se
vertió en HCl 0,5 N (1 L) ocasionando la precipitación del
producto. El polvo de color blanco resultante se recogió mediante
filtración por succión, se lavó con H_{2}O, y se secó a vacío
para dar 17,1 g (99,5%) del éster monometílico. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): 8,02 (s, 1H), 7,84 (s; 1 H), 3,94 (s, 3H).
B.
2-Amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo. Una suspensión de éster monometílico de ácido
4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmoles) en cloruro de
tionilo (100 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla
homogénea resultante se enfrió y se concentró a vacío para dar un
aceite de color amarillo. Se formó el azeotropo del aceite a vacío
con tolueno (5x5 mL) para eliminar cualquier cloruro de tionilo
restante, dejando el cloruro de ácido en forma de un líquido de
color amarillo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,96 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). Se añadió gota a gota el cloruro de
ácido bruto agitado en acetona seca (400 mL) a 0ºC en forma de una
solución de NaN_{3} (18,0 g, 277 mmoles) en H_{2}O (120 mL),
manteniendo la temperatura por debajo 10ºC. Una vez completada la
adición, la mezcla de reacción de color naranja se agitó 1 h a 0ºC.
La mezcla se concentró a vacío sin calentamiento externo. El
residuo se repartió entre H_{2}O y DCM. Las capas se separaron y
la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar la acilazida
bruta en forma de un sólido de color tostado. El RMN H^{1} indicó
que el éster metílico de acilazida estaba contaminado con otros 3
componentes minoritarios no identificados. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). El sólido de
color tostado bruto se suspendió en una mezcla de ácido acético
(240 mL) y H_{2}O (120 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se
produjo un rápido desprendimiento de gas. La suspensión resultante
se concentró a vacío, y el sólido se recogió mediante
filtración por succión y se lavó con agua. El
2-amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo deseado se purificó parcialmente agitando el sólido bruto
en tolueno y eliminando la materia insoluble mediante filtración.
El producto filtrado se concentró hasta un sólido de color blanco
que estaba enriquecido en
2-amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo (9,10 g, \sim54%, puro en 91%). El aminobenzoato se
utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (s ancho, 2H), 3,87
(s,3H).
C. Éster metílico de ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
El
2-amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo (60 mg, 0,27 mmoles), cloruro de
quinoxalino-5-sulfonilo (Ejemplo 1,
Etapa C; 0,10 g, 0,44 mmoles), y piridina (0,6 mL, 7 mmoles) se
combinaron en tolueno (0,5 mL) y se calentaron a 60ºC durante 1 h.
La mezcla se enfrió, se vertió en HCl 1 N, y se extrajo con DCM
(3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 mg (15%) de la
sulfonamida deseada en forma de un sólido incoloro. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 2H), 8,60
(dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4,1,2 Hz,
1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (dd,
J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
D. Ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico.
Una mezcla de éster metílico de ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(17 mg, 0,041 mmoles), LiOH (2,0 M en H_{2}O, 0,25 mL, 0,50
mmoles), y THF (5 mL) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente.
La mezcla bifásica de color amarillo resultante se vertió en HCl 1 N
y se extrajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el ácido puro
en forma de un sólido de color tostado (16 mg, 100%).
E.
(R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(8 mg, 0,02 mmoles) se acopló a hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 8 mg, 0,04 mmoles) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar
la benzamida deseada en forma de un sólido incoloro (9 mg, 82%). MS
(ESI): masa calculada para
C_{23}H_{16}Cl_{2}F_{2}N_{4}O_{3}S, 536,0; m/z
encontrada, 535/537 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 10,45 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
11,15 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd,
J = 7,4,1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2,
7,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,5,8,5,6,3 Hz,
1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,88-6,83
(m, 1H), 6,30 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H),
5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y morfolina y se purificó como se ha descrito
en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{19}H_{17}IN_{4}O_{4}S, 524,0; m/z
encontrada, 523 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,32 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 8,51 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38
(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,70-3,40 (m ancho, 6H), 3,30-3,05
(m ancho, 2H).
Alternativamente, el
[5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]amiduro
de ácido quinoxalino-5-sulfónico se
podría preparar mediante el siguiente procedimiento:
Método
2
A. Éster metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico.
A una solución de
2-amino-4-yodobenzoato
de metilo (Ejemplo 4, Etapa B, 1,6 g, 5,8 mmoles) en DCM (45 mL) a
temperatura ambiente se le añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol
(1,76 g, 7,51 mmoles), y piridina (0,93 mL, 11 mmoles). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en HCl
1 N (200 mL), y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a
vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar la sulfonamida del
título en forma de un sólido de color tostado (1,87 g, 68%). MS
(ESI): calculado para C_{14}H_{10}IN_{3}O_{4}S_{2}, 474,9;
m/z encontrado, 474
[M-H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,26 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz,
1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s,
3H).
B. Ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico.
A una suspensión agitada de éster metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico
(1,87 g, 3,93 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente se le
añadió LiOH (2 M en H_{2}O, 18 mL). La mezcla de color naranja
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente después
se vertió en HCl 0,5 M (150 mL) ocasionando la precipitación del
ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla durante algunos
minutos para completar la precipitación, el producto se recogió
mediante filtración por succión y se secó al aire para proporcionar
el ácido en forma de un sólido de color tostado (1,24 g, 69%). RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,03 (s ancho, 1H), 8,34 (dd,
J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H),
8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz,
1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,6
Hz, 1H), (COOH no observado).
C.
[5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico.
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento
mediado por HATU de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico
y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1,
Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{17}H_{15}IN_{4}O_{4}S_{2}, 530,0; m/z
encontrada, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC
(fase reversa): R_{T} = 8,50 min. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): (ensanchamiento rotamérico) 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd,
J = 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8,0,9 Hz, 1H),
7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H),7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 8,1,1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 3,75-3,05 (m ancho, 8H).
D.
[5-Yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. Se
añadió polvo de cinc (1,1 g, 19 mmoles) a una mezcla de
[5-yodo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]amiduro
de ácido
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
(1,0 g, 1,9 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se
calentó a 50ºC durante 1 h con agitación vigorosa. La mezcla se
filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó bien
con metanol, y la solución clara se concentró hasta un sólido de
color amarillo. Esta sustancia se disolvió en metanol (20 mL) y se
añadió a una mezcla de aducto de glioxal-bisulfito
de sodio (1,5 g, 5,7 mmoles), AcOH (0,85 mL), NaOAc (0,16 g, 2,0
mmoles), y H_{2}O (6 mL). Se dejó que la reacción prosiguiera a
reflujo durante 3 h, después se diluyó con EtOAc (200 mL) y se
filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó bien
con EtOAc. El producto filtrado se lavó con H_{2}O (100 mL) y
salmuera (100 mL), después se secó y se concentró hasta un sólido
de color amarillo. La purificación mediante cromatografía
instantánea produjo el compuesto del título en forma de un sólido
de color amarillo claro (0,69 g, 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
A. 4-Fluorobencilidenamiduro
de ácido
S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico.
Una suspensión de 4-fluorobenzaldehído (0,53 g, 4,3
mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9
mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) se agitó
en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y
la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se
concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina en forma de un
aceite viscoso, incoloro (0,81 g, 84%). RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H),
7,18-7,15 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
B.
1-(R)-[1-(4-Fluorofenil)etil]amiduro
de ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico.
A una solución agitada de 4-fluorobencilidenamiduro
de ácido
S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico
(0,81 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50ºC se le añadió una
solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,4
mL, 7,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 1 h
después se dejó templando lentamente a temperatura ambiente durante
la noche. La reacción se sofocó mediante la adición de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl, y la mezcla se vertió en H_{2}O y
se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos)
proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite viscoso
incoloro (0,86 g, 98%, 94% e.d.). Diastereómero principal: RMN
H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33-7,27 (m, 2H),
7,06-
6,98 (m, 2H), 4,56 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,30 (d ancho, J = 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
6,98 (m, 2H), 4,56 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,30 (d ancho, J = 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
C. Hidrocloruro de
(R)-1-(4-fluorofenil)etilamina.
A una solución agitada de
1-(R)-[1-(4-fluorofenil)etil]amiduro
de ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
(e.d. 94%, 0,86 g, 3,5 mmoles) en metanol (7 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron 2 mL de una solución satd. de HCl (g) en
metanol. Al cabo de algunos minutos, fue visible el hidrocloruro de
amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2
h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró a
vacío hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y después el
hidrocloruro de amina se precipitó completamente mediante la adición
de éter dietílico (10 mL). La sal HCl se recogió mediante
filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó a
vacío para dar cristales finos de color blanco (484 mg, 78%,
\sim94% de ee basándose en el e.d. de la sustancia de partida).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,67 (s ancho, 3H),
7,50-7,42 (m, 2H), 7,09-7,00 (m,
2H), 4,36 (s ancho, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
D.
