KR20060060007A - Ｃｃｋ2 조절제로서의2-(퀴녹살린-5-일설포닐아미노)-벤즈아미드 화합물 - Google Patents

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베르트 디. 알리손
마이클 디. 해크
빅토르 케이. 푸옹
마이클 에이취. 라비노위츠
마르크 디. 로센
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

특정의 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린 화합물은 CCK2 매개 질환의 치료에 유용한 CCK2 조절제이다:

Description

ＣＣＫ2 조절제로서의 2-(퀴녹살린-5-일설포닐아미노)-벤즈아미드 화합물{2- (QUINOXALIN-5-YLSULFONYLAMINO)-BENZAMIDE COMPOUNDS AS CCK2 MODULATORS}
본 발명은 CCK2 수용체 조절제로서의 화합물을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 CCK2 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 치료함에 유용한 CCK2 수용체 조절제인 퀴녹살린을 제공한다.
본 발명은 가스트린 및 콜레사이스토키닌(CCK) 수용체 리간드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 리간드를 제조하는 방법 및 상기 방법에서의 유용한 중간체인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 리간드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
가스트린 및 콜레사이스토키닌은 위장관 조직, 가스트린종, 및 콜레사이스토키닌의 경우, 중추 신경계에 존재하는 구조적으로 관련성이 있는 뉴로펩티드이다(J. H. Walsh, GastrointestinalHormones, L. R. Johnson, ed. , Raven Press,New York, 1994, p. 1).
여러 형태의 가스트린은 C-말단 테트라펩티드(TrpMetAspPhe-NH2)인 최소의 활성 단편을 갖는 34-, 17- 및 14-아미노산 종을 포함하는 것으로 밝혀졌고, 이는 문헌상에 전제적으로 약물학적 활성을 갖는 것으로 보고되었다(H. J. Tracy and R. A. Gregory, Nature(London), 1964, 204: 935-938). 구조와 활성 사이의 관계를 규명하기 위한 시도로서 이 테트라헵티드의 유사체(및 N-보호된 유도체 Boc-TrpMetAspPhe-NH2)를 합성시키기 위하여 더욱 노력을 기울였다.
천연 콜레사이스토키닌은 33개의 아미노산 펩티드(CCK-33)로서, 그의 C-말단의 5개의 아미노산은 가스트린의 것과 일치한다. CCK-33의 C-말단 옥타펩티드(CCK-8) 또한 자연발생적으로 발견된다. CCK 수용체, 리간드 및 그의 활성에 대한 리뷰는 P. de Tullio et al.(Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000,9(1): 129-146)에서 볼 수 있다.
가스트린 및 콜레사이스토키닌은 위장관 기능의 중요한 조절제이다. 또한, 콜레사이스토키닌은 뇌에서 신경전달물질이다. 가스트린은 위산 분비를 위한 3개의 1차 자극 물질중 하나이다. 위산의 급성 자극외에도, 가스트린은 위장관 점막층에 대하여 영양성 효과를 갖고, 이는 췌장, 직장결장, 이자 및 소세포폐를 포함하는 수개의 샘암종의 영양성 호르몬과 관련된다.
콜레사이스토키닌은 장 운동, 담낭 수축, 및 췌장 효소 분비를 자극시키고, 췌장에 대한 영양성 작용을 갖고, 이로써 특히 췌장 효소 생산을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 콜레사이스토키닌은 또한 위배출을 저해하고, 중추 신경계에 다양한 효능을 갖고, 예로서 식욕 및 동통 조절을 포함한다.
가스트린은 CCK2(다르게는 가스트린/CCK-B 수용체로서 공지되어 있음)에 대하여 작용하는 반면, 콜레사이스토키닌은 CCK2 및 CCK1 수용체(콜레사이스토키닌/CCK-A 수용체로서 공지되어 있음) 둘 모두에 대하여 작용한다. 콜레사이스토키닌 및/또는 가스트린 수용체에 결합하는 화합물은 콜레사이스토키닌및/또는 가스트린 수용체에서 부분 또는 전체 작용제로서 작용하는 천연 펩티드의 유사작용제(mimetics) 또는 천연 펩티드의 길항제로서의 강력한 약제학적 용도에 기인하여 중요하다. 선택성 가스트린 수용체 길항제는 시판된 바 없지만, 현재 임상 평가중에 있다. JB95008(가스트라졸)은 진행성 췌장암(췌장 샘암종) 치료를 위해 The James Black 측정치ation and Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC에 의해 개발중에 있고, 현재 II 단계 임상 시험중에 있다. ML Laboratories 및 Panos는 동통을 위한, II 단계 임상 시험중에 있는 L-365,260(Colycade) 개발중에 있다. 다른 효능이 있는 징후는 섭식 질환 및 암을 포함한다. Yamanouchi and Ferring Research Institute의 공동 개발중에 있는 YF-476(이전의 YM-220)은 위-식도 역류 질환(GERD)용으로서 I 단계 임상 시험중에 있다. I 단계 임상 시험에서, Zeria Pharmaceutical은 위십이지장궤양 및 역류식도염의 효능있는 치료제로서 경구 이용가능한 1,5-벤조디아제핀 유도체(WO-09825911)로서 Z-360에 대하여 연구중에 있다. 경구적으로 활성인 아트라닐산 유도체인 CR 2945(이트리글루미드)는 Rotta에 의해 불안 장애, 암(특히, 결장 암) 및 소화궤양용으로서 I 단계 임상 시험중에 있다.
호르몬의 화학적 중화작용에 의해 작용하는, Aphton Corporation의 항-가스트린 백신인 Gas트리mmune은 암 징후, 특히 췌장 및 위 종양용으로서 최종 단계의 임상 시험중에 있다.
상기 기술한 징후외에도 가스트린(CCK2) 길항제는 하기 가스트린-관련 질환 에 대하여 제시되었다: 위장관 궤양, 바레트 식도, 날문 G 세포 증식, 악성 빈혈, 졸링거 엘리손 증후군, 및 가스트린 활성 또는 산 분비가 더욱 낮은 것이 바람직할 수 있는 다른 증상.
콜레사이스토키닌(CCK1) 수용체는 음식물에 대한 통합된 생리학적 위장관 반응에서 중요한 기능을 나타내는, 콜레사이스토키닌-자극 담낭 수축, 췌장 효소 분비, 포만감, 위배출 저해 및 연동 운동 조절을 매개하는 것으로 나타났다. 추가로, 콜레사이스토키닌 수용체는 몇몇 샘암종에 대한 콜레사이스토키닌의 분열촉진 작용을 매개한다는 증거이다. 따라서, 예로서, 데바제피드(Merck), 로르글루미드(Rotta), 2-NAP(JBF), 덱슬로시글루미드(Rotta), 및 린티트립트(Sanofi)와 같은 선택성 콜레사이스토키닌 수용체 길항제를 특히, 과민성대장증후군, 만성 변비, 비궤양성 소화불량, 급성 및 만성 췌장염, 담도 질환 및 췌장암에서의 적용을 위한 임상 시험을 시행하였다. 콜레사이스토키닌 수용체의 또다른 작용으로서 식용 및 대사 조절을 포함하고, 이는 비만 및 신경성식욕부진과 같은 질환 치료에서의 치료적 적용을 나타낸다. 다르게는 암, 특히 췌장암 치료 및 아편제(예로서, 모르핀)의 상승작용에서 다르게 사용할 수 있다. 또한, 뇌에서 콜레사이스토키닌/가스트린 수용체에 대한 리간드는 항불안제 활성을 갖는 것을 특징으로 하고, 가스트린 수용체 길항제는 불안감 및 관련된 신경증 및 정신병의 안정을 위한 신경제로서 작용할 수 있는 것으로 예측되었다.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 퀴녹살린 설폰아미드 화합물 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 특징으로 한다:
Figure 112006008997643-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로
a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
(여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오 로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일
(여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임 의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 CCK2 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 예방하거나 치료하기 위한 조성물의 사용 방법을 특징으로 한다.
상세한 설명
바람직하게, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H,
a) C1-7알킬, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 인단-1-일, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일, 사이클로부틸C1-4알킬, 사이클로펜틸C1-4알킬, 사이클로헥실C1-4알킬, 사이클로헵틸C1-4알킬,
b) 페닐, 임의로 5, 6, 7, 8 또는 9 옥소 치환된 6, 7, 8, 9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1, 2, 3 또는 4-일, 임의로 5, 6, 7 또는 8 옥소 치환된 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-나프탈렌-1, 2, 3 또는 4-일, 벤질, 임의로 5, 6, 7, 8 또는 9 옥소 치환된 6, 7, 8, 9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1, 2, 3 또는 4-일메틸, 임의로 5, 6, 7 또는 8 옥소 치환된 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-나프탈렌-1, 2, 3 또는 4-일메틸, 1-페닐에트-1-일, 벤즈하이드릴, 나프틸메틸, 벤조일메틸, 1-벤조일에트-1-일,
c) 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피리다지닐메틸, 퀴놀린-2, 3 또는 4-일메틸, 이소퀴놀린-1, 3 또는 4-일메틸, 퀴나졸린-2 또는 4-일메틸, 퀴살린-2 또는 3-일메틸,
d) 푸라닐메틸, 티오페닐메틸, 1-(H 또는 C1-4알킬)피롤릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 벤조푸란-2 또는 3-일메틸, 벤조티오펜-2 또는 3-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-인돌-2 또는 3-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤조옥사졸-2-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸,
e) 퀴놀린-5, 6, 7 또는 8-일메틸, 이소퀴놀린-5,6,7 또는 8-일메틸, 퀴나졸린-5,6,7 또는 8-일메틸, 퀴녹살린-5,6,7 또는 8-일메틸,
f) 벤조푸란-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 벤조티오펜-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-인돌-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-벤즈이미다졸-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 벤조옥사졸-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 벤조티아졸-4, 5, 6 또는 7-일메틸,
g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
여기에서, 각각의 a) 내지 g)는 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고, Rs가 수소인 그룹의 경우, 1개 이하의 Rs는 수소이외의 것일 수 있다).
가장 바람직하게, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 헥실, 페닐, 임의로 5, 6, 7, 8 또는 9 옥소 치환된 6,7, 8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일, 벤질, 1-페닐에트-1-일, 푸라닐메틸, 벤조일에틸, 1-벤조일에트-1-일, 메틸O-, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 피리딜에틸, 나프틸메틸, 1,2, 3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 벤즈하이드릴(여기에서, 각 원은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고, 임의로 Rs가 수소인 그룹의 경우, 1개 이하의 Rs는 수소이외의 것일 수 있다)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
특정 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 페닐, 벤질, 2-브로모벤질, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3, 4-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,4,6-트리클로로벤질, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, 2-플루오로-4-브로모벤질, 2-플루오로-4-클로로벤질, 2-메틸벤질, 2-메틸설포닐벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 1-페닐에트-1-일, 1-페닐프롭-1-일, 1-(4-브로모페닐)에트-1-일, 1-(4-플루오로페닐)에트-1-일, 1-(2,4-디브로모페닐)에트-1-일 1-(2,4-디클로로페닐)에트-1-일, 1-(3, 4-디클로로페닐)에트-1-일, 1-(2,4-디플루오로페닐)에트-1-일, 2-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)에트-1-일, 2-플루오로-1-(4-플루오로페닐)에트-1-일, 1-(4-메틸페닐)에트-1-일, 1-메틸-1-페닐에트-1-일, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에트-1-일, 2,2,2-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)에트-1-일, 1-페닐-2-디메틸아미놈에트-1-일, 1-벤조일에트-1-일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥실에트-1-일, 푸란-2-일메틸, 나프트-1-일메틸, 메톡시, 메틸세틸, 6-메틸-6-하이드록시헵트-2-일, 프리디-2-일에틸, 1, 2, 3,4-테트라하이드로-나트탈렌-1-일, 1-페닐-2-하이드록시에트-1-일, 벤즈하이드릴, 4-하이드록시메틸피페리딘-1-일, 1-푸란-2-일-2-페닐에트-1-일 및 9-옥소-6, 7, 8, 9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
R1 및 R2 중 하나는 H 또는 C1-4알킬이고 다른 하나는 H 또는 C1-4알킬은 아닌 것이 바람직하다. 또한 R1 및 R2 중 하나는 H, 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
또다른 바람직한 일면으로, R1 및 R2 중 적어도 하나는
Figure 112006008997643-PCT00002
로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
단, Rs는 수소가 아니고, 상기 페닐은 임의로 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 융합되고, "Rs" 또는 "H"가 구체적으로 지정된 위치에서 각 원은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환된다.
바람직하게, Rf는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- 및 -(C=O)-CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, Rs는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 할로메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, Rs는 H, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸 및 디메틸아미노메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, Rq는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸머캅토 및 에틸머캅토로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, Rq는 메틸, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께
i) 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일,
ii) 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 3-(H 또는 RP)이미다졸리딘-1-일, 피레리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 3-(H 또는 RP)피페라진-1-일, 아제판-1-일, 티아졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 2,5-디하이드로-피롤-1-일, 아제티딘-1-일(여기에서, 각 환중 ii)의 각 원은 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원을 갖는다),
iii) 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-2-일, 2,3-디하이드로-인돌-1-일, 1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일, 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 테트라하이드로-벤조[b, c 또는 d]아제핀-1-일, 2, 3-디하이드로-벤조[e 또는 f][1,4]옥사제핀-4-일(여기에서, 각 환중 iii)의 각 원은 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원을 갖는다),
iv) 데카하이드로-퀴놀린-1-일, 옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일,옥타하이드로-[1 또는 2]피리딘-1 또는 2-일, 옥타하이드로-인돌-1-일, 옥타하이드로-이소인돌2-일, 헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-1-일, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일, (5, 6, 7 또는 8-H 또는 RP)-데카하이드로-[1, 5 또는 1,6 또는 1,7 또는 1,8]나프티리딘-1-일, (5, 6, 7 또는 8-H 또는 Rp)-데카하이드로-[2, 5 또는 2,6 또는 2,7 또는 2,8]나프티리딘-2-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2, 3-c]피리딘-6-일, 2-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-7-일, 6-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일, 1-H 또는 RP- 옥타하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-4-일, 5-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 6-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 7-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 옥타하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일(여기에서, 각 환중 iv)의 각 원은 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 결합 지점의 각 환은 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 각각의 제 2의 환은 0, 1, 또는 2개의 불포화 결합을 갖는다),
v) 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고, i), ii), iii), iv) 또는 v)의 각 원은 추가로 0, 1, 또는 2개의 Rf로 추가로 치환된다.
가장 바람직하게, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께 10-옥사-4-아자- 트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피레리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 아제판-1-일, 테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-일, 테트라하이드로-할로벤조[c]아제핀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 2,3-디하이드로-할로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 티아졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 2,5-디하이드로-피롤-1-일, 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일, 아제티딘-1-일, 옥타하이드로-퀴놀린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-2-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 각 원은 추가로 0, 1, 또는 2개의 Rp로 치환된다.
특정의 R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께 1-메틸-10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일, 2,4-디메틸-3-에틸피롤리딘-1-일, 페피리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시메틸피페리딘-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-일, 7-플루오로-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 8-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일, 데카하이드로-퀴놀린-1-일, 티아졸리딘-3-일, 2,6-디메틸-2,5-디하이드로-피롤-1-일, 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일 및 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-2-일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, Rp는 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 페닐, p-팔로페닐, m-할로페닐, o-할로페닐, 페닐 및 p-하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, Rp는 하이드록시, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 페닐, 모노-플루오로 치환된 페닐 및 모노-클로로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, 에테닐, 프로페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤-1-일, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 페녹시, 벤족시, -SH, -S메틸, -S에틸, -S-t-부틸, -S사이클로프로필, -S페닐, -S벤질, 니트로, 시아노, 아미노, 디메틸아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, 아세틸, -SCF3, I, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, -OCF3 및 카복시메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 하나의 Ra가 존재하나다. 더욱 바람직하게, 환상에서 아미드 치환에 대하여 파라 위치에 위치하는 하나의 Ra가 존재한다.
바람직하게, 두개의 인접한 Ra가 결합 지점의 탄소와 함께 융합된 환을 형성하되, 융합 환은 페닐이다.
