ES2281834T3 - Metodo para producir compuestos de 2-(quinoxalina-5-il-sulfonilamino)-benzamida. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto C1: con el compuesto D1: para producir un compuesto de fórmula C3: en la cual Ra es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C1-6, -Scicloalquilo C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (donde Ry y Rz son seleccionados independientemente de H, alquilo C1-4 o cicloalquil C1-6 alquilo C1-4), -(C=O)alquilo C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo C1-4, o, alternativamente, dos Ra adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo; Rb es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C1-4 y halógeno; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Método para producir compuestos de
2-(quinoxalina-5-il-sulfonilamino)-benzamida.
Se proporcionan por la presente invención
métodos para producir compuestos que son modulares del receptor
CCK2. Más particularmente, se proporcionan por la presente invención
métodos para producir quinoxalinas que son moduladores del receptor
CCK2 útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados
por la actividad del receptor CCK2.
Esta invención se refiere a ligandos de los
receptores de gastrina y colecistoquinina (CCK). La invención se
refiere también a métodos para preparar tales ligandos y a
compuestos que son productos intermedios útiles en tales métodos. La
invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que
contienen tales ligandos y a métodos para preparar tales
composiciones farmacéuticas.
Las gastrinas y las colecistoquininas son
neuropéptidos relacionados estructuralmente que existen en el tejido
gastrointestinal, en gastrinomas y, en el caso de las
colecistoquininas, en el sistema nervioso central (J.H. Walsh,
Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, New York,
1994, p. 1).
Se han encontrado varias formas de gastrina,
incluyendo las especies de 34, 17 y 14 aminoácidos, siendo el mínimo
fragmento activo el tetrapéptido C-terminal
(TrpMetAspPhe-NH2), del que se ha informado en la
literatura que tiene actividad farmacológica completa (H.J. Tracy y
R.A. Gregory, Nature (London), 1964, 204:935-938).
Se ha dedicado mucho esfuerzo a la síntesis de análogos de este
tetrapéptido (y del derivado protegido en N
Boc-TrpMetAspPhe-NH2) en un intento
para elucidar la relación entre la estructura y la actividad.
La colecistoquinina natural es un péptido de 33
aminoácidos (CCK-33), cuyos 5 aminoácidos
C-terminales son idénticos a los de la gastrina. Se
encuentra también en la naturaleza el octapéptido
C-terminal (CCK-8) de la
CCK-33. Una revisión de los receptores de CCK, de
los ligandos y de las actividades de los mismos puede encontrarse en
P. de Tullio y col. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000,
9(1):129-146).
La gastrina y la colecistoquinina son
reguladores clave de la función gastrointestinal. Además, la
colecistoquinina es un neurotransmisor del cerebro. La gastrina es
uno de los tres estimulantes principales de la secreción ácida
gástrica. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, la
gastrina tiene un efecto trófico sobre la mucosa gastrointestinal y
está implicada como hormona trófica de varios adenocarcinomas,
incluyendo el adenocarcinoma pancreático, colorrectal, esofágico y
pulmonar de células pequeñas.
La colecistoquinina estimula la motilidad
intestinal, la contracción de la vesícula biliar y la secreción de
enzimas pancreáticos, y se sabe que tiene acciones tróficas sobre el
páncreas incrementando de este modo, inter alia, la
producción de enzimas pancreáticos. La colecistoquinina inhibe
también el vaciamiento gástrico y tiene varios efectos en el sistema
nervioso central, incluyendo la regulación del apetito y del
dolor.
La gastrina actúa sobre CCK2 (conocidos por lo
demás como receptores de gastrina/CCK-B) mientras
que la colecistoquinina actúa sobre los receptores CCK2 y CCK1
(conocidos por lo demás como receptores de
colecistoquinina/CCK-A). Los compuestos que se unen
a los receptores de colecistoquinina y/o gastrina son importantes
debido a su potencial uso farmacéutico como antagonistas de los
péptidos naturales o de miméticos de los péptidos naturales que
actúan como agonistas parciales o totales en los receptores de
colecistoquinina y/o gastrina. No se ha comercializado todavía un
antagonista selectivo de los receptores de gastrina. Sin embargo,
actualmente hay varios sometidos a evaluación clínica. JB95008
(gastrazol) está siendo desarrollado por la James Black Foundation y
Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC
para el tratamiento potencial de cáncer pancreático avanzado
(adenocarcinoma pancreático), y está actualmente en ensayos clínicos
de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando
L-365.260 (Colycade), que está en ensayos clínicos
de Fase II para el dolor. Otras indicaciones potenciales incluyen
trastornos alimenticios y cáncer. YF-476
(anteriormente YM-220), que está bajo desarrollo
conjunto por Yamanouchi y Ferring Research Institute, está en
ensayos clínicos de Fase I para el tratamiento de la enfermedad de
reflujo gastroesofágico (GERD). En ensayos de Fase I, Zeria
Pharmaceutical está investigando Z-360, un derivado
de 1,5-benzodiazepina disponible oralmente
(WO-09825911), como tratamiento potencial de úlceras
gastroduodenales y de esofagitis por reflujo. CR 2945 (itriglumida),
un derivado del ácido antranílico activo oralmente, ha sido
investigado por Rotta en ensayos de Fase I para trastornos de
ansiedad, cáncer (particularmente cáncer de colon y úlcera
péptica.
péptica.
Una vacuna anti-gastrina,
gastroinmune, de Aphton Corporation, que funciona por neutralización
química de la hormona, está siendo sometida a las últimas etapas de
ensayos clínicos para indicaciones en cáncer, en particular tumores
pancreáticos y gástricos.
Además de esas indicaciones anteriormente
descritas, se han propuesto antagonistas de gastrina (CCK2) para las
siguientes enfermedades relacionadas con gastrina: úlceras
gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia de células G del
antro, anemia perniciosa, síndrome de
Zollinger-Ellison y otras condiciones en las cuales
es deseable una menor actividad de la gastrina o una menor secreción
ácida.
Se ha demostrado que los receptores de
colecistoquinina (CCK1) median la contracción de la vesícula biliar
estimulada por colecistoquinina, la secreción de enzimas
pancreáticos, la saciedad, la inhibición del vaciamiento gástrico y
la regulación de la peristalsis, indicando una función clave en la
respuesta gastrointestinal fisiológica integrada a una comida.
Además, hay pruebas de que los receptores de colecistoquinina median
una acción mitogénica de la colecistoquinina en algunos
adenocarcinomas. En consecuencia, antagonistas selectivos de los
receptores de colecistoquinina, por ejemplo devacepide (Merck),
Iorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumida
(Rotta) y lintitript (Sanofi) han sido examinados en la clínica para
aplicaciones potenciales en, inter alia, el síndrome del
intestino irritable, estreñimiento crónico, dispepsia no ulcerosa,
pancreatitis aguda y crónica, enfermedad biliar y cáncer
pancreático. Funciones adicionales de los receptores de
colecistoquinina incluyen la regulación del apetito y del
metabolismo, indicando aplicaciones terapéuticas potenciales en el
tratamiento de enfermedades tales como la obesidad y la anorexia
nerviosa. Otros usos posibles están en la potenciación de la
analgesia por opiáceos (por ejemplo morfina) y en el tratamiento de
cánceres, especialmente del cáncer de páncreas. Además, se ha
reivindicado que ligandos de los receptores de
colecistoquinina/gastrina del cerebro poseen actividad ansiolítica,
y se esperaría que antagonistas de los receptores de gastrina
actuaran como agentes neurológicos para el alivio de la ansiedad y
de neurosis y psicosis relacionadas.
La invención describe un compuesto quinoxalina
sulfonamida de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} y R^{2} son cada uno de
ellos seleccionados independientemente del grupo que consta
de
- a)
- H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un grupo benzo en el que el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la unión con el anillo, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7},
- b)
- naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil C_{0-3}-(CR^{s}_{2})-, fenilo, fusionado dicho fenilo opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}; R^{f} es un resto hidrocarbonado lineal de 3 a 5 miembros que tiene 0 ó 1 enlace insaturado y que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
- c)
- Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
- d)
- Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4}, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
- e)
- Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N=,
- f)
- Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de unión y está fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4} y que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N=,
- g)
- alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indica R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q};
- \quad
- R^{q} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4} S-;
- \quad
- R^{s} es seleccionado independientemente del grupo que consta de H, alquilo C_{1-4}, perhaloalquilo C_{1-4}, mono- o di-haloalquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4} y fenilo; o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden ser
tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos y son
seleccionados del grupo que consta
de
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono o di sustituido con R^{p};
- \quad
- R^{p} es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilo mono-, di- o tri-halosustituido e hidroxifenilo,
- ii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
- iii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros fusionado a benzo, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 ó 1 enlace insaturado adicional, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo en el anillo de benceno únicamente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
- iv)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteróatomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado o un carbono adyacente y un átomo nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, teniendo 0 ó 1 miembro heteroátomo posiblemente adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, teniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
- R^{a}
- es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- \quad
- o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
- R^{b}
- es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de H,
- a)
- alquilo C_{1-7}, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, iridan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C_{1-4}, ciclopentilalquilo C_{1-4}, ciclohexilalquilo C_{1-4}, cicloheptilalquilo C_{1-4},
- b)
- fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 ó 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ó 4-ilo, opcionalmente 5,6,7 u 8 oxo sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 ó 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ó 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7 u 8 oxo sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo,
- c)
- piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 ó 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 ó 4-ilmetilo, quinazolin-2 ó 4-ilmetilo, quinoxalin-2 ó 3-ilmetilo,
- d)
- furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 ó 3-ilmetilo, benzotiofen-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-indol-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-bencimidazol-2-ilmetilo, benzooxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
- e)
- quinolin-5,6,7 u 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 u 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 u 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6,7 u 8-ilmetilo,
- f)
- benzofuran-4,5,6 ó 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-indol-4,5,6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-bencimidazol-4,5,6 ó 7-ilmetilo, benzooxazol-4,5,6 ó 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 ó 7-ilmetilo,
- g)
- alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
donde cada uno de a) a g) está
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q} y para aquellos grupos en los
que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno,
metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo,
opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido; bencilo,
1-fenilet-1-ilo,
furanilmetilo, benzoiletilo,
1-benzoilet-1-ilo,
metilo-, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
benzhidrilo, donde cada miembro está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de
R^{q} y, opcionalmente, para aquellos grupos en los que R^{s} es
hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de hidrógeno.
R^{1} y R^{2} específicos son seleccionados
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo,
butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo,
2-clorobencilo, 4-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,6-diclorobencilo,
2,4,6-triclorobencilo,
2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo,
2,4-difluorobencilo,
2,6-difluorobencilo,
2,4,6-trifluorobencilo,
2-cloro-4-fluorobencilo,
2-fluoro-4-bromobencilo,
2-fluoro-4-clorobencilo,
2-metilbencilo,
2-metilsulfanilbencilo,
2-trifluorometilbencilo,
1-fenilet-1-ilo,
1-fenilprop-1-ilo,
1-(4-bromofenil)et-1-ilo,
1-(4-flurofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo,
1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo,
1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
2-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-1-ilo,
1-(4-metilfenil)et-1-ilo,
1-metil-1-fenilet-1-ilo,
2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo,
2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo,
1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo,
1-benzoilet-1-ilo,
ciclohexilo,
1-ciclohexilet-1-ilo,
furan-2-ilmetilo,
naft-1-ilmetilo, metoxi,
metilSetilo,
6-metil-6-hidroxihept-2-ilo,
pirid-2-iletilo,
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo,
benzhidrilo,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo
y
9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo.
Se prefiere que uno de R^{1} y R^{2} sea H o
alquilo C_{1-4} cuando el otro no sea H o alquilo
C_{1-4}. Se prefiere también que uno de R^{1} y
R^{2} sea H, metilo o etilo.
En otra realización preferida, al menos uno de
R^{1} y R^{2} es seleccionado de los grupos que constan de
con la condición de que dicho
R^{s} no sea hidrógeno, dicho fenilo esté fusionado opcionalmente
a dos átomos de carbono adyacentes de R^{f} y, excepto en las
posiciones en las que se indique específicamente "R^{s}" o
"H", cada miembro esté sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de
R^{q}.
Preferiblemente, R^{f} es seleccionado del
grupo que consta de -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{s} es seleccionado del
grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
trifluorometilo, halometilo, aminometilo, metilaminometilo,
dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo,
metiltiometilo y fenilo.
Muy preferiblemente, R^{s} es seleccionado del
grupo que consta de H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo y
dimetilaminometilo.
Preferiblemente, R^{q} es seleccionado del
grupo que consta de metilo, etilo, propilo,
t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo,
trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo,
hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxi,
etoxi, metilmercapto y etilmercapto.
Muy preferiblemente, R^{q} es seleccionado del
grupo que consta de metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y
trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados junto
con el nitrógeno al que están unidos son seleccionados del grupo que
consta de
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo,
- ii)
- 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o R^{p})imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o R^{p})piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, azetidin-1-ilo, donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
- iii)
- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1,4]oxazepin-4-ilo, donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
- iv)
- decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 ó 2]pirindin-1 ó 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol-2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 u 8-H o R^{p})-decahidro-[1,5 ó 1,6 ó 1,7 ó 1,8]naftiridin-1-ilo, (5,6,7 u 8-H o R^{p})-decahidro-[2,5 ó 2,6 ó 2,7 ó 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, octahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, cada anillo de unión tiene 0 ó 1 enlace insaturado y cada anillo secundario tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados,
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
donde cada miembro de i), ii),
iii), iv) o v) está sustituido además con 0, 1 ó 2 de
R^{p}.
