TW200835686A - Novel compounds 621 - Google Patents

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TW200835686A
TW200835686A TW096148621A TW96148621A TW200835686A TW 200835686 A TW200835686 A TW 200835686A TW 096148621 A TW096148621 A TW 096148621A TW 96148621 A TW96148621 A TW 96148621A TW 200835686 A TW200835686 A TW 200835686A
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alkyl
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TW096148621A
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Lilian Alcaraz
Roger Victor Bonnert
Stephen Connolly
Anthony Ronald Cook
Adrian Fisher
Alexander Humphries
Piotr Raubo
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Astrazeneca Ab
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Description

200835686 九、發明說明： C 明 屬 頁】 本發明係有關胺衍生物、其製法、含有該等化合物之 : 藥學組成物及其用於治療之用途(例如用於沒2腎上腺素受 二 5 體媒介之疾病狀態）。 L· jttr 腎上腺素受體為一組被劃分為兩大亞族α及沒之G蛋 • 白偶合受體。此等亞族進一步再劃分為二亞型，其中召亞 族有至少3個成員冷1、/5 2及/53。/5 2腎上腺素受體(後文 10稱作為/32受體）主要係表現於平滑肌細胞。 於呼吸道平滑肌上之/32受體激動作用，產生舒張因而 產生支氣管擴張。經由此種機轉，万2激動劑係作為全部支 氣笞收細劑物貝諸如天然組織胺及乙酿膽驗以及實驗性物 質醋甲膽驗(metha—)及卡巴可（carbach〇1)之功能拮抗 15劑。/3 2雜織·治療呼吸道疾病包括氣喘及慢性阻塞 • 輯疾(⑶PD) ’於參考文獻巾肢經討論，且被合併入此 等疾病之國家治療指南（英國氣喘處置指南，有關c〇pD處 置之NICE指南12號）。 /52激動劑被歸類為短效型或長效型。短效激動劑 20 (SABA)諸如沙布它莫（saibutamol)具有2·4小時之作用時 ‘ 目。適合用於急性支氣管縮窄㈣作為拯救賴，但不適 ' 合用於連續用藥，原因在於此等藥物之有利效果於夜間期 間損耗。長效Θ 2激動劑(LAB Α)目前具有約丨2小時之作用 時間，每日投藥兩次來提供連續支氣管擴張仙qLaba 200835686 當組合吸入性皮質類固醇投藥時特別有效。當吸入性皮質 類固醇係與SABA組合投藥時未見此項效果(KipS及pauweis， AmJ.Respir.Crit.Care Med.? 2001, 164, 923-932)。LABA被 推薦作為已經接受吸入性皮質類固醇治療氣喘作為增上治 5療，來減少夜間的醒轉以及減少疾病惡化的發生率。皮質 類固醇及LABA目前係以單一吸入劑共同投藥來改善病人 的順從性。 既有的LABA有缺點，既有之Laba需要有新藥。沙美 特洛(Salmeterol)為一種常用的lABa具有狹窄安全邊際，常 10見系統性/5 2受體激動作用之相關副作用（例如震顫、高血 斜、心搏過速及高血壓）。沙美特洛之作用開始時間長，因 而無法用作為拯救治療及維持治療。目前全部LABa皆係每 曰投藥兩次’需要有每曰一次之治療方式來改良治療及改 善病人順從性。此種每日一次化合物與皮質類固醇共同投 15予將變成氣喘病治療的主要支柱(Barnes，自然綜論，2004, 1，831-844)。使用替多平(ti〇tr〇pium·於一種非選擇性簟毒 鹼拮抗劑，已經驗證用於C0PD之每日一次支氣管擴散劑治 療之優點（Koiimis 及 Samuel，Clin. Ther· 2005，27(4), 377·92)。但仍然需要有每曰一次之LABA來治療COPD以防 2〇 抗簟毒驗藥諸如替多平之副作用。 具有石2受體激動劑及多巴胺(D2)受體雙重激動劑性 質之苯并嗔唾_衍生物由W〇 92/08708、WO 93/23385及 WO 97/10227亦為已知。 200835686 I：發明内容】 本發明提供一種式⑴化合物：
其中： 5 Ar為
R2、R3、R4、R5、R4’及R5’各自分別為氫或C!_6烷基； A為 CH2、C(O)或 S(0)2 ; D為氧、硫或NR8 ; 10 E 為鍵結、CR63R64 、 CR63R64CR65R66 、 cr63r64cr65r66cr67r68 ^ CR63R64CR65R66CR67R68CR69R7° ； R63及R64各自分別為氫、Ci_4烷基以及當D為氧時，R63 及R64也可為氟； R65、R66、R67、R68、R69及R70分別為氫、氟或ci 4烷基； 200835686 k為0或1 ; m為0至3之整數； R6為基團-(X)p_Y-(Z)q-R10，或R6為《·或/5-分支。^烷 基(視需要可經以i素、Cm烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷基 5 s(0)、Cw烷基S(0)2、C〗_6鹵烷氧基、羥基、NR58R59、 OCCOXCw烷基）、C3_12環烷基或R6G取代）； X及Z分別為視需要可經以鹵素取代之Cw伸烷基、三 氟甲基、胺基(NH2)、（二)-Cw烷基胺基、（二VCm烷基胺基 羰基、Cw烷基羰基胺基、磺醯胺基 10 烷基胺基磺醯基； p及q各自分別為0或1 ; Y為鍵結、氧、硫、CH2、c(0)或NR9 ;但當p為〇時Y 非為硫， Μ為C(0)、NR51 或CR52R53;但當R6為Cl 6烧基時， 15
為 CH2 或 NR51 ; R8為氫或CK6烷基； R9為氫或烷基； R10為氫或視需要可包含選自於氮、氧及硫之環雜原 之飽和或不飽和3員至12貝環系，該環系視需要可經以I 素、三氣甲基、氰基、縣、經基、娜)#、_nr16s⑼r" -C(〇)NRl8Rl9、_NHc(〇)R2°、Cn4、MM'Sc] 絲叛基、心院_基取代；或為視需要可包含 選自於氮、氧及硫之環雜馬；^ 1 ’、子之飽和或不飽和4員至7員 環環系’該料環系之本 貝至7貝- %优而要可經以鹵素、三氟甲基 20 200835686 / 5 羥基、-NR21S(0)tR22、-NHC(0)R23、或(^_6烷氧基取代； R7為5員至14員芳香族或雜芳香族環系，該環系視需要 可經以鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、Cw烷基(視需要可 經以鹵素或-NR24R25取代）、Cw烷氧基(視需要可經以鹵素 或-NR26R27取代）、C3_6環烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、氰基、 Cw烷氧羰基、-NR28R29、Cw烷基羰基胺基、OCCOXCw 烷基）、C!_6烷硫基、Cw烷基S(O)、C!_6烷基S(0)2、Cw烷 基磺醯胺基、苯基磺醯胺基、-C(0)NHR3G、-S02NHR33、 c0_6烷基-R34、或苯基或5員至6員雜芳香環(其各自視需要可 10 · 經以鹵素、三氟甲基、羥基、Cm烷基、Cu烷氧基、或 -NR35R36取代）； R24、R25、R26、R27、R28、R29、R58及R59各自分別為氫 或C!_6烷基； R3G為氫、Cw烷基、苯基-CG_6烷基或C2_6伸烷基 β . 15 • -nr31r32 ; R31及R32各自分別為氫或(^-06烷基，或R31及R32與其附 接之氮原子共同形成為包含選自於氮及氧之一個額外環雜 原子之4員至6員飽和雜環系環； R33為氩、Cw烷基、苯基-CG_6烷基、或C2_6伸烷基 20 -NR37R38 ; R34為飽和5員或6員含氮環； R35及R36各自分別為氫或Cu烷基； R37及R38各自分別為氳或Cw烷基，或R37及R38與其附 接之氮原子共同形成為包含選自於氮及氧之一個額外環雜 200835686 原子之4員至6員飽和雜環系環； R為包含環氮(視需要可經以c(〇)(Ci_6烷基)取代）、環 氧或環硫之4員至7員雜環基；mR6G視需要可經以Ci 6嫁基 取代’非相鄰於環雜原子之環碳原子視需要可經以鹵素、 5 Ci-6烷氧基、C“6烷硫基、Ci 6烷基⑺、Gy烷基s(〇)2、Cw 鹵烷氧基、羥基、Nr6ir62、〇c(〇)(Ci 6烷基)或。…環烷基 取代； R41、R42、R43及R44分別為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、 羧基、羥基、-S(〇)vR45、-NR46S(0)wR47、-C(0)NR48R49、 i〇 -nr55c(o)r5G、Cl6燒基、Ci6烧氧基、Ci6烧基魏基、或Ci6 烧氧基羰基； 42 R 也可為 CH2〇H、NHC(0)H、NHS(0)2R54、或 NHS(0)2NR56R57 ; R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R45、 15 R46、R47、R48、r49、r50 r51 r52 r53 r54 r55 r56 R57、R61、及 R62 分別為 C16 烷基；以及 R16、r18、r19、r20、 R21、R23、R46、R48、p49、R50、r51、R52、r53、r55、r56、 R57、R61、及R62也可為氫；以及 r及v分別為〇、1或2 ; 20 s、t及w皆為2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 【實施方式；j 於本說明書之内文中，除非另行陳述，否則烷基取代 基或取代基中之烷基部分可為線性或分支。Ci6烷基/部分 10 200835686
之實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第三丁基、正戊基、及正己基。同理，伸烷基可為線 性或分支。Cw伸烷基之實例包括亞曱基、伸乙基、正伸丙 基、正伸丁基、正伸戊基、正伸己基、1-甲基伸乙基、2-5 曱基伸乙基、1，2-二曱基伸乙基、1-乙基伸乙基、2-乙基伸 乙基、1-、2·或3-甲基伸丙基及1·、2·或3-乙基伸丙基。於 二-Ci_6烧基胺基、二-Ci_6烧基胺基魏基、或二-Ci_6烧基胺基 磺醯基取代基中之烷基部分可相同或相異。於R1G之定義 中，飽和或不飽和3員至12員環系及飽和或不飽和4員至7員 10 單環系各自可具有環脂族性質或芳香族性質。不飽和環系 可為部分不飽和或全部不飽和。當R31及R32 (或R37及R38)共 同表示4員至6員飽和雜環系環時，須瞭解環將含有不超過 兩個環雜原子：R31及R32 (或R37及R38)所附接之氮環原子以 及視需要為氮或氧環原子。 15 環烷基為非芳香環其可包含一個、兩個或三個非芳香 環且視需要可稠合至苯環（例如來形成四氫茚基環或 1，2,3,4-四氫萘基環）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚基、環戊烯基、環 己烯基或金剛烷基。 20 R6G之4員至7員雜環基包含環氮、環氧或含硫例如為哌 σ定基、σ底讲基、。比洛咬基、四氫°底喃基、四氳硫°辰喃基、 口f 口旦基、四氫吱喃基、嚷咀基、或四氫嘆吩基。 本發明化合物為/3 2受體激動劑，具有讓其更適合用於 每曰一次投藥之性質（由化合物於哺乳動物系統中具有長 200835686 半生期可證）。特別，若干本發明化合物於冷2受體之強度 至少比α 1、/3 1或多巴胺(D2)受體強10倍。化合物也值得 注目者為有快速作用起點，該作用時間起點為將本發明化 合物投予病人之化合物提供系統性緩解間之時間間隔。使 5 用由天竺鼠分離之氣管於試管内可預測作用起點。 結合α或/3分支烷基作為R6，相對於此位置有直鏈烷 基之化合物可優異地提供較高化學安定性。 於一個特定態樣中，本發明提供一種式(I)化合物，其 中R2、R3、R4、R5以及若存在時R4’及R5’各自分別為氫或 10 Cm、。 於另一個實施例中，R2、R3、R4、R5以及若存在時R4’ 及R5’各自表示氫。 於又一實施例中，本發明提供一種式（I)化合物，其中 Ar為：
於又另一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物， 其中Ar為： 12 200835686
於另一實施例中，Ar為：
於又另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，其 5 中Ar為：
於另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，其中
Ar為：
10 於又另一實施例中，Ar為：
13 200835686 於又一實施例中’本發明提供一種式(i)化合物，其中 Ar為：
HO 於本發明之一個實施例中，A表示C(O)。 5 於本發明之另一個實施例中，A表示CH2。 於本發明之一個實施例中，D表示氧。
於本發明之另一個實施例中，D為NH或N(C!_4烷基）（例 如NCH3) 〇 例如D*NH 〇 於本發明之又一實施例中，m為整數〇、1、2或3例如 10 為 1 〇 於本發明之另一實施例中，R6為α或p分支C312烧基 (視需要可經以iS素、Cu烧氧基、Ck燒硫基、c16烧基 S(O)、Ci-6 烧基 S(0)2、烧氣基、經基、NR58R59、 OC^OXCk烧基）、C3-I2環烧基或R60取代），其中R58、R59及 15 R6G係如前文定義。 於又另一個實施例中，R6為α或石分支^…烷基(諸如 新戊基）或C3—8環烷基(諸如環己基）。116也可為CH(CH3)-環己 基。 於另一個實施例中’ R6為C^2環己基，可未經取代或 視需要可經以選自於鹵素、烧基、Ci 6烧氧基、一烧硫 基、Cu烧基S(O)、Ci-6烧基s(o)2、烧氧基、經基、 0C(0)(C w烷基）中之一個或多個（例如—、二、或三)取代基 14 20 200835686 取代。 於又一實施例中，R6為新戊基、環戊基、環己基、環 庚基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基或金剛烷基；環狀基圏 視需要可經以i素、Ci虞基、匕虞氧基、或縣取代。 5 於又另一個實施例中，R6為Cm環烷基可為未經取代 或經以-個或多個（例如―、二）函素、Ci 3烧基(諸如甲基) 取代。 土 於另一個實施例中，R6為環戊基、環己基、二氟環 己基或環庚基。 1〇 於又另一個實施例中，R6為CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、 CH(CH3)CH2CH3 、 Cn(CH3)CH(CH3)2 、戈 ch(ch3)(ch2)4ch3。 於本發明之又一實施例中，X及z各自分別表示Ci 6、 或心-4、或Cq伸烷基其視需要可經以分別選自於下列之取 15代基取代(例如無、1、2或3個取代基）：鹵素(例如氟、氯、 溴或碘）、三氟曱基、胺基、（二、或Cm、或Cl 2燒基 胺基(例如曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺 基）、（二)-Ci·6、或Cm、或Cm烧基胺基魏基(例如甲基胺基 羰基、乙基胺基羰基、二甲基胺基羰基、或二乙基胺基獄 20 基）、Ci-6、或Ci-4、或Ci_2烧基幾基胺基(例如甲基幾基胺基 或乙基魏基胺基）、績酸胺基或（二)-Ci_6、或Cm、或c12嫁 基胺基石黃酷基(例如甲基胺基續醯基、乙基胺基續酸基、二 甲基胺基磺si基、或二乙基胺基績醯基）。 於一個實施例中，X表示cK5伸烷基。 15 200835686 於另一個實施例中，E為CH2CH2、（CH2)3或(CH2)4。於 又一個實施例中，E為CH2CH2。 於又另一個實施例中，k為0。 於本發明之另一個實施例中，k為0 ; m為1 ;及A為CH2 5 或 C(O)。 於本發明之又一個實施例中，p為1 ; k為0 ; m為1 ;及 A為 CH2或 C(O)。 於另一個實施例中，Z表示Cu伸烷基。 於本發明之實施例中，p為0及q為1。 10 於另一個實施例中，p為1及q為0。 於又另一個實施例中，p及q或皆為0或皆為1。 於又一個實施例中，p及q皆為1。 於本發明之一個實施例中，Y表示鍵結、氧、〇112或 NR9。 15 於本發明之又一個實施例中，R8表示氫或Cu、或<^_4、 或Cw烷基。 於本發明之一個實施例中，R9表示氫或、或(^_4、 或Ci_2烧基。 於本發明之又一個實施例中，R1G表示氫、或飽和或不 20 飽和3 員至 12員（例如3-、4·、5-、6·、7-、8-、9-、10-、11- 或12-員）環系視需要可包含選自於氮、氧及硫中之至少一個 環雜原子(例如分別為1、2、3或4個環雜原子），該環系視需 要可經以選自於下列之取代基取代：鹵素(例如氟、氯、溴 或碘）、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、-S(0)rR15、 16 200835686 ·: 5 NR16S(0)sR17、-C(0)NR18R19、-顺C(〇)r2〇、Cl 6、或Ci 4、 或匕·〗烧基、Ci-6、或Ci-4、或Ci-2烧氧基、Ci-6、或(^.4、或 Ci_2烷基羰基、Ci-6、或Cl·4、或Cl_2燒氧基羰基及視需要可 包含選自於氮、氧及硫中之至少一個環雜原子(例如分別為 1、2、3或4個環雜原子）之飽和或不飽和4-、5-、6-或7-員單 環系環系，該單環系環系之本身視需要可經以i素（例如 氟、氯、溴或碘）、三氟曱基、羥基、-NR21S(0)tR22、 -NHCXCORZ^Cu、或匸“、或<^_2烷氧基取代。 • 可使用之飽和或不飽和3員至12員環系之實例可為單 10 環或多環(例如雙環或三環)其中稠合兩個環或多個環，包括 下列中之一者或多者（呈任一種組合）：環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、二環[2.2.1]庚基、環戊 浠基、環己烯基、苯基、吡咯啶基、哌啶基、哌啡基、咮 琳基、硫味琳基、一 V ^ —〗衣[2·2· 1]庚-2-基、蔡基、苯并咬 - 15 • 喃基、苯并噻吩基、苯并二噚呃基、喳啉基、噚唑基、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫哌喃基、吡唑基、吡畊基、噻唑咬 基、四氫節基、喀吩基、異噚唑基、嗒畊基、噻二唑基、 ^比洛基、呋喃基、嚷唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯 并咪唑基、三唑基、四唑基、及吡啶基。 20 可使用之飽和或不飽和4員至7員單環環系之實例包括 環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、哌啡基、咮琳基、 吱11 南基、嗔吩基、11比α各基、苯基、坐基、1，2,4-二$唾基、 1，3,4-二噚唑基、異崎唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三 唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啡基、及四唑基。 17 200835686 八財發明之-個實施例中，RlG表示氫、或視需要可包 含至少Γ個分別選自於氮及氧之環雜原子(例如分別為1個 或2個％雜原子)之飽和或不飽和$員至6員環系，該環系視 需要可經以選自於下列之取代基取代：鹵素(例如氟、氯、 /臭或’、）~氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、-S(0)rR15、 -NR16S(〇)sR17 . .C(〇)NR^R^ . .NHC(0)R^ ^ C,6 ^ ^C,4 . 或Cu燒基、Cl 6、或Ci 4、或^氧基、〜、或1 Cl虞基碳基、Cl.6、或Cl.4、或Q_2烧氧基M基或視需要可 包含選自於氮、氧及硫中之至少—個環雜原子(例如分別為 10 1、2、3或4個環雜原子)之飽和或不飽和4…5_、6_或7-員單 %系％系，該單環系環系之本身視需要可經以函素(例如 齓、虱、溴或碘）、三氟曱基、羥基、-NR21S(0)tR22、 -nhc(o)r23或Cl 6、或Ci 4、或&成氧基取代。 於另一個實施例中，Ri〇表示氫、或視需要可包含至少 15 -個分別選自於氮及氧之環雜原子（例如分別為i個或：個 裒雜原子）之飽和或不飽和5員至6員環系，該環系視需要可 經以選自於下列之取代基取代：i素(例如氟、氯、溴或碘）、 二氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、_S(0)rR15、 -NR 6S(0)sR17、-q〇)NR18R19、_NHC(0)R2°、CmSC!々燒 2〇基、Ci-AC!·2燒氧基、Ci_4Ci 2烧基羰基、Ci^Ci 2烧氧 基魏基或視需要可包含選自於氮、氧及硫中之至少一個環 雜原子(例如分別為1個或2個環雜原子)之飽和或不飽和5員 或6員單環系環系，該單環系環系之本身視需要可經以鹵素 (例如氟、氯、填或碘）、三氟甲基、羥基、_NR2is(〇)tR22、 18 200835686 -NHCXO^kCi-^Cu燒氧基取代。 於又一實施例中，R1G表示氫、或視需要可包含分別選 自於氮及氧之1個或2個環雜原子之飽和或不飽和5員或6員 環系，該環系視需要可經以鹵素(例如氟、氯、溴或碘）、三 5 氟曱基、羧基、羥基、-S(〇)rR15、-NR^SCCOJl17、 -C(〇)NR18R19、_NHC(0,、Ci 4肌歲基、Ci 4或Ci 2烧 氧基、匕^或匕·2烷基羰基、或Ci_4或C!_2烷氧基羰基取代。 於又一實施例中，Rio表示氫、或視需要可包含分別選 自於氮及氧之1個或2個環雜原子之飽和或不飽和5員或6員 10環系，該環系視需要可經以烷氧基羰基取代。 於本發明之一又一實施例中，r15、ri6、r17、r18、r19、 R20、R21、R22及R23各自分別表示氫或Ck6、或Ci 4、或Ci_2 烧基。 於本發明之另一個實施例中，r、s&t皆為2。 15 於又一實施例中，R6為基團-(X)p-Y-(ZVR10其中：J^q 皆為1 ; X及Z分別為c〗_6伸烷基；r1g係如前文定義（例如為 氫Y為NR9;以及R9為Ci 6烧基。 於又另一個實施例中，R6為基團_(X)p_Y_(Z)crRH)其中： p及q皆為0 ; Y為鍵結以及Ri〇為視需要可包含選自於氮、氧 20及硫中之至少一個環雜原子之飽和或不飽和3員至12員環 系，該環系視需要可經以鹵素、三氟曱基、氰基、羧基、 羥基、-S(0)rR15、_NRi6s(〇)sRi7、{⑼嫩^^、 -nhc(o)r2()、cU6烷基、Cl_6烷氧基、Ci 6烷基羰基、ci 6烷 氧基基或視需要可包含選自於氮、氧及硫中之至少一個 19 200835686 環雜原子之飽和或不飽和4員至7員單環系環系，該單環系 環系之本身視需要可經以_素、三氟曱基、羥基、 -NR21S(0)tR22、_NHC(0)R23或CU6烧氧基取代；R15、Ri6、 R17、R18、各自分別表示氫或 5 烧基·，及r、s及t皆為2。
於又一實施例中，R6為基團-(XVYJZVR10其中：p&q 皆為0 ; Y為鍵結以及r1g為視需要可包含選自於氮、氧及琉 中之一個環雜原子之飽和或不飽和3員至12員環系（諸如環 戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、二環[2·21]庚基、吡咯 10啶基、哌啶基、哌畊基、咮啉基、硫咮啉基、或二吖二環 [2.2.1]庚-2-基），該環系視需要可經以_素、三氟甲基、氰 基、羧基、羥基、-S(0)rR15、-NR16S(0)sR17、-C(0)NRi8r19、 -nhc(o)r2〇、Ci 6烧基、Ci虞氧基、Ci虞基魏基、或& 6 烷氧基羰基取代；Rb、Rl6、Rl7、Rl8、r19、及^各自分 15別表示氫或CV6烷基；及r及s皆為2。 於本發明之一個實施例中，R7表示5員至丨4員（5、6、7、 20 8、9、、11、12、13或14員）芳香族或雜芳香族環系其 需要可經以下列取代基取代：自素(例如貌、氯、漠或埃 三敦甲基、經基、羧基、Cl-6、或Ci 4、或〜燒基(視需 可經以-nr24r25取代）ϋΜ、或氧基(視需 可經以-NW取代）、Cl.6、或Ci4、或c“2燒氧幾基 xyn 28τλ 29 " 、、或Cm、或Ci-2烷基羰基胺基、Ci6、或^ 4 或Cw烷基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺基、_c(〇)nhr3〇 S02NUII、c"、或c"、或cghR34、或笨基或5員； 20 200835686 素諸如氟、氯、溴或 或<^_2烷基、Cw、或 6員雜芳香環（其各自視需要可經以齒 碘、三氟甲基、羥基、Ci_6、或Cr4、 C1-4、或Ci_2烧氧基或-NR35R36取代）。 當汉表示視需要可經取代之5員至14員雜芳香族環系 時，該環系例如包含分別選自於氮、氣及硫中之i個至4個 獅原子。_，若以之減基表Μ需要可經取代之5 貝至6員雜芳香環，職環包含分別選自於氮、氧及硫中之
V
1個至4個環雜原子。 ι可使用之6員至Η員芳香環系或雜芳香環系其可為單 长或夕％(例如一％或二環）其中稠合兩個環或多個環之實 例包括下列中之-者或多者（呈任„種組合）：苯基、蔡基、、 吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、吡啡基、1Λ5_三畊基、 三畊基、吖呼基、噚呼基、噻呼基、茚基、苯并呋喃基、 異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲，朶基、異吲哚基、苯并咪 基坐基、笨并異5卜坐基、苯并崎嗤基、苯并嚷唾基、 奎林基、異唆琳基、唆哇琳基、嗜巧琳基、及二笨并吱喃 基。較佳環系包括苯基及萘基。 5員至6員雜芳香環系之實例包括π比。定基、三唾基、及 四唾基。 於本發明之一個實施例中，r7表示5員至10員芳香族或 雜芳香族環系其視需要可經以下列取代基取代：i素(例如 氣、氯、演或碘）、三氟甲基、羥基、羧基、Cm或c^2烧基 (視需要可經以_NR24R25取代）、Ci 4或Cl_2烷氧基(視需要可 經以取代）、Ci-4iCi-2烷氧羰基、-NR28R29、Ci_4 21 200835686 或心―2烧基魏基胺基、烧基績醯基胺基、苯基續醯 基胺基、-c(o)丽R3。、-so2nhr33、C(M或cG 2烧基_R34、苯 基或5員至6員雜芳香環。 : 於另一個實施例中，R7表示6員至10員芳香環系，其為 ： 5 未經取代或視需要可經以分別選自於下列之一個或多個 (例如1、2、3或4個）取代基取代：鹵素(例如氟、氯、溴或 碘）、三氟甲基、羥基、羧基、Cm或c1-2烷基(視需要可經 以至少一個例如1個或2個-NR24R25取代）、cN4或Cu烧氧基 ® (視需要可經以至少一個例如1個或2個-N.r26R27取代）、q 4 10或Ci-2烷氧羰基、-NR28R29、Ci-4或Cu烷基羰基胺基、C" 或匕^烷基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺基、-CCCONHH30、 -SO2NHR33、C〇_4或Cg_2烧基-R34、苯基及5員至6員雜芳香環。 於又另一個實施例中，R7為6員至10員芳香族或雜芳香 族環系（諸如苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基)其為未經取代 ； 15 或視需要可經以選自於下列之一個或多個（例如1、2、3或4 ' 個）取代基取代：鹵素(例如氟、氯、溴或碘）、三氧甲夷、 _ 羥基、羧基、c〗·4烷基（視需要可經以-nr24r25取代）、c 烷氧基（視需要可經以-NR26R27取代）、Cm烷氧幾基、 •Nr28R29、。卜4烷基羰基胺基、CN4烷基磺醯基胺基、 20 -C(0)NHR3〇、或-S02NHR33 ;以及R24、R25、R26、r27、r28、 隹 R29、R30、及R33分別為氫或Ci_6烷基。 於又一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，其 中R7為視需要可經以鹵素(例如氯)取代之噻吩基；或R7為視 需要可經以鹵素（諸如氯或氟）、Ci-4烷基(諸如甲基）、q 22 200835686 燒氧基(諸如甲氧基或乙氧基）、經基、氣基、c〇2H或苯基 取代之苯基。 & 於又另一個實施例中，r7為視需要可經以齒素(諸如氟 或氯）、Cm烧基(諸如曱基）、經基、氰基、或c“4燒氧基取 5代之(例如為無取代或經以1、2、或3個相同或相異之取代 基取代)之苯基。 於本發明一個實施例中，R24、R25、r26、r27、反28 R29各自分別表示氫或Cl_6、或Cl_4、或c成基。須瞭解若 有多於一個基團-nr2V5，則該等基團可彼此相同或相異。 10若有多於一個基團-NR26R27,則類似之註釋也適用。、 於本發明之又一實施例中，R⑽表示氫；Ci 6、或C1_4、 或Cm烷基；苯基-CG_6、或Co·4、或cG_2烷基(例如苯基或苄 基）；或c2_6、或c2_4伸烷基-NR31R3lR3jR32各自分別表 示氫或Q·6、或Cm、或Cu烷基，或R31及R32與其附接之氮 15原子共同形成視需要包含選自於氮及氧之另一個環雜原子 之4員至6員飽和雜環系環，諸如叮σ旦基、η比略σ定基、。辰。定 基、σ底讲基或咮琳基。 於本發明之一實施例中，R33表示氫；Cl_6、或Ci 4、或 C1 烷基；苯基-CG·6、或CG_4、或CG_2烷基(例如苯基或苄基）; 20或C2·6、或C2-4伸烷基-NR37R38及R37及R38各自分別表示氫或 C!-6、或(^·4、或匕2烷基，或R37&R38與其附接之氮原子共 同形成視需要包含選自於氮及氧之另一個環雜原子之4員 至6員飽和雜環系環，諸如吖π旦基、啦17各咬基、α辰咬基、。底 畊基或咮啉基。 23 200835686 於本發明之另一個實施例中，R34表示飽和5員或6員含 氮環，例如含有1個或2個環氮原子之環諸如乙内醯脲。 於本發明之又一實施例中，R35及R36各自分別表示氫或 Cw、或Cw、或Cm烷基。 5 於本發明之一實施例中（如前文定義），
Ar為
k為0或1 (例如0); R2、R3、R4、R5、R4’、及R5’各自分別表示氫； 10 A表示C(O)或CH2(例如A為C(O)); D表示氧； m為1 ; R6表示Cw烷基； R7表示視需要可經以一個或多個鹵原子取代之6員至 15 10員芳香環系（該環系例如為苯基；以及R7例如為未經取代 之苯基）。 於又一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物其中： Ar為：
