KR20080038373A - β2 아드레날린 수용체 효능제로서의7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시벤조티아졸-2(3Ｈ)-온-유도체 - Google Patents
β2 아드레날린 수용체 효능제로서의7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시벤조티아졸-2(3Ｈ)-온-유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080038373A KR20080038373A KR1020087004794A KR20087004794A KR20080038373A KR 20080038373 A KR20080038373 A KR 20080038373A KR 1020087004794 A KR1020087004794 A KR 1020087004794A KR 20087004794 A KR20087004794 A KR 20087004794A KR 20080038373 A KR20080038373 A KR 20080038373A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxy
- amino
- propyl
- thio
- Prior art date
Links
- 0 C*(C)(c1c(**)ccc(C(*)C*=C*2CC2)c1N1)C1=O Chemical compound C*(C)(c1c(**)ccc(C(*)C*=C*2CC2)c1N1)C1=O 0.000 description 4
- PHCCNHUWJOAQJV-CVDCTZTESA-N C[C@@H](CN(CCSCCCNC[C@@H](c(ccc(O)c1N2)c1SC2=O)O)C(OC(C)(C)C)=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@@H](CN(CCSCCCNC[C@@H](c(ccc(O)c1N2)c1SC2=O)O)C(OC(C)(C)C)=O)c1ccccc1 PHCCNHUWJOAQJV-CVDCTZTESA-N 0.000 description 1
- OBYXJOOUWHKXGH-JXFKEZNVSA-N C[C@@H](CNCCCSCCNC[C@@H](c(c(S1)c2NC1=O)ccc2O)O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@@H](CNCCCSCCNC[C@@H](c(c(S1)c2NC1=O)ccc2O)O)c1ccccc1 OBYXJOOUWHKXGH-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- RWORLGHMWXLARL-JXFKEZNVSA-N C[C@@H](CNCCSCCCNC[C@@H](c(c(S1)c2NC1=O)ccc2O)O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@@H](CNCCSCCCNC[C@@H](c(c(S1)c2NC1=O)ccc2O)O)c1ccccc1 RWORLGHMWXLARL-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서의 변수는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
벤조티아졸론, 아드레날린 수용체, 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 비염
Description
본 발명은 벤조티아졸론 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
아드레날린 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 군으로, 2가지 주요 하위 부류인 α 및 β로 분류된다. 이들 하위 부류는 하위 유형들로 세분되는데, β 하위 부류는 적어도 3 가지 구성원 β1, β2 및 β3을 갖는다. β2 아드레날린 수용체 (이하, β2 수용체라 지칭함)는 평활근 세포에서 주로 발현된다.
기도 평활근에 대한 β2 수용체의 작동(agonism)은 이완을 일으켜서 이로 인해 기관지확장을 유발한다. 이러한 메카니즘을 통해서, β2 효능제는 천연 히스타민 및 아세틸콜린 뿐만이 아니라 실험 물질인 메타콜린 및 카르바콜 등과 같은 모든 기관지수축 물질에 대하여 기능적 길항제로서 작용한다. β2 효능제는 천식 및 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 등을 비롯한 기도 질환의 치료에 널리 사용되고 있으며, 이것은 문헌에서 광범위하게 검토되어 왔고 이러한 질환 치료를 위한 국가 정 책에 포함되어 있다 [British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD].
β2 효능제는 속효성 또는 지속성으로 분류된다. 살부타몰과 같은 속효성 β2 효능제 (SABA)의 작용 지속시간은 2시간 내지 4시간이다. 이것들은 급성 기관지수축 기간 동안의 구급 투약용으로는 적합하지만, 이들 약물의 유리한 효과가 밤 동안에 사라지기 때문에 지속적 투약용으로는 적합하지 않다. 지속성 β2 효능제 (LABA)는 현재 작용 지속시간이 약 12시간이며, 1일 2회 투여되어 지속적인 기관지확장을 제공한다. 이것들은 코르티코스테로이드 흡입과 병행 투여되는 경우에 특히 효과적이다. 코르티코스테로이드 흡입이 SABA와 병용되는 경우에는 이러한 이점이 나타나지 않는다 [Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932]. LABA는 천식 치료를 위해 이미 흡입에 의해 코르티코스테로이드가 투여된 환자에게 야간 각성을 줄이고 질환의 악화율을 감소시키기 위한 추가(add-on) 요법으로 권장된다.
코르티코스테로이드 및 LABA는 단일 흡입기로 편리하게 공동 투여되어 환자 순응도를 증진시킨다.
기존의 LABA에는 단점이 있으며, 이러한 부류에 속하는 새로운 약물이 요구된다. 통상적으로 사용되는 LABA인 살메테롤은 안전 여유도가 좁고, β2 수용체의 전신 작용과 관련된 부작용 (예컨대 떨림, 저칼륨혈증, 빈박 및 고혈압)이 흔히 나타난다. 살메테롤은 또한 작용 개시 시간이 길어서, 구급 요법 및 유지 요법 둘다에서 사용이 제외된다. 현재 모든 LABA는 1일 2회 투여되며, 치료 및 환자 순응도 를 증진시킬 수 있는 1일 1회 처치가 의학적으로 요구된다. 이러한 1일 1회 투여 화합물은 코르티코스테로이드와 공동투여되며, 이것은 천식 치료의 근간이 될 것이다 [Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844]. COPD에 있어서 기관지확장제의 1일 1회 처치의 이점은 비-선택적 무스카린성 길항제인 티오트로퓸으로 입증된 바 있다 [Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92]. 그러나, 티오트로퓸과 같은 항-무스카린 작용제의 부작용을 피하기 위해서는 COPD 치료용으로 1일 1회 투여되는 LABA가 요구된다.
β2 수용체 및 도파민 (D2) 수용체 효능제의 이중 성질을 갖는 벤조티아졸론 유도체가 제WO 92/08708호, 제WO 93/23385호, 제WO 93/24473호, 제WO 97/10227호 및 제WO 97/23470호에 공지되어 있다. β2 수용체 효능제는 제WO 2004/071388호에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 수소를 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
x는 0 또는 1이고,
A는 산소, 황, S(O) 또는 S(O)2를 나타내고,
D는 산소, 황 또는 NR6을 나타내고,
W는 결합 또는 CR6aR6b이고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
R6은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 아릴C1-C6알킬을 나타내고,
Y는 결합, CR2eR2f 또는 CR2gR2hCR2kR2m이고,
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2k, R2m, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R7a는 수소, C1-C6알킬 또는 NHR7b이고,
R7b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 아릴C1-C6알킬이고,
R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C6알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6알킬-R18, 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 -NR21R22로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 5원 내지 14원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R16은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C0-C6알킬 또는 C2-C6알킬렌-NR19R20을 나타내고,
R19와 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 R19와 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R17은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C0-C6알킬 또는 C2-C6알킬렌-NR23R24를 나타내고,
R23과 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R18은 5원 또는 6원의 질소-함유 포화 고리를 나타내며,
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 R7이 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C6알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6알킬-R18, 및 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 -NR21R22로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 14원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
명백히 하기 위해서, 어떤 기가 '~로 임의로 치환된' 또는 '~로 임의로 치환될 수 있는'으로 기재되면 이러한 어구 앞에 수치적인 표현이 있건 없건 간에 상기 기는 치환되지 않을 수도 있고 또는 치환될 수도 있는 것이다. 언급된 치환체 목록에 1개 초과의 치환체가 있고 상기 기가 치환된 경우, 그 기는 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서의 맥락에서, 달리 언급하지 않는다면 알킬 치환기 또는 치환기 중의 알킬 잔기는 선형일 수도 있고 또는 분지형일 수도 있다. C1-C6알킬기/C1-C6알킬 잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등이 있다. 유사하게, 알킬렌기 또는 치환기 중의 알킬렌 잔기는 선형일 수도 있고 또는 분지형일 수도 있다. C1-C6알킬렌기/C1-C6알킬렌 잔기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌 등이 있다. 아릴기 또는 치환기 중의 아릴 잔기는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 모노시클릭 고리는 바람직하게는 6개의 구성원을 가지며, 비시클릭 고리는 바람직하게는 8원, 9원 또는 10원의 고리 구조를 갖는다. 아릴기/아릴 잔기의 예로는 페닐 및 나프틸 등이 있다. R19와 R20 (또는 R23과 R24) 이 함께 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 상기 고리는 R19와 R20 (또는 R23과 R24)이 부착되어 있는 질소 고리 원자 및 임의로는 질소 또는 산소 고리 원자의 고리 헤테로원자를 2개 이하로 함유하는 것임을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 β2 수용체 효능제이고, 이것들을 1일 1회 투여에 더욱 적합하게 하는 성질을 보유하고 있다. 이들 화합물은 시험관내 기니아 피그 기관 모델, 또는 히스타민-시험감염된 기니아 피그와 같은 포유동물 모델에서 적절한 지속시간을 갖도록 최적화된 바 있다. 상기 화합물은 또한 포유동물 시스템에서 유리한 약력학적 반감기를 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 α1, β1 또는 도파민 (D2) 수용체와 비교할 때 β2 수용체에서 적어도 10배 더 강력하다. 상기 화합물은 또한 환자에게 본 발명의 화합물을 투여한 시간과 상기 화합물이 증후적 경감을 제공하는 시간 사이의 시간차인 작용 개시 시간이 신속하다고 여겨진다. 개시 시간은 기니아 피그 또는 인간으로부터 단리한 기관을 사용하여 시험관내 예측될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소를 나타내고,
R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
x는 0 또는 1이고,
A는 산소, 황, S(O) 또는 S(O)2를 나타내고,
D는 산소, 황 또는 NR6을 나타내고,
W는 결합 또는 CR6aR6b이고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
R6은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 아릴C1-C6알킬을 나타내고,
Y는 결합, CR2eR2f 또는 CR2gR2hCR2kR2m이고,
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2k, R2m, R6a 및 R6b는 모두 수소이고,
R7a는 수소이고,
R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C6알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시 (1개 이상의 -NR12R13으로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6알킬-R18, 및 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -NR21R22로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 6원 내지 14원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,
R16은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C0-C6알킬 또는 C2-C6알킬렌-NR19R20을 나타내고,
R19와 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 R19와 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R17은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C0-C6알킬 또는 C2-C6알킬렌-NR23R24를 나타내고,
R23과 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R18은 5원 또는 6원의 질소-함유 포화 고리를 나타내며,
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 존재한다면 R4' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 (예를 들어 C1-C4 (예컨대 C1-C2))알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 존재한다면 R4' 및 R5' 각각은 수소를 나타낸다.
변수 n은 0, 1 또는 2이고, 예를 들어 1 또는 2이다.
추가의 실시양태에서, A는 산소, 황 또는 S(O)2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 산소를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, A는 황을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, A는 S(O)2를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, D는 산소를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, W가 결합이고 n이 0인 경우에 D는 산소가 아니다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, D는 NR6을 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, D는 NR6이고 A는 황이며, 여기서의 R6은 상기 정의한 바와 같다 (예를 들어 R6은 수소 또는 C1-C6알킬임).
본 발명의 또다른 실시양태에서, D와 A가 둘다 산소인 것은 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 결합 또는 CR2eR2f이고, 여기서의 R2e 및 R2f는 둘다 수소이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, n은 0이고 W는 CR6aR6b이며, 여기서의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬 (예를 들어 메틸)이다. 예를 들어 R6a 및 R6b는 둘다 수소이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, n은 1 또는 2이고 W는 CR6aR6b이며, 여기서의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬 (예를 들어 메틸)이다. 예를 들어 R6a 및 R6b는 둘다 수소이다.
또다른 실시양태에서, R6은 수소, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, 또는 아릴C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, R6은 수소, C1-C4 또는 C1-C2알킬, C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, 페닐C1-C4 또는 C1-C2알킬, 또는 나프틸C1-C4 또는 C1-C2알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R6은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R7은 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨 (예를 들어 치환되지 않거나, 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨 (예를 들어 치환되지 않거나, 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐아미노, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬술포 닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6 또는 C0-C4 또는 C0-C2알킬-R18, 또는 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시 또는 -NR21R22로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환됨 (예를 들어 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환됨))로 임의로 치환된 5원 내지 14원 (5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원 또는 14원) {예를 들어 6원 내지 14원 (6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원 또는 14원)}의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 R7이 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨 (예를 들어 치환되지 않거나, 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨 (예를 들어 치환되지 않거나, 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐아미노, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬술포닐아 미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6 또는 C0-C4 또는 C0-C2알킬-R18, 및 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알콕시 또는 -NR21R22로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 14원 (5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원 또는 14원) {예를 들어 6원 내지 14원 (6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원 또는 14원)}의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
R7이 임의로 치환된 5원 내지 14원 (예를 들어 6원 내지 14원)의 헤테로방향족 고리 시스템인 경우, 상기 고리 시스템은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 유사하게, R7 중의 치환체가 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리를 나타내는 경우, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함한다.
