ES2291958T3 - Indazol-3-onas y analogos y derivados de las mismas que modulan la funcion del receptor vainilloide-1 (vr1). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la que X e Y son cada uno CR1 o N; uno de R10 y R11 es R1 y el otro es W; cada R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4; W es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido de manera opcional por halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, ciano, nitro, amino, alquil amino C1-6, di(alquil C1-6) amino, haloalquilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, carboxilo, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y Z es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene, uno, dos o tres átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido al menos en la posición para respecto de la unión del anillo con el resto de la molécula mediante halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6) amino, haloalquilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, carboxilo, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Indazol-3-onas y
análogos y derivados de las mismas que modulan la función del
receptor vainilloide-1 (VR1).
La presente invención se refiere a las
1,2-dihidro-2-(arilo/heteroarilo
para-sustituido)-5 ó
6-aril/heteroaril-3H-indazol-3-onas
y a los análogos y los derivados de las mismas así como a las sales
y profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son
útiles como compuestos terapéuticos, de manera concreta en el
tratamiento del dolor y otras dolencias mejoradas por la modulación
de la función del receptor vainilloide-1 (VR1).
Se ha reconocido durante bastante tiempo que el
ingrediente farmacológicamente activo de los chiles es la amida
fenólica capsaicina. La aplicación de la capsaicina a las membranas
mucosas, o cuando se inyecta intradérmicamente, produce un dolor
intenso similar al de la quemadura en seres humanos. Están también
bien establecidos los efectos beneficiosos de la administración
tópica de la capsaicina como analgésico. Sin embargo, la comprensión
de la farmacología molecular subyacente que media estas respuestas
a la capsaicina ha tenido un desarrollo más reciente.
El receptor de la capsaicina, denominado
receptor VR1 vainilloide, fue clonado por Caterina y colaboradores
en la UCSF en 1997 (Nature, 398:816, 1997). Los receptores VR1 son
canales catiónicos que se encuentran en los nervios sensores que
inervan la piel, las vísceras, los tejidos periféricos y la médula
espinal. La activación de VR1 estimula los potenciales de acción en
las fibras sensoras, lo que genera en última instancia la sensación
de dolor. De manera importante, el receptor VR1 se activa no sólo
mediante la capsaicina sino también mediante el pH ácido y mediante
estímulos nocivos de calor. Se sensibiliza también mediante
numerosos mediadores inflamatorios y parece ser, por tanto, un
integrador polimodal de los estímulos dolorosos.
El antagonista VR1 prototípico es la capsazepina
(Walpole y col., J. Med. Chem., 37:1942, 1994) con una CI_{50} de
VR1 de 420 nM. Se ha informado de manera reciente acerca de una
nueva serie de antagonistas submicromolares (Lee y col, Bioorg.
Med. Chem., 9:1713, 2001), pero estos informes no proporcionan
evidencia sobre la eficacia in vivo. Se ha derivado un
antagonista de mucha mayor afinidad a partir del agonista
"ultrapotente" resiniferatoxina. La
yodo-resiniferatoxina (Wahl y col., Mol. Pharmacol.,
59:9, 2001) es un antagonista nanomolar de VR1 pero no posee
propiedades adecuadas para la administración farmacéutica oral. Esto
último es también correcto para los antagonistas peptoides
micromolares descritos por García-Martínez (Proc.
Natl. Acad. Sci., Estados Unidos de América, 99:2374, 2002). Más
recientemente, la publicación de Patente Internacional (PCT) Nº WO
02/08221 ha descrito una nueva serie de antagonistas VR1, de los
que se demuestra su eficacia en numerosos modelos animales. Se
describen en el presente documento otra serie nueva de moduladores
de VR1. Estos comprenden, de manera predominante, los antagonistas
5 de VR1, pero abarcan los antagonistas parciales de VR1 y los
agonistas parciales de VR1. Dichos compuestos han demostrado su
eficacia en los modelos animales del dolor. El Documento
WO-A-03055484 (Bayer
Aktiergesellschaft) describe derivados de urea de los indazoles,
entre otros compuestos, como antagonistas de VRI.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
en la
que
X e Y son cada uno CR^{1} o N;
uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} y el otro
es W;
cada R^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi,
ciano, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} o
haloalcoxilo C_{1-4};
W es un anillo de fenilo o un anillo
heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos
de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido de manera opcional con
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo
C_{1-6}; y Z es un anillo de fenilo o un anillo
heteroaromático de seis miembros que contiene, uno, dos o tres
átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido al menos en la
posición para respecto de la unión del anillo con el resto
de la molécula mediante halógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6},
ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6},
di(alquil C_{1-6})amino, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo
C_{1-6}.
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos
R^{1} es de manera preferible hidrógeno,
halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C_{1-2},
alcoxilo C_{1-2}, haloalquilo
C_{1-2} o haloalcoxilo C_{1-2},
R^{1} es de manera más preferible flúor, metilo o hidrógeno,
R^{1} es generalmente hidrógeno.
X e Y son generalmente CR^{1}.