24 200835686 k為0 ; m為1 ; D為Ο或NH ; A為 C(O); 5 R2、R3、R4、及尺5皆為氫； E 為 CH2CH2 ; R6為環戊基、環己基、4,4-二氟環己基、環庚基或α或 召分支 C3_12 烷基（例如 CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、 CH(CH3)CH2CH3 、 ch(ch3)ch(ch3)2 、 或 10 ch(ch3)(ch2)4ch3); R7為視需要可經以鹵素(諸如氯)取代之苯基；或R7為視 需要可經以鹵素（諸如氯或氟）、C1_4烷基（諸如甲基）、Cm 烧氧基(諸如甲氧基或乙氧基）、羥基或氰基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 15 R7之環系視需要可經取代，於本發明之又一態樣中， 該環系為未經取代或經一取代或經二取代。 適當藥學上可接受之鹽例如為酸加成鹽諸如鹽酸鹽 (例如一鹽酸鹽或二鹽酸鹽）、氫溴酸鹽(例如一氫溴酸鹽或 二氫溴酸鹽）、三氟乙酸鹽（例如一三氟乙酸鹽或二三氟乙酸 20 鹽）、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁稀二酸鹽、順丁烯二 酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、丁二酸 鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二硫酸鹽、苯磺 酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、西納福酸鹽(xinafoate)、抗壞 血酸鹽、油酸鹽、於驗酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲故 25 200835686 鹽、乙醇酸冑、L-乳酸鹽、D_乳酸鹽、天冬酸冑、頻果酸 鹽、L-酒石酸鹽、d—酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2_糖酸鹽、> 糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘仏二續酸鹽或萘小(續酸)_5_續酸 鹽）、乙一％酸鹽（乙院-j’2·二石黃酸鹽或乙烧(續酸)_2-續 5酸鹽）、羥乙磺酸鹽(2_羥乙基磺酸鹽）、2-三甲苯磺酸鹽、2'_ 蔡續酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-爲桃酸鹽、2,5_二氯苯續酸鹽、 桂皮酸鹽、或苯甲酸鹽。於本發明之另一個態樣中，鹽之 立體化學例如為半鹽或一鹽或二鹽。 式(I)化合物之實例包括： 10 N•丁基-Ν_(2·(2-(8-羥基酮-I，2·二氫喳琳基）乙基 胺基）乙基)-3_苯乙氧基丙醯胺； Ν-環己基·Ν-(2-(3-甲醯胺基-4-經基苯乙胺基）乙 基)-3-(苯乙胺基）丙醯胺； N-環己基-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基} 15 胺基）乙基]-N、(2-苯基乙基)-冷-丙胺醯胺； N-環己基-N-(2-{[2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基) 乙基]胺基}乙基)_N3-(2_苯基乙基)-/5-丙胺醯胺； N3-[2-(3-氯苯基）乙基]-N-環己基-N-[2-({2-[3-(甲醯胺 基)_4_羥基苯基]乙基}胺基）乙基]-/S-丙胺醯胺； 20 N-環己基-Ν3·[2·(3-氟苯基）乙基]_Ν-[2-({2-[3·(甲醯胺 基)_4_羥基苯基]乙基}胺基）乙基l·/5-丙胺醯胺； N-環己基-Ν-[2-({2·[3-(甲醯胺基）冰經基苯基]乙基} 胺基）乙基]-Ν3-[2-(3-甲基苯基）乙基]冷-丙胺醯胺； Ν3-[2-(3-氯苯基）乙基]_Ν-環己基·Ν·[2·({2-[4-羥基 26 200835686 -3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）乙基]丙胺醯胺； Ν-環己基-Ν3-[2-(3-氟苯基）乙基]-Ν-[2-({2-[2-[4-羥基 -3-(羥基曱基）苯基]乙基}胺基）乙基]丙胺醯胺； N-環己基-Ν-[2-({2-[4·羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基} 5 胺基）乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基）乙基]-/3-丙胺醯胺； 3-(3-氣本乙基胺基）-Ν- ί哀己基-N-(2-(2-(8-控基-2-酌 -1，2-二氫喳啉·5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； Ν-環己基-3-(3-氟苯乙基胺基）-Ν-(2-(2-(8-羥基-2-酮 • 1，2-«^氮17奎琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙酿胺， 10 Ν-環己基-Ν-(2-{[2-(8-羥基-2-酮基-1,2·二氫喳啉-5-基) 乙基]胺基}乙基)-Ν、[2-(3-甲基苯基）乙基]-卢-丙胺醯胺； Ν-(2,2-二甲基丙基)-Ν-[2-({2-[3-(甲醯胺基)-4-羥基苯 基]乙基}胺基）乙基]苯基乙基)-丙胺酿胺； N-(2,2_二甲基丙基)·Ν·[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯 15 基]乙基}胺基）乙基]-N3-(2-苯基乙基)-泠-丙胺醯胺； N-(2,2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(8-羥基-2-酮基_1，2_二氫 喧琳-5-基）乙基]胺基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-/5 ·丙胺醯胺； N3-[2-(3-氯苯基）乙基]-N-(2,2-二曱基丙基)-Ν·[2-({2-[3-(甲醯胺基)-4-羥基苯基]乙基}胺基）乙基]_/3-丙胺醯胺； 20 N_(2,2-二甲基丙基）-Ν3·[2-(3-氟苯基）乙基]-N-[2-({2- [3-(甲醯胺基)-4-經基苯基]乙基}胺基）乙基]-冷-丙胺醯胺； N-(2,2-二甲基丙基)-Ν·[2-({2_[3-(甲醯胺基)-4_羥基苯 基]乙基}胺基）乙基]-Ν3-[2-(3-曱基苯基）乙基]-冷·丙胺醯 胺； 27 200835686 Ν3·[2·(3-氯苯基）乙基]_Ν·(2,2-二甲基丙基)_N_[2-({2_ [4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基）乙基]-丙胺醯胺； Ν-(2,2-二甲基丙基)-Ν3-[2-(3·氟苯基）乙基]-Ν·[2-({2-[4_羥基_3_(羥基甲基)苯基]乙基}胺基）乙基]-/3 -丙胺醯胺； N-(2,2_二甲基丙基)-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯 基]乙基}胺基）乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基）乙基]-/3 -丙胺醯 胺； N3-[2-(3-氣苯基）乙基]-Ν-(2,2·二甲基丙基)-N-(2-{[2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氳喳啉-5-基）乙基]胺基}乙基)-/5-丙 10 胺醯胺； N-(2,2-二甲基丙基）-N3-[2-(3-氟苯基）乙基]_N-(2-{[2-(8_羥基-2-酮基·1，2-二氫喳啉-5-基）乙基]胺基}乙基)-/3-丙 胺醯胺； N-(2,2-二曱基丙基)-N-(2_{[2_(8_羥基-2-酮基-1,2-二氫 15喹啉-5-基）乙基]胺基}乙基)_ν3·[2_(3·曱基苯基)乙基]-/3 -丙胺醯胺； Ν-環己基-Ν_(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并 [b][l，4]哼畊-8-基）乙基胺基）乙基)冬(苯乙基胺基）丙醯胺； Ν-環己基-Ν-(2-{[2-(6-羥基-3-酮基-3,4-二氫·2Η-1，4_ 苯 20并噚畊_8·基）乙基]胺基}乙基)-Ν3·(2·苯基乙基)-0-丙醯胺； Ν-(2,2-一 甲基丙基)-1^-(2-{[2-(5-經基-3-晒基-3,4-二氮 -2Η-1，4·苯并十井冬基）乙基]胺基}乙基)-Ν3-(2_苯基乙基)-/3-丙醯胺；或 N-(2,2-«一 甲基丙基)-Ν·(2·{[2-(6-經基-3-闕基_3,4-二氮 28 200835686 -2H-1，4-苯并噚畊-8-基）乙基]胺基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)- /3-丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供一種如前文定義之式(I)化合物或其 5 藥學上可接受之鹽之製備方法，包含， (a)式(II)化合物
其中L1表示離去基(例如氯、溴、碘、甲磺酸根或對甲 苯磺酸根)及k、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、 10 E及m係如式(I)定義， 與式(III)化合物或其適當鹽(例如氫溴酸鹽或鹽酸鹽）
其中AH系如式(I)定義， 於鹼(例如碳酸鉀、三乙基胺或二異丙基乙基胺）存在下 15 反應；或 (b)當R2及R3各自表示氫時，式(IV)化合物
其中k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m及E係如 ·· «w«5* , 29 200835686 式(i)定義，
與如上(a)中疋義之式(in)化合物或其適當鹽，於適當 還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、或氫於 鈀/碳或氧化鈀催化劑存在下)存在下反應；或 (c)當R2及R3各自表示氫時，式(v)化合物
係如式⑴定義， 與適當還原劑（例如氫化鋰鋁或硼烷四氫呋喃錯合物） 10 反應； 以及視需要可於(a)、（b)或(C)之後進行下列步驟中之一 者或多者： a) 將所得化合物轉成另一個本發明化合物 b) 形成化合物之藥學上可接受之鹽。 15 於方法(a)中反應方便地於有機溶劑諸如N，N-二甲基甲 I胺乙醇正丁醇或一甲亞礙，於例如5〇°C至140°C之溫 度進行。 於方法(b)中，反應可方便地於有機溶劑諸如曱醇、乙 醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基_2_吡咯啶酮、或含至多1〇%w 2〇水及乙酸之Ν，Ν·二曱基甲醯胺中進行。 於方法(c)中，反應方便地於有機溶劑諸如四氫呋喃， 30 200835686 5 • 於例如0°C至60°C範圍之溫度進行。 其中A表示羰基之式(II)化合物可經由式(X)化合物 R2 f R L· RrH K m 其中 L1、k、R2、R3、R4、R5、R4,、R5’及R6係如式(II) 定義， 與式(XI)化合物反應而製備 〇、八 K β! Ε L2 OT 其中L2表示離去基（諸如羥基或i素例如氯）以及m、 E、D及R7係如式(II)定義。 10 當L2表示羥基時，反應可方便地於活化劑例如羰基二 咪唑、2,4,6-三丙基-1，3,5-三噚-2,4,6-三磷烷-2,4,6-三氧化物 或0-(7-吖苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲噚 (HATU)存在下，於有機溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺或二氯 甲烷，於例如0°C至6(TC範圍之溫度，若有所需與適當鹼例 15 如三乙基胺或二異丙基乙基胺進行。 當L2表示氯時，反應方便地於鹼例如三乙基胺或二異 丙基乙基胺存在下，於有機溶劑例如二氯甲烷或四氫呋 喃，例如於0°C至25°C範圍之溫度進行。另外，當L2表示氯 時，反應可於二相條件下，使用與水不相溶混之溶劑諸如 20 二氯甲烷，於鹼例如碳酸氫鈉水溶液存在下進行。 其中A表示亞甲基之式(II)化合物可經由其中A表示羰 31 200835686 基之相對應之式(π)化合物與還原劑例如氫化鋰|g或綱嫁 四氫呋喃錯合物於有機溶劑例如四氫呋喃，於例如〇。〇至6〇 °〇範圍之溫度接觸進行。 其中A表示磺醯基之式(II)化合物寸經由如前文定義之 5式(X)化合物與式(XII)化合物反應來製備 L 〇m
其中L3表示離去基(例如鹵素）及m、E、D及R7係如式(Π) 定義。反應可於鹼例如三乙基胺或二異丙基乙基胺存在 下，於有機溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃於例如〇亡至25。〇 10範圍之溫度進行。 式(III)化合物可藉參考文獻所述方法製備，該方法為 熟諳技藝人士所熟知，例如J· Med· Chem 1985,28,1803。 另外，式(III)化合物可經由使用或調整下列實例所述方法而 製備。
15 式(IV)化合物可經由處理式(ΧΙΙΙ)化合物而製備 alkyl-0
|N— m及E係如 其中 k、R4、R5、R4 ,、R5 ,、R6、r7、a、D、 式(IV)定義， 之溫度 該項處理係使用強酸諸如濃鹽酸或對甲苯磺酸，於有 機溶劑諸如1，4-二噚汕、丙酮或二氣甲烷於例如25亡 進行 32 20 200835686 式(IV)化合物另外可經由氧化式(XIV)化合物而製備
其中k、R4、R5、R4’、R5,、r6、R7、A、D、m及E係如 式(IV)定義， 5 该乳化係使用氧化劑例如氣鉻酸吡啶哼或迪斯-馬丁 (Dess Martin)過碘烷，於有機溶劑諸如二氯甲烷，於例如25 C之溫度進行。如熟諳技藝人士已知，也可採用其它氧化 紅序例如摘述於合成，1981，3，165之史渥氧化反應。 式(V)化合物之製法可經由式(XV)化合物 10 u om 其中1表示離去基(例如氯或羥基）以及1<:、114、115、114，、 R5、R6、R7、A、D、m及E係如式⑺定義， 與如前文定義之式（ΠΙ)化合物或其適當鹽反應而製 備。 15 當L4表示氣時，反應方便地於驗例如三乙基胺或二異 丙基乙基胺存在下，於有機溶劑例如二氯甲烷或四氫呋 喃，例如於0°C至25°C範圍之溫度進行。另外，當L4表示氯 時，反應可於二相條件下，使用與水不相溶混之溶劑諸如 二氯曱烧，於驗例如碳酸氫納水溶液存在下進行。 當L4表示羥基時，反應可方便地於活化劑例如幾基一 33 20 200835686 味唾、2,4,6_三丙基]，3,5-三今-2,4>三填烧-2,4,6-三氧化物 或0-(7-吖苯并二唑基)_N，N，N，，N，_四甲基六氟磷酸脲噚 (HATU)存在下’於有機溶劑例如二甲基甲醯胺或二氯 甲烧，於例如Gt至6(rc範圍之溫度，若有所需與適當驗例 5如二乙基胺或二異丙基乙基胺進行。 其中A表示幾基之式(XIII)化合物可經由式(XVI)化合 物
其中k、R4、R5、r4,、R5jR6係如式(χΙΙΙ)定義，與如 10 w文定義之式(xi)化合物反應而製備。 其中A表示磺醯基之式(XIII)化合物可經由如前文定義 之式（XVI)化合物與如前文定義之式(ΧΙΙ)化合物反應而製 Λ反應例如於驗諸如二乙基胺或二異丙基乙基胺存在 下’於有機溶劑諸如二氯甲烷或四氫呋喃，於例如(TC至25 15 °C範園之溫度進行。 其中A表示亞甲基之式(XIII)化合物可經由如前文定義 之式(XVI)化合物與式(χνιΙ)化合物反應而製備 H (XVII) 其中m、E、D及R7係如式(XIII)定義，該反應係於還原 20劑例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，於有 機〉谷劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或例如含有〇-l〇%w水之 34 200835686 N，N-二曱基甲賴巾進行。反應也可於有機溶劑例如乙 醇、乙酸或曱醇(或任-種組合），於氫氣氣氛下，使用適當 催化劑例如5-10%wl£/碳或氧化銳進行。 式(XIV)及(XV)化合物可經由類似於對式(ΧΠΙ)化合物 製備所述方法進行。 式(XVI)化合物之製法’可經由式(XVIII)化合物 10 義 iJk^I-Q alcyl-0
|NHa ίΚ¥_ 其中卜^^’及^系如式^^^之定義， 與式(XIX)化合物，r6-cho，其中R6係如式(χνι)之定 於還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存 在下，於有機溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或含有例如 〇q〇%w水之Ν，Ν_二甲基甲醯胺中反應而製備。該反應也可 15 於有機溶劑例如乙醇、乙酸或甲醇（或任一者之組合），於氫 虱氣氛下，使用適當催化劑例如5_10%W鈀/碳或氧化鈀反應 而進行。 式⑴化合物可使用標準程序而被轉成其它式⑴化合 物0 例如其中R10表示經以〇_6烷氧羰基取代基取代之3員 2〇 、 至12員環系（例如哌啶基)之式⑴化合物可被轉成其中環系 為未經取代之相對應化合物，該反應之進行方式係經由使 用例如二氟乙酸或無水氯化氫於有機溶劑諸如二氯甲烧或 35 200835686 1，4-二°号α山，於例如15 C至30 C範圍之溫度處理前者而進 行。 本發明進一步提供一種製備式(XX)化合物（呈鹽）之方 法：
該方法包含還原式(XXI)化合物：
該項還原反應係使用氫，於適當鈀催化劑（諸如纪/碳) 存在下，於水性介質及於適當強酸(諸如鹽酸)存在下進行。 10 該方法為較佳，原因在於其允許藉於單一容器内還原式 (XXI)化合物之三個基團（疊氮基、酮基及脫去保護)來製備 式(XX)化合物。式(XXI)化合物之製備示於途徑A。 途徑B、C、D及E全部皆顯示式(I)化合物之製備，其中 R2、R3、R4及R5皆為氳，災為〇，1，入為以⑺及以 15 CH2CH2。途徑可使用參考文獻方法調整來獲得式（I)化合 物，其中此等變數為前文引述之變數以外之變數。於途徑 B、C及D中，變數D為NH ;而途徑E中之變數D為Ο。於此 36 200835686 等途徑中，NMP為N-甲基-2^比咯啶酮，PG為保護基及LG 為離去基。 途徑D係始於醯胺化合物之製備： OMeR6 5 此種化合物係利用烯基作為後來方法中之保護基以及 合成子（synthon)。此種中間物於參考文獻中並無任何先 例，於另一個態樣中，本發明提供一種式(XXII)中間物：
卿I) aikyl-0 其中R6係如前文定義；以及烷基例如為烷基。 10 可知於途徑D起點之該方法適用於下述方式：
MeO. ΟΜθ 醯化 酿基氣 或0Η活化
OMe
MeO
OMe
還原胺化 Na(AcO)3BH, NMP 或 NaCNBH3，THRH2〇
等
縮醛脫保護 pTSA, DCM 或HCI V
於額外態樣中，本發明提供一種式(XXIII)化合物： alkyl-0
alkyl-0
OR扣 CXXlIf) 37 200835686 ，其中R6係如前文定義；R7〇為Ci-6院基；以及烧基例如 為Cl_lQ燒基。 熟諳技藝人士須瞭解於本發明方法中，於反應劑中之 若干官能基，諸如經基或胺基可能需要藉保護基保護。如 5此，式(I)化合物之製備可能於適當階段涉及一個或多個保 護基的去除。 / 官能基之保護及脫保護係說明於「有機化學保護基」 編輯J.W.F· Mc0mie，普能出版社(Plenum Press) (1973年） 及有機合成之保護基」，第3版，T.W. Greene及P.G.M· 10 Wuts，威利科技公司（1999年）。 如上式(I)化合物可轉成其藥學上可接受之鹽，例如為 鈿文說明之鹽，諸如酸加成鹽，其為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 二氟乙酸鹽、硫酸鹽、填酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、 15 丁二酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽。 式(I)化合物可於立體異構形式存在。須瞭解本發明涵 蓋式(I)化合物之全部幾何異構物及光學異構物包括滯轉異 構物（及其混合物）包括外消旋混合物之使用。互變異構物及 其混合物之使用也構成本發明之態樣。以對映異構純質形 20式為特佳。當呈固體結晶形式時，式(I)化合物可呈與另一 個化學實體之共晶形式，本發明涵蓋全部此等共晶。 式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可用於治療： i.呼吸道：呼吸道阻塞疾病包括：氣喘，包括支氣管 氣喘、過敏性氣喘、内因性氣喘、外因性氣喘、運動誘發 38 200835686 氣喘、藥物誘發（包括阿斯匹靈誘發&NSAID誘發）氣喘及灰 塵誘發氣喘，包括間歇氣喘及持續性氣喘以及全部嚴重度 之氣喘，及其它呼吸道高度反應性的起因；慢性阻塞性肺 疾(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎及嗜伊紅血球 5性支氣管炎，肺軋腫，支氣管擴張；囊性纖維化；肉狀瘤 病，農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括原 因不明的纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療 及慢性感染併發纖維化，包括結核病及黑麴菌病及其它真 菌感染併發纖維化；肺臟移植併發症；肺血管床之血管病 10症及血栓病症，及肺性高血壓；止咳作用活性，包括治療 與呼吸道的發炎病症及分泌病症所引起的慢性咳漱，及幻 咳；急性鼻炎及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動型 鼻炎；常年性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎，包括神經 性鼻:k (枯草熱）’鼻息肉，急性病毒感染，包括感冒，以及 15因呼吸道融合病毒、流感病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺 病毒所引發的感染； 2·骨骼及關節：與骨關節炎/骨關節病相關聯或包括 骨關節炎/骨關節病之關節炎疹，包括原發性及繼發於例如 先天性臀部發育不良之關節病；頸椎炎及腰椎炎，及下背 20痛及頸痛；類風濕性關節炎及史提爾氏病（Still，s disease); jk清反應陰性脊椎關節病變包括僵直性脊椎炎、乾癖性關 節炎、反應性關節炎、及未分化之脊椎關節病變；壞死性 關節炎及其它感染相關之關節病變及骨病症，諸如結核包 括波特氏病（Potts’ disease)及旁赛特氏症候群（p〇ncet，s 39 200835686 syndrome);急性及慢性晶體誘發滑液炎包括尿酸炎性疒 風、焦構酸釣沈積病及構灰石好引起的肌脸、、典舂 " 处、β襄及滑液 發炎；貝歇特氏病(Behcet’sdisease);原發性及繼發性修格 連氏症候群(Sjogren’s syndrome);系統性硬化及限制性: 皮病；系統性紅斑性狼瘡、混合型結締組織病及未分化之
結締組織病；發炎型肌病變，包括皮肌炎及多發性肌炎； 風濕性多發性肌痛；幼年型關節炎，包括任一種分布於關 節且與關節相關之症候群之特發性發炎性關節病、及風濕 熱及其系統性併發症；血管炎疹包括巨細胞動脈炎、高安 10氏動脈炎（Takayasu’s arteritis)、恰吉-史特斯症候群 (Churg-Stmiiss syndrome)、結節性多發性動脈炎、以及病毒 感染、過敏反應、冷凝球蛋白、及副蛋白所引起的血管炎 疹；下背痛；家族性地中海型熱、馬可_威爾斯症候群 (Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱、菊池病 15 (Kikuchidisease);藥物誘發之關節痛、腱炎療、及肌病變 3·由於受傷例如運動傷害或疾病造成的肌肉骨骼病 變之疼痛及結締組織重建：關節炎疹（例如類風濕性關節 炎、骨關卽炎、痛風性或晶體性關節病變）、其它關節疾病 (諸如椎間盤退化或顳顎關節退化）、骨絡重建病（諸如鬆骨 20病、班吉特氏病（Paget’s disease)或骨壞死）、多發性軟骨炎、 硬皮病、混合型結缔組織病、脊椎關節病變、或牙周病（諸 如牙周炎）， 4·皮膚：乾癖、異位性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹 性皮炎、及延遲型過敏反應；植物性皮炎及光皮炎；脂漏 40 200835686 性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化與萎縮性苔蘚、掠 疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤病、圓盤型紅斑性狼瘡、天皰产 類天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蓴麻疹、血管水腫、血总 炎疹、毒性紅斑、表皮嗜伊紅血球增多、矢狀禿、雄性禿、 5史威特氏症候群(Sweet’s syndrome)、偉伯-克利斯汀症候群 (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎包 括感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂肪層炎；表皮淋巴瘤、 非黑素瘤皮膚癌及其它發育不良病灶；藥物誘發之疾病， 包括固定型藥物療； 10 5·眼部：瞼緣炎；結膜炎包括長年型及春天型過敏性 結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；鞏膜炎；影 響視網膜的自體免疫病、退化病或發炎病症；眼炎包括交 感神經性眼炎；肉狀瘤病；感染包括病毒性、真菌性、及 細菌性感染； 15 6·胃腸道：舌炎、齒齦炎、牙周病；食道炎包括回流 性食道炎；嗜伊紅血球增多性腸胃炎、肥大細胞病、克隆 氏病（Crohn’s disease)、結腸炎例如潰瘍性結腸炎、直腸炎、 肚門搔癢；腹腔病、激躁性腸症候群、及具有腸遠端效應 的食物引發的過敏(例如偏頭痛、鼻炎、或濕疹）； 20 7.腹部：肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及 病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；胰炎’包括急 性及慢性； 8.生殖泌尿道：腎炎，包括間質性腎炎及腎小球腎 炎；腎病症後群；膀胱炎，包括急性膀胱炎及慢性（間質性) 41 200835686 膀胱炎及予能氏潰瘍(Hunner’s ulcer);急性尿道炎及慢性尿 道炎、攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道 炎，裝洛尼氏病（Peyronie’s disease);勃起功能障礙（包括男 性及女性）； 5 9·同種異體移植片排斥：諸如於腎、心、肝、肺、骨 髓、皮膚或眼角膜移植後之急性排斥和慢性排斥，或輸血 後的急性排斥或慢性排斥；或慢性移植片對宿主病； ίο·中樞神經系統(CNS):阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)及其它癡呆病症包括庫賈氏病（狂牛病、cjd)及 H) nvCJD; _粉蛋白病；多發性硬化及其它脫趙勒症候群； 腦動脈粥狀硬化及血管炎；顳動脈炎；重症肌無力；急性 疼痛和慢性疼痛（急性、間歇性、或持續性，包括中樞來源 或周邊來源的疼痛），包括内臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神 、、工痛非典型顏面疼痛、關節及骨痛、因癌症及腫瘤侵襲 15所導致的疼痛、神經病變疼痛症候群包括糖尿病性神經病 變、范療後神經病變、及HIV引發之神經病^ ;神經肉狀瘤 病；惡性病、傳染病、或自體免疫病之中樞神經系統及周 邊神經系統併發症； η.其它自體免疫病症及過敏病症包括橋本氏甲狀腺 2〇炎、葛雷夫氏病(Graves，disease)、愛連森氏病⑽di_，s disease)、糖尿病、特發性血小板缺乏性紫瘢、嗜伊紅血球 性肌膜炎、IgE過高症候群、抗磷脂質症候群； !2.其它帶有發炎成分或免疫成分之病症；包括後天免 疫缺乏症料（AIDS)、麻風、希哲瑞症候群 42 200835686 syndrome)、及腫瘤相關症候群； 13·心血管方面：動脈紐硬化，影響冠狀循環及周邊 循環；心包炎；心肌炎，發炎性心肌病變、及自體免疫性 心肌病變，包括心肌肉狀瘤；缺血後再灌流傷害；心^ 5炎、心臟瓣膜炎、及主動膜炎包括傳染性(例如梅毒性）；血 管炎療；近端靜脈及周邊靜脈病症，包括靜脈炎及血拾， 包括深部靜脈血栓、及靜脈曲張併發症；以及
14·腫瘤：治療常見癌症，包括攝護腺癌、乳癌、肺癌、 印巢癌、胰癌、大腸及結腸癌、胃癌、皮膚癌及腦癌以及 10影響骨髓（包括白血病）及淋巴增殖系統的惡性病，諸如何杰 金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤；包括轉移癌及腫瘤復 發、以及腫瘤相關症候群的預防及治療。 如此本發明提供如前文定義之式(I)化合物或其藥學上 可接受之鹽用於治療。 15 於又一態樣中，本發明提供如前文定義之式(1)化合物 或其藥學上可接受之鹽用於製造治療㈣之用途。 於本說明書之内文中，除非有相反的特定指示，否則 冶療」一詞也涵蓋「預防」。「治療」及「治療上」等詞 須如此解譯。 預防預期係與先前患有或被視為患有該疾病或病症之 風險增高之病人之治療相關。出現特定疾病或病症風險病 人通$包括患有該疾病或病症之家族史，或已經經由遺傳 、】式或运傳篩檢對發展出該疾病或病症特別敏感者。 本發明又進一步提供治療或降低傳染病或病症（包括 43 200835686 可逆性阻塞性呼吸道疾病或病症）之風險之方法’包含對有 需要之病人投予治療有效量之如前文定義之式(I)化合物或 其藥學上可接受之鹽。 特別，本發明化合物可用於治療成人呼吸窘迫症候群 : 5 (ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺 - 疾（COPD)、氣喘及鼻炎。 用於前述治療用途，投藥劑量當然係隨所使用之化合 物、投藥模式、期望之治療及適應症決定。舉例言之，若 吸入時’本發明化合物之每日劑量係於由每千克體重〇.Q5 1〇 微克（微克/千克）至每千克體重100微克（微克/千克）之範 圍。另外，若化合物係經口投予，則本發明化合物之每日 劑量可於由〇 _ 〇 1微克/千克體重至丨〇 〇毫克/千克體重之範 圍。 式⑴化合物及其藥學上可接受之鹽可單獨使用，但通 -15常係呈藥學组成物形式投予，其中式⑴化合物/鹽（活性成分) φ 係與藥學上可接受之輔劑、稀釋劑或載劑結合。適當藥學 — 調配物之選擇及製備之習知程序例如係說明於「藥物-劑型 設計科學」，Μ·Ε· Ault〇n，邱吉爾李文史東（Chllrchin
Livingstone)，1988年。 2〇 依據投藥模式而定，藥學組成物較佳包含由0.05至 • 99%<重置百分比），更佳由0.05至80%w，又更佳由〇.1〇至 、 7〇%W，及又更佳由0.1〇至50%w活性成分，全部重量百分 比皆係以總組成物為基準。 本發明也提供一種藥學組成物，包含如前文定義之式 44 200835686 (i)化合物或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之輔劑、 稀釋劑或載劑結合。 本發明進一步提供一種製備本發明之藥學組成物之方 法，包含將如前文定義之式(I)化合物或其藥學上可接受之 5鹽與藥學上可接受之輔劑、稀釋劑或載劑混合。 藥學組成物可局部投藥（例如投予皮膚或投予肺臟及/ 或呼吸道）呈例如乳膏劑、溶液劑、懸浮液劑、七氣炫 (HFA)、噴霧劑、及乾粉調配劑劑型，例如於稱作為擾流吸 入器（Turbuhaler)之吸入器裝置之配方局部投藥；或藥學組 10 成物可經系統性投予，例如呈錠劑、膠囊劑、糖漿劑、散 劑、或粒劑劑型經口投予；或呈溶液劑或懸浮液劑劑型經 腸道外投予；或藉皮下投予；或呈拴劑劑型經直腸投予； 或經皮投予。 本發明化合物之乾粉調配劑及加壓HFA喷霧劑可經
15吸入或經鼻吸入投藥。供吸入用，化合物較佳經過精細分 割。經過精細分割之化合物較佳具有質量中間直徑小於忉 20 微米’可藉助於分散劑而懸浮於推進劑混合物，分散劑諸 如為c8_c2。脂肪酸或其鹽(例如油酸）、膽酸、碟脂質、产旯 膽、全氟化界面活性劑或多乙氧化界面活性劑或其它= 上可接受之分散劑。 、予 本發明化合物也可藉乾余V爲 柯祀杨吸入裔投予。吸入器 劑吸入器或多劑吸入器，吸 及入為也可為呼吸作動 入器 之乾粉吸 一項可能係將細分之本發 明化合物與載劑物質 諸如單 45 200835686 ' 5 醣、雙醣或多醣、糖醇或其它多元醇混合。適當載劑為糖 類例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖 醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇、及澱粉。另外，細分化合 物可以另一種物質塗覆。粉狀混合物可分配入硬明膠膠囊 内，各膠囊含有所需劑量之活性化合物。 另一種可能係將精細分割之粉末處理成為球體，球體 於吸入過程中崩解。此種球體化之粉末可填充入多劑吸入 • 器之藥物貯器内部例如已知為擾流吸入器，其中有一個計 量單位測定期望之劑量，然後該期望的劑量由病人吸入。 10 使用此種系統，活性成分含或不含載劑物質被遞送予病人。 供口服投藥，本發明化合物可與下列成分混合：輔劑 或載劑例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉例如 馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；黏結 劑例如明膠或聚乙烯基吡咯啶酮；及/或潤滑劑例如硬脂酸 - 15 • 鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，以及然後壓 縮成錠。若需要包衣錠，則如前文說明製備之錠芯可以含 有例如阿拉伯膠、明膠、滑石、及二氧化鈦之濃縮糖溶液 包衣。另外，錠劑可以適當聚合物溶解於易揮發之有機溶 劑包衣。 20 用於軟明膠膠囊劑之製備，本發明化合物例如可與植 物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊劑使用前述錠劑用之賦 形劑而含有本發明之粒劑。此外，本發明化合物之液體調 配物或半液體調配物可填充入硬明膠膠囊内。 口服施用之液體製劑可呈糖漿劑或懸浮液劑劑型，例 46 200835686 如含有本發明化合物之溶液，差額為糖，以及乙醇、水、 甘油、及丙二醇之混合物。此種液體製劑視需要可含有著 色劑、矯味劑、糖精及/或羧甲基纖維素作為增稠劑或含有 熟諳技藝人士已知之其它賦形劑。 5 本發明化合物也可結合其它用於治療前述病症之化合 物一起投予。 因此本發明進一步係關於組合治療，其中本發明化合 物或其藥學上可接受之鹽或包含本發明化合物之藥學組成 物或調配物可同時或循序或與另一種治療劑呈組合製劑用 10 於治療所列舉之一種或多種病症。 特別，用於發炎疾病之治療諸如（但非限於)類風濕性關 節炎、骨關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾 (COPD)、乾癖、及發炎性腸病，本發明化合物可與下列藥 劑組合:非類固醇抗炎藥（後文稱作NSAID)，包括非選擇性 15環氧合酶C0X-1/C0X-2抑制劑，包括局部施用或系統性投 藥[諸如裴洛希康(piroxicam)、待克菲納（did〇fenac)、丙酸 類諸如納波森(naproxen)、芙比波芬(flurbiprofen)、菲諾波 务（fenoprofen)、凱托波芬（ketoprofen)及伊布波芬 (ibuprofen)、芬南酸類（fenaniates)諸如美菲納米酸 20 (mefenamic acid)、引朵美沙辛（indomethacin)、蘇林達克 (sulindac)、阿哲波帕宗（32&口1'〇卩32〇116)、^1比唾_類諸如苯丁 酮、水揚酸類諸如阿斯匹靈（aspirin)];選擇性COX-2抑制劑 [諸如美洛希康(meloxicam)、希雷可喜(ceiecoxib)、羅菲可 喜（rofecoxib)、法德可喜（vaidec〇xib)、盧瑪洛可喜 47 200835686 (lumarocoxib)、培瑞可喜（parec〇xib)及伊托里可直 (etoricoxib)];環氧合酶抑制性氧化亞氮給予者(cinqd); 糖皮貝放素類（無論错局部、口服、肌肉、靜脈、或動脈内 途徑投藥）；美索崔赛；雷芙諾麥(leflunomide);經基氯礙； 5 d-青黴胺；歐拉諾芬(auranofin)或其它腸道外金製劑或口服 金製劑，止痛劑；待塞靈（diacerein);關節内治療諸如玻尿 酸衍生物；及營養補充品諸如葡萄糖胺。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與細胞激素或細胞激素功能激動劑或拮抗劑（包括作 10用於細胞激素發訊路徑之作用劑，諸如SOCS系統調控 劑），包括α-干擾素、/3-干擾素、及γ-干擾素；仿胰島素生 長因子I型（IGF-1)、其受體及相關聯之結合蛋白質；介白素 (IL)例如IL-1至IL-33中之一者或多者，及/或介白素拮抗劑 和介白素抑制劑諸如阿納金拉(anakinra);介白素家族成員 15受體抑制劑、或此等受體之特異性亞單位抑制劑；腫瘤壞 死因子α (TNF-α)抑制劑，諸如抗TNF單株抗體(諸如音菲喜 麥(infliximab);阿達里牧麥(adalimumab)、及CDP-870)，及 /或TNF受體拮抗劑，例如免疫球蛋白分子（諸如伊塔那賽 (etanercept))，及低分子量作用劑，諸如戊氧菲林 20 (pentoxyfylline)之組成物。 此外本發明係關於本發明化合物或其藥學上可接受之 鹽與單株抗體靶定於B-淋巴細胞（諸如CD2〇(里土希麥 (rituximab))、MRA-alL 16R 及 T-淋巴細胞、CTL A4-Ig、HuMax 11-15) 〇 48 200835686 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與化學激素受體功能調配劑諸如CCR1、CCR2、 CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 CCR9、CCR10及CCR11 拮抗劑（用於C-C家族）；CXCR1、 5 CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5拮抗劑（用於C-X-C家 族）；及CXgCRl之拮抗劑用於C-X3-C家族之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，亦即基質溶解素類 (stromelysins)、膠原酶類、及明膠酶類以及凝集 10 酶(aggrecanase);特別為膠原酶_i (MMP-1)、膠原酶-2 (MMP-8)、膠原酶-3 (MMP-13)、基質溶解素-1 (MMP-3)、 基質溶解素-2 (MMP-10)、及基質溶解素_3 (MMP-11)及 MMP-9及MMP-12，包括諸如去氧環素等藥劑 之組合物。 15 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受