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados
junto con el nitrógeno al que están unidos son seleccionados del
grupo que consta de
10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo,
2-pirrolin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-imidazolin-1-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
tetrahidro-halobenzo[c]azepin-1-ilo,
2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
2,3-dihidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
oxazolidin-3-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
octahidro-quinolin-1-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo,
donde cada miembro está sustituido además con 0, 1 ó 2 de
R^{p}.
R^{1} y R^{2} específicos tomados junto con
el nitrógeno al que están unidos son seleccionados del grupo que
consta de
1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo,
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo,
2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
4-fenilpiperidin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo,
2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
6,8-difluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo,
4-(2-hidroxifenil)piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
2-metilmorfolin-4-ilo,
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo,
octahidro-isoquinolin-2-ilo,
decahidro-quinolin-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo
y
3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
Preferiblemente, R^{p} es seleccionado del
grupo que consta de hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo,
m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y
p-hidroxifenilo.
Muy preferiblemente, R^{p} es seleccionado del
grupo que consta de hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, fenilo, fenilo mono-fluorosustituido y
fenilo mono-clorosustituido.
Preferiblemente, R^{a} es seleccionado del
grupo que consta de metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo,
pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi,
etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi,
benzoxi, -SH, -Smetilo, -Setilo,
-S-t-butilo, -Sciclopropilo,
-Sfenilo, -Sbencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino,
(ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF_{3}, I, F, Cl, Br,
trifluorometilo, -OCF_{3} y carboximetilo.
Preferiblemente, hay un R^{a}. Más
preferiblemente, hay un R^{a} situado en el anillo en posición
para respecto al sustituyente amida.
Preferiblemente, cuando dos R^{a} adyacentes
son tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo
fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
Muy preferiblemente, R^{a} es seleccionado del
grupo que consta de nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I,
CF_{3}, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi,
etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo,
furanilo, tienilo, amino,
pirrol-1-ilo, dimetilamino,
(ciclohexilmetil)amino, -SCH_{3}, -Setilo,
-S-t-butilo, -Sbencilo, -SCF_{3},
i-propilo y metilo.
Preferiblemente, R^{b} está ausente o es
seleccionado del grupo que consta de metilo, etilo, I, F, Cl y
Br.
Muy preferiblemente, R^{b} está ausente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de amino que son farmacológicamente eficaces. Sales
representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Ver por
ejemplo, S.M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.
Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora a la presente
por referencia.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son seleccionados del grupo que consta de:
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Compuestos preferidos adicionales de la presente
invención son seleccionados del grupo que consta de:
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Las características y ventajas de la invención
son obvias para las personas con experiencia habitual en la técnica.
Sobre la base de esta descripción, incluyendo el resumen, la
descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las
reivindicaciones, una persona con experiencia habitual en la técnica
será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones para diferentes
condiciones y utilizaciones.
Las
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de fórmula (I) pueden ser producidas mediante varios esquemas de
reacción. En el Esquema A, la sulfonilación es la etapa final del
proceso y en el Esquema B, la sulfonilación es la etapa inicial del
proceso. Las personas expertas en la técnica reconocerán que ciertos
compuestos son producidos de manera más ventajosa por un esquema en
comparación con el otro.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
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Con referencia al Esquema A, el ácido
aminonaftoico A1 disponible comercialmente se hace reaccionar con
trifosgeno y una base de Hünig para producir la especie anhídrido
isatoico fusionado a benceno del género A2. Varios anhídridos
isatoicos A2 están disponibles comercialmente. Una amina es acilada
con el anhídrido isatoico A2 para producir una benzamida A5. La
benzamida A5 puede ser también obtenida a partir del ácido
antranílico A3 disponible comercialmente mediante acoplamiento
peptídico. La benzamida A5 puede ser obtenida adicionalmente a
partir del ácido nitrobenzoico A4 disponible comercialmente mediante
acoplamiento peptídico seguido por la reducción del grupo nitro. En
una ruta sintética, la benzamida A5 es sulfonilada con cloruro de
quinoxalina sulfonilo D1 para producir compuestos sulfonamida
quinoxalinas (I). En una segunda ruta sintética, la benzamida A5 es
primeramente sulfonilada con cloruro de sulfonilo para producir los
compuestos benzotiadiazol A6. Esta primera etapa está seguida por la
reducción del benzotiadiazol para eliminar el azufre, teniendo como
resultado la feniléndiamina A7, que es condensada con glioxal para
producir los compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). Cuando R^{a}
o R^{b} es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede ser
protegido con grupos protectores comunes. En el caso de una amina
primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de
hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede
emplearse un sustituyente precursor en las etapas de reacción y ser
transformado más tarde en el sustituyente deseado. Por ejemplo,
cuando se produce A6 con R^{a} como nitro, el nitro puede ser
reducido a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada,
acilada, diazotada, etc.
\newpage
Esquema
B
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\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia al Esquema B, la anilina B1 es
sulfonilada para dar la sulfonamida B2. En el caso de que R'' sea
éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado para dar el ácido
carboxílico B3. En una primera ruta, el ácido B3 experimenta
acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar con una amina para
producir los compuestos benzotiadiazol A6. Este acoplamiento está
seguido por la reducción del benzotiadiazol para eliminar el azufre,
teniendo como resultado la feniléndiamina A7 que es condensada con
un sintón de dos carbonos para producir los compuestos sulfonamida
quinoxalinas (I). En una segunda ruta, el ácido B3 es reducido para
eliminar el azufre, teniendo como resultado la feniléndiamina B4 que
es condensada con un sintón de dos carbonos para producir la
sulfonamida quinoxalina C3. La sulfonamida C3 es sometida a
acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar para producir los
compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). Cuando R^{a} o R^{b} es
una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede ser protegido con
grupos protectores comunes. En el caso de una amina primaria o
secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede
emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un
sustituyente precursor en las etapas de reacción y ser transformado
más tarde en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando B4 es
producida con R^{a} como nitro, el nitro puede ser reducido a la
amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada,
diazotada, etc. R' puede ser seleccionado de grupos protectores
adecuados, incluyendo grupos protectores alquilo, grupos protectores
bencilo y grupos protectores sililo.
\newpage
Esquema
C
Con referencia al Esquema C, la anilina C1 es
sulfonilada para dar quinoxalina C2. En el caso de que R'' sea un
éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado para dar el ácido C3.
El ácido C3 es sometido a acoplamiento peptídico bajo condiciones
estándar con una amina para producir los compuestos sulfonamida
quinoxalinas (I). Cuando R^{a} o R^{b} es una amina primaria o
secundaria o hidroxi, puede ser protegido con grupos protectores
comunes. En el caso de una amina primaria o secundaria, puede
emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES
o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor
en las etapas de reacción y ser transformado más tarde en el
sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando la B4 es producida con
R^{a} como nitro, el nitro puede ser reducido a la amina y la
amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R'
puede ser seleccionado de grupos protectores adecuados, incluyendo
grupos protectores alquilo, grupos protectores bencilo y grupos
protectores sililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
Con referencia al Esquema D, la feniléndiamina
es condensada con glioxal para producir hidroxiquinoxalina. Esto es
seguido por acilación con cloruro de tionocarbamoilo produciendo un
tionocarbamato. El tionocarbamato es isomerizado por calentamiento
para dar un tiocarbamato, donde se obtienen buenos rendimientos con
calentamiento a 240ºC durante 45 minutos aproximadamente.
Finalmente, el tiocarbamato es saponificado para dar el tiol
correspondiente y oxidado inmediatamente después para dar el cloruro
de sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son
moduladores de CCK2 y, según se describe en la presente, muchos son
antagonistas demostrados de CCK2. Como tales, los compuestos son
útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por CCK2.
Particularmente, los compuestos pueden ser utilizados en el
tratamiento o la prevención de adenocarcinoma pancreático, dolor,
trastornos alimenticios, enfermedad de reflujo gastroesofágico,
úlceras gastroduodenales, esofaguitis por reflujo, ansiedad, cáncer
de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos, tumores gástricos,
esófago de Barrett, hiperplasia de células G del antro, anemia
perniciosa y síndrome de Zollinger-Ellison.
Particularmente, antagonistas de CCK2 están actualmente en
desarrollo para el tratamiento o la prevención de adenocarcinoma
pancreático, dolor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlceras
gastroduodenales, esofaguitis por reflujo, ansiedad, cáncer de
colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores
gástricos.
Se prevé que los compuestos de la invención
puedan ser administrados por vía oral o parenteral, incluyendo la
administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, rectal y tópica, y por inhalación. Para la
administración oral, los compuestos de la invención serán
generalmente proporcionados en forma de tabletas o cápsulas o bien
como una solución o suspensión acuosa. Las tabletas para uso oral
pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes
desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y
conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de
sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El
almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes
adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y
gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las
tabletas pueden ser revestidas con un material tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar
la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso
oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente
activo está mezclado con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina
blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o con
un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de
oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e
intravenoso, los compuestos de la invención serán proporcionados de
manera general en soluciones o suspensiones acuosas estériles,
tamponadas para obtener un pH y una isotonicidad apropiados. Los
vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de
sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la
invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados
de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma
tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los
conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen
p-hidroxibenzoato de etilo y de
n-propilo.
Las dosis eficaces de los compuestos de la
presente invención pueden ser determinadas mediante métodos
convencionales. El nivel de dosificación específica requerido para
cualquier paciente particular dependerá de varios factores,
incluyendo la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la
vía de administración y el peso del paciente. En general, sin
embargo, se prevé que la dosis diaria (ya sea administrada como una
única dosis o como dosis divididas) estará en el rango de 0,01 a
1000 mg por día, más habitualmente de 1 a 500 mg por día y muy
habitualmente de 10 a 200 mg por día. Expresada como dosis por
unidad de peso corporal, se espera que una dosis típica estará entre
0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7 mg/kg y
muy especialmente entre 0,15 mg/kg y 2,5 mg/kg.
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen
los ejemplos siguientes.
Instrumento Gilson®
Columna: YMC-Pack
ODS-A, 5 \mum, 75x30 mm
Velocidad de flujo: 10 ml/minuto
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido
trifluoroacético 0,05%)
- 1)
- 0,0 minutos acetonitrilo 20%/agua 80%
- 2)
- 20,0 minutos acetonitrilo 99%/agua 1%
Protocolo para la HPLC (Fase Reversa)
Hewlett Packard Serie 1100
Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5 \mum, 4,6 x 150
mm
Velocidad de flujo: 1 ml/minuto
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido
trifluoroacético 0,05%)
- 1)
- 0,0 minutos acetonitrilo 1%/agua 99%
- 2)
- 8,0 minutos acetonitrilo 99%/agua 1%
Los espectros de masa fueron obtenidos en un
Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización por
electropulverización (ESI) en el modo positivo o negativo según esté
indicado.
Los espectros de RMN fueron obtenidos en un
espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El
formato de los datos de RMN ^{1}H presentados posteriormente es:
desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia
tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J
en Hz, integración).
Una mezcla de
5-hidroxiquinoxalina (2,13 g, 14,6 mmoles),
K_{2}CO_{3} finamente pulverizado (4,0 g, 29 mmoles) y DMF (50
ml) fue agitada a 23ºC durante 1 hora. Se añadió posteriormente
cloruro de dietiltiocarbamoilo sólido (2,43 g, 16,1 mmoles) en una
sola porción. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas,
posteriormente fue diluida con H_{2}O (150 ml) y extraída con éter
dietílico (2x100 ml). Los extractos etéreos combinados fueron
lavados con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), posteriormente
fueron secados y concentrados hasta obtener un aceite naranja
viscoso que fue utilizado sin purificación en la etapa posterior
(3,63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}OS,
261,1; encontrado, m/z 262 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 8,85-8,65 (m, 2H), 7,96 (dd, J =
8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (dd,
J = 7,6, 1,18 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28
(t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}):
186,6, 149,4, 144,5, 143,4, 137,0, 128,9, 127,0, 123,1 48,2, 44,5,
13,1, 11,5.
El
O-quinoxalin-5-il éster del
ácido dietiltiocarbámico puro (0,52 g, 2,0 mmoles) fue calentado a
240ºC durante 1 hora. El aceite marrón resultante fue
cromatografiado (20 a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando un
aceite amarillo pálido (0,49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para
C_{13}H_{15}N_{3}OS, 261,1; encontrado, m/z 262
[M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,93 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (dd,
J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H),
7,81 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 3,61 (s ancho, 2H), 3,43 (s
ancho, 2H), 1,38 (s ancho, 3H), 1,16 (s ancho, 3H).
Una solución de
S-quinoxalin-5-il éster del
ácido dietiltiocarbámico (3,20 g, 12,3 mmoles), KOH (6,89 g, 123
mmoles) y metanol (100 ml) fue calentada a reflujo durante 16 horas.
La solución se dejó enfriar a 23ºC y posteriormente se añadió AcOH
(7 ml). La mezcla fue diluida con H_{2}O (100 ml) y extraída con
EtOAc (2x100 ml). Los extractos combinados fueron lavados con
H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), posteriormente fueron secados
y concentrados hasta obtener un sólido de color canela (1,90 g). Una
porción de este tiol (0,22 g, 1,4 mmoles) fue combinada con DCM (50
ml), ácido fórmico (25 ml) y H_{2}O (25 ml) y la mezcla bifásica
resultante fue enfriada a 0ºC. Se burbujeó gas cloro a través de
esta mezcla con agitación rápida durante 5 minutos. La mezcla fue
transferida a un embudo de separación y se recogió la fase orgánica.