가장 바람직하게, Ra는 니트로, 시아노, F, Cl, Br, 융합된 페닐, I, CF3, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 에테닐, 사이클로펜톡시, 2-프로페닐, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 아미노, 피롤-1-일, 디메틸아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, -SCH3, -S에틸, -S-t-부틸, -S벤질, -SCF3, i-프로필 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, Rb는 존재하지 않거나, 메틸, 에틸, I, F, Cl 및 Br로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, Rb는 존재하지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염은 약물학적으로 유효한 아미노 부가 염을 포함한다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코펩토네이트, 락티오바이오네이트, 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 참조: 예로서, [S. M. Berge, et al.,"Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci. , 1977,66 : 1-19](참조 문헌으로서 본 명세서에서 인용된다).
본 발명의 바람직한 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
실시예 화학명
1 (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-2-
(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
2 (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
3 (R)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
5 (R)-4,5-디클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에 틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
7 (R)-4-클로로-N-[1-(4-플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴 녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
8 (R)-4-브로모-N-[1-(4-플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴 녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
9 (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-2-( 퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
15 (R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-4-요오도-2- (퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
16 4-브로모-N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
17 4-브로모-N-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)-벤즈아미드;
29 (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2,2- 트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)- 벤즈아미드;
30 (S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2,2- 트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)- 벤즈아미드;
33 (R)-4-브로모-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
34 (R)-4-요오도-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
35 N-(4-플루오로벤질)-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린- 5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
36 (R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린- 5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸벤즈아미드;
37 (R)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-플루오로- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미도)-벤즈아미드;
38 (R)-4-시아노-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)에틸]-2- (퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
41 N-벤질-4-브로모-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미 노)-벤즈아미드;
42 N-벤질-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미 노)-벤즈아미드;
43 (R)-4-클로로-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-( 퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
44 4-클로로-N-(4-플루오로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
45 4-브로모-N-(4-플루오로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
46 4-클로로-N-(4-클로로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
47 4-브로모-N-(4-클로로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
48 N-(4-클로로-벤질)-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
49 4-클로로-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
50 4-브로모-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
51 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린 -5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
52 4-클로로-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
53 4-브로모-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
54 N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
55 4-클로로-N-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
56 N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-요오도--2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
57 N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-요오도-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
58 4-클로로-N-(2,4-디클로로-벤질)-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
59 4-브로모-N-(2,4-디클로로-벤질)-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
60 N-(2,4-디클로로-벤질)-4-요오도-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
61 4-클로로-N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
62 (R)-4-클로로-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살 린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
63 (R)-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴 녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
64 (R)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-( 퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
65 (S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4- 요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
66 (S)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2- (퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
67 (S)-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오 로-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)- 벤즈아미드;
68 (R)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린- 5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
69 (R)-4-시아노-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-( 퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤 즈아미드;
70 (R)-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-4-플루오로 -2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
71 (S)-4-브로모-N-[2-플루오로-1-(4-플루올-페닐)-에 틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
72 (S)-4-클로로-N-[2-플루오로-1-(4-플루올-페닐)-에 틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
73 (S)-N-[2-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4- 요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
74 4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로- 에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
75 N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로-에틸]-4- 요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
76 (S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
77 (S)-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로-에틸] -4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미 드;
78 (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루 오로-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미 드;
96 퀴녹살린-5-설폰산[6-브로모-2-(2,4-디플루오로-벤 질)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일 ]-아미드.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기 그룹으로부터 선택된다:
실시예 화학물 명칭
4 퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(피페리딘-1-카보 닐)-페닐]-아미드;
5 퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(모르폴린-4-카보 닐)-페닐]-아미드;
10 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(1,3,4,5-테트라하 이드로벤조[c]아제핀-2-카보닐)페닐]-아미드;
11 (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(모르폴린-4-
카보닐)-페닐]-아미드;
12 (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(3-메틸모르폴 린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
13 (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(3-메틸모르폴 린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
14 (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(모르폴린-4-
카보닐)-페닐]-아미드;
18 퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제판-1-카보닐)-5-요오도 페닐]-아미드;
19 (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(3-메틸모르폴 린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
20 퀴녹살린-5-설폰산[4,5-디클로로-2-(모르폴린-4-카 보닐)-페닐]-아미드;
21 퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제판-1-카보닐)-5-
브로모페닐]-아미드;
22 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(2,3-디하이드로-
5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드;
23 (S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(3-메틸모르폴 린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
24 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(7-플루오로- 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)- 페닐]-아미드;
25 (R,S)-퀴녹살린-5-설폰산[2-(3,5-메틸모르폴린-4- 카보닐)-5-요오도페닐]-아미드;
26 퀴녹살린-5-설폰산[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카 보닐)-5-요오도-페닐]-아미드;
27 메소-퀴녹살린-5-설폰산[2-(3,5-메틸모르폴린-4- 카보닐)-5-브로모페닐]-아미드;
28 (S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(3-메틸모르폴 린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
31 퀴녹살린-5-설폰산[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-
카보닐)-5-브로모-페닐]-아미드;
32 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(피페리딘-1-카보 닐)-페닐]-아미드;
39 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(8-플루오로-2,3-디 하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)페닐 ]-아미드;
40 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(6,8-디플루오로- 2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보 닐)페닐]-아미드;
79 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(피페리딘-1-카보 닐)-페닐]-아미드;
80 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하 이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드;
81 퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(1,3,4,5-테트라하 이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드;
82 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(2,3-디하이드로-
5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)페닐]-아미드;
83 퀴녹살린-5-설폰산[2-(2,3-디하이드로-5H-벤조 [f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-요오도-페닐]-아미 드;
84 (S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(3-메틸-모르폴 린-4-카보닐)-페닐-아미드;
85 메소-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(3,5-디메틸모
르폴린-4-카보닐)-5-브로모페닐]-아미드;
86 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(7-플루오로- 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)- 페닐]-아미드;
87 퀴녹살린-5-설폰산[2-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라 하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-5-요오도- 페닐]-아미드;
88 퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제핀-1-카보닐)-5-클로로-
페닐]-아미드;
89 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(8-플루오로-2,3-
디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페 닐]-아미드;
90 퀴녹살린-5-설폰산[2-(8-플루오로-2,3-디하이드로- 5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-요오도-
페닐]-아미드;
91 퀴녹살린-5-설폰산[2-(피페리딘-1-카보닐)-5-
트리플루오로메틸-페닐]-아미드;
92 퀴녹살린-5-설폰산[2-(모르폴린-4-카보닐)-5-
트리플루오로메틸-페닐]-아미드;
93 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(6,8-디플루오로- 2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보 닐)-페닐]-아미드;
94 퀴녹살린-5-설폰산[2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이 드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-요오도 -페닐]-아미드; 및
95 퀴녹살린-5-설폰산[2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이 드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-트리플 루오로메틸-페닐]-아미드.
본 발명의 특성 및 잇점은 본 분야의 기술자에게 자명할 것이다. 요약서, 상세한 설명, 배경 기술, 실시예 및 청구 범위를 포함하는 본 명세서에 기초하여, 본 발명의 기술자는 다양한 조건 및 용도로 수정하고 적합화시킬 수 있다. 본 명세서에 기술된 공개 문헌은 참고 문헌으로서 전체적으로 인용된다.
화학식(I)의 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린은 다수의 반응식에 의해 제조될 수 있다. 도식 A에서, 설포닐화가 제 1 공정 단계이고, 도식 B에서, 설포닐화는 개시 공정 단계이다. 본 분야의 기술자는 특정 화합물이 다른 것과 비교하여 하나의 도식에 의해 더욱 이롭게 생산될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
도식 A
Figure 112006008997643-PCT00003
도식 A를 참고로 하여, 상업적으로 이용가능한 아미노나프토익산 A1을 트리포스겐 및 Hunig's 염기와 반응시켜 A2 타입의 벤조융합된 이소토익 안하이드라이드 종을 제조한다. 다양한 이소토익 안하이드라이드 A2는 상업적으로 이용가능하다. 아민을 이소토익 안하이드라이드 A2와 반응시켜 벤즈아미드 A5를 제조한다. 펩티드 커플링을 통해 상업적으로 이용가능한 안트라닐산 A3으로부터 벤즈아미드 A5를 수득할 수 있다. 펩티드 커플링한 후, 니트로 그룹을 환원시켜 상업적으로 이용가능한니트로벤조산 A4로부터 추가로 벤즈아미드 A5를 수득할 수 있다. 하나의 합성 경로에서, 퀴녹살린 설포닐 클로라이드 D1으로 벤즈아미드 A5를 설포닐화하여 퀴녹살린 설폰아미드 화합물(I)을 제조한다. 제 2 합성 방법에서, 먼저 벤즈아미드 A5를 설포닐 클로라이드로 설포닐화하여 벤조티아디아졸 화합물 A6을 제조한다. 제 1 단계 후, 벤조티아디아졸을 환원시켜 황을 제거하고 페닐렌 디아민 A7을 수득하고, 글리옥살과 축합시켜 퀴녹살린 설폰아미드 화합물(I)을 제조한다. Ra 또는 Rb 가 1차 또는 2차 아민 또는 하이드록시인 경우, 통상의 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 1차 또는 2차 아민의 경우, Boc 또는 Cbz를 사용할 수 있다. 하이드록시인 경우, TBS, TES 또는 벤질을 사용할 수 있다. 물론, 전구체 치환체를 반응 단계에서 사용할 수 있고, 이후 원하는 치환체로 형질전환시킬 수 있다. 예로서, 니트로로서의 Ra를 사용하여 A6을 제조할 경우, 니트로는 아민으로 환원될 수 있고, 아민은 예를 들면, 알킬화, 아실화, 디아조화 등이 될 수 있다.
도식 B
Figure 112006008997643-PCT00004
도식 B를 참고로 하여, 아닐린 B1은 설폰아미드 B2로 설포닐화된다. R"가 에스테르 또는 시아노인 경우, 에스테르 또는 시아노는 카복실산 B3으로 가수분해된다. 제 1 경로에서, 표준 조건하에서 산 B3을 아민과 펩티드 커플링시켜 벤조티아디아졸 화합물 A6을 제조한다. 커플링한 후, 벤조티아디아졸을 환원시켜 황을 제거하고 페닐렌 디아민 A7을 제조하고, 2개의 탄소 신톤과 축합시켜 퀴녹살린 설폰아미드 화합물(I)을 제조한다. 제 2 경로에서, 산 B3을 환원시켜 황을 제거하여 페닐렌 디아민 B4를 제조하고 2개의 탄소 신톤과 축합시켜 퀴녹살린 설폰아미드 C3을 제조한다.
산 C3을 표준 조건하에서 펩티드 커플링시켜 퀴녹살린 설폰아미드 화합물(I)을 제조한다. Ra 또는 Rb 가 1차 또는 2차 아민 또는 하이드록시인 경우, 통상의 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 1차 또는 2차 아민의 경우, Boc 또는 Cbz를 사용할 수 있다. 하이드록시인 경우, TBS, TES 또는 벤질을 사용할 수 있다. 물론, 전구체 치환체를 반응 단계에서 사용할 수 있고, 이후 원하는 치환체로 형질전환시킬 수 있다. 니트로로서의 Ra를 사용하여 B4를 제조할 경우, 니트로는 아민으로 환원될 수 있고, 아민은 예를 들면, 알킬화, 아실화, 디아조화 등이 될 수 있다. R'은 알킬 보호 그룹, 벤질 보호 그룹, 및 실릴 보호 그룹을 포함하는 적절한 보호 그룹으로부터 선택될 수 있다.
도식 C
Figure 112006008997643-PCT00005
도식 C를 참고로 하여, 아닐린 C1은 퀴녹살린 C2로 설포닐화된다. R"이 에스테르 또는 시아노인 경우, 에스테르 또는 시아노는 산 C3으로 가수분해된다. 산 C3을 표준 조건하에서 펩티드 커플링시켜 퀴녹살린 설폰아미드 화합물(I)을 제조한다. Ra 또는 Rb 가 1차 또는 2차 아민 또는 하이드록시인 경우, 통상의 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 1차 또는 2차 아민의 경우, Boc 또는 Cbz를 사용할 수 있다. 하이드록시인 경우, TBS, TES 또는 벤질을 사용할 수 있다. 물론, 전구체 치환체를 반응 단계에서 사용할 수 있고, 이후 원하는 치환체로 형질전환시킬 수 있다. 니트로로서의 Ra를 사용하여 B4를 제조할 경우, 니트로는 아민으로 환원될 수 있고, 아민은 예를 들면, 알킬화, 아실화, 디아조화 등이 될 수 있다. R'은 알킬 보호 그룹, 벤질 보호 그룹, 및 실릴 보호 그룹을 포함하는 적절한 보호 그룹으로부터 선택될 수 있다.
도식 D
Figure 112006008997643-PCT00006
도식 D를 참고로 하여, 페닐렌 디아민을 글리옥살과 축합시켜 하이드록시퀴녹살린을 제조한다. 이어서 티오노카바모일 클로라이드로 아실화하여 티오노카바메이트를 제조한다. 티오노카바메이트로 가열하여 티오노카바메이트를 이성화하고, 약 45분동안 240℃에서 가열하여 우수한 수율을 얻는다. 최종적으로, 티오카바메이트를 상응하는 티올로 비누화하고 이후 즉히 설포닐클로라이드로 산화시킨다.
본 발명의 화합물은 CCK2 조절제이고, CCK2 길항제로서 다수 입증되었다. 화합물은 CCK2 매기 질환 상태의 치료에 유용하다.
특히, 화합물은 췌장 샘암종, 동통, 섭식 질환, 위-식도 역류 질환, 위십이지장궤양, 역류식도염, 불안감, 결장암, 소화궤양, 췌장 종양, 위종양, 바렛 식도증, 날문 G 세포 증식, 악성 빈혈, 졸링거 엘리손 증후군 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 경로, 예로서, 정맥, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여, 및 흡식에 의해 투여될 수 있을 것으로 예측된다. 경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 수용액 또는 현탁액으로서 제공될 것이다. 경구용 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예로서, 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 적절한 불활성 희석제는 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 인산나트륨 및 인산칼륨 및 락토오스를 포함한다. 옥수수 전분 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 활택제는 존재할 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활성일 것이다. 원하는 경우, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅시켜 위장관에서의 흡착을 지연시킬 수 있다. 경구용 캡슐제는 활성 성분이 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제 및 활성 성분이 물 또는 오일, 예로서 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 캡슐제를 포함한다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 위해 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성으로 완충처리된 멸균 수용액, 또는 현탁액으로 제공될 것이다. 적절한 수성 비히클은 Ringer's 액제 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 본 발명에 따른 수성 현탁액은 현탁제, 예로서, 셀룰로오스 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 트래거캔스 고무, 및 습윤제, 렉시틴을 포함할 수 있다. 수성 현탁액으로 적절한 방부제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 통상의 방법에 의해 확인할 수 있다. 특정 환자를 위해 필요한 특정 투여량의 수준은 다수의 인자, 예로서, 치료하고자 하는 증상의 경중도, 투여 경로 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 1일 투여량(단일 투여 또는 분할 용량으로 투여)은 1일당 0.01 내지 1000 mg 범위, 더욱 일반적으로 1일당 1 내지 500 mg, 및 가장 일반적으로 1일당 10 내지 200인 것으로 예측된다. 단위 체중당 용량으로서 나타내는 바, 통상의 용량은 0.0001 mg/kg 내지 15 mg/kg, 특히 0.01mg/kg 내지 7 mg/kg, 가장 특히 0.15mg/kg 내지 2.5 mg/kg인 것으로 예측된다.
본 발명을 설명하기 위하여, 하기 실시예를 포함한다. 본 실시예는 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 이는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제시하는 것을 의미한다. 본 분야의 기술자는 그들에게 자명한 본 발명을 실시하는 다른 방법을 발견하 수 있다. 그러나, 본 방법은 본 발명의 범주내 포함되어야 한다.