之鹽與白三烯生物合成抑制劑、5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或 5-脂氧合酶活化蛋白質（FLAP)拮抗劑：諸如吉留騰 (zileuton) ; ABT_761 ;芬留騰（fenleuton);特波薩林 (tepoxalin);亞伯特（Abbott)-79175 ;亞伯特-85761 ; N-(5- 20經取代之)_σ塞吩_2-烧基磺醯胺；2,6-二-第三-丁基紛腙；甲 氧基四氫哌喃類諸如吉納卡（Zeneca) ZD_213 8 ;化合物 SB-210661 ;經吡啶基取代之氰基萘化合物諸如 L-739,010 ; 2-氰基喳啉化合物諸如L_746,53〇 ;或吲哚化合 物或喳啉化合物諸如MK-591、MK-886、及BAY X 1005之 49 200835686 組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與白三烯類(LT) B4、LTC4、LTD4、及LTE4之受體拮 抗劑：選自於由啡噻畊-3-1諸如L-651，392所組成之組群；
5 肺基化合物諸如CGS-25019c ;苯并乙二胺類諸如昂塔佐雷 (ontazolast);苯羧醯胺醯亞胺類諸如BIIL 284/260 ;及諸如 雜佛盧卡（zafirlukast)、阿布盧卡（ablukast)、蒙特盧卡 (montelukast)、盤盧卡（pranlukast)、沃盧卡（veriukast) (MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉盧卡(iralukast)(CGP 10 45715A)、及ΒΑΥχ 7195等化合物之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑諸如甲基黃嘌呤包括茶驗 及胺基菲林(aminophylline);選擇性PDE同功酶抑制劑包括 PDE4抑制劑、同質異形體PDE4D抑制劑、或PDE5抑制劑之 15 組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與組織胺I型受體拮抗劑諸如希提里金(cetirizine)、洛 拉塔丁（loratadine)、德洛拉塔丁（desloratadine)、菲索菲納 丁（fexafenadine)、阿里法斯汀（acrivastine)、妥菲納丁 2〇 (terfenadine)、阿特米佐（astemizole)、阿茲雷汀（azeiastine)、 雷佛卡巴汀（levocabastine)、 克弗尼拉明 (chlorpheniramine)、波美薩金（promethazine)、赛克里金 (cyclizine)、或米佐雷汀(mizolastine)(通常係經口、經局部 或經腸道外投藥施用）之組合物。 50 200835686 本兔明進-步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與f子幫浦抑制劑(諸如歐美帕佐_Ρ腦丨e))或胃保 護性組織胺2型受體拮抗劑之組合物。 本么月進步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 5之鹽與組織胺4型受體拮抗劑之組合物。 本發明進-步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與oc-l/oc-2腎上腺素受體激動劑、血管縮窄劑、擬交感 神經作用劑：諸如波皮海塞真(pr〇pylhexedrine)、菲尼雷芙 林(phenylephrine)、苯丙醇胺、麻黃素、假麻黃素 、納法佐 H)林(naphazoline)鹽酸鹽、歐喜塔佐林（〇xymetaz〇Une)鹽酸 鹽、特徹贺佐林(tetrahydrozoline)鹽酸鹽、希洛塔佐林 (xylometazoline)鹽酸鹽、徹瑪佐林(tramaz〇Une)鹽酸鹽或乙 基正腎上腺素鹽酸鹽之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 15之鹽與抗膽鹼激性劑，包括簟毒鹼受體(Ml、M2、和M3) 拮抗劑：諸如阿托平（atropine)、莨菪鹼、葛來可洛雷 (glycopyrrrolate)、伊珀徹平(ipratropium)溴化物、提歐徹平 (tiotropium) >臭化物、歐喜徹平(oxitr〇pium)漠化物、匹蘭哲 平(pirenzepine)或特蓮哲平(telenzepine)之組合物。 20 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與σ克酮諸如克摩乙醇酸(cromoglycate)納或尼多克米 (nedocromil)鈉之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與糖皮質激素諸如芙尼索賴（flunisolide)、翠安喜諾隆 51 200835686 (triamcinolone)丙酮化物、貝克美沙松(becl〇methasone)二丙 酸鹽、布迪索奈(budesonide)、芙提卡松⑴此⑽⑽幻丙酸 鹽、希克索奈(ciclesonide)或摩美特松彳動㈤伽⑽加)糠酸鹽 之組合物。 5 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與細胞核激素受體調控劑諸如PPAR之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與免疫球蛋白（Ig)或Ig製劑或調控Ig功能之拮抗劑或抗 體諸如抗IgE (例如歐瑪里足瑪(〇malizumab))之組合物。 10 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與其它糸統施用的或局部施用的抗炎劑諸如沙利竇邁 (thalidomide)或其衍生物、維生素a酸、迪司拉諾(dithran〇1) 或卡希波翠歐(calcipotriol)之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 15之鹽與胺基水揚酸鹽及續基σ比唆之組合諸如沙法塞拉金 (sulfasalazine)、美塞拉金（mesaiazine)、巴塞拉載 (balsalazide)、及歐塞拉金(〇isaiazine);以及免疫調控劑諸 如硫嘌呤類及皮質類固醇諸如布迪索奈之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 20之鹽與抗囟劑諸如青徽素衍生物、四環素、巨環抗生素、卢 内醯胺抗生素、氟喳喏酮、美車尼達佐(metr〇nidaz〇le)、及 /或吸入型胺基糖苷；抗病毒劑包括阿賽克佛(acyd〇vir)、 芳希克佛(famciclovir)、法拉希克佛(valacicl〇vir)、甘希克 佛（ganciclovir)、希多芙佛（cidofovij·)、阿滿塔定 52 200835686 (amantadine)、里滿塔定（rimantadine)、里巴維潤（ribavirin)、 紮納瑪佛(zanamavir)及歐綏塔瑪佛（oseltamavir);蛋白酶抑 制劑諸如印迪納佛(indinavir)、拿菲納佛(nelfinavir)、里托 納佛(ritonavir)、及沙葵納佛(saqUinavir);核苷反錄酶抑制 5劑諸如迪達諾辛(didanosine)、拉米弗定(lamivudine)、史塔 弗定（stavudine)、紮希塔賓（zaicitabine)或吉多弗定 (zidovudine);或非核苷反錄酶抑制劑諸如尼維拉平 (nevirapine)、伊法維蘭（efavirenz)之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 10之鹽與心血管治療劑諸如#5通道阻斷劑、腎上腺素受體 阻斷劑、升壓素轉換酶(ACE)抑制劑、升壓素_2受體拮抗 劑；脂質下降劑諸如史塔汀(statin)或費布雷特(fibrate);血 球型態調控劑諸如戊氧菲林；血栓溶解劑或抗凝血劑諸如 血小板凝集抑制劑之組合物。 15 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與CNS作用劑：諸如抗鬱劑（諸如舍查林(sertraline))、 抗帕金森藥物（諸如帝培尼(deprenyl)、左多巴(L_d〇pa)、羅 皮尼柔（ropmir〇ie)、琶米沛梭(pramipex〇le)、Ma〇b抑制劑 諸如基笛金（selegine)、及拉沙吉林(rasagiHne)、c〇mp抑制 20劑諸如塔斯麻(tasmar)、A_2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、 NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑、多巴胺激動劑或神經元氧化 亞氮合成酶抑制劑），或抗阿茲海默氏藥物諸如多尼培吉 (donepezil)、里法提明（rivastigmine)、塔克潤 〇acri加）、 COX 2抑制劑、波番托菲林(pr〇pent〇fylline)、或美崔弗奈 53 200835686 (metrifonate)之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與急性或慢性疼痛治療劑：諸如中樞作用止痛劑或周 邊作用止痛劑（例如鴉片類或其衍生物）、卡巴瑪兹平 5 (Carb_zepine)、菲尼托音(phenytoin)、法波酸(vaipr〇ate) 鈉、阿米翠提林(amitryptiline)或其它抗鬱劑、帕拉希塔摩 (paracetamol)或非類固醇抗炎劑之組合物。 本1¾明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與腸道外施用或局部施用（包括吸入型）局部麻醉劑諸 10如利諾卡因（lignocaine)或其衍生物之組合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與抗骨質疏鬆劑包括荷爾蒙製劑諸如拉洛希芬 ㈣oxifene)、或雙膦酸鹽諸如阿連卓奈(也牆_te)之組合 物。 15 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與：⑴類胰蛋白酶抑制劑；（ii)血小板活化因子(pAF) 枯抗劑；（iii)介白素轉化酶(ICE)抑制劑；㈣IMpDH抑制 劑；（v)黏著分子抑制劑包括VLA_4拮抗劑；（vi)組織蛋白 酶；（VU)激酶抑制劑諸如酪胺酸激酶(諸如Btk、Itk、jak3MAp 20抑制劑實例包括吉菲提尼（Gefitinib)、伊瑪提尼（Imatinib) 甲〜酸鹽）、絲胺酸/蘇胺酸激酶(諸如MAp激酶抑制劑，諸 如P38、JNK、蛋白質激酶A、B或C或IKK)、或涉及細胞週 期调節之激(諸如週期素(cylin)依賴型激酶）；葡萄糖 6磷I去氫酶抑制劑；（ίχ)激肽_B1•或激肽62•-受體拮抗 54 200835686 劑；（X)抗痛風劑例如秋水仙素；（xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑例 如別嘌呤醇（allopudnol) ; (xii)利尿劑例如波貝尼希 (probenecid)、沙分皮拉宗（sulfinpyrazone)或班兹玻瑪隆 (benzbromaiOne) ; (xiii)生長激素分泌類似物；（xiv)轉形生 5長因子(TGi^) ; (xv)血小板衍生生長因子(PDGF) ; (xVi)纖 維母細胞生長因子，諸如鹼性纖維母細胞生長因子 (bFGF); (xvii)粒狀細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF); (xviii)辣椒辣素乳 τ劑；（xix)速激肽(tachykinin) NK.subl. 及/或NK.sub3.受體拮抗劑諸如NKP-608C、SB-233412 (塔 10尼坦特(talnetant))、及/或ΕΜ418 ; (χχ)彈力蛋白酶抑制劑諸 如UT_77及/或ZD-0892 ; (xxi) TNF_a轉化酶抑制劑 (TACE); (xxii)誘導氧化亞氮合成酶(沉〇幻抑制劑；或(xxm) 於TH2細胞上表現的化學誘引劑受體同系分子(諸如cRTH2 拮抗劑）；（xxiv)P38抑制劑；（χχν)Τ〇π狀受體(TLR)之功能 15調控劑，（uvi)嘌呤激性受體活性調控劑諸如ρ2χ7;或(xxvii) 轉錄因子活化抑制劑，諸如NFkB、ΑΠ、或STATS之組合 物0 於又一態樣中，本發明提供式⑴化合物及選自於下列 表單中之一種或多種藥劑之組合物（例如用於COPD、氣喘 20或過敏性鼻炎之治療），該表單包含： ◦非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)激動劑； OPDE4抑制劑，包括同質異形體pDE4D抑制劑； 〇蕈毒驗受體拮抗劑(例如ΝΠ、Μ2或M3拮抗劑諸如選 擇性M3拮抗劑）諸如伊珀徹平溴化物、提歐徹平溴化物、歐 55 200835686 喜徹平溴化物、匹蘭哲平或特蓮哲平； 〇化子激素文體功能調配劑（諸如ccRl受體拮抗劑）； 〇類固醇(諸如布迪索奈）；或 〇激酶功能抑制劑(例如IKK2*p38)。 5 纟發明化合物或其藥學上可接受之鹽也可與既有癌症 治療劑組合用於癌症之治療，例如適當藥劑包括： ⑴抗增殖/抗腫瘤藥物或其組合如同用於腫瘤之方式 使用諸如烧化劑（例如希司_鈷丨丁（cis_platin)、卡玻銘汀 (carboplatin)、環磷醯胺、氮芥子氣、梅法連(melphalan)、 10克洛蘭布席（chlorambucil)、布沙芳（busulphan)或亞硝基尿 素類），抗代謝劑(例如抗葉酸鹽諸如含氟嘧啶諸如5_氟尿嘧 咬或特佳佛（tegafur)、拉提翠細㈣itrexed)、美索翠賽 (methotrexate)、胞嘧啶阿拉伯糖苔、羥基尿素、真希塔賓 (gemcitabine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel);抗腫瘤抗生素(例 15 如喳環素(anthracycline)諸如亞里亞黴素(adriamycin)、布里 歐黴素(bleomycin)、多索盧比辛（doxorubicin)、島諾黴素 (daunomycin)、艾皮盧比辛（epirubicin)、伊達盧比辛 (idarubicin)、米托黴素（mitomycin)-C、達提諾黴素 (dactinomycin)或米司拉黴素(mithramycin);抗有絲分裂劑 20 (例如長春花生物驗諸如文克里汀(vincristine)、文布里汀 (vinblastine)、文德信（vindesine)或維諾瑞賓（vinorelbine)、 或類紫杉（taxoid)諸如紫杉醇(taxol)或紫杉萜（taxotere));或 拓樸異構酶抑制劑（例如鬼臼毒，諸如伊托波賽 (etoposide)、特尼波赛〇1^〇8丨(16)、安薩克潤（&11^(^1^)、 56 200835686 托波特肯(topotecan)或喜樹驗）； (ii)細胞抑制劑諸如抗雌激素（例如塔莫希芬 (tamoxifen)、托瑞米芬(t〇remifene)、拉洛希芬、卓洛希芬 (droloxifene)或伊歐朵希芬(iodoxyfene))、雌激素受體向下 5 調控劑（例如芙維斯重（fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡盧 塔麥(bicalutamide)、弗塔麥(fhitamide)、尼盧塔麥(nilutamide) 或赛波特隆(cyproterone)乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH激 動劑（例如苟塞瑞林(goserelin)、留波瑞林(leuprorelin)或布 塞瑞林(buserelin))、黃體内泌素（例如美結斯綽(megestlOi) 10 乙酸鹽）、芳香化酶抑制劑（例如阿納史绰佐（anastrozole)、 雷綽佐（letrozole)、佛拉佐（vorazole)或艾克美斯坦 (exemestane))或5α-還原酶抑制劑諸如菲納史提賴 (finasteride)； (iii) 抑制癌細胞入侵劑（例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬 15 里馬史特(marimastat)或尿激酶胞質素原受體功能抑制劑）；
(iv) 生長因子功能抑制劑例如：生長因子抗體(例如抗 erbb2抗體徹斯土足麥(trastuzumab)、或抗erbbl抗體賽土希 麥(cetuximab) [C225])、法尼基轉移酶抑制劑、路胺酸激酶 抑制劑、及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、例如表皮生長因子 20 抑制劑家族[例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑諸如n_(3 -氣 -4-氟本基)·7-甲氧基-6-(3-味琳基丙氧基)哇σ坐琳_4_胺（吉菲 尼提(gefitinib)，AZD1839)、Ν-(3_乙炔基苯基)_6,7-武(2-甲 氧基乙氧基)唉唾琳-4-胺（俄洛提尼（erlotinib)，OSI-774)、 或6-丙細酿胺基-N-(3-氯-4-氣本基)-7-(3-味琳基丙氧基)i7奎 57 200835686 唑啉-4-胺(CI 1033)]、例如血小板衍生之生長因子抑制劑家 族、以及例如肝細胞生長因子抑制劑家族· (V)抗血管生成劑，諸如可抑制血管内皮生長因子之功 效之治療劑（例如抗血管内皮生長因子抗體，貝法希足麥 5 (bevacizumab)、揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354之化合物，各案全文揭示係以引用 方式併入此處），以及藉另一種機轉發揮功效之化合物(例如 里諾麥(linomide)、接合素αν/33功能抑制劑、或血管抑制 素）， 1〇 (vi)血管破壞劑’諸如康柏抑制素(combretastatin) Α4
及 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213揭示之化合物，各 案全文揭示係以引用方式併入此處； (vii) 反訊息治療用藥劑，諸如針對前文列舉之標的之 15 治療劑諸如ISIS 2503、anti_ras反訊息； (viii) 基因治療辦法用藥劑，例如置換畸變基因，諸如 畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2、GDEPT (基因導向之喃^前 藥治療)辦法，諸如使用胞嘧啶去胺酶、胸腺苷激崎或細菌 硝基還原酶之辦法，以及增加病人對化學治療或放射線治 20 療諸如多重藥物抗性基因治療的耐性之辦法；或 (ix) 免疫治療辦法用藥劑，諸如活體外辦法及活體内辦 法來提高病人腫瘤細胞之免疫原性，諸如使用細胞數素諸 如介白素2、介白素4或粒狀細胞-巨噬細胞群落刺教因子_ 移感染之辦法；減少T細胞無活力之辦法;使用轉移感染免 58 200835686 疫細胞諸如細胞激素轉移感染樹狀細胞之辦法；使用轉移 感染免疫細胞諸如細胞激素轉移感染腫瘤細胞系之辦法； 及使用抗特應性抗體之辦法。 將進一步參照下列具體實施例說明本發明。 5 大致方法 NMR光譜係記錄於凡瑞恩（Varian)伊諾瓦 (Inova)400 MHz或凡瑞恩水星（Mercury)-VX300 MHz儀器 上。氯仿-d(0H7.27 ppm)、二曱亞石風·χ16(δΗ2·50 ppm)、乙腈 -(13(δΗ1·95 ppm)、或曱醇-d4(SH3.31 ppm)之中央尖峰取作為 10 内部參考。 於艾吉蘭(Agilant)llOO進行分析HPLC後，質譜係記錄 於艾吉蘭MSD (-ve及-ve APCI及EI)或瓦特氏(Waters) ZMD (+ve及-ve EI)上。 於石夕氧拜耳泰吉(Biotage)富萊希(FLASH)或相當物例 15如拜耳泰吉富萊希麥斯特(Flashmaster)或艾索陸特(Isolute) 官柱上進行急速層析術。除非另行陳述，否則起始物料為 市面上可購得。全部溶劑及商用試劑皆為實驗室等級，且 如所接獲之形式而使用。 製備性HPLC係使用費諾米淫（phenomenex)雙子星 20 (Gemmi) Cl8 5微米，瓦特氏西忒拉(Xterra) C8 5微米或瓦 特氏希布基(Xbridge)C8 5微米使用乙腈於水性氨或水性三 氣乙酸；或瓦特氏太陽火(Sunfire) C18 5微米使用乙腈於水 性二氣乙酸進行。 藉反相製備性HPLC純化。方法A係使用西忒拉C8 5微 59 200835686 米19x50毫米管柱，以乙腈於0.2%水性0.880氨梯度經60分 鐘以20毫升/分鐘洗提。方法B係使用亞特蘭提斯 Atlantis)C18 5微米19x50毫米管柱，以乙腈於0.1%水性TFA 之梯度洗提。 5 實例所使用之縮寫及術語具有下述定義： SCX:以磺酸吸附劑之固相萃取 HPLC :高效液相層析術 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 NMP : N-甲基-2-。比洛咬酮 10 T3P : 2,4,6-三丙基 _1，3,5_ 三噚-2,4,6-三磷烷-2,4,6-三 氧化物 實例1 N-丁基-N-(2_(2-(8經基-2-嗣-1，2-二風奎琳-5-基）乙基胺基) 乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺鹽酸鹽
15
步驟i) N-丁基-N-(2-經基乙基)_3-苯乙氧基丙酿胺
於3-苯乙氧基丙酸第三丁酯（2.5克；EP0411409)於二氯 甲烷（10毫升）之經攪拌之溶液内加入三氟乙酸(5毫升），混 (S ) 60 200835686 合物攪拌4小時然後濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷（1〇毫 升），加入草醯氯(3毫升）。反應經攪拌2小時及濃縮。殘餘 物溶解於二氯甲烷(20毫升），於5°C添加至N，N-二異丙基乙 基lie (3.23克)及2-丁基胺基乙醇（ι·4ΐ克)於二氯甲炫(2〇毫升） 5之溶液。反應攪拌1小時，倒入2N鹽酸(30毫升）内，萃取入 乙酸乙酯（2x30cfe升）。有機相以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃 縮’獲得小標題化合物，呈油（1.95克）。 fH腿R (4麵取CDC1刺.?j〇 jig㈣5取34.74執3H)? 3獻仏谢) ^ 345 (m, 3H)5 3 J5 - 3.25 (m, 2% 2M ^ 2M (mf 2H), 2.6? ^ a # (¾ 2H)f Ugl r ^ (m, 2H), 1J6 ^ Ϊ J7 (m, 2H), Q3^ ^ QSl (m, 3H), ^ 步驟ii) N- 丁基-N_(2-_基乙基)_3_苯乙氧基丙醯胺
N-丁基-N-(2-羥基乙基)_弘苯乙氧基丙醯胺（1_5克；步 驟i)於二氯甲烷(60毫升）之經攪拌之溶液以迪斯-馬丁過碘 烷(2.818克）處理及持續攪拌2小時。混合物以二氯甲烷稀 釋，以水性碳酸氫鈉溶液洗滌，接著，以水洗滌，以硫酸鎂 15脫水，過濾及濃縮，獲得小標題化合物，呈油。 步驟iii) N-丁基孓(2_(8-羥基-2m，2-二氫喳啉 基）乙基胺基）乙基)-3-笨乙氧基丙酸胺鹽酸鹽 5-(2-胺基乙基)-8令基喳啉_2(1Η)，(〇·〇7〇克；J. Med. Chem· 1985, 28, 1803)，N-丁基-N-(2-S同基乙基)-3-苯乙氧基 20丙醢胺(0.079克）[步驟ii]，乙酸(〇_〇14毫升）及甲醇（1〇毫升) 61 200835686
之溶液攪拌1小時，以氰基硼氫化鈉(0·019克)處理及攪拌隔 夜。混合物以數滴5Μ甲醇性氨溶液處理及蒸發。殘餘物攝 取於小量甲醇内，施用至10克SCX卡匣及以曱醇洗滌。產 物以曱醇性氨溶液洗提及蒸發。殘餘物藉反相製備性HPLc 5純化(5%至5〇%乙腈於0.2%水性氨），接著為進一步製備性 HPLC(乙腈於0.1%水性三氟乙酸），含有產物之洗提分經真 空濃縮獲得膠狀物。勝狀物攝取於小量甲醇，以濃鹽酸〇 滴）處理及蒸發。再度重複鹽酸/甲醇處理，獲得標題化合 物，呈沾黏性膠狀物（14毫克）。 MS (APO+)萄〇 PMf 'η nmr (300 mm, mmy) $ im? 1¾ wm (s, ih), bm * 1,77 2¾ 115. iw 細a靴 7 J1- 7 J 9 _ S戰 6· 4··扭 2¾ 6別 ‘ 6 J6 ㈣ 1¾ 3· · 3 J3 C瞻》猶)，3 JO U3 (in, 2H)，M7 » 3·04 _ 4¾ 2J0 ft 2¾ ^ 10 2¾ 1J3423 to ·,(υ2《Μ^7,2Β^3Η) 實例2 N_環己基·Ν·(2-(2_(8_經基-2-網-1，2-二氫啥琳-5-基）乙基胺 基）乙基)-3-苯乙氧基丙釀胺
Ο
HO 15 步驟i) N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺
62 200835686 於環己胺(4.34克，5毫升)於甲醇（l〇毫升）之溶液内加入 乙二酸1，1_二甲基縮醛(7.58克，6.57毫升）。反應於周圍溫 度攪拌18小時。於此時間後，5%纪/木炭（強森馬堤(Johnson Mattey)38H糊料；0.5克）添加至該混合物，反應於4大氣壓 5 氫氣壓力下氫化24小時。反應混合物經過濾，濾液經真空 濃縮，獲得小標題化合物，呈灰色油（7.85克）。
^NMl (299.M6 CDCW S 446 (U - 5J Hi, 1¾ 3 J1 (% 6¾ 2.75 (d, J - 5J m2H)?2.40(tt, i〇A 3.7Hi, IJf), IJ1 ^ U3 (m, 2HK L76 -1,69 (m, 2¾ LS5 . IJg^ 1.00fil) 步驟ii) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)·3-苯乙氧基丙 醯胺
10 Τ3Ρ於四氫呋喃之溶液（1·57Μ;10·82毫升）添加至3_苯 乙氧丙酸（1.650克）[四面體1998,54，12151_60]及义(2 2_二 甲氧基乙基）環己胺（1.640毫升）[步驟i]於乙腈（％毫升）於 25°C之經攪拌之溶液内。所得混合物於25°C授掉6小時，然 15 後以飽和碳酸氫鈉鹼化，萃取入乙酸乙酯（2xl〇〇毫升）。有 機相以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物於 矽氧上藉急速層析術純化（以〇至3 0 %乙酸乙s旨於異己烧先 提）。含產物之洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈 黃色油(2.160克)。 63 200835686 lm NMR (299.946 MHz, CDCb) δ 7.36 > 7J3 (m, 5H)t 4.68 ^ 432 (m7 1H), 3.86 - 3.50 扭5戰3务335㈣呵議·纖㈣1戰2J5.__ '編机 现1观-0*94_ 1哪 步驟iii) N-環己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-酮-1,2-二氫喳琳 -5-基）乙基胺基）乙基)-3-本乙氧基丙酿胺 N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基）_3_苯乙氧基丙醯胺 5 (150毫克）[步驟ϋ] ’對曱苯續酸一水合物（162毫克)及二氯
甲烷(2毫升)之混合物於25°C攪拌2小時。加入DIPEA (0.4毫 升）’ 5_(2_胺基乙基)·8-經基唆琳-2(1Η)-_鹽酸鹽（12〇毫克） [J.Med.Chem· 1985,28, 1803]，ΝΜΡ(2·0毫升）及三乙醯氧 基棚氫化納（87¾克）’所得混合物於25°C授拌2小時。加入 10飽和水性碳酸氫鈉，混合物以二氯甲烷萃取。有機相以無 水硫酸鎮脫水’過濾、及於減壓下濃縮。粗產物藉反相製備 性HPLC純化（以乙腈於0.2%水性三氟乙酸之梯度洗提），接 著為進一步製備性HPLC純化（以乙腈於水性〇 2%氨洗 提）。含產物洗長:分条發至乾’獲得標題化合物，呈黃色固 15 體(37.0毫克）。 1h NMR 卿 J26 DMSO) δ _ 讽 j 崎7,5 g 1¾ 7 ? 121通 3·21 . _，靴膨繊_’紅j，咏地跡讓細輝 2M « 2 J8 4¾ 1.77 «0.97 (m, l〇H). 實例3 3-(3-氣苯乙胺基)·Ν-環庚基_N-(2-(2-(8_經基ni，2-二氫 喹啉·5·基）乙基胺基)乙基）丙醯胺貳(三氟乙暖鹽） < S ) 64 200835686
ッ驟1) 2,2_二甲氧基乙基(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳 啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯
5 一乙基胺（2.027毫升）添加至5-(2-胺基乙基)-8-羥基喳 琳·2(1Η),鹽酸鹽(3.5克）[J· Med· Chem· 1985, 28, 1803] 於四氫吱喃（35毫升)及水(3·5毫升)之混合物，反應冷卻至I5 C。加入乙二醛二甲基縮醛(2.172毫升）及NMP (1〇毫 升）接著於5分鐘後分成數份添加氰基硼氫化鈉（1828 1〇克），將溫度維持低於15°C。混合物溫熱至周圍溫度，於氮 氣下攪拌30分鐘。加水(30毫升），接著添加碳酸氫鈉（ι·2〇9 克）。所得溶液冷卻至-5。(；及攪拌30分鐘，隨後添加氣甲酸 苄酯（1.038毫升）。於_5。(：經15分鐘後，反應與乙酸乙酯稀 釋及分離各相。水相又以乙酸乙酯萃取（兩次），組合有機相 15以0·2Μ鹽酸、水（兩次）及食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉 脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得小標題化合物，呈黃色 膠狀物(5克）。 65 200835686 步驟11) 2-(8·羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基(2-酮 基乙基)胺基曱酸苄酉旨
2,2-二甲氧基乙基(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯（5克）[步驟i]溶解於丙酮(50毫升）， 及加入2M鹽酸(30毫升）。混合物經攪拌隔夜然後於減壓下 部分濃縮。剩餘水溶液以乙酸乙酯萃取(三次），組合有機相 以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮， 獲得小標題化合物，呈灰黃色固體(4.33克）。 MSCES+) 381 [M+Hf. 步驟iii)2-(環庚基胺基）乙基(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二 氫喳啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯
環庚基胺(2.116毫升，16.61毫莫耳)添加至2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫唆琳-5-基)乙基(2-酮基乙基）胺基曱酸节酯 (3·16克）[步驟ii]於四氫呋喃（30毫升)之溶液。反應於氮下攪 拌15分鐘，然後冷卻至約1()。〇及加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (3.52克）。讓反應回復至周圍溫度及攪拌2小時。加入飽和 66 200835686 水性碳酸氫贿液，混合物以乙酸乙g旨萃取三次。組合有 機相以水及食冑水洗綠n水硫義脫水，猶及於減 壓TH此粗產物於秒氧上藉急速層析術純化（以5_1〇% 甲醇於一氯甲;^洗提）。含產物之洗提分於減壓下濃縮，獲 付小標題化合物’呈黃色膠狀物(1·236克)。 _酬側陶Γ 步驟1V) 2-(Ν-環庚基丙烯醯胺基）乙基(2-(8-羥基-2-酮 基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯
於2-(環庚基胺基）乙基(2咖羥基·2_酮基氫喳琳 •5-基）乙基)胺基曱酸苄酯（1·23克）[步驟出]於二氯曱烷(3〇 耄升）之經攪拌之溶液内，加入三乙基胺（1.436毫升”接著 加入丙烯醯氯(〇·628毫升），混合物於周圍溫度攪拌18小 日守。加入甲醇(20¾升）’接著加入碳酸鉀（1克），混合物又 15擾拌18小時。加水，以2M鹽酸將pH調整至pH 7。所得混合 物以二氯甲烷萃取三次，組合有機相以食鹽水洗滌，以無 水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得小標題化合物， 呈黃色固體（1.54克）。 20 步驟v) 3-(3-氯苯乙胺基)-N-環庚基-Ν-(2-(2-(8·羥基-2- —鼠嗜琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙酿胺氣（三氟乙酸 67 200835686
2·(Ν-環庚基丙烯醯胺基）乙基(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二 氫喳啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯（100毫克）[步驟vi]及2-(3-氯苯基）乙基胺(88毫克)於乙醇（1.1.毫升）中組合，且於CEM 5 迪斯卡福(Discover)微波爐中於100°C加熱至反應完成，反 應之完成係藉LCMS判定(30分鐘）。然後混合物於減壓下濃 縮，隨後添加乙酸(3毫升），接著添加33%氫溴酸於乙酸(2 毫升）。所得溶液攪拌2小時，然後於減壓下濃縮，殘餘物 藉反相製備性HPLC純化（以乙腈0.1%水性三氟乙酸洗 10 提）。含產物之洗提分經組合及於減壓下濃縮，獲得標題化 合物，呈固體(50毫克）。 lM NMR (3^826 ΜΆ, DMS^ δ W ^ 1¾ l〇J4 IH), $M - MM 4¾ s· 机 1取 7_ 3轉 · 7 22 ㈣ 6 鰣.4g7 ㈣ 6 (d, J -胤〇 1¾ 1¾ 3.72 U3 ㈣ 3靡通 343 ㈣ 2H), 3 * 3 _ 10H)，199 • 2 J2 21¾ 2L85、· 2,（m，2¾ IJ〇 -1 J.7 _ 12取 實例4 3_(4_氣苯乙胺基)_Ν·環庚基_N_(2_(2_(8_羥基-2-酮-1，2_二氫 15 喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