사용될 수 있는 5원 내지 14원 (예를 들어 6원 내지 14원)의 방향족 또는 헤 테로방향족 고리 시스템은 모노시클릭이거나 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)일 수 있으며, 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸라닐 중 하나 이상 (임의의 조합) 등이 있다. 바람직한 고리 시스템은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리의 예로는 피리디닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 등이 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C4 또는 C1-C2알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨 (예를 들어 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C4 또는 C1-C2알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨 (예를 들어 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐아미노, C1-C4 또는 C1-C2알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 또는 C0-C2알킬-R18, 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 R7이 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C4 또는 C1-C2알킬 (-NR10R11로 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회 임의로 치환됨), C1-C4 또는 C1-C2알콕시 (-NR12R13으로 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회 임의로 치환됨), C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐아미노, C1-C4 또는 C1-C2알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 또는 C0-C2알킬-R18, 페닐 및 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환체로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, R7은 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C4 또는 C1-C2알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨 (예를 들어 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C4 또는 C1-C2알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨 (예를 들어 1회 또는 2회 치환됨)), C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐아미노, C1-C4 또는 C1-C2알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 또는 C0-C2알킬-R18, 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 R7이 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C4 또는 C1-C2알킬 (-NR10R11로 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회 임의로 치환됨), C1-C4 또는 C1-C2알콕시 (-NR12R13으로 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회 임의로 치환됨), C1-C4 또는 C1-C2알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C4 또는 C1-C2알킬카르보닐아미노, C1-C4 또는 C1-C2알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 또는 C0-C2알킬-R18, 페닐 및 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, R7은 할로겐 원자로 임의로 치환된 (예를 들어 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환됨) 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 R7이 1개 이상 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 할로겐 원자로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬을 나타낸다. -NR10R11기가 1개 초과로 존재하는 경우에는 상기 기가 서로 동일할 수도 있고 또는 서로 상이할 수도 있음을 이해해야 한다. -NR12R13기가 1개 초과로 존재하는 경우에도 마찬가지이다.
추가의 실시양태에서, R16은 수소, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, 페닐-C0-C6 또는 C0-C4 또는 C0-C2알킬 (예를 들어 페닐 또는 벤질), 또는 C2-C6 또는 C2-C4알킬렌-NR19R20을 나타내고, R19와 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬을 나타내거나, 또는 R19와 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라 지닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
추가의 실시양태에서, R17은 수소, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬, 페닐-C0-C6 또는 C0-C4 또는 C0-C2알킬 (예를 들어 페닐 또는 벤질), 또는 C2-C6 또는 C2-C4알킬렌-NR23R24를 나타내고, R23과 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
또다른 실시양태에서, R18은 5원 또는 6원의 질소-함유 포화 고리, 예를 들어 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 고리, 예를 들어 히단토인을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2알킬을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R7a는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
또다른 실시양태에서, R7a는 NHR7b이고, 여기서의 R7b는 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C6알콕시카르보닐 (예를 들어 수소 또는 C1-C6알콕시카르보닐)이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, D는 산소 또는 황 (예를 들어 산소)이고, R7a는 NHR7b이고, 여기서의 R7b는 상기 정의한 바와 같다 (예를 들어 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C6알콕시카르보닐임).
한 실시양태에서, 본 발명은
x가 0 또는 1이고,
A가 산소, 황 또는 S(O)2를 나타내고,
D가 산소 또는 NR6을 나타내고,
Y가 결합 또는 CR2eR2f이고,
W가 CR6aR6b이고,
n이 0이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R6a, R6b 및 R7a가 모두 수소이고,
R6이 수소, 메틸 또는 C4알콕시카르보닐을 나타내며,
R7이 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템을 나타내는
화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태일 수도 있고, 또는 제약상 허용가능한 염의 형태일 수도 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
x가 0 또는 1이고,
A가 산소, 황 또는 S(O)2를 나타내고,
D가 산소 또는 NR6을 나타내고,
Y가 결합 또는 CH2이고,
W가 CR6aR6b이고,
n이 0이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c 및 R2d가 모두 수소이고,
R6이 수소, C1-C4알킬 (예를 들어 메틸) 또는 C4알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)을 나타내고,
R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 (예를 들어 메틸)이고,
R7이 할로겐 (예를 들어 염소 또는 브롬), C1-C4알킬 (예를 들어 에틸), C1-C4알콕시 (예를 들어 에톡시) 또는 CF3으로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템 (예를 들어 페닐 또는 나프틸)을 나타내며,
R7a가 수소, C1-C4알킬 (예를 들어 메틸), NH(C4알콕시카르보닐) (예를 들어 NH(tert-부톡시카르보닐)) 또는 NH2인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트, 예컨대 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드)을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
x가 0 또는 1이고,
A가 산소, 황 또는 S(O)2를 나타내고,
D가 NR6을 나타내고,
Y가 결합 또는 CH2이고,
W가 CR6aR6b이고,
n이 0이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c 및 R2d가 모두 수소이고,
R6이 수소, C1-C4알킬 (예를 들어 메틸) 또는 C4알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)을 나타내고,
R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 (예를 들어 메틸)이고,
R7이 할로겐 (예를 들어 염소 또는 브롬), C1-C4알킬 (예를 들어 에틸), C1-C4알콕시 (예를 들어 에톡시) 또는 CF3으로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템 (예를 들어 페닐 또는 나프틸)을 나타내며,
R7a가 수소, C1-C4알킬 (예를 들어 메틸), NH(C4알콕시카르보닐) (예를 들어 NH(tert-부톡시카르보닐)) 또는 NH2인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트, 예컨대 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드)을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
x가 0 또는 1이고,
A가 산소, 황 또는 S(O)2를 나타내고,
D가 산소 또는 NR6 (예를 들어 산소)을 나타내고,
Y가 결합 또는 CH2이고,
W가 CR6aR6b이고,
n이 0이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c 및 R2d가 모두 수소이고,
R6이 수소, C1-C4알킬 (예를 들어 메틸) 또는 C4알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)을 나타내고,
R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 (예를 들어 메틸)이고,
R7이 할로겐 (예를 들어 염소 또는 브롬), C1-C4알킬 (예를 들어 에틸), C1-C4알콕시 (예를 들어 에톡시) 또는 CF3으로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템 (예를 들어 페닐 또는 나프틸)을 나타내며,
R7a가 NH(C4알콕시카르보닐) (예를 들어 NH(tert-부톡시카르보닐)), NH(C1-C4알킬) 또는 NH2인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트, 예컨대 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드)을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)프로필]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}술포닐)프로필]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)에틸]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필}티오)프로필]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에톡시}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}-에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[2-(2-페닐에톡시)에틸]티오}-프로필)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}(2-페닐에틸)카르바메이트,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[(2-페닐에틸)아미노]프로필}티오)-에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로필}-티오)에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에틸페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에톡시페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]티오}에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트,
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2S)-2-아미노-2-페닐에톡시]프로필}티오)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트,
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2R)-2-아미노-2-페닐에톡시]프로필}티오)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2R)-2-페닐프로필]카르바메이트,
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트,
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
7-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드 록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)술포닐]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)술포닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
(+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
(+/-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
(R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록 시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
(R)-(+)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
(S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
(S)-(-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트, 또는
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-메틸-2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)프로필]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}술포닐)프로필]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로필}아미 노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)에틸]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드,
7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필}티오)프로필]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에톡시}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}-에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[2-(2-페닐에톡시)에틸]티오}-프로필)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드,
tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}(2-페닐에틸)카르바메이트,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[(2-페닐에틸)아미노]프로필}티오)-에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드,
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로필}-티오)에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2- 옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에틸페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에톡시페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트,
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]티오}에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미 노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트,
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2S)-2-아미노-2-페닐에톡시]프로필}티오)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트,
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2R)-2-아미노-2-페닐에톡시]프로필}티오)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로브로마이드,
tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2R)-2-페닐프로필]카르바메이트,
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로- 1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트,
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디트리플루오로아세테이트,
tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로브로마이드,
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로브로마이드,
tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로브로마이드,
7-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)에틸]아미노}-1- 히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드,
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드,
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)술포닐]프로필}카르바메이트,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)술포닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드,
(+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
(+/-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미 노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드,
(R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
(R)-(+)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드,
(S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,
(S)-(-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드,
tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트, 또는
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-메틸-2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드.
예시한 각각의 화합물은 본 발명의 독립적이고 특별한 측면을 나타낸다.
본 발명은 추가로
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기 (예를 들어 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염 (예를 들어 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 염)과 반응시키는 단계, 또는
(b) R2 및 R3이 각각 수소를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 또는 탄소상 팔라듐 또는 산화팔라듐 촉매 존재하의 수소)의 존재하에 상기 (a)에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키는 단계, 또는
(c) R2 및 R3이 각각 수소를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 V의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어 수소화리튬알루미늄 또는 보란 테트라히드로푸란 복합체)와 접촉시키는 단계, 및
임의로는, 상기 (a), (b) 또는 (c) 이후에
ㆍ 수득된 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계
ㆍ 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 단계
를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
L1은 이탈기 (예를 들어 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨 루엔술포네이트)를 나타내고,
나머지 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
방법 (a)에서, 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, n-부탄올 또는 디메틸 술폭시드 중에서 예를 들어 25℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법 (b)에서, 상기 반응은 최대 10 중량％까지의 물을 함유하는 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법 (c)에서, 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 예를 들어 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
L1이 예를 들어 브롬을 나타내는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 예를 들어 -10℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, 변수는 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
A가 산소 또는 황을 나타내는 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물 을 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 트리에틸아민, 수소화나트륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디메틸 술폭시드 중에서 예를 들어 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서,
L2는 이탈기 (예를 들어 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)를 나타내고,
A'는 산소 또는 황을 나타내고,
나머지 변수는 화학식 X에서 정의한 바와 같다.
A가 술피닐 또는 술포닐을 나타내는 화학식 X의 화합물은 A가 황을 나타내는 화학식 X의 상응하는 화합물을 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄 중 예를 들어 메타-클로로퍼옥시벤조산 또는 과산화수소를 예를 들어 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 사용하여 산화시켜서 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 적합한 환원제, 예를 들어 적합한 촉매, 예를 들어 5 내지 10 중량％ 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 존재하의 수소로 1 내지 5 기압의 압력에서 환원시켜서 제조할 수 있다:
상기 식에서, R30은 수소 또는 벤질을 나타낸다.
상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란 중에서 편리하게 수행된다.
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 예를 들어 요오드화나트륨, 요오드화리튬 또는 요오드화테트라부틸암모늄의 존재하에 아지드화나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, L3은 이탈기 (예를 들어 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)를 나타내고, R30은 화학식 XIII에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 예를 들어 10℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 구체적으로는 50℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다.
R1이 수소인 화학식 III의 화합물은 R1이 벤질로 대체된 상응하는 화합물을 적합한 환원제, 예를 들어 적합한 촉매, 예를 들어 5 내지 10 중량％ 탄소상 팔라듐 존재하의 수소와 1 내지 5 기압의 압력에서 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기 반응은 5 내지 10 중량％ 진한 염산을 함유하는 유기 용매, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올 중에서 편리하게 수행된다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 산화제, 예를 들어 피리디늄 클로로크로메이트 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난으로 예를 들어 25℃의 온도에서 산화시켜서 제조할 수 있다:
상기 식에서, 변수는 화학식 IV에서 정의한 바와 같다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 문헌 [Synthesis, 1981, 3, 165]에 요약되어 있는 스원(Swern) 산화 등과 같은 다른 산화 절차를 이용할 수도 있다.
화학식 XV의 화합물은 화학식 X의 화합물에 대하여 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
<화학식 XVI>
상기 식에서, L4는 이탈기 (예를 들어 염소 또는 히드록실)를 나타내고, 나머지 변수는 화학식 V에서 정의한 바와 같다.
L4가 염소를 나타내는 경우, 상기 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 예를 들어 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다.
L4가 히드록실을 나타내는 경우, 상기 반응은 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 예를 들어 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 편리하 게 수행된다.
L4가 예를 들어 히드록실을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은 화학식 X의 화합물 제조에 관해 기재한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
A가 산소 또는 황인 화합물의 제조 경로는 실시예 뒤에 나타내었다. 이러한 경로는 화학식 I의 다른 화합물 제조를 위한 또다른 중간체를 사용하도록 변형될 수 있다.
화학식 XI, XII, XIV 및 XVI의 화합물은 시판되는 것일 수도 있고, 문헌에 공지된 것일 수도 있으며, 또는 공지 기술에 따라 제조할 수도 있다.