(R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento
mediado por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 3, Etapa B) e hidrocloruro de
(R)-1-(4-fluorofenil)etilamina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}ClFN_{4}O_{3}S,
484,1; m/z encontrada, 483
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}=
9,95 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,40 (s, 1H), 8,84
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57
(dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J =
8,4,2,0 Hz, 1H), 6,11 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H),
5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz,
3H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) e hidrocloruro de
(R)-1-(4-fluorofenil)etilamina
(Ejemplo 7, Etapa C) y se purificó como se ha descrito en el
Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{18}BrFN_{4}O_{3}S, 528,0; m/z
encontrada, 527/529 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 10,03 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J =7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd,
J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87
(dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m,
2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m,
2H), 6,91 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H), 6,13 (d ancho, J
= 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J
= 7,0 Hz, 3H).
\newpage
A. Hidrocloruro de
(S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina.
La amina se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, Etapas H a J, partiendo de
(R)-terc-butanosulfinamida.
B.
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado
por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)ácido
benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) e hidrocloruro de
(S)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{3}S,
534,0; m/z encontrada, 533/535
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
10,60 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (s, 1H), 8,85
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55
(dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H),
7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m,
2H), 6,92 (dd, J = 8,4. 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d ancho, J
= 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J
= 7,0 Hz, 3H).
A.
2,3,4,5-Tetrahidrobenzo[c]azepin-1-ona.
A una solución enfriada con hielo de
3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(4,44 g, 30,4 mol) en HCl concentrado (60 mL) se le añadió
NaN_{3} (2,02 g, 30,4 mol) en porciones. La mezcla resultante se
dejó agitando a 0ºC durante 30 min, después se templó a temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió sobre hielo, se llevó a pH \sim10 con NaOH 1 M, y se
extrajo con DCM(3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se
purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (1,23 g, 25%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 6,92 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
7,71 (dd, J =7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,39
(m,1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,20-7,19
(m, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1
Hz, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), (NH no
observado).
B.
2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[c]azepina.
La
2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona
(1,23 g, 7,63 mmoles) se disolvió en THF (10 mL) y se enfrió a 0ºC.
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,89 g, 23 mmoles) lentamente
en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con la
adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,89 mL), solución acuosa
de NaOH al 15% (0,89 mL), y H_{2}O (2,67 mL). Las sales se
eliminaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró
para proporcionar el compuesto del título (0,68 g, 61%). RMN H^{1}
(400 MHz, CDCl_{3}): 7,16-7,10 (m, 4H), 3,94 (s,
2H), 3,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,96-2,94 (m,
2H), 1,73-1,71 (m, 2H).
C.
[5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepino-2-carbonil)fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. El
compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado
por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{25}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 536,0;
m/z encontrada, 537/539 [M+H]^{+}. HPLC
(fase reversa): R_{T} = 9,80 min. RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07 (s ancho, 0,5H), 9,00 (s
ancho, 0,5H), 8,93 (s ancho, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H),
8,52-8,46 (m, 1H), 8,36-8,32 (m,
1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,48-7,36
(m, 0,5H), 7,25-7,20 (m, 1H),
7,14-7,08 (m, 1,5H), 7,06-7,00 (m,
0,5H), 6,78-6,76 (m, 0,5H),
6,62-6,58 (m, 0,5H), 6,44-6,42 (m,
0,5H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,90-3,88
(m, 1H), 3,7-3,5 (m ancho, 1H),
3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2,80 (m,
2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,40
(m, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y morfolina y se purificó como se ha descrito
en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{4}S, 476,0; m/z
encontrada, 475/477 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa):
R_{T} = 8,23 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0,1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (m ancho, 6H), 3,35-3,05 (m ancho, 2H).
R_{T} = 8,23 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0,1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (m ancho, 6H), 3,35-3,05 (m ancho, 2H).
A.
(R)-2-(2-Hidroxietilamino)propan-1-ol.
Se añadió óxido de etileno condensado (0,8 g, 20 mmoles) a una
solución de
(R)-2-aminopropan-1-ol
(5 g, 70 mmoles) en H_{2}O a 0ºC. La mezcla se agitó durante la
noche con templando lentamente a temperatura ambiente y después se
concentró a vacío para dar un aceite viscoso, incoloro. El producto
bruto se purificó destilación bulbo a bulbo a alto vacío para
proporcionar el diol deseado en forma de un líquido viscoso. RMN
H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,74-3,64 (m, 2H),
3,61 (dd, J =10,8, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8,
7,3 Hz, 1H), 2,88. (ddd, J = 12,3, 6,1, 4,1 Hz, 1H), 2,80
(ddq, J = 7,2, -6,5, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,3,
6,0, 4,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
B.
(R)-3-Metilmorfolina.
El
(R)-2-(2-hidroxietil-amino)propan-1-ol
de la etapa A se transfirió a un tubo sellado, y se añadieron
cuidadosamente 10 mL de H_{2}SO_{4} concentrado. El tubo se
selló y se calentó a 140ºC durante 14 h. La mezcla de color pardo
oscuro se vertió sobre hielo triturado y se alcalinizó mediante la
adición lenta de NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con éter dietílico
(5x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron para proporcionar la morfolina en forma de un líquido
de color amarillo (1,19 g, 65%). RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
3,82-3,72 (m, 2H), 3,52-3,44 (m,
1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,03-2,95
(m, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4
Hz, 3H).
C.
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(R)-quinoxalino-5-sulfónico.
El
[5-bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(R)-quinoxalino-5-sulfónico
se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
(R)-3-metilmorfolina y se
purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI):
masa calculada para C_{20}H_{19}BrN4O_{4}S, 490,0;
m/z encontrada, 489/491
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,63 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento
rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H),
9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz,
1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H),7,91 (dd, J = 8,4,
7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J =
8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,50-4,00 (m ancho, 1H), 3,91-3,78
(m, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50 (dd, J =
11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 3H), 1,25 (m ancho,
3H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 3, Etapa B) y
(R)-3-metilmorfolina (Ejemplo
12, Etapa B) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1,
Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 446,1; m/z
encontrada, 445 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,54 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04
(s ancho, 1H), 9,00 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J =
7,0,1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s ancho, 1H),
7,01-6,98 (m, 2H), 4,4-4,2 (m ancho,
1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,68-3,62
(m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H),
3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (m
ancho, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 3, Etapa B) y morfolina y se purificó como se ha descrito
en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{4}S, 432,1; m/z
encontrada, 431 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,14 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico) 9,11 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
7,05-6,98 (m, 2H), 3,65-3,40 (m
ancho, 6H), 3,50-3,00 (m ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) e hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) y se purificó como se ha descrito en
el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{17}F_{2}IN_{4}O_{3}S, 594,0; m/z
encontrada, 593 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 10,16 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
11,22 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd,
J =
7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
2-cloro-4-fluorobencilamina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrClFN_{4}O_{3}S,
548,0; m/z encontrada, 549/550
[M+H]^{+},
571/573 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,86 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 15,3,6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5,2,1 Hz, 1H), 7,01'(ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0
571/573 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,86 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 15,3,6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5,2,1 Hz, 1H), 7,01'(ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0
\hbox{Hz, 1H).}
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento
mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y 2,4-difluorobencilamina y se
purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI):
masa calculada para C_{22}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 532,0;
m/z encontrada, 533/535 [M+H]^{+}, 555/557
[M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,64 min. RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 11,31 (s,
1H), 8,92-8,86 (m, 2H), 8,62-8,53
(m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H),
7,96-7,90 (m, 1H), 7,90-7,83 (m,
1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,10
(m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H),
6,94-6,82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m,
1H), 4,53 (s ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y azepano y se purificó como se ha descrito en
el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{21}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z
encontrada, 535 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,42 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J =,1,8 Hz, 1H), 9,00
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,49 (d, J =
7,3, 1H), 8,35 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (t,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,27 (m ancho, 2H),
2,91-2,89 (m, 2H), 1,66-1,63 (m,
2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,50-1,43 (m
ancho, 4H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y
(R)-3-metilmorfolina y se
purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI):
masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0;
m/z encontrada, 537
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,71 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento
rotamérico): 9,05 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,54 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz,
1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J =
8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd,
J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
4,5-4,0 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m,
1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5,
2,7 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H),
1,31-1,21 (m ancho, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxa-
lino-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 5, Etapa D) y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S, 466,0; m/z encontrada, 465/467 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,84 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,35-4,10 (m ancho, 4H), 3,65-3,48 (m ancho, 4H).
lino-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 5, Etapa D) y morfolina y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S, 466,0; m/z encontrada, 465/467 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,84 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,35-4,10 (m ancho, 4H), 3,65-3,48 (m ancho, 4H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y azepano y se purificó como se ha descrito en
el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 488,0; m/z
encontrado, 487/489 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,34 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,00
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J. = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J =
8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd,
J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
3,33-3,28 (m ancho, 2H), 2,93-2,91
(m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H),
1,58-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (m
ancho, 4H).
A.
3,4-Dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona.
A una solución a 0ºC de croman-4-ona
(2,0 g, 0,014 mol) en H_{2}SO_{4} concentrado (10 mL) se le
añadió NaN_{3} (1,1 g, 0,018 mol) en porciones. La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 30 min, después se templó a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó a pH \sim10 con NaOH
1 M, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron, para
proporcionar el compuesto del título (1,40 g, 64%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 6,40 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
7,98 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m,
1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 6,68 (s ancho, 1H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,51 (q,
J = 5,3 Hz, 2H).
B.
2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina.