藉實例3步驟v之類似程序製備，但使用2彳4-氯苯基）乙 基胺(88毫克）替代2-(3-氯苯基)乙基胺。 68 200835686 MS (APCI+) 553 [M+Hf ]H NMR (399J26MH2,DMSO)S 10.47(^ 111),1035(¾ 1¾ 8.S6 - 8.44 (m, 4H), MM - 8,01 (m, XU% 7,43 - 7 J8 (m, 2H), 733 - 7.27 (m, 2H)S 6,93 ^ 6,87 (m, M), 151 (41 - 10.0 Hz5 1H), 3.71«3.62 (mf 1H), 3.50 - 342 (m, 2H), 3.27 ^ 3.01 (m, 10H), 2.96 -2,90 (m, 2H), 2J4 « 2,78 (m, 2H), L80 ^ L39 (m, 12H> 實例5 N-環庚基_3-(3·氟苯乙胺基)·Ν-(2-(2_(8-羥基_2-酮-1，2-二氫 喹啉·5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
藉實例3步驟v之類似程序製備，但使用2-(3-氟苯基）乙 基胺(79毫克）替代2-(3-氯苯基）乙基胺。 MSCAFC_37[M+Hf lH NMR (399.825 MEb, CD3OD) δ 8 J 5 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 736 < 7 JO (m? 1H), 7.11 -Cm, 5H), 6 J7 ^ J - 9,5 Hi, 1¾ 3J9 » 3 JO 1H), 3.58 (t,} -10 Hz, 2H), 3,36 3.26 (m, 4H)? 3.24 ^ 3 J6 (πι, «λ 3 J6 * 3,00 (m, 2% 2Jf ft J ^ 65 Ηι? 2H), K|6 ^ :隨 12_· 實例6 10 N-環庚基-3-(4_氣苯乙胺基)-N-(2_(2_(8-經基-2-嗣-1，2-二氮 喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽） (S )
69 200835686 藉實例3步驟v之類似程序製備，但使用2-(4-氟苯基）乙 基胺（81毫克）及乙醇(2毫升）替代2-(3-氣苯基）乙基胺及乙 醇（1.1毫升）。
MS(Ara+)S37_+HgT JH NMR ¢399,825 MHe, CEbQD) 5 8,15 (d3 J = 9,8 Hz, 1H)? 732»7M ^ 2H)? 7M -6M (m, 4H), 6,67 (d, J - 9,5 Hz, HI), 3 J9 - 3.70 (m, 1% 3 JO - 3J5 φιι, 2¾ 3Ji -3*26 (m, 4H), 3,25«3J6 (mf 6H)? 3.03 - 2,97 (m, 2H), 2,91 ^ 187 (m, 2H), L87 ^ L45 I叫 實例7
N-環庚基-N-(2-(2_(8_羥基-2-酮-1，2_二氫喳啉-5-基）乙基胺 基）乙基)-3-(苯乙胺基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
TTFh 藉實例6之類似程序製備，但使用2-苯乙胺(68毫克）替
10 代2-(4-氣苯基）乙基胺。 mmcmmmw lH NMR (399 J2S MBe, CD3DD) δ 1.15 (i, J - 9M Em, 1¾ 7 J4 ^ SH), 7,03 * 6.94 (¾ 2H)，6‘67 (d，J = 9J Η% IH)，3,79 - 3,70 _，1H), 3.60 3·55 扭 2H), 3 J5 · 3, 3·25.3·16 ㈣ 6¾ 3·Μ - 2 J8 (m, 2H), 2,91 _ 2 J6 21¾ I J? · 1·44 細:12取 實例8 N-環庚基·Ν-(2-(2_(8·經基_2_嗣_1，2·二氮11 奎琳-5-基）乙基胺 基）乙基)-3-(3-甲基苯乙胺基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽） 70 200835686
藉實例6之類似程序製備，但使用2-(3-甲基苯基）乙基 胺(76毫克)替代2-(4-氟苯基）乙基胺。 MS(APC1+)533[M+Hf
lR NMR (399.825 MH^ CD3OD) δ 8.15 (4 J - 9.7 H2,1H), 7.18 (t, J - 7 J Hz, 1H)4 7 JO -6M (rn, 5H), 6.66 (d, J - 9.7 Uz91H), 3.79»3,69 (m, IH), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 333 -325 (m9 4H), 3.24 - 3,16 (m, 6H), 199 * 2,93 (m, 2H), 2JO ^ 2.86 (m$ 2H), 228 (s, 3H),U6*144(m, 12H), 實例9 (S)-N-環庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-酮-1,2-二氫喳啉-5_基）乙 基胺基）乙基)-3-(2-苯基丙基胺基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽)
藉實例6之類似程序製備，但使用（S)-2-苯基丙-1-胺(76 10 毫克）替代2-(4-氟苯基）乙基胺。 MSCAICI+)5S3p+I^ 咕 NMR (M9 J2S CD^OD) 3114 紙 J = 10 J1¾ 11¾ 7 JS - 7】7 他轉 7*24， 749 (m, IH), 6J9 (dd, J -17 J, 83 Hz, 2H), 6.67 (4 J = Hz, 1H), 3 75 - 3.65 (m, 1H)S 3,57 - 3.52 (1¾ 2H), 3 J5 - 3,24 (m, 4H), 3.21 ^ 3.12 (m, 7H), 2J7 - 2J2 ¢11, 2H), ! ,14 ^ L4I ¢1, 12¾ 1M (4 J = 63 m 3H). 71 200835686 實例ίο Ν·環庚基_3_(3,5_二氟苯乙基胺基)-Ν-(2_(2-(8_羥基-2-酮 _1，2_二氫喳琳基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
^ 5 藉實例6之類似程序製備，但使用2-(3,5-二氟苯基）乙胺 鹽酸鹽（109毫克）及N，N-二異丙基乙基胺（0.164毫升）替代 2-(4-氟苯基）乙基胺。 MS (AfCB-y 555 [M^Hf H NMR (3^,825 MHz, CD^)D) 6 8.1S (4 J - 9.S 11¾ 1H), 7*03 - 6.90 (m, 4H)» 6.87 -6潴冰〗H)，667 3,79-3.70(m, IH),3说-3.55細，2HX3J7, 3.28 (m, 4H), 3,24 - 3.16 (m, 6R), 3,06 ^ 3.00 (mt 2H)f 2.92 ^ 2.S7 (m, 2H), 1,87 - i.45 (m, 12H). 實例11 _ 10 N-環庚基-3-(3-乙氧基苯基乙胺基)-ν_(2·(2-(8-羥基-2-酮 -1，2_二氫喹啉_5_基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
猎實例3步驟ν之類似程序製備’但使用2-(3-乙氧基苯 基）乙基胺(93毫克)及乙醇(3毫升）替代2-(3-氯苯基）乙基胺 15 及乙醇（U毫升）。 72 200835686 MS (APCR) 563 !H⑽p:揪闘顧為印$⑩)i 8屬辑J喊7 :¾ :1现7細，岡，执 J — 13.S Hi, 2H)^ fi*8I (ΰ9 J — 13 Hi^ 2H)f 6,78 * 6,74 IH)^ 6,66 J » p j !戰 3»96 (屯 J ® 12 Hz^ 2H)，3*61，3J5 ㈣ 3H)，3,35 * 3·25 細 6¾ 3·22 · 3alS ㈣ 4取 3.00 - 2J4 (m, 2H), 2 J1 - 2,85 (mf 2H), 1J7 * Li〇 (1¾ |j|)t j # j ^ j 饵J = 7·❹1¾卿. " ， 實例12 3-(2-聯苯-3-基）乙基胺基)-N_環庚基_Ν-(2-(2·(8-經基_2_酮 -1，2-二氫啥淋-5_基）乙基胺基）乙基）丙酿胺家(三氟乙酸鹽）
步驟i) 2-(3 -(3 ·溴苯乙基胺基)-N-環庚基丙醯胺基）乙 基(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳琳-5-基）乙基）胺基甲酸苄 酯貳（三氟乙酸鹽）
胺（128毫克）添加至2·(Ν-環庚基丙烯醯胺基）乙基(2-(8-羥基 -2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基）胺基甲酸苄酯（113毫克） [實例3，步驟iv]於乙醇之混合物，混合物於100°C於CEM迪 斯卡福微波爐内加熱50分鐘。粗產物藉製備性1^1^純化 73 200835686 (以5 80/〇乙腈於水性〇1%三氟乙酸洗提）。含期望化合物之 洗提7刀於減壓下漢縮，獲得小標題化合物，呈检色固卵〇 〇 · 毫克）。 5 步驟11} 3_(2·聯笨_3_基）乙基胺基)-N-環庚基-N-(2-(2- (8’基二氫ϋ奎琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳 (三氟乙酸鹽） 石反酉夂钾(30.2¾克肆(三苯基膦制2〇毫克），苯基二 I基刪夂(13.33亳克)及2·(3_(3_溴苯乙基胺基)善環庚基丙 10醯胺基）乙基(2|經基基n喧琳_5_基）乙基)胺 基甲酸节S旨家(三氟乙酸鹽）（4〇毫克）[步驟i]於乙醇組合， 於CEM迪斯卡福微波爐内於腕加熱π分鐘。混合物於減 壓下/辰縮，懸浮於乙酸(3毫升）。加入33%溴化氫於乙酸(2 毫升），混合物攪拌1小時，然後於減壓下濃縮。粗產物藉 15反相製備性HPLC純化（以5-60%乙腈於水性〇_ι%三氟乙酸 洗提）。含期望化合物之洗提分於減壓下濃縮，獲得標題化 合物，呈白色固體(8·00毫克）。 MS (APCrf} 593 [M+Hf (m, 21¾ 6.70 - 6；67 (¾¾ IH), 3*S3 ^ (in* 11¾ 3.64 - 536 (bii 12¾¾ 3.17 - 3*10細^ 2取謂，规_靴lJ〇，L52|m, 1典 實例13 20 3-(3-氣苯乙基胺基)_N_環己基-N-(2-(2_(8_羥基_2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽） 74 200835686
步驟i) 2-(環己基胺基）乙基(2_(8_羥基酮基_丨，2_二氫 喳琳_5-基）乙基)胺基甲酸苄酯
2-(8-羥基-2-酮基-i，2-二氫喳啉_5_基）乙基(2_酮基乙基) 胺基甲酸节S|(2.6克）[實例3，步驟ii]溶解於水(1毫升)及四 風呋喃（ίο毫升）。加入環己基胺（1·564毫升），混合物攪拌15 刀鐘。冷部至約1〇。〇後，加入氰基硼氫化鈉（〇859克）及乙 酸(0.391毫升），反應混合物溫熱至周圍溫度及授掉工小時。 然後加入飽和水性碳酸氫鈉，分離各相。水相又以乙酸乙 酿萃取，組合有機相以食鹽水洗條，以無水硫酸納脫水， 過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉石夕氧急速層析術純化(以乙 酸乙酯然後以5·Η)%甲醇於二氯甲烧洗提）。含產物之洗提 分於減壓下濃縮，獲得小標題化合物，呈黃色固體(79〇毫 15 克）。 MS(ES+)464[M+Hf. 步驟ii) 2_(N-環己基丙烯醯胺基）乙基(2_(8_羥基_2_酮 基·1，2-二氫唆啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯 75 200835686
使用實例3、步驟iv之程序製備，但使用2_(環己基胺基) 乙基(2_(8-經基_2_酮基-1，2-二氫唆琳_5_基）乙基)胺基甲酸 节醋[步驟i]來替代2-(環庚基胺基）乙基(2_(8_經基_2酉同基 5 -1，2-二氫喳啉-5-基）乙基)胺基甲酸苄酯。 MS (Ε8Ψ) 51S [M^Hf 步驟ill) 3-(3-氯苯乙基胺基)善環己基_ν·(2_(2_(8_經 基-2-酮基-以工氫嗜琳_5·基）乙基胺基）乙基）丙醯胺武(三 氟乙酸鹽） 10 2-(Ν-環己基丙烯醯胺基）乙基 氫嗜琳-5-基）乙基)胺基甲酸¥酿(7〇毫克）[步驟⑴及2々-氯 苯基）乙基胺(63毫克)於乙醇(5.8毫升)組合，所得溶液㈣ °C授拌18小時。錢混合物於減壓下濃縮，隨後添加乙酸 (2毫升），接著加人33%演化氫於乙酸(3毫升）。所得溶液擾 15摔3小時’然後於減壓下濃縮，殘餘物於錢藉急速層析術 4刀純化⑻G%甲醇於二氯甲飢提）。含產物之洗提分經 組合及於減打濃縮。_物進—步藉反㈣備性肌C純 化（以5-40%乙腈於〇.1%水性三氣乙酸洗提）。含產物之洗提 分經組合及於減壓下濃縮，獲得標題化合物，呈固體(5毫 20 克）〇 76 200835686 MS(APa+)539W+Hf ^NMR(399_82S MH2,CD3_ δ 06 (d，J:9·7 Hz, 1HX ，7,35 紅 21¾ m 7 J2 |m, 2¾ β Jl (¾ I - 222, IJ 1¾ 2H)f 6M (df J ^ 10,0 Hz, 1H)S 3.65 ^ 3.57 0¾ 3HX3,》3J7㈣ _s 3JSU4㈣ M%2J1 _他，2_ 1 _. i激你， 2H)，1 -174 ㈣ 21¾ 1J0 · 1J3 ㈣ 1HX 1U J6 _ 4¾ L22 -1雜机 1H>, 實例14 3-(4-氣苯乙基胺基)-N-環己基-Ν_(2-(2-(8·羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
藉實例3、步驟v)之類似程序製備，但使用2-(N-環己基 丙烯醯胺基）乙基(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基)乙 基)胺基甲酸苄酯（100毫克）[實例13，步驟ii]替代2-(N-環庚 基丙細S盘胺基）乙基(2-(8 -控基-2 -嗣基-1，2 -二氣嗜琳-5-基) 10 乙基)胺基甲酸苄酯，以及使用2-(4-氯苯基）乙基胺(87毫克) 替代2-(3-氣苯基）乙基胺。 MSCAPCT+}53f_时 %ΜΜΕ(399,826ΜΙ^]Μ8Ο)δ10,4?^ 1H)S ΙΟ.Μ^? 1Η),υ8^Ι,47^ 4Η)5 i.06 (d, J- 9J tfe, 1H), 7.42 - 739 〇n, 2H), ?J3 - 72¾ ύΜ - 6J? m% 6J7 姊 J- 9,7 Hz，1¾ 3·58 · 3屬⑽ 1戰 337 « 3·Μ 1_ 3綱-2JO _ 4¾ 2·84，2·, _ 卿，LSI » L74 麵 2¾ . L23 ㈣稱，1J4 * 1M _ _· 實例15 N-環己基-3-(3,5-二氟苯乙基胺基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-酮 77 200835686 -1，2-二氫喳啉-5·基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽)
F
藉實例14之類似程序製備，但使用2_(3,5_二氟苯基）乙 胺鹽酸鹽（91毫克）及N，N-二異丙基乙基胺（0.037毫升）替代 2-(4-氯苯基）乙基胺。 MS(Arci>)sii mm" 3H NMR (mS25 MHz, CD^OD) δ 8.15 (d, J = 9J Hz, IE), 7.01 (4 J - 7,9 Hz, 1H)? 6,66 (d, J - 9 ? H2,1H), 6,97 - 6JO (m, 3H), 6,87 - 6.79 (m, 1H), $M - 3M (mf 3H% 337 -3,2? (m, 4H), 3.22 (sf 4H), 3 J8 - 3,13 (m, ZH), 3,06 ^ 3Λ1 im, 2H)? 2.91 * 2.87 (m, 2H), 1J4 (i I -13 J 11¾ Μ), L74 (d, 2H), IM - L63 1¾ 1.56 -1J3 (m, 4H)? 1,26^1-7^¾ IH). 實例16 N-環己基-3·(3,4·二氣苯乙基胺基)·Ν_(2·(2-(8·經基_2-嗣 -1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
藉實例14之類似程序製備，但使用2-(3,4_二氟苯基）乙 胺鹽酸鹽（108毫克）替代2-(4-氯苯基）乙基胺。 臟CAPC时541 _赠 78 200835686 MM狄(399J25 MH2, CD$OD) δ U6 (d, J = 9J H& 1H)，7.26 - 7J6 (m, 2H>, 7.10 - 7 J5 (m, IH)3 $3% 4, ΙΛ 2H)? $M (άΨ 3 - 9.7 Ezf 1H), 3.64 - 3 JS <m, 3H), 3 J5 ^ 3.26 (¾ 4¾ 3J2 ^ 4H), 3,15 (I, I- 5J11¾ 2H), 3ΛΙ (t, J - 7J Ez, 2¾ 2 J9 (i, J - 6J fe 2¾ 1,88 ^ 1.80 (m, 21), 1.79 - L73 (m, 2H)t L69 ^ IM (m5 1H)5 1J6U2 (m，賴)，1U 册机 1H> 實例17 N-環己基-3-(2,5-二氟苯乙基胺基)·Ν-(2-(2·(8-羥基-2-酮 _1，2_二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
藉實例14之類似程序製備，但使用2-(2,5-二氟苯基）乙 胺鹽酸鹽（91毫克）及N，N-二異丙基乙基胺（0.08毫升）替代 2-(4-氯苯基）乙基胺。 MS(APCI+)541 [M+Hf
也 NMR (3雜篇S 0¾卿 δ 116 紙 J 讀71¾ 0¾ 7』5 - 7 08 机 2H), 7·05 · »㈣ 3轉,49?_ 1_3崩-3屬_ 31^33?»329_ 4H)，3J2fe 4取318， 3，13 _ 2H)，3雜 ㈣ 2¾ H 2‘87 2H)，Lg8 U2 ㈣ 2H)，1 JH，73 (¾ L70 - L64 (m, 2¾ LS5 - Lll (m^ 4H), 10 實例18 N-環己基-3-(2,3-二氟苯乙基胺基)_Ν-(2·(2_(8_羥基-2-酮 -1，2-二氮喳啉-5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
79 200835686 藉實例14之類似程序製備，但使用2-(2,3-二氟苯基）乙 胺鹽酸鹽（97毫克）及N，N-二異丙基乙基胺（0.07毫升）替代 2_(4_氯苯基）乙基胺。 MS (APO+) 54〗[Μ+ΗΓ lH NMR (399.825 HHzy CD3OD) δ 8J6 (d, J - 9J Hz, 1H), 7.22 - 7,09 (m5 3H), 6.98 ft J = 1446M6(4 1¾$MS -3.S7(¾ 3H),3J8 ^3J6^ 4¾.3J2 (s? 4H)? 3 J8 - 3.09 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), L88 - L80 (m, 2H)? 1J9 ^ 1J3 (my 2¾ L69 ” lJ3 (¾ 1H), L56 - L32 4HH22* 1 靡_，1H),
5 實例19 N_環己基-3·(3-氣苯乙基胺基)-N-(2-(2-(8-經基-2-嗣基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺 步驟i) 3-(3-氟苯乙基胺基）丙酸第三丁酯
F 10 丙烯酸第三丁酯（4.91克，5.61毫升）添加至3-氟苯乙基
胺(5.33克，5毫升)於乙醇(200毫升）之溶液，反應於周圍溫 度攪拌2日。混合物於減壓下濃縮，獲得小標題化合物，呈 油（9.6克）。 JHNMR (299.946 MHz, CDCi3) δ 7.28 « 7.20 (m, I Η), 7.01 ^ 6J5 (m, 3H), 2.S8 < 2.74 (叫 6H)S 2*41 J。6,5 Hz，2H)，142 (s, 9H) 15 步驟ii) 3-((苄氧羰基）（3-氟苯乙基)胺基）丙酸第三丁酯
80 200835686 氯甲酸节醋(6.66克)以5分鐘時間添加至3_(3_氟苯乙基 胺基)丙酸第三丁_.5克）[步驟i3及三乙基胺⑽幻於二 氯甲烷⑽毫升)之冷(〜5。〇溶液。讓混合物溫 度及授掉18小時，然後於減壓下濃縮。殘餘物”氧上藉 急速層析術純化⑻G%乙酸乙g旨於異己燒 曰
產物，呈油⑴.5克）。 後付W 饱臟說{399,82610¾ DMsq) s 7J7 · 細錢^ 7 2¾ 346 (t, I - ?J1¾ 2¾ 3 j| ^ j ^ ηM ^ _ ^：'. ζ ^ ^ 3Η^ ^05 步驟叫3-((节氧幾基）（3·敦苯乙基)胺基）丙酸
1〇 三氟乙酸(5〇毫升)添加至H(节氧幾基）（3德苯乙々 胺基）丙酸第三丁酯⑴.5克）[步驟叫於二氯甲燒之麵_ 之溶液。經2小時後，溶液於減財濃縮，油性殘餘物與甲 苯共沸蒸顧兩次，獲得小標題化合物，呈黏稠油，於靜置 時固化（10·5克）。 =脑眞娜顺麵0)削，(龜，磁)抓 15 =聯师，取聊_觀胤㈣㈣ 步驟iv) 3-(環己基(2,2-二甲氧基乙基)胺基)，3，基丙 基(3-氟苯乙基)胺基甲酸苄酯 ι
81 200835686 草隨氯（1.64毫升）經10分鐘時間逐滴添加至3-((节氧戴 基）（3_氟苯乙基)胺基）丙酸(5克）[步驟沿]於含二甲基甲醯 胺(2滴）之二氯甲烷(50毫升）之溶液。混合物於周圍溫度攪 拌1小時，於減壓下濃縮，再度溶解於二氯甲烷(25毫升）。 5溶液逐滴添加至於〇°C於氮下，Ν-(2,2·二甲氧基乙基）環己 基胺(2.71克）[實例2 ;步驟i]及三乙基胺(3·〇毫升)於二氯甲 烧(25毫升）之預先形成之混合物。混合物於擾拌1小時， 然後加水(25毫升），分離各層。有機層以21V[鹽酸、飽和水 性碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，接著以無水硫酸錢脫水，過濾 10 及於減壓下濃縮，獲得小標題化合物，呈油（7.45克）。 P99 J26 Mm DMSO) δ 739 724 (m, 6H)5 7.01 . 3Ηχ 5 21¾ 443 « 4J3 恤 1 職 33JS ㈣ 3HV33.1'3-21 gH), 3,03 U6 (扭 2¾ 2 J52.78 _，謝)，2.J9 - 2 J3 机 2¾ 1J8 · L;6S (¾ 2HX 1. J2 · 1 jg 細5印13:2- L19 (in, 2H)j; L13 -1M 1 ,H), MS: APCI (+w) 51.5 P+Hf 步驟v) 3-(環己基(2-酮基乙基)胺基)-3-g同基丙基(3_氟
對甲苯磺酸一水合物(0.492克）添加至3-(環己基(2,2-二 曱氧基乙基）胺基酮基丙基(3-氟苯乙基）胺基甲酸节酉旨 (0.444克）[步驟iv]於二氣曱烷（1〇毫升）之溶液。所得溶液於 周圍溫度攪拌4·5小時然後以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸 氫鈉、水及飽和食鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水， 82 200835686 過濾及於減壓下濃縮’獲得小標題化合物(0.371克）。 MS (APCI+)棚[M+Hf 步驟vi) 5-(2-胺基乙基)冬(苄氧基)喳琳义出)-酮
碼 5 5-(2-胺基_1-(第三丁基一甲基石夕烧基氧基）乙基)-8-(苄 氧基）喳啉-2(1H)-酮（3克）溶解於二氯曱烷(3〇毫升）及於冰 中冷卻。逐滴添加三氟乙酐(2.22毫升），反應於周圍溫度攪 拌2小時。加入三氟·乙酸(30毫升），接著加入三乙基矽烷 (4.79毫升，30毫莫耳），反應於周圍溫度攪拌隔夜。進一步 10添加三乙基矽烷(屯79毫升），反應又於周圍溫度放置4曰， 隨後於減壓下濃縮。殘餘物於矽氧上藉急速層析術純化（以 3%曱醇於二氯甲烷洗提）。含產物之洗提分經組合及蒸發， 殘餘物由乙酸乙酯結晶獲得白色固體（175克）。此種材料與 碳酸鉀（5克）於曱醇（15亳升）、水（15.00毫升）及四氫呋喃 15 (15·00宅升）之混合物組合，所得溶液於50°C加熱18小時。 反應於減壓下濃縮至乾，殘餘物以熱曱醇萃取。萃取物經 冷卻，過濾及蒸發，獲得白色沾黏固體，固體溶解於水及 載荷至SCX卡匣上。卡匣以水及甲醇-水洗滌，產物以1〇% 濃水性氨於甲醇洗提。所得溶液經濃縮及於減壓下乾燥， 20獲得小標題化合物，呈油，油於靜置時固化成為乳霜狀固 體(1.3克)。 83 200835686 !重⑽9篇Μ取顯SC« δ |顧卜咖取_謂汛】4 7J8 (t, J - 7J m, m 7JI (t, J « 73 1H), 7.13 (d, J - 8J I：H)5 6j2 (rf j g 2 1¾ 1¾6J41.H),5.27(s?: 2H),2J7I = ?,2Hfe,2M),2,?2(t J^741¾ 2H) 步驟vii) 3-(環己基(2_(2_(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉_5_ 基）乙基胺基）乙基)-3-酮基丙基(3_氟苯乙基)胺基甲酸苄酯
5 >(環己基(2~酮基乙基)胺基)-3-酮基丙基(3-氟苯乙基） 胺基甲酸苄酯(0.24克）[步驟v]，5_(2_胺基乙基)·8_(节氧基) 喳琳-2(1Η)-酮(0·27克）[步驟Vi]及無水硫酸鎂(〇.34克)於二 氯甲烧(2.6毫升）組合。授拌1小時後，添加三乙醯氧基硼氫 化鈉（0.197克），混合物於周圍溫度攪拌18小時，隨後分溶 1〇於二氯甲烷及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離各相，有機相 以水及食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減 壓下濃縮。殘餘物於錢上藉急速層析術純化⑻〇%甲醇 於乙酸乙酯洗提，甲醇中含有1%爪氨）。含產物之洗提分 於減壓m步藉反相製備健PLC純化⑽〇_7〇% 15乙腈於水性乙酸銨洗提），獲得小標題化合物，呈膠狀物㈣ 毫克）。 步驟vm) N-環己基_Μ3·氟笨乙基胺基>N_(2例8·經 基-2-酮基-1，2-二氫咬琳基）乙基胺基)乙基)丙醯胺 84 200835686
10%鈀/碳經預先濕潤之樣本（18毫克）添加至3-(環己基 (2-(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)-3-酮基丙基(3-氟苯乙基）胺基甲酸苄酯（30毫克）[步驟vii]於 5 乙醇(3毫升）之溶液，混合物以3大氣壓氫氣氫化18小時。混 合物通過海福羅(Hyflo)過濾，濾液於減壓下濃縮，獲得標 題化合物，呈淺黃色固體(25毫克）。 MS 523 _爛+
!H NMR 0 娜廳 DMS轉 § 8,03 (dd3 J 6,5 Hz, 1HX 7J2 · ?·25 _ 1HX 7M - 634 3¾. 6M - 6M ^ 2H), 6.48 (dd, J « f LO Hi, 1¾ 4,07 - {1¾ 05H% 3,57 ^ 3.48 (m, 0JH)5 3.21 - 3J1 (m, 2H), 2J0 ^ 2J2 (m, 2H)3 2.75 - 2J8 (¾ 12H)，17Π67 (m，2H)，1.6】-L53 (¾ 2HX 149 - U6 (ru，5H)，L12職 0J9 1H), 實例20
10 N-環己基-3-(3_氟苯乙基胺基)_N-(2-(2-(7-羥基-2-酮基吲嵊 啉-4-基）乙基胺基)乙基)丙醯胺二氫溴酸鹽
4-(2-胺基乙基)-7-羥基吲哚啉-2 _酮氫溴酸鹽（0.374克） [J_ Med. Chem· 1986, 29, 939-47]，四氳呋喃（13毫升），三乙 15 基胺(0.4毫升），水(4毫升），乙酸(0.2毫升）及NMP (4毫升) 經組合。3-(環己基(2-酮基乙基)胺基)-3-酮基丙基(3-氟苯乙 85 200835686 基)胺基甲酸苄酯（0.642克）[步驟19,步驟v]呈於四氫呋喃(4 毫升）之溶液添加，混合物攪拌1小時，隨後加入氰基硼氫 化鈉（0.258克）。持續攪拌18小時，然後反應混合物載荷至 SCX卡匣上。固相以甲醇/二氯甲烷混合物洗滌，產物以10% 5 氨於甲醇洗提，洗提劑於減壓下濃縮。殘餘物懸浮於乙酸 (5毫升），加入33%溴化氫於乙酸(5毫升）。混合物於周圍溫 度攪拌1小時，然後以甲苯稀釋及於減壓下濃縮獲得油狀殘 餘物。此殘餘物藉反相製備性HPLC純化（以5-95%乙腈於 0.2%水性三氟乙酸洗提）。含有期望化合物之洗提分經蒸發 10 至乾，獲得固體，固體於45°C減壓乾燥18小時，獲得標題 化合物(60毫克）。 MSCAPCI-fOSU [M：mt 4 NMR (399J26 MHz，DMSO) S mi5 11¾ 9.46，9遍 1Η}，182 L _ 3M - 3 J5 (m, m\ $M - 2M (¾¾ 4H), 2JS * 2.69 (m, 4H), 1.80 ^ IM ^ I0H). 實例21
N-環己基-N-(2-(3-甲醯胺基-4·羥基苯乙基胺基）乙基)-3-15 (苯乙基胺基）丙醯N-環己基-N-(2-(3-甲醯胺基-4-羥基苯乙 基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基）丙醯胺
步驟i) 3-(環己基(2-酮基乙基）胺基)-3·酮基丙基（苯乙 基)胺基甲酸苄酯 86 200835686
藉實例19、步驟i-v之類似程序製備，但使用2-苯乙基 胺替代3-氟苯乙基胺。 MS (APCI-f) 541 [Mmf
步驟ii) 3-((2-(4-(苄氧基)-3_瑣基苯乙基胺基）乙基）（環 己基)胺基)-3-酮基丙基（苯乙基)胺基甲酸苄酯
2-(4-苄氧基)·3-硝基苯基）乙胺(〇·564克）[DE2227022] 溶解於二氯甲烷（1〇毫升）之溶液添加至3_(環己基(2-酮基乙 10 基)胺基)-3-酮基丙基(苯乙基)胺基曱酸苄酯(0.683克）[步驟 i]於二氯甲烷(5毫升）之溶液。然後加入無水硫酸鈉（約2〇〇 毫克）。所得懸浮液於周圍溫度攪拌2小時，然後加入三乙 醯氧基硼氫化鈉(0.643克，3.03毫莫耳），反應混合物授拌隔 夜。然後以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸氫鈉、水及飽和食 15 鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃 縮，獲得小標題產物，呈黃色膠狀物（1.032克），其未經進 一步純化即供使用。 MS(APCH7〇7[MMlf 步驟iii) 4-(苄氧基)-3-硝基苯乙基(2-(3-((苄氧羰基) 20 (笨乙基)胺基)-N-環己基丙醯胺基）乙基)胺基曱酸节酉旨 87 200835686
三乙基胺(0.244毫升)及氯甲酸苄酯（〇·25〇毫升，ι·75毫 莫耳)添加至3-((2-(4-(节氧基)-3-瑣基苯乙基胺基）乙基）（環 己基基)-3_嗣基丙基(苯乙基)胺基甲酸节酉旨（1 ο]】克）[步 5驟ϋ]於一氣甲烧(20毫升）之經冷卻（〇。〇之溶液。讓反應混 合物溫熱至周圍溫度及攪拌18小時，然後以二氯甲烷稀釋 及以2M鹽酸(χ2)、水及飽和食鹽水洗滌。有機相以無水硫 酸納脫水’過濾及於減壓下濃縮。粗產物於石夕氧藉急速層 析術純化（以30-60%乙酸乙酯於異己烷洗提）。純洗提分於 ίο減壓下濃縮至乾，獲得小標題化合物，呈黃色膠狀物(0 627 克，51.1%)。 MS ^PCT+3 mi [M+Hf (觀_戰9(^·麵轉S7J4.細(取 5.20 (m> 2H), 5Λ5 - 5,W (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, SH), 3.24 - 3.19 «>, 3 JO - MS (m 4¾ 2J3 * 2.74 ¢0¾ 41¾. Lf 1 ^ IM (p, WE), 步驟iv) 3-胺基-4-(苄氧基)苯乙基(2-(3-((苄氧幾基）（苯 乙基)胺基)_N-環己基丙醯胺基）乙基)胺基甲酸节g旨
4_(苄氧基)_3_硝基苯乙基(2-(3-((苄氧羰基）（苯乙基)胺 200835686 基)-N-環己基丙醯胺基）乙基)胺基甲酸苄酯（〇 47〇克）[步驟 iii]溶解於甲醇(20毫升），加入氯化銨(〇·299克），接著加入 鋅粉(0.365克）。反應混合物於65°C加熱2小時，然後冷卻， 經西萊特(celite)過濾，蒸發去除揮發物。殘餘物以乙酸乙 5 S旨稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌。有機部分以無水硫酸鈉 脫水’過渡及於減壓下濃縮，獲得小標題粗產物，呈無色 油（0.437克），其未經進一步純化即供使用。 MSCAra+)8!l
步驟v) 4-(苄氧基)-3-曱醯胺基苯乙基(2_(3-((节氧獄基) 10 (苯乙基)胺基)-N-環己基丙醯胺基）乙基)胺基甲酸节酉旨
A 甲酸(0.34毫升)及乙酐(0.56毫升）共同混合及攪拌20分 鐘，隨後10微升逐滴添加至3-胺基-4-(苄氧基）苯乙基 (2-(3-((苄氧羰基）（苯乙基)胺基)-N-環己基丙醯胺基）乙基) 15 胺基甲酸苄酯（42·0毫克）[步驟iv]於四氫呋喃（1毫升）之冷 (〇°C)溶液。經5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽 和破酸氫鈉(2次）、水及飽和食鹽水洗滌。有機相以無水硫 酸鈉脫水，過濾及蒸發，獲得粗產物，呈無色油（27克），其 未經進一步純化即供使用。 2〇 MS CAPCI+) 839 [M+Hf 步驟vi) N-環己基-N-(2-(3-甲醯胺基-4-羥基苯乙基胺 200835686 基）乙基)-3-(苯乙基胺基）丙醯N-環己基-N-(2-(3-甲醢胺基 -4-羥基苯乙基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基）丙醯胺
10%鈀/碳（10.00毫克）添加至4_(苄氧基)、3·甲醢胺基苯 5乙基(2-(3-((苄氧羰基）（苯乙基）胺基)-N-環己基丙酿胺基) 乙基）胺基甲酸苄酯（27.0毫克）[步驟v]於乙醇(5毫升）之溶 液。反應混合物於2巴氫化5小時，然後經過濾及溶劑經蒸 發。粗產物藉反相製備性HPLC純化（以25-95%乙猜於水性 0.2%三氟乙酸洗提）。含期望化合物之洗提分經幕發至乾， 10 獲得標題化合物，呈白色泡洙體(3毫克）。 腿(APC轉[M+Hf 槪:3 3.49 (m, 3H), 3.26 - 2m Im, 14¾ Ui * IM {m, 實例22 N-環己基-N-(2-(3,4-二羥基苯乙基胺基）乙基)_3_(苯乙基胺 基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