본 발명은 추가로 신규 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III' 
(여기서, R은 수소 또는 벤질을 나타냄)의 화합물 및 화합물 
에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 I의 추가의 화합물로 전 환될 수 있다. 예를 들어, A가 황을 나타내는 화학식 I의 화합물은 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄 중에서 예를 들어 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 예를 들어 메타-클로로퍼옥시벤조산 또는 과산화수소를 사용하는 산화 반응을 통해 A가 술포닐을 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법에서 시약 내의 히드록실기 또는 아미노기 등과 같은 특정 관능기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 1개 이상의 보호기 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 (['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)])에 기재되어 있다.
상기한 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학 식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함) 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물의 사용을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 한 측면을 구성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 요망된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기에서 별표 (*) 표시를 한 탄소에 (R) 절대 배위를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 용매화물 (예컨대 수화물)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염은 다음의 치료에 사용될 수 있다:
1. 기도: 기도의 폐색성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식 (간헐성 및 지속성 천식 및 모든 중증도의 천식 포함), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 국균증, 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 처치; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알러지성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비측 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 또는 아데노바이러스에 의한 감염; 또는 호산구성 식도염,
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두 포함), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 자궁경부 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스성 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유도된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 연소성 관 절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없이 모두 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 다까야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증,
3. 손상 [예를 들어, 운동 손상] 또는 질환에 의한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 뼈 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염),
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 둘다); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진,
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알러지성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염,
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 소아 지방변증, 과민성 대장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알러지 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진),
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알콜성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 둘다),
8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두),
9. 동종이계이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈에 따른 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환,
10. CNS: 알쯔하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증 모두 포함), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 뼈 통증, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병증 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HIV-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증,
11. 기타 자가면역 및 알러지성 장애, 예컨대 하시모도 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항-인지질 증후군,
12. 염증성 또는 면역학적 요소와 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 방종양성 증후군,
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대 매독성 포함); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증,
14. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 등을 비롯한 통상적인 암의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함, 및
15. 위장관: 소아 지방변증, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 대장염, 부정(不定) 대장염, 과민성 대장 장애, 과민성 대장 증후군, 비-염증성 설사, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미치는 음식물-관련 알러지, 예를 들어 편두통, 비염 또는 습진.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한은 "예방"을 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료상"도 이와 마찬가지로 간주되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 상태의 사전 에피소드를 경험하였거나, 다르게는 해당 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 증가한 것으로 여겨지는 사람의 치료에 특히 적 절할 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력이 있는 사람 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 상태의 발병에 특별한 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태 (가역 폐색성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태 (가역 폐색성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법도 추가로 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 흡입되는 경우에는 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 별법으로, 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 mg (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 사용될 수 있 으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％ (중량 백분율), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입 장치 내의 제제의 형태로 (예를 들어, 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 국소 투여할 수도 있고, 또는 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태로 의 경구 투여, 또는 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로의 직장 투여 또는 경피 투여에 의해 전신 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸제는 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 미분되는 것이 바람직하다. 미분된 화합물은 바람직하게는 질량 중앙 직경이 10 ㎛ 미만이며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어 올레산), 담즙산 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오르화되거나 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용가능한 분산제의 보조하에 추진제 혼합물에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 수도 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 구동 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 별법으로, 미분된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 투여량의 활성 화합물을 함유하는 각각의 경질 젤라틴 캡슐에 분산시킬 수도 있다.
또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구형 물질로 가공하는 것이다. 이들 구형화된 분말을 투여 유닛이 원하는 투여량을 계량한 후에 환 자가 흡입하도록 하는 다중투여 흡입기, 예를 들어 터부할러®로 공지되어 있는 흡입기의 약물 저장소에 충전할 수 있다. 상기 시스템과 관련하여 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발될 수 있는 유기 용매 중에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 사용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 투여용 액체 약제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액제의 형태일 수 있다 (나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물임). 임의로, 이러한 액체 약제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기한 상태 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 상태들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또다른 치료제(들)과의 조합 약제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알러지성 비염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이들로 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기하는 작용제와 배합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 약제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조정자와 같이 사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터루킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터루킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R) 또는 T-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (CTLA4-Ig, HuMax Il-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 케모카인 수용체 기능 조정자, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길 항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만이 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질레우톤; ABT-761; 펜레우톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤즈옥살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이 루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴 (경구, 국소 또는 비경구 적용됨)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 히스타민 제4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 콜린작용 차단제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조정하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 약제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이 드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진의 조합물; 및 면역조정제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 항-박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항-바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조정제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항-응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 CNS 작용제, 예를 들어 항-우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알쯔하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 중추-작용 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 아편양제제 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항-우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 리그노카인 또는 그의 유도체와 같은 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 랄록시펜과 같은 호르몬 작용제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증 작용제와 병용될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 (i) 트립타제 억제제, (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제, (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제, (iv) IMPDH 억제제, (v) 부착 분자 억제제, 예를 들어 VLA-4 길항제, (vi) 카텝신, (vii) 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제 (예컨 대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙(Gefitinib) 또는 이마티닙(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 MAP 키나제의 억제제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절과 관련된 키나제 (예컨대, 사일린 의존성 키나제)의 억제제, (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제, (ix) 키닌-B.sub1.- 또는 B.sub2.-수용체 길항제, (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친, (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀, (xii) 요산뇨유인제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론, (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제, (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ), (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF), (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), (xviii) 캡사이신 크림, (xix) 타치키닌 NK.sub1. 또는 NK.sub3. 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418, (xx) 엘라스타제 억제제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892, (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE), (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제), (xxiv) P38의 억제제, (xxv) Toll-유사 수용체 (TLR)의 기능 조정제, (xxvi) P2X7 등과 같은 퓨린 작용성 수용체의 활성 조정제, (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예를 들어 NFκB, API 또는 STATS, 또는 (xxviii) 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조합물에 관한 것이다.
이러한 조합물이 흡입 투여되는 경우에는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제 약상 허용가능한 염에 추가하여 1종 이상의 작용제가 하기를 포함하는 목록에서 선택될 수 있다:
ㆍ이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제,
ㆍ글루코코르티코이드 수용체 효능제 (예를 들어 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제 (예컨대 부데소니드)),
ㆍ무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적 M3 길항제), 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀, 텔렌제핀 또는 글리코피로뮴 브로마이드 (예컨대 R,R-글리코피로늄 브로마이드 또는 R,S- 및 S,R-글리코피로늄 브로마이드의 혼합물),
ㆍ케모카인 수용체 기능 조정제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제), 또는
ㆍp38 키나제 기능 억제제.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 병용될 수도 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로는
(i) 의학적 암연구에 사용되는 것과 같은 항-증식/항-신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항-대사물질 (예를 들어, 안티폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히 드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항-종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항-유사분열 작용제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신),
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오드옥시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항-안드로겐 (예를 들어, 비칼루트아미드, 플루트아미드, 닐루트아미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드,
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능의 억제제),
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성 장 인자 부류의 억제제 (예를 들어, EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제,
(v) 항-혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, 제WO 97/22596호, 제WO 97/30035호, 제WO 97/32856호 또는 제WO 98/13354호에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴),
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 제WO 99/02166호, 제WO 00/40529호, 제WO 00/41669호, 제WO 01/92224호, 제WO 02/04434호 또는 제WO 02/08213호에 개시된 화합물,
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 어느 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스,
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화 학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 허용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제, 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입(idiotype) 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제
등이 있다.
이제 본 발명을 하기하는 예시적 실시예를 언급하며 추가로 설명할 것이다.
일반적인 방법
1H NMR 스펙트럼은 배리언 이노바(Varian Inova) 400 MHz 또는 배리언 머큐리-VX(Varian Mercury-VX) 300 MHz 기기 상에 기록되었다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조 기준으로 사용하였다. 실리카겔 (0.040 내지 0.063 mm, 머크(Merck))을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험 등급의 것이었으며 입수한 대로 사용하였다.
LC/MS 분석에는 하기 방법을 이용하였다:
인스트루먼트 아질런트(Instrument Agilent) 1100, 컬럼 워터스 시메트리(Column Waters Symmetry) 2.1×30 mm, 질량 APCI, 유속 0.7 mL/분, 파장 254 nm, 용매 A: 물 + 0.1％ TFA, 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA, 구배 15 내지 95％/B (8 분), 95％ B (1 분).
분석용 크로마토그래피는 시메트리 C18-컬럼 (2.1×30 mm, 입도: 3.5 ㎛, 이동상: 아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산, 구배: 5％에서 95％로의 아세토니트릴 (8분), 유속: 0.7 mL/분) 상에서 수행하였다.
실시예에서 사용한 약어 또는 용어는 하기하는 의미를 갖는다:
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실시예
1
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-
나프틸
)
에톡시
]에틸}
티오
)프로필]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
트리플루오로아세테이트
a) 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-
에톡시
)-
에틸술파닐
]-프로판-1-올
1-(2-비닐옥시-에틸)-나프탈렌 (제WO 97/23470호에 기재된 바와 같이 제조함) (2.04 g), 3-메르캅토-1-프로판올 (0.95 g) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.05 g)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소-헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성(flash) 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
b) 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-
에톡시
)-
에틸술파닐
]-
프로피온알데히드
-78℃에서 질소하에 교반한 디클로로메탄 (15 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (482 mg)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 디메틸 술폭시드 (593 mg)의 용액을 적가 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에틸술파닐]-프로판-1-올 (실시예 1a), 1.0 g)의 용액으로 적가 처리하였다. -78℃에서 15분이 더 지난 후에, 트리에틸아민 (1.74 g)을 적가한 후에 상기 혼합물이 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL) 첨가로 켄칭(quenching)시키고, 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.49 g)을 수득하였다.
c) 7-[(1R)-2-
아지도
-1-
히드록시에틸
]-4-(
벤질옥시
)-1,3-
벤조티아졸
-2(3H)-온
디메틸 술폭시드 (8 mL) 중 4-(벤질옥시)-7-[(1R)-2-브로모-1-히드록시에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (제WO 2004/016578호에 요약된 방법으로 제조함, 340 mg)의 용액에 아지드화나트륨 (231 mg) 및 요오드화나트륨 (147 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 시간이 끝났을 때 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (195 mg)을 수득하였다.
d) 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-(벤질옥시)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
에탄올 (8 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)의 혼합물 중 7-((1R)-2-아지도-1-히드록시에틸)-4-벤질옥시-3H-벤조티아졸-2-온 (실시예 1c), 195 mg)용액에 탄소상 10중량％ 팔라듐 촉매 (20 mg)를 처리하고, 생성된 혼합물을 3 기압 압력의 수소 기체하에 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과해 내고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 12％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물 을 1,4-디옥산 중에 용해하고, 1,4-디옥산 중 염화수소 4 몰 용액 (0.5 mL)을 적가 처리하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 부제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
e) 4-(벤질옥시)-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}
티오
)-
프로필
]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
메탄올 (6 mL) 중 7-((1R)-2-아미노-1-히드록시에틸)-4-벤질옥시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (실시예 1d), 157 mg)의 용액에 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에틸술파닐]-프로피온알데히드 (실시예 1b), 128 mg) 및 아세트산 (30 mg)을 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 시아노수소화붕소나트륨 (17 mg)을 처리하였다. 실온에서 20시간 더 계속 교반하고, 이 시간이 끝났을 때 용매를 감압하에 제거하였고, 수득된 잔류물을 묽은 수성 암모니아와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 6％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (94 mg)을 수득하였다.
m/e 589 (M+H+, 100％)
f) 4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)프로필]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트
98％ 포름산 (5 mL) 중 4-(벤질옥시)-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)-프로필]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (실시예 1e), 94 mg)의 용액에 팔라듐 블랙 (10 mg)을 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 질소하에 격렬하게 교반하였다. 5시간의 기간에 걸쳐 30분 간격으로 팔라듐 블랙을 10 mg씩 추가로 첨가하였다. 이 시간이 끝났을 때 상기 혼합물을 여과하고, 생성된 용액을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
실시예 2
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)
에톡시
]에틸}술포닐)
프로필
]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트
에탄올 (5 mL) 중 4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)프로필]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세 테이트 (실시예 1, 83 mg)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (75％ 등급의 시약 62 mg)을 처리하고, 상기 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 기류하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
실시예
3
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트
a) 4-(벤질옥시)-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로
필
}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
부제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-(벤질옥시)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 1d), 250 mg) 및 3-(2-(2-페닐에톡시)에 톡시)-프로파날 (제WO 93/24473호에 기재된 바와 같이 제조함, 157 mg)로부터 실시예 1e)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 8％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
m/e 523 (M+H)+
b) 4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로필}-아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 4-(벤질옥시)-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (실시예 3a), 160 mg)으로부터 실시예 1f)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예
4
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)에틸]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
a) 2-[2-(2-나프탈렌-1-
일
-
에톡시
)-에틸술파닐]-에탄올
1-(2-비닐옥시-에틸)-나프탈렌 (1.95 g) 및 2-메르캅토에탄올 (0.78 g, 0.7 mL)을 한데 혼합하고, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (40 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하여 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트/이소-헥산 (1/9 내지 1/1)으로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.04 g)을 오일로서 수득하였다.