W de manera preferible está no sustituido o
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos de manera
independiente entre halógeno, alquilo C_{1-2},
alcoxilo C_{1-2}, ciano, nitro, amino, alquilamino
C_{1-2}, di(alquil
C_{1-2})amino, haloalquilo
C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2},
hidroxialquilo C_{1-2} o aminoalquilo
C_{1-2}. De manera más preferible W está
sustituido de manera opcional con hidrógeno, alquilo
C_{1-2}, alcoxilo C_{1-2},
haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxilo
C_{1-2}. Lo más preferible, el sustituyente
opcional es trifluorometilo, metilo o metoxilo. W de manera
preferible está monosustituido. W posee de manera preferible un
sustituyente en la posición orto con respecto al punto de
unión al resto de la molécula. Lo más preferible W está
monosustituido en la posición orto con respecto al punto de
unión con el resto de la molécula.
W es de manera preferible un anillo de fenilo o
piridilo. Las formas de realización particulares de W son
3-trifluorometilpirid-2-ilo,
3-metilpirid-2-ilo y
2-metoxifenilo
Z está sustituido de manera preferible con uno o
dos sustituyentes escogidos de manera independiente entre halógeno,
alquilo C_{1-2}, alcoxilo
C_{1-2}, ciano, nitro, amino, alquilamino
C_{1-2}, di(alquil
C_{1-2})amino, haloalquilo
C_{1-2}, haloalcoxilo C_{1-2},
hidroxialquilo C_{1-2} y aminoalquilo
C_{1-2}. De manera más preferible Z está
sustituido con halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxilo, o
trifluorometoxilo. Lo más preferible, Z está sustituido con
trifluorometilo. Z puede estar monosustituido. Z puede estar
monosustituido con trifluorometilo. Z es de manera preferible un
fenilo o piridilo sustituido, especialmente un fenilo sustituido.
Una forma de realización de Z es
4-trifluorometilfenilo.
De manera preferible R^{10} es R^{1} y
R^{11} es W.
Se representa un subconjunto de compuestos de la
presente invención mediante la fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
W es fenilo o piridilo sustituido de manera
opcional con halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo
C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o
haloalcoxilo C_{1-2}; y
Z es fenilo o piridilo sustituido en la posición
para respecto del punto de unión con el resto de la molécula
con halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo
C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o
haloalcoxilo C_{1-2};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
W está sustituido de manera preferible en una
posición orto respecto del punto de unión con el resto de la
molécula. W de manera preferible está monosustituido. El
sustituyente en W es de manera preferible trifluorometilo, metilo,
trifluorometoxilo o metoxilo. W es de manera más preferible metilo,
trifluorometilo o metoxilo.
Z está sustituido de manera preferible con
flúor, metilo, metoxilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo. Z es
de manera preferible trifluorometilo. Z es de manera preferible un
fenilo sustituido.
Las formas de realización particulares de la
invención incluyen:
1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3-ona;
1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona;
1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3-ona;
1,2-dihidro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona;
y
1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-pirazolo[3,4-b]
piridin-3-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo" o "alcoxilo" como un grupo o parte de un
grupo, significa que el grupo es lineal o ramificado. Entre los
ejemplos de grupos alquilo adecuados se incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo y
t-butilo. Los ejemplos de grupos alcoxilo adecuados
incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
i-propoxilo, n-butoxilo,
s-butoxilo y t-butoxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "hidroxialquilo C_{1-6}" significa un
grupo alquilo C_{1-6} en el que uno o más (en
concreto 1 a 3, y de manera especial 1) átomos de hidrógeno se han
sustituido con grupos hidroxilo. Particularmente preferidos son los
grupos hidroxialquilo C_{1-3}, por ejemplo
CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH,
CH(CH_{3})OH o C(CH_{3})_{2}OH y más especialmente CH_{2}OH. "Aminoalquilo" deberá interpretarse de manera análoga.
CH(CH_{3})OH o C(CH_{3})_{2}OH y más especialmente CH_{2}OH. "Aminoalquilo" deberá interpretarse de manera análoga.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "haloalquilo C_{1-6}" y
"haloalcoxilo C_{1-6}" significan un grupo
alquilo C_{1-6} o alcoxilo
C_{1-6} en el que uno o más (en concreto, 1 a 3)
átomos de hidrógeno se han sustituido con átomos de halógeno, de
manera especial átomos de flúor o cloro. Se prefieren los grupos
fluoro alquilo C_{1-6} y fluoro alcoxilo
C_{1-6}, en concreto, los grupos fluoro alquilo
C_{1-3} y fluoro alcoxilo
C_{1-3}, por ejemplo, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F,
CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, OCH_{2}CH_{2}F,
OCH_{2}CHF_{2} u OCH_{2}CF_{3}, y más especialmente CF_{3}
y OCF_{3}.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "alquenilo" y "alquinilo" como grupo o parte de
un grupo significan que el grupo es lineal o ramificado. Los
ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen vinilo y alilo. Un
grupo alquinilo adecuado es acetileno o propargilo.
Cuando se usa en el presente documento, el
término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los
halógenos más preferidos son flúor y cloro, de manera especial
flúor.
