MXPA06001482A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida.

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Abstract

Se describen ciertos metodos que son utiles en la preparacion de compuestos de amidofenil-sulfonailamino-quinoxalina moduladores de la CCK2 de formula (I) (ver formula (I)).

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE 2- (QUlNOXALIN-5-ILSULFONlLAMlNO)-BENZA IPA CAMPO DE LA INVENCIÓN ST proporcionan en la presente ¡nvención métodos para hacer compuestos que son moduladores del receptor de la CCK2. Más particularmente, se proporcionan en la presente invención métodos para hacer quinoxalinas que son modulaores del receptor de la CCK2 útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de la CCK2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con los ligandos del receptor de la gastrina y la colecistocinina (CCK). La invención también se relaciona con métodos para preparar tales ligandos y con compuestos que son intermediarios útiles en tales métodos. La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que comprenden tales ligandos y los métodos para preparar tales composiciones farmacéuticas. Las gastrinas y las colecistocininas son neuropéptidos relacionados estructuralmente, que existen en el tejido gastrointestinal, gastrinomas y, en el caso de las colecistocininas, el sistema nervioso central (J. H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L. R. Johnson, ed., Raven Press, New York, 1994, p. 1 ). Se ha encontrado que varias formas de la gastrina incluyen 34, 17 y 14 especies de aminoácidos con el fragmento activo mínimo siendo el tetrapéptido C terminal (TrpMetAspPhe-NH2), el cual se ha reportado en la literatura por tener actividad farmacológica completa (H. J. Tracy y R. A. Gregory, Nature (Londres), 1964, 204:935-938). Se han dedicado muchos esfuerzos para la síntesis de los análogos de este tetrapéptido (y el derivado N protegido Boc-TrpMetAspPhe-NH2), en un intento por determinar la relación entre la estructura y la actividad. La colecistocinina natural es un péptido de 33 aminoácidos (CCK-33), los aminoácidos 5 C terminales de los cuales son idénticos a aquéllos de la gastrina. También se encuentra naturalmente el octapéptido C terminal (CCK-8) de CCK-33. Una revisión de los receptores de la CCK, los ligandos y las actividades de los mismos puede encontrarse en P. de Tullio et al. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1 ):129-146). La gastrina y la colecistocinina son reguladores clave en la función gastrointestinal. Además, la colecistocinina es un neurotransmisor en el cerebro. La gastrina es uno de los tres estimuladores principales de la secreción de ácido gástrico. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, ia gastrina tiene un efecto trófico en la mucosa gastrointestinal, y está implicada como una hormona trófica de varios adenocarcinomas, incluyendo el pancreático, colorrectal, esofágico y de las células pequeñas del pulmón. La colecistocinina estimula la movilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar y la secreción de la enzima pancreática, y se sabe que tiene actividad trófica sobre el páncreas, incrementando así, inter alia, la producción de ia enzima pancreática. La colecistocinina también inhibe el vaciado gástrico y tiene varios efectos en el sistema nervioso central, incluyendo la regulación del apetito y el dolor. La gastrina actúa sobre la CCK2 (de otra manera conocida como los receptores de la gastrina/CCK-B), mientras que la colecistocinina actúa tanto sobre los receptores de la CCK2 como de la CCK1 (de otra manera conocida como los receptores de la colecistocinina/CCK-A). Los compuestos que se unen a los receptores de la colecistocinina y/o de la gastrina son importantes, debido a su uso farmacéutico potencial como antagonistas de los péptidos o miméticos naturales de los péptidos naturales que actúan como agonistas parciales o totales en los receptores de la colecistocinina y/o la gastrina. Un antagonista del receptor selectivo de la gastrina aún no se comercializado. Sin embargo, varios están actualmente sometidos a evaluación clínica. El JB95008 (gastrazol) está siendo desarrollado por The James Black Foundation y por Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC para el tratamiento potencial del cáncer pancreático avanzado (adenocarcinoma pancreático), y está actualmente en ensayos clínicos de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando el L-365,260 (Colycade), que está en ensayos clínicos de Fase il para el dolor. Otras indicaciones potenciales incluirían trastornos alimenticios y cáncer. El YF-476 (anteriormente YM-220), bajo el desarrollo conjunto de Yamanouchi y el Ferring Research Institute, está en ensayos clínicos de Fase II para la enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD). En ensayos de Fase I, Zeria Pharmaceutical está investigando el Z-360, un derivado de 1 ,5-benzodiacepina disponible oralmente (WO-09825911 ), como un tratamiento potencial para la úlceras gastroduodenales y la esofagitis por reflujo. El CR 2945 (itriglumida), un derivado del ácido antranílico oralmente activo, se ha investigado por Rotta en ensayos de Fase I para trastornos de la ansiedad, cáncer (particularmente cáncer de colon) y úlcera péptica. Gastrimmune, una vacuna antigastrina de Aphton Corporation, que trabaja mediante la neutralización química de la hormona, está sometido a los ensayos clínicos en la última etapa para las indicaciones de cáncer, en particular, tumores pancreáticos y gástricos. Además de aquellas indicaciones descritas anteriormente, se han propuesto los antagonistas de la gastrina (CCK2) para los siguientes trastornos relacionados con la gastrina: úlceras gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia astral de las células G, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones en las cuales es deseable una actividad menor de la gastrina o una secreción menos acida. Los receptores de la colecistocinina (CCK1 ) han demostrado mediar la contracción de la vesícula biliar estimulada por la colecistocinina, la secreción de la enzima pancreática, saciedad, inhibición del vaciado gástrico y regulación del peristaltismo, indicando un papel clave en la respuesta gastrointestinal fisiológica integrada a los alimentos. Además, existe evidencia de que los receptores de la colecistocinina median una acción mitogénica de la colecistocinina en algunos adenocarcinomas. En consecuencia, se han examinado en la clínica, antagonistas del receptor de la colecistocinina, por ejemplo, devazepida (Merck), lorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumida (Rotta) y lintitript (Sanofi), para aplicaciones potenciales en, inter alia, síndrome del intestino irritable, constipación clínica, dispepsia no ulcerosa, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad biliar y cáncer pancreático. Los papeles adicionales de ios receptores de la colecistocinina incluyen la regulación del apetito y el metabolismo, indicando aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de trastornos tales como la obesidad y la anorexia nerviosa. Otros posibles usos son en la potenciación de la analgesia por los opiáceos (por ejemplo, morfina) y en el tratamiento de cánceres, especialmente del páncreas. Además, se ha afirmado que los ligandos para los receptores de la colecistocinina/gastrina en el cerebro, poseen actividad ansiolítica y se esperaría que los antagonistas del receptor de la gastrina actuaran como agentes neurológicos hacia el alivio de la ansiedad y las neurosis y psicosis relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención caracteriza un compuesto de quinoxalin sulfonamida de fórmula (1): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7. cicloalquilo de C3- , cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C4- , en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C1- , b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de C0-3-(CRs2)-, fenilo, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros, que tiene un carbono como el punto de unión, que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C-?-4, que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que es -N=, f) Ar6'5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C-?- y que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C1-4O- y HSalquilo de C-?-4) en donde R1 y R2 no son, de manera simultánea H y, excepto en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?-4, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de C-?-4alquilo de C- , dialquilamino de C?-4alquiio de C1-4, HO-alquilo de C-?- , alquil de C - O-alquilo de C1-4, HS-alquilo de C-?- , alquil de C1- S-alquilo de C?- , alcoxi de C1- y alquil de C-?- S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-4, perhaloalquilo de C-?- , mono o dihaloalquilo de C?- , aminoalquilo de C-?- , alquilamino de C-?-4alquilo de C?-4, dialquilamino de C?-4alquilo de C?-4) HO-alquilo de C1-4, HS-alquiio de C1-4, alquil de C1-4O-alquilo de C?- , alquil de C1-4S-alquilo de C-?- y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con e! nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-tric¡clo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustituido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquiio de C?- , hidroxialquilo de C?-4, fenilo, mono, di o trifenilo sustituido con halo e hidroxifenilo, ii) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iii) un anillo heterocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= >NH o >NRP, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N= , >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; v) d-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-¡lo, que tiene opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6! fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C?-6l -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C1-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-?- o cicloalquil de C-?.6 alquilo de C?- ), -(C=0)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4 o, de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse juntos para ser -CH2- o >C=O, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-?- y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención también tiene como característica las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y los métodos de uso de tales composiciones en el tratamiento o prevención de los estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor de la CCK2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De manera preferida, R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, a) alquilo de Cw, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, indan-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo de C?- , ciclopentilalquilo de C?_ , ciclohexilalquilo de C?-4) cicloheptilalquilo de C?- , b) fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 , 2, 3 ó 4-ilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l , 2, 3 ó 4-ilo, opcionalmente 5, 6, 7 u 8 oxo sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 , 2, 3 ó 4-ilmetiio, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 , 2, 3 ó 4-ilmetilo, opcionalmente 5, 6, 7 u 8 oxo sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo, c) piridilmetilo, piracinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridacinilmetilo, quinolin-2, 3 ó 4-ilmetilo, ¡soquinolin-1, 3 ó 4-ilmetilo, quinazolin-2 ó 4-ilmetilo, quinoxalin-2 ó 3-ilmetilo, d) furanilmetilo, liofenilmetilo, 1-(H o alquil de C?-4)pirrolilmeti!o, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazoülmetilo, benzofuran-2 ó 3-ilmetilo, benzotiofen-2 ó 3- ilmetilo, 1-(H o alquil de C1-4)-1 H-indol-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil de C?-4)-1H-bencimidazol-2-ilmetilo, benzooxazol-2-ilmetilo, benzoíiazol-2-ilmetilo, e) quinolin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, quinazolin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, quinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilmetilo, f) benzofuran-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzotiofen-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil de C1-4)-1 H-indol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil de C1-4)-1 H-bencimidazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzooxazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, benzotiazol-4, 5, 6 ó 7-ilmetilo, g) alquil de C1-4O- y HSalquilo de C?-4, en donde cada uno de a) a g), está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq y por aquellos grupos en los cuales Rs es hidrógeno, hasta uno de Rs puede ser diferente de hidrógeno. De manera más preferida, R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo, opcionalmente 5, 6, 7, 8 ó 9 oxo sustituido, bencilo, 1-fenilet-1-iio, furanilmetilo, benzoiletilo, 1-benzoílet-1-ilo, metilO-, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, benzhidrilo, en donde cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq y, opcionalmente, por aquellos grupos en los cuales Rs es hidrógeno, hasta uno de Rs puede ser diferente de hidrógeno. R1 y R2 específicos se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4- diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4,6-triciorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2-fluoro-4-bromobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 2-metilsulfanilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1-fenilet-1-ilo, 1-fenilprop-1-ilo, 1-(4-bromofenil)et-1-ilo, 1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-dic!orofenil)et-1-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-difluorofenil)et-1 -ilo, 2-fluoro-1 -(2,4-difiuorofenil)et-1 -ilo, 2-fluoro-1 -(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(4-metilfenil)et-1-ilo, 1 -metil-1 -fenilet-1 -ilo, 2,2,2-trifluoro-1 -fenilet-1 -ilo, 2,2,2-trifluoro-1 -(2,4-difluorofenil)et-1 -iio, 1 -fenil-2-dimet¡Iaminoet-1-¡lo, 1-benzoilet-1-ilo, ciciohexilo, 1-ciclohexi!et-1-ilo, furan-2-iimetilo, naft-1-ilmetilo, metoxi, metiISetilo, 6-metil-6-hidroxihept-2-ilo, pirid-2-iletilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo, benzhidrilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo y 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo. Se prefiere que uno de R1 y R2 sea H o alquilo de C?-4, en donde el otro no es H o alquilo de C -4. También se prefiere que uno de R1 y R2 sea H, metilo o etilo. En otra modalidad preferida, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de los grupos que consisten de , con la condición de que Rs no sea hidrógeno, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf y, excepto en las posiciones en donde "Rs" o "H" se indican específicamente, cada miembro está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq. De manera preferida, Rf se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2Cp -, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -(C=0)CH2CH2CH2-. De manera preferida, Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo y fenilo. De manera más preferida, Rs se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo y dimetilaminometiio. De manera preferida, Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminometilo, metiiaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y etilmercapto. De manera más preferida, Rq se selecciona del grupo que consiste de metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y trifluorometilo. De manera preferida, R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-tricic!o[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, ii) 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o Rp)imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o Rp)piperacin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, acetidin-1-ilo, en donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlaces no saturados, y tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, iii) 3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-¡ndol-1-ilo, 1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]acepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, en donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlaces no saturados, y tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, los cuales son un carbonilo, iv) decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 ó 2]pirindin-1 ó 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol-2-ilo, hexahidro-ciciopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5, 6, 7 u 8-H o Rp)-decahidro-[1 ,5 ó 1 ,6 ó 1 ,7 ó 1 ,8]naftiridin-1-ilo, (5, 6, 7 u 8-H o Rp)-decahidro-[2,5 ó 2,6 ó 2,7 ó 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o Rp-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o Rp-octahidro-pirroIo[3,4-b]piridin-6-i!o, 7-H o Rp-octahidro-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 -ilo, octahidro-1 ,5-metano-pirido[ ,2- a][1 ,5]diazocin-3-ilo, en donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, cada anillo de unión tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y cada anillo secundario tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, v) d-oxo-1 , 5,6, 8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pindo[1 , 2-aj[1 ,5]diazocin-3-ilo, en donde cada miembro de i), ii), iii), iv) o v) está sustituido adicionalmente con 0, 1 ó 2 de Rp. De manera más preferida, R1 y R2 tomados junto con el niírógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-¡lo, 2-pirroiin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-¡lo, ¡midazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperacin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ilo, tetrahidro-halobenzo[c]acepin-1 -ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 2,3-dihidro-halobenzo[f][1 ,43oxacepin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]d¡azocin-3-ilo, acetidin-1-ilo, octahidro-quinolin-1-iio, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, en donde cada miembro está sustituido adicionalmente con 0, 1 ó 2 de Rp. R y R2 específicos tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, se seleccionan del grupo que consiste de 1 -metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo, acetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -¡lo, 4-hidroximetilpiperidin-1 -ilo, 4-fenilp¡peridin-1 -ilo, azepan-1 -ilo, tetrahidro-benzo[c]acepin-1 -ilo, 7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 6,8-difluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1 ,4]oxacepin-4-ilo, 4-(2-hidroxifenil)piperacin-1-i!o, morfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetiImorfolin-4-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, decahidro-quinolin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-¡lo, 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-il y 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo. De manera preferida, Rp se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y p-hidroxifenilo. De manera más preferida, Rp se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, mono-fluorofenilo sustituido y mono-clorofenilo sustituido. De manera preferida, Ra se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo, benciio, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -Smetilo, -Setilo, -S-t-butilo, -Sciclopropilo, -Sfenilo, -Sbencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF3, I, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF3 y carboximetilo. De manera preferida, hay un Ra. De manera más preferida, hay un Ra colocado en el anillo, para al sustituyente amida.
