JP2007501841A - Cck2モジュレーターとしての(キノキサリン5−イルスルホニルアミノ)−ベンズアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Pharmaceutical Research & Development LLCにより開発されており、そして現在第二相臨床試験にある。ML LaboratoriesおよびPanosは、L−365,260(コリケード(Colicade))を開発しており、それは疼痛に関して現在第二相臨床試験にある。その他の可能性がある指摘には、摂食障害および癌が含まれる。YF−476(以前はYM−220)がYamanouchiとFerring Research Instituteによる共同開発されておりり、胃食道逆流疾患(GERD)に対して第一相臨床試験にある。第一相試験には、Zeria Pharmceuticalが、Z−360、すなわち経口適用可能な1,5−ベンゾジアゼピン誘導体(特許文献1)を、胃十二指腸腫瘍および逆流性食道炎の可能性がある処置法として研究している。CR2945(イトリグルミド(itriglumide))、すなわち経口活性アントラニル酸誘導体は、Rottaにより第一相試験で不安障害、癌(特に結腸癌)および消化性潰瘍に対して研究している。
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよく、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のキノキサリンスルホンアミド化合物およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
発明の詳細な説明
好ましくは、R1およびR2が独立して、H、
a)C1−7アルキル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル、シクロブチルC1−4アルキル、シクロペンチルC1−4アルキル、シクロヘキシルC1−4アルキル、シクロヘプチルC1−4アルキル、
b)フェニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1、2、3もしくは4−イル(場合により5、6、7、8もしくは9オキソ置換されていてもよい)、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1、2、3もしくは4−イル(場合により5、6、7もしくは8オキソ置換されていてもよい)、ベンジル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1、2、3もしくは4−イルメチル(場合により5、6、7、8もしくは9オキソ置換されていてもよい)、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1、2、3もしくは4−イルメチル(場合により5、6、7もしくは8オキソ置換されていてもよい)、1−フェニルエト−1−イル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、ベンゾイルメチル、1−ベンゾイルエト−1−イル、
c)ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、キノリン−2、3もしくは4−イルメチル、イソキノリン−1、3もしくは4−イルメチル、キナゾリン−2もしくは4−イルメチル、キノキサリン−2もしくは3−イルメチル、
d)フラニルメチル、チオフェニルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ベンゾフラン−2もしくは3−イルメチル、ベンゾチオフェン−2もしくは3−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−インドール−2もしくは3−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、ベンゾオキサゾール−2−イルメチル、ベンゾチアゾール−2−イルメチル、
e)キノリン−5、6、7もしくは8−イルメチル、イソキノリン−5、6、7もしくは8−イルメチル、キナゾリン−5、6、7もしくは8−イルメチル、キノキサリン−5、6、7もしくは8−イルメチル
f)ベンゾフラン−4、5、6もしくは7−イルメチル、ベンゾチオフェン−4、5、6もしくは7−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−インドール−4、5、6もしくは7−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−ベンゾイミダゾール−4、5、6もしくは7−イルメチル、ベンゾオキサゾール−4,5,6もしくは7−イルメチル、ベンゾチアゾール−4、5、6もしくは7−イルメチル、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル
ここでa)〜g)のそれぞれは0、1、2、または3個のRqで置換されそしてRsが水素であるそれらの基に対して、1個までのRsが水素以外であってもよい、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
i)10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
ii)2−ピロリン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、3−(HもしくはRp)イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル、3−(HもしくはRp)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、チアゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、ここでそれぞれの環内のii)のそれぞれのメンバーは0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである炭素原子0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、
iii)3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−2−イル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔b、cもしくはd〕アゼピン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔eもしくはf〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、ここでそれぞれの環の中のiii)のそれぞれのメンバーは0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、
iv)デカヒドロ−キノリン−1−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル、オクタヒドロ−〔1もしくは2〕ピリジン−1もしくは2−イル、オクタヒドロ−インドール−1−イル、オクタヒドロ−イソインドール2−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔b〕ピロール−1−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔c〕ピロール−2−イル、(5、6、7もしくは8−HもしくはRp)−デカヒドロ−〔1,5もしくは1,6もしくは1,7もしくは1,8〕ネフチリジン−1−イル、(5、6、7もしくは8−HもしくはRp)−デカヒドロ−〔2,5もしくは2,6もしくは2,7もしくは2,8〕ナフチリジン−2−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−c〕ピリジン−6−イル、2−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−c〕ピリジン−5−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,2−c〕ピリジン−5−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−7−イル、6−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−b〕ピリジン−1−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,2−b〕ピリジン−4−イル、5−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−c〕ピリジン−2−イル、6−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−c〕ピリジン−1−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−b〕ピリジン−6−イル、7−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1−イル、オクタヒドロ−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、ここでそれぞれの環中のiv)のそれぞれのメンバーはカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、結合のそれぞれの環は0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてそれぞれの第二環は0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、
v)8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
ここでi)、ii)、iii)、iv)もしくはv)のそれぞれのメンバーは、さらに0、1または2個のRpにより置換されている
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
1−メチル−10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル、2,4−ジメチル−3−エチルピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、4−フェニルピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、2−メチルモルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル、デカヒドロ−キノリン−1−イル、チアゾリジン−3−イル、2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イルおよび3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−2−イル
からなる群から選択される。
分取逆相HPLCのプロトコール
Gilson(R)装置
カラム:YMC− パックODS−A、5μm、75x30mm
流量:10mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)
1)0.0分 20%アセトニトリル/80%水
2)20.0分 99%アセトニトリル/1%水
HPLCのプロトコール(逆相)
Hewlett Packardシリーズ1100
カラム:Agilent ZORBAX(R)C8.5μm、4.6x150mm
流量:1mL/分
検出:λ=220および254nm
勾配(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)
1)0.0分 1%アセトニトリル/99%水
2)8.0分 99%アセトニトリル/1%水
質量スペクトルは、指定された正または負モードでエレクトロスプレイイオン化(ESI)を用いるAgilentシリーズ1100MSDで得た。
[実施例1]
A.ジエチルチオカルバミン酸 O−キノキサリン−5−イル エステル
5−ヒドロキシキノキサリン(2.13g、14.6mmol)、微粉砕K2CO3(4.0g、29mmol)、およびDMF(50mL)の混合物を23℃で1時間攪拌した。次いで、固体ジエチルチオカルバモイルクロリド(2.43g、16.1mmol)を一度に加えた。得られた混合物を2時間攪拌し、次いでH2O(150mL)を用いて希釈しそしてジエチルエーテルを用いて抽出した(2回、100mL)。一緒にしたエーテル性抽出液をH2O(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥および濃縮すると高粘度の橙色油状物となり、それを精製しないで次の工程に使用した。(3.63g、95%)、MS(ESI):計算値C13H15N3OS、261.1;実験値、m/z262〔M+H〕+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.85−8.65(m,2H),7.96(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,1.18Hz,1H),3.87(q,J=7.1Hz,2H),3.78(q,J=7.1Hz,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):186.6,149.4,144.9,144.5,143.4,137.0,128.9,127.0,123.1,48.2,44.5,13.1,11.5。
B.ジエチルチオカルバミン酸 S−キノキサリン−5−イル エステル
純粋のジエチルチオカルバミン酸 O−キノキサリン−5−イル エステル(0.52g、2.0mmol)を240℃で1時間加熱した。得られた褐色油状物をクロマトグラフィー処理(20〜50%EtOAc/ヘキサン)すると、薄黄色油状物(0.49g、94%)が得られた。MS(ESI):計算値C13H15N3OS、261.1;実験値、m/z262〔M+H〕+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.93(d,J=1.8Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.18(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),8.13(dd,J=7.3,1.2Hz,1H),7.81(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),3.61(br s,2H),3.43(br s,2H),1.38(br s,3H),1.16(br s,3H)。
C.キノキサリン−5−スルホニルクロリド
ジエチルチオカルバミン酸 S−キノキサリン−5−イル エステル(3.20g、12.3mmol)、KOH(6.89g、123mmol)およびメタノール(100mL)の溶液を還流しながら16時間加熱した。溶液を23まで放冷し、次いでAcOH(7mL)を加えた。混合物をH2O(100mL)を用いて希釈しそしてEtOAcを用いて抽出した(2回、100mL)。一緒にした抽出液をH2O(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥そして濃縮すると黄褐色固体(1.90g)が得られた。このチオールの一部分(0.22g、1.4mmol)をDCM(50mL)、ギ酸(25mL)、およびH2O(25mL)と一緒にし、そして得られた二相混合物を0℃に冷却した。塩素ガスをこの混合物を通して急速に攪拌しながら5分間バブルした。この混合物を分液漏斗に移し、そして有機相を分取した。水相をDCM(50mL)を用いて抽出し、そして一緒にした有機相を1M NaOH(50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥した。溶液を濃縮すると標題化合物が淡黄色結晶性固体として得られた(0.28g、86%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.17(d,J=1.8Hz,1H),9.07(d,J=1.8Hz,1H),8.60(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),8.53(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.6,0.8Hz,1H)。13C NMR(125MHz,CDCl3):146.9,146.8,143.7,140.4,139.0,138.4,132.4,128.8。
D.4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸
4−ブロモ−2−ニトロトルエン(5.0g、23mmol)、KMnO4(1g、70mmol)、およびH2O(250mL)の混合物を還流しながら一晩、還流凝縮器を付けた1L丸底フラスコ中で加熱した。褐色の懸濁MnO2をけいそう土のパッドを通して濾過して除去した。濾過ケーキをH2Oで洗浄した。塩基性濾液を濃HClを用いてpH約1に酸性化しそしてEtOAc(3回、300mL)を用いて抽出した。一緒にした有機相を乾燥(Mg2SO4)しそして減圧下で濃縮すると純粋の安息香酸が得られた(1.22g、22%)。MS(ESI)計算値C7H4BrNO4,244.9;実験値、m/z244〔M−H〕−。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.85(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H)。
E.メチル 2−アミノ−4−ブロモ安息香酸エステル
DMF(30mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸(3.8g、15mmol)の0℃の攪拌溶液に、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、75.0mmol)、次いでヨードメタン(4.7mL、75mmol)を加えた。反応混合物を15分間、0℃で攪拌し、次いで室温まで放置して加温しそして一晩攪拌した。混合物をH2O中に注入しそしてEtOAcを用いて抽出した(2回)。一緒にした有機抽出液をH2Oを用いて洗浄(2回)、乾燥(Mg2SO4)、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製するとメチル 4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸エステルが薄黄色固体として得られた(3.52g、90%)。1:1 EtOAc/DCM(30mL)中のニトロ安息香酸エステル(3.52g、13.5mmol)の室温の溶液に、SnCl2・2H2O(15g、67mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発し、そして残留物をNaHCO3飽和水溶液とDCMの間で分配した。層を分離し、そして水層をさらにDCMを用いて抽出した(2回)。一緒にした有機層を乾燥(Mg2SO4)、そして減圧下で濃縮すると、純粋のアミノ安息香酸エステルが白色固体として得られた(2.89g、93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.70(d,J=8.6Hz,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),6.75(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),5.78(br s,2H),3.86(s,3H)。
F.4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル
キノキサリン−5−スルホニルクロリド(0.50g、2.2mmol)、メチル 2−アミノ−4−ブロモ安息香酸エステル(0.50g、2.2mmol)、ピリジン(0.87mL、11mmol)、およびDCM(15mL)の溶液を23℃に16時間保持した。反応混合物をEtOA(50mL)を用いて希釈し、NaHCO3飽和水溶液を用いて洗浄し、次いで乾燥および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、スルホンアミドが白色固体として得られた(0.78g、84%)。MS(ESI)質量計算値C16H12BrN3O4S,421.0;実験値、1m/z422〔M+H〕+。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.39(s,1H),8.96(d,J=1.7Hz,1H),8.94(d,J=1.7Hz,1H),8.61(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.33(dd J=8.5,1.4Hz,1H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.69(d,J=8.5,1H),7.06(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),3.90(s,3H)。
G.4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸
H2O(5mL)中のLiOH・H2O(0.36g、8.6mmol)の溶液をTHF(10mL)中の4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル(0.73g、1.7mmol)の溶液に加え、そして二相混合物を急速に16時間攪拌した。混合物を体積5mLまで濃縮し、次いで1M HClを用いてpH5に調整した。生成した沈殿物を濾過により捕集すると、酸が白色固体として得られた(0.68g、96%)。計算値C15H10BrN3O4S:407.0;実験値、m/z408〔M+H〕+。1H
NMR(500MHz,CDCl3):14.1(br s,1H),9.11(d,J=1.4Hz,1H),8.99(d,J=1.4Hz,1H),8.63(d,J=7.4Hz,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.06(t,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,1,6Hz,1H)。
H.S−(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 2,4−ジクロロ−ベンジリデンアミド
DCM(8mL)中の2,4−ジクロロベンズアルデヒド(0.75g、4.3mmol)、(S)−t−ブタンスルフィンアミド(0.47g、39mmol)および粉末無水CuSO4(1.2g、7.8mmol)の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをDCMを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗N−スルフィニルイミンが白色固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、N−スルフィニルイミンが白色固体として得られた(0.97g、90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.98(s,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.35−7.32(m,1H),1.27(s,9H)。
I.S−(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 1−(R)−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−アミド
DCM(20mL)中の上記N−スルフィニルイミン(0.97g、3.5mmol)の−50℃の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、2.3mL、6.9mmol)の溶液を加えた。反応混合物を−50℃で1時間攪拌し次いで室温まで一晩でゆっくりと加温した。NH4Cl飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物をH2O内に注入しそしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、標題化合物が無色固体として得られた(1.02g、99%、76%de)。主要ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,CDCl3):7.43−7.35(m,2H),7.26−7.23(m,1H),5.01(dq,J=6.7,4.0Hz,1H),3.39(d,J=3.7Hz,1H),1.53(d,J=6.7Hz,3H),1.21(s,
9H)。
J.(R)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−エチルアミン ヒドロクロリド
7:4メタノール/DCM(11mL)中の上記のスルフィンアミド(76%de、1.02g、3.47mmol)の室温の攪拌溶液に、メタノール中のHCl(g)飽和溶液2mLを加えた。数分後に、沈降したアミンヒドロクロリドが観察できた。反応混合物を2時間、室温で攪拌を続けた。不均一な混合物を約2mLが残留するまで減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル(10mL)を添加するとアミン ヒドロクロリドが完全に沈降した。HCl塩を吸引濾過で捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細な白色結晶が得られた(722mg、92%、76%ee)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),1.62(d,J=6.8Hz,3H)。