b) 7-[(1R)-2-아미노-1-
히드록시에틸
]-4-히드록시-1,3-
벤조티아졸
-2(3H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (60 mL) 및 진한 염산 (4 mL) 중 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-(벤질옥시)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 1d), 1.8 g)의 용액을 탄소상 10중량％ 팔라듐 촉매 (0.36 g)의 존재하에 4 기압 압력의 수소 기체하에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 추가의 탄소상 10중량％ 팔라듐 촉매 (0.24 g)를 첨가하고, 수소하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 촉매를 여과해 내 고, 용매를 감압하에 증발시켜 부제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
c) 4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)에틸]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
히드로클로라이드
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에틸술파닐]-에탄올 (실시예 4a), 0.21 g)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (0.484 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔상 크로마토그래피 (10 mm×20 mm, 에틸 아세테이트/이소-헥산 1:1로 세정된 실리카 컬럼)로 정제하였다. 감압하에 증발시킨 후의 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 0.113 g) 및 아세트산 (0.05 mL)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨 (0.031 g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 진한 수성 암모니아 (0.1 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실리카겔에서 농축시켰으며, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 중의 1 내지 10％ 0.7 N 암모니아로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 수득한 생성물을 아세토니트릴 중 5 내지 95％ 0.2 M 트리플루오로아세트산을 사용하는 역상 HPLC로 재정제하였다. 상기 화합물-함유 분획들을 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (5 mL)에 용해시켜 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고 에테르를 기울여 따라내서, 표제 화합물 (0.028 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
5
7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-브로모
페닐
)
에톡시
]
프로필
}
티오
)
프로필
]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
a) 톨루엔-4-술폰산 3-
알릴술파닐
-프로필 에스테르
디클로로메탄 (25 mL) 중 3-(2-프로페닐티오)-1-프로판올 (3.7 g)의 용액에 트리에틸아민 (3.12 g), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.2 g) 및 토실 클로라이드 (5.87 g)를 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물로 세척하여, 유기 층을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 40％ 디에틸 에테르로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (5.22 g)을 수득하였다.
b) 1-[2-(3-
알릴술파닐
-
프로폭시
)-에틸]-4-
브로모
-벤젠
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-브로모페네틸알콜 (4.12 g)의 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 등급 수소화나트륨 0.8 g)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 0℃로 냉각하고, 여기에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 3-알릴술파닐-프로필 에스테르 (실시예 5a), 5.2 g)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시까지 가열한 후에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 과량의 묽은 수성 염산 첨가로 켄칭시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨을 가하여 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여, 부제 화합물 (2.52 g)을 수득하였다.
c) 3-{3-[2-(4-브로모
페닐
)-
에톡시
]-
프로필술파닐
}-
프로판
-1-
올
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 1-[2-(3-알릴술파닐-프로폭시)-에틸]-4-브로모-벤젠 (실시예 5b), 2.2 g)의 용액에 테트라히드로푸란 (28 mL) 중 9-보라비시클로[3.3.1]노난의 0.5 몰 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3 몰 수산화나트륨 수용액 (2.56 mL)으로 처리한 후에 35％ 과산화수소 수용액 (2.28 mL)으로 처리하였 다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 고체 염화나트륨으로 처리하였다. 용매를 기울여 따라내어 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소-헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.48 g)을 수득하였다.
d) 3-{3-[2-(4-
브로모페닐
)-
에톡시
]-
프로필술파닐
}-
프로피온알데히드
부제 화합물을 3-{3-[2-(4-브로모-페닐)-에톡시]-프로필술파닐}-프로판-1-올 (실시예 5c), 620 mg)로부터 실시예 1b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
e) 7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필}티오)프로필]아미노}-1-히드록시
에틸
)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
메탄올 (7 mL) 중 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b, 100 mg)의 용액에 3-{3-[2-(4-브로모-페닐)-에톡시]-프로필술파닐}-프로피온알데히드 (실시예 5d), 126 mg) 및 아세트산 (20 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후에 시아노수소화붕소나트륨 (14 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간이 끝났을 때 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 진한 수성 암모니아 (1 mL)-함유 포화 수성 염수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하여 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 9％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해하고 디옥산 중 과량의 염화수소로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
실시예
6
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
a) 3-(3-
페네틸옥시
-
프로필술파닐
)-프로판-1-올
(2-알릴옥시-에틸)-벤젠 (885 mg), 3-메르캅토-1-프로판올 (503 mg) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (20 mg)의 혼합물을 질소하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이소헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (810 mg)을 수득하였다.
b) 3-(3-
페네틸옥시
-
프로필술파닐
)-
프로피온알데히드
부제 화합물을 3-(3-페네틸옥시-프로필술파닐)-프로판-1-올 (800 mg)로부터 실시예 1b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.
c) 4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 100 mg) 및 3-(3-페네틸옥시-프로필술파닐)-프로피온알데히드 (실시예 6b), 96 mg)로부터 실시예 5e)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 메탄올 중에 용해하고 디옥산 중 과량의 염화수소로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예
7
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에톡시}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
a) (2-나프탈렌-1-
일
-
에톡시
)-아세트산
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 1-나프탈렌에탄올 (2.85 g)의 용액에 60％ 등급의 수소화나트륨 (1.33 g)을 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 후에 40℃로 냉각시켰다. 클로로아세트산 (1.56 g)을 조금씩 첨가한 후에 상기 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 조심스럽게 첨가하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시킨 후에 물과 디에틸에테르 사이에 분배시켰다. 수성 층을 2 몰 수성 염산 첨가로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 부제 화합물 (2.9 g)을 수득하였다.
m/e 229 (M-H+, 100％)
b) 2-(2-나프탈렌-1-일-
에톡시
)-에탄올
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 (2-나프탈렌-1-일-에톡시)-아세트산 (실시예 7a), 2.9 g)의 용액에 테트라히드로푸란 (12.6 mL) 중 보란-메틸 술피드 복합체 2 몰 용액을 적가 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 이 시간이 끝났을 때 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르와 탄산칼륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시킨 후에 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 이소-헥산 중 에틸 아세테이트 (1/3)로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.03 g)을 수득하였다.
c) 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-
에톡시
)-
에톡시
]-
프로피오니릴
디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에탄올 (실시예 7b), 2.03 g), 3-브로모프로판니트릴 (1.09 mL), 수산화나트륨 (10 g) 및 테트라부틸염화암모늄 (0.1 g)의 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기 층을 묽은 수성 염산으로 세척한 후에 물로 세척하고, 이후 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이소-헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
d) 3-[2-(2-나프탈렌-1-
일
-
에톡시
)-
에톡시
]-프로피온산
진한 염산 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에톡시]-프로피오니릴 (실시예 7c), 1.5 g)의 혼합물을 5시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 1 몰 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성 수산화나트륨 층을 과량의 진한 염산 첨가로 산성화하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에 건조시키고 감압하에 증발시켜 부제 화합물 (0.87 g)을 수득하였다.
m/e 287 (M-H+, 100％)
e) 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-
에톡시
)-
에톡시
]-프로판-1-올
부제 화합물을 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에톡시]-프로피온산 (실시예 7d), 0.87 g)으로부터 실시예 7b)의 방법을 이용하여 제조하여 부제 화합물 0.73 g을 수득하였다.
m/e 275 (M+H+, 100％)
f) 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-
에톡시
)-
에톡시
]-
프로피온알데히드
부제 화합물을 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에톡시]-프로판-1-올 (실시예 7e), 0.36 g)로부터 실시예 1b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 이소 헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (226 mg)을 수득하였다.
g) 4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에톡시}
프로필
)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
메탄올 (7 mL) 중 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 100 mg)의 용액에 3-[2-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-에톡시]-프로피온알데히드 (실시예 7f), 104 mg) 및 아세트산 (20 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후에 시아노수소화붕소나트륨 (14 mg)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이 시간이 끝났을 때 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 진한 수성 암모니아 (1 mL)-함유 염수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예
8
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-(2-페닐
에톡시
)
프로필
]
티오
}-에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
a) 2-(3-
페네틸옥시
-
프로필술파닐
)-에탄올
부제 화합물을 (2-알릴옥시-에틸)-벤젠 (647 mg) 및 2-메르캅토에탄올 (312 mg)로부터 실시예 1a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (652 mg)을 수득하였다.
b) (3-
페네틸옥시
-
프로필술파닐
)-아세트알데히드
부제 화합물을 2-(3-페네틸옥시-프로필술파닐)-에탄올 (실시예 8a), 0.65 g)로부터 실시예 1b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (95 mg)을 수득하였다.
c) 4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]-티오}에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 100 mg) 및 (3-페네틸옥시-프로필술파닐)-아세트알데히드 (실시예 8b), 91 mg)로부터 실시예 5e)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 메탄올 중에 용해하고 1,4-디옥산 중 과량의 염화수소로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예
9
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[2-(2-페닐
에톡시
)에틸]
티오
}-
프로필
)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
a) 3-(2-페네
틸옥시
-에틸술파닐)-
프로판
-1-
올
부제 화합물을 3-[2-(2-페닐에톡시)에틸티오]프로판산 (1.11 g)으로부터 실 시예 7b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.7 g)을 수득하였다.
b) 3-(2-
페네틸옥시
-
에틸술파닐
)-
프로피온알데히드
-10℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(2-페네틸옥시-에틸술파닐)-프로판-1-올 (실시예 9a), 330 mg) 및 트리에틸아민 (417 mg)의 용액에 디메틸술폭시드 (3 mL) 중 황 트리옥시드-피리딘 복합체 (652 mg)의 용액을 한번에 첨가하였다. 냉각조를 치우고, 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 10％ 시트르산 수용액으로 세척한 후에 수성 염수로 세척한 후, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (165 mg)을 수득하였다.
c) 4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[2-(2-페닐에톡시)에틸]티오}-프로필)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 100 mg) 및 3-(2-페네틸옥시-에틸술파 닐)-프로피온알데히드 (실시예 9b), 91 mg)로부터 실시예 5e)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 메탄올 중에 용해하고 디옥산 중 과량의 염화수소로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예
10
tert
-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}(2-페닐에틸)카르바메이트
a) [3-(2-히드록시-
에틸술파닐
)-프로필]-
페네틸
-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
알릴-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (520 mg), 2-메르캅토에탄올 (156 mg) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니릴) (20 mg)의 혼합물을 60℃에서 질소하에 45분 동안 가열하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (420 mg)을 수득하였다.
b) [3-(2-옥소-
에틸술파닐
)-프로필]-
페네틸
-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
부제 화합물을 [3-(2-히드록시-에틸술파닐)-프로필]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10a), 406 mg)로부터 실시예 9b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (274 mg)을 수득하였다.
m/e 336.7 (M-H+, 100％)
c)
tert
-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}(2-페닐에틸)카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 163 mg) 및 [3-(2-옥소-에틸술파닐)-프로필]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10b), 209 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (157 mg)을 수득하였다.
실시예
11
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[(2-
페닐에틸
)아미노]프로필}
티오
)-에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
히드로클로라이드
메탄올 (7 mL) 중 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조한 tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}(2-페닐에틸)카르바메이트 (145 mg)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 4 몰 용액 (2 mL)을 처리하고, 18시간 동안 실온에서 방치시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 0.2％ 수성 암모니아 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 상기 생성물을 메탄올 중에 용해하고 1,4-디옥산 중 과량의 염화수소로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (44 mg)을 수득하였다.