A una solución a 0ºC de
3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
(1,22 g, 7,48 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió hidruro de litio
y aluminio (0,85 g, 22 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a
temperatura ambiente, y se sofocó con la adición gota a gota
sucesiva de H_{2}O (0,85 mL), una solución acuosa al 15% de NaOH
(0,85 mL), y H_{2}O (2,55 mL). Las sales se eliminaron mediante
filtración, y el producto filtrado se concentró para producir el
compuesto del título (0,80 g, 72%). TLC (sílice, EtOAc):
R_{f} = 0,14. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
7,19-7,12 (m, 2H), 7,03-6,97 (m,
2H), 4,04 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,23 (t,
J = 4,5 Hz, 2H), (un H no observado).
C.
[5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. El
compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado
por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 3, Etapa B) y
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 494,1;
m/z encontrado, 495/497 [M+H]^{+}. HPLC
(fase reversa): R_{T} = 9,36 min. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,09-8,97
(m, 2H), 8,85 (s ancho, 0,5H), 8,68 (s ancho, 0,5H),
8,52-8,47 (m, 1H), 8,36-8,34 (m,
1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71 (s ancho, 1H),
7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H),
6,98 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m,
1H), 6,82-6,78 (m, 0,5H), 6,65-6,60
(m, 0,5H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,09 (s ancho, 1H),
3,91 (s ancho, 1,5H), 3,71 (s ancho, 1,5H), 3,38 (s ancho, 1H).
A.
(S)-3-Metilmorfolina.
La (S)-3-Metilmorfolina se
preparó como se ha descrito para el enantiómero (R) (Ejemplo
12, Etapas A y B) pero partiendo de
(S)-2-aminopropan-1-ol.
B.
[5-yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(S)-quinoxalino-5-sulfónico.
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento
mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y
(S)-3-metilmorfolina y se
purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI):
masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0;
m/z encontrada, 537
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T}=8,52 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento
rotamérico): 9,05 (d, J =1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz,
1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J =
8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6
Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H),
3,90-3,82 (m, 1H), 3,67-3,61 (m,
1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H),
3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (m
ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
A.
7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona.
Una suspensión de 6-fluorotetralona (0,60 g, 3,6
mmoles) en HCl concentrado a 0ºC se trató con NaN_{3} (260 mg, 4,0
mmoles). La reacción se agitó 30 min a 0ºC después se dejó
templando a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla
de reacción se vertió sobre hielo triturado, y la mezcla resultante
se alcalinizó mediante la adición de NaOH 5 M, y se extrajo con DCM
(3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar
0,38 g (59%) de la amida del título en forma de un sólido de color
tostado. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (dd, J =
8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,91
(dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,25 (s ancho, 1H), 3,14 (q,
J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
2,09-1,98 (m, 2H).
B.
7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (280 mg, 7,4
mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le añadió una
solución de
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-1-ona
(0,38 g, 2,1 mmoles) en THF (10 mL) gota a gota a través de una
jeringa. La jeringa se enjuagó con 5 mL adicionales de THF que se
añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó
mediante la adición de H_{2}O (0,3 mL) seguido de NaOH acuoso al
15% (0,3 mL). Al cabo de 5 min, se añadió H_{2}O (0,9 mL), y la
mezcla se agitó rápidamente durante 30 min dando como resultado la
precipitación de las sales de aluminio. La mezcla se filtró y se
lavó con THF. La concentración a vacío proporcionó la azepina
deseada (340 mg, 98%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN
H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,06 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz,
1H), 6,86 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J =
8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
2,95-2,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m,
2H), 1,33 (s ancho, 1H).
C.
[5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. El
compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado
por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada C_{25}H_{20}BrFN_{4}O_{3}S, 554,0; m/z
encontrada, 553/555 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,73 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,06-9,01 (m, 1H),
8,98-8,94 (m, 1H), 8,85-8,78 (m,
1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5,
1,3 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,84 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J =
8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 1,5H),
6,78-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (m,
0,25H), 6,39-6,33 (m, 0,25H),
4,42-4,31 (m, 2H), 3,93-3,90 (m,
1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07
(m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H),
1,87-1,78 (m, 0,5H), 1,58-1,49 (m,
0,5H).
A. Éster terc-butílico de ácido
(S,S)-3,5-Dimetilmorfolino-4-carboxílico
y éster terc-butílico de ácido
(S,R)-meso-3,5-Dimetilmorfolino-4-carboxílico.
Una mezcla de
(S)-2-aminopropan-1-ol
(8,5 g, 110 mmoles), hidroxiacetona (10,9 g, 147 mmoles), y
PtO_{2} (0,10 g, 0,44 mmoles) se combinó con metanol (200 mL) en
una botella Parr de 1 L. La vasija de reacción se colocó en un
aparato de sacudimiento Parr durante 14 h en atmósfera de 2,11
kg/cm^{2} de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante
filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas, enjuagando
con metanol en exceso. El producto filtrado se concentró a vacío
para proporcionar una mezcla de aminodioles diastereoisoméricos en
forma de un líquido viscoso de color amarillo [7:5
(S,S):(S,R) basándose en el RMN H^{1} bruto]. La
mezcla de diol bruta (5,0 g, 37,5 mmoles) agitada en una vasija de
reacción sellable de paredes gruesas de 150 mL como 40 mL
H_{2}SO_{4} concentrado se añadió lentamente (se observó una
exotermia significativa). La vasija se selló y se calentó a 140ºC
durante 7 h. La mezcla de color pardo oscuro se vertió en 100 mL de
hielo triturado, y el matraz se enjuagó en la mezcla de reacción
con 50 mL de H_{2}O. La mezcla resultante se enfrió en un baño de
hielo y se alcalinizó mediante la adición lenta de NaOH 10 N. La
mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (3x300 mL). Las sales
comenzaron a precipitar de la capa acuosa. La capa acuosa se filtró
a través de un embudo de vidrio fritado, y las sales precipitadas
se lavaron con H_{2}O (100 mL). El producto filtrado acuoso se
extrajo adicionalmente con éter dietílico (6 x 200 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío para dar una mezcla de cis- y
trans-dimetilmorfolinas en forma de un líquido de color
naranja (1,8 g, 41%). A una mezcla de the isómeros de
dimetilmorfolina no purificados (1,8 g, 16 mmoles), NaOH (1,2 g, 30
mmoles), y H_{2}O (7 mL) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (3,2 g, 15 mmoles) en una porción a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, después
se vertió en H_{2}O (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x
30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío para dar la mezcla de morfolinas protegidas con
Boc en forma de un líquido de color naranja. Los diastereómeros se
separaron mediante cromatografía instantánea (EtOAc/éter de
petróleo) para proporcionar éster terc-butílico de ácido
(S,S)-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico
(2,0 g, 59%). TLC (EtOAc 10%/éter de petróleo): R_{f} = 0,41. RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 23,85-3,78 (m, 4H),
3,49-3,43 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (d, J
= 6,4 Hz, 6H). Además, se obtuvo éster terc-butílico de ácido
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico
(0,90 g, 27%). TLC (EtOAc 10%/éter de petróleo): R_{f} = 0,33.
RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 3,93 (dq, J = 7,0, 3,9
Hz, 2H), 3,70 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J =11,5,
3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
B.
(S,S)-3,5-Dimetilmorfolina.
Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno en una solución agitada
de éster terc-butílico de ácido
(S,S)-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico
(2,0 g, 9,2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0ºC a lo largo de un
período de 10 min. La reacción se dejó agitando durante 20 min a 0ºC
después durante 5 h a temperatura ambiente. El metanol se eliminó a
vacío, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaOH
2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter
dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la morfolina del
título en forma de un aceite de color amarillo (0,64 g, 61%). RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 3,70 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz,
2H), 3,31 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 2H),
3,20-3,12 (m, 2H), 1,47 (s ancho, 1H), 1,12 (d,
J = 6,7 Hz, 6H).
C.
(S,R)-meso-3,5-Dimetilmorfolina.
Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno en una solución agitada
de éster terc-butílico de ácido
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolino-4-carboxílico
(0,90 g, 4,2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0ºC a lo largo de un
período de 10 min. La reacción se dejó agitando durante 20 min a
0ºC después durante 5 h a temperatura ambiente. El metanol se
eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre éter dietílico y
NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con
éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la morfolina del
título en forma de un aceite de color amarillo. RMN H^{1} (500
MHz, CDCl_{3}): 3,78-3,68 (m, 2H),
3,02-2,92 (m, 4H), 1,50 (s ancho, 1H), 0,97 (d,
J = 7,5 Hz, 6H).
D.
[2-(3,5-dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro
de ácido
(R,S)-quinoxalino-5-sulfónico.
Una suspensión de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D; 0,050 g, 0,14 mmoles) se calentó a reflujo en
cloruro de tionilo (5 mL) durante 30 min. La reacción se volvió
homogénea. El cloruro de tionilo se eliminó a vacío, y el residuo se
re-concentró en tolueno (3x) para eliminar el
cloruro de tionilo residual. El cloruro de ácido se obtuvo en forma
de un sólido de color blanquecino. El cloruro de ácido se agitó en
tolueno (5 mL) a 90ºC con
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina (50
mg, 0,43 mmoles) durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en HCl
1 N y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para
proporcionar 32 mg (50%) de la amida deseada en forma de un sólido.
MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{4}S,
552,0; m/z encontrado, 551
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,77 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento
rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m ancho, 2H), 3,74 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m ancho, 2H), 3,74 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)ácido
benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y 4-hidroxipiperidina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0;
m/z encontrado, 539 [M+H]^{+}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 7,77 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02
(d, J =1,8 Hz, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,50 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,39
(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,94-3,90 (m, 1H), 3,80-3,75 (m,
1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m,
2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
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El compuesto del título se preparó y se purificó
como se ha descrito en el Ejemplo 25, Etapa D a partir de
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina y
ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G). MS (ESI): masa calculada para
C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{4}S, 504,0; m/z
encontrado, 503/505 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,67 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J
= 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d,
J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18-4,02 (m ancho, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,58 (dd, J =11,7, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18-4,02 (m ancho, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,58 (dd, J =11,7, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
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El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
(S)-3-metilmorfolina (Ejemplo
23, Etapa A) y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1,
Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z
encontrado, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,36 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s
ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16
(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
4,30 (m ancho, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H),
3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7
Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H);
1,35-1,15 (m ancho, 3H), 1,0-0,9
(m, 1H).
A.
2,4-Difluorobencilidenamiduro de ácido
S-(R)-2-metilpronano-2-sulfínico.
Una suspensión de 2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g,
4,3 mmoles), (S)-terc-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9
mmoles), y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) se agitó
en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y
la torta del filtro se lavó con DCM. El producto filtrado se
concentró a vacío para dar la N-sulfinilimina bruta en forma
de un aceite viscoso de color amarillo. La purificación mediante
cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%)
de la N-sulfinilimina en forma de un aceite viscoso de color
amarillo pálido. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H),
8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m,
1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B.
[1-(S)-(2,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-amiduro
de ácido
S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico.
A una solución de 2,4-difluorobencilidenamiduro de
ácido
S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico
(0,32 g, 1,3 mmoles) y difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio
(TBAT, 770 mg, 1,4 mmoles) en THF (20 mL) a -55ºC se le añadió una
solución de trifluorometil-trimetilsilano (222 mg,
1,56 mmoles) en THF (5 mL). La reacción se dejó agitando durante 1 h
a -55ºC, y después se dejó templando lentamente a temperatura
ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con 20 mL
NH_{4}Cl ac. satd. y se extrajo con 3 x 20 mL de EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar
N-sulfinilimina de partida recuperada (166 mg, 52%) y el
aducto trifluorometilado deseado en forma de un líquido incoloro
(126 mg, 31%, e.d. 90%). Diastereómero principal: RMN H^{1} (500
MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,35 (m, 1H),
6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,87 (m,
1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 3,86 (d ancho, J =
7,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
C. Hidrocloruro de
(S)-1-(2,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina.
A una solución agitada de la sulfinamida anterior (e.d. 90%, 0,13
g, 0,40 mmoles) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente se le
añadieron 2 mL de una solución satd. de HCl (g) en metanol. La
mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 h a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a vacío hasta que la sal
hidrocloruro de amina comenzó a precipitar, y después se añadió
éter dietílico (20 mL) para precipitar completamente la sal. La sal
hidrocloruro se recogió mediante filtración por succión, se lavó
con éter dietílico, y se secó a vacío para proporcionar cristales
finos de color blanco (62 mg, 63%, 90% de ee basándose en el e.d.
de la sustancia de partida). RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD):
7,70-7,63 (m, 1H), 7,28-7,19 (m,
2H), 5,59 (q, J = 7,3 Hz, 1H).
D.
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento
mediado por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 3, Etapa B) e hidrocloruro de
(S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}ClF_{5}N_{4}O_{3}S,
556,0; m/z encontrado, 555/557
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,98 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,07 (s, 1H),
8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J =
8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,43-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,03-6,93 (m, 3H), 6,81-6,79 (m,
1H), 6,08-6,00 (m, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) e hidrocloruro de
(S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina
(Ejemplo 29, Etapa C) y se purificó como se ha descrito en el
Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{14}BrF_{5}N_{4}O_{3}S, 600,0; m/z
encontrada, 599/601 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 10,06 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
11,02 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J
= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H),
7,43-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H),
6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m,
1H).
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El compuesto del título se preparó a partir del
acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y 4-hidroxipiperidina y se
purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI):
masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0;
m/z encontrada, 491/493 [M+H]^{+},
513/515 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,68 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
513/515 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,68 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
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El compuesto del título se preparó y se
purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y piperidina como se ha descrito mediante el
procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa
calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{3}S, 474,0;
m/z encontrada, 475/477 [M+H]^{+}, 497/499
[M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19 min. RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J
= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m ancho,
2H), 2,92-2,80 (m ancho, 2H),
1,55-1,25 (m ancho, 6H).
El compuesto del título se preparó y se purificó
mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
(R)-N-metil(1-feniletil)amina
como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo
1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{24}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 524,0; m/z
encontrado, 523/525 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,75 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
mezcla de rotámeros): 9,07-8,94 (m, 3H), 8,59 (d
ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 (d ancho, J = 8,4 Hz,
1H), 7,93 (m 1 H), 7,77-7,68 (m, 1H),
7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,30 (m,
1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,00-6,98
(m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H),
5,05-4,90 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m,
3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (un H no observado).
El compuesto del título se preparó y se purificó
mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y
(R)-N-metil(1-feniletil)amina
como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo
1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{24}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 572,0; m/z
encontrado, 571 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,81 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3},
mezcla de rotámeros): 9,08-8,98 (m, 2H),
9,00-8,92 (m, 1H), 8,62-8,58 (m,
1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,98-7,90
(m, 2H), 7,42-7,35 (m, 3H),
7,35-7,27 (m, 2H), 6,87-6,80 (m,
1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,02-4,92
(m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5
(m, 3H), (un H no observado).
El compuesto del título se preparó y se purificó
mediante el acoplamiento mediado por HATU de ácido
4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y
N-metil-4-fluorobencilamina
como se ha descrito mediante el procedimiento general en el Ejemplo
1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{18}FIN_{4}O_{3}S, 576,0; m/z
encontrado, 575 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,65 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, 2:1
mezcla de rotámeros): 9,0-8,9 (m, 3H),
8,58-8,51 (m, 1H), 8,39-8,37 (m,
1H), 7,96 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H),
7,3-7,2 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 3H),
4,40-4,35 (m, 1,3H), 4,22-4,14 (m,
0,7H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,52-2,46
(m, 2H).
A. Éster metílico de ácido
2-nitro-4-trifluorometilácido.
A una solución agitada de ácido
2-nitro-4-trifluorometilbenzoico
(4,3 g, 0,018 mol) en DMF (10 mL) se le añadió DBU (5,4 mL, 0,036
mol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 min después de lo cual se añadió yodometano (2,2 mL,
0,036 mol) a 0ºC. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y se
lavó con H_{2}O (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4},
se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía
instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del
título (4,30 g, 96%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} =
0,55. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 8,22 (s, 1H), 7,96 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s,
3H).
B. Éster metílico de ácido
2-amino-4-trifluorometilbenzoico.
Una solución de éster metílico de ácido
2-nitro-4-trifluorometilbenzoico
(4,3 g, 0,017 mol) se disolvió en una mezcla de DCM (20 mL) y EtOAc
(20 mL) seguido de la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (19 g,
0,086 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, después se neutralizó mediante sacudimiento con una
solución ac. satd. de NaHCO_{3}. Las sales resultantes se
eliminaron mediante filtración a través de un lecho de tierra de
diatomeas. El producto filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y
se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título
(3,38 g, 91%). TLC (sílice, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,60.
HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,31 min. RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 5,91 (s ancho, 2H), 3,90 (s, 3H).
C. Éster metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico.
Se añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol
(1,77 g, 7,52 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido
2-amino-4-trifluorometilbenzoico
(1,50 g, 6,84 mmoles) y piridina (1,10 mL, 13,7 mmoles) en DCM (10
mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se sofocó con HCl 1 N y se diluyó con H_{2}O.
La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se
concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g,
62%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI):
masa calculada para C_{15}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S_{2},
417,01; m/z encontrada, 415,9/416,9/417,9
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,95 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,41
(dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz,
1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd,
J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H),
3,96 (s, 3H).
D. Éster metílico de ácido
2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico.
Se añadió polvo de cinc (2,00 g, 30,7 mmoles) a una mezcla de éster
metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico
(1,28 g, 3,07 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se
calentó a 50ºC durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla se
filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con
metanol, y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta
sustancia se disolvió en metanol (15 mL) y se añadió a una mezcla de
aducto de glioxal-bisulfito de sodio (2,46 g, 9,24
mmoles), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,25 g, 3,98 mmoles), y H_{2}O
(4,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h,
después se dejó volver a temperatura ambiente, se diluyó con DCM,
se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y se enjuagó
con DCM. El producto filtrado se lavó con H_{2}O, se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía
instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del
título (0,70 g, 56%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} =
0,24. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,38 (s, 1H), 8,95 (dd,
J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,17
(dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
E. Ácido
2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico.