3-(環己基(2-_基乙基)胺基)-3-酮基丙基（笨乙基)胺基 甲酸苄酯（於NMP之0_5M溶液）（1·0毫升）[實例21，步驟1]， 接著為三乙醯氧基棚氫化鈉（0.159克）加入至3-輕基路胺趟 200835686 1孤（〇·095克）及三乙基胺（0.070亳升）於NMP (1毫升）及水 (ο·1毛升）之溶液，混合物於22它攪拌3〇分鐘，然後儲存於 - 8】日守。再度溫熱至22 C時，混合物以水（10毫升）及乙 ^乙酗（1〇耄升）稀釋。加入食鹽水(2毫升），分離各相。水 … 相又以乙酸乙酯（20毫升）萃取，組合有機萃取物以食鹽水 (20¾升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。 3/〇/臭化氫及乙酸(2毫升）添加至粗產物，混合物放置2小 ♦ 4。然後溶液於減壓下濃縮，殘餘物溶解於2毫升1:1乙腈/ 水。溶液經過濾，柱塞以曱醇（1毫升）洗滌。組合濾液藉反 10相製備性HPLC純化（以10-40%乙腈於水性〇·2%三氟乙酸洗 提）。含有期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得無色膠狀 物於減壓下乾燥2日，獲得標題化合物，呈白色固體（1〇2 毫克）。 1H NMR (3删26 ΜΗι，叫錄01 * 8 J2 ㈣鄉 7 J9 ·謂㈣ 5% 4B 4S6 ‘ 細·，-補 _ 靴細 職 3H65 _ 14¾ 1J3 421 _ 零 15 贿λυΐΜ_，1Η). 實例23 Ν-環己基-Ν·(2-(2·(5·羥基-3-酮基·3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4] 气啡_8_基）乙基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基）丙醯胺貳（三氟 4 乙酸鹽）
HO
2TTO 20 91 200835686 步驟i) 1-(2,4-二羥基冬頌基苯基）乙酮
2-硝基苯-1，3-二醇(24·5克）分成數份以15分鐘時間添 加至氯化銘(46.3克）於梢基苯(325毫升）之經激烈攪拌之溶 液。然後又以15分鐘時間將乙酐（15·65毫升）逐滴添加至混 合物，混合物於100°C加熱5小時。反應冷卻至周圍溫度， 以冰冷2M鹽酸(300毫升）小心淬熄。混合物以醚(2x500毫升） 萃取，然後組合醚萃取物以2M水性氫氧化鈉（2x400毫升） 萃取。組合驗性萃取物以醚(4x500毫升）洗條，然後以2M鹽 酸(700毫升）酸化至pH 1。所得沉澱經過濾出，以水洗滌， 於40°C於減壓下乾燥，獲得小標題化合物，呈黃/褐色固體 (29.5 克）。 6,63 ¢4 j s 28a 1¾ lH^f 2,59 (nf 3H). 步驟ii) 1-(4-(苄氧基)_2-羥基-3-硝基苯基）乙酮
第三丁氧化鍾（4·〇6克）於氮下添加至l-(2,4-二羥基-3-确基苯基）乙酮（10克）[步驟UMDmfcioo毫升）之經攪拌之 溶液’同時將内溫維持低於3〇〇c。於周圍溫度又攪拌1〇分 鐘後’加入苄基溴（6.〇3毫升），混合物又攪拌2〇小時。又加 92 4 200835686 入苄基溴(3毫升），混合物攪拌24小時。反應以水(300毫升) 淬熄，加入1Μ水性氫氧化鈉（50毫升），混合物以醚(2χ3〇〇 耄升）洗滌’（經西萊特過濾來輔助分離）。鹼性溶液於冰/水 中冷卻，以冰冷2Μ鹽酸(2〇〇毫升）酸化，所得沉澱經過濾 5出，以水洗滌及脫水，獲得淺褐色固體。固體以乙醇（100 毫升）調成料漿1小時，過濾去除固體，以冷乙醇(2〇毫升) 洗滌，於40°C於於減壓下乾燥，獲得小標題化合物，呈淺 褐色固體(6.8克）。
Mlfe,DMSO) B UM ^ in), i.14j^1¾ lM)f 7A5 ^ 7J2 5H), 701 ^ J - 9,2 m, 1% 542 (t, 2H)? 2 J4 (s, 3H). ， 步驟lii) 1-(3-胺基-4-(苄氧基)-2-羥基苯基）乙酮
Λ \ 鋅粉(5.5克）分成數份以15分鐘時間添加至^^·(苄氧 基)-2-羥基-3-硝基苯基）乙酮(5·5克）[步驟闳於乙酸(55毫升) 之懸浮液，同時以冰浴維持内溫低於4〇t。讓混合物達到 15周圍溫度，又攪拌2小時。混合物經西萊特過濾（小心變熱， 勿讓其變乾）’以乙酸洗條，渡液倒至冰/水(j⑻毫升）。所 得沉澱經過濾出，以水洗滌及於4(rc減壓下乾燥，獲得小 標題化合物，呈淺褐色固體(4.8克）。 6,72 1H)s 5M 2U)s 259 ^ 20 步驟iv) 8-乙醯基-5-(节氧基）_2H_苯并[b][1，4]噚啡 93 200835686
2-氯乙醯氣（1.771毫升）逐滴添加至^(3 —胺基(苄氧 基)-2-羥基苯基）乙酮(5.2克）[步驟出]及碳酸氫鈉（3 74克)於 DMF(3〇t升）之經授拌之混合物内，然後又授拌2小時。加 入石反酸絶(7.90克）’於1〇〇 c加熱2〇小時。混合物冷卻至周 圍溫度，以水(500毫升）淬熄，以乙酸乙酯（2χ2〇〇毫升）萃 取，以水(3x300毫升)及食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水， 過濾及於減壓下蒸發。固體殘餘物以醚處理，過濾及乾燥， 獲得小標題化合物，呈,嘴色固體(5.7克）。 %麵1卿獅||取|賺3 &靴155 _，興X39㈣靴7J4(cU為 g J Ηι，1H)，7 J3机吼讎执J，J觀輒s π以轉樣⑸靴3 32 _ _ 步驟v) 5-(节氧基)-8-(2-氯乙醯基)-2H-苯并[b][l，4]噚 讲-3(4H)-酮
二氯破酸苄基三曱基銨（14· 17克）添加至8-乙酿基 -5-(节氧基)-2H_苯并[b][l，4]噚畊-3(4H)-酮(5.5克）[步驟iv] 於二氯甲烷（100毫升）、乙酸(33毫升）及水(5.5毫升）之混合 物之經攪拌之溶液，反應混合物於65°C攪拌2〇小時。反應 冷卻至周圍溫度，以水性亞硫酸氫鈉（5.78克於1〇〇毫升）處 94 200835686 理，及又攪拌30分鐘。混合物以乙醚(200毫升)稀釋，所得 固體經過濾出，以水洗滌及又以乙醚(200毫升）洗滌，及於 40QC於減壓下乾燥，獲得小標題化合物，呈淺褐色固體(5.6 克）。 lm nmr gmsm urn, mmo) δ wai ξβ, m), ? js 2¾ 7.44 1¾ 1¾ 739 ㈣瑪，7 J2執 1H)，6.95 ft J = 9·4 Hi，1¾ 530 敬 2¾ 4那鉍 2¾ ^ 2H). '
15 k k 步驟vi) 8-(2-疊氮基乙醯基)-5-(苄氧基)-2H-苯并[b] [1，4]嘮讲-3(411)-酮
疊氮化鈉（L176克）添加至5-(苄氧基）_8_(2·氯乙酿 基）-2Η·苯并[b]!!/]哼畊-3(4Η)-酮（4.8克）[步驟ν]於 DMF(50宅升）之懸浮液及稅摔2小時。混合物倒至冰/水上， 所得固體經過濾出，以水洗滌及於40°C於減壓下乾燥，声 得小標題化合物，呈淺褐色固體(4.6克）。 _醒p嫩爾職，顧§仿8 1_⑽玢，想紅2笔7屑拉興7 43 _謂 m 497 1H), 5Ji (β, m, fe 2HX 463 ’ 步驟vii) 8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-笨并[b][1，4]十井 -3(4H)-酮鹽酸鹽
95 200835686 10%鈀/碳（1克)於乙酸(20毫升）之料漿添加至8-(2_疊氮 基乙醯基)-5-( f氧基)-2H_苯并[b][ 1，4]噚讲_3(4H)-酮（5.65 克）[步驟vi]於乙酸(280毫升）之部分溶液。然後加入濃鹽酸 (14.34毫升），混合物於5巴氫化6小時。加水(50毫升）來溶解 5 任何固體，接著又加入10%鈀/碳（1克），混合物又於5巴氫 化20小時。進一步添加10%鈀/碳（1克），混合物又氫化20小 時。混合物經西萊特過濾，濾液於減壓下蒸發及與乙腈共 沸蒸餾。固體殘餘物以醚洗滌，藉過濾分離及乾燥，獲得 小標題化合物，呈白色固體(2.2克）。 MMR {29i綱 7 廳冬 EMSO)暴 9 免87 1¾ 7激，？ J2 (¾ 3H), 6顧桃 1〇 1-8.0 Hi, 1¾ 6M (4 J - 1J1¾ 1¾ 4J4 ffl), 2J1 ^ 2¾. 2,¾ ^ 2H), 步驟viii) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫 -2H-苯并[b][l,4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基） 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽）
A 藉實例22之類似程序製備，但使用8-(2-胺基乙基)-5-15 羥基-2H-苯并[b][ 1，4>f _ -3(4H)-酮鹽酸鹽[步驟vii]替代3- 羥基酪胺鹽酸鹽。 1望NM1 _J47删§〇>|9刺❻，1H)，9JP. 1戰i石3_8崩4H)，73， _ 4¾ 3前 _s 2H)，2.94 _ 2_ _91J3 'L02 _ ΙΟΗ)· 實例24 N_環庚基_Ν·(2·(2·(5_羥基_3·酮基-3,4-二氫-2H-苯并【b】【l，4] 2〇 噚畊·8·基）乙基胺基）乙基)-3-(苯已基胺基）丙醯胺貳（三氟 乙酸鹽） 96 200835686
ό 步驟i) Ν-(2,2-二甲氧基乙基)環庚基胺
毳 藉實例2、步驟ii之類似程序製備，但使用環庚基胺替 代環己基胺。 1H NMR (299J46 MOe, CDC：b) S 44? a I - 5.6 Hz, 1：H), $39 (s, (Ml 2,73 (d, 1- 5 J Hi, 2¾ 2M - 2SS (m, IH), IJO« L25 (eis 12H), 步驟ii) 3-(環庚基(2-酮基乙基)胺基)-3-酮基丙基（苯乙 基)胺基甲酸苄酯
藉實例19、步驟i-v之類似程序製備，但使用2-苯基乙 基胺替代3-氟苯乙基胺（於步驟i)以及使用N-(2,2-二甲氧基 乙基)環庚基胺替代Ν-(2,2-二甲氧基乙基)環己基胺(於步驟 iv) 〇 ^NMR (299,946 MH^CDCy 5 9,43(¾ 1^7,42*7.05^ ΪΟΗ),5Μ-5Μ^ 3朋-3·77 紅 2% 3.57 » 345 ㈣ 4¾ 3遍· 3 J6 _，1Η)，2,92 4 J5 2ΗΧ 2.72 - 2 J7 (m, 2H), IM - U〇 (m? 12H). 97 200835686
步驟ill) 3-(環庚基(2-(2-(5-羥基-3-酮基_3，4-二氫·2Η· 苯并[b][l，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）胺基)_3_酮基丙基 (苯乙基)胺基曱酸苄酯
5 藉實例23之類似程序製備，但使用8-(2-胺基乙基>5- 备基-2H-笨并[b][ 1，4]十井_3(4H)-酮鹽酸鹽[實例23，步驟vii] 替代3-羥基酪胺鹽酸鹽，以及使用環庚基酮基乙基） 胺基)-3-酮基丙基（苯乙基)胺基甲酸苄酯（步驟⑴替代3_(環 己基（2-酮基乙基）胺基）_3-g同基丙基（苯乙基）胺基甲酸苄 10酯’但未以33%演化氫於乙酸處理，或以反相HPLC純化。 MS: (ES^;657(MWi)+
步驟iv) Ν·環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫 -2H-苯并[b][l，4]噚畊各基）乙基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基） 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 15 3-(環庚基（2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并 [1)][1，4]ϋ亏讲-8-基）乙基胺基）乙基）胺基）-3-闕基丙基（苯乙 基)胺基甲酸苄酯（0.065克，0.10毫莫耳）.[步驟iii]於乙醇（10 毫升）及2M鹽酸（1毫升）之混合物之溶液使用H-庫伯 (H_Cube)於30°C及1大氣壓再度通過1 〇%鈀/碳卡匣循環H、 2〇 時。溶液於減壓下蒸發，殘餘物藉反相HPLC純化（以乙腈 於0.2%水性三氟乙酸梯度洗提），獲得標題化合物，呈白色 98 200835686 固體（10.00毫克）。 MS_rat)523_+Hf 洫勵敝 DM_ g 9鎅-㈣3 1¾ f J1« 9屬 _ 1H)，g 142 ㈣顧7,35扭2H)，7«27(¾¾3取6观㈣ ffl)，6崩1¾454 (i,2H)，3J7 1H), 3,44 (m, ffl), B.20 (m, 4¾. %B5 〇»3 4H)f 2.93 III), 2M (¾ 4H), Oi « lje ^ 縣ft 1屬㈣賴)· 實例25 (R)-N_(己·2_ 基)-Ν-(2·(2-(5·經基-3-嗣基 _3,4_ 二風-2H-苯并
5 [b】【l，4]噚讲-8-基）乙基胺基）乙基)_3-(苯乙基胺基）丙醯胺 貳（三氟乙酸鹽）
藉實例24之類似程序製備，但使用（R)-己-2基胺替代庚 基胺(於步驟i)，及使用2-(3-氣苯基）乙基胺替代2-苯基乙基
Γ> 10 胺(於步驟ii)。 ME(AFCl^5n^Mmf mhe, imm s 9m - 9M 0¾ ih), 9m - bm (m, ικχ %m . s j« (¾ 4H)f ?J4 Cm, 2H^ X27 (¾ 31¾ 6.67 ΪΗ), 6,49 1¾ 4.54 (s, 2H), 3,80 (ra, 謂L3 J4 - 333机2戰321私_，3颜机41¾ 3观扭2H)S 2•雜机轉2, 2H_, 1屬㈣ 2HM.29 ㈣:U5 紈 J，玷施，3_，U2 & J =幻取 3_ 實例26 N-環庚基-3_(3,4-二氣苯乙基胺基)_Ν_(2_(2·(5-羥基_3_酮基 -3,4-二氫-2Η-苯并[b]【l，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 15 胺貳（三氟乙酸鹽） 99 200835686
步驟i) 2-(N-環庚基-丙烯醯胺基）乙基(2-(5-羥基-3-酮 基_3,4_二氫-2H-苯并[b][l，4]噚讲-8-基）乙基)胺基甲酸苄酯
5 藉實例3、步驟i-iv之類似程序製備，但使用8-(2-胺基 乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][ 1，4]噚讲-3(4H)-酮鹽酸鹽[實例 23，步驟vii]替代5-(2-胺基乙基)-8-經基ϋ奎琳-2(lH)i同鹽酸 〇
步驟ii) 2-(Ν-ί哀庚基-3-(3,4-二氣苯乙基胺基）丙酿胺) 10 乙基(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]哼讲_8·基) 乙基)胺基甲酸苄酯
2-(N-環庚基丙烯醯胺基）乙基(2-(5-羥基-3-酮基-3,4_ 二氫-2H-苯并[b][l，4]噚畊-8-基）乙基)胺基甲酸苄酯（0_1克) 15 [步驟i]及2-(3,4-二氯苯基）乙胺（0·106克）於乙醇（5毫升）於 100 200835686 殘餘物於 切於矽氧藉 獲得小標題 6(TC攪拌20小時。混合物於減壓下濃縮，殘食 急速層析術純化（以10%甲醇/二氯甲烷洗提）， 化合物’呈淺褐色膠狀物(0.065克）。 MS CEI4«) 725
步驟iii) N-環庚基-3-(3,4-二氯苯乙基胺Γ、 羥基-3,基_3,4-二氫·2Η_苯并[b][l，4]噚畊_8 乙基）丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 二溴化硼於二氣甲烷之1M溶液（〇.5毫升）添加至2_(ν· 環庚基-3-(3,4-一氣苯乙基胺基）丙醯胺）乙基旲$ 10酮基-3,4-二氫-2仏苯并[b]H，4]噚畊_8·基）乙基)胺基甲1节 酯（60毫克）[步驟ii]於二氯甲烷(2毫升)之溶液，混合物攪拌 1小時。添加冰/水（約1毫升），混合物於減壓下蒸發去除二 氣甲烷。殘餘物以乙腈稀釋，藉反相HPLC純化（以乙腈於 水性二氟乙酸洗提）’獲得標題化合物，呈白色固體（15 〇〇 15 毫克）。 MS(APCI^591 [M#Hf H NMR (399 J26 Mffe, DMSO) δ 9.98.9J3 (m, 1H)3 9M - 9M (m, 8 J2 * S 37 (m, 4¾ 7*61 {m9 21¾ 730 (in^ ill), 6 6? 1||), 6.49 (tn^ 1H),4.54 (a, 2H) 3 1 H)t 3.45 (mr 2H), 3.25 (m, 211), 316 (m, 211^ 111 - 2M (mf 4H), 2J5 ^ 2H) 2 f 實例27 3-(3-氣苯乙基胺基)_Ν·環己基-]\-(2-(2_(5_經基-3·嗣基·3 4_ 二氫-m-苯并【b】[l，4】十井I基）乙基胺基）乙基）丙醜胺武 20 (三氟乙酸鹽） 101 200835686
步驟i) N_%己基七_(2,2_二甲氧基乙基)丙稀醯胺
二乙基胺(4·47亳升)添加至N_(2,2-二甲氧基乙基)環己 5胺(5·0克）[實例2，步驟_二氣甲烧—亳升)之經擾掉之溶 液。混合/勿冷卻至〇<t，於氮下逐滴添加丙烯酿氯(2.169毫 升)於二氯甲烧（10毫升）之溶液。混合物於周圍溫度擾掉2 小時，然後以水(2次）、飽和水性碳酸氫鈉及水再度洗條 有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，赛^ 1〇 標題化合物，呈油（6.39克，99%)。
SM(mf 4.53 - 4131¾ 408 * 3J4 ft% ICffl). * 步驟ii) N-環己基-N-(2-酮基乙基）丙稀酸胺
耩貫例W、芡騍νι顆似枉序衣两，但使用队環己美 _N-(2,2-二曱氧基乙基）丙烯醯胺[步驟i]替代(考己 二甲氧基乙基)胺基)冬酮基丙離氟苯乙基 15 200835686
MS (ES+) 196 [M+ej+ 步驟iii) 2-(N-環己基丙烯醯胺基）乙基(2-(5-羥基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噚啡-8-基）乙基)胺基曱酸第三
8-(2-胺基乙基)-5-經基-2H-苯并[b][l，4]1 __3(4H)-酮 鹽酸鹽(2.1克）[實例23，步驟vii]及N-環己基酮基乙基） 丙烯醯胺(2.0克）[步驟ii]溶解於NMP (20毫升)及水(2毫升） 10 之混合物。加入碳酸氫鈉（〇_793克），反應攪拌15分鐘。加 入三乙醯氧基硼氫化納（2.73克），又持續攪拌20小時。混合 物以乙酸乙酯（50毫升)稀釋，添加碳酸氫鈉（3.61克)於水(5〇 毫升）之溶液及添加二碳酸二第三丁酯（2.248克）。攪拌2小 時後，混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以水(3χ5〇毫升） 15及食鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水及於減壓下蒸 發。殘餘物於石夕氧藉急速層析術純化（以7〇%乙酸乙酯/異己 烷至10/〇甲醇於二氯甲烷洗提），獲得小標題化合物，呈白 色固體(0.870克）。 MS (APCI +) 488 20 步驟1ν) 3·(3-氯笨乙基胺基)-Ν-環己基-N-(2-(2-(5-經基 各酮基·3,4-二氫-冰苯并畊冬基）乙基胺基）乙基) 103 200835686 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 2-(Ν-ί哀己基丙坤酿胺基）乙基(2-(5-¾基-3-嗣基- 3,4·二 氫-2Η-苯并[b][l，4]噚畊-8_基）乙基）胺基甲酸第三丁酯（0.1 克）[步驟iii]及2-(3-氯苯基）乙胺(0.820毫升，0·41毫莫耳)溶 5 解於乙醇（1毫升），於50°C加熱20小時。於減壓下蒸發去除 溶劑，殘餘物溶解於二氯曱烷（1毫升）。加入三氟乙酸（1毫 升，12.98毫莫耳），混合物攪拌2小時然後於減壓下濃縮。 殘餘物藉反相Η P L C純化（以乙腈於0 · 2 %水性三氟乙酸洗 提），獲得標題化合物，呈白色固體(0.125克）。 MS{APCI^)543[M+Hf lH NMR (399,826 DMSO) 5 9.94 (i, 1H), 9M (β, 1H), 8 J5 - 8,48 (my 4% 7.41« 731 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 454 (s, 2H)t 3.59 * 331 (m, 3E), 3 22 (m, 4H), 107 (m, 2H), 2,9? (m, 4H), 2.80 (m? 4H)? 1J8 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1,62 10 (in, 2H), L46 (m, 2H), L33 (m, 2H). 實例28 3_(2·氣苯乙基胺基)-N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H_苯并丨b】[1，4】噚哜-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳 (三氟乙酸鹽）
藉實例27、步驟iv之類似程序製備，但使用2-(2-氯苯 基)乙胺替代2-(3-氯苯基）乙胺。 104 200835686 MS (APCI 十)543 [M+Hf 3H NMR C399J26 DMSO) δ 933 (s, .2¾ 8 J1 * 8J3 (οι, 2H), 8 JP ^ 8J7 (¾ 2E), 7,47 (m, 1H), X4D (m, 1H), 7J3 (m, 2H), 6M (m, 1% 6,49 (ms IH)t 4J3 (s, 2¾ 3,68 ^ 3.43 (m, 3H), 3.21 (m? 4H)5 3.08 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (m, 4H)S L78 (m, 2H)5 L69 (m, 2H), IM (m, 2H), L46 (m, 2¾ 03 (m, 2H). 實例29 N-環己基-3_(2,3-二氣苯乙基胺基)-Ν-(2-(2-(5·羥基-3-酮基 _3,4_二氫-2Η-苯并[b】[l，4】谔讲-8-基)乙基胺基）乙基）丙醯 胺貳（三氟乙酸鹽）
藉實例27、步驟iv之類似程序製備，但使用2-(3,4-二氯 苯基）乙胺替代2-(3-氯苯基)乙胺。 MS (APCI-^)577 [M+Hf ]H NMR (399.826 MHz, DMSO) $ 9,93 (s, ΪΗ), 9.89 (s51H), 8.81 - 8.64 (m, 2H), 8.61 ^ 8.49 (m, 2H)? 7.59 (m, lH)f 738 (m, 2H), 6.66 (my 1H), 6.49 (m, 1H), 4.53 (s5 2H)t 3,59 -3,31 ⑽ 5H)S 3.22 (m, 4HX 3』4 _，2H)，3,0β (m，2_，2 p| ㈣ 2H)r 2.80 (m, 4H)，1,78 (nUH)，1·69 机 2H)，L59 机稱，(in, 2H), 實例30-42 藉實例27、步驟iv之類似程序製備，但使用反應劑之 適當取代。 實例30 N-環己基_3-(3,4_二氣苯乙基胺基)-Ν-(2-(2·(5-經基-3-嗣基 -3,4_二氫-2Η-苯并[b]丨1，4】噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 105 15 200835686 胺貳（三氟乙酸鹽)
fH NMR (399,826 MHz, DMSO) δ 9.97 ^ 9Μ (m? 2Η)? 8 J3 - $31 im 4H)f 7Ml ^ 2H), 7J0 (¾ 1¾ 6Μ (m, 1H), 6,# (m, IH)? 454 (s, 2H)f 3J8 » 3.34 (ms 3H), 3»3.21 (®, 2¾ 3.20 « 3J3 ^ 2H)S 3,11» 3.03 (m$ 2H), 3,01 - 2J2 (m5 4H), 2 J4 «2J5 (m, 4H),
1,82 1J3 細，2H}，i J2，1，53 (1¾ 3H)，L52 - L40 2HX 1.3S- U2 (m,2H)，U4* LOI (m, 1H), 實例31 N-環己基-3_(2,4-二氣苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基 3,4·二氳-2H_苯并[b] [1，4】噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 胺貳（三氟乙酸鹽）
^ NMR (399.826 MHz, DMSO) 8 9*94 (s, ΙΕ), 9 87 (i¥ 1Η) 8 70 * i.40 {mf 4% 7,66 (¾ IH)? IAS (m? 2H), 6.66 {m, 1H), 6.48 (m, III), 4 54 (¾ 2H), 3 60 ^ 3,27 (mt 3H), 3.20 (m,
4H), 3 J6 Im, 4H)? 2J8 2¾ 2J4 ^ 2,74 (b%4¾ 1J2 ^ 114 2H)5 IM - IJ9 H 3H)51.52 - ：L40 ^ 21ft 1 Jf - 1J1 C®, 2¾ 1^15 » 1,02 (¾ 1¾ 實例32 3-(4·氣苯乙基胺基)-N_環己基·Ν·(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b】[l，4]噚啡-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳 (三氟乙酸鹽） r s ) 106 200835686
!H NMR (399,826 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.89 (m, 2H), 8,82 - 8,50 (m, 4H), 7,41 (m, 2H)f 7.3 i (m, 2H)? 6.66 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.58 - 333 (m, 3H)? 3.26 ^ 3.13 (m, 4H), 3,12 - 3M (ms 2H)f 3 J1 ^ 2.» (m, 4H)f 2,14^ * 2.75 (mf 4H), 1J2 -1.73 ^ 2H), L72 - L56 (ms 3H)S L55 - 139 (m, 2U% 139^1.22 (m, 2H), 1J5 * 1J1 (m, 1¾ 實例33 N-環己基-3-(2-氟-5-甲基苯乙基胺基)·Ν-(2·(2-(5-羥基-3-酮 基-3,4-二氫·2Η·苯并【b]【l，4]嘮畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙 醯胺貳（三氟乙酸鹽）
NMR (399,825 MHz, CD3OD) δ 7,10 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6J1 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 6-4? (d，J = 8·7 H), 4,59 (s，2H)S 3,60 (xn，3H), 3 J1 4H)，3 J7 Ct，J。74 1¾ 2H)， 3』1 CU = 5.71¾ 2H)，3‘02 (¾ h 良01¾ 2HX 2·89 ㈣ 4H), 128 (s，3H)，L89 · L62 ㈣ 5H),lJ5-L09(ra,5H), 實例34 3-(5-氣·2-氟苯乙基胺基)-Ν·環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基 -3,4_二氫-2H-苯并丨b】[l，4】噚讲-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 1〇 胺貳(三氟乙酸鹽） 107 200835686
】H Nm p数825 MHz^ C〇3_ δ 7J8 ¢1¾ 細 11¾ 7· 11 翻，6·71 执 J， 8,7 Hz, 1HX 6,47 (d, J = B,7 Hz, 1H)S 4,60 (s, 2H), 3.59 (m, 3H), 3,32 (ms 4H), 3,17 (t, J -73 Hz, 2H)? 3.12 ft J - 5.7 Hz, 2H), 3,06 (t, 1-7.8¾ 2H), 290 (m, 4H)S 1.88 « L6I (m, 5H)5 LSS^iJS (kis 51).
% 實例35 N-環己基-3-(3,5-二氟苯乙基胺基)_?^(2-(2-(5-羥基-3-酮基 -3,4-二氫-2H_苯并[b】[1，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 胺貳（三氟乙酸鹽）
NMR (399J25 Mlfe，Cl>3OD) δ 6·94 (恥 2H), 6崩（m, 1H)S 6·71 (<U =良0 He JH)， 147 C4 j ;關跑，1¾ 4,_以1,51 3母 3·'32 (叫 43¾ 3 J:7 CU - 7 j _ 麗)， 3 J1 ft J ^ 6 J Hi, 2H), 3,04 ft J = 73 Hi, 2H), 2 J§ (m, 4H)f 1J8 ^ I Ml Cm, 5H)f IJ5 » L⑽㈣5專 實例36 N_環己基_3-(2,3-二氟苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5_羥基-3-酮基 ·3,4-二氩_2Η_苯并[b][l，4】噚啡-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 胺貳（三氟乙酸鹽） 108 200835686
lH NMR {mm MHz, CDj〇D)5 722 » 7.06 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8,2 Hz, lH)t 6.47 (d,
J - 82 Hz, 1H)5 460 (¾ 2H), 3 J9(m, 3H)? 3.32 (mf 4H), 3.Ϊ7 (% 3 = 7,4 Hz, 211), 3.11 (m, m% 2M (mT 4H), L88 ^ L62 (m3 5H), 1.55 - L09 (m5 5H). 實例37 3-(3•氣-4-氟苯乙基胺基)-N-環己基-Ν-(2·(2-(5-羥基-3-酮基 -3,4_二氫_2Η-苯并[叫[1，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 5 胺貳（三氟乙酸鹽）
:iH NMEP99J25 MIfe, CDsO0)a 7,44 (m? 1¾ ?JI 5〇*ι, IH), 7；i.9 (m, 1H), C71 ft I-§ J Hz, 1¾ 6.47 (4 J - 9,2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.31 (m3 4H), 3 J7 (% j -7 j Hz, 2H), 3 J1 (t，J = 5 J 2H)，100 (t, J = 1111¾ 2H), 2,89 (m, 4H)，1J7 » LSI (¾ 5H), L55* L08(mt 5H). 實例38 Ν·環己基-3_(2,5-二氟苯乙基胺基)-N_(2-(2-(5-羥基_3-酮基 -3,4_二氫·2Η_苯并丨b】[l，4】噚讲-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 10 胺貳(三氟乙酸鹽） 109 200835686
JH NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 7.13 (m7 2H), 7.04 (m, IH), 6 J1 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 6.47 (ci, J - 9M m iMk 4-60 {% 2Η)? 3,59 (mT 3H), 3 J2 4H)S 3.1? ft I - 7 J He5 2H), 3.12 (t, 1 - Hz, 1H)? %M ft J - 7J Hi, 2H), 2.89 (m, 4H), I»IM (in, 5% US -L09(m，輝 實例39
3-(3-氣-2-氟苯乙基胺基)_N-環己基-N_(2-(2-(5-羥基-3-酮基 3,4·二氫·2Η_苯并[b】[1，4]噚讲-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 5 胺貳(三氟乙酸鹽）
饱 K纖:(3· J25 CD3_ S 7· :道VZ29 _51.H)，7,M ㈣ 1_, 6 J1 1H), 6.47 (m, 1H), 4*60 (¾ 2H), 3.59 (my 3H)? 332 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 3.11 (mt 4H), 2.89(πι34Η), LSI* U〇(mt 10H), 實例40 N-環己基-3-(4-氟-3-甲基苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮 基-3,4·二氫·2Η-苯并[b】 [ 1,4]噚畊-8_基）乙基胺基）乙基）丙 10 醯胺貳（三氟乙酸鹽） 110 200835686
}nNMR(399J25 UBz, CD3OD)5 7,14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H)5 6.98 (m, 1H),6J0 (ds J - 8 J H2,1¾ 6.47 (d, J - U11¾ 1 H)5 4,55 fe 3 JO ft J ^ 6 J Hi, 2¾ 3 J1 ft I - 7 J Hi, 2H), 3JO (mf 1H)? 3,21 (m, 4H), 3J3 ft I = 6.4 Hz, 2H), 2,93 (tf J = 7.9 Hz, 2H), 182 ft J - 7,0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 62 Hz, 2H)f 2.23 (¾ 3H), 2,07 ^ 2M (m? 2H)f L89 -1.82 2H), :L73 - L6S (咚 1:H)，140- U3 (瑪 5_* .