실시예
12
4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로필}-티오)에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트
a) [3-(2-히드록시-
에틸술파닐
)-프로필]-
메틸
-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
부제 화합물을 알릴-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.97 g) 및 2-메르캅토에탄올 (2.86 g)을 사용하여 실시예 1a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (5.1 g)을 수득하였다.
b) 2-(3-
메틸아미노
-
프로필술파닐
)-에탄올
히드로클로라이드
메탄올 (40 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸술파닐)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 12a), 5.1 g)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 몰 염화수소 용액 (10 mL)을 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 방치하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 부제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.
c) 2-[3-(
메틸
-
페네틸
-아미노)-
프로필술파닐
]-에탄올
실시예 12b)에 기재한 바와 같이 제조한 2-(3-메틸아미노-프로필술파닐)-에탄올 히드로클로라이드 (2.5 g)를, 술폰산 흡착제를 사용한 고체 상 추출을 이용하여 유리 염기로 전환시켜 1.68 g을 수득하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 이 물질 (800 mg)의 용액에 페닐아세트알데히드 (708 mg) 및 아세트산 (483 mg)을 처리한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (2.28 g)을 처리하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 유기 층을 묽은 수성 염산으로 추출하였다. 산성 세척액에 과량의 고체 중탄산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 신선한 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 트리에틸아민 및 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.8 g)을 수득하였다.
m/e 254 (M+H+, 100％)
d) [3-(
메틸
-
페네틸
-아미노)-
프로필술파닐
]-아세트알데히드
-10℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (3 mL) 중 2-[3-(메틸-페네틸-아미노)-프로필술파닐]-에탄올 (실시예 12c), 253 mg) 및 트리에틸아민 (303 mg)의 용액에 디메틸술폭시드 (3 mL) 중 황 트리옥시드-피리딘 복합체 (477 mg)의 용액을 한번에 첨가하였다. 냉각조를 치우고, 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 수성 인산염 완충액 (50 mL, pH 7.2) 사이에 분배시키고, 유기 층을 수성 염수로 세척하고 용매를 감압하에 증발시켜 부제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.
m/e 252 (M+H+, 100％)
e) 4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로필}티오)에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 100 mg) 및 [3-(메틸-페네틸-아미노)-프로필술파닐]-아세트알데히드 (실시예 12d), 107 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
실시예
13
tert
-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴[2-(4-
에틸페닐
)에틸]
카르바메이트
무수 THF (40 mL) 중 tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]카르바메이트 (4.77 g)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (0.84 g)을 질소하에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켜 알릴 브로마이드 (1.82 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.30 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴[2-(4-에틸페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 13a), 3.3 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥 산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.91 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 13b), 200 mg)로부터 실시예 1b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (106 mg)을 수득하였다.
m/e 266 ((M-BOC)+H+, 100％)
d)
tert
-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로필}
카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 76 mg) 및 tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 13c), 106 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하 여 표제 화합물 (95 mg)을 수득하였다.
m/e 576 (M+H+, 100％)
실시예
14
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에틸
페닐
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 13d), 95 mg)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
실시예
15
tert
-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로필}
카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴[2-(4-
에톡시페닐
)에틸]
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]카르바메이트 (5.0 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.01 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 [2-(4-
에톡시페닐
)에틸]{3-[(2-히드록시
에틸
)
티오
]
프로필
}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴[2-(4-에톡시페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 15a), 3.3 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.87 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 15b), 600 mg)로부터 실시예 1b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.
m/e 282 ((M-BOC)+H+, 100％)
d)
tert
-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 117 mg) 및 tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 15c), 170 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
m/e 592 (M+H+, 100％)
실시예
16
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-
에톡시페닐
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히 드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 15d), 120 mg)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다.
실시예
17
tert
-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로필}{2-[3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}
카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴{2-[3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 {2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (3.11 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.39 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 {3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)
페닐
]에틸}
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (실시예 17a), 1.39 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.23 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 {3-[(2-옥소
에틸
)
티오
]
프로필
}{2-[3-(트리플루오로
메틸
)페닐]에틸}카르바메이트
디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 {3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (실시예 17b), 600 mg)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (624 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소하에 1시간 동안 교 반하였다. 이것을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (390 mg)을 수득하였다.
m/e 404 (M-H-, 100％)
d)
tert
-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}{2-[3-(트리플루오로
메틸
)페닐]에틸}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 250 mg) 및 tert-부틸 {3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (실시예 17c), 390 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (223 mg)을 수득하였다.
m/e 616 (M+H+, 100％)
실시예
18
4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-({2-[3-(트리플루오로
메틸
)페닐]에틸}아미노)
프로필
]
티오
}에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트 (실시예 17d), 223 mg)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 23％ 내지 29％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (63 mg)을 수득하였다.
실시예
19
tert
-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴[2-(2-
클로로페닐
)에틸]
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (4.61 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.58 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴[2-(2-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 19a), 2.00 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.22 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 [2-(2-
클로로페닐
)에틸]{3-[(2-
옥소에틸
)
티오
]프로필}
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 19b), 600 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (240 mg)을 수득하였다.
m/e 272 ((M-BOC)+H+, 100％)
d)
tert
-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 170 mg) 및 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 19c), 240 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (157 mg)을 수득하였다.
m/e 582 (M+H+, 100％)
실시예
20
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-
클로로페닐
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시- 2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 19d), 157 mg)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 23％ 내지 25％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
실시예
21
tert
-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트
a)
tert
-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [(1S)-2-(알릴옥시)-1-페닐에틸]카르바메이트 (1.00 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.28 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-옥소에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 21b), 540 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (330 mg)을 수득하였다.
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100％)
c)
tert
-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 245 mg) 및 tert-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-옥소에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 21b), 330 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (207 mg)을 수득하였다.
m/e 564 (M+H+, 100％)
실시예
22
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2S)-2-아미노-2-페닐
에톡시
]
프로필
}
티오
)에틸]아미노}-1-히드록시
에틸
)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 21c), 207 mg)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 9％ 내지 13％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
실시예 23
tert
-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로폭시
}-1-
페닐에틸
)
카르바메이트
a)
tert
-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-
히드록시에틸
)
티오
]
프로폭시
}-1-
페닐에틸
)
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [(1R)-2-(알릴옥시)-1-페닐에틸]카르바메이트 (1.00 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.23 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-옥소에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 23b), 500 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (143 mg)을 수득하였다.
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100％)
c)
tert
-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 106 mg) 및 tert-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-옥소에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 23b), 143 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
m/e 564 (M+H+, 100％)
실시예
24
7-((1R)-2-{[2-({3-[(2R)-2-아미노-2-
페닐에톡시
]프로필}
티오
)에틸]아미노}-1-
히드록시에틸
)-4-히드록시-1,3-
벤조티아졸
-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 23c), 100 mg)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조 하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 9％ 내지 13％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (43 mg)을 수득하였다.
실시예
25
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-
클로로페닐
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 19d), 5.93 g)로부터 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 아세트산암모늄 중 5％ 내지 50％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 디아세테이트 염을 물 중에 용해하여 수성 암모니아로 염기성화시키고, 상등액은 기울여 따라내고 잔류물은 고진공하에 건조시켰다. 이것을 에탄올 중에 용해하여 48％ HBr로 산성화시키고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (4.53 g)을 수득하였다.
실시예
26
tert
-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}프로필)
티오
]에틸}[(2R)-2-
페닐프로필
]
카르바메이트
a) 메틸 3-[(2-옥소-2-{[(2R)-2-페닐
프로필
]아미노}에틸)
티오
]
프로파노에이트
디클로로메탄 (25 mL) 중 [(3-메톡시-3-옥소프로필)티오]아세트산 (1.17 g)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.14 mL) 및 디메틸포름아미드 (50 ㎕)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 진공하에 농축시키고 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해하여 디클로로메탄 (20 mL) 중 [(2R)-2-페닐프로필]아민 (0.93 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (1.08 mL)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 묽은 염산, 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 부제 화합물 (1.93 g)을 수득하였다.
m/e 296 (M+H+, 100％)
b) 3-[(2-옥소-2-{[(2R)-2-
페닐프로필
]아미노}에틸)
티오
]프로판산
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 3-[(2-옥소-2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로파노에이트 (실시예 Ba), 1.93 g)의 용액에 1 M 수산화리튬 용액 (14.4 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고 묽은 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 부제 화합물 (1.83 g)을 수득하였다.
c) 3-[(2-{[(2R)-2-
페닐프로필
]아미노}에틸)
티오
]프로판-1-올
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-[(2-옥소-2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로판산 (실시예 Bb), 1.83 g)의 용액에 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (26.2 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시켜 메탄올로 조심스럽게 켄칭하고 진공하에 농축시켰다. 이것을 메탄올 중에 용해시켜 진한 염산 (4 mL)으로 산성화하고, 15분 동안 환류하에 가열하였다. 이것을 진공하에 농축시켜 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 추출하였다. 수성 추출물을 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 부제 화합물 (1.27 g)을 수득하였다.
d)
tert
-부틸 {2-[(3-히드록시
프로필
)
티오
]에틸}[(2R)-2-페닐
프로필
]카르바메이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3-[(2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로판-1-올 (실시예 Bc), 1.27 g) 및 트리에틸아민 (0.7 mL)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.09 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것을 진공하에 농축시켜 부제 화합물 (1.77 g)을 수득하였다.
e)
tert
-부틸 {2-[(3-
옥소프로필
)
티오
]에틸}[(2R)-2-
페닐프로필
]
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 {2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}[(2R)-2-페닐프로필]카르바메이트 (실시예 26d), 400 mg)로부터 실시예 9b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (280 mg)을 수득하였다.
f)
tert
-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}[(2R)-2-페닐
프로필
]카르바메 이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 tert-부틸 {2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}[(2R)-2-페닐프로필]카르바메이트 (실시예 26e), 201 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
m/e 562 (M+H+, 100％)
실시예
27
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2R)-2-
페닐프로필
]아미노}에틸)
티오
]프로필}아미노)에틸]-1,3-
벤조티아졸
-2(3H)-온
트리플루오로아세트산 (3 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2R)-2-페닐프로필]카르바메이트 (실시예 Bf), 180 mg)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 톨루엔 (10 mL)으로 희석하여 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 10％ 내지 30％ 아 세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (44 mg)을 수득하였다.
실시예
28
tert
-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}[(2S)-2-페닐
프로필
]카르바메이트
a)
메틸
3-[(2-옥소-2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로파노에이
트
부제 화합물을 [(3-메톡시-3-옥소프로필)티오]아세트산 (1.17 g) 및 [(2S)-2-페닐프로필]아민 (0.93 mL)으로부터 실시예 26a)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.93 g)을 수득하였다.
m/e 296 (M+H+, 100％)
b) 3-[(2-옥소-2-{[(2S)-2-
페닐프로필
]아미노}에틸)
티오
]프로판산
부제 화합물을 메틸 3-[(2-옥소-2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프 로파노에이트 (실시예 28a), 1.93 g)로부터 실시예 26b)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.83 g)을 수득하였다.
c) 3-[(2-{[(2S)-2-
페닐프로필
]아미노}에틸)
티오
]프로판-1-올
부제 화합물을 3-[(2-옥소-2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로판산 (실시예 28b), 1.83 g)으로부터 실시예 26c)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.19 g)을 수득하였다.
d)
tert
-부틸 {2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트
부제 화합물을 3-[(2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로판-1-올 (실시예 28c), 1.19 g)로부터 실시예 26d)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.66 g)을 수득하였다.
e)
tert
-부틸 {2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 {2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트 (실시예 28d), 400 mg)로부터 실시예 9b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (280 mg)을 수득하였다.
f)
tert
-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}[(2S)-2-페닐
프로필
]카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 tert-부틸 {2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트 (실시예 De), 201 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
m/e 562 (M+H+, 100％)
실시예 29
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2S)-2-
페닐프로필
]아미노}에틸)
티오
]프로필}아미노)에틸]-1,3-
벤조티아졸
-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트 (실시예 28f), 180 mg)로부터 실시예 27의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 중 10％ 내지 30％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
실시예 30
tert
-부틸 [2-(2-
클로로페닐
)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}프로필)
티오
]에틸}
카르바메이트
a)
메틸
3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로파노
에 이트
부제 화합물을 [(3-메톡시-3-옥소프로필)티오]아세트산 (1.17 g) 및 [2-(2-클로로페닐)에틸]아민 (0.91 mL)으로부터 실시예 26a)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (2.06 g)을 수득하였다.
m/e 316 (M+H+, 100％)
b) 3-[(2-{[2-(2-
클로로페닐
)에틸]아미노}-2-
옥소에틸
)
티오
]프로판산
부제 화합물을 메틸 3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로파노에이트 (실시예 30a), 2.06 g)로부터 실시예 26b)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.97 g)을 수득하였다.
c) 3-[(2-{[2-(2-
클로로페닐
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로판
-1-
올
부제 화합물을 3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로판산 (실시예 30b), 1.97 g)으로부터 실시예 26c)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.00 g)을 수득하였다.
d)
tert
-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}카르바메이트
부제 화합물을 3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로판-1-올 (실시예 30c), 1.00 g)로부터 실시예 26d)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.37 g)을 수득하였다.
e)
tert
-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 30d), 420 mg)로부터 실시예 9b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (282 mg)을 수득하였다.
f)
tert
-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 30e), 212 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수 성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (176 mg)을 수득하였다.
m/e 582 (M+H+, 100％)
실시예 31
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(2-
클로로페닐
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}아미노)-1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 30f), 176 mg)로부터 실시예 27의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하고 5％ 브롬화수소산으로 산성화시켜 진공하에 농축시켰으나, 건조해질 때까지 농축시키지는 않았다. 이것을 아세토니트릴로 연화처리하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (164 mg)을 수득하였다.