A una solución agitada de éster metílico de ácido
2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico
(0,86 g, 2,1 mmoles) en THF (10 mL) y H_{2}O (5 mL) se le añadió
LiOH\cdotH_{2}O (0,44 g, 10,4 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se
aciduló a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H_{2}O. La
capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío
para proporcionar el compuesto del título (0,81 g, 98%). MS (ESI):
masa calculada para C_{16}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S, 397,03;
m/z encontrada, 396/397/398
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,76 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s, 1H), 8,96
(dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,21
(dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H).
F.
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida.
A una solución de ácido
2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico
(0,028 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se
le añadió piridina (0,017 mL, 0,21 mmoles) seguido de HATU (0,053
g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un
aparato de sacudimiento. Se añadió hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido de
base de Hünig (0,024 mL, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó durante 2 h. Se añadió TFA (0,10 mL) para sofocar la
reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y la amida producto se
obtuvo mediante purificación de la mezcla de reacción completa
mediante cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del
título se obtuvo en forma de un sólido (8 mg, 21%). MS (ESI): masa
calculada para C_{24}H_{17}F_{5}N_{4}O_{3}S, 536,09;
m/z encontrada, 537/538/539 [M+H]^{+}. HPLC
(fase reversa): R_{T} = 9,81 min. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (d, 7,42, 1H),
7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz,
1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 5,36-5,29 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz,
3H).
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A. Éster metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluoroácido.
Se añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol
(1,40 g, 5,94 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
(0,67 g, 4,0 mmoles) y piridina (0,64 mL, 7,9 mmoles) en DCM (5
mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente la
mezcla de reacción se sofocó con HCl 1 N y se diluyó con H_{2}O.
La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se
concentraron, y se purificaron mediante cromatografía de gel de
sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título
(1,26 g, 87%). TLC (sílice, 50% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,47. MS
(ESI): masa calculada para C_{14}H_{10}FN_{3}O_{4}S_{2},
367,01; m/z encontrado, 366/367/368
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,52 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,50 (s, 1H), 8,40
(dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,89 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8,
7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H),
6,67-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
B. Éster metílico de ácido
4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Se añadió polvo de cinc (2,24 g, 34,3 mmoles) a una mezcla de éster
metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico
(1,26 g, 3,43 mmoles) y AcOH (20 mL). La mezcla resultante se
calentó a 50ºC durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla se
filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con
metanol, y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta
sustancia se disolvió en metanol (15 mL) y se añadió a una mezcla de
aducto de glioxal-bisulfito de sodio (2,72 g, 10,2
mmoles), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,28 g, 3,42 mmoles), y H_{2}O
(4,5 mL). Se dejó que la reacción prosiguiera a reflujo durante 3 h.
La mezcla resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de un
lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con DCM. El producto
filtrado se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,18 g,
15%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,20. MS (ESI):
masa calculada para C_{16}H_{12}FN_{3}O_{4}S, 361,05;
m/z encontrada, 360/361/362
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,12 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,53 (s, 1H), 8,96
(dd, J = 16,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H),
7,89-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 11,4, 2,5
Hz, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
C. Ácido
4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico.
A una solución agitada de éster metílico de ácido
4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,18 g, 0,50 mmoles) en THF (4 mL) y H_{2}O (2 mL) se le añadió
LiOH\cdotH_{2}O (0,10 g, 2,50 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se
aciduló a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H_{2}O. La
capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío
para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 88%). MS (ESI):
masa calculada para C_{15}H_{10}FN_{3}O_{4}S, 347,04;
m/z encontrada, 346/347/348
[M-H]^{-}.
HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 min. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,95 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H).
HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 min. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,95 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H).
D.
(R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
A una solución de ácido
4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,024 g, 0,070 mmoles) en DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se
le añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) seguido de HATU (0,053
g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un
aparato de sacudimiento. Se añadió hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina
(Ejemplo 1, Etapa J; 0,032 g, 0,14 mmoles) seguido de base de Hünig
(0,024 mL, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h.
Se añadió TFA (0,10 mL) para sofocar la reacción. La mezcla se
diluyó con DMF (1 mL) y la amida producto se obtuvo mediante
purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía en fase
reversa preparativa. La amida del título se obtuvo en forma de un
sólido (26 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{17}Cl_{2}FN_{4}O_{3}S, 518,0; m/z
encontrada, 519/521 [M+H]^{+}; 541/543 [M+Na]^{+}.
HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 min. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4
Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J
= 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 22,7, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d,
J =1,2 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H),
6,47-6,44 (m, 1H), 5,44-5,39 (m,
1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
A.
4-Metil-3-nitrobenzonitrilo.
Se añadió gota a gota ácido nítrico (20 mL) a una mezcla a 0ºC de
4-tolunitrilo (11 g, 0,098 mol) en H_{2}SO_{4}
(20 mL) a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante una hora adicional, después se vertió sobre hielo
triturado. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (15,2 g, 95%). RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =
8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,69 (s,
3H).
B. Ácido
4-ciano-2-nitrobenzoico.
A una solución a 0ºC de
4-metil-3-nitrobenzonitrilo
(5,0 g, 0,031 mol) en H_{2}SO_{4} (83 mL) se le añadió gota a
gota a lo largo de 2 h una mezcla de Na_{2}Cr_{2}O_{7} (14 g;
0,047 mol) y H_{2}SO_{4} (15 mL). La mezcla de reacción se dejó
templando a temperatura ambiente agitando a lo largo de 48 h. La
mezcla de color verde resultante se vertió sobre hielo picado, y el
precipitado se recogió mediante filtración. Los sólidos filtrados
se disolvieron en Na_{2}CO_{3} ac. al 5% (60 mL) y los sólidos
residuales se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado
se trató con HCl diluido y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración y se secó al aire para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco (2,7 g, 46%). RMN
H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD): 8,39 (d,
J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0, 1H).
J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0, 1H).
C. Éster metílico de ácido
4-ciano-2-nitrobenzoico.
A una solución agitada de ácido
4-ciano-2-nitrobenzoico
(2,7 g, 0,014 mol) en DMF (10 mL) se le añadió DBU (3,9 mL, 0,028
mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min después de lo
cual se añadió yodometano (1,8 mL, 0,028 mol) a 0ºC. La mezcla se
templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O (3x). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se
purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (2,63 g, 91%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,26 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz,
1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
D. Éster metílico de ácido
2-amino-4-ciano-benzoico.
Una solución de éster metílico de ácido
4-ciano-2-nitrobenzoico
(2,41 g, 0,012 mol) se disolvió en una mezcla de DCM (15 mL) y
EtOAc (15 mL) seguido de la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O
(11 g, 0,047 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, después se neutralizó mediante sacudimiento con una
solución ac. de NaHCO_{3}. Las sales resultantes se eliminaron
mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas. El
producto filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se
concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título
(1,95 g, 95%). TLC (sílice, 50% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,55. MS
(ESI): masa calculada para C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}, 176,06;
m/z encontrado, 175,1
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,19 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,93 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
E. Éster metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico.
Se añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol
(1,99 g, 8,51 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido
2-amino-4-cianobenzoico
(1,00 g, 5,68 mmoles) y piridina (0,92 mL, 11 mmoles) en DCM (10
mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente la
mezcla de reacción se aciduló con HCl 1 N y se diluyó con H_{2}O.
La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se
concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g,
59%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,40. MS (ESI):
masa calculada para C_{15}H_{10}N_{4}O_{4}S_{2}, 374,0;
m/z encontrada, 373
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,11 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s, 1H), 8,43
(dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz,
1H), 8,06 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd,
J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
F. Éster metílico de ácido
4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
Se añadió polvo de cinc (2,18 g, 33,4 mmoles) a una mezcla de éster
metílico de ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-ciano-benzoico
(1,25 g, 3,34 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se
calentó a 50ºC durante 2 h con agitación vigorosa. La mezcla se
filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con
metanol, y se concentró hasta un sólido de color amarillo. Esta
sustancia se disolvió en metanol (15 mL) y se añadió a una mezcla de
aducto de glioxal-bisulfito de sodio (2,70 g, 10,0
mmoles), AcOH (0,9 mL), NaOAc (0,27 g, 3,3 mmoles), y H_{2}O (4,5
mL). Se dejó que la reacción prosiguiera a reflujo durante 3 h. La
mezcla resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de un
lecho de tierra de diatomeas, se enjuagó con DCM. El producto
filtrado se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g,
23%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,13. MS (ESI):
masa calculada para C_{17}H_{12}N_{4}O_{4}S, 368,1;
m/z encontrado, 367
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,72 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,42 (s, 1H), 8,96
(dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4
Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J =
8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
G. Ácido
4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico.
A una solución agitada de éster metílico de ácido
4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(0,28 g, 0,76 mmoles) en THF (5 mL) y H_{2}O (2,5 mL) se le
añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,16 g, 3,8 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
solución se aciduló a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se
concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título
(0,21 g, 81%). MS (ESI): masa calculada para
C_{16}H_{10}N_{4}O_{4}S, 354,0; m/z
encontrada, 353 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 7,91 min. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD):
8,94 (dd, J = 10,7, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,4,
1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d,
J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (dd,
J = 8,2, 1,5 Hz, 1H).
H.
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida.