Los ejemplos de heterociclos de 6 miembros son
piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y triazina.
En un aspecto adicional de la presente
invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula I en forma
de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente una sal de
adición de ácido.
Para el uso en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula I serán sales no tóxicas farmacéuticamente
aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus
sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta
invención incluyen sales de adición de ácido que pueden, por
ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo
con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente
aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido
p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico,
ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Una sal adicional es la sal de
adición de ácido con ácido bencenosulfónico. Las sales
farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos de la
presente invención son las sales besilato. Las sales de grupos amina
pueden comprender también sales de amonio cuaternario en las que el
átomo de nitrógeno del amino porta un grupo orgánico adecuado tal
como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Además,
cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden
incluir sales metálicas tales como sales de metales alcalinos, por
ejemplo, sales de sodio o potasio; y sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o
magnesio.
magnesio.
Se pueden formar las sales por medios
convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base
libre del compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes del
ácido apropiado en un solvente o medio en el que la sal es
insoluble, o en un solvente tal como agua que se elimina a
vacío o mediante criodesecación o mediante intercambio de
aniones de una sal existente por otro anión en una resina de
intercambio iónico adecuada.
La presente invención incluye también dentro de
su alcance los N-óxidos de los compuestos de fórmula I anteriores.
De manera general, se pueden formar dichos N-óxidos sobre cualquier
átomo de nitrógeno disponible. Se pueden formar los N-óxidos por
medios convencionales, tales como haciendo reaccionar el compuesto
de fórmula I con la oxona en presencia de alúmina húmeda.
Los profármacos de los compuestos de la fórmula
I anterior serán en general derivados funcionales de los compuestos
de fórmula I que son fácilmente convertibles in vivo en el
compuesto requerido de fórmula I. Se describen los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de los derivados de
profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs",
ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un profármaco puede ser un derivado
farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa
(el "fármaco padre" o la "molécula padre") que requiere
la transformación en el interior del cuerpo con el fin de liberar
el fármaco activo, y que ha mejorado las propiedades de liberación
sobre la molécula de fármaco padre. La transformación in
vivo puede ser, por ejemplo, como resultado de algún proceso
metabólico, tal como la hidrólisis química o enzimática de un éster
carboxílico, fosfórico o sulfato, o la reducción u oxidación de una
funcionalidad
susceptible.
susceptible.
La presente invención incluye dentro de su
alcance los solvatos de los compuestos de fórmula I y las sales de
los mismos, por ejemplo, los hidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden tener uno o más centros asimétricos, y pueden, de acuerdo
con esto, existir como enantiómeros y diastereoisómeros. Se debe
entender que todos los dichos isómeros y las mezclas de los mismos
quedan comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, los compuestos de fórmula I pueden existir también en las
formas tautoméricas y la invención incluye dentro de su alcance las
mezclas y los tautómeros individuales separados.
La presente invención proporciona de manera
adicional composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
De manera preferible, las composiciones de
acuerdo con la invención están en formas de dosificación unitaria
tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos,
soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol
dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos
autoinyectores, supositorios, cremas o geles; para la
administración por vía oral, parenteral, intratecal, intranasal,
sublingual, rectal o tópica, o para la administración mediante
inhalación o insuflación. Se prefieren de manera particular las
composiciones orales tales como comprimidos, píldoras, cápsulas u
obleas. Para preparar las composiciones sólidas tales como
comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un
vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para comprimidos
convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa,
sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo,
agua, para formar una composición de preformulación sólida que
contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando
se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas,
esto significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente
a través de la composición de tal manera que se puede subdividir
fácilmente la composición en formas de dosificación unitaria
igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A
continuación se subdivide esta composición de preformulación sólida
en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente
que contienen entre 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente
activo de la presente invención. Las formas de dosificación
unitaria favorecidas contienen entre 1 y 500 mg, por ejemplo, 1, 5,
10, 25, 50, 100, 300, o 500 mg, del ingrediente activo. Se pueden
recubrir los comprimidos o píldoras de la nueva composición o
componerse de otra manera para proporcionar una forma de
dosificación que da como resultado la ventaja de la acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un
componente de dosificación interna y dosificación externa, estando
el último en forma de una envuelta sobre el primero. Se pueden
separar los dos componentes mediante una capa entérica que sirve
para resistir la desintegración en el estómago y permite al
componente interno pasar intacto al duodeno o retrasarse en la
liberación. Se pueden usar una variedad de materiales para dichas
capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales
numerosos ácidos poliméricos y las mezclas de los ácidos
poliméricos con dichos materiales tales como goma laca, alcohol
cetílico y acetato de
celulosa.
celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para
la administración por vía oral o mediante inyección incluyen
soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuados, suspensiones
acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles
tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite
de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos
farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión
adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y
naturales tales como tragacanto, arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona
o gelatina.
En el tratamiento de las dolencias dolorosas,
tales como aquellas relacionadas a continuación, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente 1,0 mg a 15 g por día, de
manera preferible, aproximadamente 5,0 mg a 1 g al día, de manera
más preferible aproximadamente 5 mg a 500 mg al día, especialmente
10 mg a 100 g al día. Se pueden administrar los compuestos en un
régimen de 1 a 4 veces por día.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de
fórmula I requerida para el uso en cualquier tratamiento variará no
sólo con los compuestos o composiciones concretas seleccionadas sino
también con la ruta de administración, la naturaleza de la dolencia
que está siendo tratada, y la edad y condición del paciente y estará
en última instancia a la discreción del médico que lo atiende.
La invención proporciona de manera adicional un
compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el
tratamiento de un cuerpo humano o animal. De manera preferible
dicho tratamiento es para una dolencia que es susceptible al
tratamiento mediante modulación (antagonismo de manera preferible)
de los receptores VR1.
Los compuestos de la presente invención serán de
uso en la prevención o tratamiento de las enfermedades y dolencias
en las que predomina el dolor y/o la inflamación, que incluyen
dolencias dolorosas crónicas y agudas. Dichas dolencias incluyen
artritis reumatoide; osteoartritis; dolor postquirúrgico; dolor
músculo-esquelético, particularmente tras trauma;
dolor espinal; síndromes de dolor miofascial; dolor de cabeza, que
incluye migraña, dolor de cabeza por tensión agudo o crónico, dolor
de cabeza agrupado, dolor temporomandibular, y dolor del seno
maxilar; dolor de oído; dolor de episiotomía; quemaduras, y de
manera especial hiperalgesia primaria asociada con la misma; dolor
en profundidad y visceral, tal como dolor de corazón, dolor
muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia,
dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea,
dolor asociado con cistitis y dolor de parto, dolor pélvico crónico,
prostatitis crónica y endometriosis; dolor asociado con daño en los
nervios y la raíz, tal como dolor asociado con trastornos nerviosos
periféricos, por ejemplo, atropamiento de los nervios y desgarros
del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tics
dolorosos, dolor facial atípico, daño de la raíz del nervio, y
aracnoiditis; dolencias de prurito que incluyen pruritis, prurito
debido a hemodiálisis, y dermatitis por contacto; dolor (así como
broncoconstricción e inflamación) debida a exposición (por ejemplo,
mediante ingestión, inhalación, o contacto ocular) de las membranas
mucosas a capsaicina e irritantes relacionados tales como gas
lacrimógeno, pimientas picantes o pulverizador y de pimienta;
dolencias con dolor neuropático tales como neuropatía diabética,
neuropatía inducida mediante quimioterapia y neuralgia
posterpética; neuropatías "no dolorosas"; síndromes de dolor
regional complejo; dolor asociado con carcinoma, referido a menudo
como dolor de cáncer; dolor del sistema nervioso central, tal como
dolor debido a médula espinal o daño del tallo de cerebro, dolor en
la parte inferior de la espalda, espondilitis anquilosante y
ciática; gota; dolor de la cicatriz; síndrome del intestino
irritable; síndrome inflamatorio del intestino; incontinencia
urinaria que incluye hiperreflexia del detrusor de la vejiga e
hipersensibilidad de la vejiga; enfermedades respiratorias que
incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis
crónica, fibrosis cística, asma y rinitis, que incluye rinitis
alérgica tal como rinitis estacional y perenne, y rinitis no
alérgica y tos; enfermedades autoinmunes; y trastornos de
inmunodeficiencia. Pueden usarse también los compuestos de la
presente invención para tratar la depresión. Pueden usarse también
para tratar la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD), de
manera concreta, el dolor asociado con GERD.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto
adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
(I) para uso en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de los trastornos fisiológicos que se
pueden mejorar modulando la actividad de VR1.
De acuerdo con un aspecto adicional o
alternativo, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I para el uso en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia en la que
predomina el dolor y/o la inflamación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, puede ser deseable tratar cualquiera de las
dolencias anteriormente mencionadas con una combinación de un
compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más de otros
agentes farmacológicamente activos adecuados para el tratamiento de
la dolencia específica. Se pueden administrar el compuesto de
fórmula I y el(los) otro(s) agente(s)
farmacológicamente activo(s) a un paciente de manera
simultánea, secuencial o en combinación. De esta manera, por
ejemplo, para el tratamiento o prevención del dolor y/o la
inflamación, se puede usar un compuesto de la presente invención en
conjunción con otros analgésicos, tales como acetaminofen
(paracetamol), aspirina y otros NSAID, incluyendo los inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), así como los analgésicos opiodes, de manera
especial la morfina, los antagonistas NR2B, los antagonistas de la
bradiquinina, agentes antimigraña, anticonvulsivos tales como
oxacarbazepina y carbamazepina, antidepresivos (tales como los TCA,
los SSRI, los SNRI, los antagonistas de la sustancia P, etc), los
bloqueantes espinales, la gabapentina, la pregabalina y los
tratamientos para el asma (tales como los agonistas del receptor
\theta_{2}-adrenérgico o los antagonistas del
leucotrieno D_{4} (por ejemplo, el montelukast).