De manera preferida, en donde dos Ra adyacentes se toman junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo. De manera más preferida, Ra se selecciona del grupo que consiste de niíro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF3, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino, pirrol-1-ilo, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, -SCH3, -Setilo, -S-t-butilo, Sbencilo, -SCF3, i-propilo y metilo. De manera preferida, Rb está ausente o se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, I, F, Cl y Br. De manera más preferida, Rb está ausente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de amino que son farmacológicamente efectivas. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valeriato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartraío, nafíilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y sulfonato de laurilo. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 10 15 Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención seleccionan del grupo que consiste de: Las caracterísíicas y veníajas de la invención serán evideníes para alguien con experiencia ordinaria en la íécnica. Basándose en esía descripción, incluyendo la breve descripción, la descripción deíallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, alguien con experiencia en la técnica será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y formas de uso. Las publicaciones descritas en la preseníe se incorporan como referencia en su íofalidad. Las amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de fórmula (1), pueden producirse mediante un número de esquemas de reacción. En el Esquema de Reacción A, la sulfonilación es el paso final del procedimiento, y en el Esquema de Reacción B, la sulfonilación es el paso inicial del procedimienío. Las personas con experiencia en la fécnica reconocerán que ciertos compuestos se producen de manera más ventajosa mediante un esquema de reacción en comparación con otro.
ESQUEMA DE REACCIÓN A As A7 ÍO Refiriéndose al Esquema de Reacción A, el ácido aminonafíoico A1 comercialmenfe disponible se hace reaccionar con frifosgeno y una base de Hünig para producir las especies del anhídrido isaíoico benzofusionado del género A2. Varios anhídridos isaíoicos A2 esíán comercialmenle disponibles. Se acila una amina con el anhídrido isatoico A2 para producir una benzamida A5. La benzamida A5 íambién puede obfenerse a partir del ácido aníranílico A3 comerciaimente disponible mediante un acoplamiento peptídico. La benzamida A5 puede obíenerse además a partir del ácido niírobenzoico A4 comercialmente disponible, a través del acoplamiento pepíídico seguido por una reducción del grupo niíro. En una írayecíoria siníéíica, la benzamida A5 se sulfonila con cloruro de quinaxolinsulfonilo D1 para producir los compuesíos de quinoxalinsulfonamida (I). En una segunda írayecíoria siníéíica, la benzamida A5 se sulfonila primero con el cloruro de sulfonilo para producir los compuestos de benzotiadiazol A6. Ester primer paso es seguido por la reducción del benzoíiadizol para extruir el sulfuro resultaníe en la feniien diamina A7, la cual se condensa con glioxal para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (l). En donde Ra o Rb es una amina primaria o secundaria o hidroxi, pueden protegerse con los grupos protectores comunes. En el caso de la amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un susíiíuyente precursor en los pasos de reacción y transformarse posteriormente en el sustiíuyenfe deseado. Por ejemplo, en donde A6 se produce con Ra como niíro, el niíro puede reducirse a la amina, y la amina puede, por ejemplo, alquilarse, adiarse, diazoíizarse, etc.
ESQUEMA DE REACCIÓN B Refiriéndose al Esquema de Reacción B, la anilina B1 se sulfonila con la sulfonamida B2. En el caso de que R" sea éster o ciano, el éster o ciano puede hidrolizarse al ácido carboxílico B3. En una primera ruta, el ácido B3 se someíe a acoplamiento pepíídico bajo condiciones esíándar con una amina para producir los compuesíos de benzotiadiazol A6. Este acoplamiento es seguido por la reducción de! benzotiadiazol para extruir el sulfuro resultante en la fenilen diamina A7, la cual se condensa con un sintón de dos carbonos para producir los compuestos de quinoxalinsulfonamida (1). En una segunda ruta, el ácido B3 se reduce para extruir el sulfuro resultante en la fenilen diamina B4, la cual se condensa con un sintón de dos carbonos para producir ia quinoxalinsulfonamida C3. La sulfonamida C3 se someíe a acoplamienío pepíídico bajo condiciones estándar para producir ios compuestos de quínoxalinsulfonamida (I). En donde Ra o Rb es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede protegerse con grupos protectores comunes. En el caso de la amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso del hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un susíiíuyente precursor en los pasos de la reacción y transformarse posteriormente en el sustituyente deseado. Por ejemplo, en donde B4 se produce con Ra como nitro, el nitro puede reducirse a la amina y la amina puede, por ejemplo, alquilarse, adiarse, diazotizarse, etc. R' puede seleccionarse de grupos proíecíores adecuados, incluyendo grupos proíecíores de alquilo, grupos proíecíores de bencilo y grupos protectores de sililo.
ESQUEMA DE REACCIÓN C Refiriéndose al Esquema de Reacción C, la anilina C1 se sulfonila a la quinoxalina C2. En el caso de que R" sea un ésíer o ciano, el ésíer o el ciano se hidroliza al ácido C3. El ácido C3 se somete a acoplamiento pepíídico bajo condiciones esíándar con una amina para producir los compuesíos de quinoxalinsulfonamida (I). En donde Ra o Rb es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede protegerse con grupos proíecíores comunes. En el caso de la amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en los pasos de la reacción y transformarse posteriormente en el susliíuyente deseado. Por ejemplo, en donde B4 se produce con Ra como niíro, el niíro puede reducirse a la amina y la amina puede, por ejemplo, alquilarse, adiarse, diazoíizarse, efe. R' puede seleccionarse de los grupos proíecíores adecuados, incluyendo grupos protectores de alquilo, grupos protectores de bencilo y grupos protectores de sililo.
ESQUEMA DE REACCIÓN D O-'C, 5 miniaos D1 Refiriéndose al Esquema de Reacción D, la fenilen diamina se condensa con glioxal para producir la hidroxi quinoxalina. Esto es seguido por la acilación con cloruro de tionocarbamoilo que produce un tionocarbamato. El íionocarbamaío se ¡someriza medianíe calenfamienfo a un íiocarbamaío, en donde se obíienen buenos resultados con calentamiento a 240°C duraníe aproximadamenle 45 minuíos. Finalmeníe, el fiocarbamaio se saponifica al íiol correspondiente e inmediatamente después, se oxida al cloruro de sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de la CCK2 y como se describe en la presente, muchos son antagonisías demosírados de la CCK2. Por lo íanío, los compuestos son úíiles en el íratamienío de los esíados de enfermedad mediados por la CCK2. Particularmente, los compuestos pueden utilizarse en el traíamienío o la prevención del adenocarcinoma pancreáfico, dolor, írasfomos de la alimeníación, enfermedad de reflujo gasíroesofágico, úlceras gasíroduodenales, esofagiíis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépíicas, íumores pancreáíicos, íumores gásíricos, esófago de Barrett, hiperplasia antral de las células G, anemia perniciosa y síndrome de Zoilinger-Ellison. Particularmente, los antagonisfas de la CCK2 esíán ahora en desarrollo para el fraíamienío o prevención del adenocarcinoma pancreáíico, dolor, enfermedad de reflujo gasíroesofágico, úlceras gasíroduodenales, esofagitis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores gástricos. Se anticipa que los compuestos de la ¡nvención puedan administrarse mediante ruta oral o parenteral, incluyendo, iníravenosa, iníramuscuiar, intraperitoneal, subcutánea, administración rectal y tópica e inhalación. Para la administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en la forma de tabletas o cápsulas o como una solución o suspensión acuosa. Las tableías para el uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticos aceptables tales como diluyentes inertes, ageníes desintegrantes, ageníes agluíinaníes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, ageníes colorantes y conservadores. Los diluyenfes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si esíá preseníe, será generalmente estearaío de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tableías pueden recubrirse con un maíerial íal como monoestearato de glicerilo o diesíearaío de glicerilo, para reíardar la absorción en el íracío gasfrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceiíe de oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones estériles acuosas, amortiguadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isofónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona y tragacanto en goma, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse medianíe méíodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular, dependerá de varios factores, incluyendo la severidad de la condición que esíá siendo tratada, la ruta de administración y el peso del pacieníe. En general, sin embargo, se aníicipa que la dosis diaria (ya sea administrada como una sola dosis o como dosis divididas), estará en el intervalo de 0.01 a 1000 mg por día, más usualmeníe, de 1 a 500 mg por día, y más usualmeníe, de 10 a 200 mg por día. Expresada como una dosificación por unidad de peso corporal, se esperaría que una dosis típica sea de enlre 0.0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente eníre 0.01 mg/kg y 7 mg/kg, y más especialmente entre 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg.
EJEMPLOS Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Esíos ejemplos no limitan la invención. Sólo pretenden sugerir un método para practicar la invención. Aquellos con experiencia en la técnica pueden encontrar oíros méíodos para pracíicar la invención, que les serán obvios. Sin embargo, esos métodos se consideran deníro del alcance de esía invención.
Protocolo Para la HPLC Preparativa en Fase Inversa Insírumenío Gilson® Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 µm, 75x30 mm Velocidad de Flujo: 10 mL/minuto Defección: ? = 220 y 254 nm Gradiente (acetoniírilo/agua, ácido írifluoroacético al 0.05%) 1) 0.0 minutos 20% de acetonitrilo/80% de agua 2) 20.0 minutos 99% de acetonitrilo/1 % de agua Protocolo para la HPLC (Fase Inversa) Hewlett Packard Serie 1100 Columna: Agilení ZORBAX® C8, 5 µm, 4.6x150 mm Velocidad de Flujo: 1 mL/minuto Detección: ? = 220 y 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacéíico al 0.05%) 1) 0.0 minutos 1% de acetonitrilo/99% de agua 2) 8.0 minuíos 99% de aceíonitrilo/1% de agua Los especiros de masas se obtuvieron en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización por electrorrocío (ESI) en los modos positivo o negativo, como se indica. Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómeíro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN siguientes es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
(R)-4-Bromo-N-H-(2.4-diclorofenil)-et¡n-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester O-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico Una mezcla de 5-hidroxiquinoxalina (2.13 g, 14.6 mmoles), K2CO3 finamente triturado (4.0 g, 29 mmoles), y DMF (50 mL), se agitó a 23°C durante 1 hora. A continuación se agregó cloruro de dietiltiocarbamoilo sólido (2.43 g, 16.1 mmoles) en una sola porción. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, a continuación se diluyó con H2O (150 mL) y se extrajo con éter dietílico (2x100 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con H2O (100 mL) y salmuera (100 mL), a continuación se secaron y se concentraron hasta un aceite anaranjado viscoso, el cual se utilizó sin purificación adicional en el paso subsiguiente (3.63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para C13H15N3OS, 261.1 ; encontrado, m/z 262 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.85-8.65 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.18 Hz, 1 H), 3.87 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (í, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3): 186.6, 149.4, 144.9, 144.5, 143.4, 137.0, 128.9, 127.0, 123.1 , 48.2, 44.5, 13.1, 11.5.
B. Ester S-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico El éster O-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico puro (0.52 g, 2.0 mmoles), se calentó a 240°C durante 1 hora. El aceite marrón resultante se sometió a cromatografía (20 a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando un aceite amarillo pálido (0.49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para C?3H?5N3OS, 261.1 ; encontrado, m/z 262 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 3.61 (s amplio, 2H), 3.43 (s amplio, 2H), 1.38 (s amplio, 3H), 1.16 (s amplio, 3H).
C. Cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo Una solución del éster S-quinoxalin-5-ílico del ácido dietiltiocarbámico (3.20 g, 12.3 mmoles), KOH (6.89 g, 123 mmoles) y metanol (100 mL), se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se dejó enfriar a 23°C, y a continuación se le agregó AcOH (7 mL). La mezcla se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos combinados se lavaron con H2O (100 mL) y salmuera (100 mL), a continuación se secaron y se conceníraron hasta un sólido tostado (1.90 g). Una porción de este tiol (0.22 g, 1.4 mmoles) se combinó con DCM (50 mL), ácido fórmico (25 mL), y H2O (25 mL), y la mezcla bifásica resulíante se enfrió a 0°C. Se burbujeó cloro gaseoso a través de esta mezcla con agitación rápida durante 5 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y la fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (50 mL) y salmuera (50 mL), a continuación se secaron. La solución se concentró para proporcionar el compuesto del íítulo como un sólido cristalino amarillo claro (0.28 g, 86%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3): 146.9, 146.8, 143.7, 140.4, 139.0, 138.4, 132.4, 128.8.
D. Acido 4-bromo-2-nitrobenzoico Una mezcla de 4-bromo-2-nitrotolueno (5.0 g, 23 mmoles), KMnO4 (1 g, 70 mmoles) y H2O (250 mL), se calentó a reflujo durante la noche en un matraz de fondo de redondo de 1 L equipado con un condensador de reflujo. El MnO2 marrón suspendido se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diaíomácea. La torta de filtración se lavó con H2O. El filtrado básico se acidificó a pH ~1 con HCl concentrado y se exírajo con EtOAc (3x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido benzoico puro (1.22 g, 22%). MS (ESI) calculado para C7H4BrNO4, 244.9; encontrado, m/z 244 [M-H]\ 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
E. 2-Amino-4-bromobenzoato de metilo A una solución agiíada del ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (3.8 g, 15 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C, se le agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10.0 mL, 75.0 mmoles), seguido por yodomeíano (4.7 mL, 75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a 0°C, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2x), se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo pálido (3.52 g, 90%). A una solución del nitrobenzoato (3.52 g, 13.5 mmoles) en 1 :1 de EtOAc/DCM (30 mL) a temperaíura ambieníe, se le agregó SnCl2«2H2O (15 g, 67 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agiíar durante la noche. Los solventes se evaporaron in vacuo, y el residuo se repartió entre NaHCO3 saturado acuoso y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron in vacuo para proporcionar el aminobenzoato puro como un sólido blanco (2.89 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.78 (s amplio, 2H), 3.86 (s, 3H).