실시예
32
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}카르바메이트
a)
메틸
3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로파노
에이트
부제 화합물을 [(3-메톡시-3-옥소프로필)티오]아세트산 (1.17 g) 및 [2-(3-클로로페닐)에틸]아민 (0.91 mL)으로부터 실시예 26a)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (2.06 g)을 수득하였다.
m/e 316 (M+H+, 100％)
b) 3-[(2-{[2-(3-
클로로페닐
)에틸]아미노}-2-
옥소에틸
)
티오
]프로판산
부제 화합물을 메틸 3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로파노에이트 (실시예 32a), 2.06 g)로부터 실시예 26b)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.97 g)을 수득하였다.
c) 3-[(2-{[2-(3-
클로로페닐
)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로판-1-올
부제 화합물을 3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로판산 (실시예 32b), 1.97 g)으로부터 실시예 26c)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.33 g)을 수득하였다.
d)
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}카르바메이트
부제 화합물을 3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로판-1-올 (실시예 32c), 1.33 g)로부터 실시예 26d)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.82 g)을 수득하였다.
e)
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 32d), 420 mg)로부터 실시예 9b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (292 mg)을 수득하였다.
f)
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드
록시
-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}프로필)
티오
]에틸}
카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 32e), 212 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (172 mg)을 수득하였다.
m/e 582 (M+H+, 100％)
실시예
33
7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(3-
클로로페닐
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}아미노)-1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 32f), 172 mg)로부터 실시예 27의 방법에 따라 제조 하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하고 5％ 브롬화수소산으로 산성화시켜 진공하에 농축시켰으나, 건조해질 때까지 농축시키지는 않았다. 이것을 아세토니트릴로 연화처리하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (138 mg)을 수득하였다.
실시예 34
tert
-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}카르바메이트
a)
메틸
3-[(2-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로
파노에이트
부제 화합물을 [(3-메톡시-3-옥소프로필)티오]아세트산 (1.17 g) 및 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아민 (1.25 g)으로부터 실시예 26a)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (2.29 g)을 수득하였다.
m/e 350 (M+H+, 100％)
b) 3-[(2-{[2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]아미노}-2-
옥소에틸
)
티오
]프로판산
부제 화합물을 메틸 3-[(2-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로파노에이트 (실시예 34a), 2.29 g)로부터 실시예 26b)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (2.20 g)을 수득하였다.
c) 3-[(2-{[2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로판-1-올
부제 화합물을 3-[(2-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)티오]프로판산 (실시예 34b), 2.20 g)으로부터 실시예 26c)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.16 g)을 수득하였다.
d)
tert
-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}카르바메이트
부제 화합물을 3-[(2-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로판-1-올 (실시예 34c), 1.16 g)로부터 실시예 26d)의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.53 g)을 수득하였다.
e)
tert
-부틸 [2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]{2-[(3-옥소
프로필
)
티오
]에틸}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-히드록시프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 34d), 460 mg)로부터 실시예 9b)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (340 mg)을 수득하였다.
f)
tert
-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-옥소프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 34e), 232 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
m/e 616 (M+H+, 100％)
실시예
35
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]아미노}프로필)
티오
]에틸}아미노)-1-
히드록시에틸
]-4-히드록시-1,3-
벤조티아졸
-2(3H)-온
표제 화합물을 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트 (실시예 34f), 180 mg)로부터 실시예 C의 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하고 5％ 브롬화수소산으로 산성화시켜 진공하에 농축시켰으나, 건조해질 때까지 농축시키지는 않았다. 이것을 아세토니트릴로 연화처리하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (158 mg)을 수득하였다.
실시예
36
7-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-
클로로페닐
)에틸]아미노}프로폭시)에틸]아미노}-1-히드록시
에틸
)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
a) 에틸 (3-
히드록시프로폭시
)아세테이트
에틸 디아조아세테이트 (5.5 g, 5.07 mL)를 1,3-프로판디올 (55 g, 52.2 mL) 중 아세트산로듐 이량체 (110 mg)의 격렬하게 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 적가하고, 20시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (1 L)에 부어 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하고, 물 (×2) 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4) 및 여과하고, 진공하에 증발시켜 부제 화합물을 밝은 갈색 오일 (3.9 g)로서 수득하였다.
b) 에틸 (3-{[(4-
메틸페닐
)
술포닐
]
옥시
}
프로폭시
)아세테이트
에틸 (3-히드록시프로폭시)아세테이트 (실시예 36a) (3.8 g)를 DCM (50 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (2.85 g, 3.93 mL)을 첨가한 후에 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (4.9 g)를 첨가하였고, 상기 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하여 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4) 및 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 25％ EtOAc/이소헥산으로 용출시키는 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 무색의 오일 (5.7 g)로서 수득하였다.
c) 에틸 (3-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)아세테이트
[2-(3-클로로페닐)에틸]아민 (650 mg, 581 ㎕)을 DMF (10 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (850 mg, 1.171 mL)을 첨가한 후에 에틸 (3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로폭시)아세테이트 (실시예 36b) (880 mg)를 첨가하였고, 상기 반응물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시켜 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.0 g)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하여 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4) 및 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 20％ EtOAc/이소헥산으로 용출시키는 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 무색의 고무 (700 mg)로서 수득하였다.
d)
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸][3-(2-히드록시에톡시)프로필]카르바메이트
에틸 (3-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)아세테이트 (실시예 36c) (650 mg)를 THF (5 mL) 중에 용해하고, 수소화붕소리튬 (55 mg)을 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하 고, 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4) 및 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키는 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 무색의 오일 (510 mg)로서 수득하였다.
e) 2-(3-{(
tert
-
부톡시카르보닐
)[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)에틸 4-
메틸벤젠술포네이트
tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸][3-(2-히드록시에톡시)프로필]카르바메이트 (실시예 d) (500 mg)를 DCM (10 mL) 중에 용해하여 트리에틸아민 (400 ㎕)을 첨가한 후에 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (300 mg)를 첨가하고, 상기 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키는 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 무색의 오일 (500 mg)로서 수득하였다.
f) 7-[2-(2-{3-[2-(3-
클로로페닐
)-
에틸아미노
]-
프로폭시
}-
에틸아미노
)-1-
히드록시에틸
]-4-히드록시-3H-
벤조티아졸
-2-온
7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (100 mg)을 DMF (2 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (75.1 mg, 103.4 ㎕)을 첨가한 후에 2-(3-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (실시예 36e) (190 mg)를 첨가하고, 상기 반응물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4) 및 여과하여 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해하고 TFA (2 mL)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 mL)을 첨가하여 진공하에 증발시키고, 잔류물을 수성 TFA/CH3CN을 용출액으로 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 잔류물을 10％ 수성 아세토니트릴 중에 재용해하고, 수성 HBr (500 ㎕)을 첨가하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg)로서 수득하였다.
실시예
37
tert
-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로필}
카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴[2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (5.4 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.9 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 [2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]{3-[(2-히드록시
에틸
)
티오
]
프로필
}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 71a), 3.9 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.1 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 [2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]{3-[(2-
옥소에틸
)
티오
]프로필}
카르 바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 37b), 820 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (540 mg)을 수득하였다.
m/e 306 ((M-BOC)+H+, 100％)
d)
tert
-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 350 mg) 및 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 37c), 540 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
m/e 616 (M+H+, 100％)
실시예
38
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-
디클로로페닐
)에틸]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)- 1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드
표제 화합물은 tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 37d), 190 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (8 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
실시예
39
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴[2-(3-
클로로페닐
)에틸]
카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (5.4 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.9 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 39a), 3.9 g)로부터 실시예 10a의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 [2-(3-
클로로페닐
)에틸]{3-[(2-옥소
에틸
)
티오
]
프로필
}카르바메 이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 39b), 1200 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (760 mg)을 수득하였다.
m/e 272 ((M-BOC)+H+, 100％)
d)
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b, 540 mg) 및 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 39c), 760 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
m/e 582 (M+H+, 100％)
실시예
40
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-
클로로페닐
)에틸]아미노}프로필)
티오
]에틸}아미노)-1-
히드록시에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
디히드로클로라이드
표제 화합물은 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 39d), 150 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (6 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (2.5 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (114 mg)을 수득하였다.
실시예
41
tert
-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)술포닐]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시- 2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 39d), (50 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해하고, 상기 혼합물에 물 (15 mL) 중 옥손 (80 mg)의 용액을 첨가하여 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 염수와 함께 진탕시킨 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켜 고체로 농축시켰고, 이것을 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다 (21 mg).
m/e 614 (M+H+, 100％)
실시예
42
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-
클로로페닐
)에틸]아미노}
프로필
)술포닐]에틸}아미노)-1-히드록시
에틸
]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로클로라이드
표제 화합물은 tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)술포닐]프로필}카르바메이트 (실시예 41d), 21 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (1 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.4 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 수성 암모니아 중 5％ 내지 60％ 아세토니트릴의 구배 용출을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표 제 화합물 (1.3 mg)을 수득하였다.
m/e 514 (M+H+, 100％)
실시예
43
(+/-)-
tert
-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a) (+/-)-
tert
-부틸 알릴[2-(페닐)
프로필
]카르바메이트
부제 화합물을 (+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]카르바메이트 (5.8 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.7 g)을 수득하였다.
b) (+/-)-
tert
-부틸 [2-(2-페닐)
프로필
]{3-[(2-히드록시
프로필
)
티오
]
프로필
}카르바메이트
부제 화합물을 (+/-)-tert-부틸 알릴[2-(페닐)프로필]카르바메이트 (실시예 77a), 3.7 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.3 g)을 수득하였다.
c) (+/-)-
tert
-부틸 [2-(페닐)
프로필
]{3-[(2-옥소
에틸
)
티오
]
프로필
}카르바메이트
부제 화합물을 (+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 43b), 700 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100％)
d) (+/-)-
tert
-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 220 mg) 및 (+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 43c), 300 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
m/e 562 (M+H+, 100％)
실시예
44
(+/-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)
프로필
]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
디히드로클로라이드
표제 화합물은 (+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 43d), 175 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (6 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (2.5 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (84 mg)을 수득하였다.
실시예
45
(R)-(+)-
tert
-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a) (R)-(+)-
tert
-부틸 알릴[2-(페닐)
프로필
]카르바메이트
부제 화합물을 (R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]카르바메이트 (5.2 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (4.2 g)을 수득하였다.
b) (R)-(+)-
tert
-부틸 [2-(2-페닐)프로필]{3-[(2-히드록시프로필)티오]프로
필
}카르바메이트
부제 화합물을 (R)-(+)-tert-부틸 알릴[2-(페닐)프로필]카르바메이트 (실시예 45a), 4.2 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.3 g)을 수득하였다.
c) (R)-(+)-
tert
-부틸 [2-(
페닐
)프로필]{3-[(2-
옥소에틸
)
티오
]프로필}
카르바메이트
부제 화합물을 (R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 45b), 1000 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (800 mg)을 수득하였다.
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100％)
d) (R)-(+)-
tert
-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드
록시
-2-옥소-2,3-
디히드로
-1,3-
벤조티아졸
-7-일)에틸]아미노}에틸)
티오
]프로필}
카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 160 mg) 및 (R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 45c), 260 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
m/e 562 (M+H+, 100％)
실시예 46
(R)-(+)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)
프로필
]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
디히드로클로라이드
표제 화합물은 (R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 45d), 63 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (2 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.8 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
실시예
47
(S)-(-)-
tert
-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a) (S)-(-)-
tert
-부틸 알릴[2-(페닐)
프로필
]카르바메이트
부제 화합물을 (S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]카르바메이트 (4.8 g)로부터 실시예 13a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (4.2 g)을 수득하였다.
b) (S)-(-)-
tert
-부틸 [2-(2-페닐)프로필]{3-[(2-히드록시프로필)티오]프로
필
}카르바메이트
부제 화합물을 (S)-(-)-tert-부틸 알릴[2-(페닐)프로필]카르바메이트 (실시예 47a), 4.2 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다.
c) (S)-(-)-
tert
-부틸 [2-(페닐)
프로필
]{3-[(2-옥소
에틸
)
티오
]
프로필
}카르바 메이트
부제 화합물을 (S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 47b), 500 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100％)
d) (S)-(-)-
tert
-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 (S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 47c), 250 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
m/e 562 (M+H+, 100％)
실시예
48
(S)-(-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)
프로필
]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
디히드로클로라이드
표제 화합물은 (S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 47d), 84 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (2.5 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.0 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (47 mg)을 수득하였다.