實例41 3-(3•氣-5-氟苯乙基胺基)_N_環己基_N-(2-(2-(5-羥基_3-酮基 -3,4_二氫·2Η·苯并【b]【l，4]噚畊·8_基）乙基胺基）乙基）丙醯 5 胺貳(三氟乙酸鹽）
F
!H IsJMR (399.825 MHz, CD^OD) 5 7.13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6,651¾ IH), 6.42 (¾ 1H)S 455 (s, 2H), 3JS (m5 IH), 3.52 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m3 4H)3 3 J1 (t, J - 7,6 Hz, 2H)? 3.05 (t, J-6J Hz, 21I)3 2.96 (t, J - X8 Hz3 2H), 2.87 ^ 2.79 (mf 4¾ IJ2»tm {m, 21)f L73 * (¾ 2¾ * L55 (m, 1¾ 1 JO ^ U9 ^β9 4¾ 1*16«1*02 φ®, IH),* 實例42 N-環己基-3-(3,4-二氟苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基 -3,4-二氫_2Η·苯并【b]丨1，4】噚啡-8-基）乙基胺基）乙基）丙醢 10 胺貳（三氟乙酸鹽）
111 200835686
]H NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 7,16 (m9 2H), 7.03 (m, 1H), 6.66 (m, IH), 6,43 (m, 1¾ 454 (i, 2H), 3 J3 (m, 1¾ 3 J1 ft I - -5 J 2H), 3.27 ^ 3 JO {m, 4H), 3.10 ¢1,1 = 7J ife, 2H)S 3 JS (lt J - 5.1 Ife, 2H), 2.54 ft J = 7 J Hi, 2H)? 2 Ji 2 JO 4H), L77 (¾ 2H), L68 (1¾ 2H)，1.59 (m，！H)，L42 (m, 2H)，IJUm，2H)，i JW (m, 1H)* 實例43
4_(2-(3-(環己基(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫·2Η-苯并 [b】[l，4】噚讲_8-基）乙基胺基）乙基）胺基)_3-酮基丙基胺基) 5 乙基)苯甲酸貳(三氟乙酸鹽）
φ 藉實例27、步驟iv之類似程序製備，但使用4-(2-胺基 ‘ 乙基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽及三乙基胺替代2-(3-氯苯基）乙 胺。於第三丁基胺基甲醯基之標準裂解之前，經由以氳氧 10 化鈉處理初步形成之甲酯之甲醇性溶液，達成皂化。 ， ]U NMR (399,826 MHif DMSO) δ 9.93 (s, ΙΗ), 7.92 (4 ϊ - 8Λ Hz, 2Η), 741 1 -1,© 2Η), 6.66 (m, 1Η), 6.49 (m, ΙΗ), 4 J4 (s, 2Η), 3 JO - 3,22 (m, 5¾ 3J9 ft J - 6,8 Hz, ’ 2H)S 3趣 _ 晒，2』0 (m3 4HU 81 - 1Λ1 1_, 實例44 (R)-3-(3-氣苯乙基胺基)-N-(己-2-基)·Ν-(2-(2-(5-羥基-3-酮 基-3,4-二氫_2Η_苯并网[1，4]噚畊_8·基）乙基胺基）乙基）丙 112 200835686 醢胺貳（三氟乙酸鹽)
步驟i) (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）己-2-胺
5 藉實例2、步驟ii之類似程序製備，但使用（R)-己-2-胺 替代環己胺。 !Κ NMR (39良 124 MHz, CDCW δ 4,47 ft 5J 抱，1H), 139 . 6H), 2·76 (dd, 1IJ, 5.4 1HX 2.69 (dd? /- lift, 5J1¾ !Η)Φ 2.60 (q,J- 5J Hz, Mk 130-140 (i»s 2H), U4 ^ U25 (m, 5H), 1.04 (d, 7- 6,2 Hz, 3H), 050 (t, J- 6.4 Hz, 3H). 步驟ii) (R)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(己_2-基)丙烯醯胺
10 藉實例27、步驟i之類似程序製備，但使用（R)-N-(2,2_ 二甲氧基乙基）己-2-胺[步驟i]替代N-(2,2-二甲氧基乙基)環 己胺。 '1NMR (399.824 MHz, CDCh) δ 6 J8 ^ 6.56 (m, 1H), 6.35 ^ 6.23 (m, 1H), 5.67-5,61 ㈣ 1_4_(^>鋪_1取44^437_^ 腿)，3腐，1祕〇^ 1職34?-3、,請 Cm, 7H)f 1.64 - U1 (m, 9H), 0,88 (t, J - 7,0 Hz, 3K). 113 200835686 步驟iii) (R)-2-(5-第三丁氧羰基氧基)_3-酮基·3,4-二氫 -2H_笨并[b][l，4]噚畊各基）乙基(2-(N-(已l基)-3-曱氧基 丙酿胺基）乙基)胺基甲酸第三丁酯
5 對甲苯磺酶（2.78克）添加至（R)-N-(2,2-二甲氧基乙 基)(己-2-基）丙浠醯胺(3.56克）[步驟ii]於二氯甲烧(6〇毫 升）之經攪拌之溶液，混合物於周圍溫度攪拌4小時。然後 溶液依次以飽和碳酸氫鈉溶液(2次）以及食鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水，過渡及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於NMP 10 (30毫升)及水(3毫升），加入8-(2-胺基乙基)-5•羥基-2H-苯并 [b][l，4；K畊-3(4H)·酮鹽酸鹽(2.39克）[實例23，步驟vii]， 接者加入碳酸氫鈉（0.903克）。混合物於周圍溫度授拌μ分 鐘’加入三乙醯氧基硼氫化鈉（3.11克），反應混合物於周圍 溫度攪拌18小時。混合物以水稀釋，以in水性鹽酸酸化， 15 攪拌5分鐘，然後以碳酸氫鈉溶液鹼化及萃取入乙酸乙醋（3 次）。有機層以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。水層於 減壓下濃縮’加入乙酸乙酯’所得混合物以硫酸鎂脫水， 過濾及於減壓下濃縮。兩個含產物部分組合，溶解於二氯 甲烷(50毫升），溶液以三乙基胺(2.72毫升）及二碳酸二第三 20 丁_(3·40毫升）處理。混合物於室溫攪拌18小時，然後以飽 和碳酸氫鈉溶液稀釋及萃取入二氯甲烷(3次）。組合萃取物 依次以飽和碳酸氫鈉溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 114 200835686 過滤及於顏下濃縮。絲物㈣氧藉急速層析術純化（以 10-100%乙酸乙酯於異己烷梯度洗提），獲得小標題化合 物，呈白色固體（1.83克）。 MS (APO+)622 [M+Hf ^_RP99·卿㈣_7集細紅職細㈣㈣靴·453 ㈣2¾丄75，屬㈣戰3.50_輒m53紙輒重％』 1¾ 91¾ - 1膊㈣ 11¾ ❹ J3，❹ J5 細，3辑 步驟iv) (R)-2_(N-(己-2-基）丙烯醯胺基）乙基(2_(5-羥基 -3-酮基-3,4-二氫_211-苯并[b][l，4>号畊冬基）乙基)胺基曱酸 第三丁酯
第三丁氧化鋰（1.178克）添加至(R)-2-(5-第三丁氧幾基 10 氧基）-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噚畊-8-基）乙基 (2-(N-(己-2-基)-3-甲氧基丙醯胺基）乙基）胺基甲酸第三丁 酯（1_83克）[步驟iii]於DMF(20毫升）之溶液，混合物於周圍 溫度於氮下攪拌2小時。加水，混合物以2N鹽酸酸化至pH 4，以乙酸乙酯萃取(3次）。組合萃取物以水洗滌（3次）及以 15 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得 小標題化合物，呈橙色油（1.440克）。
Ml 御GI+)彻[M+Hf 步驟v) (R)-3-(3-氯苯乙基胺基)-N_(己_2_基)-N-(2-(2-(5_經基-3-嗣基-3，4 -二氮本弁[b] [ 1，4]ϋ亏啡-8-基）乙基胺 115 200835686 基）乙基）丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 藉實例27、步驟iv之類似程序製備，但使用（R)-2-(N-(己 -2-基）丙稀酿胺基）乙基(2-(5-經基-3-1同基-3，4-二氮-2H-苯 并[b][l，4]噚畊-8-基）乙基）胺基曱酸第三丁酯[步驟iv]替代 2-(N-環己基丙烯醯胺基）乙基(2-(5-羥基-3 -酮基-3，4-二氫 -2H·苯并[b][l，4]哼畊-8-基）乙基)胺基曱酸第三丁酯。 MS (APCI+)545 [M+Hf
4NMR(399,825MHz，C〇3〇D)S7-7,21 (叫 4H)，6,72 (cU二 8,51¾ 1H)，6,48 (氣 J -1J m 4 JO (i? 2¾ 331 - 3 J1 (in, 1H)S $M - MS ^ 1H), 3,49 ~ 3,41 (m, 1H), 134 ^ 3,26 <m, 4H), 3.21 « 3.12 (m, 4H)+ 3.01 (t, J = 8.9 Uz? 2H), 2.94.2J8 (m, 4H), L53 (¾ J-8,1 Hz, 2H), U8^L15(m, 7H), 0.91 (if J - 7.2 Hz, 3H> 實例45-57 藉實例44、步驟v之類似程序製備，但使用反應劑之適 當取代。 實例45 (R)-3-(4-氣苯乙基胺基)-Ν·(己-2-基)-Ν·(2-(2-(5·羥基-3-酮 基-3,4-二氫-2Η-苯并[b】[1，4】噚畊-8_基）乙基胺基）乙基）丙 醯胺貳（三氟乙酸鹽）
!HHMR 099M5 Mmf CftCD) δ 735 - 7Μ ^ 41¾. 471 (¾ I ^ |J Hi, 11¾ 6,41 (¾ J，8J Ifc 麵} 4ω 繩,3J1? 3屬細，1,_，. 3 J4 - 3 J5 1¾ 3崩- 1Η), 3.33 ^ 3,28 (m, 4Η), 3,21 -3J1 (ms 4Η), 3,03 - 2,9? (m, 2Η), 2.94»2J7 {m, 4H), LS6 ^ L49 (m, 2H), 1J9 » L14 Cm, 7¾ 031 ft J ^ 12 m, 3H). (S ) 116 200835686 實例46 (R)-3_(2-氣苯乙基胺基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮 基_3,4·二氫-2H_苯并丨b][l，4]噚啡-8_基）乙基胺基）乙基）丙 醯胺貳（三氟乙酸鹽）
φ NMR.p99.825 Mife, CD3OD} δ 7.43 » 7 J5 (m, 2H)S 7.31 - 7.24 (m, 2H)3 €M (4 J - i J m, IH), «Α7 (41 - 8 J1¾ lii), 4.59 (i, 2¾ 3 J2 - 3J2 (m, 1H), 3,69 - 3.57 (m9 1¾ 3 JO-3.42 1^ 3.36-128^ 4% 3.22^ 311 6H), 2.95 - 2J9 (m, 4H), 5 1,57 » 1M fm, lift IM - LI3 (1¾ 7¾ 0.91 ft J - 7,21¾ 3H). 實例47 (R)-3-(4-氟-3-甲基苯乙基胺基)-N-(己-2_基)-N-(2-(2-(5-羥 基-3-酮基-3,4_二氫·2Η·苯并[b]丨1，4】噚畊_8_基)乙基胺基）乙 基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
1麗 MWttl (3_J2511¾ 咖0_ S117 - 7J6 ㈣ 21¾ 7湖，扭 1H)，6JI 执 J 画 8Jm, 1¾6Jl (¾ J- B.2Hi, lift 4Mξμ, 2¾3.»1»3,11 (m, 1Η), 3,64« 3.56C®, 1¾ 3J® « 3,4i (m3 1H),332 ^325 (m, 4¾ 3J1.3.Π ^ 4H)} 2J8 ^ 2,77 (mt 2.22 (dt J-L8 Hz, 3H), L56 « 1A9 (m, 2H), 1.39 - U4 (m, 7H), 0.91 (t, J - 72 Ez, 3H), 實例48 (R)-3-(3-氣-4-氟苯乙基胺基)-N-(己-2-基)-Ν-(2-(2-(5·羥基 < S ) 117 200835686 -3-酮基-3,4-二氫-2H·苯并[b】丨1，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基) 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽）
JHNMR {399,825 MBz, CD|OD) B 7.46 - 7,42 (mf 1H), 7,27 -7J6 (ms 2H), 6.71 (d, J ^ 8.5 Hz, IH), 6.48 (d, J - 8.5 Hz, 1H)5 460 (s, 2H), 3.91 ^ 3.80 (m, 1H), 3,64 ^ 3 56 (m,
J H), 3,49»3.41 (m, IH), 334«3.28 (m, 4H), 321 - 3.11 (m, 4H), 3 J3 * 237 (m, 2H), 2.94 * 2J8 (my 4H), L56 ^ L49 (m3 2H), 139-1Λ4 (my ?H), 0.91 (tf J - 7.2 Hz, 3H), 實例49 (R)-3-(2-(5-氣嘍吩-2-基）乙基胺基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基_3_酮基-3,4·二氫-2H_苯并丨b】【l，4]噚畊-8_基)乙基胺基） 乙基）丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
§Η NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 6Μ - 6J9 (mt 2Η), 6,71 (d? J - 8.2 1¾ IH), 6.48 (4 j - 8 J Hz, lH)t 4.60 (ss 2H)S 3 JO ^ 3JI (m, IH), 3 J4 ^ 3 J6 (hi, 1H), 3 JO - 3,41 (ms 1H), 3 J6 ^ 328 (m9 4H), 3 Ji ^ 3.11 (m, 6H)? 2J4 ^ 2,71 ；(ms 4H), IJ6« L49 (m, 2H), L39 - LI4 (in, 111), 0J1 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 10 實例50 (R)-3-(3_氣-5-氟苯乙基胺基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5•羥基 -3_酮基_3,4·二氫-2H-苯并[b】【1，4】噚讲-8-基）乙基胺基）乙基） 丙醯胺貳(三氟乙酸鹽） (S ) 118 200835686
F
lHNMR (mms MOe, CDjOB) S ?J0 - 718 ^ IH)f 742 - 7J3 (¾ 2¾ 6J1 (ft J = 8.2 Hz, IR% 6,48 (d, J - 8,2 Hz, 1H), 4.60 (s5 2H}? 3,91 ^ 3.81 (m, 1H), 3.64 - 3JS (m, 1H)，3.49 - 341 (¾ tH), 336，327 (叫 4H)，3.2b 3J2 〇n，4H)f 3.06 » 3.00 (m, 2H)， 2,94«2 JS (m, 4H), 1,5? ^ 1.49 (m, 2H), U9- U4 (m, 7H), fljl (t, J - 7,2 3H).
實例51 (R)-3-(3,5-二氟苯乙基胺基)_Ν·(己 _2-基)-N-(2_(2_(5-羥基 _3·酮基_3,4_二氫_2H_苯并[b〗[l，4]噚畊-8_基）乙基胺基）乙基) 5 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽）
F
lB NMR (399M25 MHz, CD3OD) B 637 - 6.91 (m, 2H)S 6M - 6,81 (m, 1H), 471 (df I -8 J IH), 6,4S (4 SJ1¾ 1% 4,60 Cs, 2¾ 3 J1 · 3,11 {m, 1¾ 3J4 - 3J5 ^ IHX 3,49 * 341 (ib, 1H), 337 » 3,26 (m, 4H), 321«3.12 (m? 4H), 3,07 ^ 3Λ1 (¾ 2¾ 2J3 ^ 2 JO φιι, 4H), 1 J?« L49 (m, 2¾ IM * L15 7H), 0.91 (t, J - 7.2 &, 3H), 實例52 (R)-3-(3,4-二氟苯乙基胺基)-N_(己 _2-基)-Ν-(2·(2·(5_羥基 -3-酮基-3,4_二氫-2Η_苯并丨b】丨1，4】噚讲_8-基）乙基胺基）乙基） 10 丙醯胺貳(三氟乙酸鹽）
119 200835686
Ο ]Η WAR (399J25 MHz, CD3OD) δ 727 - 1Λ7 (mf 2Η), 7.11 ^ 7.06 (m7 IΗ), 6.71 (d, J = 8.5 m, 1¾ 6,48 (4 J - 8.5 Hz, 11), 4.60 (s, 2¾ 3 J1 - 3J1 (m, ΪΗ), 3.64 ^ 3.55 (m, 1H)5 3Ji - 3.雜他 1_ 3 J4 · 3 J7 (¾ 3J1 - 3j.i 3想 2J7 _ 2_ %M - %m fin, 4H)f IM » L48 2H)f 1.39 -1J3 (m, 7H), 0+91 (t, J - 7,2 Hza 3H). 實例53
(R)-3-(2,3-二氟苯乙基胺基)-Ν·(己 _2-基)_N-(2_(2-(5-羥基 _3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b]丨1，4】噚啡_8·基）乙基胺基）乙基） 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽）
NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 7,23 -7JO (m7 3H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz. \B)f 6.48 ¢4 1 - 8,5 Hz, Ml% 460 (s, 2H), 3,92 - 3 J2 (m, 1H)? 3.64 - 3.56 (m, IH), 3 JO - 3.41 (mf 1戰 3JU28 _，棚^302“3激_，6H)S 2J4-2.81 4H)f L57- IJg2H)5 1 Jf -1,15 7¾ mi 7J Hfe, 3H). 實例54 (R)_3-(2,5-二氟苯乙基胺基)_N-(己-2-基)_Ν·(2·(2-(5-羥基 _3_酮基-3,4_二氫-2Η-苯并丨b】丨1，4】喝啡_8·基）乙基胺基）乙基) 10 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 120 200835686
lHNMR(399J25 MHz, CD3OD)a?J6^ 7,09 (m, 2H), 7-07-7,00(m, IH), 171 (d,i-B,21¾ 1H)，《·47 (¾ J ; 8J 取 1H)，4观 2戰 3M · 3J1 _ 1¾ 3.64 456 _ 1H), 3,4i - 341C®, 1H), 3J5 - 3J7 (m, 4¾ 3J1 - 3J2 41)^ 3JB « 3.04 (m, 2H}, 2 J5 « 2 JO (m, 4E)51JT -1.^ {ra, 2H), 1.40 * L!I (n, 7¾ 0 J1 ft I - 7 J1¾ 3H). 實例55 (R)-3_(3,4-二氣苯乙基胺基)-N-(己-2_ 基)-Ν·(2-(2-(5-羥基 -3_酮基-3,4_二氫_2Η-苯并[b] [1，4]噚啡_8-基）乙基胺基）乙基） 5 丙醯胺贰（三氟乙酸鹽）
lH ：NMR (399,825 MHz, CD3OD) δ 7J0 ^ 7.4€ (m, 2Η), 7J5 - 7.21 (ηι? 1Η), 6 JI (df J -_ 9,2 Ife, 11¾ 648 (i J = 8.5 Hz, 1H), 46© Cs? 2H), 3 J1 . 3 Ji (m, 1H), ^ 3 J5 (m, 1% 3,49 * 3,41 (mf 1H), $35 - 3,26 (m, 4H), 3 J1 ^ 3.11 ^ 41¾ 3.04 ^ 2M (m, W)y 2J3^2J8(m, ^U7^L49(m, 2E)JJ^n4(m, (U-72Hz,3H)/ 實例56 (R)-3-(2·氟-5-甲基苯乙基胺基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-經 基-3-酮基_3,4-二氫_2H-苯并[b][l，4]®号啡_8_基）乙基胺基）乙 10 基)丙醯胺贰(三氟乙酸鹽） < S ) 121 200835686
!H WAR (399.825 MHz, CD3〇D) § 7,14 - 7.06 (m, 2H), 7 JO - 6.93 (m, Ilf), 6J1 (d, I -8 J Hi, IH), i4l ξά, I -1J Hi, l：H)f 4 Jf (i?： 2H), 3 J1 - 3,81 (m, 1H)S 3,65 ^ 3 Ji (m:? 1H)S 3屑· 3Λ 3·34 - 3.26 (m, 4H>，3,21 - 3.12 4H)，3,06'2·99 (叫 2HX 2.94 ^ 2.78 {mf 4H), 2.28 (s, 3H), 1J7 ^ L4I fm, 2¾. L40 * 1.14 (mf 7¾ 0.91 (t, J -X2Hi,3H). 實例57 (R)-3-(5-氟-2-甲基苯乙基胺基)-N-(己-2-基)-Ν·(2-(2-(5-羥 基_3_酮基-3,4-二氫-2Η_苯并丨b][l，4]噚畊·8_基）乙基胺基）乙 基）丙醯胺貳（三氟乙酸鹽）
!H NMR (399J2S CDjOD) δ 7.21 ^ 7,15 ^ 1Η), 7Μ - 636 (m, ΙΗ), 6*91 - 485 ㈣ 471 _ J «1,2 Ηι, 1Η)，Μ7 (_ J = 8 J Η!, 1Η)，4S9 2Η)，3观· 3 J2 1 轉，3 JS - 3.57 (纽，1Η)，3-50 342 (αι，1Η), 3,35 ▲ 3J3 (叫 4Η), 121* 3 13 41¾ 免05 - 2,98 (m，2H)，2,94 - 2J3 (m，4H), 2J1 鉍 31¾ 1,57 -1·49 (叫 2H)，1J9 · 1』5 (m, 7H)，a91(U = 7,2Hz,3H〕. 實例58-59 藉實例24、步驟i-iii之類似程序製備，但使用反應劑之 適當取代。於實例26、步驟iii之程序之後最終脫保護。 (S ) 122 200835686 實例58 (R)-N·第二丁基_3-(3,4-二氣苯乙基胺基)_N_(2令(5羥基 -3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并丨b】[1，4]噚啡_8-基）乙基胺基）乙基) 丙醯胺二鹽酸鹽
步驟1) (R)-3-(第三丁基(2-顚)基乙基)胺基)_3_酮基丙基 (3，4· 一氣苯乙基)胺基甲酸节酉旨 藉實例24、步驟i-ii之類似程序製備，但使用反應劑之 適當取代。 10 步驟n) (R)_N第二丁基·3_(3,4_二氯苯乙基胺基)_N_(2_ (2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噚畊-8_基）乙基 胺基）乙基）丙醯胺二鹽酸鹽 (R)-3-(第二丁基(2-酮基乙基)胺基)_3_酮基丙基(3,4_二 氯苯乙基)胺基甲酸苄酯（403毫克）[步驟ijKNMp (1·64毫 15升）及三乙基胺(0·057毫升，0·41毫莫耳）之溶液添加至8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H·苯并[b][ 1，4]噚啩_3(4H)_酮鹽酸鹽 (100毫克）[實例23，步驟vii]於NMP (5毫升)之溶液，混合 物於周圍溫度攪拌15分鐘。加入三乙醯氧基侧氫化納（173 笔克，0.82毫莫耳），混合物攪拌4小時，然後以水稀釋及萃 2〇取入乙酸乙醋（3次）。組合萃取物以食鹽水知條，以硫酸納 脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(2毫 升），加入1M三溴化硼於二氯甲烷之溶液〇毫升）。混合物 123 200835686 於周圍溫度攪拌3小時，然後以冰/水淬熄。於減壓下濃縮 去除二氯曱烷，殘餘物以曱醇稀釋，過濾及藉製備性HPLC 純化（以乙腈於0.2%水性三氟乙酸之梯度洗提）。含產物之 洗提分經組合及於減壓下濃縮，殘餘物進一步藉製備性 5 HPLC純化（以乙腈於〇·2%水性氨之梯度洗提）。含純產物之 洗提分經濃縮，殘餘物溶解於乙醇(〇·5毫升），以醚系鹽酸 酸化，去除溶劑，獲得標題化合物，呈白色固體(8毫克）。 MS(AK：I+)55I(M+If mm (399,125 MH^ C%QD) δ 7,54 ^ 7M ^is 2H), 7Jl - 6.75 (ft J= 8 J1¾ 1¾ 麵执 142 HMI4 461 仏 2戰 3 J7，謂 1H)，3廊-3 J8 ㈣ 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 335 - 3.27 ^ 4H), 3.21 - 3 J4 (m, 4H), 3M - 3.02 2H)f 2J8 - 2.¾ ^ 4H), L64 ^ 1J2 (m, 2H)? ij| ^ 6.4 Η% 3H), 0Jl 741¾ 3¾. 實例59 10 (R)-3-(3,4·—氣本乙基胺基)_n_(2-(2-(5-經基-3-嗣基-3,4-二 氫-2H-苯并_ [1，4】喝讲·8_基）乙基胺基）乙基)-N-(3_甲基丁 -2-基）丙醯胺二鹽酸鹽
藉實例58之類似程序製備，但使用反應劑之適當取代。 ]H NMR Q99M5 MHz, CD3OD^ 6 7.54 * 7M ¢1¾ 2¾ 7.28 - 7Μ (οι, 1¾ 6 J5 I - 12_1取448俱1=12_1取4顧_ 21X3J5-3遍㈣ IH)S3J3.3,44_， 1H), Ml - 3 Jl fm, 5¾ 3,21 - 3,15^4¾ 3M « 3 J3 (m, 2H), 2 J8 - 2,79 (m, 4¾ 1，82，L?2 (m，1H), L27 (4 J 置 6.71¾ 3¾ 0 9t (4 J，471¾ 3H)，0 (d，J = 6,71¾ 15 3H). c S ) 124 200835686 實例60-61 藉實例24之類似程序製備，但使用反應劑之適當取代。 實例60
(R)-N-(庚-2_基)-以-(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4·二氫-2H-苯并 5 [1)】丨1，4】噚讲-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基）丙醯胺 貳（三氟乙酸鹽）
_ ?H NMR (399.825 CD3OD) 5 7.35 ^ 7.22 (mf 5H), 6.72 (4 J - 8.5 Hz, 1H), 6A% (4 J - 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.90 * 3.80 (m, 1H), 3M - 3J5 ^ 1H)S 3J9 ^ 3,40 1¾. 3 J4 - 3JS 3.2U 3Λ2 _4印，3 J4 - 2JI 2H), 1P3 «2J7 41¾ 1,56 - 1,49 (1¾ 2H)，U7 - U4 (想，9H)，0·92 U6 (m, 3H). 實例61 (R)-N-(l-環己基乙基）-N-(2-(2_(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫 10 _2H_苯并【b]丨1，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基)-3_(苯乙基胺基） 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽）
NMR《3·825 S 7 35 - 7.22 紐)^ 472 ¢4 J - 8,4 HsU戰 6·48 (4 1^84¾]Η), 460 ξβ, 2Bl 3J0 * 3,61 fm, IH), 3J6 ^ 3,4? (m, IH), 3J9 ^ 3JS ^ 5H)S 3,22 ^ 3.B (m, 4H), 3.04«2M (m, 21¾ 2.91 (t, J-7.8 H2,2H), 2J4 (t, J-6.6 Hz, 2H), U5 - OJI (1¾ 14¾ 125 200835686 實例62-68 藉實例27之類似程序製備，但步驟ii係使用2N水性鹽 酸及丙酮之1:2混合物（使用2.55當量鹽酸）完成；及步驟iii 係使用於CEM迪斯卡福微波爐内於100°C之微波加熱進 5 行。視需要反應劑可經過適當取代。 實例62 N-環庚基-3-(4-氣-3-甲基苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-經基-3-嗣 基-3,4-二氫-2H-苯并[b】[l，4]哼畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙 醯胺貳（三氟乙酸鹽）
’Η NMR《399J25 CI>s〇l>) S 7J3 lH》a 7，12 - 1¾ 6J7 g | 國 m Ei, IH), 6,71 Ci I - 8 J1¾ 1H)5 6.48 (4 J - 8 J Hif 1H), 4Μ (βΨ 2H), 3 J7 -im, IH)f 3 58-3,53 (m, 2H), 332 ^-325 (m, 4H), 3*20 - 3.12 (m5 4H)f 2,98 - 2.S5 (m, 1〇 m)w 2 J3 (d, J - 2Λ m9 3H), 1,85 - L45 (mf 12H), 實例63 3-(4-氯苯乙基胺基)-N-環庚基_N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H_苯并lb] [1，4]噚讲_8_基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳 (三氟乙酸鹽） (S )
126 200835686 lU NMR (399.825 MHz, CD3OD) 8 735 - 7.24 (m, 4H), 6,71 (4 J = 15 Hz, IH), 6*47 (4 J - 8,2 1¼ IH)5 4.60 (s, 2H)} 177 ^ 3.68 (m, 1H)3 3,58 - 3,51 (m, 2H), 335 - 3,27 (m, 4H), 3.20 - 3 J2 (m, 4H), 3.03 «2.97 (m, 2H), 2.93 - 2,85 (m, 4¾ L16 ^ L44 f®, 12¾ 實例64 N-環庚基_3_(2,5-二氟苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-羥基-3_酮基 3,4·二氫-2H_苯并[b]丨1，4]噚啡-8-基）乙基胺基）乙基）丙醢 5 胺貳（三氟乙酸鹽）
1H NMR (399,825 UHx, CD^OD) δ 7.16 ^ 7,09 (m, 2H)? 7.07 - 6,99 (m7 1H), 6.71 (4 J -8.2 Hz? 1H), 6,47 (df J - 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3J8«3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 335 ^ 3.27 (m, 4H), 3,20- 3J4 (ra, 4H), 3.09«3.04 (m, 2H), 2,93 * 2.86 (m, 4H), LS6-L44_ 12HX 實例65 Ν·環庚基-3-(3,5-二氟苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基 -3,4-二氫·2Η_苯并[b]【1，4】噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 10 胺貳（三氟乙酸鹽）
:lH腦歡C3紙猶雌，CM轉S 6翦· 6S1 2¾ 6 JS - 4繼㈣1¾ 6_7i俱J為 1J1¾ 1H), 6.41 p, J - 8,41¾ 1¾ 4i0 (s, 2¾ 3 Jl« 3J9 (m, 1¾ 3Ji » 3J3 (mt 127 200835686 2H), 3J7 ^3.26 (m, 4H), 320 - 3J3 (m, 4H), 3.06 » 3.01 (m, 2H), 2,93 «2,86 (m5 4H), 185-1.45(m, I2H). 實例66 3-(3-氣-5-氟苯乙基胺基)-N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基 -3,4·二氫-2H-苯并[b]【1，4】噚啡-8_基）乙基胺基）乙基）丙醯 5 胺貳（三氟乙酸鹽）
F
3HNMR (399.825 MH^CD^OD) δ 120^ 7.19 (m, IHX 7J3 ^ 7.09 (m, 1H)? 7.07 - 7J3 (m, I%6JI (d, J - 8,4 Hz, 1H),6,48 (ds J- 8.4 Hz, 1HX 4.60(s$ 2H), 3J8 ^ 3.69 (m? 1H), 3J8 - 3J3 ^ 2¾ 3J6 ^ 3,25 (m, 4H)t 3JO « 3,13 ^ 4HX 3J5 ^ 2.®f (m, 2¾ 193 ^ 2,8^ (m$ 4H), L86» L43 (m, 12H). 實例67 N-環庚基-3_(3,4-二氟苯乙基胺基)-Ν-(2-(2-(5·羥基-3-酮基 -3,4-二氫·2Η·苯并[b】[l，4】噚畊-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 10 胺貳（三氟乙酸鹽）
F
^ MMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 7.27 ^ 7Μ ^ 2Η), 7J1 - 7,07 (m, 1H), 6*71 (d, J = 8 J He, IH), 6 J7 {d, J^ 8.5 Hi, 1¾ 4.« 2H), 3.77 - 3 J8 ^ 1¾ 358 - 3J3 (m. 128 200835686 2H), 3.34 ^ 327 (m, 4H), 3.20 ^ 3.13 (m, 4H)5 3.03 * 2.97 (m, 2H), 2,93 - 2.85 (m, 4H), 1J5»L45 ㈣ 1释 實例68 3·(3_氣苯乙基胺基)_N_環庚基-N_(2-(2-(5-羥基-3-酮基_3,4-二氫-2H-苯并[!>】丨1，4】噚畊-8·基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳 (三氟乙酸鹽）
!H NMR (399.825 MHz, CD3〇D) δ 735 - 7,19 (m, 4Η), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H)S 6 48 ¢4 I - S J :¾ 1¾ 4 JO 2H)f 3.78 ^ 3 JP (m, 1H)^ 3.18 * 3 J3 ^ 2H), 3.33 - 3 J6 4H), 3.20 - 3.13 ^ 4|^s 3 J4 - 2J8 0¾ 21¾ 2.B - 2J5 (mt 4tft 1J5^ 1 j4 (m5 12¾ 實例69 N-環庚基-3-(3-氟苯乙基胺基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噚讲-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳 (三氟乙酸鹽）
藉實例27之類似程序製備，但使用反應劑之適當取代。 (S ) 129 200835686 3H NMR (399J26 MHz, DMSO) δ 9S6 - 9M (m, 2H), 8 J7 ^ 8.47 (m, 4¾ 7.42 ^ 7 J3 3H)，4議，_3他 1_014·45_ 1ΗΧ4·Μ(^ 2¾ 3 JI « 3.« (m, 1% 3.47 - 3,40 (ft M% 3 JO ^ 3.21 (¾ 21¾ 3 J1 ^ 3J3 2H)^ 3 J2 » 3.00 (m，4H), 3加 ‘ 2.92 ㈣ 2H)，2·Μ - 2J2 (m，4H)? 1.79 - 1，36 ㈣ 12H>· 實例70 :_ N-環己基-N-(2-(2_(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[b】【l，4】 噚讲-8-基）乙基胺基）乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽
藉實例2之類似程序製備，但使用8-(2-胺基乙基)-5-羥 基-2H-苯并[b][l，4]噚畊-3(4H)-酮鹽酸鹽[實例23，步驟vii] 替代5-(2-胺基乙基)-8-羥基喳啉-2(1Η)-酮鹽酸鹽。 Μ3<ΑΡα*)51θ[Μ+Η]+
MMR (399 [6 MHz，DMSO) δ 9 J7 - § J1 _ 111^9,88 · 9J1 (m，謂)，8,45， 8J2 (m, 2H), 7J€ - 7.15 (m, 5H)5 6,65 (i, I - 8.2 Hz, IH)S 6.47 (i 1 - B2 He, 1H), 4 J4 fe 2¾ 3.6S - 3,55 Cm, 5¾ 3.41 (ls J -1.1 Hz, 2H), 3,11» 2M (n, 4H)5 2J2 .2 J3 (m, 4¾. 2Jl (tf J - 6 J 2H)? U9 ^ 1J6 (m, 4H), 1J3» L20 {m, 5H)? 1,13 4.97 ㈣轉 10 實例71 N-環己基-3_(4-氣苯乙氧基)-N-(2-(2-(8-經基_2-嗣基-1，2-二 氫喳啉-5-基）乙基胺基)乙基）丙醯胺鹽酸鹽 130 200835686
藉實例2之類似程序製備，但使用3-(4-氟笨乙氧基）丙 酸[WO1997010227]替代步驟ii中之3-苯乙氧基丙酸。經由使 用甲醇及2M鹽酸於乙醚處理自由態鹼，達成鹽之形成。於 5 減壓下濃縮後，殘餘物由乙酸乙酯與甲醇之混合物結晶。 NMR (399.825 MHz, GB3OI^ δ 8.29 (d, J ^ 9.5 Hz, 1¾ 7.18 (di J = 85,5.6 Hz, 2H), 7.08 Hz, 1H),7.0I ^ Ι ^ 7.9 Ηζ, IM), 6.94 (t, J - 8.7 Hz, 2H), 676 (4 J -f J Hz, 1H), 3J6 · 3J8 (m, 1H), 3JO (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3,64 (t, J^ #J J&, 2H), 3 J5 化 J = 16 Hz,纽)，3·26 · 3,20 (m，4¾ 3加(t, J = 5 J Hz, 2H), 2·80 J-6.7m,2¾ 2.65 (tf 1 = 6,0Hz, 2H)t LSI (dj- 12.SH2, 2e}, L74^ L6I (m, 3H), 1.52 · L29 (m, 4H), L21 ^ L07 (m, lH), 實例72 N-環己基_3-(3-氟苯乙氧基)-N-(2-(2-(8_羥基-2-酮基-1，2-二 氳喳啉-5·基）乙基胺基）乙基）丙醯胺鹽酸鹽
步驟i)N-環己基-Ν-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-氟苯乙氧 基）丙醯胺 (S ) 131 200835686
藉實例2、步驟η之類似程序製備，但使用3_(3_氟苯乙 氧基）丙酸[W02007018461]替代3-笨乙氧基丙酸。 5 步驟丨丨）N-環己基-3-(3-氟苯乙氧基)_N_(2_(2_(8_羥基-2_ 酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺鹽酸鹽 2N鹽酸（5宅升）添加至N-環己基·ν_(2,2-二甲氧基乙 基)-3-(3-氟苯乙氧基）丙醯胺(6〇〇毫克）[步驟丨]於丙酮（1〇毫 升）之混合物。反應攪拌4小時，然後於減壓下濃縮，留下 10殘餘水相，以二氯甲烧萃取(3次）。組合有機相以水洗滌， 以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物添加至5-(2-胺基乙基)各經基喳琳-2(m)·酮鹽酸鹽(2〇〇毫克）[】.]\^(1·
Chern· 1985, 28，1803]及碳酸氫鈉(69.8毫克)於NMP (10毫 升）及水(0.5毫升）之經攪拌之溶液，該溶液預先攪拌5分 15鐘。10分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（352毫克），持續 攪拌18小時。加入飽和水性碳酸氫鈉，混合物以乙酸乙酯 萃取(2次）。組合有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃 縮。殘餘物載荷至SCX卡匣上，於以1〇%濃水性氨於甲醇洗 提之前，固相以曱醇洗滌。鹼性溶液於減壓下濃縮，殘餘 2〇物藉反相HPLC純化（以5-50%乙腈於0.2%水性氨之梯度洗 提）。含產物之洗提分經組合及於減壓下濃縮，殘餘物以2N 鹽酸於乙醚溶液處理。混合物於減壓下濃縮，殘餘物由乙 132 200835686 酸乙酯與甲醇之混合物結晶。所得固體物質藉過濾分離及 於減壓下乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體(45毫克）。 响馳_顧_ CD_隨3罐卜良7 _ 6J1W.I峨7取1 曝謂'3,64机 5曝3J7'纖㈣ 4H)s3.13.10i^ m2J6.2Jl^ 2II)i2J8.^ ffl), 1,14^ 1.77^ )，1，-1斑机 3取 I jh,㈣卿，L2〇 · 1JJ7 細，两 實例73 Ν·環己基-3_(2_氟苯乙氧基)_N_(2-(2_(心羥基I酮基·^-二 氫唆琳-5-基）乙基胺基）乙基)丙酿胺鹽酸鹽
步驟i)3-(2-氟苯乙氧基）丙酸
1〇 藉於WO1997070227中對3-(4-氟苯乙氧基）丙酸所述之 類似程序製備，但使用2_(2_氟苯基）乙醇替代2_(4_氟苯基） 乙醇。 也_(299糊麵_01如71謂鉍輒謂.魏(取 j * 6,11¾ ®), 3,71 ft J=6J m, m, 2.94 (% J -6.91¾ ^ 2.64 (t, J = sj |fe 2H)e ^ 步驟ii) N-環己基-3-(2-氟苯乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基 I5 酮基-1，2-_氲喧琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺鹽酸鹽 133 200835686 藉實例2之類似程序製備，但使用3-(2-氟苯乙氧基）丙 酸[步驟i]替代步驟ii中之3-苯乙氧基丙酸。初步形成產物係 如實例71所述轉成鹽酸鹽。 MS(APCI+)524[M.Hf lH NMR (399,825 Ο^Οϋ) δ 8.43 (d, I = 9.21¾ 11), 7J7 ^ 1,12 (m, 3H), 7 ¢4 J ^ 7^ 11¾ 2¾. f JS * fi.f5 (m, 1¾ 6M (if J - 9.5 Hz, 1¾ 3,80 - 3.60 (m? 1¾ 3,¾ (tf I - 6 J1¾ 2H), 3 JS (t, J - 6,8 Hzt 2H)S 3.55 a J - 5Λ Hz, 2H), 331 -3.1® ㈣：4¾ M1 ft J=氬3.取 2¾ .2 J6 (U 羅 β J fU ; 6 J11¾ 興，1_ 5 實例74 N-環己基-3-(3-氣苯乙氣基)-N-(2-(2_(5-經基-3-嗣基-3,4-二 氫-2H-苯并[b】丨1，4】噚啡-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟 乙酸鹽
10 藉實例72、步驟ii之類似程序製備，但使用8-(2-胺基乙 基)-5-羥基-2H-苯并[b][l，4]哼啡-3(4H)-酮鹽酸鹽[實例23， 步驟vii]替代5-(2-胺基乙基)-8-羥基喳啉-2(1H)-酮鹽酸鹽。 MSCAPO+) 528 [M^Hf lH Nm (299,爾 鐵OD) S 7J5 · 7J，1 均彳13 · 6J? 3¾ 6,82« §麗 1H)S 6.5S » 4箱 4· · 462 ㈣ 3J3 · 3J7 _ SUP通- 3 J2 2H)，3 J7 405 (m，爾,3观-2J5 2 J5 - 2·64 (m，2取 1J3 · 1J0 ㈣ 2H), 1 Jf - 1崩扭 3戰 1.37 *130 _ 41〇, US · 1观 ffl). (S ) 134 200835686 實例75 N-環己基-3-(4-氣苯氧基)-N-(2-(2-(5-經基-3-嗣基·3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4】噚畊-8_基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三 氟乙酸鹽
步驟i) Ν-環己基-Ν-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(4-氟苯氧基) 丙醯胺
藉實例2、步驟ii之類似程序製備，但使用3-(4-氟苯乙 10 氧基）丙酸[WO1997010227]替代3-苯乙氧基丙酸。 MS (APOH^2. _*Hf 步驟ii) N-環己基-3-(4-氟苯氧基)-Ν-(2-(2·(5-羥基-3-酮 基-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4]噚啡-8-基）乙基胺基）乙基）丙 醯胺三氟乙酸鹽 15 對曱苯磺酸(0.299克）添加至N-環己基-N-(2,2-二甲氧 基乙基)-3-(4-氟苯氧基）丙醯胺(0.2克）[步驟i]於二氯曱烷(5 毫升）之溶液，溶液攪拌1小時。添加額外量二氣曱烷（15毫 升），混合物以飽和水性碳酸氫鈉及水洗滌，以硫酸鈉脫
135 200835686 水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物添加至碳酸氫鈉（〇.〇34 克)及8-(2-胺基乙基)-5-輕基-2H-苯并[b][i，4]嘮畊·3(4Η)， 鹽酸鹽(0.1克）[實例23，步驟vii]於NMP (5毫升)及水(0.5毫 _ 升）之經預先混合之溶液内，該溶液已經攪拌15分鐘。所得 ' 5 混合物攪拌15分鐘，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0.130 克），反應又攪拌20小時。混合物藉反相製備性HPLC純化（以 乙腈於0.2%水性三氟乙酸之梯度洗提），獲得標題化合物， # 呈白色固體(0.070克）。 MSCAPO+) m |Μ+ΙΓ|Φ ιΕ ΝΜ1 gmBm CI^CM)) i ? 23 0¾ ^ 2H)f ^ 8 J Hz,
IHJ, 6J1 (iJ ^ SJ He, 1¾ 4J5 (¾ 2¾ - 3,i2 (m, 5H), 3J5 ft J ^ IS 21),3.11 I^tJHe,2¾3J9^ 5JIfe,2M7ΛEe, 2H),2,14¢, J - 631¾ 2W)f 2M (t, J - 6 J Hb, LM φΕ, 2¾ L55 - U9 10 實例76 N-環己基-3-(2-氟苯氧基)-N-(2-(2-(5-羥基_3-酮基_3,4·二氫 ·2Η-苯并丨b】丨1，4】噚讲-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙 酸鹽
15 藉實例75之類似程序製備’但使用3~(2-氟苯乙氧基）丙 酸[實例73，步驟i]替代3-苯乙氧基丙酸。 -· ·· 136 200835686 廳(APCI4)52 晰+均+ HIMR (3 魏顯 C©3CS^ S7J7 - 6 J7 _，刪6J1 执 J = 15 647紈ϋ5取现4顧g邱，3 J2⑽叫3·7❹|M = _靴_⑽ 2_ 2 J8 拉 4H)，編(U ; _ 取 2%1綱· L76 _b LB · 1观㈣聰 L49 -128 (ms 4H)，1 · 19，L06 (1¾ 1H)· ’ ’ 實例77 3-(3-氣苯乙氧基)_N-環己基-Ν-(2-(2·(5·經基-3-酮基-3,4-二 5氫-2H-本并丨b】丨1，4】吃啡-8-基）乙基胺基)乙基）丙醯胺三氣 乙酸鹽
氫化鈉（60%於礦油之分散液；0 025克）添加至孓(3_氯 笨基）乙醇(0.128克）於DMF(1毫升）之溶液，混合物檀拌15 • 1〇分鐘。加入2-(N-環己基丙烯醯胺基）乙基(2_(5-羥基-3,基 ' _3,4·二氫_2H-笨并[b][l，4]噚畊-8_基）乙基)胺基甲酸第三丁 酯（〇·1克)[實例27，步驟iii]混合物又攪拌20小時，然後以 乙酸乙酯（20毫升)稀釋，以2M鹽酸(20毫升）、水及食鹽水洗 ^ 滌。溶液以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物溶 ' 15解於二氯甲烷(1毫升），加入三氟乙酸(1.0毫升），溶液攪拌2 小時然後於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC純化（以乙腈 於0.2%水性三氟乙酸之梯度洗提），獲得標題化合物，呈白 色固體(0.013克）。 137 200835686 MS(APClH-)544 [M+Hf
KMR (299.947 MHz, CD3OD) δ 7 JO (m, 4H)? 6 J4 ¢4 J -1J 1¾ 6.51 P, J S,5 :¾ 1¾ # J4 ^ 2¾ 3 J2 3¾ 3.5# (I, J ^ 5 J m, 2H), 3 J7 J ^ 7J. 2H), 3Λ8 (I, I = 5 J Ife, 2H), 2J1 (t I - 7Λ 1¾ 21¾. 2,85 (t, j - 6 J He,: ffl), 165 ft I = 6,2 ZH)> L83 (m, 2H), L69 (m, 3H), L54 - L29 (ms 4Ή〇, 1.17 (m, 1H). 實例78 N-環己基-3-(3,5_二氣苯乙氧基)-N-(2_(2-(8-經基-2-嗣基 -1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) 3·(3,5-二氣苯乙氧基)丙酸 Ρ
藉於WO1997070227中對3-(4·氟苯乙氧基）丙酸所述之 類似程序製備，但使用2_(3,5_二氟苯基）乙醇替代2-(4-氟苯 10 基）乙醇。 aH NMR (3»J25 MHz, CD3OD) δ £16 ^ 6Jl (mf 2H)t 05 ^ 6.68 (m, 1¾ 3.70 ^ 3通(¾爾鳩2H)，2养2-屬㈣卿 步驟ii) N-環己基-3-(3,5-二氟苯乙氧基)-N-(2,2-二甲氧 基乙基）丙驢胺 138 200835686
藉實例2、步驟ii之類似程序製備，但使用3-(3,5-二氟 苯乙氧基）丙酸[步驟i]替代3-苯氧基丙酸。 MS (APC_00 [M+Hf 5 步驟iii) N-環己基-3-(3,5-二氟苯乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥 基-2 -嗣基-1，2 -二鼠17奎琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙驢胺二氣 乙酸鹽 藉實例72、步驟ii之類似程序製備，但使用N-環己基 -3-(3,5-二氟苯乙氧基)-Ν·(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺替代 10 Ν-環己基-Ν-(2,2-二甲氧基乙基）-3-(3-氟苯乙氧基）丙醯 胺。鹽酸鹽進一步藉反相製備性HPLC純化（以乙腈於0.2% 水性三氟乙酸之梯度洗提）。含純產物之洗提分於減壓下濃 縮，獲得標題化合物，呈白色固體。 MS (APC㈣ S42 [MWlf JHNMR {399,825 ΜΕι, 0〇3〇1351 i.lS ¢41 - 9.71¾ 1¾ 6M (dd, If g.7
Hi 2HX 6,84 U7 (to, 2H)，6.74 - 6*65 (m，2H》, 3.75 · 3石4 (m，5H)，3,56 - 331 21¾ 3 J1 (s，41¾ S』2 « 3㈣卿,2·綱（t，J - 6』1¾ ft J=41 LS4 · 机 2HU，TO- 1屬 3_, L« L26 (m, 4HU,H 1 屬 ㈣_· 15 實例79 (R)-N-第二丁基-Ν-(2·(2·(8-經基_2-嗣基-1，2-二氮11 奎琳-5-基) 乙基胺基)乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺鹽酸鹽 I ^ ) 139 200835686
胺 步驟i)(R)-N-(2,2-一曱氧基乙基）丁_2
’〇Y^H
藉實例2、步驟i之類似程序製備，但 代環己胺。 ）、丁_2_胺替 C3i9 J24 ME^ (MM δ 447 I - 0 8 j. _，2·穩2H),2J“2j❹〇is 馮执 1取l_(dM，6J,0J取3取0激，_7贼3玛鹎 步驟ii)3-苯乙氧基丙醯氯
草醯氯（15.25毫升)及DMF(0_1毫升)猶序、泰力 10 氧基丙酸（16.92克）[四面體1998,54，12151-60]於. 至3-笨乙 二氣甲炊 (100毫升)之溶液，混合物於周圍溫度攪拌2小時。於減壓下 去除溶劑，獲得3-苯乙氧基丙醯氯，呈黃色油（15·〇2克）。 此材料即刻供使用。 步驟iii) (R)-N-第二丁基_Ν_(2,2_二甲氧基乙基苯乙 15 氧基丙醯胺
140 200835686 一乙基胺(0.864毫升）添加至(R)_N_(2,2_二甲氧基乙基） 丁 胺（1克）[步驟i]於二氯曱烷（1〇毫升）之經攪拌之溶 液，混合物冷卻至0°C。於氮下經5分鐘時間加入3_苯乙氧 基丙醯氯（1.319克）[步驟Π]於二氯甲烷(9·61毫升)之溶液。 當添加完成時，混合物於周圍溫度攪拌18小時，然後以水 稀釋，萃取入二氣曱烧(2χ5〇亳升）。組合萃取物以水洗條， 以硫酸鈉脫水，過滤及於減壓下濃縮。殘餘物於石夕氧夢条 速層析術純化(以15 %至3 0 〇/。至5 〇 %乙酸乙酉旨於異己二 提）’獲得小標題化合物，呈無色油（1〇2〇克）。 ^ 10 15 “ 2纖*4,37細轉_-1溯㈣ 2%Ug·U4_ 3取_1〇別㈣ 暮262細，2ΗΧ US· 步驟1V)(R)-N-第二丁基仰你(8_經基如同 二氯㈣·5-基）乙基胺基)乙基)_3_苯乙氧基_胺:酸 藉實例72、步驟U之類似裎序製備，但使用 丁基Μ2,2·二曱氧基乙基)·3·笨乙氧基丙__^ 氧基叫3侃笨乙_ = 胺。 _(AP〇H)棚[Μ+ΉΓ lE mm 099,i25 Mlfe, €mm s i.51 ^ I ^ t 6黑⑽觸抓 1I%_7孤_㈣ 7¾ _,2J1 二:㈣輒’麟^識㈣ 興 1J6暴 J峨7取3_麵2^1.57-147 實例80-84 藉實例79之類似程序製備，但 便用反應劑之適當取 141 200835686 代。製備成三氟乙酸鹽之化合物藉反相HPLC第二次純化 (以乙腈於0.2%水性三氟乙酸之梯度洗提）。含純產物之洗 提分經組合及於減壓下濃縮，獲得標題化合物。 實例80 5 (R)-N-(2-(2-(8•羥基-2-酮基_1，2-二氮喳啉-5-基）乙基胺基) 乙基)-N-(3-甲基丁-2-基)-3-苯乙氧基丙酿胺鹽酸鹽
NMR (399.825 MHz, CEbOD) δ 836 {4 J - 9J Hz, 1H), 7,24 - 7.09 (m, 6H), 1珣,3 J1 · 3.05 細 2 J4 · 17S (p, 2 * 2.67 扭 1H), 2.60 · 2.52 (m, 1H), 1.78- 1,67(1¾ 1H), 3H% «67取3_ 實例81 N-環庚基-Ν-(2-(2·(8-羥基-2-酮基-1，2_二氫喳啉-5-基）乙基 10 胺基）乙基)-3_苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽
ιΕΉΜΚ (399.825 MHz, CD3OD) δ 8.15 (4 J - 9J Hz, 1H)3 7,24 · 7,10 (m, 5H),
7观-49S _ 卿 6游从 J ® Ϊ0脣 1¾ 3J1 输 3·81 13¾ 3,71專 J - 5J -； ^21^3,66(1,l50〇J^SJIfe#2!i，34HK3.12 (U 二 5·6 撤,2H), 2 J2表 J 矣 6J 他，2H), 2.65 饮 J - 6‘0 Hz, 丄⑽，！,43 (m, I2H), < S ) 142 200835686 實例82 N-(2-(2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5_基）乙基胺基）乙 基)異丙基-3·苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽
lH NMR (399,825 MHz，Q53OD) δ S_ 16 ((U 念 10.01¾ 0¾ 7-2S - Z10 (恥涵以 7,04 ^ 6J5 2H), 6M (ci,J - 9.7 Ez, 1H), 4 J5»4,18 (m, 1¾ 3.72 (t, J = mm, 2H)，3 J7 (U，Hz, 2H)，3,S1 (s，2¾ 3J2 · 319 _，4H)，M2 ft J - 5 J1¾ 2H), 2M (t, J - 6,7 mf 2H), 2.66 (t, J - 6 J1¾ 2H), L17 I ^ i J Hi, 6H)* 5 實例83 (R)-N-(己-2_ 基)_Ν·(2·(2_(8_ 羥基-2-酮基-1，2·二氫喳啉-5_ 基） 乙基胺基）乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽
!H NMR (399J25 CEb〇D) δ g J5 (4 J = f J _ 1H), 125 * 110 5戰 7』心 6 J6 (m, 2Η), 6.6S (d，J = 9·71¾ 1Η)，4·04 - 3·94 (id, 1Η), 172 (t，J = 6J 1¾ 2¾3.67ftJ = 11¾2H)f3,S9^3.51^ 1¾3Ji«3JS^ im3J3^3J0 卿，3J4 麵 3— fm，卿，2J3 ft J = 6 J1¾ 2_，2J3 · 2J6 2H),1 — ^ 1.46 (m, 1U.14 ㈣ 7HX 0 J1 A J 曾 7·2 3雖 實例84 10 Ν-(2-(2_(8_經基► -2-嗣基► _1，2_二風11 奎_5_基►)乙基►胺基►)乙 基)-N-新戊基-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽 143 200835686
ιπ NMR C39P.825 CD3OD) 5 8 J4 (d, J - 9 71¾ 1H), 7.24«f .0? ¢11, 7想 U5 _，_s 169 (4 J = 10,03薦》3— 3 J3 - 3· §H)，2 J❹ CM = 19 &，2¾ 2· (U = ‘❹ 1¾ 2¾ 〇灘 J规机嗎♦ 實例85-87 藉實例2之類似程序製備。經適當取代之苯乙氧基丙酸 5 係如WO1997010227對3-(4-氟苯乙氧基）丙酸所述製備。經 由以曱醇及2M鹽酸於乙醚處理鹼而達成鹽之形成。於減壓 下濃縮後，殘餘物由乙酸乙酯與甲醇之混合物結晶。 實例85 N·環己基-3-(2,4-二氟苯乙氧基)-N_(2_(2-(8-羥基-2-酮基 10 -1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺鹽酸鹽
lM NMR ¢399,825 MIfe, CD^OD) δ 834 (d, J - 9,6 Hz, 1H), 7.26 (q, J - 7 J Hz, 1H), 7JO (d, J ^ 8.2 Hz, 1H), 7,02 (d, J ^ 7.9 Hz, 1H), 6M - 6,77 (m, 3H), 3,76 - 3,66 (m, 1¾ 3.71 ¢, I - 6 J Ife, 2ΙΓ), 3,63 (t, J ^ 461¾ 2¾ 3 J5 ft I - S J Hz, 2H), 3 J7 -12ft ㈣ 4¾ Ml CU - 3 J _ 聊* 2 J3 ft J - 〇 1¾ _s 2 J5 J =㈣ 1¾ _，1J5 m _ 1J1 3E), 1,53 i Jf 讯)* 144 200835686 實例86 N-環己基-3-(2,3-二氟苯乙氧基)-N_(2-(2-(8-羥基-2-酮基 _1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺鹽酸鹽
'H NMR (399,825 MEz, CD3OD) δ 8.42 (d5 J - 9 J Hz, IH), X15 (4 J - 8,2 Hz, 1H), • 7,09 « 7.01 (m, m, 6M ft I - 9.71¾ 1¾ «3.66 (m, 1¾ 3,12 CU - 6.11¾ 2H)S 3.6? (t, J ^ 6.71¾ 2H), 3 JS (1,1 ^ 5 J ^ 2H), 3 JO»0¾ 4H)a 3*11 ft J -5.9 Hz, 2H)? 2,90 (t41 - 6,6,1.2 Hz, 2H), Z65 (t, J - 6,2 Hz, 2H), LI1 (¾ J -13 J Hz, 2H), L75 -1.60 (m, 3H), 1.53 -127 (¾ 4H)? L22 - L06 (m, 1H). 5 實例87 N-環己基-3-(3,4-二氟苯乙氧基)·Ν·(2·(2-(8·羥基·2_酮基 -1,2-二氫喹啉-5·基）乙基胺基）乙基)丙醯胺鹽酸鹽
XE NMR (399.825 MEzt CD3OD) δ 8.42 (4 J - 9 J Hz, 1H), 7J7 ^ 7.02 (m, 4H), 7.00-494(^ J = 931¾ ffl), 3.17-3.66 (m, 1H)33J0(U€ 6·1 Hi, 5.7 Hz, 2H), 2,80 (t, J - 6 J Hz, 2H), 2,65 (t, J - 6.1 2H), L85»L77(m, 2H), i.74« L60(m, 31^/1 J5 - L07 5H). 實例88-89 10 藉實例72之類似程序製備。經適當取代之苯乙氧基丙
145 200835686 酸係如WO1997010227對3-(4-氟苯乙氧基）丙酸所述製備。 實例88 N-環己基-3_(2,6·二象苯乙氧基)-N-(2_(2-(8_經基-2-嗣基 -1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基)乙基)丙醯胺鹽酸鹽
】HNMR (399名25 MHz, CD3OD) S ΟΙ (4 J = 9J Hz，1HX 125 - 7.17 (m，2H)， 7,09 (4 J - m 1¾ 635 - 6M 3R\ 3.75 » 3M ft J = 63 Hz, :2¾3J#CU = S.1 lfef2H)b3JS3.27^ 2H)S3Ji^3,2»(¾ 21),3J2(t,J-SM He, 2¾ 2J1 ft I - 63 ife, 2H), 2 J5 J - 6Λ mf 2H), L85 ^ 1J7 (m, 2% 5 1,7S ^ 1J1 (m, 3¾ 1J3 - L27 4¾ L2I - L〇8 (m, IH). 實例89 N-環己基_3-(2,5-二氟苯乙氧基)-Ν-(2·(2-(8·羥基_2_酮基 -1，2-二氫喳啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺鹽酸鹽
]H NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 8.43 (4 J = 9 J Hz, 1H), 7.15 (4 J -13 Hz, 1H), 7观-6JS3¾6激-6J5_ 2¾m-3J45¾3JS·3J3 330-3JO鄕3Λ4Ί0Ι(¾ 2%怎·雜-2J2鄕2,68*2*fi3 LM » 1J7 Cmt 跳 LM · L50 机 31¾ 1J2 - L2S 4¾ L20»L_ 1H)* 10 實例 90_92 藉實例75之類似程序製備。經適當取代之苯乙氧基丙 (S ) 146 200835686
實例90
-3,4-二氫-m·苯并[b】[i，4】十从基）乙基胺基）乙基）丙酿 胺三氟乙酸鹽
Η 關龜微9J47 β ?J0 ㈣明，羲 _ 2|^ 6J4低 j ; g 3 IE), 6.51 (d, J = 83 Ez, 1H), 4.64 (s, 2H), 3 J5 (m, 1¾ 3,73 0, ^ ^ 3 g6 汰>6名取稱，溯(|^?〇取聪姆故Jss‘6 1¾ 21¾ 2激仏 J 莫 7*f Hz，2¾ 2J? _ J· 2¾ 2 J6 I _ 氣11¾ 2¾ 1 漏》1J9 ㈣卿，1J6 - Li3 机 3H)_ 1J5 - L29 机 4¾ U6 卿· 實例91 N-環己基-3-(3,4_二氟苯乙氧基)-N_(2-(2-(5_輕基-3-鋼基 -3,4·二氫_2Η·苯并丨b】[l，4】，讲_8_基）乙基胺基）乙基）丙醯 10 胺三氟乙酸鹽
电攝脱卩败謂_δ 7 J6 · 7,⑽机7J1 1戰6,74执I; 84 Hi, 1¾ 6M (4 J ^ 8 J1¾ 1¾ 4 J4 2H), 3 JS ^ 3,64 ^ 3 J8 ^ 3,46 篇^ MS ftj 篇 7 J 取 M), 3·慎 I 容 5 J 施，獨，192 (U 驗 2¾ 2名3 (I，J = 6J1¾ 2¾ 2J6 (U ; 41 取 _，L_ -1，㈣ 2¾ 1- 1崩 _， 3¾ L5S，1 JO _ _f U9 ㈣闕· 147 200835686 實例92 N-環己基-3-(2,3_二氟苯乙氧基)·Ν_(2_(2·(5_羥基-3·酮基 _3,4_二氫-2Η-苯并[b] [1，4】噚讲-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯 胺三氟乙酸鹽
lH NMR (299,947 MHz, CD3OD) δ 7.08 (m, 3Η), 6.74 (d, J - 8,5 Hzt 1¾ 6.50 (d? J ^ 8.5 Hzf IH), 4,64 (s, 2H), 3.72 (m, 5H), 3 J4 (t, J - 5.6 Hzf 2H), 3,18 (t, J = 73
.2H), 3想汰 J = 5 J1¾ 2纖㈣卿，2 JS ft J O 21¾ 1 Jg · LTO 5 Oi-lJl_3¾ LM-1J9_爾L15細 1H), 實例93-96 藉實例77之類似程序製備，但使用反應劑之適當取代。 實例93 3·(2·氣苯乙氧基)-N-環己基_N_(2-(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二 10 氩-2H-苯并[b】【l，4】噚讲_8·基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟 乙酸鹽
lE NMR (399,125 OTi, O^OD) δ 730 (m, 7Ji 2¾ fiJl (4 J ^ 8 J Hi, IH), 6A7 Cd, I ^ IJ1¾ 1H), 4,61 (s, 2H), 3.74 (m, 1H)? 3.72 ^ 6 〇 H2,2H), 3.67
_ J S J He?! 3_f 1 CM 麗 5 J1¾ 21¾ 3』s (U 理 12 跑|E 2H)S 3 J6 CU - $ J 2¾ .2.97 ft Is 2# 19 ft I - 7 J1¾ 2% 164 (t, J - 6 J11¾ 2¾. 1.84-1,76 L72-l.il ^3¾ « LOT 1¾. 148 200835686 實例94 3-(4•氣苯乙氧基)-N-環己基-N-(2_(2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二 氫_2Η·苯并【b][l，4]哼畊-8·基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟 乙酸鹽
lH NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 7.25 - X16 (m, 4H)f 6.71 (d# J - 8 J Hz, 1H),
_ I = S J 臟 JH)· 4 J1 專職:3J2. _s 11¾ 3崩（U = 6 J1¾ 3 J4 ^ J =6.5Hz,2H)5 3.50 (t, J -5.6Hz,2H),X14 (t, J-7.0Hz,2H), 3.04(t, J = 5.6Hz, 2H), 2.88 (t, I - 7,4 Hz, 2H), 2M (t, J - 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J - 6.0 Ez, 2H), 1M ^ L77 Cm, 2F), L71 L61 (m, 3¾ L48 « 1.28 (οι, 4H), IM - IM 1H), 實例95 N-環庚基-N-(2-(2-(5•羥基_3-酮基-3,4·二氫_；2H_苯并【b]丨l，4] 噚畊-8-基）乙基胺基)乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽
lH NMR (399.825 MHz, CD^OD) B 726 - 7.12 (m, 5H), 6.72 (d, 1 = 8.0¾ 1H),
6 遍I，M1¾ 1_, 462 鉍職 3 J1 - 3观 _ 1戰 3 J2 U4 3 JO -3,46<mt 211),3.17-3.12(111, 2H), 3.10^3,07(1¾ 2H), 2.92 ^ 2,87 (ms 211),2.85^ 2.10^ 10 實例96 N-環庚基_N-(2-(2-(5-輕基_3-嗣基-3,4-二氮·2Η·苯并[b] [1，4]
149 200835686 噚讲-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(2-(吡啶-2-基）乙氧基）丙醯胺 三氟乙酸鹽
III), 8.36« 8,3! (m, 1H)?7J6- 7幾(m，1H)，7 Jn,73 1HX 471.俱 J = &5 Mz，1H)，6·46 (4 J8』1¾ 460 (¾ 2H), 3 J5 (t, J - 5.8 Hz, 21¾. 3J3 3,75 fmt 1¾ 3.71 ft J- 6,0¾ ΊΗ)Ψ 3 JO (t, J = 6.0 2H)f 3.23 (t? J - 6.0 Hz? 2H)3 3,18 ft I - 72 Hz, Μ), 3.12 ft J -6.0 Ezf 2H), 2 JO (t5 J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J - 62 Hz, 2H), 1.80^1.42 12H).