F. Ester meíílico del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una solución del cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (0.50 g, 2.2 mmoles), 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (0.50 g, 2.2 mmoles), piridina (0.87 mL, 11 mmoles), y DCM (15 mL), se mantuvo a 23°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (50 mL), a continuación se secó y se concentró. El residuo se purificó medianíe cromatografía instaníánea (5 a 40% de EtOAc/hexanos), para proporcionar la sulfonamida como un sólido blanco (0.78 g, 84%). MS (ESI) calculado para C16H12BrN3O4S, 421.0; enconírado, m/z 422 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.39 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
G. Acido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfon¡lamino)benzoico Una solución de LiOH«H2O (0.36 g, 8.6 mmoles) en H20 (5 mL) se agregó a una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.73 g, 1.7 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 16 horas. La mezcia se concentró i hasía un volumen de 5 mL, y a coníinuación se ajusfó a pH 5 con HCl 1 M. El precipifado resulíanfe se recolectó medianíe filtración, proporcionando el ácido como un sólido blanco (0.68 g, 96%). MS (ESI) calculado para C15H?0BrN3O S, 407.0; enconírado, m/z 408 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 14.1 (s amplio, 1H), 9.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1 ,6 Hz, 1 H).
H. 2,4-Dicloro-bencilidenamída del ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico Una suspensión de 2,4-diclorobenzaldehído (0.75 g, 4.3 mmoles), (S)-ter-butansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles), y CuSO4 anhidro en polvo (1.2 g, 7.8 mmoles) en DCM (8 mL), se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina cruda como un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía instaníánea (EtOAc/hexanos), proporcionó 0.97 g (90%) de la N-sulfinil imina como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
I. 1-(R)-ri-(2,4-D¡cloro-fenil)-etin-amida el ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico A una solución agitada de la N-sulfinil ¡mina anterior (0.97 g, 3.5 mmoles) en DCM (20 mL) a -50°C, se le agregó una solución de bromuro de metil magnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.3 mL, 6.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50°C duraníe 1 hora, a continuación se dejó calentar lentamente a temperaíura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4CI saturado acuoso, y la mezcla se vertió en H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía insíaníánea (EíOAc/hexanos), proporcionó el compuesío del íííulo como un sólido incoloro (1.02 g, 99%, 76% de). Diasíereómero principal: H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.43-7.35 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 5.01 (de, J = 6.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
J. Clorhidrato de la (R)-1-(2,4-diclorofenil)-efilamina A una solución agiíada de la sulfinamida anterior (76% de, 1.02 g, 3.47 mmoles) en 7:4 de meíanol/DCM (11 mL) a íemperaíura ambieníe, se le agregaron 2 mL de una solución saíurada de HCl (g) en meíanol. Después de varios minutos, fue visible un precipiíado de clorhidrato de la amina. La mezcla de reacción se dejó agiíar durante 2 horas a temperaíura ambieníe.
La mezcla heterogénea se concentró in vacuo hasfa que quedaron aproximadamente 2 mL, y a continuación el clorhidrato de la amina se precipitó completamente mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal de HCl se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar cristales finos blancos (722 mg, 92%, 76% ee). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
K. (R)-4-Bromo-N-ri-(2,4-diclorofen¡l)-et¡n-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida A una solución del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.021 g, 0.051 mmoles) en una mezcla de THF (0.08 mL) y DMF (0.40 mL) a íemperaíura ambieníe, se le agregó piridina (0.012 mL, 0.15 mmoles), seguido por hexafluorofosfaío de O-(7-azabenzoíriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrameí¡luronio (HATU) (0.038 g, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregaron clorhidrato de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina (0.038 g, 0.10 mmoles) y N,N-diisopropilefilamina (base de Hünig) (0.017 mL, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se agiíó durante 1 hora. Se agregó TFA (0.050 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL), y el producío de la amida se obtuvo mediante la purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del tífulo se obíuvo como un sólido (24 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada para C23H17BrCI2N O3S, 577.96; m/z encontrado, 577/579/581 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.34 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.32 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1H), 5.49-5.30 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 2 (R)- -Bromo-N-r -f2,4-difluoro-fenil)-etin-2-fquinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida Método 1 A. 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(S -2-metilpropan- 2-sulfínico Una suspensión del 2,4-difluorobenzaldehído (0.61 g, 4.3 mmoles), (S)-ier-buíansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles), y CuSO4 anhidro en polvo (1.24 g, 7.8 mmoles), se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La i mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina cruda como un aceiíe amarillo viscoso. La purificación mediante cromaíografía insíantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0.81 g (84%) de la N-sulfinil imina como un aceite amarillo viscoso pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.83 (s, 1 H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
B. 1-(RH1-(2,4-difluorofenil)-etip-am¡da del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico A una solución agitada de la 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico (0.77 g, 3.1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50°C, se le agregó una solución de bromuro de metil magnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.1 mL, 6.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 1 hora, a continuación se dejó calentar lentamente a íemperaíura ambiente duraníe la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl saturado acuoso, y la mezcla se vertió en H2O, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (0.80 g, 99%, 90% de). Diastereómero principal: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37-7.28 (m, 1 H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 4.82 (de, J = 6.8, 4.5 Hz, 1 H), 3.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H).
C. Clorhidraío de la (R)-1-(2.4-difluorofenil)ef ¡lamina A una solución agiíada de la 1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-efil]-amida del ácido S-(S)-2-meíilpropan-2-sulfínico (0.80 g, 3.1 mmoles, 90% de) en metanol (7 mL) a temperaíura ambieníe, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos, fue visible el precipitado del clorhidrato de la amina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperaíura ambieníe. La mezcla heterogénea se concenfró in vacuo hasía que quedaron aproximadameníe 2 mL, y a continuación se precipitó compleíamente el clorhidrato de la amina mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal de HCl se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar cristales finos blancos (570 mg, 95%, 99% ee). La pureza enantiomérica se determinó mediante análisis por HPLC en el derivado de benzamida de la amina. Columna Chiralcel AS, 90:10 de hexanos/alcohol isopropílico, 0.7 mL/minuto. Enantiómero R, TR = 18.1 minutos. Enantiómero S, TR = 21.0 minuíos. [a]D20 = -3.7° (c 4.37, H2O). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.53 (m, 1 H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.72 (c, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-p -(2.4-difluorofenil)etil1-2-(c?uinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G; 21 mg, 0.052 mmoles) se acopló con el clorhidraío de la (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)etilamina (27 mg, 0.14 mmoles), de acuerdo con el procedimiento general descrito en el EJEMPLO 1 , Paso K, para proporcionar la amida deseada (24 mg, 89%). p. f. = 200-200.5°C; MS (ESI): masa calculada para C23H17BrF2N4O3S, 546.0; m/z encontrado, 547/549 [M+H]+. HPLC (fase inversa): TR = 9.76 minutos. Análisis calculado para C23H?7BrF2N4?3S: C 50.47, H 3.13, N 10.24, S 5.86; encontrado: C 50.10, H 3.18, N 10.06, S 5.88. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.33 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.33 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.31 (quint, J = 7.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H). De manera alterna, el compuesío del fííulo puede prepararse vía el siguiente procedimiento: Método 2 A. (R)-4-Bromo-N-f 1 -(2,4-difluorofeni0etip-2-nitrobenzam¡da Una suspensión del ácido 4-bromo-2-nifrobenzoico (EJEMPLO 1 , Paso G; 8.0 g, 32 mmoles) en cloruro de íionilo (25 mL), se calentó a reflujo duraníe 30 minutos. La reacción se volvió homogénea. La mezcla se enfrió a temperaíura ambieníe y se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro ácido como un líquido amarillo. El líquido se concentró nuevamente a partir de DCM (3x) para asegurar la eliminación completa del cloruro de tionilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). A una solución del cloruro ácido (32.5 mmoles) en DCM (60 mL) a 0°C, se le agregó clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (6.61 g, 34.1 mmoles) y base de Hünig (14 mL, 81 mmoles). La mezcla se dejó caleníar a íemperaíura ambiente y se agiíó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 1 N, y cada lavado acuoso se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar la amida deseada como un sólido amarillo pálido (12.3 g, 98%). HPLC (fase inversa): Rt = 9.190 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.6, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.20 (d amplio, J = 6.7 Hz, 1H), 5.38 (quiñi, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
B. (R)-2-Amino-4-bromo-N-f1-(2,4-difluorofenil)eíin-benzamida A una solución agiíada de la (R)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitro-benzamida (12.3 g, 32.0 mmoles) en 1:1 de DCM/EtOAc (400 mL) a temperatura ambiente, se le agregó SnCI »2H2O (29.0 g, 128 mmoles). Se observó una exoterma suave conforme se disolvía lentamente el cloruro de estaño. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo básica mediante la adición de NaHCO3 saturado (800 mL), causando la precipitación de las sales de estaño. Se agregó tierra diatomácea (30 g), y la suspensión se mezcló completamente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se lavó con un exceso de EtOAc. El filtrado bifásico se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez con EíOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se conceníraron para proporcionar la aminobenzamida deseada como un sólido amarillo pálido (11.1 g, 98%). TLC (sílice, 66% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.39. HPLC (fase inversa): TR = 9.461 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.30 (ddd, J = 8.6, 8.6, 6.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90-6.78 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d amplio, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.60 (s amplio, 2H), 5.34 (quint, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.57 (d, J = 7.00 Hz, 3H).
C. (R)-2-(Benzo[1.2.51t¡adiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2.4-difluoro- fenil)eí¡n-benzamida A una solución de la (R)-2-amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-eíil]-benzamida (11.1 g, 31.2 mmoles) y cloruro de benzo[1 ,2,5]íiadiazol-4-sulfonilo (11 g, 44 mmoles) en DCM (100 mL) a 0°C, se le agregó piridina (12.6 L, 156 mmoles) lentamente vía una jeringa. La mezcla anaranjada resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, a continuación se lavó con HCl 1N (2x100 mL). Cada lavado acuoso se exírajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar la sulfonamida cruda. El aceite tostado crudo se purificó mediante triíuración con éter dietílico (300 mL). El producto se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éíer dieíílico adicional, y se secó in vacuo para proporcionar la sulfonamida pura como un sólido fosíado (15.3 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C2iH?5BrF2N4O3S2, 552.0; m/z encontrado, 553 [M+Hf. HPLC (fase inversa): TR = 10.17 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): (ampliación rotamérica) 11.52 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.31 (dt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.33 (quint, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-p -(2,4-difluorofenil)-ei¡n-2-(qu¡noxal¡n-5-sulfonilamino)-benzamida A una solución de la (R)-2-(benzo[1 ,2,5]íiadiazol-4-sulfonilam¡no)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)eíil]benzamida (15.3 g, 27.6 mmoles) en AcOH (200 mL) a 50°C, se le agregó polvo de zinc (18.0 g, 275 mmoles) en pequeñas porciones. Después de que la adición se terminó, la reacción se agiíó a 50°C duraníe 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea con un exceso de metanol. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la fenilen diamina reducida como una mezcla heterogénea amarilla-anaranjada que contiene las sales de zinc y AcOH. HPLC (fase inversa): TR = 9.15 minutos (un solo pico). La mezcla no purificada se combinó con aducío de bisulfito de glioxal (22 g, 83 mmoles), NaOAc (2.3 g, 28 mmoles), H2O (80 mL), AcOH (12 mL) y metanol (240 mL), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La suspensión anaranjada oscura se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con un exceso de DCM (~1.5 L). El filtrado se concentró in vacuo y se repartió eníre H2O y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se exírajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar un aceite anaranjado oscuro. El aceite se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con una mezcla de EtOAc/hexanos (gradiente del 30 al 70%), y a continuación se triíuró con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado oscuro (8.80 g, 58%).
EJEMPLO 3 (R -4-Cloro-N-ri-(2,4-difluorofenip-etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzo¡co Una solución del 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0.33 g, 1.8 mmoles), cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (0.40 g, 1.8 mmoles), piridina (0.71 mL, 8.8 mmoles), y DCM (10 mL), se mantuvo a 23°C durante 16 horas. Se agregó EtOAc (75 mL), y la solución se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (50 mL), a continuación se secó y se concentró hasta un sólido. La purificación cromatográfica de este residuo (3 a 40% de EtOAc/hexanos), suministró el compuesto del título como un sólido blanco (0.60 mg, 90%). MS (ESI): masa calculada para Ci6H?2CIN3O4S, 377.0; m/z encontrado, 378 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.44 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H).
B. Acido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfon¡lamino)benzoico Una solución de LiOHH2O (0.32 g, 7.7 mmoles) en H2O (5 mL), se agregó a una solución del éster metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-suIfonilamino)benzoico (0.58 g, 1.5 mmoles) y THF (10 mL). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a 23°C durante 16 horas, a continuación se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el ácido como un sólido blanco (0.51 g, 92%). MS (ESI): calculado para C?5H?oCIN3?4S, 363.0; m/z encontrado, 364 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14.20 (s amplio, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.06 (í, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H).
C. (R)-4-Cloro-N-p-(2,4-difluorofenil)eíill-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilaminoVbenzamida El compuesío del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico y clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C), como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H?7CIF2N4?3S, 502.1; m/z encontrado, 501 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.75 minutos. H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.34 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.34 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.35-5.25 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 4 f5-Yodo-2-(?iperidin-1-carbonil)-fen¡n-amida del ácido auinoxalin-5- sulfónico A. Acido 4-yodo-2-nitrobenzoico Se calentó el 4-yodo-2-nitrotolueno (9.0 g, 34 mmoles), KMnO (22.0 g, 139 mmoles) y H2O (340 mL) a reflujo durante 5 horas. La suspensión marrón resultante se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y la torta de filtración se lavó con H2O. El filtrado bifásico se acidificó con HCl concentrado, causando la precipitación del ácido deseado.
El sólido se recolectó mediante filtración por succión y se secó, proporcionando 1.86 g del ácido. El licor madre se extrajo con DCM (3x200 mL), y los extractos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron in vacuo para proporcionar 0.16 g adicionales del ácido benzoico (toíal de 2.02 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1 , 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
B. 2-Amino-4-vodobenzoato de metilo A una solución agitada del ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico (2.3 g, 7.9 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C, se le agregó DBU (2.4 mL, 16 mmoles), seguido por yodometano (1.5 mL, 24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a 0°C, a continuación se dejó calentar a temperafura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (2x), se secaron (MgSO4), y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el 4-yodo-2-nitrobenzoaío de metilo como un sólido amarillo pálido (2.30 g, 95%). A una solución del nitrobenzoato (2.3 g, 7.4 mmoles) en 1:1 de EtOAc/DCM (10 mL) a temperafura ambiente se le agregó SnCI2»H20 (8.3 g, 37 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. Los solventes se evaporaron in vacuo, y el residuo se repartió entre NaHCO3 saturado acuoso y DCM. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron in vacuo para proporcionar el aminobenzoato puro como un sólido amarillo (1.87 g, 91%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 5.72 (s amplio, 2H), 3.86 (s, 3H).