La fase acuosa fue extraída con DCM (50 ml), y las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas con NaOH 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), y
secadas posteriormente. La solución fue concentrada para dar el
compuesto del título como un sólido cristalino amarillo claro (0,28
g, 86%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 9,17 (d, J = 1,8,
1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,5, 1,4
Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J =
8,6, 0,8 Hz, 1H). RMN ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}): 146,9, 146,8,
143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8.
Una mezcla de
4-bromo-2-nitrotolueno
(5,0 g, 23 mmoles), KMnO_{4} (1 g, 70 mmoles) y H_{2}O (250 ml)
fue calentada a reflujo durante una noche en un matraz de fondo
redondo de 1 l que tenía ajustado un condensador de reflujo. El
MnO_{2} marrón suspendido fue extraído por filtración a través de
un bloque de tierra de diatomeas. La masa del filtro fue lavada con
H_{2}O. El filtrado básico fue acidificado hasta pH \sim1 con
HCl concentrado y extraído con EtOAc (3x300 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in
vacuo para proporcionar el ácido benzoico puro (1,22 g, 22%). MS
(ESI) calculado para C_{7}H_{4}BrNO_{4}, 244,9; encontrado,
m/z 244 [M-H]^{-}. RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD): 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J =
8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
A una solución agitada de ácido
4-bromo-2-nitrobenzoico
(3,8 g, 15 mmoles) en DMF (15 ml) a 0ºC se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (10,0 ml, 75,0 mmoles) seguido por yodometano (4,7 ml, 75
mmoles). La mezcla de reacción fue agitada 15 minutos a 0ºC,
posteriormente se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. La mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con
H_{2}O (2x), secados (MgSO_{4}) y concentrados in vacuo.
El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para dar
4-bromo-2-nitrobenzoato
de metilo como un sólido amarillo pálido (3,52 g, 90%). A una
solución del nitrobenzoato (3,52 g, 13,5 mmoles) en EtOAc/DCM 1:1
(30 ml) a temperatura ambiente se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O
(15 g, 67 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una
noche. Los solventes fueron evaporados in vacuo y el residuo
fue repartido entre NaHCO_{3} acuoso saturado y DCM. Las capas
fueron separadas y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con
DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4})
y concentradas in vacuo para proporcionar el aminobenzoato
puro como un sólido blanco (2,89 g, 93%). RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,78 (s ancho,
2H), 3,86 (s, 3H).
Una solución de cloruro de
quinoxalina-5-sulfonilo (0,50 g, 2,2
mmoles),
2-amino-4-bromobenzoato
de metilo (0,50 g, 2,2 mmoles), piridina (0,87 ml, 11 mmoles) y DCM
(15 ml) fue mantenida a 23ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción
fue diluida con EtOAc (50 ml) y lavada con NaHCO_{3} acuoso
saturado (50 ml), posteriormente secada y concentrada. El residuo
fue purificado mediante cromatografía instantánea (5 a 40% de
EtOAc/hexanos) para producir la sulfonamida como un sólido blanco
(0,78 g, 84%). MS (ESI) calculado para
C_{16}H_{12}BrN_{3}O_{4}S, 421,0; encontrado, m/z 422
[M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,39 (s,
1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J =
8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd,
J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06
(dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,36 g, 8,6
mmoles) en H_{2}O (5 ml) fue añadida a una solución de éster
metílico del ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,73 g, 1,7 mmoles) y THF (10 ml) y la mezcla bifásica fue agitada
rápidamente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada hasta un
volumen de 5 ml y posteriormente fue ajustada a pH 5 con HCl 1 M. El
precipitado resultante fue recogido por filtración, proporcionando
el ácido como un sólido blanco (0,68 g, 96%). MS (ESI) calculado
para C_{15}H_{10}BrN_{3}O_{4}S, 407,0; encontrado, m/z 408
[M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 14,1 (s
ancho, 1H), 9,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,4
Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5,
1,6 Hz, 1H).
Una suspensión de
2,4-diclorobenzaldehído (0,75 g, 4,3 mmoles),
(S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y
CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) en DCM (8 ml) fue
agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la
masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado
in vacuo para dar la N-sulfinil imina bruta
como un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía
instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,97 g (90%) de la
N-sulfinil imina como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 1,27 (s,
9H).
A una solución agitada de la
N-sulfinil imina anterior (0,97 g, 3,5 mmoles) en
DCM (20 ml) a -50º, se añadió una solución de bromuro de metil
magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,3 ml, 6,9 mmoles). La mezcla de
reacción fue agitada a -50ºC durante 1 hora y posteriormente se dejó
templar lentamente hasta temperatura ambiente durante una noche. La
reacción fue amortiguada mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso
saturado y la mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con DCM
(3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas
(Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. La purificación
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el
compuesto del título como un sólido incoloro (1,02 g, 99%, 76% de).
Diastereómero principal: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
7,43-7,35 (m, 2H), 7,26-7,23 (m,
1H), 5,01 (dq, J = 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 3,7
Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
A una solución agitada de la sulfinamida
anterior (76% de, 1,02 g, 3,47 mmoles) en metanol/DCM 7:4 (11 ml) a
temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de una solución saturada de
HCl (g) en metanol. Después de varios minutos se hizo visible el
clorhidrato de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó
agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea
fue concentrada in vacuo hasta que quedaron 2 ml
aproximadamente y posteriormente el clorhidrato de amina fue
precipitado completamente por la adición de éter dietílico (10 ml).
La sal HCl fue recogida mediante filtración con succión, lavada con
éter dietílico y secada in vacuo para dar cristales blancos
finos (722 mg, 92%, 76% ee). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 7,62
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50
(dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz,
3H).
A una solución de ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,021 g, 0,051 mmoles) en una mezcla de THF (0,08 ml) y DMF (0,40
ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,012 ml, 0,15
mmoles) seguido por hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (0,038 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada
durante 1 hora en un agitador. Se añadieron clorhidrato de
(R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina
(0,038 g, 0,10 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (base de
Hünig) (0,017 ml, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada
durante 1 hora. Se añadió TFA (0,050 ml) para amortiguar la
reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto amida
fue obtenido mediante purificación de la mezcla resultante mediante
cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue
obtenida como un sólido (24 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{17}BrCl_{2}N_{4}O_{3}S, 577,96; m/z encontrada,
577/579/581 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 10,34 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,32
(s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J =
7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,35-7,15 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz,
1H), 6,36 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H),
5,49-5,30 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz,
3H).
Método
1
Una suspensión de
2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3 mmoles),
(S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y
CuSO_{4} anhidro en polvo (1,24 g, 7,8 mmoles) fue agitada en DCM
(8 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la
masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado
in vacuo para dar la N-sulfinil imida bruta
como un aceite amarillo viscoso. La purificación mediante
cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%)
de la N-sulfinil imina como un aceite viscoso
amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H),
8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m,
1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
A una solución agitada de
2,4-difluorobencilidenamida del ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
(0,77 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 ml) a -50ºC, se añadió una solución
de bromuro de metil magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,1 ml, 6,3
mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 1 hora y
posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente
durante una noche. La reacción fue amortiguada mediante la adición
de NH_{4}Cl acuoso saturado y la mezcla fue vertida en H_{2}O y
extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas
(Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. La purificación
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el
compuesto del título como un aceite viscoso, incoloro (0,80 g, 99%,
90% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
7,37-7,28 (m, 1H), 6,88-6,83 (m,
1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 4,82 (dq, J = 6,8,
4,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J =
6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).
A una solución agitada de
1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-amida
del ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
(0,80 g, 3,31 mmoles, 90% de) en metanol (7 ml) a temperatura
ambiente, se añadieron 2 ml de una solución saturada de HCl (g) en
metanol. Después de varios minutos, se hizo visible el clorhidrato
de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2
horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea fue concentrada
in vacuo hasta que quedaron 2 ml aproximadamente, y
posteriormente el clorhidrato de amina fue precipitado totalmente
mediante la adición de éter dietílico (10 ml). La sal HCl fue
recogida por filtración con succión, lavada con éter dietílico y
secada in vacuo para proporcionar cristales blancos finos
(570 mg, 95%, 99% ee). La pureza enantiomérica fue determinada
mediante análisis por HPLC del derivado benzamida de la amina.
Columna Chiralcel AS, hexanos/alcohol isopropílico 90:10, 0,7
ml/minuto. Enantiómero R, R_{T} = 18,1 minutos. Enantiómero
S, R_{T} = 21,0 minutos. [\alpha]_{D}^{20} =
-3,7º (c 4,37, H_{2}O). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD):
7,60-7,53 (m, 1H), 7,14-7,06 (m,
2H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz,
3H).
Él ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-2-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G; 21 mg, 0,052 mmoles) fue acoplado con
clorhidrato de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(27 mg, 0,14 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general
descrito en el Ejemplo 1, Etapa K, para proporcionar la amida
deseada (24 mg, 89%). Punto de fusión = 200-200,5ºC;
MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 546,0; m/z encontrada,
547/549 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,76
minutos. Análisis calculado para
C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S: C 50,47, H 3,13, N 10,24,
S 5,86; encontrado: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4
Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (dd,
J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08
(dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H),
6,33 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (quint, J = 7,5
Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Alternativamente, el compuesto del título puede
ser preparado mediante el procedimiento siguiente:
Método
2
Una suspensión de ácido
4-bromo-2-nitrobenzoico
(Ejemplo 1, Etapa G; 8,0 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25 ml)
fue calentada a reflujo durante 30 minutos. La reacción resultó
homogénea. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y
concentrada in vacuo para proporcionar el cloruro de ácido
como un líquido amarillo. El líquido fue reconcentrado a partir de
DCM (3x) para asegurar la eliminación completa del cloruro de
tionilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
8,3 Hz, 1H). A una solución del cloruro de ácido (32,5 mmoles) en
DCM (60 ml) a 0ºC se añadió clorhidrato de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(6,61 g, 34,1 mmoles) y base de Hünig (14 ml, 81 mmoles). La mezcla
se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1
hora. La mezcla de reacción fue lavada dos veces con HCl 1 N, y cada
lavado acuoso fue extraído de nuevo con DCM. Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4} y concentradas in
vacuo para dar la amida deseada como un sólido amarillo pálido
(12,3 g, 98%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,190 minutos. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79
(dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 8,6,
6,3 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,20 (d ancho,
J = 6,7 Hz, 1H), 5,38 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61
(d, J = 7,0 Hz, 3H).
A una solución agitada de
(R)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitrobenzamida
(12,3 g, 32,0 mmoles) en DCM/EtOAc 1:1 (400 ml) a temperatura
ambiente se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (29,0 g, 128 mmoles).
Se observó una ligera exotermia a medida que el cloruro de estaño de
disolvía lentamente. La mezcla fue agitada durante 14 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo básica por la
adición de NaHCO_{3} saturado (800 ml), produciendo la
precipitación de sales de estaño. Se añadió tierra de diatomeas (30
g) y la suspensión fue mezclada exhaustivamente. La mezcla fue
filtrada a través de un filtro de tierra de diatomeas, lavando con
un exceso de EtOAc. El filtrado bifásico fue separado y la capa
acuosa fue extraída una vez con EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar
la aminobenzamida deseada como un sólido amarillo pálido (11,1 g,
98%). TLC (sílice, EtOAc 66%/hexanos): R_{f} = 0,39. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,461 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 7,30 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,17 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,78 (m, 3H), 6,75 (dd,
J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H),
5,60 (s ancho, 2H), 5,34 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 1,57 (d,
J = 7,00 Hz, 3H).
A una solución de
(R)-2-amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-benzamida
(11,1 g, 31,2 mmoles) y cloruro de
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo
(11 g, 44 mmoles) en DCM (100 ml) a 0ºC, se añadió piridina (12,6
ml, 156 mmoles) lentamente mediante una jeringa. La mezcla naranja
resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente y
después se lavó con HCl 1 N (2 x 100 ml). Cada lavado acuoso fue
extraído de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron
secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar la sulfonamida
bruta. El sólido color canela bruto fue purificado mediante
trituración con éter dietílico (300 ml). El producto fue recogido
mediante filtración con succión, lavado con éter dietílico adicional
y secado in vacuo para proporcionar la sulfonamida pura como
un sólido color canela (15,3 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para
C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S_{2}, 552,0; m/z
encontrada, 553 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
10,17 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): (ensanchamiento
rotamérico) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H),
8,20 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dt, J =
8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,
J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,37
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (quint, J = 7,5 Hz, 1H),
1,56 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
A una solución de
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-benzamida
(15,3 g, 27,6 mmoles) en AcOH (200 ml) a 50ºC, se añadió polvo de
zinc (18,0 g, 275 mmoles) en pequeñas porciones. Una vez que se
completó la adición, la reacción fue agitada a 50ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción fue filtrada a través de un bloque de tierra
de diatomeas con metanol en exceso. El filtrado fue concentrado
in vacuo para proporcionar la fenilén diamina reducida como
una mezcla heterogénea de color naranja amarillento que contenía
sales de zinc y AcOH. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,15 minutos
(pico único). La mezcla sin purificar fue combinada con aducto de
glioxal y bisulfito (22 g, 83 mmoles), NaOAc (2,3 g, 28 mmoles),
H_{2}O (80 ml), AcOH (12 ml) y metanol (240 ml) y calentada a
reflujo durante 4 horas. La suspensión de color naranja oscuro fue
filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas y lavada con
DCM en exceso (\sim1,5 l). El filtrado fue concentrado in
vacuo y repartido entre H_{2}O y DCM. Las capas fueron
separadas y la capa acuosa fue extraída con DCM (4x). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y
concentradas para dar un aceite de color naranja oscuro. El aceite
fue pasado a través de un taco de gel de sílice y eluido con una
mezcla de EtOAc/hexanos (gradiente de 30 a 70%), y posteriormente
fue triturado con metanol para proporcionar el compuesto del título
como un sólido de color canela oscuro (8,80 g, 80%).