K.(R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
THF(0.08mL)およびDMF(0.40mL)の混合物中の4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(0.021g、0.051mmol)の室温の溶液に、ピリジン(0.012mL、0.15mmol)、次いでO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)(0.038g、0.12mmol)を加えた。反応混合物を1時間、振とう機で攪拌した。(R)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−エチルアミン ヒドロクロリド(0.038g、0.10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ(Huenig)塩基)(0.017mL、0.10mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。THF(0.050mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をDMF(1mL)を用いて希釈し、そして分取逆相クロマトグラフィーにより生成した混合物を精製して製品アミドを得た。標題アミドは固体として得られた(24mg、83%)。MS(ESI):質量計算値C23H17BrCl2N4O3S、577.96; m/z実験値、577/579/581 〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=10.34分、1H NMR(500MHz,CDCl3):11.32(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H),8.76(d,J=1.8Hz,1H),8.55(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.44(d,J=1.7Hz,1H),7.35−7.15(m,3H),7.09(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.36(br d,J=6.5Hz,1H),5.49−5.30(m,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例2]
方法1
A.S−(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 2,4−ジフルオロベンジリデンアミド
DCM(8mL)中の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(0.61g、4.3mmol)、(S)−t−ブタンスルフィンアミド(0.47g、3.9mmol)、および粉末無水CuSO4(1.24g、7.8mmol)の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをDCMを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗N−スルフィニルイミンが高粘度の黄色液体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、N−スルフィニルイミンの0.81g(84%)が薄黄色高粘度液体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.83(s,1H),8.05−7.99(m,1H),7.01−6.96(m,1H),6.94−6.87(m,1H),1.27(s,9H)。
B.S−(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 1−(R)−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル〕−アミド
DCM(20mL)中のS−(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 2,4−ジフルオロベンジリデンアミド(0.77g、3.1mmol)の−50℃の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液(ジエチルエーテル中3.0M、2.1mL、6.3mmol)を加えた。反応混合物を−50℃で1時間攪拌し次いでゆっくりと室温まで一晩で加温した。NH4Cl飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、そして混合物をH2O内に注入しそしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、標題化合物が無色高粘度油状物として得られた(0.80g、99%、90%de)。主要ジアステレオマー。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.37−7.28(m,1H),6.88−6.83(m,1H),6.82−6.76(m,1H),4.82(dq,J=6.8,4.5Hz,1H),3.32(d,J=4.1Hz,1H),1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.19(s,9H)。
C.(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド
メタノール(7mL)中のS−(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 1−(R)−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル〕−アミド(0.80g、3.1mmol、90%de)の室温の攪拌溶液に、メタノール中のHCl(g)飽和溶液2mLを加えた。数分後に沈降したアミン ヒドロクロリドが観察できた。反応混合物を2時間室温で攪拌した。不均一な混合物を約2mLが残留するまで減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル(10mL)を添加するとアミン ヒドロクロリドが完全に沈降した。HCl塩を吸引濾過で捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細な白色結晶が得られた(570mg、95%、99%ee)。鏡像異性体純度は、アミンのベンズアミド誘導体のHPLC分析により決定した。Chiralcel
ASカラム、90:10ヘキサン/イソプロピルアルコール、0.7mL/分、R鏡像異性体、RT=18.1分、S鏡像異性体、RT=21.0分、〔α〕D 20=−3.7°(c4.37、H2O)、1H NMR(400MHz,CD3OD):7.60−7.53(m,1H),7.14−7.06(m,2H),4.72(q,J=7.0Hz,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H)。
D.(R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G、21mg、0.52mmol)を(R)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)エチルアミン ヒドロクロリド(27mg、0.14mmol)と、実施例1工程Kに記載の一般的手順に従ってカップリングすると、所望のアミドが得られた(24mg、89%)。融点=200〜200.5℃;MS(ESI):質量計算値C23H17BrF2N4O3S、546.0;m/z実験値、547/549〔M+H〕+、HPLC(逆相):RT=9.76分、分析計算値C23H17BrF2N4O3S:C50.47,H3.13,N10.24,S5.86;実験値:C50.10,H3.18,N10.06,S5.88。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.33(s,1H),8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.55(dd,J=7.4,1.4Hz,1H).8.30(dd J=7.4,1.4Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.16(d,J=8.4,1H),7.08(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.92−6.80(m,2H),6.33(br d,J=6.5Hz,1H),5.31(quint,J=7.5Hz,1H),1.53(d,J=7.0Hz,3H)。
方法2
A.(R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−ニトロベンズアミド
塩化チオニル(25mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸(実施例1、工程G、8.0g、32mmol)の懸濁液を還流しながら30分間加熱した。反応物は均一となった。混合物を室温まで冷却しそして減圧下で濃縮すると酸塩化物が黄色液体として得られた。液体をDCMから再濃縮して(3回)塩化チオニルの完全な除去を確実にした。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.92(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H)。DCM(60mL)中の酸塩化物(32.5mmol)の0℃の溶液に、(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチルアミン ヒドロクロリド(6.61g、34.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(14mL,81mmol)を加えた。混合物を室温まで加温しそして1時間攪拌した。1N HClを用いて反応混合物を2回洗浄し、そしてそれぞれの洗浄液をDCMを用いて逆洗浄した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)そして減圧下で乾燥すると所望のアミドが薄黄色固体(12.3g、98%)で得られた。HPLC(逆相):RT=9.190分、1H NMR(500MHz,CDCl3):8.20(d,J=1.8Hz,1H),7.79(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.35(ddd,J=8.6,8.6,6.3Hz,1H),6.91−6.85(m,2H),6.20(br d,J=6.7Hz,1H),5.38(quint,J=7.5Hz,1H),1.61(d,J=7.0Hz,3H)。
B.(R)−2−アミノ−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−ベンズアミド
1:1 DCM/EtOAc(400mL)中の(R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル〕−2−ニトロベンズアミド(12.3g、32.0mmol)の室温の攪拌溶液に、SnCl2・2H2O(29.0g、128mmol)を加えた。塩化スズがゆっくりと溶解すると軽い発熱が観察された。混合物を室温で14時間攪拌した。飽和NaHCO3(800mL)を加えて反応混合物を塩基性とし、スズ塩の沈降を起こさせた。けいそう土(30g)を加えそしてスラリーを完全に混合した。混合物をけいそう土のパッドを通して濾過し、過剰のEtOAcを用いて洗浄した。二相の濾液を分離し、そして水層をEtOAcを用いて1回抽出した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)そして濃縮すると、所望のアミノベンズアミドが薄黄色固体で得られた(11.1g、98%)。TLC(シリカ、66%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.39、HPLC(逆相):RT=9.461分。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.30(ddd,J=8.6,8.6,6.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.90−6.78(m,3H),6.75(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.35(br d,J=7.0Hz,1H),5.60(br s,2H),5.34(quint,J=7.2Hz,1H),1.57(d,J=7.00Hz,3H)。
C.(R)−2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)エチル〕−ベンズアミド
DCM(100mL)中の(R)−2−アミノ−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル〕−ベンズアミド(11.1g、31.2mmol)およびベンゾ〔1.2.5〕チアジアゾール−4−スルホニルクロリド(11g、31.2mmol)の0℃の溶液に、ピリジン(12.6mL、156mmol)をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた橙色混合物を16時間、室温で攪拌し次いで1N HClを用いて洗浄した(2回、100mL)。それぞれの洗浄水をDCMを用いて逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)そして濃縮すると粗スルホンアミドが得られた。この粗黄褐色固体をジエチルエーテル(300mL)を用いるトリチュレーション(trituration)により精製した。生成物を吸引濾過で捕集し、追加のジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると純スルホンアミドが黄褐色固体として得られた(15.3g、88%)。MS(ESI):質量計算値C21H15BrF2N4O3S2、552.0;m/z実験値、553〔M+H〕+。HPLC(逆相):RT=10.17分、1H NMR(500MHz,CDCl3):(回転異性体ブローデニング)11.52(s,1H),8.35(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),8.20(dd,J=8.8,1.0Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.70(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),7.31(dt,J=8.4,6.2Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.92−6.80(m,2H),6.37(d,J=7.6Hz,1H),5.33(quint,J=7.5Hz,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H)。
D.(R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
AcOH(200mL)中の(R)−2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕ベンズアミド(15.3g、27.6mmol)の50℃の溶液に、亜鉛末(18.0g、275mmol)を少量ずつ加えた。添加が終了した後に、反応物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を過剰のメタノールと共にけいそう土のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると還元されたフェニレンジアミンが亜鉛塩およびAcOHを含む黄色−橙色の不均一混合物として得られた。HPLC(逆相):RT=9.15分(単一ピーク)。未精製混合物をグリオキサール亜硫酸水素塩付加物(22g,83mmol)、NaOAc(2.3g,28mmol)、H2O(80mL)、AcOH(12mL)、およびメタノール(240mL)と一緒にしそして還流しながら4時間加熱した。暗橙色懸濁液をけいそう土のパッドを通して濾過しそして過剰のDCM(約1.5L)を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮しそしてH2OとDCMとの間で分液した。層を分離し、そして水層をDCMを用いて抽出した(4回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)そして濃縮すると暗橙色油状物が得られた。油状物をシリカゲルのプラグを通しそしてEtOAc/ヘキサンの混合物(勾配30〜70%)を用いて溶離し、次いでメタノールを用いてトリチュレーションすると、標題化合物が暗黄褐色固体として得られた(8.80g、58%)。
[実施例3]
A.4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル
メチル 2−アミノ−4−クロロ安息香酸エステル(0.33g、1.8mmol)、キノキサリン−5−スルホニルクロリド(0.40g、1.8mmol)、ピリジン(0.71mL、8.8mmol)、およびDCM(10mL)の溶液を23℃で16時間保持した。EtOAc(75mL)を加えそして溶液をNaHCO3飽和水溶液を用いて洗浄し(50mL)、次いで乾燥および濃縮して固体とした。この残留物をクロマトグラフィー精製(3〜40% EtOAc/ヘキサン)すると白色固体として標題化合物が得られた(0.60mg、90%)。MS(ESI):質量計算値C16H12ClN3O4S、377.0;m/z実験値、378〔M+H〕+。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.44(s,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.95(d,J=1.8Hz,1H),8.61(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.33(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),6.89(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),3.90(s,3H)。
B.4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸
H2O(5mL)中のLiOH・H2O(0.32g、7.7mmol)の溶液に、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル(0.58g、1.5mmol)およびTHF(10mL)の溶液を加えた。この二相混合物を23℃で16時間急速に攪拌し、次いで1M HClを用いてpH5に調整した。生成した沈降物を濾過して捕集すると、酸が白色固体として得られた(0.51g、92%)。MS(ESI):計算値C15H10ClN3O4S、363.0;m/z実験値364〔M+H〕+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6:14.20(br s,1H),11.73(s,1H),9.12(d,J=1.6Hz,1H),9.00(d,J=1.5Hz,1H),8.65(d,J=7.3Hz,1H),8.42(d,J=8.3Hz,1H),8.06(t,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)。
C.(R)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載の一般手順のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸と(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミンヒドロクロリド(実施例2、方法1、工程C)とのHATU媒介カップリングにより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H17ClF2N4O3S、502.1;m/z実験値501〔M−H〕−。HPLC(逆層):RT=9.75分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.34(s,1H),8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.57(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.35−7.25(m,1H),7.22−7.19(m,1H),7.08(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.93−6.87(m,2H),6.34(br d,J=6.5Hz,1H),5.35−5.25(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例4]
A.4−ヨード−2−ニトロ安息香酸
4−ヨード−2−ニトロトルエン(9.0g、34mmol)、KMnO4(22.0g,139mmol)、およびH2O(340mL)を還流しながら5時間加熱した。得られた褐色懸濁液をけいそう土のパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをH2Oを用いて洗浄した。塩基性濾液を濃HClを用いて酸性化して所望の酸の沈降を起こした。固体を吸引濾過により捕集し、そして乾燥すると、酸1.86gが得られた。母液をDCMを用いて抽出し(3回、200mL)、そして一緒にした抽出液を乾燥(Na2SO4)および減圧下で濃縮すると、さらに安息香酸0.16gが得られた(全体では2.02g,20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.01(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H)。
B.メチル 2−アミノ−4−ヨード安息香酸エステル
DMF(30mL)中の4−ヨード−2−ニトロ安息香酸(2.3g,7.9mmol)の0℃の攪拌溶液に、DBU(2.4mL、16mmol)、次いでヨードメタン(1.5mL,24mmol)を加えた。反応混合物を15分間0℃で攪拌し、次いで室温まで加温しそして一晩攪拌した。混合物をH2O中に注入しそしてEtOAcを用いて抽出した(2回)。一緒にした有機抽出液をH2Oを用いて洗浄(2回)、乾燥(Na2SO4)そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、メチル 4−ヨード−2−ニトロ安息香酸エステルが薄黄色固体として得られた(2.0g,95%)。1:1EtOAc/DCM(10mL)中のニトロ安息香酸エステル(2.3g、7.4mmol)の室温の溶液にSnCl2・2H2O(8.3g、37mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物をNaHCO3飽和水溶液とDCMとの間に分配した。層を分離し、そして水層をさらにDCMを用いて抽出した(2回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)そして減圧下で濃縮すると、純粋のアミノ安息香酸エステルが黄色固体として得られた(1.87g,91%)。1H
NMR(500MHz,CDCl3):7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),6.96(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),5.72(br s,2H),3.86(s,3H)。
C.4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル
メチル 2−アミノ−4−ヨード安息香酸エステル(1.2g,4.4mmol)、キノキサリン−5−スルホニルクロリド(1.2g,5.3mmol)、ピリジン(1.7mL,22mmol)およびDCM(25mL)の溶液を23℃に24時間保持した。反応混合物をDCM(200mL)を用いて希釈しそしてNaHCO3飽和水溶液を用いて洗浄、水で乾燥および濃縮すると黄褐色固体となった。残留物をクロマトグラフィー処理(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)すると淡黄色固体としてスルホンアミドが得られた(1.6g,77%)。MS(ESI):計算値C16H12IN3O4S、469.0;m/z実験値470〔M+H〕+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):11.10(s,1H),9.07(d,J=1.8Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.60(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.40(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),8.04(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),3.88(s,3H)。
D.4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸
水(5mL)中のLiOH・H2O(0.16g、3.9mmol)の溶液を4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル(0.37mg、0.78mmol)およびTHF(10mL)の溶液に加え、そして混合物を16時間、急速に攪拌した。混合物を5mLの体積となるまで濃縮し、次いで1M HClを用いてpH5に調整した。得られた沈降物を濾過して捕集すると、酸が白色固体として得られた(0.35g,99%)。MS(ESI):計算値C15H10IN3O4S、455.0;m/z実験値 456〔M+H〕+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):14.0(br s,1H),11.6(s,1H),9.10(d,J=1.5Hz,1H),9.97(d,J=1.5Hz,1H),8.60(d,J=7.4Hz,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.06(t,J=7.5Hz,1H),7.95(d,J=1.2Hz,1H),7.51(d J=8.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,1.2Hz,1H)。
E.キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kの一般手順に記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミド)安息香酸とピペリジンとのHATU媒介カップリングにより製造および精製された。MS(ESI):質量計算値C20H19IN4O3S、522.0;m/z実験値521〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.53分。1H NMR(500MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.07(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.98(br s,1H),8.48(dd,J=7.0,1.48Hz,1H),8.35(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),8.02(d,J=1.5Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,1.6Hz1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),3.45−3.05(br m,2H),2.90−2.80(br m,2H),1.50−1.30(br m,6H)。
[実施例5]
A.4,5−ジクロロフタル酸モノメチルエステル
メタノール(1L)中の無水4,5−ジクロロフタル酸(15.0g,69.1mmol)の攪拌懸濁液にナトリウムメトキシド(5.40g,100mmol)を加えた。混合物を還流しながら12時間加熱すると均質となった。反応混合物を室温まで冷却しそして減圧下で体積約100mLまで濃縮し、次いで0.5N HCl(1L)中に注入すると生成物の沈殿物ができた。得られた白色粉末を吸引濾過で捕集し、H Oを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥するとモノメチルエステル17.1g(99.5%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.02(s,1H),7.84(s,1H),3.94(s,3H)。
B.メチル 2−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸エステル
塩化チオニル(100mL)中の4,5−ジクロロフタル酸モノメチルエステル(17g、69mmol)の懸濁液を還流しながら1時間加熱した。得られた均質な混合物を冷却しそして減圧下で濃縮すると黄色油状物が得られた。油状物をトルエン(5回、5mL)を用いて減圧下で共沸蒸留してすべての残留塩化チオニルを除去し、酸塩化物が黄色液体として残った。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.96(s,1H),7.82(s,1H),3.95(s,3H)。粗酸塩化物を乾燥アセトン(400mL)中、0°Cで攪拌し、同時にH2O(120mL)中のNaN3(18.0g、277mmol)を滴下して加え、その間、温度は10℃以下に保持した。添加が終わった後、橙色の反応混合物を1時間、0℃で攪拌した。混合物を外部加熱をしないで減圧下で濃縮した。残留物をH2OとDCMの間で分液した。層を分離しそして水層をDCMを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)および濃縮すると、粗アシルアジドが黄褐色固体として得られた。1H NMRは、アシルアジド メチルエステルが3種の他の少量の未同定化合物で汚染されていることを示した。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.87(s,1H),7.78(s,1H),3.94(s,3H)。粗黄褐色固体を酢酸(240mL)およびH2O(120mL)の混合物中に懸濁しそして還流しながら1時間加熱した。迅速な気体発生が起きた。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、そして固体を吸引濾過により捕集しそして水を用いて洗浄した。所望のメチル 2−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸エステルを、粗固体をトルエン中で攪拌しそして不溶解物を濾過により除去して部分的に精製した。濾液を白色固体まで濃縮しそれをメチル 2−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸エステル(9.10g、約54%、純度91%)に濃縮した。アミノ安息香酸エステルはそれ以上精製はしないで使用された。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.92(s,1H),6.78(s,1H),5.77(br s,2H),3.87(s,3H)。
C.4,5−ジクロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸 メチルエステル
メチル 2−アミノ−4,5−ジクロロ安息香酸エステル(60mg,0.27mmol)、キノキサリン−5−スルホニルクロリド(実施例1、工程C;
0.10g,0.44mmol)、およびピリジン(0.6mL,7mmol)をトルエン(0.5mL)中で一緒にしそして60℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、1N HCl中に注入し、そしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、所望のスルホンアミド17mg(15%)が無色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.29(br s,1H),8.96(br s,2H),8.60(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.35(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.90(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),3.91(s,3H)。
D.4,5−ジクロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸.
4,5−ジクロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル(17mg,0.041mmol)、LiOH(H2O中2.0M、0.25mL,0.50mmol)、およびTHF(5mL)の混合物を5時間、室温で攪拌した。得られた黄色の二相混合物を1N HCl中に注入しそしてDCMを用いて抽出した(4回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)そして濃縮すると、黄褐色固体として純粋の酸が得られた(16mg、100%)。
E.(R)−4,5−ジクロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
実施例1、工程Kに記載の方法により、4,5−ジクロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(8mg、0.02mmol)を(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド(実施例2、方法1、工程C;8mg、0.04mmol)とカップリングすると所望のベンズアミドが無色固体として得られた(9mg、82%)。MS(ESI):質量計算値C23H16Cl2F2N4O3S、536.0;m/z実験値、535/537〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=10.45分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.15(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.54(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.32(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.87(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(ddd,J=8.5,8.5,6.3Hz,1H),6.93−6.88(m,1H),6.88−6.83(m,1H),6.30(br d,J=6.5Hz,1H),5.35−5.25(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例6]
方法 1
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)とモルホリンとのHATU媒介カップリングから製造および精製された。MS(ESI):質量計算値C19H17IN4O4S、524.0;m/z実験値、523〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.32分。1H NMR(500MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.06(d,J=1.8Hz,1H),9.02(d,J=1.8Hz,1H),9.01(br s,1H),8.51(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),3.70−3.40(br m,6H),3.30−3.05(br m,2H)。
方法2
A.2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−ヨード安息香酸 メチルエステル
DCM(45mL)中のメチル 2−アミノ−4−ヨード安息香酸エステル(実施例4、工程B、1.6g、5.8mmol)の室温の溶液に、4−クロロスルホニル−2,1,3−ベンゾチアジアゾール(1.76g、7.51mmol)、およびピリジン(0.93mL、11mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、1N HCl(200mL)内に注入し、そしてDCMを用いて抽出した(2回、100mL)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)および減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製すると標題スルホンアミドが黄褐色固体として得られた(1.87g,68%)。MS(ESI):計算値C14H10IN3O4S2、474.9;m/z実験値、474〔M−H〕−。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.26(br s,1H),8.40(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),8.24(dd,J=8.8,1.0Hz,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),3.91(s,3H)。
B.2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−ヨード安息香酸
RHF(20mL)中の2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−ヨード安息香酸メチルエステル(1.87g、3.93mmol)の室温の攪拌懸濁液に、LiOH(H2O中2M、18mL)を加えた。得られた橙色混合物を室温で一晩攪拌し次いで0.5M HCl(150mL)中に注入すると、所望の安息香酸の沈降物が生成した。化合物を数分間攪拌して沈降を完全とした後に、生成物を吸引濾過により捕集しそして空気乾燥すると酸が黄褐色固体として得られた(1.24g,69%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.03(br s,1H),8.34(dd,J=7.2,1.1Hz,1H),8.19(dd,J=8.8,1.1Hz,1H),8.09(d,J=1.6Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),(COOHは観察れなかった)。
C.ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホン酸〔5−ヨード−2−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−ヨード安息香酸とモルホリンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C17H15IN4O4S2、530.0;m/z実験値、531〔M+H〕+、553〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=8.50分。1H NMR(400MHz,CDCl3):(回転異性体ブロードニング)8.91(s,1H),8.31(dd,J=7.0,0.9Hz,1H),8.27(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),7.97(d,J=1.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),3.75−3.05(br m,8H)。
D.キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド
亜鉛末(1.1g,19mmol)をベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール
−4−スルホン酸〔5−ヨード−2−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕アミド(1.0g,1.9mmol)およびAcOH(20mL)の混合物に加え、そして得られた混合物を50℃で1時間強く攪拌しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてよくリンスし、そして透明な溶液を濃縮すると黄色固体となった。この物質をメタノール(20mL)中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物(1.5g、5.7mmol)、AcOH(0.85mL)、NaOAc(0.16g、2.0mmol)、およびH2O(6mL)の混合物に加えた。還流しながら反応を3時間進行させ、次いでEtOAc(200mL)を用いて希釈しそしてEtOAcを用いてよくリンスしながらけいそう土パッドを通して濾過した。濾液をH2O(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥および濃縮すると黄色固体となった。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で標題化合物が淡黄色固体として得られた(0.69g、70%)。
[実施例7]
A.S−(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 4−フルオロベンジリデンアミド
DCM(8mL)中の4−フルオロベンズアルデヒド(0.53g、4.3mmol)、(S)−t−ブタンスルフィンアミド(0.47g、3.9mmol)、および粉末無水CuSO4(1.2g、7.8mmol)の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをDCMを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮するとN−スルフィニルイミンが高粘度、無色油状物として得られた(0.81g、84%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.55(s,1H),7.88−7.85(m,2H),7.18−7.15(m,2H),1.26(s,9H)。
B.S−(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 1−(R)−〔1−(4−フルオロフェニル)エチル〕アミド
DCM(20mL)中のS−(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 4−フルオロ−ベンジリデンアミド(0.81g、3.1mmol)の−50℃の攪拌溶液をメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、2.4mL、7.2mmol)の溶液に加えた。反応混合物を−50℃で1時間攪拌し次いで室温まで一晩でゆっくりと加温した。反応をNH4Cl飽和水溶液を加えてクエンチし、そして混合物をH2O内に注入しそしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製で標題化合物が無色高粘度油状物として得られた(0.86g、98%、94%de)。主要ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,CDCl3):7.33−7.27(m,2H),7.06−6.98(m,2H),4.56(dq,J=6.6,3.2Hz,1H),3.30(br d,J=2.3Hz,1H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.20(s,9H)。
C.(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド
メタノール(7mL)中のS−(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 1−(R)−〔1−(4−フルオロフェニル)エチル〕アミド(94%de、0.86g、3.5mmol)の室温の攪拌溶液にメタノール中のHCl(g)飽和溶液2mLを加えた。数分後に、沈降したアミンヒドロクロリドが観察できた。反応混合物を2時間、室温で攪拌した。不均一混合物を約2mLが残るまで減圧下で濃縮し、次いでジチルエーテル(10mL)を添加してアミンヒドロクロリドを完全に沈殿させた。HCl塩を吸引濾過により捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細白色結晶が得られた(484mg、78%、約94%ee、出発物質のdeに基づく)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.67(br s,3H),7.50−7.42(m,2H),7.09−7.00(m,2H),4.36(br s,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H)。
D.(R)−4−クロロ−N−〔1−(4−フルオロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)と(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリドとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H18ClFN4O3S、484.1; m/z実験値、483〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.95分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.40(s,1H),8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.77(d,J=1.8Hz,1H),8.57(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.30−7.27(m,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.08−7.04(m,2H),6.91(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.11(br d,J=6.5Hz,1H),5.24−5.20(m,1H),1.53(d,=7.0Hz,3H)。
[実施例8]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド(実施例7、工程C)とのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H18BrFN4O3S、528.0;m/z実験値、527/529〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=10.03分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.34(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.57(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.32(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4,1H),7.30−7.25(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.10−7.00(m,2H),6.91(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.13(br d,J=6.5Hz,1H),5.25−5.15(m,1H),1.53(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例9]
A.(S)−1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド.
本アミンは、(R)−t−ブタンスルフィンアミドから出発して、実施例1、工程H〜Jに記載の手順に従って製造された。
B.(S)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド.
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)と(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリドとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H17Cl3N4O3S、534.0;m/z実験値、533/535〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=10.60分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.36(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H),8.75(d,J=1.8Hz,1H),8.55(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.47−7.42(m,1H),7.28−7.26(m,1H),7.22−7.20(m,2H),6.92(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.34(br d,J=6.5Hz,1H),5.45−5.35(m,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例10]
A.2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔c〕アゼピン−1−オン。
B.2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ〔c〕アゼピン.