C. Ester meíílico del ácido 4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una solución del 2-amino-4-yodobenzoato de metilo (1.2 g, 4.4 mmoles), cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (1.2 g, 5.3 mmoles), piridina (1.7 mL, 22 mmoles) y DCM (25 mL), se mantuvo a 23°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, se secó a continuación y se concentró hasta un sólido tosíado. Este residuo se sometió a cromatografía (0 a 100% de EtOAc/CH2CI2), para proporcionar la sulfonamida como un sólido amarillo claro (1.6 g, 77%). MS (ESI): calculado para C16H?2IN3O4S, 469.0; m/z enconírado, 470 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 11.10 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3,1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
D. Acido 4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzo¡co Se agregó una solución de LiOH*H2O (0.16 g, 3.9 mmoles) en H2O (5 mL) a una solución del ésíer mefílico del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.37 mg, 0.78 mmoles) y THF (10 mL), y la mezcla se agiíó rápidamente durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen de 5 mL, a continuación se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el ácido como un sólido blanco (0.35 g, 99%). MS (ESI): calculado para C15H?0IN3O4S, 455.0; m/z encontrado, 456 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 14.0 (s amplio, 1H), 1 .6 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H). t E. f5-Yodo-2-(piperidin-1-carbonil)-fen¡n-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesío del íííulo se preparó y se purificó medianíe el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfoni!amino)benzoico y piperidina como se describió medianíe el procedimienío general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oHi9lN4O3S, 522.0; m/z enconírado, 521 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.53 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.98 (s amplio, 1H), 8.48 (dd, J = 7.0, 1.48 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45-3.05 (m amplio, 2H), 2.90-2.80 (m amplio, 2H), 1.50-1.30 (m amplio, 6H).
EJEMPLO 5 (R)-4.5-D¡cloro-N-ri-(2,4-d¡fluorofen¡l)et¡n-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester monomefílico del ácido 4,5-dicloroftálico A una suspensión agitada del anhídrido 4,5-dicloroftálico (15.0 g, 69.1 mmoles) en metanol (1 L), se le agregó metóxido de sodio (5.40 g, 100 mm). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, volviéndose homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo hasta un volumen de -100 L, y a continuación se vertió en HCl 0.5 N (1 L), causando la precipitación del producto. El polvo blanco resultante se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con H2O, y se secó in vacuo para proporcionar 17.1 g (99.5%) del éster monometíiico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.02 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H).
B. 2-Amino-4,5-diclorobenzoaío de meíilo Una suspensión del ésíer monomeíílico del ácido 4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmoles) en cloruro de íionilo (100 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla homogénea resultante se enfrió y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se volvió azeotrópico in vacuo con tolueno (5x5 mL), para eliminar cualquier cloruro de tionilo remanente, proporcionando el cloruro ácido como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.96 (s, 1 H), 7.82 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). Se agregó goía a gofa el cloruro ácido crudo, se agiíó en aceíona seca (400 mL) a 0°C como una solución de NaN3 (18.0 g, 277 mmoles) en H2O (120 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de que terminó la adición, la mezcla de reacción anaranjada se agiíó 1 hora a 0°C. La mezcla se conceníró in vacuo sin calenfamienío externo. El residuo se repartió entre H2O y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar la acil azida cruda como un sólido tosíado. La 1H RMN indicó que el éster metílico de la acil azida estaba contaminado con otros 3 componentes menores no identificados. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). El sólido íosfado crudo se suspendió en una mezcla de ácido acético (240 mL) y H2O (120 mL), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Ocurrió un rápido desprendimiento de gases. La suspensión resulfanfe se conceníró in vacuo, y el sólido se recolectó mediante filtración por succión y se lavó con agua. El 2-amino-4,5-diclorobenzoato de meíilo deseado se purificó parcialmente mediante la agiíación del sólido crudo en tolueno y se eliminó el maíerial insoluble medianíe filíración. El filírado se conceníró hasta un sólido blanco, el cual se enriqueció en 2-amino-4,5-diclorobenzoato de meíilo (9.10 g, -54%, 91% puro). El aminobenzoato se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.77 (s amplio, 2H), 3.87 (s, 3H).
C. Ester meíílico del ácido 4,5-d¡cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)benzoico El 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de meíilo (60 mg, 0.27 mmoles), el cloruro de quinoxalin-5-sulfonilo (EJEMPLO 1 , Paso C; 0.10 g, 0.44 mmoles), y la piridina (0.6 mL, 7 mmoles), se combinaron en tolueno (0.5 mL) y se caleníaron a 60°C duraníe 1 hora. La mezcla se enfrió, se vertió en HCl 1N, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instaníánea (EtOAc/hexanos), para proporcionar 17 mg (15%) de la sulfonamida deseada como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.29 (s amplio, 1 H), 8.96 (s amplio, 2H), 8.60 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H).
D. Acido 4,5-dicloro-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilamino)benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin- 5-sulfonilamino)benzoico (17 mg, 0.041 mmoles), LiOH (2.0 M en H2O, 0.25 mL, 0.50 mmoles), y THF (5 mL), se agitó durante 5 horas a temperaíura ambiente. La mezcla bifásica amarilla resultante se vertió en HCl 1 N y se exírajo con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el ácido puro como un sólido tostado (16 mg, 100%).
E. (R)-4.5-Dicloro-N-p-(2.4-d¡fluorofenip-etin-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (8 mg, 0.02 mmoles) se acopló con el clorhidraío de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C; 8 mg, 0.04 mmoles), de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 1 , Paso K, para proporcionar la benzamida deseada como un sólido incoloro (9 mg, 82%). MS (ESI): masa calculada para C23Hi6Cl2F2N4O3S, 536.0; m/z encontrado, 535/537 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.45 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.5, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.30 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.35-5.25 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 6 r5-Yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenip-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico Método 1 El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C?9H17IN4O4S, 524.0; m/z encontrado, 523 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.32 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (s amplio, 1 H), 8.51 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70-3.40 (m amplio, 6H), 3.30-3.05 (m amplio, 2H). De manera alterna, la [5-yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico podría prepararse mediante el siguiente procedimiento: Método 2 A. Ester metílico del ácido 2-(benzof1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-vodobenzoico A una solución del 2-amino-4-yodobenzoato de meíilo (EJEMPLO 4, Paso B, 1.6 g, 5.8 mmoles) en DCM (45 mL) a temperaíura ambiente, se le agregó 4-clorosulfonil-2,1,3-benzoíiadiazol (1.76 g, 7.51 mmoles) y piridina (0.93 mL, 11 mmoles). La mezcla se agiíó a íemperaíura ambiente durante la noche, se vertió en HCl 1 N (200 mL), y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía insíaníánea (hexanos/EíOAc), para proporcionar la sulfonamida del íííulo como un sólido fosíado (1.87 g, 68%). MS (ESI): calculado para C?4H?olN3O4S2, 474.9; m/z encontrado, 474 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 11.26 (s amplio, 1H), 8.40 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
B. Acido 2-(benzof1.2.5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico A una suspensión agiíada del éster meíílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico (1.87 g, 3.93 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente, se le agregó LiOH (2 M en H2O, 18 mL). La mezcla anaranjada resultante se agitó durante la noche a temperafura ambiente, a coníinuación se vertió en HCl 0.5 M (150 mL), provocando la precipitación del ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla durante varios minutos para terminar la precipitación, el producto se recolectó mediante filtración por succión y se secó con aire para proporcionar el ácido como un sólido tostado (1.24 g, 69%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.03 (s amplio, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), (COOH no observado).
C. f5-Yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenin-amida del ácido benzof 1 , 2, 5 íiadiazol-4-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 2-(benzo[1,2,5Jtiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C17Hi5lN4O4S2, 530.0; m/z encontrado, 531 [M+H]+, 553 [M+Na]+. HPLC (fase inversa): TR = 8.50 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (ampliación rotamérica) 8.91 (s, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.1 , 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.75-3.05 (m amplio, 8H).
D. f5-Yodo-2-(morfol¡n-4-carbonil)-fen¡n-am¡da del ácido quinoxalin-5-sulfónico Se agregó polvo de zinc (1.1 g, 19 mmoles) a una mezcla de la [5-yodo-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil]amida del ácido benzo[1 ,2,5]íiadiazol-4-sulfónico (1.0 g, 1.9 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resulfaníe se caleníó a 50°C durante 1 hora con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a íravés de una almohadilla de tierra dialomácea, enjuagando bien con melanol, y la solución clara se concentró hasta un sólido amarillo. Este material se disolvió en metanol (20 mL) y se agregó a una mezcla de aducío de bisulfito de sodio glioxal (1.5 g, 5.7 mmoles), AcOH (0.85 mL), NaOAc (0.16 g, 2.0 mmoles), y H2O (6 mL). La reacción se dejó proceder bajo reflujo durante 3 horas, a continuación se diluyó con EtOAc (200 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuagando bien con EtOAc. El filtrado se lavó con H2O (100 mL) y salmuera (100 mL), a continuación se secó y se concentró hasta un sólido amarillo. La purificación mediante cromaíografía ¡nstantánea proporcionó el compuesto del íííulo como un sólido amarillo claro (0.69 g, 70%).
EJEMPLO 7 (R)-4-Cloro-N-ri-(4-fluorofenil)-etip-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. 4-Fluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propan-2-sulfínico Una suspensión del 4-fluorobenzaldehído (0.53 g, 4.3 mmoles), (S)-ter-butansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles), y CuSO4 anhidro en polvo (1.2 g, 7.8 mmoles), se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina como un aceite viscoso, incoloro (0.81 g, 84%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.55 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
B. 1-(RH1-(4-fluorofeninetillamida del ácido S-(S)-2-metilpropan-2-sulfínico A una solución agitada de la 4-fluoro-bencilidenamida del ácido S-(S)-2-meíil-propan-2-sulfínico (0.81 g, 3.1 mmoles) en DCM (20 mL) a -50°C, se le agregó una solución de bromuro de metil magnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.4 mL, 7.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 1 hora, a continuación se dejó calenlar leníameníe a íemperaíura ambiente duraníe la noche. La reacción se extinguió medianíe la adición de una solución de NH CI saturado acuoso, y la mezcla se vertió en H2O y se exírajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía ¡nstantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del tífulo como un aceiíe incoloro viscoso (0.86 g, 98%, 94% de). Diasíereómero principal: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.27 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.56 (de, J = 6.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.30 (d amplio, J = 2.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
C. Clorhidraío de la (R)-1-[4-fluorofenil)ef ¡lamina A una solución agitada de la 1-(R)-[1-(4-fluorofenil)etil]amida del ácido S-(S)-2-meiilpropan-2-sulfínico (94% de, 0.86 g, 3.5 mmoles) en metanol (7 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en mefanol. Después de varios minuíos, el precipiíado del clorhidrato de la amina fue visible. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperaíura ambiente. La mezcla heterogénea se concentró in vacuo hasta que quedaron aproximadamente 2 mL, y a continuación se precipitó compleíameníe el clorhidrato de la amina mediante la adición de éter dietílico (10 mL). La sal de HCl se recolectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar cristales finos blancos (484 mg, 78%, -94% ee, basándose en el de la materia prima). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.67 (s amplio, 3H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.36 (s amplio, 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
D . (R >-4-Cloro-N-f4-f luorofeniDeiip-2-quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilam¡no)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y el clorhidrato de la (R)-1-(4-fluorofenil)etilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23Hi8ClFN403S, 484.1 ; m/z encontrado, 483 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.95 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 8 (R)-4-Bromo-N-ri-(4-fluorofenip-etip-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del tííulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y el clorhidraío de la (R)-1-(4-fluorofenil)efilamina (EJEMPLO 7, Paso C), y. se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23Hi8BrFN4?3S, 528.0; m/z enconírado, 527/529 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.03 minutos. H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d amplio, J= 6.5 Hz, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 9 (S)-4-Cloro-N-ri-í2,4-diclorofenil)etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Clorhidraío de la (S)-1-(2,4-d¡clororofenil)efilamína La amina se preparó de acuerdo a los procedimientos descritos en el EJEMPLO 1 , Pasos H hasía J, comenzando con la (R)-íer-butansulfinamida.
B. (SV4-Cloro-N-p -(2,4-diclorofenil )etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilaminoVbenzamida El compuesto del título se preparó a paríir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y el clorhidrato de la (S)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H?7CI3N4?3S, 534.0; m/z enconírado, 533/535 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.60 minuíos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.36 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.34 (d amplio, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.45-5.35 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). r5-bromo-2-(1.3.4.5-tetrahidrobenzorc1acepin-2-carbonipfen¡n-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico A. 2,3,4,5-Tetrahidrobenzofc1acepin-1 -ona A una solución enfriada con hielo de la 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (4.44 g, 30.4 moles) en HCl concentrado (60 mL), se le agregó NaN3 (2.02 g, 30.4 moles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se llevó a un pH -10 con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del íííulo (1.23 g, 25%). HPLC (fase inversa): TR = 6.92 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.71 (dd, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.87 (í, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), (NH no observado).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-1 H-benzofc]acepina Se disolvió la 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ona (1.23 g, 7.63 mmoles) en THF (10 mL), y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente hidruro de litio y aluminio (0.89 g, 23 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se calentó a reflujo duraníe 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con la adición sucesiva gota a gota de H2O (0.89 mL), solución acuosa del NaOH al 15% (0.89 mL) y H2O (2.67 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.68 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.16-7.10 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H).
C. [5-Bromo-2-(1.SAd-teírahidrobenzofclacepin^-carbonil)-feníl-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del tífulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la 2,3,4,5-teírahidro-1H-benzo[c]acepina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C25H2iBrN4O3S, 536.0; m/z enconírado, 537/539 [M+Hf. HPLC (fase inversa): TR = 9.80 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros): 9.07 (s amplio, 0.5H), 9.00 (s amplio, 0.5H), 8.93 (s amplio, 1 H), 8.84-8.76 (m, 1H), 8.52-8.46 (m, 1 H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 0.5H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1.5H), 7.06-7.00 (m, 0.5H), 6.78-6.76 (m, 0.5H), 6.62-6.58 (m, 0.5H), 6.44-6.42 (m, 0.5H), 4.44-4.28 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.7-3.5 (m amplio, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 11 r5-bromo-2-(morfolin-4-carbon?l)-fen¡n-amida del ácido (R)-quinoxalin-5- sulfónico El compuesío del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y morfolina y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C19Hi7BrN4?4S, 476.0; m/z encontrado, 475/477 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.23 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (s amplio, 1 H), 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68-3.40 (m amplio, 6H), 3.35-3.05 (m amplio, 2H).