Una solución de
2-amino-4-clorobenzoato
de metilo (0,33 g, 1,8 mmoles), cloruro de
quinoxalina-5-sulfonilo (0,40 g, 1,8
mmoles), piridina (0,71 ml, 8,8 mmoles) y DCM (10 ml) fue mantenida
a 23ºC durante 16 horas. Se añadió EtOAc (75 ml) y la solución fue
lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), posteriormente
secada y concentrada hasta un sólido. La purificación cromatográfica
de este residuo (3 a 40% de EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del
título como un sólido blanco (0,60 mg, 90%). MS (ESI): masa
calculada para C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{4}S, 377,0; m/z
encontrada, 378 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,44 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0
Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,32 g, 7,7
mmoles) en H_{2}O (5 ml) fue añadida a una solución del éster
metílico del ácido
4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,58 g, 1,5 mmoles) y THF (10 ml). La mezcla bifásica fue agitada
rápidamente a 23ºC durante 16 horas, posteriormente ajustada a pH 5
con HCl 1 M. El precipitado resultante fue recogido por filtración
para dar el ácido como un sólido blanco (0,51 g, 92%). MS (ESI):
calculada para C_{15}H_{10}ClN_{3}O_{4}S, 363,0; m/z
encontrada, 364 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): 14,20 (s ancho, 1H), 11,73 (s, 1H),
9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz,
1H).
El compuesto del título fue preparado y
purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
y el clorhidrato de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) según está descrito por el
procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa
calculada para C_{23}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{3}S, 502,1; m/z
encontrada, 501 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,75 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
11,34 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd,
J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H),
7,22-7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz,
1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,34 (d ancho, J =
6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J =
7,0 Hz, 3H).
Se calentaron a reflujo durante 5 horas
4-yodo-2-nitrotolueno
(9,0 g, 34 mmoles), KMnO_{4} (22,0 g, 139 mmoles) y H_{2}O (340
ml). La suspensión marrón resultante fue filtrada a través de un
bloque de tierra de diatomeas y la masa del filtro fue lavada con
H_{2}O. El filtrado básico fue acidificado con HCl concentrado
produciéndose la precipitación del ácido deseado. El sólido fue
recogido mediante filtración con succión y secado, dando 1,86 g del
ácido. El líquido madre fue extraído con DCM (3x200 ml) y los
extractos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y
concentrados in vacuo para dar 0,16 g adicionales del ácido
benzoico (2,02 g en total, 20%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD):
8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz,
1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
A una solución agitada de ácido
4-yodo-2-nitrobenzoico
(2,3 g, 7,9 mmoles) en DMF (30 ml) a 0ºC se añadió DBU (2,4 ml, 16
mmoles) seguido por yodometano (1,5 ml, 24 mmoles). La mezcla de
reacción fue agitada 15 minutos a 0ºC, posteriormente se dejó
templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La
mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con EtOAc (2x). Los
extractos orgánicos combinados fueron lavados con H_{2}O (2x),
secados (MgSO_{4}) y concentrados in vacuo. El residuo fue
purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
producir
4-yodo-2-nitrobenzoato
de metilo como un sólido amarillo pálido (2,30 g, 95%). A una
solución del nitrobenzoato (2,3 g, 7,4 mmoles) en EtOAc/DCM 1:1 (10
ml) a temperatura ambiente se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (8,3
g, 37 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una
noche. Los solventes fueron evaporados in vacuo y el residuo
fue repartido entre NaHCO_{3} acuoso saturado y DCM. Las capas
fueron separadas y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con
DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4})
y concentradas in vacuo para proporcionar el aminobenzoato
puro como un sólido amarillo (1,87 g, 91%). RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 5,72 (s ancho,
2H), 3,86 (s, 3H).
Una solución de
2-amino-4-yodobenzoato
de metilo (1,2 g, 4,4 mmoles), cloruro de
quinoxalina-5-sulfonilo (1,2 g, 5,3
mmoles), piridina (1,7 ml, 22 mmoles) y DCM (25 ml) fue mantenida a
23ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con DCM
(200 ml) y lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado, posteriormente
secada y concentrada hasta un sólido color canela. Este residuo fue
cromatografiado (EtOAc 0 a 100%/CH_{2}Cl_{2}) para producir la
sulfonamida como un sólido amarillo claro (1,6 g, 77%). MS (ESI):
calculado para C_{16}H_{12}IN_{3}O_{4}S, 469,0; m/z
encontrada, 470 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): 11,10 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,4, 1,3
Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J =
7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s,
3H).
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,16 g, 3,9
mmoles) en H_{2}O (5 ml) fue añadida a una solución de éster
metílico del ácido
4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,37 mg, 0,78 mmoles) y THF (10 ml) y la mezcla fue agitada
rápidamente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada hasta un
volumen de 5 ml, posteriormente fue ajustada a pH 5 con HCl 1 M. El
precipitado resultante fue recogido por filtración para proporcionar
el ácido como un sólido blanco (0,35 g, 99%). MS (ESI): calculado
para C_{15}H_{10}IN_{3}O_{4}S, 455,0; m/z encontrada, 456
[M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,0
(s ancho, 1H), 11,6 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,97
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95
(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37
(dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H).
El compuesto del título fue preparado y
purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
y piperidina según está descrito por el procedimiento general en el
Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{20}H_{19}IN_{4}O_{3}S, 522,0; m/z encontrada, 521
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}:
9,53 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento
rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 8,48 (dd, J = 7,0, 1,48 Hz,
1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J =
8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,45-3,05 (m ancho, 2H), 2,90-2,80
(m ancho, 2H), 1,50-1,30 (m ancho, 6H).
A una suspensión agitada de anhídrido
4,5-dicloroftálico (15,0 g, 69,1 mmoles) en metanol
(1 l) se añadió metóxido de sodio (5,40 g, 100 mmoles). La mezcla
fue calentada a reflujo durante 12 horas resultando homogénea. La
mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada
in vacuo hasta un volumen de \sim100 ml, y posteriormente
fue vertida en HCl 0,5 N (1 l) produciéndose la precipitación del
producto. El polvo blanco resultante fue recogido por filtración con
succión, lavado con H_{2}O y secado in vacuo para dar 17,1
g (99,5%) del éster monometílico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
8,02 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
Una suspensión de éster monometílico del ácido
4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmoles) en cloruro de
tionilo (100 ml) fue calentada a reflujo durante 1 hora. La mezcla
homogénea resultante fue enfriada y concentrada in vacuo para
dar un aceite amarillo. El aceite fue azeotropado in vacuo
con tolueno (5x5 ml) para eliminar el cloruro de tionilo remanente,
dejando el cloruro de ácido como un líquido amarillo. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). El
cloruro de ácido bruto fue agitado en acetona seca (400 ml) a 0ºC a
medida que se añadía gota a gota una solución de Na_{3}N (18,0 g,
277 mmoles) en H_{2}O (120 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. Una vez que la adición fue completa, la mezcla de
reacción naranja fue agitada 1 hora a 0ºC. La mezcla fue concentrada
in vacuo sin calentamiento externo. El residuo fue repartido
entre H_{2}O y DCM. Las capas fueron separadas y la fase acuosa
fue extraída con DCM. Las capas orgánicas fueron secadas
(Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar la azida de acilo bruta
como un sólido de color canela. La RMN ^{1}H indicó que el éster
metílico de la azida de acilo estaba contaminado con otros 3
componentes secundarios no identificados. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). El sólido
color canela bruto fue suspendido en una mezcla de ácido acético
(240 ml) y H_{2}O (120 ml) y calentado a reflujo durante 1 hora.
Tuvo lugar una producción rápida de gas. La suspensión resultante
fue concentrada in vacuo y el sólido fue recogido mediante
filtración con succión y lavado con agua. El
2-amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo deseado fue purificado parcialmente mediante agitación del
sólido bruto en tolueno y la eliminación del material insoluble por
filtración. El filtrado fue concentrado hasta un sólido blanco que
estaba enriquecido en
2-amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo (9,10 g, \sim54%, 91% de pureza). El aminobenzoato fue
utilizado sin purificación posterior. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (s ancho, 2H), 3,87
(s, 3H).
2-Amino-4,5-diclorobenzoato
de metilo (60 mg, 0,27 mmoles), cloruro de
quinoxalina-5-sulfonilo (Ejemplo 1,
Etapa C; 0,10 g, 0,44 mmoles) y piridina (0,6 ml, 7 mmoles) fueron
combinados en tolueno (0,5 ml) y calentados a 60ºC durante 1 hora.
La mezcla fue enfriada, vertida en HCl 1 N y extraída con DCM (3x).
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y
concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía
instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 mg (15%) de la
sulfonamida deseada como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,29 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 2H), 8,60 (dd,
J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H),
8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H),
3,91 (s, 3H).
Una mezcla del éster metílico del ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(17 mg, 0,041 mmoles), LiOH (2,0 M en H_{2}O, 0,25 ml, 0,50
mmoles) y THF (5 ml) fue agitada durante 5 horas a temperatura
ambiente. La mezcla bifásica amarilla resultante fue vertida en HCl
1 N y extraída con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas fueron
secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar el ácido puro
como un sólido color canela (16 mg, 100%).
El ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(8 mg, 0,02 mmoles) fue acoplado con clorhidrato de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 8 mg, 0,04 mmoles) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar la
benzamida deseada como un sólido incoloro (9 mg, 82%). MS (ESI):
masa calculada para C_{23}H_{16}Cl_{2}F_{2}N_{4}O_{3}S,
536,0; m/z encontrada, 535/537 [M-H]^{-}.
HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,45 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 11,15 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H),
8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd,
J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (ddd, J =
8,5, 8,5, 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H),
6,88-6,83 (m, 1H), 6,30 (d ancho, J= 6,5 Hz, 1H),
5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Método
1
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamido)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}IN_{4}O_{4}S, 524,0; m/z encontrada, 523 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,32 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,40 (m ancho, 6H), 3,30-3,05 (m ancho, 2H).
na-5-sulfonilamido)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}IN_{4}O_{4}S, 524,0; m/z encontrada, 523 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,32 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,40 (m ancho, 6H), 3,30-3,05 (m ancho, 2H).
Alternativamente, la
[5-yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida
del ácido quinoxalina-5-sulfónico
podría ser preparada mediante el procedimiento siguiente:
Método
2
A una solución de
2-amino-4-yodobenzoato
del metilo (Ejemplo 4, Etapa B; 1,6 g, 5,8 mmoles) en DCM (45 ml) a
temperatura ambiente se añadió
4-cloro-sulfonil-2,1,3-benzotiadiazol
(1,76 g, 7,51 mmoles) y piridina (0,93 ml, 11 mmoles). La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante una noche, vertida en HCl 1
N (200 ml) y extraída con DCM (2x100 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in
vacuo. El resido bruto fue purificado mediante cromatografía
instantánea (hexanos/EtOAc) para producir la sulfonamida del título
como un sólido color canela (1,87 g, 68%). MS (ESI): calculado para
C_{14}H_{10}IN_{3}O_{4}S_{2}, 474,9; m/z encontrada, 474
[M-H]^{-}. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,26 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz,
1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s,
3H).
A una suspensión agitada del éster metílico del
ácido
2-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico
(1,87 g, 3,93 mmoles) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se
añadió LiOH (2 M en H_{2}O, 18 ml). La mezcla naranja resultante
fue agitada durante una noche a temperatura ambiente y vertida
posteriormente en HCl 0,5 M (150 ml), produciéndose la precipitación
del ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla durante
varios minutos para completar la precipitación, el producto fue
recogido mediante filtración con succión y secado al aire para dar
el ácido como un sólido color canela (1,24 g, 69%). RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): 11,03 (s ancho, 1H), 8,34 (dd, J = 7,2, 1,1
Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), (no
se observó COOH).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico
y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa
K. MS (ESI): masa calculada para
C_{17}H_{15}IN_{4}O_{4}S_{2}, 530,0; m/z encontrada, 531
[M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 8,50 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0,
0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41
(dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
3,75-3,05 (m ancho, 8H).
Se añadió polvo de zinc (1,1 g, 19 mmoles) a una
mezcla de
[5-yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida
del ácido
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
(1,0 g, 1,9 mmoles) y AcOH (20 ml), y la mezcla resultante fue
calentada a 50ºC durante 1 hora con agitación vigorosa. La mezcla
fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavada
bien con metanol y la solución transparente fue concentrada hasta un
sólido amarillo. Este material fue disuelto en metanol (20 ml) y
añadido a una mezcla de aducto de glioxal y bisulfito de sodio (1,5
g, 5,7 mmoles), AcOH (0,85 ml), NaOAc (0,16 g, 2,0 mmoles) y
H_{2}O (6 ml). Se dejó proceder la reacción bajo reflujo durante 3
horas, posteriormente fue diluida con EtOAc (200 ml) y filtrada a
través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando bien con EtOAc.