실시예
49
tert
-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
a)
tert
-부틸 알릴[2-메틸-2-(페닐)
프로필
]카르바메이트
부제 화합물은 tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]카르바메이트 (3.5 g)를 DMF (15 mL) 중에 용해하여 제조하였다. 오일 중 60％ 수소화나트륨 (0.68 g)을 이소헥산으로 헹군 후에 상기 용액에 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하여 적갈색 현탁액을 수득하였다. 냉각시에 알릴 브로마이드 (1.9 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 더 가열하여 반응을 완료시켰다. 냉각시에 상기 혼합물을 염수로 켄칭하여 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 상기 조 생성물을 이소-헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.80 g)을 수득하였다.
b)
tert
-부틸 [2-메틸-2-(2-페닐)
프로필
]{3-[(2-히드록시
프로필
)
티오
]
프로필
}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 알릴[2-메틸-2-(페닐)프로필]카르바메이트 (실시예 49a), 2.80 g)로부터 실시예 10a)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.9 g)을 수득하였다.
c)
tert
-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트
부제 화합물을 tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-히드록시에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 49b), 600 mg)로부터 실시예 17c)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
m/e 266 ((M-BOC)+H+, 100％)
d)
tert
-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-
일
)에틸]아미노}에틸)
티오
]
프로필
}카르바메이트
표제 화합물을 7-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (실시예 4b), 150 mg) 및 tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-옥소에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 49c), 300 mg)로부터 실시예 5e)의 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1％ 진한 수성 암모니아 및 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카겔상 속성 크로마토그래피로 정제한 후에 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
m/e 576 (M+H+, 100％)
실시예 50
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-메틸-2-(페닐)
프로필
]아미노}
프로필
)
티오
]에틸}아미노)-1- 히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
디히드로클로라이드
표제 화합물은 tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트 (실시예 49d), 60 mg)로부터 제조하였는데, 이것을 디옥산 (2 mL) 중에 용해하고, 상기 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.8 mL)을 처리하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
생물학적 검정
실험 절차
세포 준비
H292 세포를 10％ (v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)) 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 배지 25 mL를 함유 하는 225 cm2 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 플라스크로부터 수확하고, 1주 당 1회씩 1/10로 계대희석하였다.
실험 방법
H292 세포를 함유하는 플라스크로부터 배지를 제거하고, PBS (포스페이트 완충 염수) 10 mL로 헹구고, 아쿠타제(Accutase)TM 세포 박리 용액 10 mL로 교체하였다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포 현탁액을 계수하고, 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 0.05×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 ㎕ 중의 5000개 세포를 조직-배양-처리된 96웰 플레이트의 각 웰에 가하고, 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 검정 완충액 100 ㎕로 2회 세척하고, 검정 완충액 50 ㎕로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 휴지시킨 후에, 롤리프람 (1.2 mM, 2.4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충액 중에 제조함) 25 ㎕를 첨가하였다. 세포를 롤리프람과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후에 시험 화합물 (4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충액 중에 ×4 농축 스톡(stock)으로 제조함)을 첨가하고, 상기 세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1.6％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상등액을 제거하고, 검정 완충액 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해 완충액 50 ㎕로 교체하여 반응을 중단시켰다. 세포 단일층을 -80℃에서 30분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.
알파스크린
(
AlphaScreen
)
TM
cAMP
검출
세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 알파스크린TM 방법을 이용하여 결정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시킨 후에 세포 용해물 10 ㎕를 96웰 백색 플레이트로 옮겼다. 혼합된 알파스크린TM 검출 비드 (동일 부피의 공여자 비드 (바이오티닐화된 cAMP와 함께 어두운 곳에서 30분 동안 미리 인큐베이션함) 및 수용자 비드를 함유함) 40 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 10시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린TM 신호는 제조업체가 권장하는 설정조건에서 엔비젼(EnVision) 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.(Perkin-Elmer Inc.))를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도 (96웰 조직-배양-처리된 플레이트에서 용해 완충액 중에 제조되고, 시험 샘플과 함께 동결/해동됨)를 사용한 동일 실험으로 결정된 보정 곡선을 참조하여 결정하였고, 동일한 프로토콜을 이용하여 검출하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하여 pEC50 및 내재적 활성 둘다를 결정하였다. 내재적 활성은 각 실험에서 포르모테롤에 대해 결정된 최대 활성에 대한 분율로 표시하였다. 선택된 대표적인 실시예 화합물에 대해 수득한 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
별법의
아드레날린성
β2 매개
cAMP
생성
세포 준비
H292 세포를 37℃, 5％ CO2의 225 cm2 플라스크 인큐베이터에서 10％ (v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지에서 성장시켰다.
실험 방법
아쿠타제TM 세포 박리 용액으로 15분 동안 처리하여, 부착된 H292 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어냈다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 박리된 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 0.05×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 ㎕ 중의 5000개 세포를 조직-배양-처리된 96웰 플레이트의 각 웰에 가하고, 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 검정 완충액 100 ㎕로 2회 세척하고, 검정 완충액 (10 mM HEPES (pH 7.4) 및 5 mM 글루코스를 함유하는 HBSS 용액) 50 ㎕로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 휴지시킨 후에, 롤리프람 (1.2 mM, 2.4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충액 중에 제조함) 25 ㎕를 첨가하였다. 세포를 롤리프람과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후에 시험 화합물을 첨가하고, 세포를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1.6％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상등액을 제거하고, 검정 완충액 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해 완충액 50 ㎕로 교체하여 반응을 중단시켰다. 세포 단일층을 -80℃에서 30분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.
알파스크린
TM
cAMP
검출
세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 알파스크린TM 방법을 이용하여 결정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시킨 후에 세포 용해물 10 ㎕를 96웰 백색 플레이트로 옮겼다. 바이오티닐화된 cAMP와 미리 인큐베이션한 혼합된 알파스크린TM 검출 비드 40 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 10시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린TM 신호는 제조업체가 권장하는 설정조건에서 엔비젼 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.)를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도를 사용한 동일 실험으로 결정된 보정 곡선을 참조하여 결정하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하고, 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅(fitting)시켜 pEC50 및 내재적 활성 둘다를 결정하였다. 내재적 활성은 각 실험에서 포르모테롤에 대해 결정된 최대 활성에 대한 분율로 표시하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
선택성 검정
아드레날린성
α1D
막 준비
재조합 인간 α1D 수용체를 발현하는 인간 태아 신장 293 (HEK293) 세포로부터 막을 준비하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 명확한 윈도우(clear window)를 제공하는 막의 최종 농도를 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-프라조신 (0.3 nM 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 10 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO, 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 BMY7378 (10 μM 최종 농도, 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하의 [3H]-프라조신 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96웰 플레이트 톰텍(Tomtec) 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드(Packard) 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O(MicroScint-O) (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A(TopSeal A)), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트(TopCount), 팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이타는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-프라조신 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([3H]-프라조신 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다. 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
아드레날린성 β1
막 준비
재조합 인간 아드레날린성 베타1 수용체를 함유하는 막을 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 명확한 윈도우를 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [125I]-요오도시아노핀돌롤 (0.036 nM 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 10 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO, 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 프로프라놀롤(Propranolol) (10 μM 최종 농도, 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하의 [125I]-요오도시아노핀돌롤 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이타는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다. 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
도파민
D2
막 준비
재조합 인간 도파민 서브타입 D2 수용체를 함유하는 막을 퍼킨-엘머로부터 입수하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 명확한 윈도우를 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-스피페론 (0.16 nM 최종 농도) 30 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 30 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO, 최대 결합을 정의함) 30 ㎕ 또는 할로페리돌(Haloperidol) (10 μM 최종 농도, 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 30 ㎕의 존재하의 [3H]-스피페론 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 300 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이타는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-스피페론의 결합 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([3H]-스피페론 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다.
선택된 대표적인 실시예 화합물에 대해 수득한 결과를 아래 표 2에 나타내었다.
개시 시간 분석
던킨 하틀리(Dunkin-Hartley) 기니아-피그 (배달시 200 g 내지 300 g)에게 지정된 사육법을 적용하였다. 기니아-피그를 경추 탈구로 사망시키고, 기관을 분리하였다. 부착된 결합 조직을 제거하고, 각각의 기관을 4개의 고리로 절단하였다. 이어서, 조직 고리를 등거리 변환기에 부착시켰다. 조직을 세척하고, 각각의 고리에 1 g의 힘을 인가하였다. 모든 실험에서, 쌍을 이룬 곡선 도안을 이용하였다. 1 μM 메타콜린의 시작 투여량을 조직에 적용하였다. 이어서, 조직을 세척 (3회, 세척 사이의 시간 간격은 1분)하고, 1 g의 휴지 장력을 다시 인가하고, 조직을 1시간 동안 휴지시켜 평형화시켰다. 이어서, 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, 일단 안정된 반응이 얻어지면 이소프레날린 (10-9 M 내지 10-5 M)에 대한 누적 농도 반응 곡선을 구축하였다. 이어서, 조직을 세척 (3회, 세척 사이의 시간 간격은 1분)하고, 1시간 동안 휴지시켰다. 휴지 기간이 끝나는 시점에 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 일단 조직이 최대 이완에 도달하면, 30×p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 일단 조직 반응이 플래토(plateau)에 도달하면, 10 μM 소탈롤을 욕조에 첨가하여 이완이 β2 매개성인지를 확인하였다.
데이타는 에이디인스트루먼츠 차트4포윈도우즈(ADInstruments chart4forwindows) 소프트웨어를 이용하여 수집하였으며, 이로부터 효능제의 각 농도에서 생성된 최대 장력을 결정하였다.
이소프레날린 누적 농도 곡선의 각 농도에서, 반응을 메타콜린-유도된 수축의 이완률(％)로 계산하였다. 메타콜린-유도된 수축의 억제율(％)에 대한 log10[효능제](M)의 곡선을 작도하였다. 이어서, 이들 데이타를 비-선형 회귀 곡선 피트에 핏팅시켰다. 각각의 실험에서, E/[A] 곡선 데이타를 하기 형태의 4-파라미터 로지스틱 함수를 이용하여 핏팅시켰다:
E 및 [A]는 각각 효능제의 약리 효과 (이완률(％)) 및 농도이고, α, β, [A]50 및 m은 각각 점근선, 기준선, 위치 및 기울기 파라미터이다. 각 이소프레날린 곡선의 p[A]50 및 IA를 상기 피트로부터 결정하여, 조직이 살아있는 경우의 시험 화합물의 개시 시간 생성에 대해 결정하였다.
시험 화합물의 각각의 p[A]50 농도에서, 반응을 메타콜린-유도된 수축의 이완률(％)로 계산하였다. 결과를 시간에 대한 이완률(％)로 작도하고, 90％ 이완률 수치에 도달하는데 소요되는 시간을 계산하여 기록하였다.
30×p[A]50 농도를 감안하면 개별 조직에서의 최대 화합물 효과를 결정할 수 있다. 따라서, p[A]50 농도에서 최대 화합물 효과의 비율(％)을 계산하여 기록하였다.
래트에서의
약력학
시험 화합물의 투여 용액을 적합한 투여 비히클을 사용하여 제조하였다. 투여 용액 중 화합물의 농도는, 분취액을 50 ㎍ㆍmL-1의 공칭 농도로 희석하고 이 농도에서의 표준 용액 및 QC 표준의 2벌 주입에 대해 보정하여 검정하였다. 화합물을 250 내지 350 g의 래트 3 마리 군에게 볼루스(bolus)로 꼬리 정맥에 정맥내 투여하였다 (대략 1 mLㆍkg-1). 경구 투여의 경우에는 2 마리 또는 3 마리 동물의 개별 군에게 경구 가바즈로 투여하였다 (3 mLㆍkg-1). 전달된 투여량은 중량 감소로 추정하였다. 음식은 필요에 따라 그 효과를 조사하기도 하지만, 일반적으로는 투여 전까지 동물에게 계속 공급된다.
꼬리 정맥으로부터의 혈액 샘플 (0.25 mL)을 1 mL 주사기로 채취하여 EDTA 튜브에 옮기고, 샘플 수집 후에 바로 원심분리 (13000 rpm에서 5분)하여 혈장을 준비한 후에 -20℃에 보관하였다. 전형적인 샘플링 시간은 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (분)이거나, 또는 최종 t1/2가 정확하게 기재될 때까지의 시간이다.
분석 대상물(들)의 농도는 정량적 질량 분광법에 의해 혈장에서 측정하였다. 표준 및 품질 대조군 스톡 용액을 메탄올 중 1 mg/mL의 농도로 준비하였다. 계열 희석에 의해 생성된 표준 및 QC 스톡을 소정의 범위로 대조군 래트 혈장 (50 ㎕)에 첨가하였다. 농도 범위는 래트 샘플에 존재하는 분석 대상물 수준의 범위를 포함한다. 표준, QC 및 샘플에 대해 유기 용매 50 ㎕ 및 분석 대상물과 매우 유사하도록 선택된 내부 표준물-함유 유기 용매 100 ㎕를 사용하여 액체 추출을 행하였다. 이어서, 샘플을 반복하여 뒤집어서 혼합하여 적어도 1시간 동안 -20℃에 보관하고, 원심분리기에서 20분 동안 3500 rpm으로 원심분리하였다. 각 샘플의 분취액 (120 ㎕)을 LC-MSMS를 이용한 분석을 위해 옮겨 담았다. 시험 샘플에서 발견되는 농도 범위를 포함하는 표준 및 품질 대조군 샘플은 공칭 농도가 25％ 이내였다.