EJEMPL0 12 r5-bromo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonip-fenin-amida del ácido (R)- quinoxalin-5-sulfónico A. (R)-2-(2-Hidroxietilamino)propan-1 -ol Se agregó óxido de etileno condensado (0.8 g, 20 mmoles) a una solución de (R)-2-aminopropan-1-ol (5 g, 70 mmoles) en H2O a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche con calentamiento lento hasta temperaíura ambieníe, y a continuación se conceníró in vacuo para proporcionar un aceiíe viscoso, incoloro. El producto crudo se purificó medianíe destilación bulbo a bulbo bajo alto vacío para proporcionar el diol deseado como un líquido viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3.74-3.64 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.3, 6.1 , 4.1 Hz, 1 H), 2.80 (ddc, J = 7.2, 6.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.70 (ddd, J = 12.3, 6.0, 4.1 Hz, 1 H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
B. (R)-3-Metilmorfolina El (R)-2-(2-hidroxieíilamino)propan-1-ol crudo del paso A, se transfirió a un tubo sellado, y se le agregaron cuidadosamente 10 mL de H2S0 concentrado. El tubo se selló y se calentó a 140°C durante 14 horas. La mezcla marrón oscura se vertió sobre hielo íriturado y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con éter dietílico (5x). Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS?4) y se concentraron para proporcionar la morfolina como un líquido amarillo (1.19 g, 65%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.82-3.72 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
C. ,5-Bromo-2-(3-meíilmorfolin-4-carbonil)-fenil1-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico Se preparó la [5-bromo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalin-5-sulfónico a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la (R)-3-metilmorfoIina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H?9BrN-O4S, 490.0; m/z encontrado, 489/491 [M-H]'. HPLC (fase inversa): TR = 8.63 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (s amplio, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50-4.00 (m amplio, 1H), 3.91-3.78 (m, 1 H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.40-3.17 (m, 3H), 1.25 (m amplio, 3H).
EJEMPL0 13 r5-cloro-2-(3-metilmorfolin-4-carbonilHenip-amida del ácido (RV quinoxalin-5-sulfónico El compuesío del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y la (R)-3-metilmorfolina (EJEMPLO 12, Paso B) y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H19CIN4O4S, 446.1 ; m/z enconírado, 445 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.54 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.04 (s amplio, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.56 (s amplio, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.4-4.2 (m amplio, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 1.31-1.23 (m amplio, 3H).
EJEMPLO 14 r5-cloro-2-(morfolin-4-carbon¡l)fenil1-amida del ácido (R)-quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del tííulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU de ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C?9H?7CIN4O4S, 432.1; m/z encontrado, 431 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.14 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.11 (s amplio, 1H), 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 3.65-3.40 (m amplio, 6H), 3.50-3.00 (m amplio, 2H).
EJEMPLO 15 (R)-N-ri-(2,4-Difluorofenil)-etin-4-vodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del tííulo se preparó a paríir del acoplamienío mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxa!in-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H17F2IN4?3S, 594.0; m/z encontrado, 593 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.16 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2, 1 H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.33 (d amplio, J = 7.7 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 16 4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilam¡no)- benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 2-cloro-4-fluorobencilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C22H?5BrCIFN4O3S, 548.0; m/z encontrado, 549/550 [M+Hf, 571/573 [M+Naf . HPLC (fase inversa): TR = 9.86 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.29 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.6, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J= 8.2, 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.38-6.33 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 17 4-Bromo-N-(2,4-difluoro-bencil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la 2,4-difluorobencilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C22H15BrF-N4O3S, 532.0; m/z encontrado, 533/535 [M+Hf, 555/557 [M+Naf . HPLC (fase inversa): TR = 9.64 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, ampliación rotamérica): 11.31 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 2H), 8.62-8.53 (m, 1 H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1 H), 7.41-7.32 (m, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.31-6.24 (m, 1H), 4.53 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 18 r2-(Azepan-1-carbonil)-5-vodofen¡p-amida del ácido quínoxalin-5- sulfónico El compuesto del tííulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfoniiamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y azepano, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C21H21IN O3S, 536.0; m/z encontrado, 535 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.42 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (d, J =, 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.81 (s amplio, 1 H), 8.49 (d, J = 7.3, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m amplio, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.50-1.43 (m amplio, 4H).
EJEMPLO 19 r5-Yodo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonil)-fenin-amida del ácido (R)- quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la (R)-3-meíilmorfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H?9IN4O4S, 538.0; m/z encontrado, 537 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.71 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.94 (s amplio, 1H), 8.54 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.5-4.0 (m amplio, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 1.31-1.21 (m amplio, 3H).
EJEMPLO 20 r4,5-Dicloro-2-(morfolin-4-carbonil)-fenil1-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del tííulo se preparó a paríir del acoplamienío mediado por HATU del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (EJEMPLO 5, Paso D) y morfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C19H?6CI2N4O4S, 466.0; m/z encontrado, 465/467 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.84 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación roíamérica): 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.35-4.10 (m amplio, 4H), 3.65-3.48 (m amplio, 4H).
EJEMPLO 21 [2-(azepan-1-carbonil)-5-bromofenin-amida del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y azepano, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2?H2?BrN4O3S 488.0; m/z encontrado, 487/489 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.34 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (s amplio, 1 H), 8.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.33-3.28 (m amplio, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50-1.42 (m amplio, 4H).
EJEMPLO 22 r5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzorfiri,41oxacepin-4-carboni»-fenin-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico A. 3,4-Dihidro-2H-benzoffip .41oxacepin-5-ona A una solución a 0°C de la croman-4-ona (2.0 g, 0.014 moles) en H2SO4 concentrado (10 mL), se le agregó NaN3 (1.1 g, 0.018 moles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se calentó a temperaíura ambiente y se agiíó duraníe la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se basificó a pH -10 con NaOH 1 M, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1.40 g, 64%). HPLC (fase inversa): TR = 6.40 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.98 (dd, J =8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.68 (s amplio, 1 H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.51 (c, J = 5.3 Hz, 2H).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-benzoffip ,41oxacepina A una solución a 0°C de la 3,4-dihidro-2H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-5-ona (1.22 g, 7.48 mmoles) en THF (20 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (0.85 g, 22 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperaíura ambiente, y se extinguió con la adición sucesiva, gota a gota de H2O (0.85 mL), solución acuosa al 15% de NaOH (0.85 mL) y H2O (2.55 mL). Las sales se eliminaron mediante filíración, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.80 g, 72%). TLC (sílice, EtOAc): Rf = 0.14. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.19-7.12 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.23 (t, J = 4.5 Hz, 2H), (un H no observado).
C. r5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[fl[1 ,41oxacepin-4-carboniD-fenill-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y la 2,3,4,5-tefrahidro-benzo[f][1 ,4]oxacepina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H?9CIN4? S, 494.1; m/z enconfrado, 495/497 [M+Hf. HPLC (fase inversa): TR = 9.36 minuíos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rofamérica): 9.09-8.97 (m, 2H), 8.85 (s amplio, 0.5H), 8.68 (s amplio, 0.5H), 8.52-8.47 (m, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71 (s amplio, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 0.5H), 6.65-6.60 (m, 0.5H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.09 (s amplio, 1H), 3.91 (s amplio, 1.5H), 3.71 (s amplio, 1.5H), 3.38 (s amplio, 1H).
EJEMPLO 23 r5-Yodo-2-í3-met?lmorfolin-4-carboniO- fenffl-amida del ácido (S)- quinoxalin-5-sulfónico A. (S)-3-Meí¡lmorfo!ina La (S)-3-Metilmorfolina se preparó como se describió para el enantiómero (R) (EJEMPLO 12, Pasos A y B), pero comenzando con el (S)-2-aminopropan-1-ol.
B. [5-Yodo-2-(3-met¡lmorfolin-4-carbonil)-fen¡n-amida del ácido (S)-quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del tííulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la (S)-3-meíilmorfolina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H19IN4O4S, 538.0; m/z enconírado, 537 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.52 minutos. 1H RMN (400MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s amplio, 1H), 8.55 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.90 (s amplio, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (m amplio, 1 H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.30-1.20 (m amplio, 3H), 1.0-0.9 (m, 1H).
EJEMPLO 24 r5-Bromo-2- 7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo acepin-2-carbonil)-fenip- amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico A. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c1acepin-1 -ona Una suspensión de la 6-fluorotetraIona (0.60 g, 3.6 mmoles) en HCl concentrado a 0°C, se trató con NaN3 (260 mg, 4.0 mmoles). La reacción se agitó 30 minutos a 0°C a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado, y la mezcla resultante se hizo básica mediante la adición de NaOH 5 M, y se exírajo con DCM (3x). Los exíractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instaníánea (EíOAc/hexanos), para proporcionar 0.38 g (59%) de la amida del título como un sólido tostado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.72 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1 H), 6.25 (s amplio, 1H), 3.14 (c, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H).
B. 7-Fluoro-2,3,4,5-íeírahidro-1 H-benzo[c|acepina A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (280 mg, 7.4 mmoles) en THF (10 mL) a íemperaíura ambieníe, se le agregó gofa a gota una solución de la 7-fIuoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]acepin-1-ona (0.38 g, 2.1 mmoles) en THF (10 mL) vía una jeringa. La jeringa se enjuagó con 5 mL adicionales de THF, que se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperafura ambiente, y se extinguió mediante la adición de H2O (0.3 mL), seguido por NaOH acuoso al 15% (0.3 mL). Después de 5 minutos, se agregó H2O (0.9 mL), y la mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos, resultando en la precipitación de las sales de aluminio. La mezcla se filtró y se lavó con THF.
La conceníración in vacuo proporcionó la acepina deseada (340 mg, 98%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.06 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.77 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.33 (s amplio, 1 H).
C. [5-Bromo-2-(7-fluoro-1 ,3,4,5-íetrahidro-benzofc1acepin-2-carbon¡l)-fen¡p-am¡da del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-suIfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y la 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]acepina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada C25H2oBrFN4O3S, 554.0; m/z encontrado, 553/555 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.73 minutos. 1H RMN (400MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.06-9.01 (m, 1H), 8.98-8.94 (m, 1H), 8.85-8.78 (m, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 1.5H), 6.78-6.68 (m, 1 H), 6.64-6.60 (m, 0.25H), 6.39-6.33 (m, 0.25H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1 H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 0.5H), 1.58-1.49 (m, 0.5H).
EJEMPLO 25 r2-í3,5-Dimetilmorfolin-4-carbonil)-5-vodofenin-amida del ácido (R.S)- quínoxalin-5-sulfónico A. Ester íer-buíílico del ácido (S,S)-3,5-d¡mefilmorfolin-4-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S.RVmeso-S.d-dimetilmorfolin^-carboxílico Una mezcla del (S)-2-aminopropan-1-ol (8.5 g, 110 mmoles), hidroxiacetona (10.9 g, 147 mmoles), y PíO2 (0.10 g, 0.44 mmoles), se combinó con meíanol (200 mL) en una botella Parr de 1 L. El recipiente de reacción se colocó en un agiíador Parr duraníe 14 horas bajo una aímósfera de 2.11 kgf/cm2 (30 psi) de hidrógeno. El caíalizador se eliminó medianíe filíración a íravés de una almohadilla de tierra diaíomácea, enjuagando con un exceso de metanol. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla diastereomérica de aminodioles como un líquido amarillo viscoso [7:5 de (S,S):(S,R), basándose en el 1H RMN crudo]. La mezcla del diol crudo (5.0 g, 37.5 mmoles), se agitó en un recipiente de reacción sellable de pared gruesa de 150 mL, se agregaron lentamente 40 mL de H2S0 concentrado (se observó una exoíerma significativa). El recipiente se selló y se calentó a 140°C durante 7 horas. La mezcla marrón oscuro se vertió en 100 mL de hielo triturado, y el matraz se enjuagó en la mezcla de reacción con 50 mL de H2O. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 10 N. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (3x300 mL). Las sales comenzaron a precipitar de la capa acuosa. La capa acuosa se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, y las sales precipitadas se lavaron con H2O (100 mL). El filtrado acuoso se extrajo adicionalmente con éter dietílico (6x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla de cis y trans-dimeíilmorfolinas como un líquido anaranjado (1.8 g, 41%). A una mezcla de los isómeros de dimeíilmorfolina no purificados (1.8 g, 16 mmoles), NaOH (1.2 g, 30 mmoles), y H2O (7 mL), se le agregó bicarbonato de di-íer-buíilo (3.2 g, 15 mmoles) en una porción a íemperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, a continuación se vertió en H2O (30 mL) y se exírajo con éíer dietílico (3x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla de las morfolinas protegidas con Boc como un líquido anaranjado. Los diastereómeros se separaron mediante cromatografía insíaníánea (EfOAc/éíer de peíróleo) para proporcionar el éster fer-buíílico del ácido (S,S)-3,5-dimeíilmorfolin-4-carboxílico (2.0 g, 59%). TLC (10% EtOAc/éter de peíróleo): Rf = 0.41. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.85-3.78 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). Además, se obíuvo el ésíer íer-buíílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimeíilmorfolin-4-carboxílico (0.90 g, 27%). TLC (10% de EtOAc/éter de petróleo): Rf = 0.33. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 3.93 (de, J = 7.0, 3.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J - 11.5, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
B. (S,S)-3,5-Dimetilmorfolina Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución agilada del éster ter-buíílico del ácido (S,S)-3,5-dimeíilmorfolin-4-carboxílico (2.0 g, 9.2 mmoles) en meíanol (20 mL) a 0°C durante un periodo de 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0°C, a continuación duraníe 5 horas a temperatura ambiente. El metanol se eliminó in vacuo, y el residuo se repartió entre éter diefílico y NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para proporcionar la morfolina del título como un aceite amarillo (0.64 g, 61%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.70 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.47 (s amplio, 1 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
C . (S . RV-meso-3 ,5-Dimetilmorfolina Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso en una solución agitada del éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolin-4-carboxílico (0.90 g, 4.2 mmoles) en metanol (20 mL) a 0°C durante un periodo de 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0°C, a continuación durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol se eliminó in vacuo, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron in vacuo para proporcionar la morfolina del tííulo como un aceife amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.78-3.68 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 4H), 1.50 (s amplio, 1H), 0.97 (d, J = 7.5 Hz, 6H).