El filtrado fue lavado con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml),
posteriormente fue secado y concentrado hasta un sólido amarillo. La
purificación mediante cromatografía instantánea dio el compuesto del
título como un sólido amarillo claro (0,69 g, 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-fluorobenzaldehído (0,53 g, 4,3 mmoles),
(S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y
CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) fue agitada en DCM
(8 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la
masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado
in vacuo para dar la N-sulfinil imina como un aceite
viscoso, incoloro (0,81 g, 84%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
8,55 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H),
7,18-7,15 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
A una solución agitada de
4-fluorobencilidenamida del ácido
S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico
(0,81 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 ml) a -50ºC, se añadió una solución
de bromuro de metil magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,4 ml, 7,2
mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 1 hora y
posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente
durante una noche. La reacción fue amortiguada por la adición de una
solución de NH_{4}Cl acuosa saturada, y la mezcla fue vertida en
H_{2}O y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. La
purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos)
proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro
(0,86 g, 98%, 94% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): 7,33-7,27 (m, 2H),
7,06-6,98 (m, 2H), 4,56 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz,
1H), 3,30 (d ancho, J = 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,7
Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
\newpage
A una solución agitada de
1-(R)-[1-(4-fluorofenil)-etil]-amida
del ácido
S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
(94% de, 0,86 g, 3,5 mmoles) en metanol (7 ml) a temperatura
ambiente se añadieron 2 ml de una solución saturada de HCl (g) en
metanol. Después de varios minutos, era visible el clorhidrato de
amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2
horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea fue concentrada
in vacuo hasta que quedaron 2 ml aproximadamente y a
continuación el clorhidrato de amina fue precipitado totalmente por
la adición de éter dietílico (10 ml). La sal HCl fue recogida
mediante filtración con succión, lavada con éter dietílico y secada
in vacuo para dar cristales blancos finos (484 mg, 78%,
\sim94% de ee sobre la base del de del material de partida). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,67 (s ancho, 3H),
7,50-7,42 (m, 2H), 7,09-7,00 (m,
2H), 4,36 (s ancho, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}ClFN_{4}O_{3}S, 484,1; m/z encontrada, 483 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,11 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}ClFN_{4}O_{3}S, 484,1; m/z encontrada, 483 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,11 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y el clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina (Ejemplo 7, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}BrFN_{4}O_{3}S, 528,0; m/z encontrada, 527/529 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,03 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y el clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina (Ejemplo 7, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}BrFN_{4}O_{3}S, 528,0; m/z encontrada, 527/529 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,03 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
La amina fue preparada de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapas H a J, partiendo de
(R)-ter-butanosulfinamida.
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{3}S, 534,0; m/z encontrada, 533/535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,60 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{3}S, 534,0; m/z encontrada, 533/535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,60 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(4,44 g, 30,4 moles) en HCl concentrado (60 ml) se añadió NaN_{3}
(2,02 g, 30,4 moles) en porciones. La mezcla resultante se dejó
agitar a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente fue templada hasta
temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de
reacción fue vertida sobre hielo, llevada a pH \sim10 con NaOH 1 M
y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron
secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas
mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar
el compuesto del título (1,23 g, 25%). HPLC (fase reversa): R_{T}
= 6,92 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (dd,
J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H),
7,36-7,32 (m, 1H), 7,20-7,19 (m,
1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 2,05-2,00 (m, 2H), (no se observó NH).
Se disolvió
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona
(1,23 g, 7,63 mmoles) en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
lentamente hidruro de aluminio y litio (0,89 g, 23 mmoles) en
pequeñas porciones. La mezcla resultante fue calentada a reflujo
durante 24 horas, enfriada a temperatura ambiente y amortiguada por
la adición sucesiva gota a gota de H_{2}O (0,89 ml), una solución
de NaOH acuosa al 15% (0,89 ml) y H_{2}O (2,67 ml). Las sales
fueron eliminadas por filtración y el filtrado fue concentrado para
proporcionar el compuesto del título (0,68 g, 68%). RMN ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}): 7,16-7,10 (m, 4H), 3,94 (s, 2H),
3,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H),
1,73-1,71 (m, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 537/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,80 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07 (s ancho, 0,5H), 9,00 (s ancho, 0,5H), 8,93 (s ancho, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H), 8,52-8,46 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 0,5H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1,5H), 7,06-7,00 (m, 0,5H), 6,78-6,76 (m, 0,5H), 6,62-6,58 (m, 0,5H), 6,44-6,42 (m, 0,5H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,7-3,5 (m ancho, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 537/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,80 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07 (s ancho, 0,5H), 9,00 (s ancho, 0,5H), 8,93 (s ancho, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H), 8,52-8,46 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 0,5H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1,5H), 7,06-7,00 (m, 0,5H), 6,78-6,76 (m, 0,5H), 6,62-6,58 (m, 0,5H), 6,44-6,42 (m, 0,5H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,7-3,5 (m ancho, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{4}S, 476,0; m/z encontrada, 475/477 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (m ancho, 6H), 3,35-3,05 (m ancho, 2H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{4}S, 476,0; m/z encontrada, 475/477 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (m ancho, 6H), 3,35-3,05 (m ancho, 2H).
Se añadió óxido de etileno condensado (0,8 g, 20
mmoles) a una solución de
(R)-2-aminopropan-1-ol
(5 g, 70 mmoles) en H_{2}O a 0ºC. La mezcla fue agitada durante
una noche con calentamiento lento hasta temperatura ambiente y
posteriormente fue concentrada in vacuo para dar un aceite
incoloro, viscoso. El producto bruto fue purificado mediante
destilación matraz a matraz bajo alto vacío para proporcionar el
diol deseado como un líquido viscoso. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 3,74-3-64 (m, 2H), 3,61
(dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 7,3
Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,3, 6,1, 4,1 Hz, 1H), 2,80 (ddq,
J = 7,2, 6,5, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,3, 6,0,
4,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
El
(R)-2-(2-hidroxietilamino)-propan-1-ol
bruto de la Etapa A fue transferido a un tubo cerrado y se añadieron
cuidadosamente 10 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. El tubo fue
cerrado herméticamente y calentado a 140ºC durante 14 horas. La
mezcla de color marrón oscuro fue vertida sobre hielo triturado y se
hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 5N. La mezcla fue
extraída con éter dietílico (5x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas para proporcionar la
morfolina como un líquido amarillo (1,19 g, 65%). RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): 3,82-3-72 (m, 2H),
3,52-3,44 (m, 1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H),
3,03-2,95 (m, 1H), 2,95-2,83 (m,
2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
La
[5-bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida
del ácido
(R)-quinoxalina-5-sulfónico
fue preparada a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
(R)-3-metilmorfolina y purificada
según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa
calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z
encontrada, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,63 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s
ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16
(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,50-4,00 (m ancho, 1H), 3,91-3,78
(m, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50 (dd, J =
11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 3H), 1,25 (m ancho,
3H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y (R)-3-metilmorfolina (Ejemplo 12, Etapa B) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 446,1; m/z encontrada, 445 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,54 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 4,4-4,2 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (m ancho, 3H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y (R)-3-metilmorfolina (Ejemplo 12, Etapa B) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 446,1; m/z encontrada, 445 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,54 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 4,4-4,2 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (m ancho, 3H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{4}S, 432,1; m/z encontrada, 431 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,14 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,11 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 3,65-3,40 (m ancho, 6H), 3,50-3,00 (m, ancho, 2H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{4}S, 432,1; m/z encontrada, 431 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,14 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,11 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 3,65-3,40 (m ancho, 6H), 3,50-3,00 (m, ancho, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y el clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}F_{2}IN_{4}O_{3}S, 594,0; m/z encontrada, 593 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,16 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,22 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y el clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}F_{2}IN_{4}O_{3}S, 594,0; m/z encontrada, 593 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,16 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,22 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
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El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2-cloro-4-fluorobencilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrClFN_{4}O_{3}S, 548,0; m/z encontrada, 549/550 [M+H]^{+},
571/573 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,86 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd,
J = 15,3, 6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2-cloro-4-fluorobencilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrClFN_{4}O_{3}S, 548,0; m/z encontrada, 549/550 [M+H]^{+},
571/573 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,86 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd,
J = 15,3, 6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
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El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,4-difluorobencilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 532,0; m/z encontrada, 533/535 [M+H]^{+}, 555/557 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,64 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 11,31 (s, 1H), 8,92-8,86 (m, 2H), 8,62-8,53 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,53 (s ancho, 2H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,4-difluorobencilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 532,0; m/z encontrada, 533/535 [M+H]^{+}, 555/557 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,64 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 11,31 (s, 1H), 8,92-8,86 (m, 2H), 8,62-8,53 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,53 (s ancho, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y azepano y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,42 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,27 (m ancho, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,50-1,43 (m ancho, 4H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y azepano y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,42 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,27 (m ancho, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,50-1,43 (m ancho, 4H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (R)-3-metilmorfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,71 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,54 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,5-4,0 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 1,31-1,21 (m ancho, 3H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (R)-3-metilmorfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,71 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,54 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,5-4,0 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 1,31-1,21 (m ancho, 3H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 5, Etapa D) y morfolina y purificado según se describió en
el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{19}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S, 466,0; m/z encontrada,
465/467 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 8,84 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H),
8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s,
1H), 4,35-4,10 (m ancho, 4H),
3,65-3,48 (m ancho, 4H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y azepano y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 488,0; m/z encontrada, 487/489 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,34 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,33-3,28 (m ancho, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (m ancho, 4H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y azepano y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 488,0; m/z encontrada, 487/489 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,34 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,33-3,28 (m ancho, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (m ancho, 4H).
A una solución a 0ºC de
croman-4-ona (2,0 g, 0,014 moles) en
H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml) se añadió NaN_{3} (1,1 g,
0,018 moles) en porciones. La mezcla resultante fue agitada a 0ºC
durante 30 minutos, posteriormente fue templada hasta temperatura
ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue
vertida sobre hielo, basificada a pH \sim10 con NaOH 1 M y
extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron
secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas para proporcionar
el compuesto del título (1,40 g, 64%). HPLC (fase reversa): R_{T}
= 6,40 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,98 (dd,
J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H),
7,16-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,68 (s ancho, 1H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,51 (q,
J = 5,3 Hz, 2H).
A una solución a 0ºC de
3,4-dihidro-2H-benzo[f]oxazepin-5-ona
(1,22 g, 7,48 mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidruro de aluminio y
litio (0,85 g, 22 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla
resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas, enfriada a
temperatura ambiente y amortiguada con la adición sucesiva de
H_{2}O (0,85 ml), una solución de NaOH acuosa al 15% (0,85 ml) y
H_{2}O (2,55 ml). Las sales fueron eliminadas por filtración y el
filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título (0,80 g,
72%). TLC (sílice, EtOAc): R_{f} = 0,14. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 7,19-7,12 (m, 2H),
7,03-6,97 (m, 2H), 4,04 (t, J = 4,5 Hz, 2H),
3,96 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,5 Hz, 2H), (no se observó un
H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 494,1; m/z encontrada, 495/497 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,36 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,09-8,97 (m, 2H), 8,85 (s ancho, 0,5H), 8,68 (s ancho, 0,5H), 8,52-8,47 (m, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 0,5H), 6,65-6,60 (m, 0,5H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,09 (s ancho, 1H), 3,91 (s ancho, 1,5 H), 3,71 (s ancho, 1,5H), 3,38 (s ancho, 1H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 494,1; m/z encontrada, 495/497 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,36 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,09-8,97 (m, 2H), 8,85 (s ancho, 0,5H), 8,68 (s ancho, 0,5H), 8,52-8,47 (m, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 0,5H), 6,65-6,60 (m, 0,5H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,09 (s ancho, 1H), 3,91 (s ancho, 1,5 H), 3,71 (s ancho, 1,5H), 3,38 (s ancho, 1H).
La
(S)-3-metilmorfolina fue
preparada según se describió para el enantiómero (R) (Ejemplo
12, Etapas A y B) pero partiendo de
(S)-2-aminopropan-1-ol.
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (S)-3-metilmorfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,52 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (S)-3-metilmorfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,52 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
Una suspensión de
6-fluorotetralona (0,60 g, 3,6 mmoles) en HCl
concentrado a 0ºC fue tratada con NaN_{3} (260 mg, 4,0 mmoles). La
reacción fue agitada 30 minutos a 0ºC y posteriormente se dejó
templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La
mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y la mezcla
resultante se hizo básica mediante la adición de NaOH 5 M, y fue
extraída con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron
secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados. El residuo fue purificado
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar
0,38 g (59%) de la amida del título como un sólido color canela. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz,
1H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J
= 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,25 (s ancho, 1H), 3,14 (q, J = 6,5 Hz,
2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m,
2H).
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(280 mg, 7,4 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se añadió
una solución de
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona
(0,38 g, 2,1 mmoles) en THF (10 ml) gota a gota con una jeringa. La
jeringa fue lavada con 5 ml adicionales de THF que fueron añadidos a
la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo
durante 5 horas, enfriada hasta temperatura ambiente y amortiguada
por la adición de H_{2}O (0,3 ml) seguido por NaOH acuoso al 15%
(0,3 ml). Después de 5 minutos, se añadió H_{2}O (0,9 ml) y la
mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos, teniendo como
resultado la precipitación de sales de aluminio. La mezcla fue
filtrada y lavada con THF. La concentración in vacuo
proporcionó la azepina deseada (340 mg, 98%) como un aceite
amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,06 (dd, J =
8,2, 5,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd,
J = 8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,20 (t, J =
5,2 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H),
1,78-1,66 (m, 2H), 1,33 (s ancho, 1H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{20}BrFN_{4}O_{3}S, 554,0; m/z encontrada, 553/555 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,73 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06-9,01 (m, 1H), 8,98-8,94 (m, 1H), 8,85-8,78 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 1,5H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (m, 0,25H), 6,39-6,33 (m, 0,25H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 0,5H), 1,58-1,49 (m, 0,5H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{20}BrFN_{4}O_{3}S, 554,0; m/z encontrada, 553/555 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,73 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06-9,01 (m, 1H), 8,98-8,94 (m, 1H), 8,85-8,78 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 1,5H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (m, 0,25H), 6,39-6,33 (m, 0,25H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 0,5H), 1,58-1,49 (m, 0,5H).