분취용 역상 HPLC에 대한 프로토콜
Gilson® 기기
칼럼: YMC-Pack ODS-A, 5μm, 75x30 mm
유속 :10 mL/분
검출: λ = 220 & 254 nm
구배(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 20% 아세토니트릴/80% 물
2) 20.0분 99%아세토니트릴/1% 물
HPLC(역상)에 대한 프로토콜
Hewlett Packard Series 1100
칼럼 : Agilent ZORBAX® C8, 5μm, 4.6x150 mm
유속: 1 mL/분
검출: λ = 220 & 254 nm
구배(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 1% 아세토니트릴/99% 물
2) 8.0 분 99%아세토니트릴/1% 물
언급한 바와 같이 양성 또는 음성 모드로 전사분사 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD상에서 질량 스펙트럼을 얻었다.
Bruker 모델 DPX400(400 MHz) 또는 DPX500(500 MHz) 분광계상에서 NMR 스펙트럼을 얻었다. 하기의 1H NMR 데이타 포맷은 테트라메틸실란 참고 영역 이하의 화 학적 시프트(ppm)이다(다중, 커플링 상수 J(Hz), 통합).
실시예 1
Figure 112006008997643-PCT00007
(R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
A.디에틸티오카밤산 O-퀴녹살린-5-일 에스테르. 5-하이드록시퀴녹살린(2.13 g, 14.6 mmol), 미세 분쇄된 K2CO3(4.0 g, 29mmol), 및 DMF(50 mL) 혼합물을 1h동안 23℃에서 교반하였다. 고체 디에틸티오카바모일 클로라이드(2.43 g, 16.1mmol)를 단일 분량으로 가하였다. 생성된 혼합물을 2h동안 교반한 후, H20(150 mL)로 희석하고 디에틸 에테르(2x100 mL)로 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 H20(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 후 건조시키고 농축시켜 점성 오렌지색 오일을 수득하고, 다음 단계에서는 정제하지 않고 사용하였다(3.63 g, 95%). MS(ESI): C13H15N30S에 대한 계산치, 261.1; 측정치, m/z 262[M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00008
Figure 112006008997643-PCT00009
B. 디에틸티오카밤산 S-퀴녹살린-5-일 에스테르. 순수한 디에틸티오카밤산 O-퀴녹살린-5-일 에스테르(0.52 g, 2.0mmol)를 1h동안 240℃으로 가열하였다. 생성된 갈색 오일을 크로마토그래피하여(20 내지 50% EtOAc/헥산), 옅은 황색 오일을 수측하였다(0.49 g, 94%). C13H15N30S에 대한 계산치, 261.1; 측정치, m/z 262 [M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00010
C. 퀴녹살린-5-설포닐 클로라이드. 디에틸티오카밤산 S-퀴녹살린-5-일 에스테르(3.20 g, 12.3mmol), KOH(6.89 g, 123mmol) 및 메탄올(100 mL) 용액을 16h동안 환류 가열하였다. 용액을 23℃으로 냉각시키고, AcOH(7 mL)를 가하였다. 혼합물을 H20(100 mL)로 희석시키고 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 H20(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 후, 건조시키고 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다(1.90 g). 일부의 티올(0. 22 g, 1.4mmol)을 DCM(50 mL), 포름산(25 mL), 및 H20(25 mL)과 혼합하고, 생성된 2상 혼합물을 0℃으로 냉각시켰다. 5분동안 신속하게 교반 시키면서 이 혼합물을 통해 염소 가스를 버블링시켰다. 혼합물을 분리용 깔때기로 이동시키고, 유기상을 수거하였다. 수층상을 DCM(50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기상을 1M NaOH(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 건조시켰다. 용액을 농축시켜 옅은 황생 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.28 g, 86%).
Figure 112006008997643-PCT00011
D. 4-브로모-2-니트로벤조산 4-브로모-2-니트로톨루엔(5.0g, 23 mmol), KMn04(1g, 70mmol), 및 H20(250 mL) 혼합물을 환류 축합기가 장착된 1L 라운드형-바닥 플라스크에서 밤새도록 환류 가열시켰다. 규조토 패드를 통해 여과시켜 갈색 현탁된 Mn02를 제거하였다. 필터 케이크를 H20로 세척하였다. 진한 HCl을 사용하여 염기성 여액을 pH ~1로 산성화시키고 EtOAc(3x300 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켜 순수한 벤조산을 수득하였다(1.22 g,22%). MS(ESI) C7H4BrNO4에 대한 계산치, 244.9; 측정치, m/z 244 [M-H]-.
Figure 112006008997643-PCT00012
E. 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 0℃에서 DMF(30 mL)중 4-브로모-2-니 트로벤조산(3.8 g, 15mmol)의 교반 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)(10.0 mL, 75.0mmol), 이어서 요오도메탄(4.7 mL, 75mmol)을 가하였다. 0℃에서 15분동안 반응 혼합물을 교반한 후, 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 H20에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 H20(2x)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 메틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다(3.52 g, 90%). 실온에서 1: 1 EtOAc/DCM(30 mL)중 니트로벤조에이트(3.52 g, 13.5mmol) 용액에 SnCl2·2H20(15 g, 67mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 추가로 수층을 DCM(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켜 순수한 아미노벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다(2.89 g, 93%).
Figure 112006008997643-PCT00013
F. 4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노) 벤조산 메틸 에스테르. 퀴녹살린-5-설포닐 클로라이드(0.50 g, 2.2mmol), 메틸 2-아미노- 4-브로모벤조에이트(0.50 g, 2.2mmol), 피리딘(0.87 mL, 11mmol), 및 DCM(15 mL) 용액을 16h동안 23℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고 NaHCO3(50 mL) 포화 수용액으로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5 내지40% EtOAc/헥산)하여 백색 고체로서 설폰아미드(0.78 g, 84%)를 수득하였다. MS(ESI) C16H12BrN304S에 대한 계산치, 421.0; 측정치, m/z422 [M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00014
G. 4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산. H20(5 mL)중 LiOH·H20(0.36 g, 8.6mmol) 용액을 4- 브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(0.73 g, 1.7mmol) 및 THF(10 mL) 용액에 가하고, 2상 혼합물을 16h동안 신속하게 교반하였다. 혼합물을 5 mL 용량으로 농축시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 여과하여 생성된 침전물을 수거하여 백색 고체로서 산을 수득하였다(0.68 g, 96%). MS(ESI) C15H10BrN304S에 대한 계산치, 407.0; 측정치, m/z408 [M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00015
H. S-(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 2,4-디클로로-벤지릴덴아민드. DCM(8 mL)중 2,4-디클로로벤즈알데히드(0.75 g, 4.3 mmol), (S)-t- 부탄설핀아미드(0.47 g, 3.9mmol), 및 분말 무수 CuS04(1.2 g, 7.8mmol) 현탁액을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM으로 필터 케이크를 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 조 N-설피닐 이민을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 백색 고체로서 0.97g(90%)의 N-설피닐 이민을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00016
I. S-(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(R)-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]- 아미드. -50℃에서 상기 N-설피닐 이민(0.97 g, 3.5mmol)의 교반액에 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(디에틸줄 에텔 3.0M. 2.3mL, 6.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1h동안 교반한 후 실온으로 밤새도록 서서히 가온시켰다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액을 가하여 퀸칭시키고 혼합물을 H20에 붓고 DCM(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 무색 고체로서 표제 화합물(1.02 g, 99%, 76% de)을 수득하였다. 주요 디아스테레오머:
Figure 112006008997643-PCT00017
J. (R)-1-(2,4-디클로로페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드. 실온에서 7: 4 메탄올/DCM(11 mL)중 상기의 설핀아미드(76% de, 1.02 g, 3.47 mmol) 교반액에 메탄올중 2mL의 HCl(g) 포화 용액을 가하였다. 몇분후, 침전된 아민 하이드로클로라이드를 볼 수 있었다. 실온에서 반응 혼합물을 2h동안 교반시켰다. 약 2mL가 남을 때까지 이질성 혼합물을 진공에서 농축시키고 디에틸 에테르(10 mL)를 가하여 아민 하이드로클로라이드 전체를 침전시켰다. 흡식 여과에 의해 HCl 염을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색의 미세 결정(722 mg, 92%, 76%ee)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00018
K. (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 실온에서 THF(0.08 mL) 및 DMF(0.40 mL) 혼합물중 4-브로모-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)벤조산(0.021 g, 0.051mmol) 용액에 피리딘(0.012 mL, 0.15mmol), 이어서 0-(7-아자벤토트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(0.038 g, 0.12mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1h동안 진탕기상에서 교반하였다. (R)-1-(2,4-디클로로페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(0.038 g, 0.10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(Hunig's 염기)(0.017 mL, 0.10mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1 h동안 교반하였다. TFA(0.050 mL)를 가하여 반응을 퀸칭시켰다. 혼합물을 DMF(1 mL)로 희석시키고, 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 생성된 혼합물을 정제하여 산물 아미드를 수득하였다. 표제 아미드를 고체(24 mg,83%)로서 수득하였다. MS (ESI): C23H17BrC12N403S에 대한 질량 계산치577.96;m/z 측정치, 577/579/581[M-H]-. HPLC(역상): RT = 10.34 분.
Figure 112006008997643-PCT00019
실시예 2
Figure 112006008997643-PCT00020
(R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
방법 1.
A.S-(S)-2-메틸프로판-2-설핀산 2,4-디플루오로벤질이덴엔아미드. 2,4-디플루오로벤즈알데히드(0.61 g, 4.3mmol), (S)-t-부탄설핀아미드(0.47 g, 3.9mmol), 및 분말 무수 CuSO4(1.24 g, 7.8mmol) 현탁액을 DCM(8 mL)에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM으로 필터 케이크를 세척하였다. 여액을진공에서 농축시켜 조 N-설피닐 이민을 점성 황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 0.81 g(84%)의 N-설피닐 이민을 옅은 황색의 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.83(s,1H), 8.05-7.99(m,1H), 7.01-6.96(m,1H), 6.94-6.87(m,1H), 1.27(s, 9H).
B. S-(S)-2-메틸프로판-2-설핀산 1-(R)-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-아미드.
-50℃에서 DCM(20 mL)중 S-(S)-2-메틸프로판-2-설핀산 2,4-디플루오로벤질리덴아미드(0.77 g, 3.1mmol) 교반액에 메틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르중 3.0 M, 2.1 mL, 6.3mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1h동안 -50℃에서 교반한 후 밤새도록 실온으로 서서히 가온시켰다. NH4Cl 포화 수용액을 가하여 반응을 퀸칭시키고 혼합물을 H20에 붓고, DCM(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 무색의 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.80 g, 99%, 90% de).
주요 디아스테레오머:
Figure 112006008997643-PCT00021
C.(R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드. 실온에서 메탄올(7 mL)중 S-(S)-2-메틸프로판-2-설핀산 1-(R)-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-아미드(0.80 g, 3.1 mmol, 90% de) 교반액에 메탄올중 2ml의 HCl(g) 포화 용액을 가하였다. 몇분 후, 침점된 아민 하이드로클로라이드를 볼 수 있었다. 반응 혼합물을 실온에서 2h동안 교반하였다. 약 2mL가 남을 때까지 이질성 혼합물을 진공에서 농축시키고 디에틸 에테르(10 mL)를 가하여 아민 하이드로클로라이드 전체를 침전시켰다. 흡식 여과에 의해 HCl 염을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색의 미세 결정(570 mg, 95%, 99%ee)을 수득하였다.
아민의 벤즈아미드 유도체에 대한 HPLC 분석에 의해 에난티오머 순도를 측정하였다. 키랄셀 AS 칼럼, 90:10 헥산/이소프로필 알코올, 0.7ml/분. R 에난티오머, RT=18.1분, S 에난티오머, RT=21.0분, [α]D 20=-3.7°(c 4.37,H20)
Figure 112006008997643-PCT00022
D. (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G; 21mg, 0.052mmol)을 (R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(27mg, 0.14mmol)을 실시예 1의 단계 K에 기술된 일반 방법에 따라 커플링시켜 원하는 아미드(24mg, 89%)를 수득하였다.
mp=200-200.5℃; MS(ESI); C23H17BrF2N4O3S에 대한 질량 계산치; m/z 측정치, 547/549[M+H]+. HPLC(역상); RT=9.76분, C23H17BrF2N4O3S에 대한 분석치, H 3.13, N 10.24, S 5.86; 측정치: C 50.10, H 3.18, N 10.06, S 5.88.
Figure 112006008997643-PCT00023
Figure 112006008997643-PCT00024
다르게는, 표제 화합물을 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
방법 2
A.(R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-니트로벤즈아미드.
티오닐 클로라이드(25 mL)중 4-브로모-2-니트로벤조산(실시예 1, 단계 G; 8.0 g, 32mmol) 현탁액을 30분동안 환류 가열시켰다. 반응물이 균질화되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 산 클로라이드를 수득하였다. 액체를 DCM(3x)로부터 재농축시켜 티오닐클로라이드를 완전하게 제거하였 다.
Figure 112006008997643-PCT00025
.
0℃에서 DCM(60 mL)중 산 클로라이드(32.5mmol) in DCM(60 mL) 용액에 (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(6.61 g, 34.1mmol) 및Hunig's 염기(14 mL, 81mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 2회 세척하고 각 수층을 DCM으로 역(back)-추출시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 옅은 황색 고체로서 원하는 아미드(12.3 g, 98%)를 수득하였다. HPLC(역상): RT= 9.190분
Figure 112006008997643-PCT00026
B.(R)-2-아미노-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로페닐 에틸]-벤즈아미드.
실온에서 1: 1 DCM/EtOAc(400 mL)중 (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-2-니트로-벤즈아미드(12.3 g, 32.0 mmol) 교반 용액에 SnCl2-2H20(29.0 g, 128 mmol)을 가하였다. 염화주석을 서서히 용해시킴에 따라 발열반응이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 14h동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3(800 mL)를 가하여 반응혼합물을 염기성으로 만들어 주석 염을 침전시켰다. 규조토(30 g)를 가하고 슬러리를 완전하게 혼합하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 2상 여액을 분리하고, 수층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 옅은 황색 고체로서 원하는 아미노벤즈아미드(11.1 g, 98%)를 수득하였다. TLC(실리카,66% EtOAc/헥산): Rf = 0.39. HPLC(역상): RT = 9.461분
Figure 112006008997643-PCT00027
C.(R)-2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)에틸]-벤즈아미드. 0℃에서 DCM(100ml)중 (R)-2-아미노-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-벤즈아미드(11.1g, 31.2mmol) 및 벤조[1,2,5]티아졸-4-설포닐 클로라이드(11g, 44mmol) 용액에 주사기를 통해 서서히 피리딘(12.6ml, 156mmol)을 가하였다. 생성된 오렌지 혼합물을 실온ㄹ에서 16h동안 교반시키고 1N HCl(2x100mL)으로 세척하였다. 각 수층을 DCM으로 역(back)-추출시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 설폰아미드를 수득하였다. 황갈색의 조 고체를 디에틸 에테르(300ml)로 흡식 연마하여 수거하고 진공에서 건조시켜 황갈색 고체로서 순수한 설폰아미드를 수득하였다(15.3g, 88%). MS(ESI): C21H15BrF2N4O3S2에 대한 질량 계산치, 552.0: m/z 측정치, 553[M+H]+. HPLC(역상): RT=10.17분
Figure 112006008997643-PCT00028
D. (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-2-)(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 50℃에서 AcOH(200mL)중 (R)-2-(벤조[1,2,5]티아졸-4-설포닐아미노)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]벤즈아미드(15.3g, 27.6mmol) 용액에 아연 가루(18.0g, 275mmol)를 소량 가하였다. 첨가를 완전히 종결한 후, 50℃에서 2h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 메탄올을 사용하여 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 아연 염 및 AcOH를 포함하는, 엘로우-오렌지색의 이질성 혼합물로서 환원성 페닐렌 디아민을 수득하였다. HPLC(역상): RT=9.15분(싱글 피크). 정제하지 않는 혼합물을 글리옥살 바이설파이트 어덕트(22g, 83mmol), NaOAc(2.3g, 28mmol), H2O(80ml), AcOH(12ml), 및 메탄올(240ml)과 혼합시키고 4h동안 환류 가열시켰다. 진한 오렌지색 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고 과량의 DCM(~1.5L)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 H2O 및 DCM(X4) 사이에 분배하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 진한 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카겔 플러그에 통과시키고 EtOAc/헥산 혼합물(구 배: 30 내지 70%)로 용출시키고 메탄올로 연마시켜 진한 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(8.80g, 58%).