D. f2-3,5-dimetilmorfolin-4-carbonil)5-vodofenin-amida del ácido (R,S)-quinoxalin-5-sulfónico Una suspensión del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D; 0.050 g, 0.14 mmoles), se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (5 mL) durante 30 minutos. La reacción se volvió homogénea. El cloruro de tionilo se eliminó in vacuo, y el residuo se concentró nuevamente a partir de tolueno (3x) para eliminar el cloruro de tionilo residual. El cloruro ácido se obtuvo como un sólido blanco mate. El cloruro ácido se agitó en tolueno (5 mL) a 90°C con (S,R)-meso-3,5-dimefilmorfolina (50 mg, 0.43 mmoles) duraníe 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instanfánea (EíOAc/hexanos), para proporcionar 32 mg (50%) de la amida deseada como un sólido. MS (ESI): masa calculada para C2?H2?lN4O4S, 552.0; m/z encontrado, 551 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.77 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s amplio, 1H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m amplio, 2H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 26 r2-(4-Hidroxi-piperidin-1-carbonil)-5-vodo-fen¡n-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del tííulo se preparó a paríir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la 4-hidroxipiperidina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H?9IN4O4S, 538.0; m/z encontrado, 539 [M+Hf. HPLC (fase inversa): TR = 7.77 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.90 (s amplio, 1 H), 8.50 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 3H).
EJEMPLO 27 r2-(3,5-Dimetilmorfolin-4-carbonil)-5-bromofenill-am¡da del ácido meso- quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del tííulo se preparó y se purificó como se describió en el EJEMPLO 25, Paso D, a partir de la (S,R)-meso-3,5-dimeíilmorfolina y el ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (EJEMPLO 1, Paso G). MS (ESI): masa calculada para C21H2?BrN4O S, 504.0; m/z encontrado, 503/505 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.67 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.64 (s amplio, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m amplio, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 28 r5-Bromo-2-(3-metilmorfolin-4-carbonil)- feniH-amida del ácido (S)- quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del tífulo se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la (S)-3-metilmorfolina (EJEMPLO 23, Paso A), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H?9BrN O S, 490.0; m/z encontrado, 489/491 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.36 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (s amplio, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (m amplio, 1H), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 1.35-1.15 (m amplio, 3H), 1.0-0.9 (m, 1H).
EJEMPLO 29 (S)-4-Cloro-N-ri-(2,4-difl?oro-fenil)-2,2,2-trif1uoroetin-2-(quinoxalin-5- sulfonilamino)-benzamida A. 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(R)-2-meíilpropan-2-sulfínico Una suspensión del 2,4-difluorobenzaldehído (0.61 g, 4.3 mmoles), (S)-íer-buíansulfinamida (0.47 g, 3.9 mmoles) y CuSO4 anhidro en polvo (1.2 g, 7.8 mmoles), se agitó en DCM (8 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM. El filtrado se concenfró in vacuo para proporcionar la N-sulfinil imina cruda como un aceite amarillo viscoso. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos), proporcionó 0.81 g (84%) de la N-sulfinil imina como un aceite viscoso amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.83 (s, 1 H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.94-6.87 (m, 1 H), 1.27 (s, 9H).
B. p-(S -(2.4-difluorofenil)-2,2.2-trifluoroetin-amida del ácido S-(R)-2-mef¡lpropan-2-sulfínico A una solución de la 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(R)- 2-metilpropan-2-sulfínico (0.32 g, 1.3 mmoles) y difluorotrifenilsilicaío de tetrabutilamonio (TBAT, 770 mg, 1.4 mmoles) en THF (20 mL) a -55°C, se agregó una solución de trifluoromeíil írimeíilsilano (222 mg, 1.56 mmoles) en THF (5 mL). La reacción se dejó agiíar durante 1 hora a -55°C, y a continuación se dejó calentar lentamente a temperafura ambieníe duraníe la noche. La reacción se extinguió con 20 mL de NH4CI saturado acuoso y se extrajo con 3 x 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar la N-sulfinil imina de inicio recuperada (166 mg, 52%) y el aducto trifluorometilado como un líquido incoloro (126 mg, 31%, 90% de). Diastereómero principal: 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.41-7.35 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.93-6.87 (m, 1 H), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.86 (d amplio, J = 7.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
C. Clorhidraío de (S)-1-(2,4-difluorofeniu-2,2.2-trifluoroetilamina A una solución agiíada de la sulfinamida anterior (90% de, 0.13 g, 0.40 mmoles) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente, se le agregaron 2 mL de una solución saturada de HCl (g) en metanol. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo hasta que la sal del clorhidrato de la amina comenzó a precipitar, y a continuación se le agregó éter dietílico (20 mL) para precipitar completameníe la sal. La sal de clorhidrato se recolectó medianíe filfración por succión, se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para proporcionar los cristales blancos finos (62 mg, 63%, 90% ee, basándose en el de, de la materia prima). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.63 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 2H), 5.59 (c, J = 7.3 Hz, 1H).
D. (S)-4-Cloro-N-f1-(2,4-difluorofen¡l)-2,2,2-trifluoroef¡n-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzamida El compuesío del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 3, Paso B) y el clorhidraío de la (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H? CIF5N4?3S, 556.0; m/z encontrado, 555/557 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.98 minutos. H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.07 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 2H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.81-6.79 ( , 1H), 6.08-6.00 (m, 1H).
EJEMPLO 30 (S)-4-Bromo-N-ri-(2.4-d¡fluoro-fen¡l)-2,2,2-trifluoroetin-2-(qu¡noxalin-5- sulfon¡lamino)-benzamida El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzo¡co (EJEMPLO 1, Paso G) y el clorhidrato de la (S)-1-(2,4-difluorofeniI)-2,2,2-trifluoroetilamina (EJEMPLO 29, Paso C), y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H?4BrF5N4O3S, 600.0; m/z encontrado, 599/601 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 10.06 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.02 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 2H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.06-5.99 (m, 1 H).
EJEMPLO 31 r2-(4-Hidroxi-piperidin-1-carbonil)-5-bromo- fenill-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la 4-hidroxipiperidina, y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C20H19BrN4O4S, 490.0; m/z encontrado, 491/493 [M+Hf, 513/515 [M+Naf. HPLC (fase inversa): TR = 7.68 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.95 (s amplio, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 0.3H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 6.96- 6.92 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1 H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 3H).
EJEMPLO 32 r5-Bromo-2-(piper¡din-1-carbonil)-fenip-am?da del ácido quinoxalin-5- sulfónico El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1 , Paso G) y piperidina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C2oH?9BrN O3S, 474.0; m/z encontrado, 475/477 [M+Hf, 497/499 [M+Naf. HPLC (fase inversa): TR = 9.19 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, ampliación rotamérica): 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.05 (s amplio, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40-3.20 (m amplio, 2H), 2.92-2.80 (m amplio, 2H), 1.55-1.25 (m amplio, 6H).
EJEMPLO 33 (R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-fenil-etip-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del tííulo se preparó y se purificó medianíe el acoplamienío mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la (R)-N-meíil(1-feniletil)amina como se describió medianíe el procedimienío general en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H2-|BrN4?3S, 524.0; m/z enconfrado, 523/525 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.75 minuíos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rofámeros): 9.07-8.94 (m, 3H), 8.59 (d amplio, J = 7.3 Hz, 1H), 8.37 (d amplio, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m 1 H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 0.5H), 5.05-4.90 (m, 0.5H), 3.0-2.5 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 3H), (un H no observado).
EJEMPLO 34 (R)-4-Yodo°N-metil-N-(1-fenil-etil)-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del tííulo se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la (R)-N-metil(1-feniletil)amina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H2iN4O3S, 572.0; m/z encontrado, 571 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.81 minutos. H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros): 9.08-8.98 (m, 2H), 9.00-8.92 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1 H), 8.40-8.32 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 0.5H), 5.02-4.92 (m, 0.5H), 3.0-2.5 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 3H), (un H no observado).
EJEMPLO 35 N-(4-Fluorobencil)-4-vodo-N-metil-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida El compuesto del título se preparó y se purificó mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 4, Paso D) y la N-metil-4-fluorobencilamina como se describió mediante el procedimiento general en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C23H?8FIN4?3S, 576.0; m/z encontrado, 575 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.65 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, 2:1 de mezcla de rotámeros): 9.0-8.9 (m, 3H), 8.58-8.51 (m, 1H), 8.39- 8.37 (m, 1H), 7.96 (s, 1 H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 3H), 4.40-4.35 (m, 1.3H), 4.22-4.14 (m, 0.7H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H).
EJEMPLO 36 (R)-N-ri-(2,4-D¡fluorofen¡l)et¡n-2-(qu¡noxalin-5-sulfon¡lamino)-4- trifluorometilbenzamida A. Ester meíílico del ácido 2-n¡íro-4-trifluorometilbenzoico A una solución agitada del ácido 2-n¡tro-4-ír¡fluoromeíiIbenzo¡co (4.3 g, 0.018 moles) en DMF (10 mL), se le agregó DBU (5.4 mL, 0.036 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se agregó yodometano (2.2 mL, 0.036 moles) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con H2O (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del tííulo (4.30 g, 96%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.55. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H).
B. Ester meíílico del ácido 2-amino-4-írifluoromeíil-benzoico Una solución del éster meíílico del ácido 2-nifro-4-írifluorometilbenzoico (4.3 g, 0.017 moles) se disolvió en una mezcla de DCM (20 mL) y EíOAc (20 mL), seguido por la adición de SnCI2»2H2O (19 g, 0.086 moles). La mezcla se agitó durante la noche a femperaíura ambiente, a continuación se neuíralizó mediante agitación con una solución de NaHCO3 saturado acuoso. Las sales resultantes se eliminaron mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se exírajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filfraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo (3.38 g, 91%). TLC (sílice, 50% de EíOAc/hexanos): Rf = 0.60. HPLC (fase inversa): TR = 9.31 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.91 (s amplio, 2H), 3.90 (s, 3H).
C. Ester meíílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoico Se agregó 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1.77 g, 7.52 mmoles) a una solución del éster meíílico del ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzoico (1.50 g, 6.84 mmoles) y piridina (1.10 mL, 13.7 mmoles) en DCM (10 mL). Después de mantener durante la noche a temperaíura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con HCl 1N y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromaíografía insfantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del íítulo (1.78 g, 62%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.47. MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N3O4S2, 417.01 ; m/z encontrado, 415.9/416.9/417.9 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.95 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.33 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
D. Ester meiílico del ácido 2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-írifluoromeiil-benzoico Se agregó polvo de zinc (2.00 g, 30.7 mmoles) a una mezcla del ésíer mefílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]íiadiazoI-4-sulfonilamino)-4-frifluoromeíilbenzoico (1.28 g, 3.07 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido amarillo. Este material se disolvió en meíanol (15 mL), y se agregó a una mezcla de aducío de bisulfito de sodio glioxal (2.46 g, 9.24 mmoles), AcOH (0.9 mL), NaOAc (0.25 g, 3.98 mmoles), y H2O (4.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, a continuación, se dejó llegar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró a íravés de una almohadilla de tierra diatomácea, y se enjuagó con DCM.
El filtrado se lavó con NaO, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del íííulo (0.70 g, 56%). TLC (sílice, 50% de EiOAc/hexanos): Rf = 0.24. H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.38 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
E. Acido 2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-írifluorometil-benzoico A una solución agitada del éster meíílico del ácido 2-(quinoxaIin-5-sulfonilamino)-4-írifluoromeíil-benzoico (0.86 g, 2.1 mmoles) en THF (10 mL) y H2O (5 mL), se le agregó LiOH«H2O (0.44 g, 10.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se acidificó a pH -2 con HCl concentrado y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo (0.81 g, 98%). MS (ESI): masa calculada para C16H?oF3N3?4S, 397.03; m/z encontrado, 396/397/398 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.76 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.35 (s, 1 H), 8.96 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H).
F. (R)-N-f 1 -(2,4-Difluorofenil)etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida A una solución del ácido 2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico (0.028 g, 0.071 mmoles) en DMF (0.40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.017 mL, 0.21 mmoles), seguido por HATU (0.053 g, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregó el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-difluorofenil)etilamina (EJEMPLO 2, Método 1 , Paso C; 0.027 g, 0.14 mmoles), seguido por una base de Hünig (0.024 mL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agiíó duraníe 2 horas. Se agregó TFA (0.10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL), y el producto de amida se obíuvo mediante la purificación de la mezcla de reacción complefa medianíe cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del título se obtuvo como un sólido (8 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C24H17F5N4O3S, 536.09; m/z encontrado, 537/538/539 [M+Hf. HPLC (fase inversa): TR = 9.81 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.18 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, 7.42, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1 H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36-5.29 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 37 (R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)-etip-4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. Ester meíílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,51íiadiazol-4-sulfonílamino)-4-fluorobenzoico Se agregó 4-clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (1.40 g, 5.94 mmoles) a una solución del éster meíílico del ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (0.67 g, 4.0 mmoles) y piridina (0.64 mL, 7.9 mmoles) en DCM (5 mL). Después de maníener durante la noche a temperaíura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con HCl 1N y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (1.26 g, 87%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.47. MS (ESI): masa calculada para C1- H?oFN3O4S2, 367.01; m/z enconírado, 366/367/368 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.52 minuíos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.50 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.1 , 1.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1 , 2.5 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H).
B. Ester meíílico del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Se agregó polvo de zinc (2.24 g, 34.3 mmoles) a una mezcla del ésíer metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]íiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico (1.26 g, 3.43 mmoles) y AcOH (20 mL). La mezcla resulfaníe se calentó a 50°C durante 2 horas con agifación vigorosa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se enjuagó con metanol, y se concentró hasta un sólido amarillo. Este material se disolvió en metanol (15 mL), y se agregó a una mezcla de aducto de bisulfito de sodio glioxal (2.72 g, 10.2 mmoles), AcOH (0.9 mL), NaOAc (0.28 g, 3.42 mmoles) y H2O (4.5 mL). La reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se diluyó con DCM y se filtró a íravés de una almohadilla de tierra diaíomácea, se enjuagó con DCM. El filtrado se lavó con H2O, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó mediante cromatografía ¡nsíaníánea (hexanos/EíOAc), para proporcionar el compuesto del tííulo (0.18 g, 15%). TLC (sílice, 50% de EíOAc/hexanos): Rf = 0.20. MS (ESI): masa calculada para C?6H12FN3O S, 361.05; m/z encontrado, 360/361/362 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 9.12 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.53 (s, 1 H), 8.96 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 2H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
C. Acido 4-Fluoro-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilamino)benzoico A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.18 g, 0.50 mmoles) en THF (4 mL) y H2O (2 mL), se le agregó LiOH»H2O (0.10 g, 2.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se acidificó a pH ~ 2 con HCl concentrado y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.15 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C?5H10FN3O4S, 347.04; m/z encontrado, 346/347/348 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.23 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.95 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 2H), 8.61 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.5,1.4 Hz,. 1 H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 6.70-6.64 (m, 1 H).