Una mezcla de
(S)-2-aminopropan-1-ol
(8,5 g, 110 mmoles), hidroxiacetona (10,9 g, 147 mmoles) y PtO_{2}
(0,10 g, 0,44 mmoles) fue combinada con metanol (200 ml) en una
botella de Parr de 1 l. El vaso de reacción fue colocado en un
agitador de Parr durante 14 horas bajo una atmósfera de 30 psi de
hidrógeno. El catalizador fue eliminado por filtración a través de
un bloque de tierra de diatomeas, lavando con un exceso de metanol.
El filtrado fue concentrado in vacuo para proporcionar una
mezcla de aminodioles diastereoméricos como un líquido amarillo
viscoso [(S,S):(S,R) 7:5 sobre la base de la RMN
^{1}H bruta]. La mezcla de dioles bruta (5,0 g, 37,5 mmoles) fue
agitada en un vaso de reacción de paredes gruesas de 150 ml que
podía cerrarse herméticamente mientras se añadían 40 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado lentamente (se observó una exotermia
significativa). El vaso fue cerrado herméticamente y calentado a
140ºC durante 7 horas. La mezcla de color marrón oscuro fue vertida
en 100 ml de hielo triturado, y el matraz fue lavado en la mezcla de
reacción con 50 ml de H_{2}O. La mezcla resultante fue enfriada en
un baño de hielo y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH
10 N. La mezcla acuosa fue extraída con éter dietílico (3x300 ml).
Las sales comenzaron a precipitar desde la capa acuosa. La capa
acuosa fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado y
las sales precipitadas fueron lavadas con H_{2}O (100 ml). El
filtrado acuoso fue extraído posteriormente con éter dietílico
(6x200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas
(MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar una mezcla de
cis- y trans-dimetilmorfolinas como un líquido naranja
(1,8 g, 41%). A una mezcla de los isómeros de dimetilmorfolina sin
purificar (1,8 g, 16 mmoles), NaOH (1,2 g, 30 mmoles) y H_{2}O (7
ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (3,2 g, 15 mmoles)
en una porción a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante
una noche, posteriormente fue vertida en H_{2}O (30 ml) y extraída
con éter dietílico (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron
secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar la
mezcla de morfolinas protegidas con Boc como un líquido naranja. Los
diastereoméros fueron separados por cromatografía instantánea
(EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el éster
ter-butílico del ácido
(S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico
(2,0 g, 59%). TLC (EtOAc/éter de petróleo): R_{f} = 0,41. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,85-3,78 (m, 4H),
3,49-3,43 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (d, J =
6,4 Hz, 6H). Además, se obtuvo el éster ter-butílico del
ácido
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico
(0,90 g, 27%). TLC (EtOAc/éter de petróleo): R_{f} = 0,33. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,93 (dq, J = 7,0, 3,9 Hz,
2H), 3,70 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 11,5,
3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una
solución agitada del éster ter-butílico del ácido
(S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico
(2,0 g, 9,2 mmoles) en metanol (20 ml) a 0ºC durante un periodo de
10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0ºC y
posteriormente durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol
fue eliminado in vacuo y el residuo fue repartido entre éter
dietílico y NaOH 2 N. Las capas fueron separadas y la capa acuosa
fue extraída con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar
la morfolina del título como un aceite amarillo (0,64 g, 61%). RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,70 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz,
2H), 3,31 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 2H),
3,20-3,12 (m, 2H), 1,47 (s ancho, 1H), 1,12 (d,
J = 6,7 Hz, 6H).
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una
solución agitada del éster ter-butílico del ácido
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico
(0,90 g, 4,2 mmoles) en metanol (20 ml) a 0ºC durante un periodo de
10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0ºC y
posteriormente durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol
fue eliminado in vacuo y el residuo fue repartido entre éter
dietílico y NaOH 2 N. Las capas fueron separadas y la capa acuosa
fue extraída con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar
la morfolina del título como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): 3,78-3,68 (m, 2H),
3,02-2,92 (m, 4H), 1,50 (s ancho, 1H), 0,97 (d,
J = 7,5 Hz, 6H).
Una suspensión de ácido
4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D; 0,50 g, 0,14 mmoles) fue calentada a reflujo en
cloruro de tionilo (5 ml) durante 30 minutos. La reacción resultó
homogénea. El cloruro de tionilo fue eliminado in vacuo y el
residuo fue concentrado de nuevo a partir de tolueno (3x) para
eliminar el cloruro de tionilo residual. El cloruro de ácido fue
obtenido como un sólido blanquecino. El cloruro de ácido fue agitado
en tolueno (5 ml) a 90ºC con
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina (50
mg, 0,43 mmoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida
en HCl 1 N y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas. El residuo fue
purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para
proporcionar 32 mg (50%) de la amida deseada como un sólido. MS
(ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{4}S, 552,0;
m/z encontrada, 551 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,77 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
ensanchamiento rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J =
7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd,
J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38
(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
4,15-4,02 (m ancho, 2H), 3,74 (d, J = 11,6
Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J =
7,0 Hz, 6H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y 4-hidroxipiperidina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,77 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,50 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y 4-hidroxipiperidina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,77 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,50 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
El compuesto del título fue preparado y
purificado según se describió en el Ejemplo 25, Etapa D, a partir
(S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina y
ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-2-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G). MS (ESI): masa calculada para
C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{4}S, 504,0; m/z encontrada, 503/505
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,67 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento
rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,64 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz,
1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J =
8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd,
J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
4,18-4,02 (m ancho, 2H), 3,76-3,73
(m, 2H), 3,58 (dd, J = 11,7, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J =
7,0 Hz, 6H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (S)-3-metilmorfolina (Ejemplo 23, Etapa A) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,36 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 1,35-1,15 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
lina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (S)-3-metilmorfolina (Ejemplo 23, Etapa A) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,36 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 1,35-1,15 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
Una suspensión de
2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3 mmoles),
(S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y
CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) fue agitada en DCM
(8 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la
masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado
in vacuo para dar la N-sulfinil imina bruta
como un aceite amarillo viscoso. La purificación mediante
cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%)
de la N-sulfinil imina como un aceite viscoso
amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H),
8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m,
1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
A una solución de
2,4-difluorobencilidenamida del ácido
S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico
(0,32 g, 1,3 mmoles) y difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio
(TBAT, 770 mg, 1,4 mmoles) en THF (20 ml) a -55ºC se añadió una
solución de trifluorometil trimetilsilano (222 mg, 1,56 mmoles) en
THF (5 ml). La reacción se dejó agitar durante 1 hora a -55ºC y
posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente
durante una noche. La reacción fue amortiguada con 20 ml de
NH_{4}Cl acuoso saturado y extraída con 3 x 20 ml de EtOAc. Las
capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y
concentradas in vacuo. El residuo bruto fue purificado
mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar
la N-sulfinil imina de partida recuperada (166 mg,
52%) y el aducto trifluorometilado deseado como un líquido incoloro
(126 mg, 31%, 90% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,35 (m, 1H),
6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,87 (m,
1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 3,86 (d ancho, J =
7,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
A una solución agitada de la sulfinamida
anterior (90% de, 0,13 g, 0,40 mmoles) en metanol (10 ml) a
temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de una solución saturada de
HCl (g) en metanol. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2
horas a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada in
vacuo hasta que comenzó a precipitar la sal clorhidrato de la
amina, y posteriormente se añadió éter dietílico (20 ml) para
precipitar completamente la sal. La sal clorhidrato fue recogida
mediante filtración con succión, lavada con éter dietílico y secada
in vacuo para proporcionar cristales blancos finos (62 mg,
63%, 90% de ee sobre la base del de del material de partida). RMN
^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 7,70-7,63 (m, 1H),
7,28-7,19 (m, 2H), 5,59 (d, J = 7,3 Hz,
1H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}CIF_{5}N_{4}O_{3}S, 556,0; m/z encontrada, 555/557 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,98 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,07 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}CIF_{5}N_{4}O_{3}S, 556,0; m/z encontrada, 555/557 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,98 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,07 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina (Ejemplo 29, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}BrF_{5}N_{4}O_{3}S, 600,0; m/z encontrada, 599/601 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,06 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,02 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H).
lina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina (Ejemplo 29, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}BrF_{5}N_{4}O_{3}S, 600,0; m/z encontrada, 599/601 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,06 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,02 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 4-hidroxipiperidina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 491/493 [M+H]^{+}, 513/515 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,68 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 4-hidroxipiperidina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 491/493 [M+H]^{+}, 513/515 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,68 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
El compuesto del título fue preparado y
purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y piperidina según está descrito por el
procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa
calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{3}S, 474,0; m/z
encontrada, 475/477 [M+H]^{+}, 497/499 [M+Na]^{+}.
HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd,
J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H),
7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 3,40-3,20 (m ancho, 2H),
2,92-2,80 (m ancho, 2H), 1,55-1,25
(m ancho, 6H).
El compuesto del título fue preparado y
purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa G) y
(R)-N-metil-(1-feniletil)-amina
según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1,
Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{24}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 524,0; m/z encontrada, 523/525
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,75 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
rotámeros): 9,07-8,94 (m, 3H), 8,59 (d ancho,
J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93
(m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H),
7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,30 (m,
1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,00-6,98
(m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H),
5,05-4,90 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m,
3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (no se observó un H).
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El compuesto del título fue preparado y
purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y
(R)-N-metil-(1-feniletil)-amina
según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1,
Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{24}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 572,0; m/z encontrada, 571
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,81 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
rotámeros): 9,08-8,98 (m, 2H),
9,00-8,92 (m, 1H), 8,62-8,58 (m,
1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,98-7,90
(m, 2H), 7,42-7,35 (m, 3H),
7,35-7,27 (m, 2H), 6,87-6,80 (m,
1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,02-4,92
(m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5
(m, 3H), (no se observó un H).
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El compuesto del título fue preparado y
purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(Ejemplo 4, Etapa D) y
N-metil-4-fluorobencilamina
según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1,
Etapa K. MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{18}FIN_{4}O_{3}S, 576,0; m/z encontrada, 575
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,65 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros
2:1): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,58-8,51 (m,
1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 7,96 (s, 1H),
7,95-7,88 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H),
7,06-7,02 (m, 3H), 4,40-4,35 (m,
1,3H), 4,22-4,14 (m, 0,7H),
2,85-2,79 (m, 1H), 2,52-2,46 (m,
2H).
A una solución agitada de ácido
2-nitro-4-trifluorometil-benzoico
(4,3 g, 0,018 moles) en DMF (10 ml) se añadió DBU (5,4 ml, 0,036
moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue
agitada durante 15 minutos, después de lo cual se añadió yodometano
(2,2 ml, 0,036 moles) a 0ºC. La mezcla fue templada hasta
temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla fue
diluida con EtOAc (60 ml) y lavada con H_{2}O (3x). La capa
orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, concentrada y
purificada mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (4,30 g, 96%). TLC (sílice,
EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,55. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Una solución del éster metílico del ácido
2-nitro-4-trifluorometil-benzoico
(4,3 g, 0,017 moles) fue disuelta en una mezcla de DCM (20 ml) y
EtOAc (20 ml) seguido por la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O
(19 g, 0,086 moles). La mezcla fue agitada durante una noche a
temperatura ambiente, posteriormente fue neutralizada mediante
agitación con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las sales
resultantes fueron eliminadas por filtración a través de un bloque
de tierra de diatomeas. El filtrado fue extraído con DCM (3x). Las
capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4},
filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el
compuesto del título (3,38 g, 91%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos):
R_{f} = 0,60. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,31 minutos. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90
(s, 1H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,91 (s ancho, 2H), 3,90
(s, 3H).
Se añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol
(1,77 g, 7,52 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido
2-amino-4-trifluorometil-benzoico
(1,50 g, 6,84 mmoles) y piridina (1,10 ml, 13,7 mmoles) en DCM (10
ml). Después de estar durante una noche a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción fue amortiguada con HCl 1 N y diluida con
H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas,
concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g,
62%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI):
masa calculada para C_{15}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S_{2},
417,01; m/z encontrada, 415,9/416,9/417,9
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
9,95 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,41
(dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz,
1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd,
J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H),
3,96 (s, 3H).
Se añadió polvo de zinc (2,00 g, 30,7 mmoles) a
una mezcla del éster metílico del ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino-4-trifluorometil-benzoico
(1,28 g, 3,07 mmoles) y AcOH (20 ml) y la mezcla resultante fue
calentada a 50ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla
fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavada
con metanol y concentrada hasta un sólido amarillo. Este material
fue disuelto en metanol (15 ml) y añadido a una mezcla de aducto de
glioxal y bisulfito de sodio (2,46 g, 9,24 mmoles), AcOH (0,9 ml) y
NaOAc (0,25 g, 3,98 mmoles) y H_{2}O (4,5 ml). La mezcla de
reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas, posteriormente se
dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se
filtró a través de un bloque de tierra de diatomeas y se lavó con
DCM. El filtrado fue lavado con H_{2}O, secado sobre MgSO_{4},
concentrado y purificado mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,70 g,
56%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}): 11,38 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 7,7, 1,8
Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J =
8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,2
Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico
(0,86 g, 2,1 mmoles) en THF (10 ml) y H_{2}O (5 ml) se añadió
LiOH\cdotH_{2}O (0,44 g, 10,4 mmoles). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue
acidificada hasta pH \sim2 con HCl concentrado y diluida con
H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y
concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del
título (0,81 g, 98%). MS (ESI): masa calculada para
C_{16}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S, 397,03; m/z encontrada,
396/397/398 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 8,76 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s,
1H), 8,96 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J =
7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s,
1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4
Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H).
A una solución de ácido
2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico
(0,028 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se
añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) seguido por HATU (0,053 g,
0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un
agitador. Se añadió clorhidrato de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido por una
base de Hünig (0,24 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue
agitada durante 2 horas. Se añadió TFA (0,10 ml) para amortiguar la
reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto amida
fue obtenido por purificación de la mezcla de reacción completa
mediante cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del
título fue obtenida como un sólido (8 mg, 21%). MS (ESI): masa
calculada para C_{24}H_{17}F_{5}N_{4}O_{3}S, 536,09; m/z
encontrada, 537/538/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 9,81 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,18 (s,
1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J =
8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz,
1H), 7,42 (d, 7,42, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19
(dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H),
6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36-5,29 (m, 1H),
1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Se añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzo-tiadiazol
(1,40 g, 5,94 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
(0,67 g, 4,0 mmoles) y piridina (0,64 ml, 7,9 mmoles) en DCM (5 ml).
Después de dejar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción fue amortiguada con HCl 1 N y diluida con H_{2}O. La
capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas
y purificadas mediante cromatografía en gel de sílice
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,26 g,
87%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI):
masa calculada para C_{14}H_{10}FN_{3}O_{4}S_{2}, 367,01;
m/z encontrada, 366/367/368 [M-H]^{-}. HPLC
(fase reversa): R_{T} = 9,52 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 11,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H),
8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz,
1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J =
11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 3,92 (s,
3H).
Se añadió polvo de zinc (2,24 g, 34,3 mmoles) a
una mezcla del éster metílico del ácido
2-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico
(1,26 g, 3,43 mmoles) y AcOH (20 ml). La mezcla resultante fue
calentada a 50ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla
fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando
con metanol, y fue concentrada hasta obtener un sólido amarillo.
Este material fue disuelto en metanol (15 ml) y añadido a una mezcla
de aducto de glioxal y bisulfito de sodio (2,72 g, 10,2 mmoles),
AcOH (0,9 ml), NaOAc (0,28 g, 3,42 mmoles) y H_{2}O (4,5 ml). La
reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La mezcla
resultante fue diluida con DCM y filtrada a través de un bloque de
tierra de diatomeas, lavando con DCM. El filtrado fue lavado con
H_{2}O, secado sobre MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante
cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (0,18 g, 15%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos):
R_{f} = 0,20. MS (ESI): masa calculada para
C_{16}H_{12}FN_{3}O_{4}S, 361,05; m/z encontrada,
360/361/362 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 9,12 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,53 (s,
1H), 8,96 (dd, J = 16,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J =
7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H),
7,89-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 11,4, 2,5
Hz, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,18 g, 0,50 mmoles) en THF (4 ml) y H_{2}O (2 ml) se añadió
LiOH\cdotH_{2}O (0,10 g, 2,50 mmoles). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue
acidificada hasta pH \sim2 con HCl concentrado y diluida con
H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y
concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del
título (0,15 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para
C_{15}H_{10}FN_{3}O_{4}S, 347,04; m/z encontrada,
346/347/348 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa):
R_{T} = 8,23 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 8,95 (dd,
J = 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4
Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J =
11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H).
A una solución del ácido
4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,024 g, 0,070 mmoles) en DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se
añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) seguido por HATU (0,053 g,
0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un
agitador. Se añadió clorhidrato de
(R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina
(Ejemplo 1, Etapa J; 0,032 g, 0,14 mmoles) seguido por una base de
Hünig (0,024 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada
durante 2 horas. Se añadió TFA (0,10 ml) para amortiguar la
reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto amida
fue obtenido por purificación de la mezcla resultante mediante
cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue
obtenida como un sólido (26 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para
C_{23}H_{17}Cl_{2}FN_{4}O_{3}S, 518,0; m/z encontrada,
519/521 [M+H]^{+}, 541/543 [M+Na]^{+}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,95 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
11,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd,
J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H),
7,52 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,2 Hz,
1H), 7,34 (dd, J = 22,7, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,2
Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H),
6,47-6,44 (m, 1H), 5,44-5,39 (m,
1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Se añadió ácido nítrico (20 ml) gota a gota a
una mezcla a 0ºC de 4-tolunitrilo (11 g, 0,098
moles) en H_{2}SO_{4} (20 ml) a lo largo de 1 hora. La mezcla de
reacción fue agitada a 0ºC durante una hora más, posteriormente fue
vertida sobre hielo triturado. El precipitado resultante fue
recogido por filtración, proporcionando el compuesto del título como
un sólido blanco (15,2 g, 95%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz,
1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
A una solución a 0ºC de
4-metil-3-nitrobenzonitrilo
(5,0 g, 0,031 moles) en H_{2}SO_{4} (83 ml) se añadió gota a
gota a lo largo de 2 horas una mezcla de Na_{2}Cr_{2}O_{7} (14
g, 0,047 moles) y H_{2}SO_{4} (15 ml). La mezcla de reacción se
dejó templar hasta temperatura ambiente con agitación durante 48
horas. La mezcla verde resultante fue vertida sobre hielo triturado
y el precipitado fue recogido por filtración. Los sólidos filtrados
fueron disueltos en Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% (60 ml) y los
sólidos residuales fueron eliminados por filtración. El filtrado fue
tratado con HCl diluido y el precipitado resultante fue recogido por
filtración y secado al aire para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (2,7 g, 46%). RMN ^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J =
8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
A una solución agitada de ácido
4-ciano-2-nitrobenzoico
(2,7 g, 0,014 moles) en DMF (10 ml) se añadió DBU (3,9 ml, 0,028
moles). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos,
después de lo cual se añadió yodometano (1,8 ml, 0,028 moles) a 0ºC.
La mezcla fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante
1 noche. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con H_{2}O (3x).
La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, concentrada
y purificada mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (2,63 g, 91%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,26 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz,
1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Una solución del éster metílico del ácido
4-ciano-2-nitrobenzoico
(2,41 g, 0,012 moles) fue disuelta en una mezcla de DCM (15 ml) y
EtOAc (15 ml) seguido por la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O
(11 g, 0,047 moles). La mezcla fue agitada durante una noche a
temperatura ambiente, posteriormente fue neutralizada mediante
agitación con una solución acuosa de NaHCO_{3}. Las sales
resultantes fueron eliminadas por filtración a través de un bloque
de tierra de diatomeas. El filtrado fue extraído con DCM (3x). Las
capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4},
filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el
compuesto del título (1,95 g, 95%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos):
R_{f} = 0,55. MS (ESI): masa calculada para
C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}, 176,06; m/z encontrada, 175,1
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,19 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,93 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =
8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Se añadió
4-clorosulfonil-2,1,3-benzo-tiadiazol
(1,99 g, 8,51 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido
2-amino-4-ciano-benzoico
(1,00 g, 5,68 mmoles) y piridina (0,92 ml, 11 mmoles) en DCM (10
ml). Después de dejar durante una noche a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción fue acidificada con HCl 1 N y diluida con
H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas,
concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea
(hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g,
59%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,40. MS (ESI):
masa calculada para C_{15}H_{10}N_{4}O_{4}S_{2}, 374,0;
m/z encontrada, 373 [M-H]^{-}. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 9,11 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
11,35 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd,
J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H),
7,23 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Se añadió polvo de zinc (2,18 g, 33,4 mmoles) a
una mezcla del éster metílico del ácido
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico
(1,25 g, 3,34 mmoles) y AcOH (20 ml), y la mezcla resultante fue
calentada a 50ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla
fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavada
con metanol y fue concentrada hasta un sólido amarillo. Este
material fue disuelto en metanol (15 ml) y añadido a una mezcla de
aducto de glioxal y bisulfito de sodio (2,70 g, 10,0 mmoles), AcOH
(0,9 ml), NaOAc (0,27 g, 3,3 mmoles) y H_{2}O (4,5 ml). La
reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La mezcla
resultante fue diluida con DCM y filtrada a través de un bloque de
tierra de diatomeas, lavando con DCM. El filtrado fue lavado con
H_{2}O, secado sobre MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante
cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (0,28 g, 23%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos):
R_{f} = 0,13. MS (ESI): masa calculada para
C_{17}H_{12}N_{4}O_{4}S, 368,1; m/z encontrada, 367
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,72 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,42 (s, 1H), 8,96
(dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz,
1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4
Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J =
8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,28 g, 0,76 mmoles) en THF (5 ml) y H_{2}O (2,5 ml) se añadió
LiOH\cdotH_{2}O (0,16 g, 3,8 mmoles). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue
acidificada hasta pH \sim2 con HCl concentrado y diluida con
H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y
concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del
título (0,21 g, 81%). MS (ESI): masa calculada para
C_{16}H_{10}N_{4}O_{4}S, 354,0; m/z encontrada, 353
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
7,91 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 8,94 (dd, J
= 10,7, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,34
(dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
7,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,5
Hz).
A una solución del ácido
4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
(0,025 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se
añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) y HATU (0,053 g, 0,14
mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un
agitador. Se añadió clorhidrato de
(R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
(Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido por una
base de Hünig (0,024 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue
agitada durante 2 horas. Se añadió TFA (0,10 ml) para amortiguar la
reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto fue
obtenido mediante purificación de la mezcla de reacción completa por
cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue
obtenida como un sólido (10 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada para
C_{24}H_{17}F_{2}N_{5}O_{3}S, 493,10; m/z encontrada,
494/495/496 [M+H]^{+}, 516/517 [M+Na]^{+}. HPLC
(fase reversa): R_{T} = 9,19 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H),
7,25-7,22 (m, 1H), 6,90-6,83 (m,
2H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m,
1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Una solución de 3-fluorofenol
(12,1 ml, 0,13 moles), Triton B (2,1 ml) y acrilonitrilo (44 ml,
0,67 moles) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue
enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con éter dietílico y
lavada sucesivamente con NaOH 1 N, HCl 1 N y H_{2}O. El extracto
orgánico fue secado sobre MgSO_{4} y concentrado para proporcionar
el compuesto del título (13,0 g, 59%). TLC (sílice, EtOAc
40%/hexanos): R_{f} = 0,54. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,18
minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
7,28-7,23 (m, 1H), 6,74-6,69 (m,
2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
Una mezcla de
3-(3-fluorofenoxi)-propionitrilo (13
g, 0,079 moles) y HCl concentrado (60 ml) fue calentada a reflujo
durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta
temperatura ambiente y el sólido resultante fue recogido, lavado con
H_{2}O, diluido posteriormente con NaOH 1 N (300 ml). Los
productos insolubles fueron eliminados por filtración. El filtrado
fue acidificado con HCl concentrado. El sólido fue recogido, lavado
con H_{2}O y secado para dar el compuesto del título (12,3 g,
85%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. HPLC (fase
reversa): R_{T} = 7,82 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
7,23-7,20 (m, 1H), 6,70-6,61 (m,
3H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz,
2H).
A una solución de ácido
3-(3-fluorofenoxi)-propiónico (2,2
g, 0,011 moles) en tolueno (25 ml) se añadió cloruro de tionilo (4,0
ml, 0,054 moles). La solución fue calentada a reflujo durante 1,5
horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en
CHCl_{3} (25 ml), enfriado a -65ºC y tratado gota a gota con ácido
trifluorometanosulfónico (1,5 ml, 0,017 moles). La mezcla se dejó
templar hasta temperatura ambiente con agitación durante 2 horas.
Después de la adición de H_{2}O, las capas fueron separadas y las
capas orgánicas fueron lavadas con NaOH 1 N. Los extractos orgánicos
combinados fueron secados sobre MgSO_{4}, filtrados, concentrados
y purificados mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc)
para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 53%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 8,22 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): 7,92 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H),
6,75-6,72 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz,
1H), 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz,
2H).
A una solución enfriada en hielo de
7-fluorocroman-4-ona
(0,94 g, 5,7 mmoles) en H_{2}SO_{4} (8 ml) se añadió NaN_{3}
(0,55 g, 8,5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante fue agitada
a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente se dejó templar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción fue vertida sobre hielo, basificada hasta pH \sim10 con
NaOH 1 M y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y
purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (0,33 g, 33%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 6,96 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
8,07 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m,
1H), 6,71 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,41 (t,
J = 4,5 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H).