실시예 3
Figure 112006008997643-PCT00029
(R)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루우로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐]아미노)-벤즈아미드
A. 4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르. 16 h동안 23℃에서 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트(0.33g, 1.8mmol), 퀴녹살린-5-설포닐 클로라이드(0.40g,1.8mmol), 피리딘(0.71mL, 8.8mmol), 및 DCM(10mL) 용액을 유지시켰다. EtOAc(75mL)을 가하고 용액을 NaHCO3(50ml) 포화 수용액으로 세척하고 건조시키고 고체로 농축시켰다. 이 잔류물(3 내지 40% EtOAc/헥산)을 크로마토그래피 정제하여 백색 고체(0.60 mg, 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): C16H12CIN3O4S에 대한 질량 계산치, 377.0: m/z 측정치, 378[M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00030
B. 4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산. H20(5 mL)중 LiOH·H2O(0.32 g, 7.7mmol) 용액을 4- 클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(0.58 g, 1. 5mmol) 및 THF(10 mL) 용액에 가하였다. 2상 혼합물을 16h동안 23℃에서 신속하게 교반시킨 후, 1M HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 여과하여 생성된 침전물을 수거하여 백색 고체로서 산을 수득하였다(0.51 g, 92%).
MS(ESI): C15H10CIN304S에 대한 계산치, 363.0; m/z측정치, 364[M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00031
C.(R)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 실시예 1, 단계 K의 일반 방법에 기술된 바와 같이 4-클로로-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)벤조산 및 (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 2, 방법 1, 단계 C)를 HATU-매개 커플링시켜 표제 화합물을 제조하고 정제하였다. MS(ESI): C23H17CIF2N403S에 대한 질량 계산치, 502.1; m/z 측정치, 501 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 9.75 분
Figure 112006008997643-PCT00032
실시예 4
Figure 112006008997643-PCT00033
퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드.
A. 4-요오도-2-니트로벤조산. 4-요오도-2-니트로톨루엔(9.0 g, 34mmol), KMn04(22.0 g, 139mmol), 및 H20(340 mL)를 5h동안 환류 가열시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, H2O로 필터 케이크를 세척하였다. 염기성 여액을 진한 HCl로 산성화시켜 원하는 산을 침전시켰다. 흡식 여과에 의해 고체를 수거하고 건조시켜 1.86 g의 산을 수득하였다. 모 액체를 DCM(3x200 mL)로 추출하고 혼합된 추출물을 건조시키고(Na2S04) 진공에서 농축시켜 추가의 0.16 g의 벤조산(총 2.02 g, 20%)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00034
B. 메틸 2-아미노-4-요오도벤조에이트. 0℃에서 DMF(30 mL)중 4-요오도-2-니트로벤조산(2.3 g, 7.9mmol) 교반액에 DBU(2.4 mL, 16mmol)를 가한 후 요오도메탄(1.5 mL, 24mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였따. 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 H20(2x)로 추출하고, 건조시키고(MgS04), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 메틸 4-요오도-2-니트로벤조에이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다(2.30 g, 95%). 실온에서 SnCl2·H20(8.3 g, 37mmol)를 1: 1 EtOAc/DCM(10 mL)중 니트로벤조에이트(2.3 g, 7.4mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 추가로 수층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 순수한 아미노벤조에이트를 수득하였다(1.87 g, 91 %).
Figure 112006008997643-PCT00035
C. 4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르. 메틸 2-아미노-4-요오도벤조에이트(1.2 g, 4.4 mmol), 퀴녹살린-5- 설포닐 클로라이드(1.2 g, 5.3mmol), 피리딘(1.7 mL, 22mmol) 및 DCM(25 mL) 용액을 23℃에서 24h동안 유 지시켰다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)로 희석시키고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고 건조시키고 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 이 잔류물을 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/CH2Cl2)하여 옅은 황색 고체로서 설폰아미드를 수득하였다(1.6 g, 77%). MS(ESI): C16H12IN304S에 대한 계산치, 469.0; m/z측정치, 470 [M+H]+.
Figure 112006008997643-PCT00036
D. 4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 H20(5 mL)중 LiOH·H2O(0.16 g, 3.9mmol) 용액을 4-요오도- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(0.37 mg, 0.78mmol) 및 THF(10 mL) 용액에 가하고 혼합물을 16h동안 신속하게 교반하였다. 혼합물을 5mL 용량으로 농축시킨 후, 1M HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 여과하여 생성된 침전물을 수거하여 백색 고체로서 산을 수득하였다(0.35 g, 99%).
Figure 112006008997643-PCT00037
E. 퀴녹살린-5-설폰산 [5-요오도-2-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드
실시예 1, 단계 K의 일반 방법에 기술된 바와 같이 4-요오도-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)벤조산 및 피페리딘을 HATU-매개 커플링시켜 표제 화합물을 제조하고 정제하였다.
MS(ESI): C20H19IN4O3S에 대한 질량 계산치, 552.0: m/z 측정치, 521[M+H]-. HPLC(역상): RT=9.53분
Figure 112006008997643-PCT00038
실시예 5
Figure 112006008997643-PCT00039
(R)-4,5-디클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)-벤즈아미드.
A. 4,5-디클로로프탈산 모노메틸 에스테르. 메탄올(1 L)중 4,5- 디클로로프탈산 무수물(15.0 g, 69.1mmol) 교반된 현탁액에 소듐 메톡시드(5.40 g,100 mm)를 가하였다. 혼합물을 12h동안 환류 가열하여 균일하게 만들었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 ~100 mL 용량으로 농축시키고 0.5N HCl(1 L)에 부어 산물을 침전시켰다. 생성된 백색 분말을 흡식 여과에 의해 수거하고 H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 17.1 g(99.5%)의 모노메틸에스테르를 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00040
B. 메틸 2-아미노-4,5-디클로로벤조에이트. 티오닐 클로라이드(100 mL)중 4, 5-디클로로프탈산 모노메틸 에스테르(17 g, 69mmol) 현탁액을 1h동안 환류 가열시켰다. 생성된 균질성 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔(5x5ml)과 진공에서 공비증류시켜 남아있는 티오닐 클로라이드를 제거하고 황색 액체로서 산 클로라이드만을 남겨두었다.
Figure 112006008997643-PCT00041
온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 H20(120 mL)중 NaN3(18.0 g, 277mmol) 용액을 적가하면서 0℃에서 조 산 클로라이드를 건성 아세톤(400mL)에서 교반시켰다. 첨가 반응 종결 후, 오렌지색 반응 혼합물을 1h동안 0℃에서 교반하였다. 외부적으로 가열시키지 않고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H20 및 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 DCM으로 수성 상을 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황갈색 고체로서 조 아실 아지드를 수득하였다. 1H NMR을 통 해 아실 아지드 메틸 에스테르를 3개의 다른 최소의 확인되지 않은 성분으로 오염시켰다.
Figure 112006008997643-PCT00042
조 황색 고체를 아세트산(240 mL) 및 H2O(120 mL) 혼합물에 현탁시키고 1h동안 환류 가열시켰다. 신속하게 가스를 발생시켰다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축시키고 흡식 여과에 의해 고체를 수거하고 물로 세척하였다. 톨루엔중 조 고체를 교반하고 여과하여 불용성 물질을 제거하여 원하는 메틸 2-아미노-4,5-디클로로벤조에이트를 부분적으로 정제하였다. 여액을 메틸 2-아미노-4,5-디클로로벤조에이트(9.10g, ~54%, 91% 순수)에 풍부한 백색 고체로 농축시켰다. 추가로 정제하지 않고 아미노벤조에이트를 사용하였다.
Figure 112006008997643-PCT00043
.
C. 4, 5-디클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르. 메틸 2-아미노-4, 5-디클로로벤조에이트(60 mg, 0.27 mmol), 퀴녹살린-5- 설포닐 클로라이드(실시예 1, 단계 C; 0.10 g, 0.44mmol), 및 피리딘(0.6 mL, 7mmol)를 톨루엔(0.5 mL)중에서 혼합하고 1h동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 1N HCl에 붓고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 17 mg(15%)의 원하는 설폰아 미드를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00044
D. 4,5-디클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노) 벤조산. 4,5-디클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(17 mg, 0.041mmol), LiOH(H20중 2.0 M , 0.25 mL, 0.50mmol), 및 THF(5 mL) 혼합물을 실온에서 5h동안 교반시켰다. 생성된 황색의 2상 혼합물을 1N HCl에 붓고 DCM(4x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 순수한 산을 황색 고체(16 mg, 100%)으로서 수득하였다.
E.(R)-4,5-디클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 실시예 1, 단계 K에 기술된 방법에 따라 4,5-디클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(8 mg, 0.02mmol)을 (R)-1-(2,4- 디플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 2, 방법 1, 단계 C; 8 mg, 0.04mmol)와 커플링시켜 무색 고체로서 원하는 벤즈아미드를 수득하였다(9 mg, 82%). MS(ESI): C23H16CI2F2N403S에 대한 질량 계산치, 536.0; m/z 측정치, 535/537 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 10.45분
Figure 112006008997643-PCT00045
실시예 6
Figure 112006008997643-PCT00046
퀴녹살린-5-설폰산 [5-요오도-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드.
방법 1.
4-요오도- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 모르폴린의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C19H17IN404S에 대한 질량 계산치, 524.0;m/z 측정치, 523 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8. 32 분
Figure 112006008997643-PCT00047
Figure 112006008997643-PCT00048
다르게는, 퀴녹살린-5-설폰산 [5-요오도-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]아미드를 하기 방법 2에 의해 제조할 수 있다.
A. 2-(벤조[1, 2, 5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-요오도벤조산 메틸 에스테르. 실온에서 DCM(45 mL)중 메틸 2-아미노-4-요오도벤조에이트(실시예 4, 단계 B, 1.6 g, 5.8 mmol) 용액에 4-클로로설포닐-2,1,3-벤조티아디아졸(1.76 g, 7.51 mmol), 및 피리딘(0.93 mL, 11 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 1N HCl(200 mL)에 붓고, DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 황색 고체로서 표제 설폰아미드를 수득하였다(1.87 g, 68%). MS(ESI): C14H10IN304S2에 대한 계산치, 474. 9; m/z측정치, 474[M-H]-.
Figure 112006008997643-PCT00049
B. 2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-요오도벤조산. 실온에서 THF(20 mL)중 2-(벤조[1,2,5]티아졸-4-설포닐아미노)-4- 요오도벤조산 메틸 에스테르(1.87 g, 3.93 mmol) 교반된 현탁액에 LiOH(H20중 2M, 18 mL)를 가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 0.5M HCl(150 mL)에 부어 원하는 벤조산을 침전시켰다. 혼합물을 수분동안 교반시켜 완전히 침전시킨 후, 흡식 여과 에 의해 산물을 수거하고 대기-건조시켜 황색 고체으로서 산을 수득하였다(1.24 g, 69%).
Figure 112006008997643-PCT00050
C. 벤조[1, 2, 5]티아디아졸-4-설폰산[5-요오도-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드.
표제 화합물은 2-(벤조[1,2, 5]티아졸-4-설포닐아미노)-4-요오도벤조산 및 모르폴린을 HATU-매개 커플링하여 제조하고 실시예 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C17H15IN4O4S2에 대한 질량 계산치, 530.0; m/z측정치, 531[M+H]+, 553[M+Na]+. HPLC(역상): RT = 8.50 분
Figure 112006008997643-PCT00051
D.퀴녹살린-5-설폰산 [5-요오도-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]- 아미드. 아연 분말(1.1 g, 19mmol)을 벤조[1,2, 5]티아졸-4-설폰산 [5-요오도-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]아미드(1.0 g, 1.9mmol) 및 AcOH(20 mL) 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 왕성하게 교반시키면서 1h동안 50뽀에서 가열시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고 투명한 용액을 황색 고체로서 농축시켰다. 이 물질을 메탄올(20 mL)에 용해시키고 글리옥살 소듐 바이설파이트 어덕트(1.5 g, 5.7mmol), AcOH(0. 85 mL), NaOAc(0.16 g, 2. 0mmol), 및 H20(6 mL) 혼합물에 가하였다. 3h동안 환류하에서 반응을 진해시키고 EtOAc(200 mL)로 희석시키고 규조토 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 H20(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.69 g, 70%).
실시예 7
Figure 112006008997643-PCT00052
(R)-4-클로로-N-[1-(4-플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
A. S-(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 4-플루오로벤지릴덴아민드. 4-플루오로벤즈알데히드(0. 53 g, 4.3 mmol), (S)-t- 부탄설핀아미드(0.47 g, 3.9 mmol), 및 분말 무수 CuS04(1.2 g, 7.8 mmol) 현탁액을 DCM(8 mL)에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM으로 필터 케이크를 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 N-설피닐 이민을 점성의 무색 오일로서 수득하였다(0.81 g, 84%).
Figure 112006008997643-PCT00053
B.S-(S)-2-메틸프로판-2-설핀산 1-(R)-[1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드.
-50℃에서 DCM(20 mL)중 S-(S)-2-메틸-프로판-2-설핀산 4-플루오르-벤질리덴아미드(0.81 g, 3.1mmol) 교반 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르중 3.0 M, 2.4 mL, 7.2mmol) 용액을 가하였다. 1h동안 -50℃에서 반응 혼합물을 교반한 후 밤새도록 실온으로 서서히 가온시켰다. NH4Cl 포화 수용액을 가하여 반응을 퀸칭하고 혼합물을 H20에 붓고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 점성의 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.86 g, 98%, 94% de). 주요 디아스테레오머:
Figure 112006008997643-PCT00054
C.(R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드. 실온에서 메탄올(7 mL)중 S-(S)-2-메틸프로판-2-설핀산 1-(R)-[1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드(94% de, 0.86 g, 3.5 mmol) 교반액에 메탄올중 2 mL의 HCl(g) 포화 용액을 가하였다. 몇분후, 침전된 아민 하이드로클로라이드 볼 수 있었다. 반응 혼합물을 2 h동안 실 온에서 교반시켰다. 약 2mL가 남을 때까지 이질성 혼합물을 진공에서 농축시키고 디에틸 에테르(10 mL)를 가하여 아민 하이드로클로라이드 전체를 침전시켰다. 흡식 여과에 의해 HCl 염을 수거하고 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색의 미세 결정을 수득하였다(484 mg,78%, ~94% ee, 출발 물질 de에 기초함).
Figure 112006008997643-PCT00055
D.(R)-4-클로로-N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-귀녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 3, 단계 B) 및 (R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드을 HATU-매개 커플링하여 표제 화합물을 제조하고, 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C23H18CIFN4O3S에 대한 질량 계산치, 484.1; m/z측정치, 483 [M-H]-. HPLC(역상): RT= 9.95분
Figure 112006008997643-PCT00056
실시예 8
Figure 112006008997643-PCT00057
(R)-4-브로모-N-[1-(4-플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 (R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 7, 단계 C)을 HATU-매개 커플링하여 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C23H18BrFN403S에 대한 질량 계산치, 528.0; m/z 측정치, 527/529 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 10.03분
Figure 112006008997643-PCT00058
실시예 9
Figure 112006008997643-PCT00059
(S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
A.(S)-1-(2,4-디클로로페닐 에틸아민 하이드로클로라이드. (R)-t-부탄설핀아미드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 H부터 J에 기술된 방법에 따라 아민을 제조하였다.
B.(S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 3, 단계 B) 및 (S)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드을 HATU-매개 커플링시켜 표제 화합물을 제조하고, 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C23H17CI3N403S에 대한 질량 계산치, 534.0; m/z 측정치, 533/535 [M-H]-. HPLC(역상):RT = 10. 60 분
실시예 10
Figure 112006008997643-PCT00060
퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(1,3,4,5-테트라하이드로벤조[f]아제핀-2-카보닐) 페닐]-아미드.
A. 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f]아제핀-1-온. 진한 HCl(60 mL)중 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(4.44 g, 30.4 mol) 빙냉 용액에 NaN3(2.02 g, 30.4 mol) 소량씩 가하였다. 30분동안 0℃에서 생성된 혼합물을 교반하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 1M NaOH를 사용하여 pH ~10으로 만들고 DCM.(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(1.23 g, 25%)을 수득하였다.