D. (R)-N-p-(2,4-Diclorofen¡l)etíl1-4-fluoro-2-(qu¡noxalin-5-sulfonilamino)-benzam¡da A una solución del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.024 g, 0.070 mmoles) en DMF (0.40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.017 ml, 0.21 mmoles), seguido por HATU (0.053 g, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agitador. Se agregó clorhidrato de la (R)-1-(2,4-Diclorofenil)eíilamina (EJEMPLO 1, Paso J; 0.032 g, 0.14 mmoles), seguido por una base de Hünig (0.024 mL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó TFA (0.10 mL) para extinguir la reacción. La mezcia se diluyó con DMF (1 mL) y la amida del producto se obtuvo mediante la purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía preparaíiva en fase inversa. La amida del íííulo se obfuvo como un sólido (26 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para C23H17CI2FN4O3S, 518.0; m/z encontrado, 519/521 [M+Hf; 541/543 [M+Na] +. HPLC (fase inversa): TR = 9.95 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 22.7, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.44-5.39 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 38 (R)-4-Ciano-N-f1-(2,4-difluoro-fenil)etin-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)- benzamida A. 4-Metil-3-n¡írobenzonitrilo Se agregó gota a gota ácido nítrico (20 mL) a una mezcla a 0°C de 4-toluniírilo (11 g, 0.098 moles) en H2SO4 (20 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 0°C duraníe una hora adicional, a coníinuación se vertió en hielo íriíurado. El precipiíado resulíante se recolectó medianíe filíración, proporcionando del compuesto del título como un sólido blanco (15.2 g, 95%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3H).
B. Acido 4-Ciano-2-nitrobenzoico A una solución a 0°C de 4-mefil-3-niírobenzoniírilo (5.0 g, 0.031 moles) en H2SO4 (83 mL), se le agregó gofa a gofa duraníe 2 horas una mezcla de Na2Cr2O7 (14 g, 0.047 moles) y H2SO4 (15 mL). La mezcla de reacción se dejó enfriar a íemperaíura ambiente con agiíación duraníe 48 horas. La mezcla verde resultante se vertió en hielo triíurado, y el precipifado se recolectó mediante filtración. Los sólidos filtrados se disolvieron en Na2C03 acuoso al 5% (60 mL) y los sólidos residuales se eliminaron mediante filtración. El filírado se írafó con HCl diluido y el precipiíado resultante se recolectó mediante filtración y se secó en aire para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido blanco (2.7 g, 46%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.0, 1H).
C. Ester metílico del ácido 4-Ciano-2-nitro-benzoico A una solución agitada del ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico (2.7 g, 0.014 moles) en DMF (10 mL), se le agregó DBU (3.9 mL, 0.028 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se agregó yodometano (1.8 mL, 0.028 moles) a 0°C. La mezcla se caleníó a íemperaíura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se conceníró y se purificó medianíe cromaíografía insíanfánea (hexanos/EfOAc) para proporcionar el compuesío del título (2.63 g, 91%). HPLC (fase inversa): TR = 8.26 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
D. Ester meíílico del acido 2-Amino-4-ciano-benzoico Una solución del ésíer meíílico del ácido 4-ciano-2-niíro-benzoico (2.41 g, 0.012 moles) se disolvió en una mezcla de DCM (15 mL) y EíOAc (15 mL), seguido por la adición de SnCl2»2H2O (11 g, 0.047 moles). La mezcla se agitó durante la noche a íemperaíura ambiente, a continuación se neufralizó agitando con una solución acuosa de NaHC?3. Las sales resultantes se eliminaron mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo (1.95 g, 95%). TLC (sílice, 50% de EíOAc/hexanos): Rf = 0.55. MS (ESI): masa calculada para C9H8N2O2, 176.06; m/z enconírado, 175.1 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.19 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
E. Ester meíílico del ácido 2-(Benzoí1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico El 4-Clorosulfonil-2,1 ,3-benzotiadiazol (1.99 g, 8.51 mmoles) se agregó a una solución del ésfer metílico del ácido 2-amino-4-cianobenzoico (1.00 g, 5.68 mmoles) y piridina (0.92 mL, 11 mmoles) en DCM (10 mL). Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N y se diluyó con H2O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tííulo (1.25 g, 59%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.40. MS (ESI): masa calculada para C15H10N4O4S2, 374.0; m/z encontrado, 373 [M-H]". HPLC (fase inversa): Rt = 9.11 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 11.35 (s, 1 H), 8.43 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
F. Ester meíílico del ácido 4-Ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico Se agregó polvo de zinc (2.18 g, 33.4 mmoles) a una mezcla del ésíer meíílico del ácido 2-(benzo[1 ,2,5]íiadiazol-4-sulfonilamino)-4-ciano-benzoico (1.25 g, 3.34 mmoles) y AcOH (20 mL), y la mezcla resulíante se calentó a 50°C durante 2 horas, con agiíación vigorosa. La mezcla se filíró a íravés de una almohadilla de tierra diafomácea, se enjuagó con meíanol, y se conceníró a un sólido amarillo. Este maíerial se disolvió en mefanol (15 mL) y se agregó a una mezcla del aducto de bisulfito de sodio glioxal (2.70 g, 10.0 mmoles), AcOH (0.9 mL), NaOAc (0.27 g, 3.3 mmoles) y H2O (4.5 mL). La reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuagando con DCM. El filtrado se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, se concenfró y se purificó mediante cromatografía instaníánea (hexanos/EíOAc) para proporcionar el compuesío del íííulo (0.28 g, 23%). TLC (sílice, 50% de EíOAc/hexanos): Rf = 0.13. MS (ESI): masa calculada para C17H12N4O4S, 368.1 ; m/z enconírado, 367 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.72 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.42 (s, 1 H), 8.96 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97- 7.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H).
G. Acido 4-Ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-ciano-2- (quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (0.28 g, 0.76 mmoles) en THF (5 mL) y H2O (2.5 mL) se le agregó LiOH»H2O (0.16 g, 3.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambiente duraníe la noche. La solución se acidificó a pH ~2 con HCl concenírado y se diluyó con H O. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo (0.21 g, 81 %). MS (ESI): masa calculada para C16H10N4O4S, 354.0; m/z enconfrado, 353 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 7.91 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.94 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 2H), 8.64 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H).
H. (R)-4-Ciano-N-f1-(2.4-d¡fluorofen¡netil1-2-(quinoxal¡n-5-sulfonilamino)-benzamida A una solución del ácido 4-ciano-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)-benzoico (0.025 g, 0.071 mmoles) en DMF (0.40 mL) a lemperaíura ambiente, se le agregó piridina (0.017 ml, 0.21 mmoles) y HATU (0.053 g, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un agiíador. Se agregó el clorhidrato de la (R)-1-(2,4-Difluorofenil)-etilamina (EJEMPLO 2, Méíodo 1 , Paso C; 0.027 g, 0.14 mmoles), seguido por la base de Hünig (0.024 mL, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción se agiíó duraníe 2 horas. Se agregó TFA (0.10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla se diluyó con DMF (1 mL) y el producto se obtuvo mediante la purificación de la mezcla de reacción completa mediante cromatografía preparativa en fase inversa. La amida del tííulo se obíuvo como un sólido (10 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada para C24H?7F2N5?3S, 493.10; m/z enconírado, 494/495/496 [M+Hf; 516/517 [M+Na]. HPLC (fase inversa): TR = 9.19 minuíos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.18 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5,1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.35-5.29 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 39 r5-bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzorfip,41oxacepin-4-carbonip fenill-amida del ácido Quinoxalin-5-sulfónico A. 3-(3-Fluorofenoxi)propion¡tr¡lo Una solución de 3-fluorofenol (12.1 mL, 0.13 mol), Tritón B (2.1 mL) y acrilonitrilo (44 mL, 0.67 moles) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperafura ambiente, se diluyó con éíer dieíílico, y se lavó sucesivamenfe con NaOH 1 N, HCl 1 N, y H2O. El exíracto orgánico se secó sobre MgSO4, y se conceníró para proporcionar el compuesto del título (13.0 g, 59%). TLC (sílice, 40% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.54. HPLC (fase inversa): TR = 8.18 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.28-7.23 (m, 1 H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1 H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
B. Acido 3-(3-Fluorofenoxr)propiónico Una mezcla de 3-(3-fluorofenoxi)-propioniírilo (13 g, 0.079 moles) y HCl concentrado (60 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recolectó, se lavó con H2O, a coníinuación se diluyó con NaOH 1N (300 mL). Los insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se acidificó con HCl concentrado. El sólido se recolectó, se lavó con H2O, y se secó para proporcionar el compuesto del íííulo (12.3 g, 85%). TLC (sílice, 50% de EíOAc/hexanos): Rf = 0.24. HPLC (fase inversa): TR = 7.82 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.23-7.20 (m, 1 H), 6.70-6.61 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
C. 7-Fluorocroman-4-ona A una solución del ácido 3-(3-fluorofenoxi)propiónico (2.2 g, 0.011 moles) en tolueno (25 mL), se le agregó cloruro de tionilo (4.0 mL, 0.054 moles). La solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se conceníró in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 (25 mL), se enfrió a -65°C y se íraíó gofa a gofa con ácido trifluoromeíansulfónico (1.5 mL, 0.017 moles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de la adición de H2O, las capas se separaron, y las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1 N. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tííulo (0.96 g, 53%). HPLC (fase inversa): TR = 8.22 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.92 (dd, J = 8.8,6.7 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.66 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1 H), 4.55 (í, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (í, J = 6.5 Hz, 2H).
D. 8-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzoff]f 1 ,41oxacepin-5-ona A una solución enfriada con hielo de 7-fluoro-croman-4-ona (0.94 g, 5.7 mmoles) en H2SO4 (8 mL) se le agregó NaN3 (0.55 g, 8.5 mmoles) en porciones. La mezcla resulíaníe se agitó a 0°C durante 30 minuíos, a continuación se dejó caleníar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó a pH -10 con NaOH 1M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.33 g, 33%). HPLC (fase inversa): TR = 6.96 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.07 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1 H), 6.85-6.81 (m, 1 H), 6.71 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1 H), 4.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H).
E. 8-Fluoro-2,3,4,5-teírahidro-benzoff|[1 ,4]oxacepína A una solución a 0°C de la 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f] [1 ,4]oxacepin-5-ona (0.33 g, 1.8 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (0.21 g, 5.5 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición gota a gota sucesiva de H2O (0.21 mL), solución acuosa de NaOH al 15% (0.21 mL), y H2O (0.63 mL). Las sales se eliminaron mediante filtración. El filtrado se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.24 g, 80%). HPLC (fase inversa): TR = 5.81 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.07 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.58 (s amplio, 1 H).
F. f5-bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzoff]f1 ,41oxacepin-4-carbonil)-fen¡n-amida del ácido Quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzoico (EJEMPLO 1, Paso G) y la 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxacepina y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1 , Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H?8BrFN4O4S, 556.0; m/z encontrado, 557/559 [M+Hf, 579/581 [M+Na] +. HPLC (fase inversa): TR = 9.41 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros de la amida): 9.06-8.94 (m, 3H), 8.50 (d amplio, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.9, 1 H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.36-7.30 (m, 0.3H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.86-6.80 (m, 0.7H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.69-6.63 (m, 0.7H), 6.59-6.53 (m, 0.3H), 4.51-4.45 (m, 0.6H), 4.12-4.06 (m, 1.4H), 3.91-3.60 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H).
EJEMPLO 40 r5-cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H- benzolTI H ,41oxacepin-4- carboniD-fenip-amida del ácido Quinoxalin-5-sulfónico A. 3-(3,5-Difluorofenoxfl propionitrilo Una solución de 3,5-fluorofenol (2.8 mL, 0.021 moles), Tritón B (0.83 mL), y acrilonitrilo (7.0 mL, 0.11 moles) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperaíura ambieníe, se diluyó con éíer dieíílico, y se lavó sucesivameníe con NaOH 1N, HCl 1N, y H2O. El exíracto orgánico se secó sobre MgSO y se concentró para proporcionar el compuesto del tífulo (1.33 g, 35%). HPLC (fase inversa): TR = 8.66 minutos." 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.84-6.43 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
B. Acido 3-(3,5-Difluorofenoxi)propiónico Una mezcla de 3-(3,5-difluoro-fenoxi)propionitrilo (1.33 g, 7.26 mmoles) y HCl concenírado (10 mL) se caleníó a reflujo duraníe 16 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperalura ambiente, el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con H2O, y se diluyó con NaOH 1 N (30 mL). Los sólidos restantes de eliminaron mediante filtración. El filtrado se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con H O, y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.11 g, 76%). TLC (sílice, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0.15. MS (ESI): masa calculada para C9H8F2?3, 202.04; m/z encontrado, 201 [M-H]". HPLC (fase inversa): TR = 8.02 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.45-6.41 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
C. 5,7-Difluorocroman-4-ona A una solución del ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico (1.11 g, 5.49 moles) en tolueno (10 mL), se le agregó cloruro de tionilo (2.0 mL, 27 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas, a continuación se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 (10 mL), se enfrió a -65°C, y se trató gota a gota con ácido trifluorometansulfónico (0.73 mL, 8.2 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de la adición de H2O, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH 1N, a continuación se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tífulo (0.73 g, 73%). TLC (sílice, 50% de EíOAc/hexanos): Rf = 0.43. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.52-6.47 (m, 2H), 4.54 (f, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
D. 6,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f|[1 ,4]oxacepin-5-ona A una solución enfriada con hielo de la 5,7-difluorocroman-4-ona (0.73 g, 4.0 mmoles) en H2SO4 (10 mL), se le agregó NaN3 (0.39 g, 5.9 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó a pH -10 con NaOH 1 M, y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filíraron, se conceníraron y se purificaron medianíe cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del íífulo (0.44 g, 56%). HPLC (fase inversa): TR = 6.64 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.98 (s amplio, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H).
E. 6,8-Difluoro-2,3,4,5-íetrahidro-benzoífiri ,4]oxacepina A una solución a 0°C de la 6,8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1 ,4]oxacepin-5-ona (0.56 g, 2.8 mmoles) en THF (15 mL), se le agregó BH3»THF (1 M en THF, 5.62 mL, 5.62 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de borano se destruyó mediante la adición cuidadosa de meíanol (8 mL). El solveníe se eliminó in vacuo, y el aceite resultante se trató con HCl (4.0 M en 1 ,4-dioxano) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se suspendió en H20, se basificó con NaOH 1 M, y se exírajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filíraron y se conceníraron para proporcionar el compuesto del titulo (0.45 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.59-6.50 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H), (NH no observado).