A una solución de ácido
4-ciano-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,025 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 mL) a temperatura ambiente se
le añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) y HATU (0,053 g, 0,14
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en un aparato de
sacudimiento. Se añadió hidrocloruro de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(Ejemplo 2, Método Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido de base
de Hünig (0:024 mL, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 h. Se añadió TFA (0,10 mL) para sofocar la reacción. La
mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y el producto se obtuvo mediante
purificación de la mezcla de reacción completa mediante
cromatografía en fase reversa preparativa. La amida del título se
obtuvo en forma de un sólido (10 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada
para C_{24}H_{17}F_{2}N_{5}O_{3}S, 493,10;
m/z encontrada, 494/495/496 [M+H]^{+};
516/517 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19
min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,87 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd,
J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H),
8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz,
1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m,
1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,90-6,83
(m, 2H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35-5,29
(m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
A.
3-(3-Fluorofenoxi)propionitrilo. Una
solución de 3-fluorofenol (12,1 mL, 0,13 mol),
Triton B (2,1 mL) y acrilonitrilo (44 mL, 0,67 mol) se calentó a
reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
se diluyó con éter dietílico, y se lavó sucesivamente con NaOH 1 N,
HCl 1 N, y H_{2}O. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró para proporcionar el compuesto del título (13,0 g,
59%). TLC (sílice, 40% EtOAc/hexanos): R_{f} = 0,54. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,18 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
7,28-7,23 (m, 1H), 6,74-6,69 (m,
2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
B. Ácido
3-(3-fluorofenoxi)propiónico. Una mezcla
de 3-(3-fluorofenoxi)-propionitrilo
(13 g, 0,079 mol) y HCl concentrado (60 mL) se calentó a reflujo
durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
y el sólido resultante se recogió, se lavó con H_{2}O, después se
diluyó con NaOH 1 N (300 mL). La materia insoluble se eliminó
mediante filtración. El producto filtrado se aciduló con HCl
concentrado. El sólido se recogió, se lavó con H_{2}O, y se secó
para proporcionar el compuesto del título (12,3 g, 85%). TLC
(sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 7,82 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
7,23-7,20 (m, 1H), 6,70-6,61 (m,
3H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz,
2H).
C.
7-Fluorocroman-4-ona.
A una solución de ácido
3-(3-fluorofenoxi)propiónico (2,2 g, 0,011
mol) en tolueno (25 mL) se le añadió cloruro de tionilo (4,0 mL,
0,054 mol). La solución se calentó a reflujo durante 1,5 h y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (25
mL), se enfrió a -65ºC y se trató gota a gota con ácido
trifluorometanosulfónico (1,5 mL, 0,017 mol). La mezcla se dejó
templando a temperatura ambiente agitando durante 2 h. Después de
la adición de H_{2}O, las capas se separaron, y las capas
orgánicas se lavaron con NaOH 1 N. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se
concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,96 g,
53%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,22 min. RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 7,92 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H),
6,75-6,72 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz,
1H), 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz,
2H).
D.
8-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona.
A una solución enfriada con hielo de
7-fluoro-croman-4-ona
(0,94 g, 5,7 mmoles) en H_{2}SO_{4} (8 mL) se le añadió
NaN_{3} (0,55 g, 8,5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante
se agitó a 0ºC durante 30 min, después se dejó templando a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó a pH \sim10 con NaOH
1 M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se
purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (0,33 g, 33%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 6,96 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
8,07 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,85-6,81
(m, 1H), 6,71 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,41
(t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H).
E.
8-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina.
A una solución a 0ºC de
8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f]
[1,4]oxazepin-5-ona (0,33 g, 1,8 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,21 g, 5,5 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,21 mL), una solución acuosa de NaOH al 15% (0,21 mL), y H_{2}O (0,63 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir el compuesto del título (0,24 g, 80%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 5,81 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 1H).
[1,4]oxazepin-5-ona (0,33 g, 1,8 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,21 g, 5,5 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,21 mL), una solución acuosa de NaOH al 15% (0,21 mL), y H_{2}O (0,63 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración. El producto filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir el compuesto del título (0,24 g, 80%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 5,81 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 1H).
F.
[5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. El
compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado
por HATU de ácido
4-bromo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{24}H_{18}BrFN_{4}O_{4}S,
556,0; m/z encontrada, 557/559 [M+H]^{+},
579/581 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,41
min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros amida):
9,06-8,94 (m, 3H), 8,50 (d ancho, J = 7,2
Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t,
J = 7,9, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
J = 7,9, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
A.
3-(3,5-Difluorofenoxi)propionitrilo.
Una solución de 3,5-fluorofenol (2,8 mL, 0,021 mol),
Triton B (0,83 mL), y acrilonitrilo (7,0 mL, 0,11 mol) se calentó a
reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
se diluyó con éter dietílico, y se lavó sucesivamente con NaOH 1 N,
HCl 1 N, y H_{2}O. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,33 g,
35%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,66 min. RMN H^{1} (400
MHz, CDCl_{3}): 6,84-6,43 (m, 3H), 4,16 (t,
J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
B. Ácido
3-(3,5-difluorofenoxi)propiónico. Una
mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)propionitrilo
(1,33 g, 7,26 mmoles) y HCl concentrado (10 mL) se calentó a
reflujo durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió mediante
filtración, se lavó con H_{2}O, y se diluyó con NaOH 1 N (30 mL).
Los sólidos restantes se eliminaron mediante filtración. El producto
filtrado se aciduló con HCl concentrado. El precipitado resultante
se recogió, se lavó con H_{2}O, y se secó para proporcionar el
compuesto del título (1,11 g, 76%). TLC (sílice, 50% EtOAc/hexanos):
R_{f} = 0,15. MS (ESI): masa calculada para
C_{9}H_{8}F_{2}O_{3}, 202,04; m/z encontrado,
201 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}
= 8,02 min. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
6,45-6,41 (m, 3H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
C.
5,7-Difluorocroman-4-ona.
A una solución de ácido
3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico
(1,11 g, 5,49 mol) en tolueno (10 mL) se le añadió cloruro de
tionilo (2,0 mL, 27 mmoles). La solución se calentó a reflujo
durante 1,5 h, después se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en CHCl_{3} (10 mL), se enfrió a -65ºC, y se trató gota
a gota con ácido trifluorometanosulfónico (0,73 mL, 8,2 mmoles). La
mezcla se dejó templando a temperatura ambiente agitando a lo largo
de 2 h. Después de la adición de H_{2}O las capas se separaron.
La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó mediante
cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (0,73 g, 73%). TLC (sílice, EtOAc
50%/hexanos): R_{f} = 0,43. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}):
6,52-6,47 (m, 2H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
D.
6,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona.
A una solución enfriada con hielo de
5,7-difluorocroman-4-ona
(0,73 g, 4,0 mmoles) en H_{2}SO_{4} (10 mL) se le añadió
NaN_{3} (0,39 g, 5,9 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se
dejó agitando a 0ºC durante 30 min, después se templó a temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió sobre hielo, se alcalinizó a pH -10 con NaOH 1 M, y se
extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se purificaron
mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (0,44 g, 56%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 6,64 min. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}):
6,98 (s ancho, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H),
6,64-6,62 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H),
3,47-3,44 (m, 2H).
E.
6,8-Difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina.
A una solución a 0ºC de
6,8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
(0,56 g, 2,8 mmoles) en THF (15 mL) se le añadió BH_{3}\cdotTHF
(1 M en THF, 5,62 mL, 5,62 mmoles). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 24 h, después se enfrió a temperatura ambiente. El
exceso de borano se destruyó mediante la adición cuidadosa de
metanol (8 mL). El disolvente se eliminó a vacío, y el aceite
resultante se trató con HCl (4,0 M en 1,4-dioxano) y
se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró, y el
residuo se suspendió en H_{2}O, se alcalinizó con NaOH 1 M, y se
extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron para producir el
compuesto del título (0,45 g, 87%). RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 6,59-6,50 (m, 2H),
4,11-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,23 (t, J
= 4,6 Hz, 2H), (NH no observado).
F.
[5-Cloro-2-(6,8,difluoro-2,3,dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico. El
compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado
por HATU de ácido
4-cloro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)benzoico
(Ejemplo 3, Etapa B) y
8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina
y se purificó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa K. MS
(ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{4}S,
530,1; m/z encontrado, 531 [M+H]^{+}, 553
[M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,38 min. RMN
H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de amida rotámeros):
9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (d ancho, J = 6,7 Hz,
1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H),
7,91-7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
6,99-6,94 (m, 1H), 6,82-6,72 (m,
1H); 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m,
1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m,
1H), 3,6-3,4 (m, 1H).
Los Ejemplos 41 a 96 se prepararon utilizando
los métodos descritos antes.
Las Proteínas en Dedo de Zinc (ZFP) específicas
para el gen CCK2R fueron identificadas por Sangamo Biosciences. El
dominio ZFP se fusionó con el dominio de activación del virus herpes
simplex VP16, y la proteína de fusión se clonó con posterioridad en
el vector de expresión de mamífero pcDNA3 (Invitrogen, San Diego,
CA). Se crearon líneas celulares inducibles por Tet que expresan la
región codificadora del vector ZFP utilizando la línea celular
T-REx-293® (Invitrogen). Al cabo de
2 semanas de selección en medio de cultivo que contenía 400 mg/mL
de Zeocina (Invitrogen), se aislaron sesenta clones estables
resistentes al fármaco y se analizaron en cuanto a la expresión de
ZFP así como a la inducción de CCK2R tras la adición de doxiciclina
al medio de cultivo. La línea celular con el constructo CCK2R ZFP
más apropiado se utilizó en todos los análisis adicionales y se
denominó línea celular HEKZFP.