Los agentes antiinflamatorios específicos
incluyen diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, nabumetona,
ketoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindac, etodolac, meloxicam,
rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib y
tilicoxib. Los analgésicos opioides adecuados de uso en conjunción
con un compuesto de la presente invención incluyen morfina,
codeína, dihidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona,
levorfanol, oximorfona, alfentanil, buprenorfina, butorfanol,
fentanil, sufentanil, meperidina, metadona, nalbufina, propoxifeno y
pentazocina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los agentes antimigraña adecuados de uso en conjunción con un
compuesto de la presente invención incluyen antagonistas CGRP,
ergotaminas o agonistas 5-HT_{1}, de manera
especial sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan.
Por tanto, en un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico,
junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto adicional o alternativo de la
presente invención, se proporciona un producto que comprende un
compuesto de la presente invención y un analgésico en forma de
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento o prevención de una enfermedad o dolencia en la
que predomina el dolor y/o la inflamación.
\newpage
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula I
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de
fórmula III:
en las que W, X, Y y Z son tal como
se han definido para la fórmula I, P es hidrógeno o un grupo
protector, uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} tal como se ha
definido anteriormente y el otro es L^{1}, y uno de L y L^{1}
es Cl o Sn(alquil)_{3}, por ejemplo
Sn(metil)_{3} o
Sn(n-butil)_{3} y el otro es bromo o
cloro, seguido, si es necesario, por la desprotección del compuesto
obtenido. Cuando L o L^{1} es Cl, se puede convertir inicialmente
éste en un grupo B(OH)_{2} bajo las condiciones
adecuadas para una Reacción de Acoplamiento Suzuki (para una
revisión, véase por ejemplo A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 1991, 63,
419-422), por ejemplo, en presencia de un
catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0),
(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)
dicloropaladio o
dicloro-(1,4-bis(difenilfosfino)butano)paladio,
en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo,
dimetoxietano o dioxano o un hidrocarburo aromático, por ejemplo
tolueno, a una temperatura elevada y en presencia de una base tal
como carbonato de sodio. Cuando L o L^{1} es
Sn(alquil)_{3}, la reacción se efectúa de manera
conveniente bajo las condiciones adecuadas para una Reacción de
Acoplamiento Stille (para una revisión, véase por ejemplo J. K.
Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508-524),
por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) o cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), en un solvente
adecuado tal como un éter, por ejemplo dioxano, o un hidrocarburo
aromático, por ejemplo, tolueno, a una temperatura elevada, y en
presencia de catalizadores tales como LiCl y CuI. La reacción se
puede llevar a cabo durante entre 10 y 15 minutos a entre 150ºC y
160ºC en un horno
microondas.
Durante la reacción puede estar presente un
grupo protector tal como trimetilsililetoximetilo. Se puede insertar
el grupo haciéndolo reaccionar con su cloruro en presencia de una
base fuerte tal como hidróxido de sodio en un solvente tal como
tetrahidrofurano a una temperatura ambiente aproximada bajo
atmósfera inerte. Se puede eliminar calentando aproximadamente a
reflujo con un ácido tal como ácido clorhídrico en un solvente tal
como etanol generalmente durante aproximadamente una hora.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula II
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV:
en la que X, Y y Z son tal como se
han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se
han definido anteriormente, con una base tal como hidróxido de
potasio en un solvente tal como metanol generalmente a una
temperatura de aproximadamente 150ºC en un microondas durante
aproximadamente 15
minutos.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula IV
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V:
en la que X, Y y Z son tal como se
han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se
han definido anteriormente con un agente de cierre del anillo tal
como cloruro de tionilo generalmente a reflujo durante
aproximadamente 24
horas.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula V
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de
fórmula VII:
en las que X, Y y Z son tal como se
han definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se
han definido anteriormente generalmente en presencia de un
catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina en un
solvente tal como diclorometano a aproximadamente la temperatura
ambiente durante una
hora.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula VI
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII:
en la que X e Y son tal como se han
definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han
definido, con un agente clorante tal como cloruro de tionilo
generalmente a reflujo durante aproximadamente dos
horas.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula
VIII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son tal como se han
definido para la fórmula I y R^{10} y R^{11} son tal como se han
definido anteriormente, en primer lugar con una mezcla de un ácido
tal como ácido clorhídrico y un nitrito tal como nitrito de sodio,
generalmente en un solvente tal como agua a aproximadamente 5ºC, y a
continuación con una azida tal como azida de sodio en presencia de
un compuesto tal como acetato de sodio, en un solvente tal como
agua a aproximadamente la temperatura ambiente, durante
aproximadamente treinta
minutos.
En un procedimiento alternativo, se pueden
fabricar los compuestos de fórmula I haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula IV bajo las condiciones descritas
anteriormente para el acoplamiento de Suzuki o Stille con un
compuesto de fórmula III, seguido por la reacción con una base tal
como hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol a
aproximadamente 160ºC durante aproximadamente 2 minutos en un horno
microondas.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula I
en los que X es CR^{1}, Y es N, R^{10} es R^{1} y R^{11} es
W, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con una fórmula de
XI:
en las que R^{1}, W y Z son tal
como se han definido para la fórmula I y L^{2} es un grupo
saliente tal como dimetilamino. La reacción se lleva a cabo
generalmente en un solvente tal como piridina a aproximadamente
reflujo durante aproximadamente tres
horas.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula XI
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de
fórmula XIII:
en las que Z es tal como se ha
definido para la fórmula I generalmente en un solvente tal como
tolueno a aproximadamente temperatura de reflujo durante
aproximadamente una
hora.
Se pueden fabricar los compuestos de fórmula XII
a partir de un éster anterior haciéndolo reaccionar con una base
suave tal como carbonato de potasio en un solvente tal como éter a
aproximadamente 0ºC.
Se pueden convertir los compuestos de fórmula I
en otros compuestos de fórmula I mediante procedimientos
estándar.
Cuando no se describe la síntesis de los
compuestos intermedios y de los materiales de partida, estos
compuestos están comercialmente disponibles o se conocen en la
bibliografía, o se pueden fabricar a partir de compuestos
comercialmente disponibles o compuestos conocidos en la bibliografía
mediante procedimientos estándar.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos
sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas referidas. Esto
se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales,
tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic
Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene
y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en una
etapa posterior conveniente usando los procedimientos conocidos en
la técnica.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
preparación de los compuestos de la presente invención.
Etapa
1
A una solución de ácido
2-amino-4-bromobenzoico
(8,4 g, 0,039 mol) en una mezcla de HCl concentrado (70 ml) y
H_{2}O (100 ml), se le añadió una solución de NaNO_{2} (2,8 g,
0,044 mol) en H_{2}O (40 ml) de tal manera que la temperatura de
reacción no se elevó por encima de 5ºC. Después que se completó la
adición se agitó la suspensión resultante durante 15 min y se añadió
la mezcla fría en alícuotas a una solución de NaN_{3} (2,5 g,
0,039 mol) y NaOAc (38 g, 0,47 mol) en H_{2}O (80 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante durante 30
min y se recogió el sólido mediante filtración proporcionando 6,4 g
(rendimiento del 68%) de producto como un polvo de color canela.
^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 7,46 (1H, dd, J 1,4 y 7,5 Hz),
7,57 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,70 (1H, d, J 7,5 Hz)
Etapa
2
Se calentó el producto de la Etapa 1 (6,4 g,
0,026 mol) en SOCl_{2} (30 ml) a reflujo durante 2 h. A
continuación se evaporó el reactivo en exceso y se extrajo con
tolueno (2 x 10 ml). Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} seco
(20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de
4-(dimetilamino)piridina (3,2 g, 0,026 mol) y
4-aminobenzotrifluoruro (4,3 g, 0,026 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) enfriado en hielo. Cuando se completó la
adición (10 min), se agitó la mezcla y se calentó a temperatura
ambiente durante 1 h, se lavó a continuación con HCl 2 N (15 ml),
solución de Na_{2}CO_{3} 2 N (15 ml), salmuera (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró dando 8,4 g (rendimiento del 84%) de
producto como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (360
MHz, CDCl_{3}): 7,40 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,44 (1H, dd,
J 1,4 y 8,5 Hz), 7,63 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,80 (2H, d,
J 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,5 Hz).
Etapa
3
Se calentó a reflujo durante 24 h una solución
del producto de la Etapa 2 (3 g, 0,0078 mol) en SOCl_{2} (15 ml).
A continuación se concentró la mezcla y se repartió el residuo
entre éter (3 x 20 ml) y solución de Na_{2}CO_{3} (10 ml). Se
separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando
2,5 g (rendimiento del 85%) de producto como un polvo de color
canela. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,25 (1H, d, J 8,9
Hz), 7,37 (1H, d, 8,9 Hz), 7,80-7,95 (5H, m)
Etapa
4
Una solución del producto de la Etapa 3 (2,4 g,
0,0064 mol) en KOH 1 M en MeOH (16 ml) se calentó a 150ºC en un tubo
hermético mediante irradiación microondas durante 15 min. A
continuación se concentró la mezcla, se diluyó con H_{2}O, se
acidificó con HCl 1 N y se recogió el precipitado resultante
mediante filtración dando 1,0 g (rendimiento del 44%) del producto.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (1H, dd J 1,4 y 8,5
Hz), 7,66 (1H, d, 1,4 Hz), 7,73 (1H, d, 8,5 Hz), 7,89 (2H, d, 8,5
Hz), 8,13 (2H, d, 8,5 Hz), 11,0 (1H, s).
Etapa
5
Se añadió en porciones una suspensión de NaH en
aceite mineral (60%, 0,17 g, 0,0041 mol) a una solución del
producto de la Etapa 4 (1,3 g, 0,0035 mol) en THF seco (50 ml) a
temperatura ambiente bajo N_{2}. Tras 20 min, se añadió cloruro
de SEM (0,68 g, 0,0041 mol) en THF (15 ml) y se agitó la suspensión
resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó
rápidamente la mezcla con salmuera (10 ml) y se extrajo en éter (3
x 20 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (10 ml), NaOH 2 N (10
ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando el
producto bruto como un aceite.