HPLC(역상): RT = 6.92 분
Figure 112006008997643-PCT00061
B. 2.3,4. 5-테트라하이드로-1H-벤조[f]아제핀. 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[f]아제핀-1-온(1.23 g, 7.63 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시키고 0℃으로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(0. 89 g, 23 mmol)를 소량으로 서서히 가하였 다. 생성된 혼합물을 24h동안 환류 가열시키고, 실온으로 냉각시키고 H2O(0.89 mL), 15% NaOH 수용액(0.89 mL), 및 H2O(2.67 mL)를 연속하여 적가하여 퀸칭시켰다. 여과하여 염을 제거하고 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.68 g, 61%)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00062
C. 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(1,3,4,5-테트라하이드로벤조[f]아제핀- 2-카보닐)페닐-아미드. 4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-벤조[f]아제핀을 HATU-매개 커플링하여 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C25H21BrN4O3S에 대한 질량 계산치, 536.0; m/z 측정치, 537/539 [M+H]+. HPLC(역상):RT = 9.80분
Figure 112006008997643-PCT00063
Figure 112006008997643-PCT00064
실시예 11
Figure 112006008997643-PCT00065
(R)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-브로모-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]- 아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 모르폴린을 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C19H17BrN404S에 대한 질량 계산치, 476.0;m/z 측정치, 475/477 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.23분
Figure 112006008997643-PCT00066
실시예 12
Figure 112006008997643-PCT00067
(R)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-브로모-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미 드.
A.(R)-2-(2-하이드록시에틸아미노)프로판-1-올. 축합된 에틸엔 옥사이드(0.8 g, 20 mmol)를 0℃에서 H20중 (R)-2-아미노프로판-1-올(5 g, 70 mmol) 용액에 가하였다. 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새도록 혼합물을 교반시키고 진공에서 농축시켜 점성의 무색 오일을 수득하였다. 고도의 진공하에서 벌브-투-벌브 증류에 의해 조 산물을 정제하여 점성 액체로서 원하는 디올을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00068
B.(R)-3-메틸모르폴린. 단계 A로부터의 조 (R)-2-(2-하이드록시에틸아미노)프로판-1-올을 실링 튜브에 이동시키고 10 mL의 진한 H2SO4를 주의하게 첨가하였다. 튜브를 실링하고 14h동안 140℃에서 가열하였다. 진한 갈색 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고 5N NaOH에 서서히 첨가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디에틸 에테르(5x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 농축시켜 황색 액체로서 모르폴린을 수득하였다(1.19 g, 65%).
Figure 112006008997643-PCT00069
C.(R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드 (R)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-브로모-2-(3- 메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드는 4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 (R)-3-메틸모르폴린의 HATU-매개 커플링으로부터 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19BrN404S에 대한 질량 계산치, 490.0; m/z 측정치, 489/491 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.63분
Figure 112006008997643-PCT00070
실시예 13
Figure 112006008997643-PCT00071
(R)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-클로로-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드.
4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 3, 단계 B) 및 (R)-3- 메틸모르폴린(실시예 12, 단계 B)의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19CIN404S에 대한 질량 계산치, 446.1; m/z 측정치, 445 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8. 54 분
Figure 112006008997643-PCT00072
실시예 14
Figure 112006008997643-PCT00073
(R)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-클로로-2-(모르폴린-4-카보닐) 페닐]- 아미드.
4- 클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 3, 단계 B) 및 모르폴린의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C19H17CIN404S에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 측정치, 431 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.14 분
Figure 112006008997643-PCT00074
실시예 15
Figure 112006008997643-PCT00075
(R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-요오도- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 2, 방법 1, 단계 C)의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C23H17F2IN4O3S에 대한 질량 계산치, 594.0; m/z 측정치, 593[M-H]-. HPLC(역상): RT= 10.16 분
Figure 112006008997643-PCT00076
실시예 16
Figure 112006008997643-PCT00077
4-브로모-N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 2-클로로-4-플루오로벤질아민의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C22H5BrCIFN403S에 대한 질량 계산치, 548.0; m/z 측정치, 549/550 [M+H]+, 571/573 [M+Na]+. HPLC(역상): RT = 9.86 분
Figure 112006008997643-PCT00078
실시예. 17
Figure 112006008997643-PCT00079
4-브로모-N-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 2,4-디플루오로벤질아민의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C22H5BrF2N403S에 대한 질량 계산치, 532.0; m/z 측정치, 533/535 [M+H]+, 555/557 [M+Na]+. HPLC(역상): RT = 9.64분
Figure 112006008997643-PCT00080
실시예 18
Figure 112006008997643-PCT00081
퀴녹살린-5-설폰산 [2-(아제판-1-카보닐)-5-요오도페닐]-아미드.
4-요오도- 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 아제판의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C21H21IN403S에 대한 질량 계산치, 536.0; m/z측정치, 535 [M-H]-. HPLC(역상):RT = 9. 42 분
Figure 112006008997643-PCT00082
실시예 19
Figure 112006008997643-PCT00083
(R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미 드.
4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 (R) -3-메틸모르폴린의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19IN4O4S에 대한 질량 계산치, 538. 0; m/z측정치, 537 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.71분
Figure 112006008997643-PCT00084
Figure 112006008997643-PCT00085
실시예 20
Figure 112006008997643-PCT00086
퀴녹살린-5-설폰산 [4,5-디클로로-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]- 아미드.
4,5-디클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤조산(실시예 5, 단계 D) 및 모르폴린의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C19H16Cl2N404S에 대한 질량 계산치, 466.0;m/z 측정치, 465/467 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.84분
Figure 112006008997643-PCT00087
실시예 21
Figure 112006008997643-PCT00088
퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제판-1-카보닐)-5-브로모페닐]-아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 아제판 의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다.
MS(ESI): C21H21BrN4O3S에 대한 질량 계산치, 488.0: m/z 측정치,487/489 [M-H]-. HPLC(역상): RT=9.34분
Figure 112006008997643-PCT00089
실시예 22
Figure 112006008997643-PCT00090
퀴녹살린-5-설폰산 [5-클로로-2-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드
A. 3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온. 진한 H2SO4(10ml)중 크로만-4-온(2.0g, 0.014mol)의 0℃ 용액에 NaN3(1.1g, 0.018mol)을 소량씩 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 1M NaOH를 사용하여 pH ~10으로 염기화하고 EtOAc(3X)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(1.40g, 64%)을 제공하였다.
Figure 112006008997643-PCT00091
B. 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀 THF(20ml)중 3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온(1.22g,7.48mmol)의 0℃ 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.85g, 22mmol)을 소량씩 가하였다. 생성된 혼합물을 24h동안 환류 가열시키고 실온으로 냉각시키고 H2O(0.85 mL), 15% NaOH 포화 수용액(0.85 mL), 및 H2O(2.55 mL)를 연속하여 적가하여 퀸칭하였다. 여과하여 염을 제거하고 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.80g, 72%)을 수득하였다. TLC(실리카, EtOAc): Rf=0.14,
Figure 112006008997643-PCT00092
C. 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드.
4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 3, 단계 B) 및 2,3,4,5-테트라힝드로-벤조[f][1,4]옥사제핀의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다.
MS(ESI): C24H19CIN4O4S에 대한 질량 계산치, 494.1: m/z 측정치, 495/497[M+H]+. HPLC(역상): RT=9.36분
Figure 112006008997643-PCT00093
실시예 23
Figure 112006008997643-PCT00094
(S)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-요오도-2-(3-메틸포르폴린-4-카보닐)-페닐]아미드.
A. (S)-3-메틸모르폴린
(S)-3-메틸모르폴린을 (S)-2-아미노프로판-1-올로부터 출발하여 (R)에난티오머(실시예 12, 단계 A 및 B)에 기술된 바와 같이 제조하였다.
B. (S)-퀴녹살린-5-설폰산 [5-요오도-2-(3-메틸포르폴린-4-카보닐)-페닐]아미드.
4-요오도-2-(퀴놀살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 (S)-3-메틸모르폴린의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다.
MS(ESI): C20H19IN4O4S에 대한 질량 계산치, 538.0: m/z 측정치, 537[M-H]-. HPLC(역상): RT=8.52분
Figure 112006008997643-PCT00095
실시예 24
Figure 112006008997643-PCT00096
퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드
A. 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-온 0℃에서 진한 HCl중 6-플루오로테트라온(0.60g, 3.6mmol) 현탕액을 NaN3(260mg, 4.0mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고 14h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고 5M NaOH를 첨가하여 생성된 혼합물을 염기성으로 만들고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 0.38g(59%)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00097
B. 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀 실온에서 THF(10ml)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(280mg, 7.4mmol) 현탁액에 THF(10 mL)중 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f]아제핀-1-온(0.38g, 2.1mmol) 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물에 첨가하는 추가의 5ml의 THF로 주사기를 세정하였다. 반응 혼합물을 5h동안 환류 가열시키고 실온으로 냉각시키고, H20(0. 3 mL)를 가하고 15% aq. NaOH(0.3 mL)를 가하여 퀸칭시켰다. 5분후, H2O(0.9 mL)를 가하고 혼합물을 30분동안 신속하게 교반시켜 알루미늄 염을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 THF로 세척하였다. 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 원하는 아제핀(340 mg, 98%)을 제공하였다.
Figure 112006008997643-PCT00098
C. 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(7-플루오로-1, 3, 4, 5-테트라하이드로- 벤조[cl아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드. 4-브로모-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 7-플루오로-2, 3,4, 5-테트라하이드로-1H-벤조[f]아제핀의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다.
MS(ESI): C25H20BrF2N4O3S에 대한 질량 계산치, 554.0: m/z 측정치, 553/555 [M-H]-. HPLC(역상): RT=9.73분
Figure 112006008997643-PCT00099
실시예 25
Figure 112006008997643-PCT00100
(R, S)-퀴녹살린-5-설폰산[2-(3, 5-디메틸모르폴린-4-카보닐)-5-요오도페닐]-아미드.
A.(S.S)-3, 5-디메틸모르폴린-4-카복실산 t-부틸 에스테르 및 (S,R)-메소- 3,5-디메틸모르폴린-4-카복실산 t-부틸 에스테르. (S)-2-아미노프로판-1-올(8.5 g, 110mmol), 하이드록시아세톤(10.9 g, 147mmol), 및 PtO2(0. 10 g, 0.44mmol) 혼합물을 1 L Parr 병에서 메탄올(200 mL)과 혼합하였다. 반응 베쓸을 30 psi의 수소의 대기하에서 14h동안 Parr 진탕기에 놓았다. 규조토 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 과량의 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 디아스테레오머 아미노 디올을 점성의 황색 액체로서 수득하였다 [7: 5 (S,S):(S,R), 조 1H NMR에 기초]. 40mL의 진한 H2SO4를 서서히 가하면서(현저한 발열반응이 관찰됨) 150ml의 두꺼운 벽을 갖는 시판되는 반응 베쓸에서 조 디올 혼합물(5.0 g, 37.5mmol)을 교반하였다. 베쓸을 실링하고 7h동안 140℃에서 가열하였다. 진한 갈색 혼합물을100 mL 분쇄된 얼음에 붓고 플라스크를 50 mL의 H2O를 포함하는 반응 혼합물에서 세정하였다. 생성된 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 10 N NaOH을 서서히 가하며 염기성으로 만들었다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르(3x300 mL)로 추출하였다. 수층으로부터 염이 침전되기 시작하였다. 수층을 스테인리스 유리 깔때기를 통해 여과하고, 침전된 염을 H20(100 mL)로 세척하였다. 수성 여액을 추가로 디에틸 에테르(6x200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켜 오렌지색 액체로서 시스- 및 트랜스-디메틸모르폴린 혼합물을 수득하였다(1.8 g, 41 %). 정제하지 않은 디메틸모르폴린 이성체(1.8 g, 16mmol), NaOH(1.2 g, 30mmol), 및 H20(7 mL) 혼합물에 디-t-부틸-디카보네이트(3.2 g, 15mmol)를 1 분량으로 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, H20(30 mL)에 붓고 디에틸 에테르(3x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켜 오렌지색 액체로서 Boc-보호 모르폴린 혼합물을 수득하였다. 디아스테레오머를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르)하여 분리하여 (S,S)-3,5-디메틸모르폴린-4-카복실산 t-부틸 에스테르(2.0 g, 59%)를 수득하였다.
TLC(10% EtOAc/페트롤륨 에테르): Rf = 0.41.
Figure 112006008997643-PCT00101
추가로, (S, R)-메소-3, 5-디메틸모르폴린-4-카복실산 t-부틸 에스테르(0.90 g, 27%)를 수득하였다. TLC(10% EtOAc/페트롤륨 에테르): Rf = 0.33.
Figure 112006008997643-PCT00102
B.(S, S)-3, 5-디메틸모르폴린. 10분에 걸쳐 0℃에서 메탄올(20 mL)중 (S, S)-3, 5-디메틸모르폴린-4-카복실산 t-부틸 에스테르(2.0 g, 9.2 mmol)의 교반액으로 염화수소 가스를 버블링하였다. 반응물을 20분동안 0℃에서, 5 h동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 2 N NaOH에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르(4x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 모르폴린을 수득하 였다(0.64 g, 61%).
Figure 112006008997643-PCT00103
C.(S, R)-메소-3,5-디메틸모르폴린. 10분에 걸쳐 0℃에서 메탄올(20 mL)중 (S, R)-메소-3, 5-디메틸모르폴린-4-카복실산 t-부틸 에스테르(0.90 g, 4.2 mmol)의 교반액으로 염화수소 가스를 버블링하였다. 반응물을 20분동안 0℃에서, 5 h동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 2 N NaOH에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르(4x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 모르폴린을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00104
D.(R, S)-퀴녹살린-5-설폰산[2-(3, 5-디메틸모르폴린-4-카보닐 5-요오도페닐]-아미드. 4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D; 0.050 g, 0.14mmol) 현탁액을 30분동안 티오닐 클로라이드(5 mL)에서 환류 가열시켰다. 반응물이 균질화되었다. 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔(3x)으로부터 재농축시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 회백색 고체로서 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드를 1h동안 (S, R)-메소-3, 5- 디메틸모르폴린(50 mg, 0.43mmol)와 함께 90℃에서 톨루엔(5 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 32 mg(50%)의 원하는 아미드를 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C21H21IN4O4S에 대한 질량 계산치, 552.0; m/z측정치, 551[M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.77분
Figure 112006008997643-PCT00105
실시예 26
Figure 112006008997643-PCT00106
퀴녹살린-5-설폰산[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-5-요오도-페닐]- 아미드.
4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 4- 하이드록시피페리딘의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단 계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19IN404S에 대한 질량 계산치, 538.0; m/z 측정치, 539 [M+H]+. HPLC(역상): RT = 7. 77 분
Figure 112006008997643-PCT00107
Figure 112006008997643-PCT00108
실시예 27
Figure 112006008997643-PCT00109
메소-퀴녹살린-5-설폰산 [2-(3, 5-디메틸모르폴린-4-카보닐)-5- 브로모페닐]-아미드.
(S, R)-메소-3,5-디메틸모르폴린 및 4-브로모-2-(퀴녹살린- 5-설포닐아미노)-벤조산(실시예 1, 단계 G)로부터 실시예 25, 단계 D에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고 정제하였다. MS(ESI): C21H21BrN404S에 대한 질량 계산치, 504.0; m/z 측정치, 503/505 [M-H]-. HPLC(역상): RT= 8. 67분
Figure 112006008997643-PCT00110
실시예 28
Figure 112006008997643-PCT00111
(S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드.
4- 브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 (S)-3-메틸모르폴린(실시예 23, 단계 A)의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19BrN404S에 대한 질량 계산치, 490.0; m/z 측정치, 489/491 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.36분
Figure 112006008997643-PCT00112
실시예 29
Figure 112006008997643-PCT00113
(S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2, 2,2-트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)-벤즈아미드.
A. S-(R)-2-메틸프로판-2-설핀산 2,4-디플루오로벤질리덴아미드. 2,4-디플루오로벤즈알데히드(0.61 g, 4.3 mmol),(S)-t- 부탄설핀아미드(0.47 g, 3.9 mmol), 및 분말 무수 CuSO4(1.2 g, 7.8 mmol) 현탁액을 DCM(8 mL)에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM으로 필터 케이크를 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 조 N-설피닐 이민을 점성 황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 0.81 g(84%)의 N-설피닐 이민을 옅은 황생 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00114
B. S-(R)-2-메틸프로판-2-설핀산 [1-(S)-(2,4-디플루오로페닐)-2, 2, 2-트리플루오로에틸]-아미드. -55℃에서 THF(20 mL)중 S-(R)-2-메틸프로판-2-설핀산 2,4- 디플루오로벤질리덴아미드(0.32 g, 1.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(TBAT, 770 mg, 1.4 mmol) 용액에 THF(5 mL)중 트리플루오로메틸 트리메틸실란(222 mg, 1.56 mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 -55℃에서 1h동안 교반하고, 밤새도록 실온에서 서서히 가온시켰다. 20 mL NH4Cl 포화 수용액으로 반응을 퀸칭하고 3 x 20 mL EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 출발 N-설피닐 이민(166 mg, 52%)을 수득하고 원하는 트리플루오로메틸화된 어덕트를 무색 액체로서 수득하였다(126 mg, 31%, 90% de). 주요 디아스테레오머:
Figure 112006008997643-PCT00115
C.(S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2, 2, 2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드. 실온에서 메탄올(10 mL)중 상기 설핀아미드(90% de, 0.13 g, 0.40 mmol) 교반 용액에 메탄올중 2 mL의 HCl(g) 포화 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 2 h동안 실온에서 교반하였다. 아민 하이드로클로라이드 염이 침전하기 시작할 때까지 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 디에틸 에테르(20 mL)를 가하여 염을 침전시켰다. 흡식 여과에 의해 하이드로클로라이드 염을 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 미세 백색 결정을 수득하였다(62 mg, 63%, 90% ee, 출발 물질의 de에 기초).
Figure 112006008997643-PCT00116
D. (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-2, 2, 2-트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 2, 단계 B) 및 (S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라일드의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112006008997643-PCT00117
Figure 112006008997643-PCT00118
실시예 30
Figure 112006008997643-PCT00119
(S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2, 2,2-트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4- 브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 (S)-1- (2,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 29, 단계 C)의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C23H14BrF5N403S에 대한 질량 계산치, 600.0;m/z 측정치, 599/601 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 10.06분
Figure 112006008997643-PCT00120
실시예 31
Figure 112006008997643-PCT00121
퀴녹살린-5-설폰산 [2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-5-브로모-페닐]-아미드.
4- 브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 4-하이드록시피페리딘의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19BrN404S에 대한 질량 계산치, 490.0; m/z 측정치, 491/493 [M+H]+, 513/515 [M+Na]+. HPLC(역상): RT = 7.68분
Figure 112006008997643-PCT00122
실시예 32
Figure 112006008997643-PCT00123
퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 피페리딘의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C20H19BrN403S에 대한 질량 계산치, 474.0; m/z 측정치, 475/477 [M+H]+, 497/499[M+Na]+. HPLC(역상): RT = 9.19분
Figure 112006008997643-PCT00124
실시예 33
Figure 112006008997643-PCT00125
(R)-4-브로모-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-브로모-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 (R)-N-메틸(1-페닐에틸) 아민의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C24H21BrN403S, 524.0;m/z 측정치, 523/525 [M-H]-. HPLC(역상):RT = 9.75분
Figure 112006008997643-PCT00126
실시예 34
Figure 112006008997643-PCT00127
(R)-4-요오도-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예 4, 단계 D) 및 (R)-N-메틸(1-페닐에틸) 아민의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C24H21N403S, 572.0; m/z 측정치, 571[M-H]-. HPLC(역상):RT = 9.81분
Figure 112006008997643-PCT00128
실시예 35
Figure 112006008997643-PCT00129
N-(4-플루오로벤질)-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산(실시예4, 단계 D) and N-메틸-4-플루오로벤질아민의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C23H18FIN403S, 576.0; m/z 측정치, 575 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 9.65 분
Figure 112006008997643-PCT00130
실시예 36
Figure 112006008997643-PCT00131
(R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4- 트리플루오로메틸벤즈아미드.
A. 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르. DMF(10mL)중 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산(4.3 g, 0.018 mol) 교반 용액에 질소 대기하에 DBU(5.4 mL, 0.036 mol)를 가하였다. 0℃에서 요오도메탄(2.2 mL, 0.036 mol)를 가한 후 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고 H20(3x)로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc) 하여 표제 화합물(4.30 g, 96%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0.55.
Figure 112006008997643-PCT00132
B. 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르. 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르(4.3 g, 0.017 mol) 용액을 DCM(20 mL) 및 EtOAc(20 mL) 혼합물에서 용해시킨 후, SnCl2·2H20(19g,0. 086 mol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고 NaHCO3 포화 수용액과 함께 진탕시켜 중화시켰다. 규조토 패드를 통해 여과하여 생성된 염을 제거하였다. 여액을 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(3. 38 g,91 %)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0.60. HPLC(역상): RT = 9.31분
Figure 112006008997643-PCT00133
C.2-(벤조[1, 2, 5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르. 4-클로로설포닐-2, 1, 3-벤조티아디아졸(1.77 g, 7.52mmol)을 DCM(10 mL)중 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르(1.50 g, 6.84mmol) 및 피리딘(1.10 mL, 13.7mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 밤새도록 방치한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 퀸칭하고 H20로 희석시켰다. 수층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(1.78 g, 62%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0.47. MS(ESI): C15H10F3N304S2,417.01; m/z 측정치, 415.9/416. 9/417.9 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 9. 95 분
Figure 112006008997643-PCT00134
D.2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르.
아연 분말(2.00 g, 30.7mmol)을 2-(벤조[1,2, 5]티아졸-4-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르(1.28 g, 3.07mmol) 및 AcOH(20 mL) 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 왕성하게 교반하면서 2h동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 메탄올(15 mL)에 용해시키고 글리옥살 소듐 바이설파이트 어덕트(2.46 g, 9.24mmol), AcOH(0.9 mL), NaOAc(0.25 g, 3. 98mmol), 및 H20(4.5 mL) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 3h동안 환류 가열한 후 실온에 이르게 하고, DCM으로 희석시키고 규조토 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여액을 NaO로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.70 g, 56%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0. 24.
Figure 112006008997643-PCT00135
E.2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤조산. THF(10 mL) 및 H20(5 mL)중 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0. 86 g, 2.1mmol) 교반 용액에 LiOH·H2O(0.44 g, 10.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용액을 진한 HCl를 사용하여 pH ~2로 산성화하고 H20로 희석시켰다. 수층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0. 81 g, 98%)을 수득하였다. MS(ESI): C16H10F3N304S, 397.03; m/z 측정치, 396/397/398 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.76분
Figure 112006008997643-PCT00136
Figure 112006008997643-PCT00137
F.(R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸벤즈아미드. 실온에서 DMF(0.40 mL)중 2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4- 트리플루오로메틸-벤조산(0. 028 g, 0.071 mmol) 용액에 피리딘(0.017 mL, 0.21 mmol)을 가한 후, HATU(0.053 g, 0.14 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 진탕기상에서 1h동안 와동시켰다. (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 2, 방법 1, 단계 C; 0.027 g, 0.14mmol)를 가한 후 Hunig's 염기(0.024 mL, 0.14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2 h동안 와동시켰다. TFA(0. 10 mL)를 가하여 반응을 퀸칭시켰다. 혼합물을 DMF(1 mL)로 희석시키고 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 전체 반응 혼합물을 전제하여 산물 아미드를 수득하였다. 고체로서 표제 아미드를 수득하였다(8 mg, 21 %). MS(ESI): C24H17F5N403S에 대한 질량 계산치, 536.09; m/z 측정치, 537/538/539 [M+H]+. HPLC(역상):RT = 9.81 분
Figure 112006008997643-PCT00138
실시예 37
Figure 112006008997643-PCT00139
(R)-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-4-플루오로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
A.2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-플루오로벤조산 메틸 에스테르. 4-클로로설포닐-2, 1,3-벤조티아디아졸(1.40 g, 5.94mmol)을 DCM(5 mL)중 2-아미노-4-플루오로벤조산 메틸 에스테르(0.67 g, 4.0 mmol) 및 피리딘(0.64 mL, 7.9mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 밤새도록 방치시킨 후 반응 혼합물을 1N HCl로 퀸칭하고 H20로 희석시켰다. 수층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc) 표제 화합물(1.26 g, 87%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0.47. MS(ESI): C14H10FN304S2, 367.01;m/z 측정치, 366/367/368 [M-H]-. HPLC(역상):RT = 9.52 분
Figure 112006008997643-PCT00140
B.4-플루오로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르. 아연 분말(2.24 g, 34.3mmol)을 2-(벤조[1,2, 5]티아졸-4-설포닐아미노)-4-플루오로벤조산 메틸 에스테르(1.26 g,3. 43mmol) 및 AcOH(20 mL) 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 왕성하게 교반하면서 2h동안 50℃으로 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 황색 고체로 농축시켰다. 이 물질을 메탄올(15 mL)에 용해시키고 글리옥살 소듐 바이설파이트 어덕트(2.72 g, 10.2mmol), AcOH(0.9 mL), NaOAc(0.28 g, 3.42mmol), 및 H20(4.5 mL) 혼합물에 가하였다. 3h동안 환류에서 반응을 진행시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여액을 H20으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0. 18 g, 15%)을 수득하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf = 0.20. MS(ESI): C16H12FN304S, 361.05; m/z 측정치, 360/361/362 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 9.12분
Figure 112006008997643-PCT00141
C.4-플루오로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산. THF(4 mL) 및 H20(2 mL) 중 4-플루오로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(0.18 g, 0.50mmol) 교반 용액에 LiOH·H2O(0.10 g, 2.50mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고. 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고 H2O로 희석시켰다. 수층을 DCM(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.15 g, 88%)을 수득하였다. MS(ESI): C15H1OFN304S에 대한 질량 계산치, 347.04;m/z 측정치, 346/347/348 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.23분
Figure 112006008997643-PCT00142
D.(R)-N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-플루오로-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)-벤즈아미드. 실온에서 DMF(0.40 mL)중 4-플루오로-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)벤조산(0.024 g, 0.070mmol) 용액에 피리딘(0.017ml, 0.21mmol)을 가하고 HATU(0.053 g, 0.14mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 진탕기상에서 1h동안 와동시켰다. (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 1, 단계 J; 0.032 g, 0.14 mmol)를 가한 후Hunig's 염기(0.024 mL, 0.14 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2h동안 와동시켰다. TFA(0.10 mL)를 가하여 반응을 퀸칭하였다. 혼합물을 DMF(1 mL)로 희석시키고 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 생성된 혼합물을 정제하여 산물 아미드를 수득하였다. 표제 아미드를 고체로서 수득하였다(26 mg, 72%). MS(ESI): C23H17Cl2FN403S에 대한 질량 계산치, 518.0;m/z 측정치, 519/521 [M+H]+; 541/543 [M+Na]+. HPLC(역상):RT = 9.95분
Figure 112006008997643-PCT00143
실시예 38
Figure 112006008997643-PCT00144
(R)-4-시아노-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드.
A. 4-메틸-3-니트로벤조니트릴. 1h동안 H2SO4(20 mL)중 4-톨루니트릴(11 g, 0.098 mol)의 0℃의 혼합물에 질산(20 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 1시간동안 0℃에서 교반한 후, 분쇄된 얼음상에 부었다. 여과하여 생성된 침전물을 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15.2 g, 95%).
Figure 112006008997643-PCT00145
B.4-시아노-2-니트로벤조산. 2h동안 H2SO4(83 mL)중 4-메틸-3- 니트로벤조니트릴(5.0 g, 0.031 mol)의 0℃의 용액에 Na2Cr207(14g, 0.047 mol) 및 H2SO4(15 mL) 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 48h동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 생성된 녹색의 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 침전물을 여과하여 수거하였다. 여과한 고체를 5% aq. Na2CO3(60 mL)에 용해시키고 잔류 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 묽은 HCl로 처리하고 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 대기건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.7 g, 46%).
Figure 112006008997643-PCT00146
C. 4-시아노-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르. DMF(10 mL) 중 4-시아노- 2-니트로벤조산(2.7 g, 0.014 mol) 교반 용액에 DBU(3.9 mL, 0.028mmol)을 가하였다. 요오도메탄(1.8ml, 0.028mmol)을 0℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H20(3x)로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(2.63 g, 91%)을 수득하 였다. HPLC(역상): RT= 8. 26분
Figure 112006008997643-PCT00147
D. 2-아미노-4-시아노-벤조산 메틸 에스테르. 4-시아노-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르(2.41 g, 0.012 mol) 용액을 DCM(15 mL) 및 EtOAc(15 mL) 혼합물에 용해시키고 SnCl2·2H20(11 g, 0.047mol)를 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고 NaHCO3 수용액과 진탕시켜 중화시켰다. 생성된 염을 규조토 패드에 의해 여과하여 제거하였다. 여액을 DCM(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.95 g, 95%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0. 55. MS(ESI): C9H8N2O2에 대한 질량 계산치 176.06;m/z 측정치, 175.1 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8.19분
Figure 112006008997643-PCT00148
E. 2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-시아노벤조산 메틸 에스테르. 4-클로로설포닐-2, 1, 3-벤조티아디아졸(1.99 g, 8. 51mmol)를 DCM(10 mL)중 2-아미노-4-시아노벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 5.68mmol) 및 피리딘(0.92 mL, 11 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 밤새도록 방치시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 H20로 희석시켰다. 수층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(1.25 g, 59%)을 수득하였다. TLC(실리카,50% EtOAc/헥산): Rf = 0.40. MS(ESI): C15H10N404S2, 374.0; m/z 측정치, 373 [M-H]-. HPLC(역상): RT=9.11분
Figure 112006008997643-PCT00149
F. 4-시아노-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노) 벤조산 메틸 에스테르 아연 분말(2.18 g, 33.4mmol)을 2-(벤조[1,2, 5]티아디아졸-4-설포닐아미노)-4-시아노-벤조산 메틸 에스테르(1.25 g, 3.34mmol) 및 AcOH(20 mL) 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 왕성하게 교반하면서 2h동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 메탄올(15 mL)에 용해시키고 글리옥살 소듐 바이설파이트 어덕트(2.70 g, 10.0mmol),AcOH(0. 9 mL), NaOAc(0.27 g, 3.3mmol), 및 H20(4.5 mL) 혼합물에 가하였다. 3h동안 환류에서 반응을 진행시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여액을 H2O로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물 (0.28 g, 23%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf= 0. 13. MS(ESI): C17H12N404S에 대한 질량 계산치, 368. 1; m/z측정치, 367 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 8. 72 분
Figure 112006008997643-PCT00150
G.4-시아노-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산. THF(5 mL) 및 H20(2.5 mL)중 4-시아노-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)벤조산 메틸 에스테르(0. 28 g, 0.76mmol) 교반 용액에 LiOH·H2O(0.16 g, 3.8mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고 H20로 희석하였다. 수층을 DCM(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.21 g,81 %)을 수득하였다. MS(ESI): C17H10N404S에 대한 질량 계산치, 354.0; m/z 측정치, 353 [M-H]-. HPLC(역상): RT = 7.91 분
Figure 112006008997643-PCT00151
H.(R)-4-시아노-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드. 실온에서 DMF(0.40 mL)중 4-시아노-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤조산(0.025g, 0.071mmol) 용액에 피리딘(0.017ml, 0.21mmol) 및 HATU(0.053 g, 0.14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 진탕기상에서 1h동안 와동시켰다. (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(실시예 2, 방법 1, 단계 C; 0.027 g, 0.14mmol)를 가한 후 Hunig's 염기(0. 024 mL, 0.14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2h동안 와동시켰다. TFA(0.10 mL)를 가하여 반응을 퀸칭시켰다. 혼합물을 DMF(1 mL)로 희석시키고 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 전체 반응 혼합물을 정제하여 산물을 수득하였다. 표제 아미드를 고체로서 수득하였다(10 mg, 29%). MS(ESI): C24H17F2N503S, 493.10; m/z 측정치, 494/495/496 [M+H]+; 516/517[M+Na]. HPLC(역상): RT= 9. 19 분
Figure 112006008997643-PCT00152
실시예 39
Figure 112006008997643-PCT00153
퀴녹살린-5-설폰산 [5-브로모-2-(8-플루오로-2, 3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐) 페닐]-아미드.
A. 3-(3-플루오로페녹시)프로피오니트릴. 3-플루오로페놀(12.1 mL, 0.13mol), 트리톤 B(2.1 mL) 및 아크릴로니트릴(44 mL, 0.67 mol) 용액을 20h동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 1N NaOH, 1N HCl, 및 H20로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(13.0 g, 59%)을 수득하였다. TLC(실리카, 40% EtOAc/헥산): Rf = 0.54. HPLC(역상): RT = 8.18 분
Figure 112006008997643-PCT00154
Figure 112006008997643-PCT00155
B.3-(3-플루오로페녹시 프로피온산. 3-(3-플루오로페녹시)-프로피오니트릴(13 g, 0.079 mol) 및 진한 HCl(60 mL) 혼합물을 16h동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 수거하고, H20로 세척하고, 1N NaOH(300 mL)로 희석시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 수거하고, H2O로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(12.3 g, 85%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산):Rf = 0.24. HPLC(역상):RT = 7. 82 분
Figure 112006008997643-PCT00156
C. 7-플루오로크로만-4-온. 톨루엔(25 mL)중 3-(3-플루오로페녹시) 프로피온산(2.2 g, 0.011 mol) 용액에 티오닐 클로라이드(4.0 mL, 0.054mol)를 가하였다. 용액을 1.5 h동안 환류 가열시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(25 mL)에 용해시키고, -65℃으로 냉각시키고 천천히(dropwise) 트리플루오로메탄설폰산(1.5 mL, 0.017mol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하면서 2h동안 실온으로 가온시켰다. H2O를 가한 후, 층을 분리하고, 유기층을 1N NaOH로 세척하였다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.96 g, 53%)을 수득하였다. HPLC(역상): RT = 8.22분
Figure 112006008997643-PCT00157
D.8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온. H2SO4(8 mL)중 7-플루오로-크로만-4-온(0.94 g, 5.7mmol) 빙냉 용액에 NaN3(0.55 g, 8.5mmol)를 소량씩 가하였다. 0℃에서 30분동안 생성된 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 1M NaOH을 사용하여 pH ~10으로 염기화하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc) 표제 화합물(0. 33 g, 33%)을 수득하였다. HPLC(역상):RT = 6. 96 분
Figure 112006008997643-PCT00158
E. 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀. THF(10 mL)중 8-플루오르-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온(0.33 g, 1.8mmol)의 0℃ 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0. 21 g, 5.5mmol)를 소량씩 가하였다. 생성된 혼합물을 24h동안 환류 가열시킨 후 실온으로 냉각시켰다. H20(0.21 mL), 15% NaOH 수용액(0.21 mL), 및 H20(0.63 mL)을 연속적으로 적가하여 반응물을 퀸칭하였다. 여과하여 염을 제거하고. 여액을 MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(0.24 g, 80%)을 수득하였다. HPLC(역상): RT = 5.81분
Figure 112006008997643-PCT00159
F. 퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(8-플루오로-2, 3-디하이드로-5H- 벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드. 4-브로모-2-(퀴녹살린-5- 설포닐아미노)벤조산(실시예 1, 단계 G) 및 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[1][1,4]옥사제핀의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C24H18BrFN404S에 대한 질량 계산치, 556.0;m/z측정치, 557/559 [M+H]+, 579/581 [M+Na]+. HPLC(역상): RT = 9.41분
Figure 112006008997643-PCT00160
실시예 40
Figure 112006008997643-PCT00161
퀴녹살린-5-설폰산 [5-클로로-2-(6, 8-디플루오로-2, 3-디하이드로-5H- 벤조 [f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드.
A. 3-(3,5-디플루오로페녹시) 프로피오니트릴. 3,5-플루오로페놀(2.8 mL, 0.021mol), 트리톤 B(0.83 mL) 및 아크릴로니트릴(7.0 mL, 0.11 mol) 용액을 20h동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 1N NaOH, 1N HCl, 및 H20로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.33 g, 35%)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00162
B. 3-(3,5-디플루오로페녹시) 프로피온산. 3-(3,5-디플루오로페녹시)-프로피오니트릴(1.33 g, 7.26mmol) 및 진한 HCl(10 mL) 혼합물을 16h동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 수거하고, H20로 세척하고, 1N NaOH(30 mL)로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과하여 세척하였다. 여액을 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수거하고 H2O로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(1.11g, 76%)을 수득하였다. TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산): Rf=0.15. MS(ESI): C9H8F2O3에 대한 질량 계산치. 202.04m/z 측정치, 201[M-H]-. HPLC(역상): RT=8.02분
Figure 112006008997643-PCT00163
C. 5,7-디플루오로크로만-4-온. 톨루엔(10 mL)중 3-(3,5-디플루오로페녹시) 프로피온산(1.11g, 5.49mol) 용액에 티오닐 클로라이드(2.0 mL, 27mmol)를 가하였다. 용액을 1.5 h동안 환류 가열시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(10 mL)에 용해시키고, -65℃으로 냉각시키고 천천히(dropwise) 트리플루오로메탄설폰산(0.73mL, 8.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하면서 2h동안 실온으로 가온시켰다. H2O를 가한 후, 층을 분리하고, 유기층을 1N NaOH로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 표제 화합물(0.73 g, 73%)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00164
D. 6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온. H2SO4(10 mL)중 5,7-디플루오로크로만-4-온(0.73 g, 4.0mmol) 빙냉 용액에 NaN3(0.39 g, 5.9mmol)를 소량씩 가하였다. 0℃에서 30분동안 생성된 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 1M NaOH을 사용하여 pH ~10으로 염기화하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc) 표제 화합물(0. 44 g, 56%)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00165
E. 6,8-디플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀. THF(15 mL)중 6,8-플루오르-3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온(0.56g, 2.8mmol)의 0℃ 용액에 BH3·THF(THF중 1M, 5.62ml, 5.62mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 24h동안 환류 가열시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(8ml)을 주의하여 가함으로써 과량의 보란을 분해시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 HCl(1,4-디옥산중 4.0M)으로 처리하고 3h동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O에서 잔류물을 현탁시키고 1M NaOH로 염기화시키고 DCM(3x)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 표제 화합물(0.45g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112006008997643-PCT00166
F. 퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-5H- 벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드. 4-클로로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노) 벤조산(실시예 3, 단계 B) 및 8-플루오로-2,3, 4,5-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀의 HATU-매개 커플링으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 1, 단계 K에 기술된 바와 같이 정제하였다. MS(ESI): C24H17CIF2N404S에 대한 질량 계산치, 530.1; m/z 측정치, 531[M+H]+, 553 [M+Na]+. HPLC(역상): RT = 9.38 분
Figure 112006008997643-PCT00167
실시예 41 내지 96은 상기 기술한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
에세이 방법
결합 에세이
에세이 개발
CCK2R 유전자에 특이적인 아연 손가락 단백질(Zinc Finger Proteins(ZFP))을 Sangamo Biosciences에 의해 확인하였다. ZFP 영역을 단순헤르페스바이러스 VP16 활성화 영역과 융합시키고 연속하여 pcDNA3 포유동물 발현 벡터(Invitrogen, San Diego, CA)내로 융합 단백질을 클로닝시켰다. T-REx-293TM 세포주(Invitrogen)를 사 용하여 ZFP 벡터로부터 코딩 부위를 발현시키는 Tet-유도성 세포주를 제작하였다. 400 mg/mL Zeocin(Invitrogen)을 함유하는 배양 배지에서 선택한 후 2주째, 60개의 약물 내성 안정성 클론을 분리하고 배양 배지에 독시사이클린을 가할 때 ZFP 발현 및 CCK2R 유도에 대하여 분석하였다. 가장 적절한 CCK2R ZFP 작제물을 포함하는 세포주를 모든 추가의 에세이에 사용하고 HEKZFP 세포주로 명명하였다.
세포 배양
L-글루타민(2 mM), 페니실린(50 유니트/mL) 및 스트렙토마이신(50μg/mL) 및 10% FBS(v/v)으로 보충된 DMEM에서 HEKZFP 세포를 배양하였다. HEKZFP 세포를 2일동안 2 mM 독시사이클린(Sigma-Aldrich, MO; USA)으로 처리하여 CCK2 수용체 선택적 아연 손가락 단백질의 tet-조절된 발현을 활성화시키고 고무 세포 스크랩퍼를 사용하여 수거하였다.
막 제조
유도시킨 후 HEKZFP 세포로부터 막을 제조하였다. 냉동된 세포 펠릿(-40℃)을 14 mL의 완충액 A(10 mM HEPES, 130mM NaCl, 4.7mM KCl, 5mM MgCl, 1mM EGTA 및 15.4mg/100mL 박시트라신, pH 7.2)에서 해동시키고, E. A. Harper et al.(Br. J. Pharmacol.(1996)' 118(7): 1717-1726)로부터 적합화시켰다. 해동된 펠릿을 Poltron PT-10(7 X 1 s)을 사용하여 균질화시켰다. 1500 rpm(600 X g)에서 5분동안 균질액을 원심분리하고 생성된 펠릿을 버렸다. 상등액을 다시 원심분리하여 수용체 -막 펠릿을 수거하고(25분 15,000 rpm; 39,800 X g) 완충액 A에서 다시 현탁시켰다.
인큐베이션 조건
완충액 A를 사용하여 96-웰 플레이트(GF/B 밀리포어 필터 플레이트)에서 모든 에세이를 수행하였다. 최적의 세포 수 측정 실험을 위해 2.5X105 내지 12.5X105 세포/웰 농도 범위의 세포를 총 용량 150㎕으로 20 pM [125I]-BH-CCK-8S(50㎕ 60 pM 용액)과 함께 인큐베이션시켰다. 15㎕의 완충액 A의 존재하에 [125I]-BH-CCK-8S의 총 결합을 측정하였다. 라디오리간드 [125I]-BH-CCK-8S와 구조적으로 상관이 없는 CCK-2 수용체 선택성 길항제인 10μM YF476 15㎕ 존재하에 [125I]-BH-CCK-8S의 비특이성 결합을 측정하였다. 21±3℃℃에서 1h동안 에세이 시료를 인큐베이션시킨 후 감압하에 시료를 신속하게 여과하여 에세이를 종결시켰다. 희석시키지 않은 PBS(100㎕)을 사용하여 3회에 걸쳐 로딩된 필터를 세척한 후 100㎕의 섬광액을 필터 플레이트에 가하였다. 1분의 카운트 시간으로 Topcount(Packard BioScience, Meriden, CT)을 사용하여 결합된 방사능을 측정하였다. 다른 에세이에서 사용하기 위하여 이 실험으로부터 15 mL의 완충액중 1 펠릿의 세포 농도를 선택하였다. 라디오리간드 농도 및 에세이에 대한 인큐베이션 시간을 확인하기 위하여, 포화 및 키네틱 결합 연구 또한 수행하였다(see M. F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholesystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, University of London, 2000). 21±3℃℃에서 60분동안 막 시료를 15㎕의 경쟁 리간드(0.1pM-1mM)과 인큐베이션시켜 신규한 화합물의 친화력을 예측하였다. 상기 언급한 방법에 따라 에세이를 종결시켰다.
데이타 분석
Y.-C. Cheng and W. H. Prusoff(Biochem. Pharmacol., 1973,22(23):3099-3108) 식을 사용하여 pKi 값을 측정하였다:
Figure 112006008997643-PCT00168
친화력이 낮은 화합물에 대한 컴퓨터-지원 데이타 분석과 관련된 문제를 해결하기 위하여 현 연구를 통해 얻은 데이타는 Morton에 기술된 방법에 따라 가중치를 두었다. 간단하게, 고농도의 참조 길항제, 2-NAP의 존재하에 수득된 결합, 및 총 결합을 독립적으로 사용하여 100% 및 0% 특이 결합으로 정의하였다.
표 1.
Figure 112006008997643-PCT00169
Figure 112006008997643-PCT00170
기니아-피그 GastricCorpeal 근육 에세이
Roberts 등(S. P. Roberts, E. A. Harper, G. F. Watt, V. P. Gerskowitch, R. A. Hull, N. P. Shankley, and J. W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996,118(7): 1779-1789)에 기술된 방법에 따라 기니아-피그 gastric corpeal 근육의 분리되 근육-스트립 에세이에서 CCK2 수용체-매개 근육 수축을 측정하였다(S. P. Roberts, E. A. Harper, G. F. Watt, V. P. Gerskowitch, R. A. Hull, N. P. Shankley, and J. W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996,118(7): 1779-1789). 간단하게, 근육 스트립을 박리시키고 등장성 근육 수축 기록을 위해 분리된 조직 장기에 현탁시켰다. Krebs-Henseleit 용액을 포함하는 배쓰를 24℃에서 유지시키고 95% O2 및 5% CO2로 연속적으로 가스를 공급하였다. 선택 농도의 적절한 CCK1 수용체 길항제(예: 2-NAP)를 사용하여 현 에세이에 존재한다고 공지되어 있는 CCK1 수용체를 차단하였다. 호르몬 가스트린에 대한 잘-특징화된 대용물(펜타가스트린)을 사용하여 얻은 수축 농도-반응 곡선에 대한 효과를 측정하여 시험 화합물의 효능을 분석하였다. 실시예 2의 표제 화합물은 8.8의 pKB 값을 갖고 본 에세이에서 경쟁 길항제로서 작용한다.

Claims (38)

  1. CCK2 길항제 활성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드:
    Figure 112006008997643-PCT00171
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
    b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
    (여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
    c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
    d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
    e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
    Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
    i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일
    (여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가 능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
    v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H,
    a) C1-7알킬, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 인단-1-일, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일, 사이클로부틸C1-4알킬, 사이클로펜틸C1-4알킬, 사이클로헥실C1-4알킬, 사이클로헵틸C1-4알킬,
    b) 페닐, 임의로 5, 6, 7, 8 또는 9 옥소 치환된 6, 7, 8, 9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1, 2, 3 또는 4-일, 임의로 5, 6, 7 또는 8 옥소 치환된 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-나프탈렌-1, 2, 3 또는 4-일, 벤질, 임의로 5, 6, 7, 8 또는 9 옥소 치환된 6, 7, 8, 9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1, 2, 3 또는 4-일메틸, 임의로 5, 6, 7 또는 8 옥소 치환된 5, 6, 7, 8-테트라하이드로-나프탈렌-1, 2, 3 또는 4-일메틸, 1-페닐에트-1-일, 벤즈하이드릴, 나프틸메틸, 벤조일메틸, 1-벤조일에트-1-일,
    c) 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피리다지닐메틸, 퀴놀린-2, 3 또는 4-일메틸, 이소퀴놀린-1, 3 또는 4-일메틸, 퀴나졸린-2 또는 4-일메틸, 퀴살린-2 또는 3-일메틸,
    d) 푸라닐메틸, 티오페닐메틸, 1-(H 또는 C1-4알킬)피롤릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 벤조푸란-2 또는 3-일메틸, 벤조티오펜-2 또는 3-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-인돌-2 또는 3-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸, 벤조옥사졸-2-일메틸, 벤조티아졸-2-일메틸,
    e) 퀴놀린-5, 6, 7 또는 8-일메틸, 이소퀴놀린-5,6,7 또는 8-일메틸, 퀴나졸린-5,6,7 또는 8-일메틸, 퀴녹살린-5,6,7 또는 8-일메틸,
    f) 벤조푸란-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 벤조티오펜-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-인돌-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 1-(H 또는 C1-4 알킬)-1H-벤즈이미다졸-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 벤조옥사졸-4, 5, 6 또는 7-일메틸, 벤조티아졸-4, 5, 6 또는 7-일메틸,
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, 각각의 a) 내지 g)는 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고, Rs가 수소인 그룹의 경우, 1개 이하의 Rs는 수소이외의 것일 수 있는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 헥실, 페닐, 임의로 5, 6, 7, 8 또는 9 옥소 치환된 6,7, 8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일, 벤질, 1-페닐에트-1-일, 푸라닐메틸, 벤조일에틸, 1-벤조일에트-1-일, 메틸O-, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 피리딜에틸, 나프틸메틸, 1,2, 3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일, 벤즈하이드릴(여기에서, 각 원은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고, 임의로 Rs가 수소인 그룹의 경우, 1개 이하의 Rs는 수소이외의 것일 수 있다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 페닐, 벤질, 2-브로모벤질, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,4,6-트리클로로벤질, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-클로로-4-플루오로벤질, 2-플루오로-4-브로모벤질, 2-플루오로-4-클로로벤질, 2-메틸벤질, 2-메틸설포닐벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 1-페닐에트-1-일, 1-페닐프롭-1-일, 1-(4-브로모페닐)에트-1-일, 1-(4-플루오로페닐)에트-1-일, 1-(2,4-디브로모페닐)에트-1-일 1-(2,4-디클로로페닐)에트-1-일, 1-(3,4-디클로로페닐)에트-1-일, 1-(2,4-디플루오로페닐)에트-1-일, 2-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)에트-1-일, 2-플루오로-1-(4-플루오로페닐)에트-1-일, 1-(4-메틸페닐)에트-1-일, 1-메틸-1-페닐에트-1-일, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에트-1-일, 2,2,2-트리플루오로-1-(2,4-디플루오 로페닐)에트-1-일, 1-페닐-2-디메틸아미놈에트-1-일, 1-벤조일에트-1-일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥실에트-1-일, 푸란-2-일메틸, 나프트-1-일메틸, 메톡시, 메틸세틸, 6-메틸-6-하이드록시헵트-2-일, 프리디-2-일에틸, 1, 2, 3,4-테트라하이드로-나트탈렌-1-일, 1-페닐-2-하이드록시에트-1-일, 벤즈하이드릴, 4-하이드록시메틸피페리딘-1-일, 1-푸란-2-일-2-페닐에트-1-일 및 9-옥소-6, 7, 8, 9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 H 또는 C1-4알킬이고 다른 하나는 H 또는 C1-4알킬은 아닌 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1 및 R2 중 적어도 하나는
    Figure 112006008997643-PCT00172
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
    단, Rs는 수소가 아니고, 상기 페닐은 임의로 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 융합되고, "Rs" 또는 "H"가 구체적으로 지정된 위치에서 각 원은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, Rf는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- 및 -(C=O)-CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, Rs는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 할로메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, Rs는 H, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸 및 디메틸아미노메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, Rq는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 티오메틸, 메틸티오메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸머캅토 및 에틸머캅토로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, Rq는 메틸, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께
    i) 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일,
    ii) 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 3-(H 또는 RP)이미다졸리딘-1-일, 피레리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 3-(H 또는 RP)피페라진-1-일, 아제판-1-일, 티아졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 2,5-디하이드로-피롤-1-일, 아제티딘-1-일(여기에서, 각 환중 ii)의 각 원은 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원을 갖는다),
    iii) 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-2-일, 2,3-디하이드로-인돌-1-일, 1, 3-디하이드로-이소인돌-2-일, 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 테트라하이드로-벤조[b, c 또는 d]아제핀-1-일, 2, 3-디하이드로-벤조[e 또는 f][1,4]옥사제핀-4-일(여기에서, 각 환중 iii)의 각 원은 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원을 갖는다),
    iv) 데카하이드로-퀴놀린-1-일, 옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일,옥타하이드로-[1 또는 2]피리딘-1 또는 2-일, 옥타하이드로-인돌-1-일, 옥타하이드로-이소인돌 2-일, 헥사하이드로-사이클로펜타[b]피롤-1-일, 헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일, (5, 6, 7 또는 8-H 또는 RP)-데카하이드로-[1, 5 또는 1,6 또는 1,7 또는 1,8]나프티리딘-1-일, (5, 6, 7 또는 8-H 또는 Rp)-데카하이드로-[2, 5 또는 2,6 또는 2,7 또는 2,8]나프티리딘-2-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2, 3-c]피리딘-6-일, 2-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2,3- b]피리딘-7-일, 6-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일, 1-H 또는 RP- 옥타하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-4-일, 5-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 6-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 1-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 7-H 또는 RP-옥타하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 옥타하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일(여기에서, 각 환중 iv)의 각 원은 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 결합의 각 환은 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 각각의 제 2의 환은 0, 1, 또는 2개의 불포화 결합을 갖는다),
    v) 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고, i), ii), iii), iv) 또는 v)의 각 원은 추가로 0, 1, 또는 2개의 Rf로 추가로 치환되는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께 10-옥사-4-아자- 트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피레리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 아제판-1-일, 테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-일, 테트라하이드로-할로벤조[c]아제핀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 2,3-디하이드로-할로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 티아졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-3-일, 2,5-디하이드로-피롤-1-일, 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일, 아제티딘-1-일, 옥타하이드로-퀴놀린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-2-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 각 원은 추가로 0, 1, 또는 2개의 Rp로 치환되는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께 1-메틸-10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일, 2,4-디메틸-3-에틸피롤리딘-1-일, 페피리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시메틸피페리딘-1-일, 4- 페닐피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-일, 7-플루오로-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 8-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일, 4-(2-하이드록시페닐)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 2-메틸모르폴린-4-일, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일, 데카하이드로-퀴놀린-1-일, 티아졸리딘-3-일, 2,6-디메틸-2,5-디하이드로-피롤-1-일, 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일 및 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-2-일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, Rp는 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 페닐, p-팔로페닐, m-할로페닐, o-할로페닐, 페닐 및 p-하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, Rp는 하이드록시, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 페닐, 모노-플루오로 치환된 페닐 및 모노-클로로 치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, 에테닐, 프로페닐, 사이클로프 로필, 사이클로부틸, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤-1-일, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 페녹시, 벤족시, -SH, -S메틸, -S에틸, -S-t-부틸, -S사이클로프로필, -S페닐, -S벤질, 니트로, 시아노, 아미노, 디메틸아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, 아세틸, -SCF3, I, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, -OCF3 및 카복시메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 하나의 Ra가 존재하는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 환상에서 아미드 치환에 대하여 파라 위치에 위치하는 하나의 Ra가 존재하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, 두개의 인접한 Ra가 결합 지점의 탄소와 함께 융합된 환을 형성하되, 융합 환은 페닐인 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, Ra는 니트로, 시아노, F, Cl, Br, 융합된 페닐, I, CF3, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 에테닐, 사이클로펜톡시, 2-프로페닐, 페 닐, 푸라닐, 티에닐, 아미노, 피롤-1-일, 디메틸아미노, (사이클로헥실메틸)아미노, -SCH3, -S에틸, -S-t-부틸, -S벤질, -SCF3, i-프로필 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, Rb는 존재하지 않거나, 메틸, 에틸, I, F, Cl 및 Br로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, Rb는 존재하지 않는 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 유효한 아미노 부가 염인 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코펩토네이트, 락티오바이오네이트, 및 라우릴설포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4,5-디클로로-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-클로로-N-[1-(4-플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-브로모-N-[1-(4-플루오로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-브로모-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-요오도-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-플루오로-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미도)-벤즈아미드;
    (R)-4-시아노-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질-4-브로모-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-클로로-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-플루오로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(4-플루오로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-클로로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(4-클로로-벤질)-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(4-클로로-벤질)-4-요오도-N-메틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(2,4-디플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-요오도--2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(2,4-디클로로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(2,4-디클로로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,4-디클로로-벤질)-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-4-클로로-N-메틸-N-(1-페닐-에틸)-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포 닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    (R)-4-시아노-N-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-4-트리플루오로메틸-벤 즈아미드;
    (R)-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-4-플루오로 -2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-브로모-N-[2-플루오로-1-(4-플루올-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-클로로-N-[2-플루오로-1-(4-플루올-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-N-[2-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로-에틸]-4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포 닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-브로모-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로-에틸] -4-요오도-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    (S)-4-클로로-N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-플루오로-에틸]-2-(퀴녹살린-5-설포닐아미노)-벤즈아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[6-브로모-2-(2,4-디플루오로-벤질)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, 퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]아제핀-2-카보닐)페닐]-아미드;
    (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제판-1-카보닐)-5-요오도페닐]-아미드;
    (R)-퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[4,5-디클로로-2-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제판-1-카보닐)-5-브로모페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    (S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(7-플루오로- 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드;
    (R,S)-퀴녹살린-5-설폰산[2-(3,5-메틸모르폴린-4-카보닐)-5-요오도페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-5-요오도-페닐]-아미드;
    메소-퀴녹살린-5-설폰산[2-(3,5-메틸모르폴린-4-카보닐)-5-브로모페닐]-아미드;
    (S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(3-메틸모르폴린-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-5-브로모-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(8-플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(피페리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-요오도-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-요오도-페닐]-아미드;
    (S)-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(3-메틸-모르폴린-4-카보닐)-페닐-아미드;
    메소-퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(3,5-디메틸모르폴린-4-카보닐)-5-브로모페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(7-플루오로- 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-2-카보닐)-5-요오도-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(아제핀-1-카보닐)-5-클로로-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-클로로-2-(8-플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(8-플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-요오도-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(피페리딘-1-카보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(모르폴린-4-카보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[5-브로모-2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-페닐]-아미드;
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-요오도-페닐]-아미드; 및
    퀴녹살린-5-설폰산[2-(6,8-디플루오로-2,3-디하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 치료학적 유효량의 CCK2 길항제 활성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112006008997643-PCT00173
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
    b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
    (여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
    c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
    d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
    e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
    Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
    i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일
    (여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가 능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
    v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  30. 췌장 샘암종, 동통, 섭식 질환, 위-식도 역류 질환, 위십이지장궤양, 역류식도염, 불안감, 결장암, 소화궤양, 췌장 종양, 위종양, 바렛 식도증, 날문 G 세포 증식, 악성 빈혈, 졸링거 엘리손 증후군을 앓는 포유 동물에 치료학적 유효량의 CCK2 길항제 활성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법;
    Figure 112006008997643-PCT00174
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
    b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
    (여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
    c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
    d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
    e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알 킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
    Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
    i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로 [5.2.1.02,6]데크-4-일
    (여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브 릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
    v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  31. 췌장 샘암종, 동통, 위-식도 역류 질환, 위십이지장궤양, 역류식도염, 불안감, 결장암, 소화궤양, 췌장 종양 및 위종양을 앓는 포유 동물에 치료학적 유효량의 CCK2 길항제 활성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법;
    Figure 112006008997643-PCT00175
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
    b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
    (여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
    c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
    d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
    e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
    Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거 나;
    다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
    i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일
    (여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖 는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
    v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  32. 화합물 A6을 환원시키고 생성된 화합물 A7을 축합시키는 단계를 포함하는, 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 제조하는 방법;
    Figure 112006008997643-PCT00176
    Figure 112006008997643-PCT00177
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
    b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
    (여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
    c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
    d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
    e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
    Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알 킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
    i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일
    (여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖 는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
    v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드 로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  33. 화합물 A5를 화합물 D1으로 설포닐화시키는 단계를 포함하는, 아미도페닐-설 포닐아미노-퀴녹살린 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 제조하는 방법;
    Figure 112006008997643-PCT00178
    Figure 112006008997643-PCT00179
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    a) H, C1-7알킬, C2-7알케닐, C2-7알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 벤조-융합된 C4-7사이클로알킬(여기에서, 결합 지점은 환 결합부(ring junction)에 인접한 탄소이다), C3-7사이클로C1-7알킬,
    b) 나프틸-(CRs 2)-, 벤조일C0-3알킬-(CRs 2)-, 페닐(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다), 페닐-(CRs 2)-(여기에서, 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자에서 Rf에 임의로 융합되어 있다),
    (여기에서, Rf는 0 내지 1개의 불포화 결합을 갖고 카보닐인 0, 1 또는 2개 의 탄소 원을 갖는 선형의 3- 내지 5-원 탄화수소 부위이다),
    c) Ar6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6은 결합 지점으로서 탄소를 갖고, -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖고, 임의로 벤조 융합된 6-원 헤테로아릴이다),
    d) Ar5-(CRs 2)-(여기에서, Ar5는 결합 지점으로서 탄소를 갖고, O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고 임의로 벤조 융합된 5-원 헤테로아릴이다),
    e) Ar6-6-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-6은 결합 지점을 갖고 -N=인 1 또는 2개의 헤테로원자 원을 갖는 6-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    f) Ar6-5-(CRs 2)-(여기에서, Ar6-5는 결합 지점을 갖고 O, S, >NH 또는 >NC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자 원을 갖고, -N=인 0 또는 1 개의 추가의 헤테로원자 원을 갖는 5-원 헤테로아릴에 융합된 페닐이다),
    g) C1-4알킬O- 및 HSC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고, Rs 지정 위치를 제외하고, a) 내지 g)의 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 Rq로 치환되고,
    Rq는 C1-4알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rs는 H, C1-4알킬, 퍼할로C1-4알킬, 모노- 또는 디-할로C1-4알킬,아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, HO-C1-4알킬, HS-C1-4알킬, C1-4알킬O-C1-4알킬, C1-4알킬S-C1-4알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    다르게는, R1 및 R2는 그들이 결합하는 질소와 함께,
    i) 임의로 Rp로 모노- 또는 디-치환된 10-옥사-4-아자-트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-4-일
    (여기에서, Rp는 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 페닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로 치환된 페닐 및 하이드록시페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다),
    ii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 임의로 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iii) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0 또는 1개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 벤젠 환상에만 0, 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체를 갖고 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 벤조 융합된 4-7 원 헤테로사이클릭 환,
    iv) 적어도 하나의 탄소 원에 의해 결합 지점의 질소로부터 분리되고 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 브릿지를 형성하는 하나의 탄소 원을 임의로 갖는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 포화 결합을 형성하는 2개의 인접한 탄소 원자 또는 4-7 원 탄화수소 환과 포화 결합을 형성하는 인접 탄소 및 질소 원자에서 융합되고, 환 결합부가 아닌 다른 부분에서 O, S, -N=, >NH 또는 >NRP로부터 선택되는 0 또는 1개의 가능한 추가의 헤테로원자 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 갖고, 카보닐 인 0, 1 또는 2개의 탄소 원을 갖고, 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 4-7 원 헤테로사이클릭 환;
    v) 임의로 0, 1 또는 2개의 치환체 Rp를 갖는 8-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로-2H,4H-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고;
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  34. 화합물 C3을 펩티드 커플링시키는 단계를 포함하는, 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 제조하는 방법;
    Figure 112006008997643-PCT00180
    상기 식에서,
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹 으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  35. 제 34항에 있어서 화합물 B3을 환원시키고 생성된 화합물 B4를 축합시켜 화합물 C3을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112006008997643-PCT00181
    Figure 112006008997643-PCT00182
  36. 화합물 C1을 화합물 D1으로 설포닐화하여 화합물 C2를 수득하는 단계를 포함하는, 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 제조하는 방법:
    Figure 112006008997643-PCT00183
    Figure 112006008997643-PCT00184
    Figure 112006008997643-PCT00185
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선 택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  37. 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린 및 그의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용해화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 생산함에 유용한 하기 화학식(C3)의 화합물:
    Figure 112006008997643-PCT00186
    상기 식에서,
    Ra는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 피롤-1-일-, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -SH, -SC1-6알킬, -SC3-6사이클로알킬, -S페닐, -S벤질, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz(여기에서, Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C1-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다), -(C=O)C1-4알킬, -SCF3, 할로, -CF3, -OCF3, 및 -COOC1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 다르게는 2개의 인접한 Ra는 결합 지점의 탄소와 함께 융합 환을 형성할 수 있고 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있거나;
    다르게는, R2 및 Ra중 하나는 함께 -CH2- 또는 >C=O일 수 있고 페닐로 융합 환을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  38. 아미도페닐-설포닐아미노-퀴녹살린을 생산함에 유용한 하기 화학식(D1)의 화합물:
    Figure 112006008997643-PCT00187
    상기 식에서,
    Rb는 독립적으로 C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
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