Se hicieron crecer células HEKZFP en DMEM con un
suplemento de L-glutamina (2 mM), penicilina (50
unidades/mL) y estreptomicina (50 \mug/mL) y FBS al 10% (v/v).
Las células HEKZFP se trataron con doxiciclina 2 mM
(Sigma-Aldrich, MO; USA) - durante 2 días para
desreprimir la expresión regulada por tet de las proteínas en dedo
de zinc selectivas del receptor CCK2 y se cosecharon utilizando un
rascador celular de goma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las membranas se prepararon a partir las células
HEKZFP tras la inducción. Los sedimentos celulares congelados
(-40ºC) se descongelaron en 14 mL de tampón A (HEPES 10 mM, NaCl 130
mM, KCl 4,7 mM, MgCl 5 mM, EGTA 1 mM y 15,4 mg/100 mL de
bacitracina a pH 7,2), adaptado de E. A. Harper et al. (Br.
J. Pharmacol. (1996) 118(7):1717-1726). Los
sedimentos descongelados se homogeneizaron utilizando un Polytron
PT-10 (7 X 1 s). Los productos homogeneizados se
centrifugaron durante 5 min a 1500 rpm (600 X g), y los sedimentos
resultantes se descartaron. Los sobrenadantes se volvieron a
centrifugar con el fin de recoger los sedimentos de membrana con
receptores (25 min 15.000 rpm; 39.800 X g), que se volvieron a
suspender en tampón A.
Todos los análisis se llevaron a cabo en placas
de 96 pocillos (placas de filtro Millipore GF/B) utilizando tampón
A. Para los experimentos de determinación del número de células
óptimo, las células en concentraciones que oscilaban de 2,5 X
10^{5} a 12,5 X 10^{5} células/pocillo se incubaron con
BH-CCK-8S-[I^{125}] 20 pM (50
\muL de solución 60 pM) en un volumen total de 150 \muL. La
unión total de BH-CCK-8S-[I^{125}]
se determinó en presencia de 15 \muL de tampón A. La unión no
específica de BH-CCK-8S-[I^{125}]
se determinó en presencia de 15 \muL de YF476 10 \muM, un
antagonista selectivo del receptor CCK-2 que no está
relacionado estructuralmente con el radioligando
BH-CCK-8S-[I^{125}]. La
preparación de análisis se incubó durante 1 h a 21\pm3ºC, y
después el análisis se terminó mediante filtración rápida de la
preparación a presión reducida. Los filtros cargados se lavaron
tres veces utilizando PBS no diluido (1100 \muL), y después se
añadieron 100 \muL de líquido de centelleo a la placa del filtro.
La radiactividad unida se determinó utilizando un Topcount (Packard
BioScience, Meriden, CT) con un tiempo de recuento de 1 min. A
partir de estos experimentos se eligió una concentración celular de
1 sedimento en 15 mL de tampón para utilizarla en otros análisis.
Para validad la concentración de radioligando y el tiempo de
incubación para el análisis, se llevaron también a cabo estudios de
saturación y de cinética de unión (véase M.F. Morton, The
Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in
the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, University of London,
2000). La afinidad de los compuestos novedosos se estimó incubando
las preparaciones de membrana con 15 \muL de ligando competitivo
(0,1 pM-1 mM) durante 60 min a 21\pm3ºC. El
análisis se terminó después de acuerdo con el procedimiento
esbozado antes.
Los valores de pKi se determinaron utilizando la
ecuación de Y. C. Cheng y W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973,
22(23):3099-3108):
Para evitar los problemas asociados con el
análisis de datos asistido por ordenador de los compuestos con baja
afinidad, los datos obtenidos en el estudio actual se pesaron de
acuerdo con un método descrito por Moron. Brevemente, se definieron
independientemente el 100% y el 0% de unión específica utilizando la
unión total y la unión obtenida en presencia de una alta
concentración del agonista de referencia, 2-NAP.
Se midió la contracción muscular mediada por el
receptor CCK2 en un análisis de tiras de músculo aisladas de
músculo corpeal gástrico de cobaya de acuerdo con los métodos
descritos por Roberts et al. (S.P. Roberts, E.A. Harper,
G.F. Watt, V.P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley, y J.W. Black,
Br. J. Pharmacol., 1996, 118(7):1779-1789).
Brevemente, se diseccionaron tiras de músculo y se suspendieron en
baños de órganos de tejido aislado para registrar la contracción
muscular isotónica. Los baños, que contenían solución de
Krebs-Henseleit, fueron mantenidos a 24ºC y se
gasearon continuamente con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los
receptores CCK1 que se sabía que estaban presentes en este análisis
se bloquearon utilizando una concentración selectiva de
antagonistas del receptor CCK1 adecuados (p. ej.
2-NAP). La eficacia de los compuestos de ensayo se
evaluó midiendo su efecto sobre las curvas de
concentración-respuesta contráctil obtenidas
utilizando un sustituto bien caracterizado para la hormona gastrina
(pentagastrina). El compuesto del título del Ejemplo 2 se comportó
como un antagonista competitivo en este análisis con un valor de
pK_{B} de 8,8.
Claims (38)
1. Un compuesto de formula (I):
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en
- a)
- H, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{4}-C_{7} benzo-fusionado donde del punto de anclaje es un átomo de carbono adyacente a la unión del anillo, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{7},
- b)
- naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil(C_{0}-C_{3})-(CR^{s}_{2})-, fenilo, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f},
- \quad
- R^{f} es un radical hidrocarbonado de 3 a 5 miembros lineal que tiene 0 o 1 enlaces insaturados y que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
- c)
- Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N= y opcionalmente benzo-fusionados,
- d)
- Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de anclaje, que tiene heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4}, que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N= y opcionalmente benzo-fusionado,
- e)
- Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros que son -N=,
- f)
- Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de anclaje y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo miembro seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH o >N-alquilo C_{1}-C_{4} y que tiene 0 o 1 heteroátomo miembro adicional que es -N=,
- g)
- alquil(C_{1}-C_{4})-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4}, donde R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que está indicado R^{S}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q},
- \quad
- R^{q} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquil(C_{1}-C_{4})-S,
- \quad
- R^{s} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, perhaloalquilo C_{1}-C_{4}, mono- o di-haloalquilo C_{1}-C_{4}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, HO-alquilo C_{1}-C_{4}, HS-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo;
o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} se pueden tomar junto con el
nitrógeno al que están anclados y se seleccionan del grupo que
consiste en
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{p},
- \quad
- R^{p} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo e hidroxifenilo mono-, di- o tri-sustituidos con halógeno,
- ii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{P}, que tiene 0,1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
- iii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros benzo-fusionados teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 o 1 enlaces insaturados adicionales, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, que tiene 0,1, 2, o 3 sustituyentes halógeno sólo en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p},
- iv)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros teniendo dicho anillo heterocíclico 0 o 1 heteroátomo miembro adicional separado del nitrógeno de anclaje por al menos un miembro carbonado y seleccionado entre O S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0,1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro carbonado que forma un puente, formando el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, que tiene 0 o 1 heteroátomos miembros posibles adicionales, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo y que tiene 0, 1 o 2 sustituyentes R^{p};
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, que tiene opcional- mente 0, 1 o 2 sustituyentes R^{P};
- R^{a}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo; o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} se pueden tomar juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
- R^{b}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en H,
- a)
- alquilo C_{1}-C_{7}, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclopentilalquilo C_{1}-C_{4}, ciclohexilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloheptilalquilo C_{1}-C_{4},
- b)
- fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 o 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7 o 8 oxo-sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo,
- c)
- piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 o 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 o 4-ilmetilo, quinazolin-2 o 4-ilmetilo, quinoxalin-2 o 3-ilmetilo,
- d)
- furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 o 3-ilmetilo, benzotiofen-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1 H-indol-2 o 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1H-benzimidazol-2-ilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
- e)
- quinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 o 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6,7 o 8-ilmetilo,
- f)
- benzofuran-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1 H-indol-4,5,6 o 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1}-C_{4})-1 H-benzimidazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzoxazol-4,5,6 o 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 o 7-ilmetilo,
- g)
- alquil C_{1}-C_{4}-O- y HS-alquilo C_{1}-C_{4},
donde cada uno de a) a g) está
sustituido con 0, 1, 2, o 3 de R^{q} y para aquellos grupos en los
que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de
hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo,
opcionalmente 5,6,7,8 o 9 oxo-sustituido, bencilo,
1-fenilet-1-ilo,
furanilmetilo, benzoiletilo,
1-benzoilet-1-ilo,
metil-O-, ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
piridiletilo, naftilmetilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
benzhidrilo, donde cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3
de R^{q} y, opcionalmente, para aquellos grupos en los que
R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de
hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, etilo, butilo, fenilo, bencilo,
2-bromobencilo, 2-clorobencilo,
4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,4,6-triclorobencilo,
2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo,
2,4-difluorobencilo,
2,6-difluorobencilo,
2,4,6-trifluorobencilo,
2-cloro-4-fluorobencilo,
2-fluoro-4-bromobencilo,
2-fluoro-4-clorobencilo,
2-metilbencilo,
2-metilsulfanilbencilo,
2-trifluorometilbencilo,
1-fenilet-1-ilo,
1-fenilprop-1-ilo,
1-(4-bromofenil)et-1-ilo,
1-(4-fluorofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo,
1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
2-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-1-ilo,
1-(4-metilfenil)et-1-ilo,
1-metil-1-fenilet-1-ilo,
2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo,
2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo,
1-benzoilet-1-ilo,
ciclohexilo,
1-ciclohexilet-1-ilo,
furan-2-ilmetilo,
naft-1-ilmetilo, metoxi,
metil-S-etilo,
6-metil-6-hidroxihept-2-ilo,
pirid-2-iletilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo,
benzhidrilo,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo
y
9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}
donde el otro no es H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
uno de R^{1} y R^{2} es H, metilo o etilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde al
menos uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de los grupos que
consisten en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que dicho
R^{s} no es hidrógeno, dicho fenilo está fusionado opcionalmente
en dos átomos de carbono adyacentes a R^{f} y, excepto en las
posiciones en las que "R^{s}" o "H" está indicado
específicamente, cada miembro está sustituido con 0, 1, 2, o 3 de
R^{q}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{f} se selecciona del grupo que consiste en
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH-.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{s} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, aminometilo,
metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo,
tiometilo, metiltiometilo y fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{s} se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo,
hidroximetilo, fluorometilo y dimetilaminometilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{q} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo,
propilo, t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo,
yodo, trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo,
dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo,
metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y etilmercapto.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{q} se selecciona del grupo que consiste en metilo, hidroxi,
flúor, cloro, bromo, yodo y trifluorometilo.