A una solución a 0ºC de
8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
(0,33 g, 1,8 mmoles) en THF (10 ml) se añadió hidruro de aluminio y
litio (0,21 g, 5,5 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla
resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas y posteriormente
fue enfriada hasta temperatura ambiente. La reacción fue amortiguada
mediante la adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,21 ml),
solución acuosa de NaOH al 15% (0,21 ml) y H_{2}O (0,63 ml). Las
sales fueron eliminadas por filtración. El filtrado fue secado sobre
MgSO_{4} y concentrado para dar el compuesto del título (0,24 g,
80%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 5,81 minutos. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}): 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,75 (dd,
J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,05
(t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J = 4,5
Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 1H).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{18}BrFN_{4}O_{4}S, 556,0; m/z encontrada, 557/559 [M+H]^{+}, 579/581 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,41 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros de la amida): 9,06-8,94 (m, 3H), 8,50 (d ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{18}BrFN_{4}O_{4}S, 556,0; m/z encontrada, 557/559 [M+H]^{+}, 579/581 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,41 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros de la amida): 9,06-8,94 (m, 3H), 8,50 (d ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
Una solución de 3,5-fluorofenol
(2,8 ml, 0,021 moles), Triton B (0,83 ml) y acrilonitrilo (7,0 ml,
0,11 moles) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue
enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con éter dietílico y
lavada sucesivamente con NaOH 1 N, HCl 1 N y H_{2}O. El extracto
orgánico fue secado sobre MgSO_{4} y concentrado para proporcionar
el compuesto del título (1,33 g, 35%). HPLC (fase reversa): R_{T}
= 8,66 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
6,84-6,43 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
Una mezcla de
3-(3,5-difluorofenoxi)-propionitrilo
(1,33 g, 7,26 mmoles) y HCl concentrado (10 ml) fue calentada a
reflujo durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción fuera
enfriada hasta temperatura ambiente, el sólido resultante fue
recogido por filtración, lavado con H_{2}O y diluido con NaOH 1 N
(30 ml). Los sólidos restantes fueron eliminados por filtración. El
filtrado fue acidificado con HCl concentrado. El precipitado
resultante fue recogido, lavado con H_{2}O y secado para dar el
compuesto del título (1,11 g, 76%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos):
R_{f} = 0,15. MS (ESI): masa calculada para
C_{9}H_{8}F_{2}O_{3}, 202,04; m/z encontrada, 201
[M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} =
8,02 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
6,45-6,41 (m, 3H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
A una solución de ácido
3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico
(1,11 g, 5,49 moles) en tolueno (10 ml) se añadió cloruro de tionilo
(2,0 ml, 27 mmoles). La solución fue calentada a reflujo durante 1,5
horas, posteriormente fue concentrada in vacuo. El residuo
fue disuelto en CHCl_{3} (10 ml), enfriado a -65ºC y tratado gota
a gota con ácido trifluorometanosulfónico (0,73 ml, 8,2 mmoles). La
mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente con agitación
durante 2 horas. Después de la adición de H_{2}O, las capas fueron
separadas. La capa orgánica fue lavada con NaOH 1 N, posteriormente
secada sobre MgSO_{4}, filtrada, concentrada y purificada mediante
cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el
compuesto del título (0,73 g, 73%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos):
R_{f} = 0,43. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
6,52-6,47 (m, 2H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
A una solución enfriada en hielo de
5,7-difluorocroman-4-ona
(0,73 g, 4,0 mmoles) en H_{2}SO_{4} (10 ml) se añadió NaN_{3}
(0,39 g, 5,9 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se dejó
agitar a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente fue templada hasta
temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de
reacción fue vertida sobre hielo, basificada hasta pH \sim10 con
NaOH 1 M y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y
purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título (0,44 g, 56%). HPLC (fase
reversa): R_{T} = 6,64 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
6,98 (s ancho, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H),
6,64-6,62 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H),
3,47-3,44 (m, 2H).
A una solución a 0ºC de
6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
(0,56 g, 2,8 mmoles) en THF (15 ml) se añadió BH_{3}\cdotTHF (1
M en THF, 5,62 ml, 5,62 mmoles). La mezcla resultante fue calentada
a reflujo durante 24 horas, posteriormente enfriada hasta
temperatura ambiente. El exceso de borano fue destruido mediante la
adición cuidadosa de metanol (8 ml). El solvente fue eliminado in
vacuo y el aceite resultante fue tratado con HCl (4,0 M en
1,4-dioxano) y calentado a reflujo durante 3 horas.
La mezcla fue concentrada y el residuo fue suspendido en H_{2}O,
basificado con NaOH 1 N y extraído con DCM (3x). Los extractos
orgánicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4}, filtrados y
concentrados para dar el compuesto del título (0,45 g, 87%). RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 6,59-6,50 (m, 2H),
4,11-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,23 (t, J =
4,6 Hz, 2H), (no se observó NH).
El compuesto del título fue preparado a partir
del acoplamiento mediado por HATU del ácido
4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{4}S, 530,1; m/z encontrada, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,38 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros de la amida): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 1H).
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{4}S, 530,1; m/z encontrada, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,38 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros de la amida): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 1H).
Los Ejemplos 41 a 96 fueron preparados
utilizando los métodos descritos anteriormente.
Proteínas con Dedos de Zinc (ZFP) específicas
para el gen de CCK2R fueron identificadas por Sangamo Biosciences.
El dominio ZFP fue fusionado con el dominio de activación VP16 del
virus del herpes simple y la proteína de fusión fue clonada
posteriormente en el vector de expresión de mamífero pCDNA3
(Invitrogen, San Diego, CA). Se crearon líneas celulares inducibles
por tet que expresaban la región codificadora procedente del vector
ZFP utilizando la línea celular
T-REx-293™ (Invitrogen). Después de
2 semanas de selección en medio de cultivo que contenía 400 mg/ml de
Zeocina (Invitrogen) se aislaron sesenta clones estables resistentes
al fármaco y se analizaron para determinar la expresión de ZFP
además de la inducción de CCK2R después de la adición al medio de
cultivo de doxiciclina. La línea celular con la construcción CCK2R
ZFP más apropiada fue utilizada en todos los ensayos posteriores y
fue denominada línea celular HEKZFP.
Las células HEKZFP fueron cultivadas en DMEM
suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50
unidades/ml) y estreptomicina (50 \mug/ml) y un 10% de FBS al 10%
(v/v). Las células HEKZFP fueron tratadas con doxiciclina 2 mM
(Sigma-Aldrich, MO; EE.UU.) durante 2 días con el
fin de desreprimir la expresión regulada por tet de las proteínas
con dedos de zinc selectivas para el receptor de CCK2 y fueron
recogidas utilizando un rascador de células de caucho.
Se prepararon membranas de las células HEKZFP
después de la inducción. Las pellas celulares congeladas (-40ºC)
fueron descongeladas en 14 ml de tampón A (HEPES 10 mM, NaCl 130 mM,
KCl 4,7 mM, MgCl 5 mM, EGTA 1 mM y 15,4 mg/100 ml de bacitracina a
pH 7,2), adaptado de E.A. Harper y col. (Br. J. Pharmacol. (1996)
118(7):1717-1726). Las pellas descongeladas
fueron homogeneizadas utilizando un Polytron PT-10
(7 x 1 s). Los homogenados fueron centrifugados durante 5 minutos a
1500 rpm (600 x g) y se desecharon las pellas resultantes. Los
sobrenadantes fueron centrifugados de nuevo con el fin de recoger
las pellas de receptor-membrana (25 minutos 15.000
rpm; 39.800 x g), que fueron resuspendidas en tampón A.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas
de 96 pocillos (placas con filtros Millipore GF/B) utilizando el
tampón A. Para los experimentos de determinación del número óptimo
de células, células en concentraciones que variaban de 2,5 x
10^{5} a 12,5 x 10^{5} células/pocillo fueron incubadas con
[^{125}I]-BH-CCK-8S
20 pM (50 \mul de una solución 60 pM) en un volumen total de 150
\mul. La unión total de
[^{125}I]-BH-CCK-8S
fue determinada en presencia de 15 \mul de tampón A. La unión no
específica de
[^{125}I]-BH-CCK-8S
fue determinada en presencia de 15 \mul de YF476 10 \muM, un
antagonista selectivo del receptor CCK2 que no está relacionado
estructuralmente con el radioligando
[^{125}I]-BH-CCK-8S.
La preparación de ensayo fue incubada durante 1 hora a 21\pm3ºC, y
posteriormente el ensayo fue finalizado por la filtración rápida de
la preparación bajo presión reducida. Los filtros cargados fueron
lavados tres veces utilizando PBS sin diluir (100 \mul) y
posteriormente se añadieron 100 \mul de líquido de centelleo a la
placa con filtros. La radiactividad unida fue determinada utilizando
un Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) con un tiempo de
contaje de 1 minuto. A partir de estos experimentos, se eligió una
concentración celular de 1 pella en 15 ml de tampón para utilización
en otros ensayos. Con el fin de validar la concentración de
radioligando y el tiempo de incubación para el ensayo, se llevaron a
cabo también estudios de unión de saturación y cinéticos (ver, M.F.
Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin
Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis,
University of London, 2000). La afinidad de nuevos compuestos fue
calculada incubando preparaciones de membrana con 15 \mul de
ligando competidor (0,1 pM-1 mM) durante 60 minutos
a 21\pm3ºC. El ensayo fue finalizado posteriormente de acuerdo con
el procedimiento esquematizado anteriormente.
Los valores de pK_{i} fueron determinados
utilizando la ecuación de Y.-C. Cheng y W.H. Prusoff (Biochem.
Pharmacol., 1973, 22(23):3099-3108):
Para solventar los problemas asociados con el
análisis de datos asistido por ordenador de los compuestos con baja
afinidad, los datos obtenidos en el presente estudio fueron
ponderados de acuerdo con un método descrito Morton. Brevemente, la
unión específica del 100% y la unión específica del 0% fueron
definidas independientemente utilizando la unión total y la unión
obtenida en presencia de una concentración elevada del antagonista
de referencia, 2-NAP.
\vskip1.000000\baselineskip
La contracción muscular mediada por los
receptores CCK2 fue medida en un ensayo con tiras musculares
aisladas procedentes del músculo del cuerpo gástrico de cobayo de
acuerdo con los métodos descritos por Roberts y col. (S.P. Roberts,
E.A. Harper, G.F. Watt, V.P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley y
J.W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996,
118(7):1779-1789). Brevemente, tiras de
músculo fueron diseccionadas y suspendidas en baños de órganos para
tejidos aislados con el fin de registrar la contracción muscular
isotónica. Los baños, que contenían solución de
Krebs-Henseleit, fueron mantenidos a 24ºC y gaseados
continuamente con un 95% de O_{2} y un 5% de CO_{2}. Los
receptores CCK1 que se sabe que están presentes en este ensayo
fueron bloqueados utilizando una concentración selectiva de un
antagonista adecuado de los receptores CCK1 (por ejemplo
2-NAP). La eficacia de los compuestos de ensayo fue
determinada midiendo su efecto sobre las curvas
concentración-respuesta contráctil obtenidas
utilizando un sucedáneo bien caracterizado de la hormona gastrina
(pentagastrina). El compuesto del título del Ejemplo 2 se comportaba
en este ensayo como un antagonista competitivo con un valor de
pK_{B} de 8,8.
Claims (6)
1. Un método para producir
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto C1:
con el compuesto
D1:
para producir un compuesto de
fórmula
C3:
en la
cual
- R^{a}
- es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- R^{b}
- es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
el compuesto de fórmula C3 es acoplado a R^{1}R^{2}NH para
formar un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
cual
R^{1} y R^{2} son cada uno de
ellos seleccionados independientemente del grupo que consta
de
- a)
- H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un grupo benzo en el que el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la unión con el anillo, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7},
- b)
- naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil C_{0-3}-(CR^{s}_{2})-, fenilo, fusionado dicho fenilo opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}; R^{f} es un resto hidrocarbonado lineal de 3 a 5 miembros que tiene 0 ó 1 enlace insaturado y que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
- c)
- Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
- d)
- Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4}, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
- e)
- Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N=,
- f)
- Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de unión y está fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4} y que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N=,
- g)
- alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indica R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q};
- \quad
- R^{q} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4} S-;
- \quad
- R^{s} es seleccionado independientemente del grupo que consta de H, alquilo C_{1-4}, perhaloalquilo C_{1-4}, mono- o di-haloalquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4} y fenilo;
- \quad
- o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden ser
tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos y son
seleccionados del grupo que consta
de
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono o di sustituido con R^{p};
- \quad
- R^{p} es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilo mono-, di- o tri-halosustituido e hidroxifenilo,
- ii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
- iii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros fusionado a benzo, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 ó 1 enlace insaturado adicional, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo en el anillo de benceno únicamente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
- iv)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteróatomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado o un carbono adyacente y un átomo nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, teniendo 0 ó 1 miembro heteroátomo posiblemente adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, teniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
- \quad
- R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- \quad
- o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
- \quad
- R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
3. Un método para producir
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto C1:
con el compuesto
D1:
para producir un compuesto de
fórmula
C2:
en la
cual
- \quad
- R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- \quad
- R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
4. Un método de la reivindicación 3, en el que
el compuesto de fórmula C2 es hidrolizado para producir un compuesto
de fórmula C3:
\vskip1.000000\baselineskip
5. El método de la reivindicación 4, en el que
el compuesto de fórmula C3 es acoplado a R^{1}R^{2}NH para
formar un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} y R^{2} son cada uno de
ellos seleccionados independientemente del grupo que consta
de
- a)
- H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un grupo benzo en el que el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la unión con el anillo, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7},
- b)
- naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil C_{0-3}-(CR^{s}_{2})-, fenilo, fusionado dicho fenilo opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f};
- \quad
- R^{f} es un resto hidrocarbonado lineal de 3 a 5 miembros que tiene 0 ó 1 enlace insaturado y que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
- c)
- Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
- d)
- Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4}, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
- e)
- Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N=,
- f)
- Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de unión y está fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4} y que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N=,
- g)
- alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indica R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q};
- \quad
- R^{q} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4} S-;
- \quad
- R^{s} es seleccionado independientemente del grupo que consta de H, alquilo C_{1-4}, perhaloalquilo C_{1-4}, mono- o di-haloalquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4} y fenilo;
- \quad
- o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden ser
tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos y son
seleccionados del grupo que consta
de
- i)
- 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono o di sustituido con R^{p};
- \quad
- R^{p} es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilo mono-, di- o tri-halosustituido e hidroxifenilo,
- ii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
- iii)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros fusionado a benzo, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 ó 1 enlace insaturado adicional, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo en el anillo de benceno únicamente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
- iv)
- un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteróatomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado o un carbono adyacente y un átomo nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, teniendo 0 ó 1 miembro heteroátomo posiblemente adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
- v)
- 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, teniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
- \quad
- R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- \quad
- o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
- \quad
- R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
6. Un compuesto útil en la producción de
amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas
de fórmula general:
en la
cual
- \quad
- R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
- \quad
- o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
- \quad
- R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros,
hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
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