Etapa
6
Se disolvió el producto de la Etapa 5 (1,3 g,
2,6 mmol) en dioxano (10 ml) y se purgó con N_{2}. Se añadieron
bis(pinacolato)diboro (680 mg, 2,6 mmol), dicloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio(II) (60
mg) y KOAC (380 mg, 3,9 mmol). Se agitó la mezcla a 100ºC durante
la noche. Se añadieron
2-cloro-3-trifluorometilpiridina
(470 mg, 2,6 mmol), dicloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio(II) (20
mg) y solución saturada de Na_{2}CO_{3} (1 ml), y se calentó la
mezcla a reflujo durante 18 h más. La purificación mediante
cromatografía en columna proporcionó 0,2 g de producto como un
aceite.
MS: (ES (M+1)) 554.
Etapa
7
Se calentó a reflujo durante 1 h el producto de
la Etapa 6 (0,2 g) en una mezcla de HCl concentrado (2 ml) y EtOH (3
ml). Se concentró la mezcla y se cristalizó el residuo a partir de
EtOH/H_{2}O dando 70 mg de producto como un sólido incoloro.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, d
J 8,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,5-7,55 (1H, m),
7,73 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,99 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,09
(2H, d, J 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,9 (1H,
d, J 8,0 Hz).
Se calentaron a 150ºC durante 15 min bajo
irradiación microondas el producto del Ejemplo 1, Etapa 4 (0,35 g,
1 mmol), dicloruro de bis(difenilfosfino) ferrocenil
paladio(II) (40 mg), CuI (19 mg, 0,1 mmol), LiCl (126 mg, 3
mmol),
3-metil-2-(tri-^{n}butilestannil)piridina
(530 mg, 1,4 mmol) y dioxano (4 ml). Se purificó la mezcla
resultante mediante cromatografía en columna (sílice;EtAc:hexano 1:2
\rightarrow EtAc) dando 0,2 g (54%) del compuesto del título como
un sólido incoloro. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 2,5 (3H, s),
7,30-7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,78 (1H, d,
J 7,7 Hz), 7,85 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,90 (2H, d,
J 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,53 (1H, d,
J 4,6 Hz), 10,8 (1H, s).
Se preparó este compuesto tal como se ha
descrito para el Ejemplo 1 sustituyendo el ácido
2-azido-4-bromobenzoico
por ácido
2-azido-5-bromobenzoico
en la etapa 2. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 7,52 (1H, d, J
8,0 Hz), 7,65-7,75 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J
1,2 y 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,91 (2H, d, J 8,0 Hz), 8,18
(2H, d, J 8,0 Hz), 8,34 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,9 (1H,
d, J 8,0 Hz), 11,1 (1H, s)
Etapa
1
Se calentó a 160ºC durante 10 min mediante
irradiación microondas una mezcla del producto del Ejemplo 1 Etapa 3
(100 mg, 0,26 mmol), ácido 2-metoxifenilbórico (50
mg, 0,33 mmol), dicloruro de
bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio(II) (20
mg), solución saturada de Na_{2}CO_{3} (1 ml) y dioxano (2 ml).
A continuación se purificó el producto del título mediante
cromatografía preparativa en capa fina sobre sílice eluyendo con
EtAc:hexanos 1:5. MS: (ES (M+1)) 403, 405.
Etapa
2
Se disolvió el producto de la Etapa 1 (100 mg)
en KOH 1 N en MeOH (2 ml) y se calentó a 160ºC durante 2 min
mediante irradiación microondas. Se concentró la solución de color
amarillo resultante, se diluyó con agua y se acidificó con HCl 2 N.
Se recogió el precipitado y se recristalizó a partir de
EtOH/H_{2}O dando 21 mg del producto como agujas incoloras.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO): 3,81 (3H, s), 7,08 (1H, t, J 7,4
Hz), 7,18 (1H, d J 7,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J 1,2 y 8,0
Hz), 7,38 (1H, dd, J 1,2 y 8,0 Hz), 7,39-7,42
(1H, m), 7,44 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,89 (2H, d,
J 8,5 Hz), 8,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 10,76 (1H, s).
Etapa
1
Se añadió clorhidrato de
3-amino-3-etoxi-2-propenoato
de etilo (10 g, 0,05 mol) a una mezcla de K_{2}CO_{3} acuoso al
40% (70 ml) y éter (50 ml) enfriada en hielo. Se extrajo la fase
orgánica con éter (2 x 50 ml) y se secaron los extractos
(K_{2}CO_{3}) y se concentraron dando 7 g de un sólido gomoso.
Se añadió una solución de
4-trifluorometilfenilhidrazina (7,7 g, 0,043 mol)
en tolueno (50 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 h. Se
concentró la mezcla y se trató el residuo con NaOEt en EtOH
preparado recientemente (Na (1,9 g, 0,082 mol), EtOH (50 ml)) y se
calentó a reflujo durante 1 hora. Tras la concentración se repartió
el residuo entre éter (2 x 30 ml) y H_{2}O (50 ml). Se acidificó
la fase acuosa y se volvió a extraer con éter dando 6,0 g de
producto como un sólido de color naranja. ^{1}H RMN (360 MHz,
CDCl_{3}): 3,5 (2H, s), 4,5 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,5
Hz), 8,00 (2H, d, J 8,5 Hz).