\newpage
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están
anclados se seleccionan del grupo que consiste en
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
- ii)
- 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o R^{p})imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o R^{p})piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, azetidin-1-ilo, donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo,
- iii)
- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1,4]oxazepin-4-ilo, donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 o 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que son un carbonilo,
- iv)
- decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 o 2]pirindin-1 o 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[1,5 o 1,6 o 1,7 o 1,8]naftiridin-1-ilo, (5,6,7 o 8-H o R^{p})-decahidro-[2,5 o 2,6 o 2,7 o 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o R^{P}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, octahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 o 2 miembros carbonados que es un carbonilo, cada anillo de anclaje tiene 0 o 1 enlaces insaturados y cada anillo secundario tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados,
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
donde cada miembro de i), ii),
iii), iv) o v) está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de
R^{p}.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están
anclados se seleccionan del grupo que consiste en
10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
2-pirrolin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-imidazolin-1-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
tetrahidro-halobenzo-[c]azepin-1-ilo,
2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
2,3-dihidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
oxazolidin-3-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido-[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
octahidro-quinolin-1-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo,
donde cada miembro está sustituido adicionalmente con 0, 1 o 2 de
R^{p}.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están
anclados se seleccionan del grupo que consiste en
1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5,2,1,0^{2,6}]dec-4-ilo,
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo,
2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
4-fenilpiperidin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
6,8-difluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
2-metilmorfolin-4-ilo,
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo,
octahidro-isoquinolin-2-ilo,
decahidro-quinolin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo
y
3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{p} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo,
etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo,
p-halofenilo, m-halofenilo,
o-halofenilo, fenilo y
p-hidroxifenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{P} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo,
etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo,
mono-fluorosustituido fenilo y
mono-clorosustituido fenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{a} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo,
propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo,
furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo,
bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi,
ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -S-metilo,
-S-etilo,
-S-t-butilo,
-S-ciclopropilo, -S-fenilo,
-S-bencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino,
(ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF_{3}, I, F, Cl, Br,
trifluorometilo, -OCF_{3} y carboximetilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, donde
hay un R^{a}.
20. El compuesto de la reivindicación 1, donde
hay un R^{a} situado en el anillo en posición para con respecto
al sustituyente amida.
21. El compuesto de la reivindicación 1, donde
dos R^{a} adyacentes se toman junto con los carbonos de anclaje
para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
22. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{a} se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, F,
Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF_{3}, metoxi, etoxi, propoxi,
i-propoxi, etenilo, ciclopentoxi,
2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino,
pirrol-1-ilo, dimetilamino,
(ciclohexilmetil)amino, -SCH_{3}, -S-etilo,
-S-t-butilo,
-S-bencilo, -SCF_{3}, i-propilo y
metilo.
23. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{b} está ausente o se selecciona del grupo que consiste en
metilo, etilo, I, F, Cl y Br.
24. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{b} está ausente.
25. El compuesto de la reivindicación 1, donde
dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de
amino efectiva.
26. El compuesto de la reivindicación 1, donde
dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que
consiste en hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato,
acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato,
borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato,
fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactiobionato, y laurilsulfonato.
27. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Yodo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(4-Fluorobencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-Bencil-4-bromo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-Bencil-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(4-fluoro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(4-fluoro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(4-cloro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(4-cloro-bencil)-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(4-Cloro-bencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilaminobenzamida;
N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(2,4-dicloro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-(2,4-dicloro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-(2,4-Dicloro-bencil)-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-4-Cloro-N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzamida;
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(R)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[2-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[2-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[2-Fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-N-[1-(2,4-Difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-4-yodo-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-fluoro-etil]-2-(quinoxalino-5-sulfonilamino)-benzamida;
y
[6-bromo-2-(2,4-difluoro-bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-amiduro
de ácido quinoxalino-5-sulfónico
ácido.
28. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
[5-Yodo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(morfolino-4-carbonil)fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepino-2-carbonil)fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de
ácido(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(morfolino-4-carbonil)fenil]-amiduro
de ácido
(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de
ácido(R)-quinoxalino-5-sulfónico;
[4,5-Dicloro-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(3,5-Dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-yodofenil]-amiduro
de ácido
(R,S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(3,5-Dimetilmorfolino-4-carbonil)-5-bromofenil]-amiduro
de ácido
meso-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(4-Hidroxi-piperidino-1-carbonil)-5-bromo-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(piperidino-1-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Yodo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(2,3-Dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
(S)-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(3,5-dimetilmorfolino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
meso-quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Cloro-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
\newpage
[2-(7-Fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepino-2-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-clorofenil]-amiduro
de ácido quinoxalino-5-sulfónico
ácido;
[5-Cloro-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(8-Fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Piperidino-1-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[2-(Morfolino-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amiduro
de ácido
quinoxalino-5-sulfónico;
[5-Bromo-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-fenil]-amiduro
de ácido quinoxalino-5-sulfónico
ácido;
[2-(6,8-Difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-yodo-fenil]-amiduro
de ácido quinoxalino-5-sulfónico;
y
[2-(6,8-Difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amiduro
de ácido quinoxalino-5-sulfónico
ácido.
29. Una composición farmacéutica que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula (I); como se
ha reivindicado en la reivindicación 1.
30. El uso de un compuesto de formula (I) como
se ha reivindicado en la reivindicación 1, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma
pancreático, el dolor, los trastornos de la ingesta, las
enfermedades de reflujo gastro-esofágico, las
úlceras gastroduodenales, la esofagitis de reflujo, la ansiedad, el
cáncer de colon, las úlceras pépticas, los tumores pancreáticos, los
tumores gástricos, el esófago de Barrett, la hiperplasia de las
células G antrales, la anemia perniciosa y el síndrome de
Zollinger-Ellison en mamíferos.
31. El uso de un compuesto de formula (I) como
se ha reivindicado en la reivindicación 1, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención del adenocarcinoma
pancreático, el dolor, las enfermedades de reflujo
gastro-esofágico, las úlceras gastroduodenales, la
esofagitis de reflujo, la ansiedad, el cáncer de colon, las úlceras
pépticas, los tumores pancreáticos y los tumores gástricos en
mamíferos.
32. Un método para elaborar
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
las etapas de reducir el compuesto A6:
y condensar el compuesto A7
resultante:
donde
R^{1}, R^{2}, R^{a} y R^{b}, se definen
como en la reivindicación 1.
33. Un método para elaborar
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
las etapas de sulfonilación del compuesto A5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto
D1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}, R^{2}, R^{a} y R^{b} se definen
como en la reivindicación 1.
34. Un método para elaborar
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la
etapa de acoplamiento peptídico del compuesto C_{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R^{a}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- R^{b}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
35. El método de la reivindicación 34, que
comprende las etapas iniciales de reducción del compuesto B3:
\vskip1.000000\baselineskip
y condensación del compuesto B4
resultante:
para producir el compuesto
C_{3}.
36. Un método para elaborar
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
las etapas de sulfonilación de un compuesto C_{1}:
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto
D1:
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un compuesto
C_{2}:
\newpage
donde
- R^{a}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- R^{b}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables.
37. Un compuesto útil en la producción de
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de la fórmula general:
donde
- R^{a}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-fenilo, -O-bencilo, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-fenilo, -S-bencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}), -(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, y -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes, se pueden tomar junto con los carbonos de anclaje para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- R^{b}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno;
y los enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables.
38. Un compuesto útil en la producción de
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de fórmula general:
donde
- R^{b}
- se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno.
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