實例97-100 藉實例79之類似程序製備，但使用8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][l，4]噚畊-3(4H)-酮鹽酸鹽[實例23,步驟vii] 替代5-(2-胺基乙基)-8-羥基喳啉-2(1H)-酮鹽酸鹽。若屬適當 對反應劑作進一步取代。藉單次反相HPLC純化（以乙腈於 0.2%水性三氟乙酸之梯度洗提)達成標題化合物之純化。含 純產物之洗提分及組合及濃縮，獲得標題化合物，呈白色 固體。 實例97 Ν·(2·(2·(5·羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H·苯并[b】【l，41噚啡_8_基） 乙基胺基）乙基)-N-異丙基-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽 (S ) 150 200835686
lE Nm (399.825 MHz, CD3OD) δ 7,25 ^ 7,U (m, 5H), 6*71 (d, J - 8,2 Uz3 IH), 6.41 J- 8,2 ¾ 1¾ 461 (¾ 2H), 425 « 4.13 1¾ 3,72 « 3.® ffl), 34S ft I - S J1¾ 2¾ 3,14 (t, I - 7.21¾ 2¾ S,07 (t, J - S J Ife, 2¾ 2 J9 (t, I - 7 J 跑，_，2 J2 (U ;㈣取 2H) J63 (U 6Λ1¾ L15 (4 J - 6 J Hz, 實例98 (R)_N-(2-(2-(5-羥基·3-酮基-3,4_二氩-2H-苯并[b][l，4]噚畊 5 -8-基）乙基胺基)乙基)-N-(3-甲基丁 -2-基)-3-苯乙氧基丙醯 胺三氟乙酸鹽
!H NMR (399,825 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7 J1 (m, 5H), 6.72 (d, J ^ 8,5 Hz, 1H), _ 执 J ; BJ1¾ 1取 4惠（cU = 1 _ 3HJ4 _ 3 J6 · 2激㈣ 5¾ 2*齡（ts J - ?J Hi，2% 2，S2 汰 J - fij 通f 2¾ 174 · 2J5他 1¾ 2別，2·50 (ω, 1Η), 1 *7i - US (0¾ 1¾ L17 Pf I = 6 J Hz, 3H), 0,96 (d, J - 6.7 3H), 0.83 (41^471^31). 實例99 Ν·環戊基-Ν-(2-(2_(5·羥基·3·酮基_3,4_二氫-2H_苯并【b】丨1，4J 10 噚畊-8-基）乙基胺基）乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽 C S ) 151 200835686
!ΗΝΜΕ (3亂謂碰每 Cft_ δ 7.2H12 獨,6JT - 8·7 6,48 (d, J - nj 1¾ 1¾ 4J1 Ci, 2¾ 427 * 4J1 ^ li^, 3.72 » 3JB (m, ^ 3JO « 3 J5 (m, 2¾ 3.1? ^ 3,05 (mf m, ft I - 7.71¾ 2H), 2,12 ft I -f,? .¾
2,66 (t3 J - 6,1 Hz, 2H), 1J1 ^ 1 JO 1.76 ^ IM 4H), 147 » US 實例100 Ν·(2·(2·(5·羥基-3-酮基·3,4·二氫-2H-苯并[b]【l，4】噚讲-8·基） 5 乙基胺基）乙基)-N-新戊基-3-苯乙氧基丙醯胺三氟乙酸鹽
!H 1^1 (3雑J2J Mfe，__ S 7U.11 5H)，6J3 4通(¾ 1曝氣51» 6,46 (m, IH), 4,61 - 4J2 ^ 2H), 3.84 » 3 J3 ¢01, €3¾ 3.22 « 3 J9 ^ 3.13 ^ 3,02 (m, 4^2.90-2,77(1», 4^2.64^245(01, 2H), 0,97 - 0,87 (in, 9H), 實例101 3-(3-氣苯乙氧基)-Ν·(2·(二乙基胺基）乙基)-Ν-(2-(2·(5-羥基 10 _3·酮基-3,4_二氫·2Η_苯并[b】【1，4】噚阱-8-基）乙基胺基）乙基) 丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 152 200835686
基胺基）乙基)七 步驟i) 3-(3-氯苯乙氧基)_N_(2_(二乙 (2-酮基乙基）丙醯胺 三氟乙酸（10毫升）添加至3·(3 ^鼠本乙氧基） 乙基胺基）乙基）-Ν-(2,2-二甲氧其71 (- 土乙基丙胺（〇 [™_細]於二氯曱院⑽毫升）之溶液。溶料， 時，然後於減壓下濃縮，殘餘黃色油再度溶解於二二 (4.2毫升），獲得約0.5Μ溶液。 、、元 10 MS CAPCt^) 369 步驟ii) 3-(3-氯苯乙氧基）_N_(2_(二乙基胺基）乙 基)-N-(2-(2-(5-經基-3_ _ 基-3，4-二氫·2Η-笨并[b][ 1，4]。号畊 -8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺貳（三氟乙酸鹽） 8-(2-胺基乙基)-5·羥基-2H-苯并[b][l，4]噚畊-3(4H)-酮 15鹽酸鹽（〇」22克）[實例23，步驟Vii]及碳酸氫鈉（0.042克)於 NMP (2毫升)及水(0.2毫升)中組合，混合物攪拌20分鐘。加 入3-(3-氯苯乙氧基)-N-(2-(二乙基胺基）乙基)-N-(2-酮基乙 基）丙醯胺(0.5M於二氯曱烷；1毫升）[步驟i]，又持續攪拌 20分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.159克）。混合物 153 200835686 攪掉17小時，然後以飽和水性碳酸氫鈉溶液(2毫升)及二氯 甲烧(5毫升)稀釋。混合物使用12毫升拜耳泰吉相分離卡匣 分離’有機相於減壓下濃縮。殘餘物使用反相HPLC純化（以 10-30%乙腈於〇 2%水性三氟乙酸之梯度洗提）。含純產物之 5 洗提分經組合及於減壓下濃縮，獲得標題化合物，呈白色 固體(26毫克）。 MS脚PCI+)如獅谓+ lH mm (39f，825 Mli, ODjOD) 17,27 - MO (m# 4¾. 7.2S - 7J1 φα, 4% 6.73. 3*26-114(1^ 6H)f194-2,8?(m, 2H)S 2J6 - 2JO (m, 2H)S 2JS * 2 1J2· 1，26細，呵 實例102 3-(3-氣苯乙氧基)-N-(2兴二乙基胺基）乙基)-N-(2-(2-(8-羥基 10 -2_酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙基胺基）乙基)丙醯胺貳(三氟 乙酸鹽）
藉實例101之類似程序製備，但使用5-(2-胺基乙基)_8-羥基喳啉-2(1Η)-酮鹽酸鹽[J· Med· Chem· 1985, 28, 1803]替 15 代步驟ii之8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][l，4]噚畊 -3(4H)_酮鹽酸鹽。 MS_ratf)SS9_^ lHwm (mms ΒΜύφά,ι^ 94 ^ 1¾ 1¾ ? js «rm ^),7.03^6,93¢01, ^3,26-3.17 細 2覷(¾I取2¾2崩汰卜5·51¾1 JhlJ6細，6H) 154 200835686 生物檢定分析 腎上腺素激性冷2媒介之cAMP之製造 細胞之製備
H292細胞於225平方厘米燒瓶孵蛋器中，於37°C、5% 5 C02於含有l〇%(v/v)FBS(胎牛血清）及2mM L-麩胺之RPMI 培養基中生長。 實驗方法 黏附之H292細胞經由使用阿庫泰斯（Accutase)細胞卸 下溶液處理15分鐘而由組織培養瓶中移出。燒瓶於濕化孵 10 育器内於37°C、5%C02培養15分鐘。脫離之細胞以每毫升 lxlO6細胞再度懸浮於RPMI培養基（含有10%(v/v) FBS及2 mM L-麩胺）。於1〇〇微升，10000個細胞添加至經過組織培 養處理之96孔孔板之各孔，細胞於濕化孵育器内於37°C、 5% C02培養隔夜。去除培養基，細胞以1〇〇微升檢定分析 15 緩衝液洗2次，以50微升檢定分析緩衝液(含l〇mM HEPES pH 7·4及5mM葡萄糖之HBSS溶液）置換。細胞於室溫靜置20 分鐘，隨後加入25微升羅立龐(rolipram) (1.2mM調配於含 2·4%(ν/ν)二甲亞楓之檢定分析緩衝液）。細胞與羅立魔共同 培養10分鐘，隨後加入試驗化合物，細胞於室溫培養60分 2〇 鐘。於檢定分析中之最終羅立龐濃度為300μΜ，終載媒劑 濃度為1·6%(ν/ν)二曱亞颯。藉移除上清液中之反應，以100 微升檢定分析緩衝液洗一次’以50微升溶解缓衝液置換。 細胞單層於-80°C冷凍30分鐘（或冷凍隔夜）。 α 篩檢(AlphaScreen) cAMP之檢測 155 200835686 於細胞溶解產物中之cAMP(環狀腺苔一磷酸）之濃度 係使用α篩檢方法測定。冷珠之細胞孔板於孔板振搖器上 解凍20分鐘，然後將10微升細胞溶解產物移至96孔白板。 -- 40微升與生物素化cAMP預先培養之混合之α篩檢檢測珠 \ 5粒添加至各孔，孔板於室溫於暗處培養10小時。以製造商
推薦之設計值，使用安維金(an EnVision)分光光度計(柏金 艾瑪公司（Perkin-Elmer Inc·))測定α篩檢信號。使用標準 φ cAMP濃度，參照於相同實驗測定之校準曲線來判定cAMP 濃度。組成激動劑之濃度反應曲線，將資料代入四參數邏 10輯方程式來測定PEC%及特有活性二者。特有活性係以各實 驗中對福摩特洛(form〇ter〇l)所測定之最大濃度之相對分量 來表示。本發明化合物之結果示於表1。 選擇性檢定分析
腎上腺素激性a 1D 15 臈係由表現重組人a Id受體之人胚胎腎293(ΗΕΚ293) 細胞製備。此等膜於檢定分析緩衝液(5〇mM HEPES，ImM EDTA，ρΗ 7·4)稀釋獲得膜之終濃度，於最大特異性結合與 最小特異性結合間產生一個透明窗。 20 复避友鱼 檢定分析係於U字形底96孔聚丙烯孔板進行。1〇微升 [3叫帕左辛(prazosin) (〇 3ηΜ終濃度）及丨〇微升試驗化合物 (1〇x終濃度）添加至各試驗孔。對各檢定分析孔板，於1〇微 升載媒劑（10%(v/v)DMSO於檢定分析緩衝液；界定最大結 156 200835686 合）或10微升BMY7378 (10μΜ終濃度；界定非特異性結合 (NSB))存在下之[3η]-帕左辛結合，獲得8次重複。然後添加 膜來獲得終體積100微升。孔板於室溫培養2小時，然後使 用96孔孔板湯泰克(Tomtec)細胞收穫機，過濾至預先於檢定 5 分析緩衝液中浸泡1小時之經ΡΕΓ塗覆之GF/B過濾板上。於4 °C 以250微升洗滌緩衝液(5〇mM HEPES，ImM EDTA，pH 7·4)進行5次洗滌來去除未結合之放射性。然後孔板使用派 克(Packard)板密封機由底下密封，微辛特(MicroScint)-O(50 微升）添加至各孔。孔板經密封（頂密封(TopSeal) A)，使用3 10分鐘計數方案以閃爍計數器（頂計數(TopCount)，派克生科 公司（Packard BioScience))測定與過濾器結合之放射性。 由平均最大結合中扣除平均NSB，測定總特異性結合 (B〇)。由全部其它孔所得數值中也扣除nSB值。此等資料係 以B〇百分比表示。使用典型於〇 lnM至ι〇μΜ範圍之一系列 15稀釋，測定化合物濃度-效應曲線（[3Η]-帕左辛結合之抑 制）°資料帶入4參數邏輯方程式來測定化合物強度，以 PIC50表示（誘導50% [3η]-帕左辛結合抑制作用之負對數值 莫耳》辰度）。結果顯示於下表1。 腎上腺素激性冷1 20 膜之製備 含有重組人腎上腺素激性沒i受體之膜係得自優洛篩 檢(Euroscreen)。此等膜於檢定分析緩衝液(50mM HEPES， ImM EDTA，120mM NaCl，0.1%明膠，pH 7·4)稀釋獲得膜之 終濃度’於最大特異性結合與最小特異性結合間產生一個
S 157 200835686 透明窗。 Μ方法 檢定分析係於U字形底96孔聚丙稀孔板進行。10微升 [1251]_碳氰平朵羅(Iodocyanopindolol) (0.036 ηΜ終濃度）及 5 10微升試驗化合物（1〇χ終濃度）添加至各試驗孔。對各檢定 分析孔板，於10微升載媒劑（10%(v/v)DMSO於檢定分析緩 衝液；界定最大結合）或10微升普帕諾羅（Propranolol) (10μΜ終濃度；界定非特異性結合(NSB))存在下之[1251]-碘 氰平朵羅結合，獲得8次重複。然後添加膜來獲得終體積1〇〇 10 微升。孔板於室溫培養2小時，然後使用96孔孔板湯泰克細 胞收穫機，過濾至預先於檢定分析緩衝液中浸泡1小時之經 ΡΕΙ塗覆之GF/B過濾板上。於4°C以250微升洗滌緩衝液 (50mM HEPES，ImM EDTA，120mM NaCl，pH 7.4)進行5次 洗臃來去除未結合之放射性。然後孔板使用派克板密封機 15由底下密封，微辛特_〇(50微升）添加至各孔。孔板經密封（頂 密封A)，使用3分鐘計數方案以閃爍計數器（頂計數，派克 生科公司）測定與過濾器結合之放射性。 由平均最大結合中扣除平均NSB，測定總特異性結合 (B〇)。由全部其它孔所得數值中也扣除NSB值。此等資料係 20以6〇百分比表示。使用典型於O.lnM至10μΜ範圍之一系列 稀釋’測定化合物濃度-效應曲線([1251]_碘氰平朵羅結合之 抑制）°資料帶入4參數邏輯方程式來測定化合物強度，以 PIC50表示（誘導碘氰平朵羅結合抑制作用之負對 數值莫耳濃度）。結果顯示於下表1。 158 200835686 多巴胺D2 膜之製備 含有重組人多巴胺亞型02受體之膜係得自柏金艾瑪公 司。此等膜於檢定分析緩衝液(5〇mM HEpES，lmM edta, 5 120mMNaCl，0.1%明膠，ρΗ7·4)稀釋獲得膜之終濃度，於最 大特異性結合與最小特異性結合間產生一個透明窗。 實驗方法 檢定分析係於U字形底96孔聚丙烯孔板進行。3〇微升 [3Η]-史派隆(spipenme) (0·16 ηΜ終濃度)及3〇微升試驗化合 10物（10χ終濃度)添加至各試驗孔。對各檢定分析孔板，於30 微升載媒劑（10%(v/v)DMSO於檢定分析緩衝液；界定最大 結合）或30微升哈羅派瑞朵（Hai〇perid〇1)(丨叫以終濃度；界 定非特異性結合(NSB))存在下之[3即史派隆結合，獲得8 次重複。然後添加膜來獲得終體積3〇〇微升。孔板於室温培 15養2小日守，然後使用96孔孔板湯泰克細胞收穫機，過濾至預 先於檢定分析緩衝液中浸泡1小時之經PEI塗覆之GF/B過濾 板上。於4°C以250微升洗滌緩衝液（5〇mM HEPES，lmM EDTA，120mM NaCl，pH 7.4)進行5次洗務來去除未結合之 放射性。然後孔板使用派克板密封機由底下密封，微辛特 20 _0(50微升）添加至各孔。孔板經密封（頂密封A)，使用3分鐘 計數方案以閃爍計數器（頂計數，派克生科公司）測定與過濾 器結合之放射性。 由平均最大結合中扣除平均NSB，測定總特異性結合 (B〇)。由全部其它孔所得數值中也扣除NSB值。此等資料係
S 159 200835686 以B〇百分比表示。使用典型於O.lnM至ΙΟμΜ範圍之一系列 稀釋，測定化合物濃度-效應曲線（[3Η]-史派隆結合之抑 制）。資料帶入4參數邏輯方程式來測定化合物強度，以 pIC50表示（誘導50% [3Η]-史派隆結合抑制作用之負對數值 5 莫耳濃度）。 實例化合物之代表性選擇所得結果示於下表1。
160 200835686 表1
實例號碼 β2 pEC50 β2 Int Act al 結合 pIC50 PI 結合pIC50 D2 結合 pIC50 1 BA 0.9 2 7J 0.93 6.1 <5.2 <5.2 3 8；1 0.82 7Λ 53 6.7 4 τη 0.79 7.1 5.3 7.1 5 8.1 482 6.8 5.3 6,3 6 7.5 0.65 73 5.3 6.6 7 8 0.76 6.9 5.2 6.5 8 8.2 0.79 7 m 64 9 7.4 0.91 10 7J 0,85 6.S <5.1 11 7Λ 0.65 6,5 <10 6.3 12 73 0S7 6.5 5J 6,9 13 8.1 0.86 7.1 <5.0 73 14 17 0.88 43 <5 0 6.6 15 8.1 0.88 63 <5.0 5.9 16 7.7 0.85 6.5 <5.0 17 8.4 0.93 6.6 49 5.9 18 7.9 QS5 6,4 <5—0 5.5 19 8 0,87 6.7 5 5.9 20 8.1 0,78 6.S 5.3 6.4 21 7.5 0.83 7.1 <5.0 5.9 22 7.7 1.01 6.7 5.6 63 23 9.2 0.79 6.9 42 m 24 9 0.85 7J 6.2 m 25 9 0.9 72 5.6 7 26 8.6 0.74 ΊΛ 5.7 IS 27 E.7 a.89 6.9 5.5 6.6 2S 8.6 0.86 7.4 5.2 7.1 29 83 0.91 6.9 5.5 7 30 8.4 0.92 6.6 5.6 7.3 31 S.2 0M 6.8 5.5 7 32 8.5 1.03 6.6 5.7 6.7 33 8.8 0.9 7.1 5,6 34 8.8 0.9 7,2 6 35 8.8 0,87 6.4 <5.0 6.6 36 8.9 0.91 64 5.5 6.2 37 8,7 _ 6J 6 7 38 8,9 0S8 6.S <53 6.9 39 S.8 0.98 63 5.9 7 40 6,6 0.96 7,5 <5.1 6.4 41 S,5 0.95 6.6 <5.1 6.7
161 200835686
42 8.7 0.9 6.7 5.5 6.5 43 7.5 0.97 <5.0 <5.0 <5.0 44 8,7 0.89 7.3 5.9 7:1 45 8.3 0.89 6.6 5.9 7.1 46 8.9 0.89 7.1 5.8 7.8 47 8.8 OM 7.1 6.2 73 48 8.7 0.91 6.9 61 7.1 49 8.6 1.01 6.5 6 7.2 50 8.9 0.S9 6.7 5.9 7.5 51 8.8 0.94 63 5.7 7A 52 8 0.95 6.7 5.8 7,2 53 8.2 0,99 6.7 5.6 7.4 54 8.3 0,96 7U 5.7 7,5 55 7.5 0.92 6.6 6 7.3 56 8.1 0.91 7.5 5.7 7.5 57 8.1 0.91 7 5.8 7.8 58 S.1 0·91 7 5.7 7.4 59 8.4 0.87 6.7 5.7 7 60 8.4 0,92 7 5.6 7,3 61 8.5 〇M 7J 6.3 7 62 8.4 OM 7.4 6.6 7.2 63 8.7 0.79 7 6.6 7.4 64 9,2 0.88 7.2 5.9 7.2 65 8.8 0.93 6.4 5.6 6.9 66 8.6 0.99 6.4 5.8 7.4 67 8.5 0.87 6,7 6 7 68 8.4 0.93 6.8 6.4 7 69 8.8 0.S8 6.7 6.1 6.8 70 8.4 0.97 si 5,4 6 71 8 .. 1 0.85 6.2 53 5.4 72 8.3 0-92 6.3 5.2 5.4 73 8.4 034 6.2 5.3 5.3 74 8.7 0.97 6.1 5.6 5.7 75 8.6 0.96 6.2 5.9 5.7 76 8.8 1.1 6 5.7 5.6 77 8.7 0.97 6.1 5.5 5.7 78 7.7 1.01 6.1 5.1 5.2 79 7.3 0.92 6.2 <5.0 <5.0 SO 7.6 1.04 6.3 <5.0 5.6 162 200835686 開始檢定分析 邠月合特利(Dunkm-Hartley)天竺鼠（出貨時體重為2〇〇 克至300克）係由指定的育種單位供應。藉斬首殺死天竺 鼠，取出氣管。去除黏附之結缔組織，將各氣管切成四個 5環。然後組織環附接至等度量轉換器。組織經洗務，施加 lg力至各個組織環。全部實驗中，使用成對曲線設計。打 底劑量ΙμΜ醋甲膽驗施用至組織。然後組織經洗即次， 每次洗滌間隔1分鐘），再度施加1§之靜止張力，讓組織靜 止1小時來平衡。然後組織使用1μΜ醋甲膽鹼收縮，一旦獲 10得f定反應，則建立對艾索普納林（is〇prenaHne) (10 M-1G 農度反應曲線。然後洗n織(3次， 每次洗關隔1分鐘），讓其放置1小時。_止期結束時， 使用ΙμΜ醋甲膽驗收縮組織，添加p[A;u濃度之試驗化合 物。-旦組織已經達到最大濃度，加入3〇 χ _5〇濃度之試 15驗化5物旦組織反應達到高原期，添加30μΜ索塔羅 (sotalol)至浴槽來驗證鬆弛係由冷2所媒介。 使用視自軟體之ADInstruments chart5收集資料，測定 於各激動劑濃度所產生之最大張力。 對艾索普納林累進濃度曲線之各種濃度，反應係以醋 20甲膽驗所誘生之收縮之鬆弛百分比來計算。曲線係以 l〇gl·勵劑]⑽相對於醋甲膽驗誘生收縮之抑制百分比 作圖。然後此等資料代入非線性回歸曲線。對各實驗，使 用如下形式之4·參數邏輯函數來代入E/[A]曲線資料： 163 200835686 ΜΜ4Γ E及[A]分別為激勵劑之藥理效應（％鬆弛)及濃度；α、 冷、[A]5G及m分別為漸進線、基準線、位置及斜率參數。 各艾索普納林曲線之p[A]5〇及IA係由此代入測定，來判定組 5 織是否可用來產生試驗化合物之開始時間。 對試驗化合物之各個p[A]5〇濃度，以醋甲膽鹼誘生收縮 之鬆弛百分比來計算反應。結果係以％鬆弛相對於時間來 作圖，計算及記錄達到90%鬆弛值所耗之時間。 增加30 X p[A]5〇濃度可測定個別組織内部之最大化合 10物效應。如此，計算且記錄於ρ[Α]5〇濃度時之最大化合物效 應百分比。 大鼠之藥力學 使用適當藥劑載媒劑製備一劑試驗化合物溶液。給藥 溶液中之化合物濃度係經由將一液分稀釋至5〇微克亳升^ 15名目濃度，對於此濃度之標準溶液及QC標準雙重注射進行 校準。化合物係以大劑量經靜脈内投藥入尾靜脈至一組三 頭250-350克大鼠（約1毫升·千克-1)。經口服投藥，另外一組 兩頭或三頭動物經π灌食(3亳升.千克」)投藥。遞送之劑量 係以重量損失來估計。給藥前動物通常無需空腹，但若有 20 所需可研究此項影響。 由尾靜脈採血樣(0.25毫升㈤毫升注射器，移、EDTA 管内，收集血漿後快速藉離心（於13〇〇〇啊5分鐘）準備血 樣，隨後儲存於-2(TC。典型採樣時間為2、4、8、15、3〇、 164 200835686 6Q ' Ι2α ' 18Ό、240、300(分鐘)，或至準確描述終端tl/2為 止。 藉疋S質譜術來測定血漿中之被分析物濃度。製備標 準備用’奋液及品質管制備用溶液，濃度為1毫克/毫升於甲 醇藉—系列稀釋所製造之一定範圍之標準備用溶液及品 ^官制備用溶液添加至對照組大鼠血漿(50微升）。該濃度範 圍係涵蓋大鼠血樣中所存在之被分析物之濃度範圍。使用 50微升有機溶劑及100微升含有内部標準（選用來密切模仿 被分析物）之有機溶劑，品質管制備用溶液及血樣進行液體 10卒取。然後藉重複反轉來混合血樣，於-20°c至少儲存1小 時，於離心機内於3500 rpm離心20分鐘。一整份（120微升) 各試樣接受LC-MSMS分析。涵蓋於試驗樣本中所見濃度範 圍之標準試樣及品質管制試樣係於名目濃度之25%以内。 使用WinNonlin完成藥力學資料分析。標準非隔間分析 用來估計下列參數諸如Tmax、Cmax、Lambda_z、 tl/2—Lambda_z、AUCan、AUCINF (觀察值）、Cl (觀察值）、 Vss (觀察值）。 165 200835686
途徑A
BnBr, 鹼(例如LiOtBu或KOH)
氣乙醯氯NaHGQ3 然後CsC03
NaN3
166 200835686 途徑i RO^ 麥克加成保讓 R PG=CBZ 2 [也用於笨6醇類]
PG 酯脫保護 TFA/DCM R=tBu
Me〇.
svx^〇 GMe
reductive ami nation NaCNBH3,THF/H20 or Na(AcO)3BK, NMP
R7 醯化 酿氣 或OH活化 R7
縮醛脫保護 pTSA/DCM
R7 還原胺化 Na(AcO)3BH, HUP 或 NaCNBH3,THF/H20
脫保護 HBr/AcOH 或 H2, Pd/C 或 BBr3
k〜r7 (S ) 167 200835686 途徑e
還原胺化 Na CNBH3 OMe 或 Na(AcO)3BH 保護 〇Y^OMe PG=CBZ H --Ar pg 〇a 還原胺化 NaCNBH3, THF/H20
?G 或 Na(AcO)3BH Αγ^^Νν-^ΝΗ - 還原胺化 醯氯(LG=CI) 或OH活化<LG=OH)
縮醛脫保護 HCI, ΜθΟΗ 或 pTSA, DCM
PQL·, 麥克加成 R6
fG
R7
/保護 / HBr/AcOH
/ 或 H2, Pd/C 或 BBr3
168 200835686
途徑D 醯化 鏟氣 或OH活化
MeO、 OMeR6 還原胺化 Na(AcO)3BH, NMP 或 MaCNIBH3, THF/Hp
Ar，一 Ar〜NH2 R6
保護
PG=BOC
麥克加成
169 200835686
途徑E ^ 麥克加成 八 ρ/ 9 基於催化 ΗΟ^^Κ (例如崔頓BCTriton B)
R7
ΜθΟ
OMe 還原胺化 NaCNBH3，THF/H20 或 Na(AcO)3BH， 〒2 _D ^ NMP k----om k
醯化 廬氯 或OH活化
縮醛脫保護 pTSA/DCM 或HCI/丙酮
還原胺化 Na(AcO)3BH, _P 或 Ν3〇ΝΒΗ%,ΤΗΗΗ20
170 200835686
【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） c S ) 171

Claims (2)

  1. 200835686 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：
    其中：
    Ar為
    «^、^^、^、^、:^’及以’各自分別為氫或匕^烷基； A為 CH2、C(O)或 S(0)2 ; D為氧、硫或NR8 ; 10 E 為鍵結、CR63R64 、 CR63R64CR65R66 、 CR63R64CR65R66CR67R68 或 CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70 . R63及R64各自分別為氫、Cm烷基以及當D為氧時， R63及R64也可為氟；
    172 200835686
    10 15
    20 r65、r66、r67、r68、r69 及 r70 分別為氳、氟或ci4 烧基； k為0或1 ; m為0至3之整數； R6 為基團-(X)P_Y-(Z)q-R1()，或 R6 為 α -或 /3 -分支 C3-I2烧基(視需要可經以1¾素、Ci_6烧乳基、Ci_6烧硫基、 CN6烷基S(O)、Cw烷基S(0)2、Cm鹵烷氧基、羥基、 NR58R59、OCXOXCu烷基）、C3_12環烷基或R6G取代）； X及Z分別為視需要可經以鹵素取代之Cu伸烷 基、三氟甲基、胺基(NH2)、（二)-Cw烷基胺基、（二VCw 烷基胺基羰基、Cw烷基羰基胺基、磺醯胺基(-so2nh2) 或（二)-Ci_6烧基胺基續酸基； p及q各自分別為0或1 ; Y為鍵結、氧、硫、CH2、C(O)或NR9 ;但當p為0 時Y非為硫； Μ為C(O)、NR51 或CR52R53 ;但當R6為Ci_6烷基時， Μ非為CH2或NR51 ; R8為氫或Cw烷基； R9為氫或(^_6烷基； R1()為氫或視需要可包含選自於氮、氧及硫之環雜 原子之飽和或不飽和3員至12員環系，該環系視需要可 經以鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(0)rR15、 NR16S(0)sR17、-C(0)NR18R19、-NHC(0)R2G、Ci.6烷基、 Ci_6烷氧基、Cw烷基羰基、Ci_6烷氧羰基取代；或為視 173 200835686 需要可包含至少-個選自於氣、氧及硫之環雜原子之飽 和或不飽和4員至7員單環環系，該單環環系之本身視需 5 要可經以_素、三氟甲基 -NHC(0)R23、或Cw烷氧基取 、羥基、-NR21S(0)tR22、 代； R7為5員至14員 需要可經以鹵素、三氧甲基、 方香族或雜芳香族環系，該環系視 輕基、魏基、Ci_6烧基(視
    10 需要可經以i素或·nrMr25%,、 κ取代）、匕_6烷氧基(視需要可 經以函素或-NR26R27取代）、r ^ ^ C3Wf、烷基、C2.4烯基、C2.4 块基、氰基、Q虞氧幾基、姆28r29、C1虞基幾基胺 基、oqoxCi·6烧基）、Cl.6燒硫基、Ci虞基s(0)、Ci_ 烷基S(O)2、Cw烷基磺醯胺基、苯基磺醯胺基、 15
    ' _S02NHH33 ' c〇 6燒基_r34、或苯基或5員 至6員雜芳香環(其各自視需要可經以鹵素、 三氟曱基、 、二基Cr6烧基、C〗-6燒氧基、或_nr35r36取代）； R、R、R26、R27、R28、r29、r58及r59各自分別 為氫或cK6烷基〆 R為氫、Cw烧基、苯基_c〇6烷基或c26伸烷基 -Nr3 ^32. 20 R及汉32各自分別為氫或〇1<：6烧基，或R31及R32與 /、附接之氮原子共同形成為包含選自於氮及氧之一個 _外環雜原子之4員至6員飽和雜環系環； R為氫、C!·6烧基、苯基-C〇6烧基、或c26伸烷基 -NR3^38 . R為飽和5員或6員含氮環； 174 200835686 R35及R36各自分別為氫或(^6院基；
    R及R各自分別為氫或(316燒基，或r37及r38與其 附，之氮原子共同形成為包含選自於氣及氧之一個額 外環雜原子之4員至6員飽和雜環系環； 、R6°為包含環氮（視需要可經以C(0)(C16烧基）取 代）、環氧或環硫之4員至7員雜環基；環^視需要可經 以C】.6院基取代’非相鄰於環雜原子之環碳原子視需要 可經以i素、Cl-6烧氧基、C4硫基、c“烧基s(〇)、 ci-6 燒基 s(o)2、cK6 i 烧氧基、經基、nr61r62、〇c(〇)(Ci6 燒基)或c3_12環烷基取代； R41、f、Rif分別為氫、齒素、三氣甲基、 氰基、羧基、羥基、-S(〇)vR45、、 -C(〇)NR48R49、_N]^C(〇)r5G、Ci 6烷基、d_6烷氧基、 Ci-6烧基魏基、或Cu烧氧基幾基； R42 也可為 CH2OH、NHC(0)H、NHS(0)2R54、或 NHS(0)2NR56R57 ； R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R45、 H46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、 R56、R57、R61、及R62分別為Ci 6烧基；以及Ri6、Ris、 20 R19、R20、R21、R23、R46、R48、R49、R50、R51、R52、 R53、R55、R56、r57、r61、及r62也可為氫；以及 r及V分別為〇、1或2 ; S、t及W皆為2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 175 200835686 2.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中Ar為：
    3.如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中A為 c(0)° 5 4.如申請專利範圍第1、2或3項之式(I)化合物，其中k為0。 5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項之式(I)化合物，其中m 為1。 6. 如申請專利範圍第1、2、3、4或5項之式(I)化合物，其 中D為氧、NH或N(Ci_4烷基）。 10 7.如前述申請專利範圍各項中任一項之式⑴化合物，其中 E 為 CH2CH2。 8. 如前述申請專利範圍各項中任一項之式(I)化合物，其中 R2、R3、R4及R5以及若存在時R4’及R5’皆為氫。 9. 如前述申請專利範圍各項中任一項之式(I)化合物，其中 15 R6為C3_12環己基，可未經取代或視需要可經以選自於鹵 素、Cu烷基、烷氧基、Ci_6烷硫基、烷基S(O)、 烷基S(0)2、鹵烷氧基、羥基、OCCOXCw烷基) 中之一個或多個（例如一、二、或三)取代基取代。 10·如前述申請專利範圍各項中任一項之式(I)化合物，其中 176 200835686 R6為基團-(X)P-Y_(Z)q-R1(}其中：p及q皆為0 ; Y為鍵結以 及R1G為視需要可包含選自於氮、氧及硫中之至少一個 環雜原子之飽和或不飽和3員至12員環系，該環系視需 要可經以鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(0)rR15、 5 -NR16S(0)sR17、-C(0)NR18R19、-NHC(0)R2{)、Cw烷基、 Cw烷氧基、Ci_6烷基羰基、Cw烷氧基羰基或視需要可 包含選自於氮、氧及硫中之至少一個環雜原子之飽和或 不飽和4員至7員單環系環系，該單環系環系之本身視需 要可經以鹵素、三氟甲基、羥基、-NR21S(0)tR22、
  2. 10 -NHCCCOR23*。^烷氧基取代；R15、R16、R17、R18、R19、 R2G、R21、R22及R23各自分別表示氫或Cw烷基；及r、s 及t皆為2。 11. 如前述申請專利範圍各項中任一項之式(I)化合物，其中 R7為6員至10員芳香環系或雜芳香環系，其為未經取代 15 或視需要可經以分別選自於下列之一個或多個取代基 取代：鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、Cw烷基(視需要 可經以-NR24R25取代）、Ci-4烷氧基（視需要可經以 -NR26R27取代）、Q_4烷氧羰基、-NR28R29、Cm烷基羰基 胺基、Cm烷基磺醯胺基、-C(0)NHR3G、或-S02NHR33 ; 20 以及 R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30及 R33各自分另ij 為氫或Cw烷基。 12. —種式(I)化合物，其為： N- 丁基-Ν-(2·(2-(8-經基 _2_ 闕 1，2 -二氣 ϋ奎咐► - 5 -基）乙 基胺基）乙基)-3-苯乙氧基丙醯胺； 177 200835686 N-環己基-Ν·(2-(3-甲醯胺基-4-羥基苯乙胺基）乙 基)-3-(苯乙胺基）丙酿胺， N-環己基-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基} 胺基）乙基]-N3-(2-苯基乙基)-沒-丙胺酿胺， 5 N-環己基-N-(2-{[2-(8-羥基_2_酮基-1，2-二氫喳啉 -5-基）乙基]胺基}乙基)-N -(2-本基乙基)-/5-丙胺酿胺， Ν3-[2-(3·氯苯基）乙基]-N-環己基_N-[2-({2-[3-(甲醯 胺基)-4-經基苯基]乙基}胺基）乙基]-/3 _丙胺酿胺， 1^-壞己基-^^3-[2-(3-氣苯基）乙基]-^^[2-({2-[3-(甲酿 10 胺基)-4-羥基苯基]乙基}胺基）乙基]-/3-丙胺醯胺； N-環己基-N-[2-({2-[3-(甲醯胺基)-4-羥基苯基]乙基} 胺基）乙基]-N3-[2-(3 -甲基苯基）乙基]-/5 -丙胺酿胺， Ν3·[2_(3_氯苯基）乙基]-N-ί哀己基·Ν-[2-({2_[4 -經基 -3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）乙基]-/3-丙胺酿胺， 15 Ν·環己基-Ν3-[2-(3-氟苯基）乙基]-Ν-[2-({2-[2-[4-羥 基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基)乙基]-0-丙胺酿胺， Ν-環己基-Ν-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基} 胺基）乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基）乙基]-/3-丙胺醯胺； 3-(3-氣苯乙基胺基）-Ν_ί哀己基-N-(2-(2-(8 -經基-2_ 20 阔-1，2-二鼠峻琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙酿胺， N-壞己基- 3-(3-氣苯乙基胺基）-N-(2-(2-(8 -經基-2_ 嗣-1，2-二氮π奎琳-5-基）乙基胺基）乙基）丙酿胺， Ν- J哀己基-N_(2- {[2-(8-經基-2- i同基-1，2-二鼠ϋ奎琳 -5-基）乙基]胺基}乙基)_N、[2-(3-甲基苯基）乙基]-β-丙 < S ) 178 200835686 胺醯胺； N-(2,2_二甲基丙基)-N-[2-({2-[3-(曱醯胺基)-4-羥基 苯基]乙基}胺基）乙基]-N3-(2-苯基乙基)-/3-丙胺醯胺； N_(2,2-二甲基丙基)_N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基曱基) ： 5 苯基]乙基}胺基）乙基]-N3-(2-苯基乙基)-/3_丙胺醯胺； - Ν·(2,2-二甲基丙基）-N-(2-{[2-(8-羥基-2-酮基-1，2- ~ 二氫喳啉-5-基）乙基]胺基}乙基)-N3_(2-苯基乙基)-冷-丙 | 胺醯胺； N3-[2-(3-氯苯基）乙基]-N-(2,2-二甲基丙基）-N_[2-10 ({2-[3-(甲醯胺基)-4·羥基苯基]乙基}胺基）乙基]-/3-丙 胺醯胺； N-(2,2-二甲基丙基）-N3_[2-(3-氟苯基）乙基]-N-[2-({2-[3-(甲醯胺基)_4_羥基苯基]乙基}胺基）乙基]-冷-丙 胺醯胺； 15 N-(2,2-二甲基丙基)·Ν-[2-({2-[3-(甲醯胺基)-4-羥基 | 苯基]乙基}胺基）乙基]-Ν3-[2-(3-甲基苯基）乙基]-/3 -丙 L 胺醯胺； Ν3-[2-(3-氣苯基）乙基]-Ν-(2,2-二甲基丙基>Ν-[2-({2-[4·羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）乙基]-/3-丙 ~ 20 胺醯胺； ^ N-(2,2-二甲基丙基）-N3_[2_(3-氟苯基）乙基]-N-[2- ({2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）乙基]-/3-丙 胺醯胺； N-(2,2-二甲基丙基)-Ν·[2-({2·[4-羥基-3-(羥基甲基) 179 200835686 苯基]乙基}胺基）乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基）乙基j-冷-丙 胺醯胺； N3-[2-(3-氯苯基）乙基]-N-(2,2-二甲基丙基）-N-(2_ {[2-(8-經基_2-酮基-1，2-二氫ϋ奎琳-5·基）乙基]胺基}乙 5 基)-/3-丙胺醯胺； N-(2,2-二甲基丙基）-N3-[2_(3-氟苯基）乙基]-N-(2-{[2_(8·羥基_2_酮基·1，2-二氫喳啉-5-基）乙基]胺基}乙 基>0-丙胺醯胺； Ν_(2,2-.一 甲基丙基)-N-(2-{[2-(8-經基-2-嗣基·1，2_ 10 二氫喳啉-5-基）乙基]胺基}乙基)-Ν3·[2·(3_曱基苯基）乙 基丙胺醯胺； Ν·環己基-Ν-(2-(2·(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2Η_苯 并[b][l，4]噚畊-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(苯乙基胺基）丙 醯胺； 15 N_ 環己基-N-(2- {[2-(6-羥基-3-酮基-3,4·二氫-2H- 1，4-苯并噚讲各基）乙基]胺基}乙基)-Ν3-(2-苯基乙基)- /5 -丙酿胺； Ν-(2,2-二甲基丙基）-Ν-(2-{[2-(5-羥基-3-酮基-3,4-二氫_2Η-1，4-苯并嘮啡各基）乙基]胺基}乙基)_Ν3_(2苯 20 基乙基)-点-丙醯胺；或 Ν-(2,2·二曱基丙基）_Ν·(2·{[2·(6_羥基-3-酮基-3，4-二氫-2Η-1，4·苯并嘮畊冬基）乙基]胺基}乙基)_Ν3_(2_苯 基乙基)-万-丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 (S ) 180 200835686 13. —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方法， 該方法包含： ⑻式(II)化合物
    其中L1表示離去基及k、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、 R6、R7、A、D、E及m係如式(I)定義， 與式(III)化合物或其適當鹽
    Ar (III) 其中Ar係如式(I)定義， 10 於鹼存在下反應；或 (b)當R2及R3各自表示氫時，式(IV)化合物
    其中 k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m及 E 係如式(I)定義， 與如上(a)中定義之式(III)化合物或其適當鹽，於適 當還原劑存在下反應；或 (c)當R2及R3各自表示氫時，式(V)化合物 (S ) 181 15 200835686
    其中 k、Ar、R4、R5、R4’、R5 ’、R6、R7、A、D、m
    及E係如式(I)定義；或 d)當R2、R3、R4及R5皆為氳，k為0、m為1、A為 C(O)、E為CH2CH2及D為NH時，一種化合物：
    其中PG為保護基及R6係如申請專利範圍第1項之定 義； 10
    15 與一種化合物：R7CH2CH2NH2，其中R7係如前文定 義， 於麥克(Michael)加成反應條件下反應； 以及視需要可於(a)、(b)、(c)或(d)之後進行下列步 驟中之一者或多者： •將所得化合物轉成另一種本發明化合物 •形成化合物之藥學上可接受之鹽。 14_ 一種製備式(XX)化合物（呈鹽）之方法：
    182 200835686 該方法包含還原式(XXI)化合物： 0
    係使用氫於適當鈀催化劑（諸如鈀/碳)存在下，於水 性介質中及於適當強酸存在下進行還原。 15. —種式(XXII)中間物：
    (XXII) 其中R6係如申請專利範圍第1項之定義，及烷基為 10 Ci_i〇烧基。 16· —種式(XXIII)化合物： al_0 aikyl-〇· OR翊 CXXIil) 其中R6係如申請專利範圍第1項之定義；R7G為 烧基，以及烧基為Cl_l〇烧基。 17. —種藥學組成物，包含如申請專利範圍第1項之式(I)化 合物或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之輔劑、稀 15 釋劑或載劑之組合。 18· —種製備如申請專利範圍第17項之藥學組成物之方 法，包含將如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥 183 200835686 學上可接受之鹽與藥學上可接受之輔劑、稀釋劑或載劑 混合。 19.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可接受 之鹽，其係供治療使用。 5 20. —種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可 接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療其中 /5 2腎上腺素受體活性之調控為有益之人類疾病或病 症。 21. —種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可 10 接受之鹽用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療成人 呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管 擴張、慢性阻塞性肺疾（COPD)、氣喘及鼻炎。 22. —種治療或降低風險其中/3 2腎上腺素受體活性之調控 為有益之疾病或病症之方法，包含對有需要之病人投予 15 治療有效量之如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其 藥學上可接受之鹽。 2 3. —種治療發炎疾病或病症或降低發炎疾病或病症之風 險之方法，包含對有需要之病人投予治療有效量之如申 請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上可接受之 20 鹽。 24.如申請專利範圍第22或23項之方法，其中該疾病或病症 為成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、 支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾（COPD)、氣喘及鼻炎。 25· —種組合物，包含式(I)化合物以及選自於包含下列之表 (S ) 184 200835686 單之一種或多種藥劑： 〇非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)激動劑； 〇類固醇； n 〇PDE4抑制劑； 〜 5 〇簟毒鹼受體拮抗劑； ρ ^ 〇化學激素受體功能調節劑；或 〇激酶功能抑制劑。 m 185 200835686 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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