\newpage
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 3 h una mezcla del
producto de la Etapa1 (1,68 g, 0,0074 mol) y
3-(dimetilamino)-1-(3-metil-2-piridinil)-2-propen-1-ona
(Documento EP-A-0233461) (1,4 g,
0,0074 mol) en piridina (20 ml). Se concentró la mezcla y a
continuación se trituró dando un sólido que se recristalizó a
partir de iPrOH dando 0,64 g (rendimiento del 23%) de producto como
un polvo de color amarillo. ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO): 2,6 (3H,
s), 7,45-7,55 (1H, m), 7,55-7,65
(1H, m), 7,85-7,95 (3H, m), 8,20 (2H, d, J
8,5 Hz), 8,39 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,61 (1H, d, J 4,6
Hz)
Se han evaluado los anteriores compuestos
ejemplificados de la presente invención en el siguiente ensayo y
poseen generalmente una CI_{50} < 0,5 \muM y, en la mayoría
de los casos, < 200 nM.
Se lavaron dos veces con tampón de ensayo
(solución salina tamponada con HEPES) células CHO, que expresaban
de manera estable los receptores VR1 humanos recombinantes y se
plaquearon en placas de 384 pocillos de lados negros, y a
continuación se incubaron con
Fluo-3-AM 1 \muM durante 60
minutos en la oscuridad. Se lavaron las células dos veces más para
eliminar el exceso de tinte, antes de colocarse, junto con las
placas que contenían capsaicina y los compuestos de ensayo en un
FLIPR de Molecular Devices. El FLIPR realizó simultáneamente
adiciones farmacológicas automatizadas y registró la emisión de
fluorescencia a partir de Fluo-3. Se registró la
fluorescencia basal en todos los experimentos, antes de la adición
de los compuestos de ensayo y la posterior adición de una
concentración previamente determinada de capsaicina que provocó el
80% de la respuesta máxima. La inhibición de la capsaicina provocó
aumentos en la [Ca^{2+}] intracelular que se expresaron en
relación a los pocillos de la misma placa en los cuales se había
añadido la capsaicina en ausencia de los compuestos de ensayo. Se
produjeron aumentos en la [Ca2+] intracelular tras la adición sólo
de los compuestos de ensayo, antes de la adición de la capsaicina,
lo que permite la determinación de la actividad intrínseca del
agonista o el agonista parcial, si están presentes.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
X e Y son cada uno CR^{1} o N;
uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} y el otro
es W;
cada R^{1} es hidrógeno, halógeno, hidroxi,
ciano, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} o
haloalcoxilo C_{1-4};
W es un anillo de fenilo o un anillo
heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos
de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido de manera opcional por
halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquil
amino C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6}) amino, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo
C_{1-6}; y
Z es un anillo de fenilo o un anillo
heteroaromático de seis miembros que contiene, uno, dos o tres
átomos de nitrógeno, cuyo anillo está sustituido al menos en la
posición para respecto de la unión del anillo con el resto
de la molécula mediante halógeno, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6},
ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6},
di(alquil C_{1-6}) amino, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
carboxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o aminoalquilo
C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula (IA);
en la
que
W es fenilo o piridilo sustituido de manera
opcional por halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo
C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o
haloalcoxilo C_{1-2}; y
Z es fenilo o piridilo sustituido en la posición
para respecto del punto de unión con el resto de la molécula
por halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxilo
C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} o
haloalcoxilo C_{1-2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto seleccionado entre:
1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-6-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3-
ona;
1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona;
1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(3-trifluorometil-2-piridinil)-3H-indazol-3-
ona;
1,2-dihidro-6-(2-metoxifenil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-indazol-3-ona;
y
1,2-dihidro-6-(3-metil-2-piridinil)-2-(4-trifluorometilfenil)-3H-pirazolo[3,4-b]
piridin-3-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
4. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento del cuerpo
humano o animal.
6. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos
fisiológicos que se pueden mejorar modulando la actividad de
VR1.
7. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o
dolencia en la que predomina el dolor y/o la inflamación.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1, que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que W, X, Y y Z son tal como
se han definido en la reivindicación 1, P es hidrógeno o un grupo
protector, uno de R^{10} y R^{11} es R^{1} tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y el otro es L^{1}, y uno de L y
L^{1} es Cl o Sn(alquil)_{3} y el otro es bromo o
cloro;
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV) con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X, Y y Z son tal como se
ha definido en la reivindicación 1 y R^{10} y R^{11} son tal
como se ha definido anteriormente;
o
\newpage
(C) para compuestos en los que X es CR^{1}, Y
es N, R^{10} es R^{1} y R^{11} es W, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI)
en los que R^{1}, W y Z son tal
como se ha definido en la reivindicación 1 y L^{2} es un grupo
saliente.
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