F. f5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzomp .41-oxacepin-4-carbonil)-fenil1-amida del ácido quinoxalin-5-sulfónico El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalin-5-sulfonilamino)benzo¡co (EJEMPLO 3, Paso B) y la 8-fluoro-2,3,4,5-teírahidro-benzo[f][1,4]oxacepina y se purificó como se describió en el EJEMPLO 1, Paso K. MS (ESI): masa calculada para C24H17CIF2N4O4S, 530.1 ; m/z encontrado, 531 [M+Hf, 553 [M+Naf . HPLC (fase inversa): TR = 9.38 minutos. H RMN (500 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros de la amida): 9.0-8.9 (m, 3H), 8.51 (d amplio, J = 6.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H); 6.6-6.5 (m, 2H), 4.8-4.6 (m, 1H), 4.3-3.9 (m, 3H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.6- 3.4 (m, 1H). Los ejemplos 41 hasta 96 se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente.
Métodos de Ensayo Ensayo de Unión Desarrollo del Ensayo Las Proteínas Digitadas de Zinc (ZFP) específicas para el gen CCK2R se identificaron por Sangamo Biosciences. El dominio ZFP se fusionó con el dominio de activación VP16 del virus de herpes simple, y la proteína de fusión se clonó posteriormente en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 (Invitrogen, San Diego, CA). Las líneas celulares inducibles por Tet que expresan la región codificante del vector ZFP se crearon utilizando la línea celular T-REx-29™ (Invitrogen). Después de 2 semanas de selección en el medio de cultivo que contiene 400 mg/mL de Zeocin (Invitrogen), se aislaron y analizaron sesenta clonas estables resistentes al fármaco para la expresión de ZFP, así como una inducción de CCK2R tras la adición de doxiciclina al medio de cultivo. La línea celular con el constructo CCK2R ZFP más apropiado se utilizó en todos los ensayos adicionales y se denominó la línea celular HEKZFP.
Cultivo Celular Las células HEKZFP se cultivaron en DMEM suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/mL) y esírepíomicina (50 µg/mL) y FBS al 10% (volumen/volumen). Las células HEKZFP se íraíaron con doxiciclina 2 mM (Sigma-Aldrich, MO, EUA) durante 2 días para no reprimir la expresión regulada por tet de las proteínas digitadas de zinc selectivas del receptor de la CCK2 y se recolectaron utilizando un raspador para células de hule.
Preparación de la Membrana Las membranas se prepararon a partir de las células HEKZFP después de la inducción. Los granulos celulares congelados (-40°C) se descongelaron en 14 mL de amortiguador A (HEPES 10 mM, NaCI 130 mM, KCl 4.7 mM, MgCI 5 mM, EGTA 1 mM y 15.4 mg/100mL de bacitracina a pH 7.2), adaptado de E. A. Harper et al. (Br. J. Pharmacol. (1996) 118(7): 1717-1726). Los granulos descongelados se homogeneizaron utilizando un Polytron PT-10 (7 X 1 s). Los homogenados se centrifugaron durante 5 minutos a 1500 rpm (600 X g), y los granulos resultantes de desecharon. Los sobrenadantes se recentrifugaron con el fin de recolectar los granulos de la membrana del receptor (25 minutos 15,000 rpm; 39,800 X g), los cuales se resuspendieron en amortiguador A.
Condiciones de la Incubación Todos los ensayos se realizaron en placas de 96 pozos (placas con filtro miliporo GF/B) utilizando el amortiguador A. Para los experimentos de la determinación óptima del número de células, las células en conceníraciones que varían de 2.5 X 105 a 12.5 X 105 células/pozo se incubaron con [ r112¿50I]-BH-CCK-8S 20 pM (50 µL de solución 60 pM) en un volumen total de 150 µL. La unión total de [125I]-BH-CCK-8S se determinó en la presencia de 15 µL de amortiguador A. La unión no específica de [125I]-BH-CCK-8S se determinó en la presencia de 15 µL de YF476 10 µM, un antagonisía selecíivo del receptor de la CCK-2 que no está relacionado estrucluralmenfe al radioligando [125I]-BH-CCK-8S. La preparación del ensayo se incubó duraníe 1 hora a 21±3°C, y a coníinuación el ensayo se terminó mediante filíración rápida de la preparación bajo presión reducida. Los filíros cargados se lavaron íres veces utilizando PBS no diluido (100 µL), y a continuación se agregaron 100 µL de fluido de centelleo a la placa del filtro. La radiactividad unida se determinó utilizando un Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) con un tiempo de conteo de 1 minuto. De estos experimentos, se eligió una concentración celular de 1 granulo en 15 mL de amortiguador para utilizarse en otros ensayos. Para validad la concentración del radioligando y el tiempo de incubación para el ensayo, también se realizaron estudios de saturación y de unión cinética (véase M. F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. Tesis de Doctorado, Universidad de Londres, 2000). La afinidad de los compuestos novedosos se estimó incubando las preparaciones de la membrana con 15 µL del ligando competidor (0.1 pM-1 mM) durante 60 minutos a 21±3°C. El ensayo se terminó entonces de acuerdo con el procedimiento explicado anteriormente.
Análisis de datos Los valores de pKi se determinaron utilizando la ecuación de Y.-Cheng y W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22(23):3099-3108): CT L 1 + Para sortear los problemas asociados con los análisis de datos asistidos por computadora de los compuestos con baja afinidad, los datos obtenidos en el estudio actual se ponderaron de acuerdo con un método descrito por Morton. Brevemente, 100% y 0% de unión específica se definieron de manera independiente utilizando la unión toíal y la unión obtenida en presencia de una alia conceníración del aníagonista de referencia, 2-NAP.
CUADRO 1 Ensayo del Músculo Corpeal Gástrico del Cobayo La contracción del músculo mediada por el receptor de la CCK2 se midió en un ensayo de una tira de músculo aislado del músculo corpeal gástrico del cobayo, de acuerdo con los métodos descritos por Roberts et al.
(S. P. Roberts, E. A. Harper, G. F. Watt, V. P. Gerskowitch, R. A. Hull, N. P.
Shankley y J. W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996,118(7): 1779-1789). Brevemente, las tiras de músculo se disecaron y suspendieron en baños del órgano del tejido aislado para el registro de la contracción ¡sotónica del músculo. Los baños, que contienen solución de Krebs-Henseleit, se mantuvieron a 24°C y se gasificaron continuamente con 95% de O2 y 5% de CO2. Los receptores de la CCK1 que se sabe están presentes en este ensayo, se bloquearon utilizando una conceníración selectiva de un antagonisía del receptor de la CCK1 adecuado (por ejemplo, 2-NAP). La efectividad de los compuestos de prueba se valoró midiendo su efecto en las curvas de concentración contráctil-respuesla obtenidas utilizando un sustituto bien caracterizado para la hormona gastrina (pentagastrina). El compuesto del fííulo del Ejemplo 2 se comportó como un antagonista competitivo en este ensayo, con un valor de pKß de 8.8.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método para hacer amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas, que comprende los pasos de sulfonilar el compuesto C1: con un compuesto D1; para producir un compuesto de fórmula C3: en donde Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C?-6, -Ocicloalquilo de C3.6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C-?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C-?- o cicloalquil de C?-6alquilo de C?- ), -(C=O)alquilo de C1- , -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4, o de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse juntos para ser -CH2- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C?- y halógeno; y enantiómeros, diasíereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de fórmula C3 se acopla a R1R2NH para formar un compuesto de fórmula (I): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de C?- , alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C4-7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C1.7, b) naftil-(CRs2)-, benzoilalquil de C0-3-(CRs2)-, fenilo, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRs2)-, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros, que íiene un carbono como el punto de unión, que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C?-4, que tiene 0 ó 1 miembros heteroáíomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heteroaíómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de C - y que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de C^O- y HSalquilo de C-?- , en donde R1 y R2 no son, de manera simultánea H y, excepto en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está sustifuido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consisíe de alquilo de C-?- , hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo de C-?- , alquilamino de C1- alquilo de C?-4, dialquilamino de C?-4alquilo de C?-4, HO-alquilo de C-?.4, alquil de C?- O-alquilo de C?-4, HS-alquilo de C?-4, alquil de C?-4S-alquilo de C1-4, alcoxi de C?.4 y alquil de C?-4S-, Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-4, perhaloalquilo de C?-4, mono o dihaloalquilo de C1-4, aminoalquilo de C-?-4, alquilamino de C?-4alquilo de C1.4, dialquilamino de C?-4alquilo de C?-4, HO-alquilo de C?- , HS-alquilo de C1-4, alquil de C1- O-alquilo de C- , alquil de C?-4S-alquilo de C-M y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.
2.1.02,6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustituido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de C-?- , hidroxialquilo de C- , fenilo, mono, di o trifenilo sustiluido con halo e hidroxifenilo, ii) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iii) un anillo heterocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 susíituyenfes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes Rp, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que íiene 0, 1 ó 2 susfiíuyeníes Rp; v) 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-meíano-pirido[1,2-a][1 ,5]diazocin-3-iIo, que íiene opcionalmeníe 0, 1 ó 2 susfituyenles Rp; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-,-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C-?-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C-?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C?-4 o cicloalquil de C-?-6 alquilo de C ), -(C=O)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C O, de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse junios para ser -CH2- o >C=O, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independieníe del grupo que consiste de alquilo de CM y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
3.- Un método para hacer amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas, que comprende los pasos de sulfonilar el compuesto C1 : para producir un compuesto de fórmula C2: C2 en donde Ra se selecciona de manera independieníe del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C-i-ß, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de CM O cicloalquil de C -6 alquilo de C1- ), -(CO)alquilo de C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4, o de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse juntos para ser -CH2- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo; R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de CM y halógeno; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvaíos y sales, ésíeres y amidas farmacéuíicameníe acepíables del mismo.
4.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula C2 se hidroliza para producir un compuesto de fórmula C3:
5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto de fórmula C3 se acopla a R1R2NH para formar un compuesto de fórmula (I): en donde R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de a) H, alquilo de C?- , alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C3-7, benzocicloalquilo fusionado de C -7, en donde el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la conexión del anillo, cicloalquil de C3-7 alquilo de C?-7, b) naft¡l-(CRs2)-, benzoilalquil de Co-3-(CRS2)-, fenilo, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, fenil-(CRS2)-, el fenilo está fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a Rf, Rf es una porción de hidrocarbono lineal de 3 a 5 miembros, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados y que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, c) Ar6-(CRS2)-, en donde Ar6 es un heíeroarilo de 6 miembros, que íiene un carbono como el punto de unión, que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que son -N= y opcionalmente benzofusionados, d) Ar5-(CRS2)-, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros, que tiene un carbono como un punto de unión, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de CM, que tiene O ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N= y opcionalmente benzofusionado, e) Ar6"6-(CRS2)-, en donde Ar6"6 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroatómicos, que es -N=, f) Ar6"5-(CRS2)-, en donde Ar6"5 es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 5 miembros, que tiene 1 miembro heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de O, S, >NH o >Nalquilo de CM y que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales, que es -N=, g) alquil de CMO- y HSalquilo de CM, en donde R1 y R2 no son, de manera simultánea H y, excepto en las posiciones en donde Rs se indica, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1 , 2 ó 3 de Rq, Rq se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de CM, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, írifluorometilo, aminoalquilo de CM, alquilamino de CMalquilo de CM, dialquilamino de C?-4alquilo de C , HO-alquilo de C , alquil de C?-4O-alquilo de CM, HS-alquilo de CM, alquil de C S-alquilo de C1-4, alcoxi de C y alquil de C1- S-, Rs se selecciona de manera independieníe del grupo que consisíe de H, alquilo de CM, perhaloalquilo de CM, mono o dihaloalquilo de CM, aminoalquilo de CM, alquilamino de C?. alquilo de C , dialquilamino de C?- alquilo de C , HO-alquilo de CM, HS-alquilo de CM, alquil de C1-4O-alquilo de C1-4, alquil de C?- S-alquilo de C y fenilo; o, de manera alterna, R1 y R2 pueden lomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos, y se seleccionan del grupo que consiste de i) 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.02'6]dec-4-ilo, opcionalmente mono o disustituido con Rp, Rp se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de CM, hidroxialquilo de CM, fenilo, mono, di o trifenilo sustituido con halo e hidroxifenilo, ¡i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heíerocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes RP, iii) un anillo heterocíclico benzofusionado de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0 ó 1 enlaces no saturados adicionales, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo, que tiene 0, 1 , 2 ó 3 susíituyentes halo únicamente en el anillo de benceno y que tiene 0, 1 ó 2 sustiíuyentes Rp, iv) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, el anillo heterocíclico que tiene 0 ó 1 miembros heteroátomicos adicionales separados del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono y seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRp, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heíerocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes que forman un enlace saturado o un carbono adyacente y el átomo de nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo de hidrocarbono de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 posibles miembros heteroátomicos adicionales, no en la conexión del anillo, seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRP, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de carbono, el cual es un carbonilo y que tiene 0, 1 ó 2 sustiíuyenfes RP; v) 8-oxo-1 ,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1 ,5-meíano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-3-ilo, que tiene opcionalmente 0, 1 ó 2 sustiluyeníes RP; Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consisfe de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C1-6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C?-6, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independieníe de H, alquilo de CM O cicloalquil de C -6 alquilo de CM), -(C=O)alquilo de CM, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de CM o, de manera alíerna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionarse del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra puede tomarse juntos para ser -CH2- o >C=O, y para formar un anillo fusionado al fenilo; Rb se selecciona de manera independieníe del grupo que consisíe de alquilo de C- y halógeno; y los enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
6.- Un compuesto útil en la producción de amídofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de la fórmula general: en donde Ra se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo de C1.6, -Ocicloalquilo de C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo de C-i-ß, -Scicloalquilo de C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de CM O cicloalquil de C-?-6 alquilo de CM), -(C=O)alquilo de C , -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo de C1-4, o de manera alterna, dos Ra adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo y pirimidinilo; o de manera alterna, R2 y uno de Ra pueden tomarse junios para ser -CH2- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo; R se selecciona de manera independiente del grupo que consisíe de alquilo de C y halógeno; y enanfiómeros, diasíereómeros, hidratos, solvaíos y sales, ésíeres y amidas farmacéuficameníe aceptables del mismo.
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