2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−オン(1.23g、7.63mmol)をTHF(10mL)中に溶かしそして0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(0.89g、23mmol)をゆっくりと少量ずつ加えた。得られた混合物を還流しながら24時間加熱し、室温まで冷却しそしてH2O(0.89mL)、15%NaOH水溶液(0.89mL)、そしてH2O(2.67mL)を順に滴下して加えてクエンチした。塩を濾過して除去しそして濾液を濃縮すると標題化合物が得られた(0.68g、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.16−7.10(m,4H),3.94(s,2H),3.21(t,J=5.3Hz,2H),2.96−2.94(m,2H),1.73−1.71(m,2H)。
C.キノリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)フェニル〕アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1工程G)と2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ〔c〕アゼピンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C25H21BrN4O3S、 536.0;m/z実験値、537/539〔M+H〕+。HPLC(逆相):RT=9.80分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体の混合物):9.07(br s,0.5H),9.00(br s,0.5H),8.93(br s,1H),8.84−8.76(m,1H),8.52−8.46(m,1H),8.36−8.32(m,1H),7.90−7.84(m,2H),7.48−7.36(m,0.5H),7.25−7.20(m,1H),7.14−7.08(m,1.5H),7.06−7.00(m,0.5H),6.78−6.76(m,0.5H),6.62−6.58(m,0.5H),6.44−6.42(m,0.5H),4.44−4.28(m,1H),3.90−3.88(m,1H),3.7−3.5(br m,1H),3.08−3.01(m,1H),2.90−2.80(m,2H),1.90−1.80(m,1H),1.50−1.40(m,2H)。
[実施例11]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)とモルホリンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C19H17BrN4O4S、476.0;m/z実験値、475/477〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.23分。1H NMR(500MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.08(br s,1H),9.06(d,J=1.8Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.52(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),3.68−3.40(br m,6H),3.35−3.05(br m,2H)。
[実施例12]
A.(R)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−1−オール
凝縮した酸化エチレン(0.8g、20mmol)をH2O中の(R)−2−アミノプロパン−1−オール(5g、70mmol)の0℃の溶液に加えた。混合物を一晩攪拌すると同時に室温にゆっくりと加温し、次いで減圧下で濃縮すると高粘度無色油状物が得られた。粗生成物を高真空下でバルブからバルブ(bulb to bulb)蒸留により精製すると、所望のジオールが高粘度油状物として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.74−3.64(m,2H),3.61(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.33(dd,J=10.8,7.3Hz,1H),2.88(ddd,J=12.3,6.1,4.1Hz,1H),2.80(ddq,J=7.2,6.5,3.9Hz,1H),2.70(ddd,J=12.3,6.0,4.1Hz,1H),1.06(d,J=6.5Hz,3H).
B.(R)−3−メチルモルホリン。
C.(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド.
(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミドは、実施例1工程Kに記載のようにして4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と(R)−3−メチルモルホリンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19BrN4O4S、490.0;m/z実験値、489/491〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.63分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.05(d,J=1.8Hz,1H),9.01(br s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.56(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),4.50−4.00(br m,1H),3.91−3.78(m,1H),3.73−3.58(m,1H),3.50(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.40−3.17(m,3H),1.25(br m,3H)。
[実施例13]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)と(R)−3−メチルモルホリン(実施例12、工程B)とのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19ClN4O4S、446.1;m/z実験値、445〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.54分・1H NMR(500MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.05(d,J=1.8Hz,1H),9.04(br s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.56(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.56(br s,1H),7.01−6.98(m,2H),4.4−4.2(br m,1H),3.90−3.82(m,1H),3.68−3.62(m,1H),3.51(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.40−3.20(m,3H),1.31−1.23(br m,3H)。
[実施例14]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)とモルホリンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C19H17ClN4O4S、432.1;m/z実験値、431〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.14分。1H NMR(500MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.11(br s,1H),9.06(d,J=1.8Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H),8.52(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.05−6.98(m,2H),3.65−3.40(br m,6H),3.50−3.00(br m,2H)。
[実施例15]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)と(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド(実施例2、方法1、工程C)とのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H17F2IN4O3S、594.0;m/z実験値、593〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=10.16分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.22(s,1H),8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.55(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.30(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.32−7.27(m,2H),6.99(d,J=8.2,1H),6.89−6.85(m,1H),6.85−6.80(m,1H),6.33(br d,J=7.7Hz,1H),5.35−5.27(m,1H),1.53(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例16]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と2−クロロ−4−フルオロベンジルアミンのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C22H15BrClFN4O3S、548.0;m/z実験値、549/550〔M+H〕+、571/573〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.86分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.29(s,1H),8.88(dd,J=15.3,6.0Hz,2H),8.57(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.32(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.6,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.01(ddd,J=8.2,8.2,2.5Hz,1H),6.38−6.33(m,1H),4.57(d,J=6.0Hz,1H)。
[実施例17]
標題化合物は、実施例1、工程Kの記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と2,4−ジフルオロベンジルアミンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C22H15BrF2N4O3S、532.0;m/z実験値、533/535〔M+H〕+、555/557〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.64分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング:11.31(s,1H),8.92−8.86(m,2H),8.62−8.53(m,1H),8.35−8.29(m,1H),7.96−7.90(m,1H),7.90−7.83(m,1H),7.41−7.32(m,1H),7.15−7.10(m,1H),7.09−7.03(m,1H),6.94−6.82(m,2H),6.31−6.24(m,1H),4.53(br s,2H)。
[実施例18]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)とアゼパンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C21H21IN4O3S、536.0;m/z実験値、535〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.42分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.08(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.81(br s,1H),8.49(d,J=7.3,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(t,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),3.30−3.27(br m,2H),2.91−2.89(m,2H),1.66−1.63(m,2H),1.63−1.54(m,2H),1.50−1.43(br m,4H)。
[実施例19]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)と(R)−3−メチルモルホリンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19IN4O4S、538.0;m/z実験値、537〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.71分。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.05(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.94(br s,1H),8.54(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.90−7.89(m,1H),7.37(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.5−4.0(br m,1H),3.90−3.82(m,1H),3.66−3.64(m,1H),3.47(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.35−3.25(m,3H),1.31−1.21(br m,3H)。
[実施例20]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4,5−ジクロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−安息香酸(実施例5、工程D)とモルホリンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C19H16Cl2N4O4S、466.0;m/z実験値、465/467〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.84分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.06(d,J=1.8Hz,1H),9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.51(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.14(s,1H),4.35−4.10(br m,4H),3.65−3.48(br m,4H)。
[実施例21]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)とアゼパンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C21H21BrN4O3S、488.0;m/z実験値、487/489〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.34分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.08(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.87(br s,1H),8.50(d,J=7.3Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),3.33−3.28(br m,2H),2.93−2.91(m,2H),1.68−1.65(m,2H),1.58−1.52(m,2H),1.50−1.42(br m,4H)。
[実施例22]
A.3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−5−オン.
濃H2SO4(10mL)中のクロマン−4−オン(2.0g、0.014mol)の0℃溶液に、NaN3(1.1g、0.018mol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し次いで室温に加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し、1M NaOHを用いてpH約10に塩基性化し、そしてEtOAcを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、そして濃縮すると、標題化合物が得られた(1.40g、64%)。HPLC(逆相):RT=6.40分。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.98(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.45−7.42(m,1H),7.16−7.12(m,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.68(br s,1H),4.40(t,J=4.7Hz,2H),3.51(q,J=5.3Hz,2H)。
B.2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン
THF(20mL)中の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−5−オン(1.22g、7.48mmol)の0°溶液に、リチウムアルミニウム水素化物(0.85g、22mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を還流しながら24時間加熱し、室温に冷却し、そしてH2O(0.85mL)、15%NaOH水溶液(0.85mL)、およびH2O(2.55mL)を順に滴下して加えてクエンチした。塩を濾過して除去し、そして濾液を濃縮すると標題化合物が得られた(0.80g、72%)。TLC(シリカ、EtOAc):Rf=0.14。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.19−7.12(m,2H),7.03−6.97(m,2H),4.04(t,J=4.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.23(t,J=4.5Hz,2H),(一個のHは観察されなかった)。
C.キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)と2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピンとをHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C24H19ClN4O4S、494.1;m/z実験値、495/497〔M+H〕+。HPLC(逆相):RT=9.36分。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.09−8.97(m,2H),8.85(br s,0.5H),8.68(br s,0.5H),8.52−8.47(m,1H),8.36−8.34(m,1H),7.90−7.86(m,1H),7.71(br s,1H),7.4−7.2(m,2H),7.04−7.00(m,1H),6.98(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.98−6.91(m,1H),6.82−6.78(m,0.5H),6.65−6.60(m,0.5H),4.55−4.47(m,1H),4.09(br s,1H),3.91(br s,1.5H),3.71(br s,1.5H),3.38(br s,1H)。
[実施例23]
A.(S)−3−メチルモルホリン
(S)−3−メチルモルホリンは、(R)鏡像異性体について記載されたようにして製造したが(実施例12、工程AおよびB)、しかしここでは(S)−2−アミノプロパン−1−オールから出発した。
B.(S)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)と(S)−3−メチルモルホリンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19IN4O4S、538.0;m/z実験、 537〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.52分。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.05(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.95(br s,1H),8.55(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.90(br s,1H),7.37(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.30(br
m,1H),3.90−3.82(m,1H),3.67−3.61(m,1H),3.48(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.35−3.20(m,2H),1.30−1.20(br m,3H),1.0−0.9(m,1H)。
[実施例24]
A.7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−オン
濃HCl中の6−フルオロテトラロン(0.60g、3.6mmol)の0℃の懸濁液をNaN3(260mg、4.0mmol)を用いて処理した。反応物を30分間、0℃で攪拌し、次いで室温まで加温しそして14時間攪拌した。反応混合物を破砕氷上に注加し、そして得られた混合物に5M NaOHを加えて塩基性化し、そしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした橙色の有機抽出物を乾燥(Na2SO4)および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると、標題のアミド0.38g(59%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),7.02(ddd,J=8.4,8.4,2.6Hz,1H),6.91(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),6.25(br s,1H),3.14(q,J=6.5Hz,2H),2.86(t,J=7.1Hz,2H),2.09−1.98(m,2H)。
B.7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ〔c〕アゼピン
THF(10mL)中のリチウムアルミニウム水素化物(280mg、7.4mmol)の室温の懸濁液に、THF(10mL)中の7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔c〕アゼピン−1−オン(0.38g、2.1mmol)の溶液をシリンジを用いて滴下した。シリンジをTHF 5mLを用いてリンスしそれを反応混合物に加えた。反応混合物を還流しながら5時間加熱し、室温に冷却し、そしてH2O(0.3mL)次いで15%NaOH水溶液(0、3mL)を加えてクエンチした。5分後に、H2O(0.9mL)を加え、そして混合物を30分間、迅速に攪拌すると、アルミニウム塩の沈殿が生じた。混合物を濾過しそしてTHFを用いて洗浄した。減圧下で濃縮すると、所望のアゼピン(340mg、98%)が黄色油状物として得られた。1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.06(dd,J=8.2,5.8Hz,1H),6.86(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),6.77(ddd,J=8.4,8.4,2.7Hz,1H),3.9(s,2H),3.20(t,J=5.2Hz,2H),2.95−2.88(m,2H),1.78−1.66(m,2H),1.33(br s,1H)。
C.キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(7−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−カルボニル)−フェニル−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ〔c〕アゼピンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C25H20BrFN4O3S、554.0;m/z実験値、553/555〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.73分.1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.06−9.01(m,1H),8.98−8.94(m,1H),8.85−8.78(m,1H),8.54−8.47(m,1H),8.35(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.90−7.84(m,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.38−7.31(m,1H),7.10(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),6.92−6.80(m,1.5H),6.78−6.68(m,1H),6.64−6.60(m,0.25H),6.39−6.33(m,0.25H),4.42−4.31(m,2H),3.93−3.90(m,1H),3.70−3.55(m,1H),3.15−3.07(m,1H),2.90−2.82(m,2H),1.87−1.78(m,0.5H),1.58−1.49(m,0.5H)。
[実施例25]
A.(S,S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボン酸 t−ブチルエステルおよび(S,R)−メソ−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボン酸 t−ブチルエステル
(S)−2−アミノプロパン−1−オール(8.5g、110mmol)、ヒドロキシアセトン(10.9g、147mmol)、およびPtO2(0.10g、0.44mmol)の混合物を1Lパー(Parr)ビン内でメタノール(200mL)と一緒にした。反応容器をパー振とう機上に14時間、水素30psiの雰囲気中で置いた。触媒をけいそう土パッドを通す濾過により除去し、その際過剰のメタノールを用いてリンスした。濾液を減圧下で濃縮するとジアステレオマーアミノジオールの混合物が高粘度黄色液体として得られた〔7:5(S,S):(S,R)、粗1H NMRに基づく〕。粗ジオール混合物(5.0g、37.5mmol)を150mLの厚壁でシール可能な反応器内で、40mLの濃H2SO4をゆっくりと加えながら攪拌した(著しい発熱が観察された)。反応器をシールしそして140℃で7時間加熱した。暗褐色混合物を破砕氷100mL上に注加し、そしてフラスコをH2O50mLを用いてリンスして反応混合物中に入れた。得られた混合物を氷浴上で冷却しそして10N NaOHをゆっくりと加えて塩基性とした。水性混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した(3回、300mL)。水層から塩が沈降を始めた。水層をシンターガラス漏斗を通して濾過し、そして沈殿した塩をH2O(100mL)を用いて洗浄した。水性濾液さらにジエチルエーテルを用いて抽出した(6回、200mL)。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)および減圧下で濃縮するとシス−およびトランス−ジメチルホルホリンの混合物が橙色液体として得られた(1.8g、41%)。未精製ジメチルモルホリン異性体の混合物(1.8g、16mmol)、NaOH(1.2g、30mmol)、およびH2O(7mL)の混合物に二炭酸ジ−t−ブチル(3.2g、15mmol)を一回で室温で加えた。混合物を一晩攪拌し、次いでH2O(30mL)中に注入しそしてジエチルエーテルを用いて抽出した(3回、30mL)。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)および減圧下で濃縮すると、Boc−保護されたモルホリンの混合物が橙色液体として得られた。このジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル)により分離すると、(S,S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボン酸 t−ブチルエステル(2.0g、59%)が得られた。TLC(10%EtOAc/石油エーテル):Rf=0.41。1H NMR(500MHz,CDCl3):3.85−3.78(m,4H),3.49−3.43(m,2H),1.47(s,9H),1.29(d,J=6.4Hz,6H)。それに加えて、(S,R)−メソ−3, 5−ジメチルモルホリン−4−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.90g、27%)が得られた。TLC(10%EtOAc/石油エーテル):Rf=0.33。1H NMR(500MHz,CDCl3):3.93(dq,J=7.0,3.9Hz,2H),3.70(d,J=11.5Hz,2H),3.55(dd,J=11.5,3.9Hz,2H),1.47(s,9H),1.30(d,J=7.0Hz,6H)。
B.(S,S)−3,5−ジメチルモルホリン
気体塩化水素をメタノール(20mL)中の(S,S)−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボン酸 t−ブチルエステル(2.0g、9.2mmol)の攪拌溶液中に0℃で10分間バブリングした。反応物を20分間、0℃で次いで5時間、室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテルと2N NaOHの間で分配した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した(4回)。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)および減圧下で濃縮すると、標題モルホリンが黄色油状物として得られた(0.64g、61%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):3.70(dd,J=11.0,3.1Hz,2H),3.31(dd,J=11.0,5.7Hz,2H),3.20−3.12(m,2H),1.47(br s,1H),1.12(d,J=6.7Hz,6H)。
C.(S,R)−メソ−3,5−ジメチルモルホリン
気体塩化水素をメタノール(20mL)中の(S,R)−メソ−3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.90g,4.2mmol)の攪拌溶液中に0℃で10分間でバブリングした。反応物を20分間0℃次いで5時間、室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテルと2N NaOHとの間で分配した。層を分離しそして水層をジエチルエーテルを用いて抽出した(4回)。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)および減圧下で濃縮すると標題モルホリンが黄色油状物として得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):3.78−3.68(m,2H),3.02−2.92(m,4H),1.50(br s,1H),0.97(d,J=7.5Hz,6H)。
D.(R, S)−キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−5−ヨードフェニル〕−アミド
塩化チオニル(5mL)中の4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D;0.050g、0.14mmol)の懸濁液を還流しながら30分間加熱した。反応物は均質となった。塩化チオニルを減圧下で除去し、そして残留物をトルエンから再濃縮(3回)して残留塩化チオニルを除去した。酸塩化物がオフホワイト色固体として得られた。酸塩化物をトルエン(5mL)中で、(S,R)−メソ−3,5−ジメチルモルホリン(50mg、0.43mmol)と一緒に90℃で1時間攪拌した。反応混合物を1N HCl中に注入しそしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると所望のアミド32mg(50%)が固体として得られた。MS(ESI):質量計算値C21H21IN4O4S、552.0;m/z実験値、551〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.77分。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.04(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.58(br s,1H),8.56(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.81(d,J=1.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.15−4.02(br m,2H),3.74(d,J=11.6Hz,2H),3.56(dd,J=11.5,3.6Hz,2H),1.34(d,J=7.0Hz,6H)。
[実施例26]
標題化合物は、実施例1、工程Kの記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)と4−ヒドロキシピペリジンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19IN4O4S、538.0;m/z実験値、539〔M+H〕+。HPLC(逆相):RT=7.77分。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.07(d,J=1.8Hz,1H),9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.90(br s,1H),8.50(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.95(d,J=1.5Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),3.94−3.90(m,1H),3.80−3.75(m,1H),3.2−2.8(m,3H),2.05−2.01(m,2H),1.7−1.3(m,3H)。
[実施例27]
標題化合物は、(S,R)−メソ−3,5−ジメチルモルホリンおよび4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−安息香酸(実施例1、工程G)から実施例25に記載のようにして製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C21H21BrN4O4S、504.0;m/z実験値、503/505〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.67分。1H NMR(400MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング:9.04(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.64(br s,1H),8.56(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.38(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),4.18−4.02(br m,2H),3.76−3.73(m,2H),3.58(dd,J=11.7,3.6Hz,2H),1.35(d,J=7.0Hz,6H)。
[実施例28]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と(S)−3−メチルモルホリン(実施例23、工程A)とのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19BrN4O4S、490.0;m/z実験値、489/491〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.36分。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.05(d,J=1.8Hz,1H),9.01(br s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.56(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.72(d,J=1.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.30(br m,1H),3.91−3.82(m,1H),3.68−3.63(m,1H),3.50(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),3.38−3.22(m,2H),1.35−1.15(br m,3H),1.0−0.9(m,1H)。
[実施例29]
A.S−(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 2,4−ジフルオロベンジリデンアミド
DCM(8mL)中の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(0.61g、4.3mmol)、(S)−t−ブタンスルフィンアミド(0.47g、3.9mmol)、および粉末無水CuSO4(1.2g、7.8mmol)の懸濁液を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをDCMを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗N−スルフィニルアミンが高粘度黄色油状物として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製によりN−スルフィニルイミン0.81g(84%)が薄黄色高粘度油状物として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.83(s,1H),8.05−7.99(m,1H),7.01−6.96(m,1H),6.94−6.87(m,1H),1.27(s,9H)。
B.S−(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸〔1−(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル〕−アミド
THF(20mL)中のS−(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィン酸 2,4−ジフルオロベンジリデンアミド(0.32g、1.3mmol)およびテトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート(TBAT、770mg、1.4mmol)の−55°Cの溶液に、THF(5mL)中のトリフルオロメチル トリメチルシラン(222mg、1.56mmol)の溶液を加えた。反応物を1時間、−55℃で攪拌し、次いで室温までゆっくりと一晩で加温した。NH4Cl飽和水溶液20mLを用いて反応をクエンチしそして3回、20mLのEtOAcを用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)および減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製すると回収された出発N−スルフィニルイミン(166mg、52%)および所望のトリフルオロメチル化付加物が無色液体として得られた(126mg、31%、90% de)。主要ジアステレオマー:1H NMR(500MHz,CDCl3):7.41−7.35(m,1H),6.98−6.93(m,1H),6.93−6.87(m,1H),5.12−5.05(m,1H),3.86(br d,J=7.9Hz,1H),1.26(s,9H)。
C.(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミン ヒドロクロリド
メタノール(10mL)中の上記スルフィンアミド(90% de、0.13g、0.40mmol)の室温の攪拌溶液に、メタノール中のHCl(g)飽和溶液2mLを加えた。反応混合物を2時間、室温で攪拌した。アミン ヒドロクロリド塩が沈降を始めるまで、混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル(20mL)を加えると塩が完全に沈殿した。塩酸塩を吸引濾過により捕集し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、微細白色結晶が得られた(62mg、63%、90%ee、出発物質のdeに基づく)。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.70−7.63(m,1H),7.28−7.19(m,2H),5.59(q,J=7.3Hz,1H)。
D.(S)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)と(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミン ヒドロクロリドとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H14ClF5N4O3S、556.0;m/z実験値、555/557〔M−H〕−.HPLC(逆相):RT=9.98分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.07(s,1H),8.84−8.83(m,2H),8.56(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.43−7.37(m,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.03−6.93(m,3H),6.81−6.79(m,1H),6.08−6.00(m,1H)。
[実施例30]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミン ヒドロクロリド(実施例29、工程C)とのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H14BrF5N4O3S、600.0;m/z 実験値、599/601〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=10.06分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.02(s,1H),8.84−8.83(m,2H),8.56(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.43−7.37(m,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.03−6.93(m,2H),6.82−6.80(m,1H),6.06−5.99(m,1H)。
[実施例31]
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と4−ヒドロキシピペリジンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19BrN4O4S、490.0;m/z実験値、491/493〔M+H〕+、513/515〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=7.68分。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体ブロードニング):9.08(d,J=1.8Hz,1H),9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.95(br s,1H),8.52−8.50(m,1H),8.38−8.36(m,1H),7.92−7.88(m,1H),7.75(d,J=1.6Hz,0.7H),7.68(d,J=1.6Hz,0.3H),7.20−7.17(m,1H),6.96−6.92(m,1H),3.96−3.91(m,1H),3.85−3.75(m,1H),3.2−2.8(m,3H),2.05−1.95(m,2H),1.7−1.3(m,3H)。
[実施例32]
標題化合物は、実施例1、工程Kの一般手順に記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)とピペリジンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C20H19BrN4O3S、474.0;m/z実験値、475/477〔M+H〕+、497/499〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.19分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体ブロードニング):9.07(d,J=1.8Hz,1H),9.05(br s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.49(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),8.34(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.84(d,J=1.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),3.40−3.20(br m,2H),2.92−2.80(br m,2H),1.55−1.25(br m,6H)。
[実施例33]
標題化合物は、実施例1、工程Kの一般手順に記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と(R)−N−メチル(1−フェニルエチル)アミンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C24H21BrN4O3S、524.0;m/z実験値、523/525〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.75分。1H NMR(500MHz,CDCl3 ,回転異性体の混合物):9.07−8.94(m,3H),8.59(br d,J=7.3Hz,1H),8.37(br d,J=8.4Hz,1H),7.93(m 1H),7.77−7.68(m,1H),7.42−7.35(m,3H),7.33−7.30(m,1H),7.13−7.10(m,1H),7.00−6.98(m,1H),6.15−6.05(m,0.5H),5.05−4.90(m,0.5H),3.0−2.5(m,3H),1.6−1.5(m,3H),(一個のHは観察されなかった)。
[実施例34]
標題化合物は、実施例1、工程Kの一般手順に記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)と(R)−N−メチル(1−フェイルエチル)アミンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C24H21IN4O3S、572.0;m/z実験値、571〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.81分。1H NMR(500MHz,CDCl3、回転異性体の混合物):9.08−8.98(m,2H),9.00−8.92(m,1H),8.62−8.58(m,1H),8.40−8.32(m,1H),7.98−7.90(m,2H),7.42−7.35(m,3H),7.35−7.27(m,2H),6.87−6.80(m,1H),6.15−6.05(m,0.5H),5.02−4.92(m,0.5H),3.0−2.5(m,3H),1.6−1.5(m,3H),(一個のHは観察されなかった)。
[実施例35]
標題化合物は、実施例1、工程Kの一般手順に記載のようにして、4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例4、工程D)とN−メチル−4−フルオロベンジルアミンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C23H18FIN4O3S、576.0;m/z実験値、575〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.65分。1H NMR(500MHz,CDCl3,2:1 回転異性体の混合物):9.0−8.9(m,3H),8.58−8.51(m,1H),8.39−8.37(m,1H),7.96(s,1H),7.95−7.88(m,1H),7.3−7.2(m,3H),7.06−7.02(m,3H),4.40−4.35(m,1.3H),4.22−4.14(m,0.7H),2.85−2.79(m,1H),2.52−2.46(m,2H)。
[実施例36]
A.2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
DCM(10mL)中の2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸(4.3g、0.018mol)の攪拌溶液に、窒素雰囲気中でDBU(5.4mL、0.036mol)を加えた。反応混合物を15分間攪拌し、その後ヨードメタン(2.2mL、0.036mol)を0℃で加えた。混合物を室温まで加温しそして一晩攪拌した。混合物をEtOAc(60mL)を用いて希釈しそしてH2Oを用いて洗浄した(3回)。有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると標題化合物が得られた(4.30g、96%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.55。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.22(s,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
B.2−アミノ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステエル
2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(4.3g、0.017mol)の溶液をDCM(20mL)およびEtOAc(20mL)の混合物中に溶かし次いでSnCl2・2H2O(19g、0.086mol)を加えた。混合物を一晩、室温で攪拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液と共に振とうして中和した。生成した塩をけいそう土のパッドを通す濾過により除去した。濾液をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、そして減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた(3.38g、91%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.60。HPLC(逆相):RT=9.31分。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.95(d,J=8.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J=9.3Hz,1H),5.91(br s,2H),3.90(s,3H)。
C.2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
4−クロロスルホニル−2,1,3−ベンゾチアジアゾール(1.77g、7.52mmol)をDCM(10mL)中の2−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(1.50g,6.84mmol)およびピリジン(1.10mL、13.7mmol)の溶液に加えた。室温で一晩放置した後、1N HClを用いて反応混合物をクエンチしそしてH2Oを用いて希釈した。水層をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、標題化合物が得られた(1.78g、62%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.47。MS(ESI):質量計算値C15H10F3N3O4S2、417.01;m/z実験値、415.9/416.9/417.9〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.95分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.33(s,1H),8.41(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.9,1.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.72(dd,J=8.8,7.1Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),3.96(s,3H)。
D.2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
亜鉛末(2.00g、30.7mmol)を2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(1.28g、3.07mmol)およびAcOH(20mL)の混合物に加え、そして得られた混合物を50℃で2時間、強く混合しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてリンスし、そして濃縮すると黄色固体となった。この物質をメタノール(15mL)中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物(2.46g、9.24mmol)、AcOH(0.9mL)、NaOAc(0.25g、3.98mmol)、およびH2O(4.5mL)の混合物に加えた。反応混合物を還流しながら3時間加熱し、次いで室温まで下げ、DCMを用いて希釈し、けいそう土パッドを通して濾過し、そしてDCMを用いてリンスした。濾液を水を用いて洗浄、MgSO4上で乾燥、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、標題化合物が得られた(0.70g、56%).TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.24。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.38(s,1H),8.95(dd,J=7.7,1.8Hz,2H),8.62(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.33(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),3.94(s,3H)。
E.2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸
THF(10mL)およびH2O(5mL)中の2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(0.86g、2.1mmol)の攪拌溶液にLiOH・H2O(0.44g、10.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃HClを用いて溶液をpH約2まで酸性化しそしてH2Oを用いて希釈した。水層をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過および減圧下で濃縮すると標題化合物が得られた(0.81g、98%)。MS(ESI):質量計算値C16H10F3N3O4S、397.03;m/z実験値、396/397/398〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.76分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.35(s,1H),8.96(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),8.64(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.35(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.21(dd,J=7.8,1.0Hz,1H)。
F.(R)−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
DMF(0.40mL)中の2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル−安息香酸(0.028g、0.071mmol)の室温の溶液にピリジン(0.017mL、0.21mmol)次いでHATU(0.053g、0.14mmol)を加えた。反応混合物を振とう機上で1時間攪拌した。(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド(実施例2、方法1、工程C;0.027g、0.14mmol)次いでヒューニッヒ塩基(0.024mL,0.14mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。TFA(0.10mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をDMF(1mL)を用いて希釈しそして分取逆相クロマトグラフィーによる全反応混合物の精製により製品アミドが得られた。標題アミドは、固体として得られた(8mg、21%)。MS(ESI):質量計算値C24H17F5N4O3S、536.09;m/z実験値、537/538/539〔M+H〕+。HPLC(逆相):RT=9.81分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.18(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H),8.81(d,J=1.8Hz,1H),8.56(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.30(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.42(d,7.42,1H),7.32−7.27(m,1H),7.19(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),6.91−6.82(m,2H),6.43(d,J=7.5Hz,1H),5.36−5.29(m,1H),1.55(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例37]
A2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−フルオロ安息香酸 メチルエステル
4−クロロスルホニル−2,1,3−ベンゾチオジアゾール(1.40g、5.94mmol)をDCM(5mL)中の2−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチルエステル(0.67g、4.0mmol)およびピリジン(0.64mL、7.9mmol)の溶液に加えた。室温で一晩放置した後、反応混合物を1N
HClを用いてクエンチしそしてH2Oを用いて希釈した。水層をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、標題化合物が得られた(1.26g、87%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.47。MS(ESI):質量計算値C14H10FN3O4S2、367.01;m/z実験値、366/367/368〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.52分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.50(s,1H),8.40(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,6.4Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,7.1Hz,1H),7.47(dd,J=11.1,2.5Hz,1H),6.67−6.63(m,1H),3.92(s,3H)。
B.4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル
亜鉛末(2.24g、34.3mmol)を2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.26g、3.43mmol)およびAcOH(20mL)の混合物に加えた。得られた混合物を50℃で2時間激しく攪拌しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてリンスし、そして濃縮すると黄色固体が生成した。この物質をメタノール(15mL)中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物(2.72g、10.2mmol)、AcOH(0.9mL)、NaOAc(0.28g、3.42mmol)、およびH2O(4.5mL)の混合物に加えた。還流しながら3時間加熱して反応を進行させた。得られた混合物をDCMを用いて希釈しそしてけいそう土パッドを通して濾過し、DCMを用いてリンスした。濾液をH2Oを用いて洗浄、MgSO4上で乾燥、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると標題化合物が得られた(0.18g、15%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.20。MS(ESI):質量計算値C16H12FN3O4S、361.05;m/z実験値、360/361/362〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.12分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.53(s,1H),8.96(dd,J=16.6,1.6Hz,2H),8.61(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.33(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.89−7.85(m,2H),7.57(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),6.63−6.59(m,1H),3.90(s,3H)。
C.4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸
THF(4mL)およびH2O(2mL)中の4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ安息香酸 メチルエステル(0.18g、0.50mmol)の攪拌溶液にLiOH・H2O(0.10g、2.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃HClを用いて溶液をpH約2に酸性化しそしてH2Oを用いて希釈した。水層をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、および減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた(0.15g、88%)。MS(ESI):質量計算値C15H10FN3O4S、347.04;m/z実験値、346/347/348〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.23分。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.95(dd,J=4.9,1.8Hz,2H),8.61(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.33(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,6.5Hz,1H),7.45(dd,J=11.4,2.5Hz),6.70−6.64(m,1H)。
D.(R)−N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)エチル〕−4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
DMF(0.40mL)中の4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(0.024g、0.070mmol)の室温の溶液に、ピリジン(0.017ml、0.21mmol)次いでHATU(0.053g、0.14mmol)を加えた。反応混合物を振とう機上で1時間攪拌した。(R)−1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン ヒドロクロリド(実施例1、工程J;0.032g,0.14mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.14mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。TFA(0.10mL)を加えて反応をクエンチした。混合物にDMF(1mL)を加えて希釈しそして得られた混合物を分取逆相クロマトグラフィー処理して製品アミドが得られた。標題アミドは、固体として得られた(26mg、72%)。MS(ESI):質量計算値C23H17Cl2FN4O3S、518.0;m/z実験値、519/521〔M+H〕+;541/543〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.95分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.58(s,1H),8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.54(dd J=7.4,1.4Hz,1H),8.30(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.52(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),7.44(t,J=1.2Hz,1H),7.34(dd,J=22.7,2.7Hz,1H),7.23(d,J=1.2Hz,2H),6.64(dd,J=2.6,1.2Hz,1H),6.4 7−6.44(m,1H),5.44−5.39(m,1H),1.53(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例38]
A.4−メチル−3−ニトロベンゾニトリル
硝酸(20mL)を、H2SO4(20mL)中の4−トルニトリル(11g、0.098mol)の0℃の混合物に1時間で滴下して加えた。反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、次いで破砕氷上に注加した。得られた沈降物を濾過により捕集して標題化合物が白色固体として得られた(15.2g、95%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),2.69(s,3H)。
B.4−シアノ−2−ニトロ安息香酸
H2SO4(83mL)中の4−メチル−3−ニトロベンゾニトリル(5.0g、0.031mol)の0℃の溶液にNa2Cr2O7(14g、0.047mol)およびH2SO4(15mL)の混合物を2時間で滴下して加えた。反応混合物を48時間攪拌して室温まで加温した。得られた緑色混合物を破砕氷上に注加し、そして沈降物を濾過により捕集した。濾過固体を5%Na2CO3水溶液(60mL)中に溶かしそして残留固体を濾過により除去した。濾液を希HClを用いて処理しそして得られた沈降物を濾過により捕集しそして空気中で乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた(2.7g、46%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):8.39(d,J=1.3Hz,1H),8.12(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),8.00(d,J=8.0,1H)。
C.4−シアノ−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル
DMF(10mL)中の4−シアノ−2−ニトロ安息香酸(2.7g、0.014mol)の攪拌溶液にDBU(3.9mL、0.028mol)を加えた。反応混合物を15分間攪拌しその後ヨードメタン(1.8mL、0.028mol)を0℃で加えた。混合物を室温まで加温しそして一晩攪拌した。混合物をEtOAcを用いて希釈しそしてH2Oを用いて洗浄した(3回)。有機相をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、標題化合物が得られた(2.63g、91%)。HPLC(逆相):RT=8.26分。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.24(d,J=1.4Hz,1H),7.97(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),3.97(s,3H).
D.2−アミノ−4−シアノ−安息香酸 メチルエステル
4−シアノ−2−ニトロ−安息香酸 メチルエステル(2.41g、0.012mol)の溶液をDCM(15mL)およびEtOAc(15mL)の混合物に溶かし次いでSnCl2・2H2O(11g、0.047mol)を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いでNaHCO3水溶液と共に振とうして中和した。得られた塩をけいそう土パッドを通して濾過して除去した。濾液をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、そして減圧下で濃縮すると標題化合物が得られた(1.95g、95%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.55。MS(ESI):質量計算値C9H8N2O2、176.06;m/z実験値、175.1〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.19分。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.93(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=1.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),5.93(s,2H),3.90(s,3H)。
E.2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−シアノ安息香酸メチルエステル
4−クロロスルホニル−2,1,3−ベンゾチアジアゾール(1.99g、8.51mmol)をDCM(10mL)中の2−アミノ−4−シアノ安息香酸メチルエステル(1.00g、5.68mmol)およびピリジン(0.92mL、11mmol)の溶液に加えた。室温で一晩放置した後、反応混合物を1N
HClを用いて酸性化しそしてH2Oを用いて希釈した。水層をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、標題化合物が得られた(1.25g、59%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.40。MS(ESI):質量計算値C15H10N4O4S2、374.0;m/z実験値、373〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=9.11分。1H NMR(500MHz,CDCl3):11.35(s,1H),8.43(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),8.26(dd,J=8.8,1.0Hz,1H),8.06(d,J=1.5Hz,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,7.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.2,15Hz,1H),3.97(s,3H)。
F.4−シアノ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸 メチルエステル
亜鉛末(2.18g、33.4mmol)を2−(ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−4−シアノ−安息香酸メチルエステル(1.25g、3.34mmol)およびAcOH(20mL)の混合物に加え、そして得られた混合物を50℃で2時間、激しく攪拌しながら加熱した。混合物をけいそう土パッドを通して濾過し、メタノールを用いてリンスし、そして濃縮すると黄色固体となった。この物質をメタノール(15mL)中に溶かしそしてグリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加塩(2.70g、10.0mmol)、AcOH(0.9mL)、NaOAc(0.27g、3.3mmol)、およびH2O(4.5mL)の混合物に加えた。3時間還流して反応を進行させた。得られた混合物をDCMを用いて希釈しそしてけいそう土パッドを通して濾過し、DCMを用いてリンスした。濾液をH2Oを用いて洗浄、MgSO4上で乾燥、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると標題化合物が得られた(0.28g、23%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.13。MS(ESI):質量計算値C17H12N4O4S、368.1;m/z実験値、367〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.72分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.42(s,1H),8.96(dd,J=4.4,1.8Hz,2H),8.63(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.36(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),8.16(d,J=1.4Hz,1H),7.97−7.90(m,2H),7.20(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),3.94(s,3H)。
G.4−シアノ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸
THF(5mL)およびH2O(2.5mL)中の4−シアノ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸メチルエステル(0.28g、0.76mmol)の攪拌溶液に、LiOH・H2O(0.16g、3.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃HClを用いて溶液をpH2に酸性化しそしてH2Oを用いて希釈した。水層をDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、および減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた(0.21g、81%)。MS(ESI):質量計算値C16H10N4O4S、354.0;m/z実験値、353〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=7.91分。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.94(dd,J=10.7,1.8Hz,2H),8.64(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.34(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),8.03(d,J=1.4Hz,1H),7.97(t,J=7.3Hz,2H),7.28(dd,J=8.2,1.5Hz,1H)。
H.(R)−4−シアノ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド
DMF(0.40mL)中の4−シアノ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−安息香酸(0.025g、0.071mmol)の室温の溶液に、ピリジン(0.017ml、0.21mmol)およびHATU(0.053g、0.14mmol)を加えた。反応混合物を一時間、振とう機上で攪拌した。(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチルアミン ヒドロクロリド(実施例2、方法1、工程C;0.027g、0.14mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.14mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。TFA(0.10mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をDMF(1mL)を用いて希釈しそして分取逆相クロマトグラフィー処理による全反応混合物の精製により生成物が得られた。標題アミドは固体として得られた(10mg、29%)。MS(ESI):質量計算値C24H17F2N5O3S、493.10;m/z実験値、494/495/496〔M+H〕+;516/517〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.19分。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.18(s,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.58(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.33(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),8.04(d,J=1.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.35−7.30(m,1H),7.25−7.22(m,1H),6.90−6.83(m,2H),6.46(d,J=7.8Hz,1H),5.35−5.29(m,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例39]
A.3−(3−フルオロフェノキシ)プロピオニトリル
3−フルオロフェノール(12.1mL、0.13mol)、Triton
B(2.1mL)およびアクリロニトリル(44mL、0.67mol)の溶液を還流しながら20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、そして1N NaOH、1N HCl、およびH2Oを順番に用いて洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥、そして濃縮すると標題化合物が得られた(13.0g、59%)。TLC(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.54。HPLC(逆相):RT=8.18分。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.28−7.23(m,1H),6.74−6.69(m,2H),6.64−6.61(m,1H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),2.84(t,J=6.3Hz,2H)。
B.3−(3−フルオロフェノキシ)プロピオン酸
3−(3−フルオロフェノキシ)−プロピオニトリル(13g、0.079mol)および濃HCl(60mL)の混合物を還流しながら16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却しそして得られた固体を捕集し、H2Oを用いて洗浄し、次いで1N NaOH(300mL)を用いて希釈した。不溶解分を濾過により除去した。濃HClを用いて濾液を酸性化した。固体を捕集し、H2Oを用いて洗浄し、そして乾燥すると標題化合物が得られた(12.3g、85%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.24。HPLC(逆相):RT=7.82分。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.23−7.20(m,1H),6.70−6.61(m,3H),4.24(t,J=6.2Hz,2H),2.86(t,J=6.2Hz,2H)。
C.7−フルオロクロマン−4−オン
トルエン(25mL)中の3−(3−フルオロフェノキシ)プロピオン酸(2.2g、0.011mol)の溶液に塩化チオニル(4.0mL、0.054mol)を加えた。溶液を還流しながら1.5時間加熱しそして減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3(25mL)中に溶かし、−65℃に冷却しそしてトリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL、0.017mol)を滴下して処理した。混合物を2時間攪拌して室温まで加温した。H2Oを加えた後、層を分離し、そして有機層を1N NaOHを用いて洗浄した。一緒にした有機抽出物をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して標題化合物が得られた(0.96g、53%)。HPLC(逆相):RT=8.22分。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.92(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),6.75−6.72(m,1H),6.66(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),4.55(t,J=6.4Hz,2H),2.80(t,J=6.5Hz,2H)。
D.8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−5−オン
H2SO4(8mL)中の7−フルオロ−クロマン−4−オン(0.94g、5.7mmol)の氷冷溶液にNaN3(0.55g、8.5mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温に加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し。1M NaOHを用いてpH約10に塩基性化し、そしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると標題化合物が得られた(0.33g、33%)。HPLC(逆相):RT=6.96分。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.07(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),6.85−6.81(m,1H),6.71(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),6.39(s,1H),4.41(t,J=4.5Hz,2H),3.55−3.52(m,2H)。
E.8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン
THF(10mL)中の8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−5−オン(0.33g、1.8mmol)の0℃の溶液に、水素化リチウム アルミニウム(0.21g、5.5mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を還流しながら24時間加熱し、次いで室温に冷却した。H2O(0.21mL)、15%NaOH水溶液(0.21mL)、およびH2O(0.63mL)を順番に滴下して加えて反応をクエンチした。塩を濾過して除去した。濾液をMgSO4上で乾燥そして濃縮して標題化合物が得られた(0.24g、80%)。HPLC(逆相):RT=5.81分。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.07(dd,J=8.2,6.7Hz,1H),6.75(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),6.73−6.67(m,1H),4.05(t,J=4.4Hz,2H),3.92(s,2H),3.21(t,J=4.5Hz,2H),1.58(br s,1H)。
F.キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kの記載のようにして、4−ブロモ−2−(キノキサリン−5−スルホンアミノ)安息香酸(実施例1、工程G)と8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピンとのHATU媒介カップリングより製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C24H18BrFN4O4S、556.0;m/z実験値、557/559〔M+H〕+、579/581〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.41分。1H NMR(500MHz,CDCl3、アミド回転異性体の混合物):9.06−8.94(m,3H),8.50(br d,J=7.2Hz,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),7.89(t,J=7.9,1H),7.85(d,J=1.7Hz,1H),7.36−7.30(m,0.3H),7.14(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.86−6.80(m,0.7H),6.76−6.71(m,2H),6.69−6.63(m,0.7H),6.59−6.53(m,0.3H),4.51−4.45 m,0.6H),4.12−4.06(m,1.4H),3.91−3.60(m,3H),3.44−3.37(m,1H)。
[実施例40]
A.3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)プロピオニトリル
3,5−フルオロフェノール(2.8mL、0.021mol)、Triton B(0.83mL)、およびアクリロニトリル(7.0mL、0.11mol)の溶液を還流しながら20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、そして1N NaOH、1N HCl、およびH2Oを順番に用いて洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥および濃縮して標題化合物が得られた(1.33g、35%)。HPLC(逆相):RT=8.66分。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.84−6.43(m,3H),4.16(t,J=6.3Hz,2H),2.85(t,J=6.3Hz,2H)。
B.3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)プロピオン酸
3−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)プロピオニトリル(1.33g、7.26mmol)および濃HCl(10mL)の混合物を還流しながら16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後に、得られた固体を濾過して捕集し、H2Oを用いて洗浄しそして1N NaOH(30mL)を用いて希釈した。残留した固体は濾過して除去した。濾液を濃HClを用いて酸性化した。得られた沈殿物を捕集し、H2Oを用いて洗浄しそして乾燥して標題化合物が得られた(1.11g、76%)。TLC(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン):Rf=0.15。MS(ESI):質量計算値C9H8F2O3、202.04;m/z実験値、201〔M−H〕−。HPLC(逆相):RT=8.02分、1H NMR(400MHz,CDCl3):6.45−6,41(m,3H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),2.86(t,J=6.2Hz,2H)。
C.5,7−ジフルオロクロマン−4−オン
トルエン(10mL)中の3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−プロピオン酸(1.11g、5.49mol)の溶液に塩化チオニル(2.0mL、27mmol)を加えた。溶液を還流しながら1.5時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3(10mL)中に溶かし、−65℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンンスルホン酸(0.73mL。8.2mmol)を滴下して処理した。混合物を2時間攪拌して室温まで加温した。H2Oを加えた後、層を分離した。有機層を1N NaOHを用いて洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると標題化合物が得られた(0.73g、73%)。TLC(シリカ50%、EtOAc/ヘキサン):Rf=0.43。1HNMR(400MHz,CDCl3):6.52−6.47(m,2H),4.54(t,J=6.4Hz,2H),2.80(t,J=6.4Hz,2H)。
D.6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−5−オン
H2SO4(10mL)中の5,7−ジフルオロクロマン−4−オン(0.73g、4.0mmol)の氷冷溶液にNaN3(0.39g、5.9mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温に加温しそして一晩攪拌した。反応混合物を氷上に注加し。1M NaOHを用いてpH約10に塩基性化し、そしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製すると、標題化合物が得られた(0.44g、56%)。HPLC(逆相):RT=6.64分。1H NMR(500MHz,CDCl3):6.98(br s,1H),6.73−6.70(m,1H),6.64−6.62(m,1H),4.34(t,J=5.5Hz,2H),3.47−3.44(m,2H)。
E.6,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン
THF(15mL)中の6,8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−5−オン(0.56g、2.8mmol)の0℃の溶液に、BH3・THF(THF中1M、5.62mL、5.62mmol)を加えた。得られた混合物を還流しながら24時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰のボランをメタノール(8mL)の注意した添加により破壊した。溶剤を減圧下で除去し、そして得られた油状物をHCl(1,4−ジオキサン中4.0M)を用いて処理しそして還流しながら3時間加熱した。混合物を濃縮しそして残留物をH2O中に懸濁し、1M NaOHを用いて塩基性化し、そしてDCMを用いて抽出した(3回)。一緒にした有機抽出液をMgSO上で乾燥、濾過、そして濃縮すると標題化合物が得られた(0.45g、87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.59−6.50(m,2H),4.11−4.08(m,2H),4.00(s,2H),3.23(t,J=4.6Hz,2H),(NHは観察されなかった)。
F.キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド
標題化合物は、実施例1、工程Kに記載のようにして、4−クロロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)安息香酸(実施例3、工程B)と8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピンとのHATU媒介カップリングから製造および精製した。MS(ESI):質量計算値C24H17ClF2N4O4S、530.1;m/z実験値、531〔M+H〕+。553〔M+Na〕+。HPLC(逆相):RT=9.38分。1H NMR(500MHz,CDCl3、アミド回転異性体の混合物):9.0−8.9(m,3H),8.51(br d,J=6.7Hz,1H),8.34(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.91−7.88(m,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),6.99−6.94(m,1H),6.82−6.72(m,1H),6.6−6.5(m,2H),4.8−4.6(m,1H),4.3−3.9(m,3H),3.85−3.72(m,1H),3.6−3.4(m,1H)。
結合アッセイ
アッセイ開発
CCK2R遺伝子に特異的なジンクフィンガータンパク質(ZFP)はSangamo Bioscienceにより同定された。ZFPドメインを単純ヘルペウイルスVP16活性化ドメインと融合し、そして引き続き融合タンパク質をpcDNA3哺乳動物発現ベクター(Invitrogen,San Diego,CA)内にクローニングした。ZFPベクターからのコード領域を発現するtet−誘導可能な細胞株をT−REx−293TM細胞株(Invitrogen)を用いて創成した。400mg/mL Zeocin(Invitrogen)を含む培地内での2週間の選択の後、60の薬剤耐性の安定クローンが単離されそして培地へのドキシサイクリン添加の際のZFP発現ならびにCCK2R誘導について分析した。最も適切なCCK2R 3FP構築物を有する細胞株をすべてのその後のアッセイに使用しそしてHEKZFP細胞株と呼んだ。
細胞培養
L−グルタミン(2mM)、ペニシリン(50単位/mL)およびストレプトマイシン(50μg/mL)および10%FBS(v/v)を補足したDMEM中でHEKZFP細胞を増殖した。2mMドキソサイクリン(Sigma−Aldrich,MO;USA)を用いてHEKZFP細胞を2日間処理して、CCK2受容体選択性ジンクフィンガータンパク質のtet−調節発現を脱抑制しそしてゴム製細胞スクレーパーを用いて採取した。
膜調製
膜は誘導の後にHEKZFP細胞から調製した。冷凍した細胞ペレット(−40℃)を、E.A.Harper et al.(Br.J.Pharmacol.(1996)118(7):1717−1726)から適合された緩衝液A(10mM HEPES、130mM NaCl、4.7mM KCl、5mM MgCl、1mM EGTAおよび15.4mg/100mLバシトラシン、pH7.2)の14mL中で解凍した。解凍したペレットをPolytron
PT−10を用いてホモジナイズした(7回、1秒間)。ホモジネートを5分間、1500rpm(600xg)で遠心分離し、そして得られたペレットを廃棄した。受容体−膜ペレットを捕集するために上清を再遠心分離し(25分間、15,000rpm、39.800xg)、それを緩衝液A中に再懸濁した。
インキュベーション条件
すべてのアッセイは、緩衝液Aを用いて96−ウエルプレート(GF/Bミリポアフィルタープレート(millipore filter plate))中で行った。最適細胞数決定試験のために、2.5 X 105〜12.5 X 105細胞/ウエルの範囲の濃度にある細胞を20pM〔125I〕−BH−CCK−8S(50μL 60pM溶液)の全体積150μLと共にインキュベーションした。〔125I〕−BH−CCK−8Sの全結合を緩衝液Aの15μLの存在下で決定した。〔125I〕−BH−CCK−8Sの非特異性結合は、放射性リガンド〔125I〕−BH−CCK−8Sとは構造的に無関係な10μM YF476、すなわちCCK−2受容体選択性アンタゴニストの15μLの存在下で決定した。アッセイ調製物は、21±3℃で1時間インキュベーションし、次いでアッセイは減圧下で調製物の急速濾過により停止させた。負荷されたフィルターを未希釈PBS(100μL)を用いて3回洗浄し、次いでシンチレーション液100μLをフィルタープレートに加えた。結合放射能は、1分間のカウント時間を用いてTopcount(Packard BioScience,Meriden,CT)を用いて決定した。これらの実験から、緩衝液15mL内の1ペレットの細胞濃度が、他のアッセイでの使用に選択された。アッセイのための放射性リガンド濃度およびインキュベーション時間を確証するために、飽和および速度論的結合研究も行った(M.F.Morton,The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract.PhD Thesis,University of London,2000参照)。新規化合物の親和性は、膜調製物を競合リガンド(0.1pM〜1mM)15μLと一緒に21±3℃において60分間のインキュベーションにより推定した。次いでアッセイを上記に概要を記載した手順にしたがって停止した。。
データ分析
pKi値は、Y.−C.ChengおよびW.H.Prusoff(Biochem. Pharmacol.,1973,22(23):3099〜3108)の式
CCK2受容体媒介筋肉収縮は、ロバーツら(S.P.Roberts,E.A.Harper,G.F.Watt,V.P.Gerskowitch,R.A.Hull,N.P.Shankley,and J.W.Black,Br.J.Pharmacol.,1996,118(7):1779−1789)により報告された方法に従って、モルモット胃コーピール筋肉の単離された筋肉片アッセイで測定された。要約すると、筋肉片を切り取り、そして等張筋肉収縮記録のために単離された組織器官浴内に懸垂した。クレブス−ヘンゼライト溶液を含む浴を24℃に保持しそして95%O2および5%CO2を連続的に通気した。本アッセイに存在することが知られているCCK1受容体を適当なCCK1受容体アンタゴニスト(例えば2−NAP)の選択濃度を用いて阻害した。供試化合物の有効性は、ホルモンであるガストリン(ペンタガストリン)に対する特性が良く分かっている代用薬品を用いて得られた収縮性−濃度応答に対するそれらの効果を測定して評価した。実施例2の標題化合物は、8.8のpKB値で本アッセイで競合性アンタゴニストとして挙動した。
Claims (38)
- 式(I)
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒なってもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよく、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のCCK2アンタゴニスト活性を有する化合物およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミド。 - R1およびR2が独立して、H、
a)C1−7アルキル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル、シクロブチルC1−4アルキル、シクロペンチルC1−4アルキル、シクロヘキシルC1−4アルキル、シクロヘプチルC1−4アルキル、
b)フェニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1、2、3もしくは4−イル、(場合により5、6、7、8もしくは9オキソ置換されていてもよい)、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1、2、3もしくは4−イル、(場合により5、6、7もしくは8オキソ置換されていてもよい)、ベンジル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1、2、3もしくは4−イルメチル、(場合により5、6、7、8もしくは9オキソ置換されていてもよい)、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1、2、3もしくは4−イルメチル、(場合により5、6、7もしくは8オキソ置換されていてもよい)、1−フェニルエト−1−イル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、ベンゾイルメチル、1−ベンゾイルエト−1−イル、
c)ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、キノリン−2、3もしくは4−イルメチル、イソキノリン−1、3もしくは4−イルメチル、キナゾリン−2もしくは4−イルメチル、キノキサリン−2もしくは3−イルメチル、
d)フラニルメチル、チオフェニルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ベンゾフラン−2もしくは3−イルメチル、ベンゾチオフェン−2もしくは3−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−インドール−2もしくは3−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、ベンゾオキサゾール−2−イルメチル、ベンゾチアゾール−2−イルメチル、
e)キノリン−5、6、7もしくは8−イルメチル、イソキノリン−5、6、7もしくは8−イルメチル、キナゾリン−5、6、7もしくは8−イルメチル、キノキサリン−5、6、7もしくは8−イルメチル
f)ベンゾフラン−4、5、6もしくは7−イルメチル、ベンゾチオフェン−4、5、6もしくは7−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−インドール−4、5、6もしくは7−イルメチル、1−(HもしくはC1−4アルキル)−1H−ベンゾイミダゾール−4、5、6もしくは7−イルメチル、ベンゾオキサゾール−4,5,6もしくは7−イルメチル、ベンゾチアゾール−4、5、6もしくは7−イルメチル、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル
ここでa)〜g)のそれぞれは0、1、2、または3個のRqで置換されそしてRsが水素であるそれらの基に対して、1個までのRsが 水素以外であってもよい、
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - R1およびR2が独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、フェニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル、(場合により5、6、7、8もしくは9オキソ置換されていてもよい)、ベンジル、1−フェニルエト−1−イル、フラニルメチル、ベンゾイルエチル、1−べンゾイルエチル−1−イル、メチルO−、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジルエチル、ナフチルメチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、ベンズヒドリル、(ここでそれぞれのメンバーは0、1、2、もしくは3個のRqで置換されており)そして、場合により、Rsが水素であるそれらの基に対して、1個までのRsが水素以外であってもよい、
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - R1およびR2が独立して、水素、メチル、エチル、ブチル、フェニル、ベンジル、2−ブロモベンジル、2−クロロベンジル、4−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、2,4,6−トリクロロベンジル、2−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、2,4−ジフルオロベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2,4,6−トリフルオロベンジル、2−クロロ−4−フルオロベンジル、2−フルオロ−4−ブロモベンジル、2−フルオロ−4−クロロベンジル、2−メチルベンジル、2−メチルスルファニルベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、1−フェニルエト−1−イル、1−フェニルプロプ−1−イル、1−(4−ブロモフェニル)エト−1−イル、1−(4−フルオロフェニル)エト−1−イル、1−(2,4−ジブロモフェニル)エト−1−イル、1−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、1−(3,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、1−(2,4−ジフルオロフェニル)エト−1−イル、2−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エト−1−イル、2−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エト−1−イル、1−(4−メチルフェニル)エト−1−イル、1−メチル−1−フェニルエト−1−イル、2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエト−1−イル、2,2,2−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エト−1−イル、1−フェニル−2−ジメチルアミノエト−1−イル、1−ベンゾイルエト−1−イル、シクロヘキシル、1−シクロヘキシルエト−1−イル、フラン−2−イルメチル、ナフト−1−イルメチル、メトキシ、メチルSエチル、6−メチル−6−ヒドロキシヘプト−2−イル、ピリド−2−イルエチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、1−フェニル−2−ヒドロキシエト−1−イル、ベンズヒドリル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、1−フラン−2−イル−2−フェニルエト−1−イルおよび9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- R1およびR2がHまたはC1−4アルキルであり、ここでその他はHまたはC1−4アルキルではない、請求項1の化合物。
- R1およびR2の一方がH、メチルまたはエチルである、請求項1の化合物。
- Rfが−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−および−(C=O)CH2CH2CH2−からなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rsが水素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ハロメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、チオメチル、メチルチオメチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rsが、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチルおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rqが、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプトおよびエチルメルカプトからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rqが、メチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している窒素と一緒になって、
i)10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
ii)2−ピロリン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、3−(HもしくはRp)イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルフォリン−4−イル、3−(HもしくはRp)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、チアゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、ここでそれぞれの環内のii)のそれぞれのメンバーは0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである炭素原子0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、
iii)3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−2−イル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔b、cもしくはd〕アゼピン−1−イル、2,3−ジヒドロ〔eもしくはf〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、ここでそれぞれの環の中のiii)のすべてのメンバーは0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、
iv)デカヒドロ−キノリン−1−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル、オクタヒドロ−〔1もしくは2〕ピリジン−1もしくは2−イル、オクタヒドロ−インドール−1−イル、オクタヒドロ−イソインドール2−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔b〕ピロール−1−イル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔c〕ピロール−2−イル、(5、6、7もしくは8−HもしくはRp)−デカヒドロ−〔1,5もしくは1,6もしくは1,7もしくは1,8〕ナフチリジン−1−イル、(5、6、7もしくは8−HもしくはRp)−デカヒドロ−〔2,5もしくは2,6もしくは2,7もしくは2,8〕ナフチリジン−2−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−c〕ピリジン−6−イル、2−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−c〕ピリジン−5−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,2−c〕ピリジン−5−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−7−イル、6−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−b〕ピリジン−1−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,2−b〕ピリジン−4−イル、5−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−c〕ピリジン−2−イル、6−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−c〕ピリジン−1−イル、1−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔3,4−b〕ピリジン−6−イル、7−HもしくはRp−オクタヒドロ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1−イル、オクタヒドロ−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、ここでそれぞれの環内のiv)のそれぞれのメンバーはカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、結合のそれぞれの環は0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてそれぞれの第二環は0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、
v)8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
ここでi)、ii)、iii)、iv)もしくはv)のそれぞれのメンバーは、さらに0、1または2個のRpにより置換されている
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素と一緒になって、
10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、2−ピロリン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−イル、テトラヒドロ−ハロベンゾ〔c〕アゼピン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、2,3−ジヒドロ−ハロベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、チアゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、アゼチジン−1−イル、オクタヒドロ−キノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−2−イル、ここでそれぞれのメンバーはさらに0、1もしくは2個のRpでさらに置換されている。
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - R1およびR2が、それらが結合している窒素と一緒になって、
1−メチル−10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル、2,4−ジメチル−3−エチルピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル、4−フェニルピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、2−メチルモルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル、デカヒドロ−キノリン−1−イル、チアゾリジン−3−イル、2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イルおよび3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−2−イル
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - Rpが、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、p−ハロフェニル、m−ハロフェニル、o−ハロフェニル、フェニルおよびp−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rpが、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、モノ−フルオロ置換フェニルおよびモノ−クロロ置換フェニルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Raが、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロール−1−イル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、−SH、−Sメチル、−Sエチル、−S−t−ブチル、−Sシクロプロピル、−Sフェニル、−Sベンジル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、(シクロヘキシルメチル)アミノ、アセチル、−SCF3、I、F、Cl、Br、トリフルオロメチル、−OCF3およびカルボキシメチルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- 1個のRaが存在する、請求項1の化合物。
- 少なくとも1個のRaがアミド置換基に対して環のパラ位に位置する、請求項1の化合物。
- 2個の隣接するRaが結合する炭素と一緒になって縮合環を形成し、縮合した環がフェニルである、請求項1の化合物。
- Raが、ニトロ、シアノ、F、Cl、Br、縮合したフェニル、I、CF3、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、エテニル、シクロペントキシ、2−プロペニル、フェニル、フラニル、チエニル、アミノ、ピロール−1−イル、ジメチルアミノ、(シクロヘキシルメチル)アミノ、−SCH3、−Sエチル、−S−t−ブチル、−Sベンジル、−SCF3、i−プロピルおよびメチルからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rbが、存在しないかまたはメチル、エチル、I、F、ClおよびBrからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- Rbが存在しない、請求項1の化合物。
- 該製薬学的に許容され得る塩が有効なアミノ付加塩である、請求項1の化合物。
- 該製薬学的に許容され得る塩が、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(naphthylate)、メシル酸塩、グルコヘプトナート(glucoheptonate)、ラクチオビオナート(lactiobionate)、およびラウリルスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項1の化合物。
- (R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4,5−ジクロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−N−〔1−(4−フルオロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−ブロモ−N−〔1−(4−フルオロフェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−ブロモ−N−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−ヨード−N−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヨード−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−N−〔1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチルベンズアミド;
(R)−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−シアノ−N−〔1−(2,4−フルオロ−フェニル)エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−ベンジル−4−ブロモ−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−ベンジル−4−ヨード−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(4−フルオロ−ベンジル)−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(4−クロロ−ベンジル)−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(4−クロロ−ベンジル)−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4−クロロ−ベンジル)−4−ヨード−N−メチル−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−〔1−(4−クロロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−〔1−(4−クロロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−〔1−(4−クロロ−フェニル)−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−4−クロロ−N−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−N−〔1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
(R)−4−シアノ−N−〔1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(R)−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル〕−4−フルオロ−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−ブロモ−N−〔2−フルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−N−〔2−フルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−N−〔2−フルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フルオロ−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フルオロ−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−ブロモ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フルオロ−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フルオロ−エチル〕−4−ヨード−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;
(S)−4−クロロ−N−〔1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−フルオロ−エチル〕−2−(キノキサリン−5−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;および
キノキサリン−5−スルホン酸〔6−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル〕−アミド
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)フェニル〕−アミド;
(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(アゼパン−1−カルボニル)−5−ヨードフェニル〕−アミド;
(R)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔4,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(アゼパン−1−カルボニル)−5−ブロモフェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
(S)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(7−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
(R,S)−キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−5−ヨードフェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−5−ヨード−フェニル〕−アミド;
メソ−キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(3,5−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−5−ブロモフェニル〕−アミド;
(S)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(3−メチルモルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−5−ブロモ−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ヨード−2−(1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−5−ヨード−フェニル〕−アミド;
(S)−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(3−メチル−モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
メソ−キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(7−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(7−フルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔c〕アゼピン−2−カルボニル)−5−ヨード−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(アゼパン−1−カルボニル)−5−クロロ−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−クロロ−2−(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−5−ヨード−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(ピペラジン−1−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔5−ブロモ−2−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−フェニル〕−アミド;
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−5−ヨード−フェニル〕−アミド;および
キノキサリン−5−スルホン酸〔2−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン−4−カルボニル)−5−トリフルオロメチル−フェニル〕−アミド
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - 製薬学的に許容され得る担体および式(I)
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合している6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよく、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のCCK2アンタゴニスト活性を有する化合物およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミド
の治療有効量を含んでなる製薬学的組成物。 - 哺乳動物における膵臓腺癌、疼痛、摂食障害、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、不安症、大腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、バレット食道症、腔性G細胞増殖、悪性貧血およびゾリンジャー−エリソン症候群の処置または予防のための方法であって、式(I)
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合している6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合している5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有し、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有していてもよく、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成していてもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のCCK2活性を有する化合物およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドの治療有効量をそれらを患う哺乳動物に投与する手順を含んでなる方法。 - 哺乳動物における膵臓腺癌、疼痛、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、不安症、大腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍および胃腫瘍の処置または予防のための方法であって、式(I)
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合している)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよく、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のCCK2活性を有する化合物およびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドの治療有効量をそれらを患う哺乳動物に投与する手順を含んでなる方法。 - アミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンを製造する方法であって、化合物A6
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル、(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有してもよく、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
を縮合する工程を含んでなるアミドフェニル−スルホニルアミノ−モノキサリンおよびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法。 - アミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンを製造する方法であって;
化合物A5
R1およびR2はそれぞれ独立して、
a)H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、結合点が環接合部に隣接する炭素原子であるベンゾ縮合C4−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−7アルキル、
b)ナフチル−(CRs 2)−、ベンゾイルC0−3アルキル−(CRs 2)−、フェニル(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、フェニル−(CRs 2)−(該フェニルは場合により2個の隣接する炭素原子においてRfに縮合していてもよい)、
Rfは、0もしくは1個の不飽和結合を有しそしてカルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有する線状3〜5員炭化水素部分であり、
c)Ar6−(CRs 2)−(ここでAr6は、結合点として炭素を有し、−N=である1もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい6員ヘテロアリールである)、
d)Ar5−(CRs 2)−(ここでAr5は、結合点として炭素を有し、O、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有し、−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有しそして場合によりベンゾ縮合していてもよい5員ヘテロアリールである)、
e)Ar6−6−(CRs 2)−(ここでAr6−6は、結合点を有しそして−N=である1個もしくは2個のヘテロ原子メンバーを有する6員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
f)Ar6−5−(CRs 2)−(ここでAr6−5は、結合点を有しそしてO、S、>NHもしくは>NC1−4アルキルからなる群から選択される1個のヘテロ原子メンバーを有しそして−N=である0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有する5員ヘテロアリールに縮合しているフェニルである)、
g)C1−4アルキルO−およびHSC1−4アルキル、
ここでR1およびR2は、同時にはHでなくそして、Rsが指定されている位置を除いて、a)〜g)のそれぞれは0、1、2、もしくは3個のRqにより置換され、
Rqは独立して、C1−4アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ−C1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルS−からなる群から選択され、
Rsは独立して、H、C1−4アルキル、ペルハロC1−4アルキル、モノもしくはジ−ハロC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、HO−C1−4アルキル、HS−C1−4アルキル、C1−4アルキルO−C1−4アルキル、C1−4アルキルS−C1−4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
からなる群から選択されるか;
または、代わりに、
R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒にしてもよく、そして、
i)場合によりRpによりモノ−もしくはジ−置換されていてもよい10−オキサ−4−アザ−トリシクロ〔5.2.1.02,6〕デカ−4−イル、
Rpは独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、フェニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換フェニルおよびヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
ii)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよくそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iii)ベンゾ縮合4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0もしくは1個の追加の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有し、ベンゼン環上にのみ0、1、2もしくは3個のハロ置換基を有しそして0、1もしくは2個の置換基Rpを有する)、
iv)4〜7員複素環式環(該複素環式環は、少なくとも1個の炭素メンバーにより結合窒素から分離されそしてO、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして場合により架橋を形成する1個の炭素メンバーを有していてもよく、4〜7員複素環式炭化水素環に対して、2個の隣接炭素原子において飽和結合を形成してまたは隣接する炭素および窒素原子において飽和結合を形成して融合した複素環式環は、O、S、−N=、>NHもしくは>NRpから選択され、環接合部ではない0もしくは1個の可能ならば追加のヘテロ原子メンバーを有し、0、1もしくは2個の不飽和結合を有し、カルボニルである0、1もしくは2個の炭素メンバーを有しそして0、1または2個の置換基Rpを有する)、
v)場合により0、1もしくは2個の置換基Rpを有していてもよい8−オキソ−1,5,6,8−テトラヒドロ−2H,4H−1,5−メタノ−ピリド〔1,2−a〕〔1,5〕ジアゾシン−3−イル、
からなる群から選択され;
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成してもよく、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなることができそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
とをスルホニル化する工程を含んでなるアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンおよびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法。 - 化合物C3
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもしくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成し、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなりそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
をペプチドカップリングする工程を含んでなる、アミノフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンおよびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法。 - 化合物C1
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもしくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と1緒になって縮合環を形成し、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなりそしてフェニルへの縮合環を形成できる;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
を製造する工程を含んでなるアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンおよびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドを製造する方法。 - 一般式
Raは独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ピロール−1−イル、−OH、−OC1−6アルキル、−OC3−6シクロアルキル、−Oフェニル、−Oベンジル、−SH、−SC1−6アルキル、−SC3−6シクロアルキル、−Sフェニル、−Sベンジル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz(ここでRyおよびRzは独立して、H、C1−4アルキルもしくはC1−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される)、−(C=O)C1−4アルキル、−SCF3、ハロ、−CF3、−OCF3、および−COOC1−4アルキルからなる群から選択されるか、または、その代わりに、2個の隣接Raが、結合炭素と一緒になって縮合環を形成し、そしてフェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択されてもよく;
またはその代わりに、R2および1個のRaは一緒になって−CH2−もしくは>C=Oとなりそしてフェニルへの縮合環を形成でき;
Rbは独立して、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される〕
のアミドフェニル−スルホニルアミノ−キノキサリンおよびそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミドの製造に有用な化合物。
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