약력학 데이타 분석은 윈놀린(WinNonlin)을 이용하여 수행하였다. 표준 비-구획성 분석을 이용하여 Tmax, Cmax, Lambda_z, t1/2_Lambda_z, AUCall, AUCINF (관찰됨), Cl (관찰됨), Vss (관찰됨)와 같은 파라미터를 평가하였다.
Claims (26)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:<화학식 I>
상기 식에서,R1은 수소를 나타내고,R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5' 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,x는 0 또는 1이고,A는 산소, 황, S(O) 또는 S(O)2를 나타내고,D는 산소, 황 또는 NR6을 나타내고,W는 결합 또는 CR6aR6b이고,n은 0 내지 2의 정수이고,R6은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 아릴C1-C6알킬을 나타내고,Y는 결합, CR2eR2f 또는 CR2gR2hCR2kR2m이고,R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2k, R2m, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,R7a는 수소, C1-C6알킬 또는 NHR7b이고,R7b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐 또는 아릴C1-C6알킬이고,R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C6알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨), C1-C6알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C6알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6알킬-R18, 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 -NR21R22로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 5원 내지 14원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고,R16은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C0-C6알킬 또는 C2-C6알킬렌-NR19R20을 나타내고,R19와 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 R19와 R20이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,R17은 수소, C1-C6알킬, 페닐-C0-C6알킬 또는 C2-C6알킬렌-NR23R24를 나타내고,R23과 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 R23과 R24가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,R18은 5원 또는 6원의 질소-함유 포화 고리를 나타내며,R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 존재한다면 R4' 및 R5' 각각이 수소를 나타내는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 산소, 황 또는 S(O)2를 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, D가 산소 또는 NR6을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D가 NR6을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, D가 NR6을 나타내고, A가 황인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, x가 0인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합 또는 CR2eR2f이고, n이 0인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1-C4알킬 (-NR10R11로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시 (-NR12R13으로 임의로 치환됨), C1-C4알콕시카르보닐, -NR14R15, C1-C4알킬카르보닐아미노, C1-C4알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4알킬-R18, 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2이고, W가 CR6aR6b이며, 여기서의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 NHR7b이고, 여기서의 R7b는 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C6알콕시카르보닐인 화합물.
- x가 0 또는 1이고,A가 산소, 황 또는 S(O)2를 나타내고,D가 산소 또는 NR6을 나타내고,Y가 결합 또는 CH2이고,W가 CR6aR6b이고,n이 0이고,R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c 및 R2d가 모두 수소이고,R6이 수소, C1-C4알킬 또는 C4알콕시카르보닐을 나타내고,R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고,R7이 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 CF3으로 임의로 치환된 6원 내지 10원의 방향족 고리 시스템을 나타내며,R7a가 수소, C1-C4알킬, NH(C4알콕시카르보닐) 또는 NH2인화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)프로필]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[3-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}술포닐)프로필]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[2-(2-페닐에톡시)에톡시]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}티오)에틸]-아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,7-((1R)-2-{[3-({3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필}티오)프로필]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에톡시}프로필)-아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]티오}-에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(3-{[2-(2-페닐에톡시)에틸]티오}-프로필)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로- 1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}(2-페닐에틸)카르바메이트,4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[(2-페닐에틸)아미노]프로필}티오)-에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,4-히드록시-7-((1R)-1-히드록시-2-{[2-({3-[메틸(2-페닐에틸)아미노]프로필}-티오)에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(4-에틸페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에틸페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(4-에톡시페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(4-에톡시페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 {3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}카르바메이트,4-히드록시-7-{(1R)-1-히드록시-2-[(2-{[3-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]티오}에틸)아미노]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트,7-((1R)-2-{[2-({3-[(2S)-2-아미노-2-페닐에톡시]프로필}티오)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 ((1R)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로폭시}-1-페닐에틸)카르바메이트,7-((1R)-2-{[2-({3-[(2R)-2-아미노-2-페닐에톡시]프로필}티오)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2R)-2-페닐프로필]카르바메이트,4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2R)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 {2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}[(2S)-2-페닐프로필]카르바메이트,4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({3-[(2-{[(2S)-2-페닐프로필]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(2-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,7-[(1R)-2-({3-[(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{2-[(3-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,7-((1R)-2-{[2-(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로폭시)에틸]아미노}-1-히드록시에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-(3-클로로페닐)에틸]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)술포닐]프로필}카르바메이트,7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)술포닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,(+/-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시- 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,(+/-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,(R)-(+)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,(R)-(+)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,(S)-(-)-tert-부틸 [2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트,(S)-(-)-7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,tert-부틸 [2-메틸-2-(페닐)프로필]{3-[(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)티오]프로필}카르바메이트, 또는7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-메틸-2-(페닐)프로필]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키는 단계, 또는(b) R2 및 R3이 각각 수소를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 환원제의 존재하에 상기 (a)에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키는 단계, 또는(c) R2 및 R3이 각각 수소를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 V의 화합물을 적합한 환원제와 접촉시키는 단계, 및임의로는, 상기 (a), (b) 또는 (c) 이후에ㆍ 수득된 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계ㆍ 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계중 하나 이상을 수행하는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법:<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
상기 식에서,L1은 이탈기를 나타내고,나머지 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다. - 하기 화학식 III'의 화합물:<화학식 III'>
상기 식에서, R은 수소 또는 벤질을 나타낸다. - 하기 화학식의 화합물:.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포 함하는, 제18항의 제약 조성물의 제조 방법.
- 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
- 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
- β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법.
- 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염인 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하기 목록에서 선택된 1종 이상의 활성 작용제를 포함하는 조합물:ㆍ이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제,ㆍ글루코코르티코이드 수용체 효능제,ㆍ무스카린성 수용체 길항제,ㆍ케모카인 수용체 기능 조정제, 또는ㆍp38 키나제 기능 억제제.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0501905 | 2005-08-29 | ||
| SE0501905-4 | 2005-08-29 | ||
| SE0601331-2 | 2006-06-15 | ||
| SE0601331 | 2006-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080038373A true KR20080038373A (ko) | 2008-05-06 |
Family
ID=37809142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087004794A KR20080038373A (ko) | 2005-08-29 | 2006-08-28 | β2 아드레날린 수용체 효능제로서의7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시벤조티아졸-2(3Ｈ)-온-유도체 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090221653A1 (ko) |
| EP (1) | EP1937656A4 (ko) |
| JP (1) | JP2009507788A (ko) |
| KR (1) | KR20080038373A (ko) |
| AR (1) | AR055401A1 (ko) |
| AU (1) | AU2006285448A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0615101A2 (ko) |
| CA (1) | CA2620466A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP088288A (ko) |
| IL (1) | IL189434A0 (ko) |
| NO (1) | NO20081479L (ko) |
| RU (1) | RU2406723C9 (ko) |
| TW (1) | TW200738659A (ko) |
| UY (1) | UY29767A1 (ko) |
| WO (1) | WO2007027134A1 (ko) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200738658A (en) * | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP5040261B2 (ja) * | 2006-09-28 | 2012-10-03 | 東洋紡績株式会社 | （置換プロピルスルファニル）−アルキルアルコールの製造方法 |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
| GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
| GB0703999D0 (en) * | 2007-03-01 | 2007-04-11 | Astrazeneca Ab | New combination 667 |
| GB0704000D0 (en) * | 2007-03-01 | 2007-04-11 | Astrazeneca Ab | Salts 670 |
| WO2009037503A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Astrazeneca Ab | New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases |
| EP2242759B1 (en) | 2008-02-06 | 2012-09-12 | AstraZeneca AB | Compounds |
| EP2300464A1 (en) | 2008-05-13 | 2011-03-30 | AstraZeneca AB | Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists |
| CN102088976B (zh) * | 2008-05-13 | 2012-12-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含毒蕈碱性受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂的药物产品 |
| WO2009142568A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a b2-agonist |
| UY31905A (es) | 2008-06-18 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones. |
| WO2009154562A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising a 4-hydroxy-2-oxo-2, 3- dihydro-1, 3-benzothiazol-7-yl compound for modulation of beta2-adrenoreceptor activity |
| GB0814728D0 (en) * | 2008-08-12 | 2008-09-17 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
| GB0913345D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | New combination 802 |
| GB201107985D0 (en) * | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Astrazeneca Ab | Process |
| JO3192B1 (ar) | 2011-09-06 | 2018-03-08 | Novartis Ag | مركب بنزوثيازولون |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2653977A (en) * | 1953-09-29 | Chxnx | ||
| US3775477A (en) * | 1971-03-10 | 1973-11-27 | Sterling Drug Inc | N,n'-bis(2-aryl-2-(hydroxy or oxo)-ethyl)-bridged-bis-carboxamides |
| US4460581A (en) * | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
| GB9211172D0 (en) * | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Fisons Plc | Compounds |
| US5648370A (en) * | 1990-11-20 | 1997-07-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| EP0914319B1 (en) * | 1996-05-20 | 2001-11-21 | Teijin Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
| US6683115B2 (en) * | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| GB0217225D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| AR040962A1 (es) * | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| GB0402797D0 (en) * | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738658A (en) * | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200740781A (en) * | 2005-08-29 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20090029958A1 (en) * | 2006-03-08 | 2009-01-29 | Lilian Alcaraz | Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists |
| TW200745067A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200833670A (en) * | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
| GB0702458D0 (en) * | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
| GB0702456D0 (en) * | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | New combination |
-
2006
- 2006-08-24 TW TW095131124A patent/TW200738659A/zh unknown
- 2006-08-28 WO PCT/SE2006/000981 patent/WO2007027134A1/en active Application Filing
- 2006-08-28 EP EP06784115A patent/EP1937656A4/en not_active Withdrawn
- 2006-08-28 RU RU2008110917/04A patent/RU2406723C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 KR KR1020087004794A patent/KR20080038373A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-28 JP JP2008528984A patent/JP2009507788A/ja not_active Withdrawn
- 2006-08-28 CA CA002620466A patent/CA2620466A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-28 AU AU2006285448A patent/AU2006285448A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-28 BR BRPI0615101-9A patent/BRPI0615101A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 US US12/065,160 patent/US20090221653A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-28 UY UY29767A patent/UY29767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-29 AR ARP060103747A patent/AR055401A1/es unknown
-
2008
- 2008-02-11 IL IL189434A patent/IL189434A0/en unknown
- 2008-03-17 EC EC2008008288A patent/ECSP088288A/es unknown
- 2008-03-26 NO NO20081479A patent/NO20081479L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2406723C9 (ru) | 2011-03-10 |
| NO20081479L (no) | 2008-05-16 |
| AU2006285448A1 (en) | 2007-03-08 |
| JP2009507788A (ja) | 2009-02-26 |
| EP1937656A1 (en) | 2008-07-02 |
| EP1937656A4 (en) | 2010-05-05 |
| BRPI0615101A2 (pt) | 2011-05-03 |
| UY29767A1 (es) | 2007-03-30 |
| RU2008110917A (ru) | 2009-10-10 |
| US20090221653A1 (en) | 2009-09-03 |
| AR055401A1 (es) | 2007-08-22 |
| ECSP088288A (es) | 2008-04-28 |
| WO2007027134A1 (en) | 2007-03-08 |
| IL189434A0 (en) | 2008-06-05 |
| CA2620466A1 (en) | 2007-03-08 |
| RU2406723C2 (ru) | 2010-12-20 |
| TW200738659A (en) | 2007-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080038373A (ko) | β2 아드레날린 수용체 효능제로서의7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시벤조티아졸-2(3Ｈ)-온-유도체 | |
| JP4522474B2 (ja) | 新規なベンゾチアゾロン誘導体 | |
| KR20090091342A (ko) | β2-아드레날린 수용체 활성의 조절을 위한 4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7일 화합물 | |
| KR20080103104A (ko) | 베타2 아드레날린 수용체 효능제로서의 벤조티아졸 유도체 | |
| US8058294B2 (en) | Pharmaceutical salts of N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-(2-{[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino}ethyl)-3-[2-(1-napthyl)ethoxy]propanamide | |
| KR20090094149A (ko) | 아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도 | |
| US20090203753A1 (en) | 7-(2-amino-1-hydroxy-ethyl)-4-hydroxybenzothiazol-2(3H)-one-derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists | |
| WO2008041914A1 (en) | 5-(2-AMINO-L-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXY-2-OXOQUINOLINE DERIVATIVES AND OTHER COMPOUNDS AS β2 -ADRENERGIC AGONISTS | |
| KR20110067051A (ko) | 이소퀴놀리논 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |