KR20080016968A - 설폰아마이드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

설폰아마이드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20080016968A
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이에인 로버트 글래드웰
코닝 피에테르 데이비드 드
이안 브라이언 모세스
알랜 존 페트만
니콜라스 머레이 톰슨
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화이자 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 적절한 경우 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소 화합물의 제조 방법, 및 상기 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008003947162-PCT00132
상기 식에서,
Q1은 하기 화학식 II 및 III, 및 기 *-NR6-Q2-A로부터 선택되는 기이다:
Figure 112008003947162-PCT00133
Figure 112008003947162-PCT00134
설폰아마이드 유도체, β2 수용체의 작용물질.

Description

설폰아마이드 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULFONAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 적절한 경우 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소 화합물(isotopic variation)을 제조하는 방법, 및 상기 방법에 사용되는 중간체, 또는 적절한 경우 이들의 염 및/또는 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008003947162-PCT00001
상기 식에서, Q1은 이후 정의되는 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 β2 수용체의 작용물질이며, 이는 특히 흡입 경로를 통해 투여될 때 탁월한 효능을 보여줌으로써 β2-매개되는 질환 및/또는 질병의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 적절한 경우 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008003947162-PCT00002
상기 식에서,
Q1은
Figure 112008003947162-PCT00003
및 기 *-NR6-Q2-A로부터 선택되는 기이고;
부호 *는 카본일기의 부착 지점을 나타내며;
p는 1 또는 2이고;
Q2는 하나의 하이드록시기로 임의적으로 치환되는 C1-C4 알킬렌이며;
R6은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
A는 OH로 임의적으로 치환되는 피리딜, OH로 임의적으로 치환되는 C3-C7 사이클로알킬, 또는 기
Figure 112008003947162-PCT00004
이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR7, SR7, 할로, CN, CF3, OCF3, COOR7, SO2NR7R8, CONR7R8, NR7R8, NHCOR7, 및 OR7, 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는 페닐로부터 선택되며;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 사용함을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008003947162-PCT00005
Figure 112008003947162-PCT00006
상기 식에서, Q1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 방법은 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008003947162-PCT00007
Figure 112008003947162-PCT00008
상기 식에서,
PG2는 적합한 페놀 보호기이고;
PG3은 적합한 하이드록실 보호기이고;
LG는 적합한 이탈기이며;
R9는 H 또는 SO2CH3이다.
바람직하게는, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 탈보호 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 상기 화학식 I의 화합물을 단리하기 위한 단계를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
화학식 5
Figure 112008003947162-PCT00009
Figure 112008003947162-PCT00010
상기 식에서, R9는 H이다.
바람직하게는, 상기 화학식 3의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, 2회의 탈보호 단계를 수행하여 PG2 및 PG3을 제거하고 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, 제 1 탈보호 단계를 수행하여 PG3을 제거함으로써 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 수득한다:
Figure 112008003947162-PCT00011
바람직하게는, 상기 화학식 3의 화합물을 단리하지 않고 제 1 탈보호 단계를 바로 수행한다.
바람직하게는, 화학식 2의 화합물의 염을 제조하고 다음 단계에 사용한다. 화학식 2의 화합물의 바람직한 염은 다이벤조일-(L)-타르트레이트 염이다.
바람직하게는, 제 2 탈보호 단계를 수행하여 PG2를 제거하고 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다른 바람직한 실시양태에서는, 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 수득한다:
화학식 5
Figure 112008003947162-PCT00012
Figure 112008003947162-PCT00013
상기 식에서, R9는 SO2CH3이다.
바람직하게는, 상기 화학식 3a의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, 3회의 탈보호 단계를 수행하여 SO2CO3 기, PG2 및 PG3을 제거한다.
바람직하게는, 제 1 탈보호 단계를 수행하여 PG3을 제거하고 하기 화학식 4의 화합물을 수득한다:
Figure 112008003947162-PCT00014
바람직하게는, 제 2 탈보호 단계를 수행하여 SO2CH3 기를 제거하고 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 수득한다:
화학식 2
Figure 112008003947162-PCT00015
바람직하게는, 제 3 탈보호 단계를 수행하여 PG2를 제거하고 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다른 바람직한 실시양태에서는, 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물을 수득한다:
화학식 6
Figure 112008003947162-PCT00016
화학식 4
Figure 112008003947162-PCT00017
상기 식에서, PG2는 적합한 페놀 보호기이다.
바람직하게는, 상기 화학식 4의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, 2회의 탈보호 단계를 수행하여 SO2CH3 및 PG2를 제거하고 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, 제 1 탈보호 단계를 수행하여 SO2CH3 기를 제거하고 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 수득한다:
화학식 2
Figure 112008003947162-PCT00018
바람직하게는, 제 2 탈보호 단계를 수행하여 PG2를 제거하고 화학식 I의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, LG는 브로마이드이다.
바람직하게는, PG3은 TBDMS이다.
바람직하게는, PG2는 벤질이다.
바람직한 실시양태에서는, 하기 화학식 10의 화합물을 Q1이 상기 정의된 바와 같은 Q1-H 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득함으로써, 상기 화학식 7의 화합물을 제조한다:
Figure 112008003947162-PCT00019
Figure 112008003947162-PCT00020
상기 식에서, PG1은 적합한 아미노 보호기이다.
바람직하게는, 탈보호 단계를 수행하여 PG1을 제거하고 상기 화학식 7의 화합물을 수득한다.
바람직하게는, 하기 화학식 11의 화합물의 가수분해에 의해 상기 화학식 10의 화합물을 제조한다:
Figure 112008003947162-PCT00021
바람직하게는, 하기 화학식 12의 화합물을 보호시킴으로써 상기 화학식 11의 화합물을 제조한다:
Figure 112008003947162-PCT00022
바람직하게는, PG1은 Boc, 트라이클로로아세틸 또는 클로로아세틸이다.
다른 바람직한 실시양태에서는, 하기 화학식 19의 화합물을 알킬 나이트릴 또는 아릴 나이트릴, 바람직하게는 트라이클로로아세토나이트릴 또는 클로로아세토나이트릴과 반응시킴으로써 상기 화학식 8의 화합물을 제조한다:
Figure 112008003947162-PCT00023
바람직하게는, 하기 화학식 15의 화합물을 Q1이 상기 정의된 바와 같은 Q1-H 또는 그의 염과 반응시킴으로써 상기 화학식 19의 화합물을 제조한다:
Figure 112008003947162-PCT00024
효소의 존재하에 가수분해에 의해 화학식 12의 화합물의 전구체인 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, 리파제, 에스터라제 또는 프로테아제로부터 선택되는 효소의 존재하에 하기 화학식 18의 화합물을 가수분해시킴으로써 하기 화학식 16의 화합물을 제조한다:
Figure 112008003947162-PCT00025
Figure 112008003947162-PCT00026
바람직하게는, 상기 효소는 뮤코 미에하이(Mucor Miehei) 에스터라제, 리조뮤코 미에하이(Rhizomucor Miehei) 리파제, 써모뮤세스 랑귀노서스(Thermomuces Languinosus) 리파제, 페니실린(Penicillin) 아실라제로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 효소는 써모뮤세스 랑퀴노서스(Thermomuces Languinosus) 리파제이다.
바람직하게는, 적합한 완충제의 존재하에, 임의적으로는 적합한 염기의 존재하에, 물 중에서 5 내지 9의 pH 및 10 내지 40℃의 온도에서 상기 화학식 18의 화합물의 가수분해를 수행한다.
본 발명은 또한 본 발명의 상기 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 중간체에 관한 것이다:
Figure 112008003947162-PCT00027
상기 식에서,
Q1은 상기 정의된 바와 같고,
R10은 H 또는 PG2이고,
PG2는 적합한 페놀 보호기이며,
R9는 H 또는 PG3이고,
PG3은 적합한 하이드록실 보호기이고,
R11은 H, PG1이며,
PG1은 적합한 아미노 보호기이다.
바람직한 중간체는 다음과 같다:
2-(3-{2-[((2R)-2-{4-벤질옥시-3-[(다이메틸설폰일)아미노]페닐}-2-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]-아세트아마이드;
2-(3-{2-[((2R)-2-{4-벤질옥시-3-[(다이메틸설폰일)아미노]페닐}-2-하이드록시에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]-아세트아마이드;
3급-뷰틸-[2-(3-{[(4'-하이드록시바이페닐-3-일메틸)-카밤오일]-메틸}-페닐)-1,1-(다이메틸)에틸]카밤에이트;
2,2,2-트라이클로로-N-[2-(3-{[4'-하이드록시바이페닐-3-일메틸)-카밤오일]-메틸}-페닐)-1,1-다이메틸-에틸]아세트아마이드,
2-클로로-N-{2-[3-(2-{[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1,1-다이메틸에틸}아세트아마이드,
2-[3-(2-아미노-2-메틸프로필)-페닐]-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]아세트아마이드, 및
N-[(R)-2-벤질옥시-5-옥시란일-페닐]-다이메테인설폰아마이드.
상기 화학식 I에서, C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 기를 말한다. 이들이 치환기를 갖거나 또는 다른 라디칼, 예를 들어 O-(C1-C4)알킬 라디칼, S-(C1-C4)알킬 라디칼 등의 치환기로서 나타나는 경우에도 이것이 적용된다. 적합한 (C1-C4)알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸 등이다. 적합한 (C1-C4)알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소-프로필옥시, n-뷰틸옥시, 아이소-뷰틸옥시, 2급-뷰틸옥시 및 3급-뷰틸옥시 등이다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도, 특히 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 원자를 말한다.
용어 C3-C7 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로펩틸을 포함한다.
적합한 하이드록실-보호기는 3급-뷰틸(다이메틸)실릴(TBDMS), 트라이에틸실릴, 3급-뷰틸(다이페닐)실릴, 트라이(아이소프로필)실릴, 테트라하이드로피란일, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 1-에톡시에틸 및 벤질을 포함한다. 바람직한 하이드록실-보호기는 3급-뷰틸(다이메틸)실릴 또는 트라이에틸실릴이다.
적합한 페놀-보호기는 벤질, 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, TBDMS, 4-메톡시벤질 및 4-클로로벤질을 포함한다. 바람직한 페놀-보호기는 벤질이다.
적합한 아미노 보호기는 3급-뷰톡시카본일(Boc), 클로로아세틸, 트라이클로로아세틸, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질옥시카본일, 폼일, 페닐아실, 알릴옥시카본일, 2-(트라이메틸실릴)에톡시카본일 또는 2,2,2-트라이클로로에톡시카본일을 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc, 클로로아세틸 또는 트라이클로로아세틸이다.
적합한 이탈기는 브로마이드, 4-브로모벤젠설폰일, 클로라이드, 아이오다이드, 메테인설폰일, 4-나이트로벤젠설폰일, p-톨루엔설폰일 및 트라이플루오로메테인설폰일을 포함한다. 바람직한 이탈기는 브로마이드, 클로라이드 또는 p-톨루엔설폰일이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제조를 위한 중간체에서, Q1은 바람직하게는
Figure 112008003947162-PCT00028
이다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, SR6, 할로, 바람직하게는 클로로, CF3, OCF3, SO2NR7R8, CONR7R8, NR7R8, NHCOR7로부터 선택되나, 단 R1 내지 R5중 적어도 둘은 H이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, 할로, 바람직하게는 클로로, CF3, OCF3로부터 선택되나, 단 R1 내지 R5중 적어도 둘은 H이다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H 또는 할로, 바람직하게는 클로로로부터 선택되나, 단 R1 내지 R5중 적어도 둘은 H이다.
바람직하게는, R2 및 R3은 클로로이고, R1, R4 및 R5는 H이다.
바람직하게는, R1 내지 R5중 하나는 OH이다.
바람직하게는 R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나는 OH에 의해 치환된 페닐이고, 나머지는 H이다.
바람직하게는, R2는 4-하이드록시-페닐이고, R1, R3, R4 및 R5는 H이다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 하기 화합물의 제조에 이용된다:
N-[(4'-하이드록시바이페닐-4-일)메틸]-2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아마이드;
N-(4-클로로-2-하이드록시벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아마이드;
N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]-2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아마이드;
N-(3,4-다이클로로벤질)-2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)아세트아마이드;
2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[(6-하이드록시-2-나프틸)메틸]아세트아마이드;
2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[(2-하이드록시-1-나프틸)메틸]아세트아마이드, 및
2-(3-{2-[((2R)-2-하이드록시-2-{4-하이드록시-3-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)벤질]아세트아마이드.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하이드록실기로 치환된 탄소 원자가 R 배위인 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다:
Figure 112008003947162-PCT00029
상기 식에서, Q1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다:
Figure 112008003947162-PCT00030
상기 식에서, R1 내지 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1로 예시된다:
Figure 112008003947162-PCT00031
Q1은 상기 정의된 바와 같다.
PG1은 적합한 아미노 보호기이다. 바람직하게는 PG1은 Boc, 클로로아세틸 또는 트라이클로로아세틸이다.
PG2는 적합한 페놀 보호기이다. 바람직하게는, PG2는 벤질이다.
PG3은 적합한 하이드록실-보호기이다. 바람직하게는, PG3은 TBDMS이다.
LG는 적합한 이탈기이다. 바람직하게는, LG는 브로마이드이다.
바람직하게는, 상기 반응식에서, 하이드록실 또는 OPG3 기로 치환된 탄소 원자는 R 배위이다.
Q1-H는
Figure 112008003947162-PCT00032
및 HNR6-Q2-A로부터 선택되며, 이 때 p, Q2, A, R1 내지 R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
단계 (1a)에서는, 테트라하이드로퓨란(THF) 같은 적합한 용매 중에서 4-다이메틸아미노피리딘 또는 트라이에틸아민 같은 아민의 존재하에 화학식 12의 아민을 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 또는 벤질 클로로폼에이트 같은 보호제와 반응시킨다. 다른 적합한 보호제는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 그린(T. W. Greene) 및 워츠(P. G. M. Wuts)]에 기재되어 있다. 전형적인 조건은 10 내지 50℃에서 12 내지 48시간동안 테트라하이드로퓨란 같은 적합한 용매 중에서 화학식 12의 화합물 1.0당량, 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 1 내지 3당량 및 4-다이메틸아미노피리딘 0.05 내지 2당량을 포함한다.
단계 (1b)에서는, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 그린 및 워츠]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 화학식 11의 에스터를 가수분해시킴으로써 화학식 10의 카복실산을 수득한다. 전형적인 조건은 10 내지 50℃에서 12 내지 48시간동안 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물 또는 에탄올 같은 적합한 용매 중에서 화학식 11의 화합물 1.0당량 및 수산화나트륨 2 내지 5당량을 포함한다.
단계 (1c)에서는, 다이메틸폼아마이드, 프로피오나이트릴, 아세토나이트릴 또는 피리딘 같은 적합한 용매 중에서 임의적으로는 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 N-하이드록시석신이미드 같은 적합한 첨가제의 존재하에, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 적합한 염기 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카본일 다이이미다졸, 피발로일 클로라이드 또는 아이소뷰틸 클로로폼에이트 같은 적합한 커플링제의 존재하에서, 화학식 10의 카복실산을 화학식 H-Q1의 1급 또는 2급 아민(또는 그의 염)과 반응시킨다. 전형적인 조건은 10 내지 40℃에서 1 내지 24시간동안 프로피오나이트릴, 다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴 같은 적합한 용매 중에서 화학식 10의 화합물 1.0당량, 화학식 H-Q1의 화합물 1.0 내지 1.5당량, 염기 1 내지 5당량 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 1.05 내지 2당량을 포함한다.
단계 (1d)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 PG1을 제거할 수 있다. PG1이 3급-뷰톡시카본일인 경우, 전형적인 조건은 10 내지 50℃에서 12 내지 100시간동안 다이클로로메테인 또는 에탄올과 1,4-다이옥세인의 혼합물 같은 적합한 용매 중에서 화학식 8의 화합물 1.0당량 및 염산 또는 트라이플루오로아세트산 1 내지 10당 량을 포함한다.
단계 (1e)에서는, 50 내지 150℃에서 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, 1-메틸-2-피롤리딘온, n-프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트 또는 4-메틸-2-펜탄온 같은 적합한 용매의 존재하에서 임의적으로 탄산수소나트륨, 트라이에탄올아민, 인산수소이칼륨 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재하에 12 내지 48시간 동안 화학식 7의 아민을 화학식 5a의 활성화된 화합물과 반응시킨다. 전형적인 조건은 뷰티로나이트릴 또는 n-뷰틸 아세테이트 중에서 110 내지 120℃에서 24 내지 48시간동안 화학식 7의 화합물 1.0당량, 화학식 5a의 화합물 0.5 내지 2.0당량 및 탄산수소나트륨 2 내지 5당량을 포함한다.
단계 (1f)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 PG3을 제거할 수 있다. PG3이 3급-뷰틸다이메틸실릴인 경우, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 메탄올 또는 프로피오나이트릴 같은 적합한 용매의 존재하에서 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, HF 또는 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 같은 탈보호제를 사용할 수 있다. 전형적인 조건은 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 뷰티로나이트릴과 메탄올의 혼합물 또는 n-뷰틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 40℃에서 1 내지 24시간동안 화학식 3의 화합물 1.0당량 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 1 내지 5당량을 포함한다.
단계 (1g)에서는, 80 내지 150℃에서 12 내지 60시간동안 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴 또는 n-뷰탄올 같은 적합한 용매 중에서 화학식 7의 아민을 화학식 6의 에폭사이드와 반응시킨다. 전형적인 조건은 뷰티로나이트릴 또는 n-뷰탄올 같은 적합한 용매 중에서 100 내지 130℃에서 12 내지 48시간동안 화학식 7의 화합물 1.0당량 및 화학식 6의 화합물 0.5 내지 2당량을 포함한다.
단계 (1h)에서는, 테트라하이드로퓨란 또는 물과 수혼화성 알콜(예: 에탄올 또는 메탄올)의 혼합물 같은 적합한 용매의 존재하에 10 내지 50℃에서 3 내지 100시간동안 화학식 4의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 또는 탄산칼륨 같은 적합한 탈보호제로 처리한다. 전형적인 조건은 에탄올과 물의 혼합물 중에서 25 내지 40℃에서 12 내지 100시간동안 화학식 4의 화합물 1.0당량 및 수산화나트륨 4 내지 10당량을 포함한다.
단계 (1i)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 PG2를 제거할 수 있다. PG2가 벤질인 경우, 전형적인 조건은 20% Pd(OH)2/C 또는 5% Pd/C 같은 적합한 촉매의 존재하에 에탄올, 에탄올 수용액, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란 수용액, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 또는 다이메틸폼아마이드 같은 적합한 용매 중에서 수소 40 내지 80psi하에 25 내지 60℃에서 2 내지 54시간 동안 화학식 2의 화합물 1.0당량을 포함한다.
다르게는, 아래 반응식에 도시되는 바와 같이 탈보호 단계 (1f) 전에 탈보호 단계 (1i)를 수행할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00033
이 실시양태에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 PG2 및 PG3 둘 다를 제거할 수 있다. PG2가 벤질인 경우, 단계 (1i)의 전형적인 조건은 20% Pd(OH)2/C 또는 5% Pd/C 같은 적합한 촉매의 존재하에 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 n-뷰틸 아세테이트의 혼합물 같은 적합한 용매 중에서 수소 40 내지 80psi 하에 25 내지 60℃에서 2 내지 48시간동안 화학식 3의 화합물 1.0당량을 포함한다. PG3이 3급-뷰틸다이메틸실릴인 경우, 단계 (1f)의 전형적인 조건은 메탄올 수용액, 에탄올 수용액 또는 아세토나이트릴 수용액 같은 적합한 용매 중에서 10 내지 40℃에서 1 내지 48시간동안 화학식 3a의 화합물 1.0당량 및 플루오르화암모늄 1.0 내지 10.0당량을 포함한다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, 하이드록실 또는 OPG3 기로 치환된 탄소 원자는 R 배위이다.
다르게는, 탈보호 단계 (1h) 전에 탈보호 단계 (1i)를 수행할 수 있다.
다르게는, 화학식 5b의 화합물을 사용하여 단계 (1e)를 아래 단계로 대체할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00034
단계 (1j) 및 (1k)의 조건은 각각 상기 단계 (1e) 및 (1h)에 대해 개시된 조건과 동일하다. 바람직하게는, 상기 화합물에서 하이드록실 또는 OPG3 기로 치환된 탄소 원자는 R 배위이다.
단계 (1j)에서는, 임의적으로 탄산수소나트륨, 트라이에탄올아민, 인산수소이칼륨 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재하에 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, 1-메틸-2-피롤리딘온, n-프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트 또는 4-메틸-2-펜탄온 같은 적합한 용매의 존재하에서 50 내지 150℃에서 12 내지 48시간동안 화학식 7의 아민을 화학식 5b의 활성화된 화합물과 반응시킨다. 전형적인 조건은 뷰티로나이트릴 중에서 110 내지 120℃에서 24 내지 48시간동안 화학식 7의 화합물 1.0당량, 화학식 5b의 화합물 0.5 내지 2.0당량 및 탄산수소나트륨 2 내지 5당량을 포함한다.
단계 (1k)에서는, 테트라하이드로퓨란 또는 물과 수혼화성 알콜(예: 에탄올 또는 메탄올)의 혼합물 같은 적합한 용매의 존재하에 10 내지 50℃에서 3 내지 100시간동안 화학식 3a의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 또는 탄산칼륨 같은 적합한 탈보호제로 처리한다. 전형적인 조건은 에탄올과 물의 혼합물 중에서 25 내지 40℃에서 12 내지 100시간동안 화학식 3a의 화합물 1.0당량 및 수산화나트륨 4 내지 10당량을 포함한다.
다르게는, PG2, PG3 및 메테인설폰아마이드중 임의의 것을 임의의 순서대로 제거할 수 있도록, 화학식 3a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위한 일련의 탈보호 단계를 변화시킬 수 있다.
PG2가 벤질이고 PG3이 TBDMS이며 LG가 브로마이드인 화학식 5의 화합물을 하기 반응식에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00035
화학식 5a의 화합물의 제조에 대한 세부사항은 실시예에 개시된다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, 하이드록실 또는 OTBDMS 기로 치환된 탄소 원자는 R 배위이다.
하기 반응식 2에 따른 방법에 의해 화학식 5b 및 6의 화합물을 제조할 수 있 다:
Figure 112008003947162-PCT00036
PG2, PG3 및 LG는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물에서, 하이드록실 또는 OPG3 기로 치환된 탄소 원자는 R 배위이다.
하기 화학식 6A의 화합물의 R 이성질체도 바람직하다:
Figure 112008003947162-PCT00037
단계 (2a)에서는, 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 수소화나트륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 n-뷰틸 리튬 같은 적합한 염기의 존재하에 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 1,4-다이옥세인 또는 다이메틸폼아마이드 같은 적합한 용매 중에서 -80 내지 80℃에서 1 내지 24시간동안 화학식 5a의 화합물을 메테인설폰일클로라이드로 처리한다. 전형적인 조건은 아세토나이트릴 같은 적합한 용매 중에서 5 내지 25℃에서 1 내지 5시간동안 화학식 5a의 화합물 1.0당량, 다이아이소프로필에틸아민 2 내지 5당량 및 메테인설폰일 클로라이드 1 내지 5당량을 포함한다.
단계 (2b)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 PG3을 제거할 수 있다. PG3이 3급-뷰틸다이메틸실릴인 경우, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 또는 프로피오나이트릴 같은 적합한 용매의 존재하에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, HF 또는 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 같은 탈보호제를 사용할 수 있다. 전형적인 조건은 메탄올 또는 테트라하이드로퓨란 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 40℃에서 12 내지 48시간동안 화학식 5b의 화합물 1.0당량 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 1 내지 5당량을 포함한다.
단계 (2c)에서는, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 다이클로로메테인, 물 같은 적합한 용매의 존재하에 10 내지 40℃에서 2 내지 24시간동안 화학식 13의 화합물을 탄산칼륨, 트라이에틸아민, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 다이아이소프로필에틸아민 같은 적합한 염기와 반응시킨다. 전형적인 조건은 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합물 같은 적합한 용매 중에서 20 내지 25℃에서 12 내지 18시간동안 화학식 13의 화합물 1.0당량 및 탄산칼륨 1 내지 5당량을 포함한다.
화학식 H-Q1의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 시판되는 물질로부터 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 방법(예를 들어, 환원, 산화, 알킬화, 전이금속-매개되는 커플링, 보호, 탈보호 등)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제조 방법의 예는 WO 2004/032921 호, WO 2004/108676 호, WO 2004/108675 호 및 WO 2004/100950 호에 개시되어 있다.
하기 반응식 3의 방법에 따라 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00038
화학식 12의 화합물의 제조에 대한 세부사항은 실시예에 개시되어 있다.
다르게는, 하기 반응식 4의 단계로 단계 (3a)를 대체할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00039
단계 (4a)에서는, 분자의 나머지를 개질시키지 않으면서, 산으로부터 에스터를 제조하기 위해 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 임의의 방법에 따라, 화학식 17의 이산을 에스터화시킴으로써 화학식 18의 다이에스터를 제조한다. 전형적인 조건은 염화수소 또는 황산 같은 산 촉매의 존재하에 10 내지 100℃에서 6 내지 24시간동안 알콜성 용매, 바람직하게는 에탄올과 반응하는 화학식 17의 이산 1.0당량을 포함한다.
단계 (4b)에서는, 리파제, 에스터라제 또는 프로테아제, 바람직하게는 리파제 같은 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 효소의 존재하에 화학식 18의 다이에스 터를 선택적으로 가수분해시켜, 화학식 16의 모노에스터를 생성시킨다. 바람직한 효소는 뮤코 미에하이(Mucor Miehei) 에스터라제, 리조뮤코 미에하이(Rhizomucor Miehei) 리파제, 써모뮤세스 랑귀노서스(Thermomuces Languinosus) 리파제, 페니실린(Penicillin) 아실라제이다. 더욱 바람직하게는, 5 내지 9의 pH 및 10 내지 40℃의 온도에서 물 중에서 아세트산칼슘, 인산수소이칼륨 또는 트라이에탄올아민 같은 적합한 완충제의 존재하에 또한 임의적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬 같은 적합한 염기의 존재하에 리폴라제(Lipolase; 등록상표)[써모뮤세스 랑귀노서스(Thermomuces Languinosus) 리파제, (EC No. 3.1.1.3)]로 반응을 수행한다. 전형적인 조건은 아세트산칼슘 완충 용액 중에서 20 내지 40℃에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 염기의 첨가에 의해 pH를 5.5 내지 6.8로 유지하면서 12 내지 24시간동안 리폴라제(등록상표)(액체 제제) 5 내지 200ml와 반응하는 화학식 18의 다이에스터 1.0당량을 포함한다.
다르게는, 하기 반응식 5에 도시되는 바와 같이, 하기 단계로 단계 (3d)를 대체할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00040
단계 (5a)에서는, 분자의 나머지를 개질시키지 않으면서, 산으로부터 에스터 를 제조하기 위해 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 임의의 방법에 따라, 화학식 14의 산을 에스터화시킴으로써 화학식 14a의 에스터를 제조한다. 전형적인 조건은 염화수소 또는 황산 같은 산 촉매의 존재하에 20 내지 100℃에서 1 내지 12시간동안 알콜성 용매, 바람직하게는 에탄올과 반응하는 화학식 14의 산 1.0당량을 포함한다.
단계 (5b)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법을 이용하여 화학식 14a의 아마이드를 탈보호시킨다. 전형적인 조건은 에탄올과 아세트산의 혼합물 같은 적합한 용매 중에서 50 내지 120℃에서 12 내지 24시간동안 티오우레아 1 내지 3당량과 반응하는 화학식 14a의 클로로아세트아마이드 1.0당량을 포함한다.
다르게는, 하기 반응식 6에 따라 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00041
반응식 6에서, PG1은 바람직하게는 트라이클로로아세틸 또는 클로로아세틸이다. 더욱 바람직하게는, PG1은 트라이클로로아세틸이다.
단계 (6a)에서는, 화학식 15의 3급 알콜을 알킬 또는 아릴 나이트릴 및 산 촉매로 처리하여 화학식 10의 아마이드를 제공한다. 바람직하게는, 황산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 같은 산의 존재하에 화학식 15의 3급 알콜을 트라이클로로아세토나이트릴 또는 클로로아세토나이트릴과 반응시켜, 화학식 20의 보호된 아마이드를 제공한다. 전형적인 조건은 아세트산 같은 적합한 용매 중에서 0 내지 25℃에서 1 내지 8시간동안 화학식 15의 알콜 1.0당량과 트라이클로로아세토나이트릴 1 내지 2당량의 용액에 화학식 15의 알콜 1g당 1 내지 3mL의 진한(98%) 황산을 첨가함을 포함한다.
단계 (6b)에서는, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 적합한 염기 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카본일 다이이미다졸, 피발로일 클로라이드 또는 아이소뷰틸 클로로폼에이트 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에 임의적으로는 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 N-하이드록시석신이미드 같은 적합한 첨가제의 존재하에서 에틸 아세테이트, 다이메틸폼아마이드, 프로피오나이트릴, 아세토나이트릴 또는 피리딘 같은 적합한 용매 중에서 화학식 10의 카복실산을 화학식 H-Q1의 1급 또는 2급 아민 또는 이들의 염과 반응시킨다. 전형적인 조건은 에틸 아세테이트, 프로피오나이트릴, 다이메틸폼아마이드 같은 적합한 용매 중에서 20 내지 60℃에서 12 내지 36시간동안 화학식 10의 화합물 1.0당량, 화학식 H-Q1의 화합물 0.8 내지 1.2당량, 염기 1 내지 5당량, 1-하이드록시벤조트라이아졸 1 내지 2당량 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 1.05 내 지 2당량을 포함한다.
단계 (6c)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 다른 방법을 이용하여 PG1을 제거한다. PG1이 트라이클로로아세틸인 경우, 전형적인 조건은 물, 에탄올 또는 메탄올, 또는 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합물 같은 적합한 용매 중에서 30 내지 80℃에서 16 내지 36시간동안 화학식 8의 화합물 1.0당량 및 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 같은 적합한 염기 2 내지 10당량을 포함한다.
다르게는, 하기 반응식 7에 따라 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008003947162-PCT00042
반응식 7에서, PG1은 바람직하게는 트라이클로로아세틸 또는 클로로아세틸이다. 더욱 바람직하게는, PG1은 클로로아세틸이다.
단계 (7a)에서는, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 적합한 염기 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카본일 다이이미다졸, 피발로일 클로라이드 또는 아이소뷰틸 클로로폼에이트 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에, 임의적으로는 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 N-하이드록시석신이미드 같은 적합한 첨가제의 존재하에서, 다이클로로메테인, 에틸 아세테이트, 다이메틸폼아마이드, 프로피오나이트릴, 아세토나이트릴 또는 피리딘 같은 적합한 용매 중에서, 화학식 15의 카복실산을 화학식 H-Q1의 1급 또는 2급 아민 또는 이들의 염과 반응시킨다. 전형적인 조건은 다이클로로메테인, 에틸 아세테이트, 프로피오나이트릴, 다이메틸폼아마이드 같은 적합한 용매 중에서 20 내지 60℃에서 1 내지 24시간동안 화학식 15의 화합물 1.0당량, 화학식 H-Q1의 화합물 0.8 내지 1.2당량, 염기 1 내지 5당량, 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.4 내지 2당량 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 1 내지 2당량을 포함한다.
단계 (7b)에서는, 화학식 19의 3급 알콜을 알킬 또는 아릴 나이트릴 및 산 촉매로 처리하여 화학식 8의 아마이드를 제공한다. 바람직하게는, 황산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 같은 산의 존재하에 화학식 19의 3급 알콜을 트라이클로로아세토나이트릴 또는 클로로아세토나이트릴과 반응시켜, 화학식 8의 보호된 아마이드를 제공한다. 전형적인 조건은 0 내지 75℃에서 1 내지 8시간동안 화학식 19의 알콜 1.0당량과 화학식 19의 알콜 1g당 2 내지 5mL의 클로로아세토나이트릴의 용액에 화학식 19의 알콜 1g당 2 내지 5mL의 트라이플루오로아세트산을 첨가함을 포함한다. 단계 (7c)를 수행하기 전에 화학식 8의 화합물을 단리할 수 있다.
단계 (7c)에서는, 그린 및 워츠의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재되어 있는 표준 방법 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 다른 방법을 이용하여 PG1을 제거한다. PG1이 클로로아세틸인 경우, 전형적인 조건은 아세트산, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 아세트산 같은 적합한 용매 중에서 50 내지 120℃에서 1 내지 36시간동안 화학식 8의 화합물 1.0당량 및 티오우레아 2 내지 8당량을 포함한다.
하기 실시예에 의해 본 발명의 방법을 예시한다.
실시예 1: N-(4'- 하이드록시 - 바이페닐 -3- 일메틸 )-2-(3-{2-[2- 하이드록시 -2-(4- 하이드록시 -3- 메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-2- 메틸 -프로필}- 페닐 )- 아세트아마이드의 제조.
제조예 1: 다이에틸 2,2'-(1,3- 페닐렌 ) 다이아세테이트
Figure 112008003947162-PCT00043
에탄올(455.5L)중 2,2'-(1,3-페닐렌)다이아세트산(45.55Kg; 234.6몰)의 현탁액에 진한 황산(1.82L)을 넣었다. 생성된 묽은 현탁액을 환류할 때까지 20시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에탄올을 대기압에서 제거한 후 톨루엔(136.5L)으로 대체하였다. 톨루엔 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액(1×91L)으로 세척한 다음 농축시켜 톨루엔중 약 1mL/g 용액으로 농축시키고 다음 단계에 취하였다. 진공하에 건조할 때까지 농축시킨 분취량을 분석한 결과 약 100%(~100%)의 수율을 나타내었다.
Figure 112008003947162-PCT00044
제조예 2: [3-(2-옥소-프로필)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112008003947162-PCT00045
리폴라제(등록상표)[써모마이세스 랑귀노서스(Thermomyces languinosus) 리파제 용액; 9.4L]를 물(117.5L)중 아세트산칼슘의 0.2M 용액에 첨가하고, 균질한 용액을 주위 온도에서 30분동안 교반하였다. 제조예 1로부터의 생성물(29.35Kg, 117.3몰)의 톨루엔 용액을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 매 15분마다 pH를 점검하고, 1M 수산화나트륨 수용액의 분취량을 첨가함으로써 5.5 내지 6.8로 유지하였다. 48시간 후에 반응을 종결시켰다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하고 에틸 아세테이트(117L)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 고티에(Gauthier) 필터를 통해 여과하여 변성된 효소를 제거하였다. 이어, 혼합물을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2×117L)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(3×149.69L)으로 추출하였다. 2M 염산 수용액을 사용하여 합쳐진 탄산수소나트륨 추출물을 pH 2로 조정하고, 생성된 용액을 톨루엔(2×147L)으로 추출하였다. 이어, 톨루엔 추출물을 다음 단계에 사용하기 위하여 약 1mL/g 톨루엔 용액으로 농축시켰다. 진공하에 건조할 때까지 농축된 분취량을 분석한 결과, 표제 화합물이 19.68Kg(75.6%)의 수율을 나타내었다.
Figure 112008003947162-PCT00046
제조예 2의 생성물을 제조하기 위한 다른 방법
THF(3.0L)중 2,2'-(1,3-페닐렌)다이아세트산(300.0g; 1.54몰)의 현탁액에 무수 에탄올(85.41g; 1.85몰) 및 37% 염산 수용액(30mL)을 넣었더니 거의 완전히 용해되었다. 생성된 이 현탁액을, 반응이 종결될 때까지(HPLC에 의해 모니터링함) 50℃까지 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 스트립핑시키고 톨루엔(1.5L)으로 대체한 다음, 생성된 현탁액을 15분간 격렬하게 교반한 후 진공하에 여과하였다. 침전물을 새로운 톨루엔(300mL)으로 세척하고 폐기하였다(침전물은 출발 2,2'-(1,3-페닐렌)다이아세트산임). 톨루엔 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.35L+2×300mL)으로 추출하였다. 합쳐진 탄산수소나트륨 추출물을, 37% 염산과 2M 염산의 조합을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정하고, 생성된 약간 유백색의 용액을 3급-뷰틸 메틸 에터(1.2L+2×600mL)로 추출하였다. 모아진 3급-뷰틸 메틸 에터 추출물을 탈이온수(600mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 건조할 때까지 농축시켜, 표제 화합물을 연한 밀짚색 오일(134.1g)로서 수득하였다.
제조예 3: [3-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]-아세트산
Figure 112008003947162-PCT00047
제조예 2로부터의 생성물의 톨루엔 용액(3.59Kg, 용매 보정됨; 16.15몰)을 질소하에 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 메틸 마스네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란중 1M 용액 56.53L, 56.53몰)를, 온도를 15℃ 미만으로 유지하도록 하는 속도로 이 용액에 첨가하였다. 다 첨가한 후, 반응물을 주위 온도로 가온시키고 종결될 때까지 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 탈이온수(17.95L)를 첨가하여 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 다 첨가한 후, 5M 염산을 첨가함으로써 pH를 1 내지 2.5로 조정하였다. 혼합물을 아이소프로필 아세테이트(2×17.95L)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물(3×17.95L)로 세척한 다음, 아이소프로필 아세테이트를 증류하고 약 5mL/g의 톨루엔 농도가 달성될 때까지 톨루엔으로 대체하였다. 톨루엔 용액을 5℃로 냉각시키고 생성된 슬러리를 2시간동안 과립화시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 톨루엔(3.59L)으로 세척하여, 표제 화합물을 회백색 고체(2.29Kg, 68%)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00048
제조예 4: {3-[2-(2- 클로로 - 아세틸아미노 )-2- 메틸 -프로필]- 페닐 }-아세트산
Figure 112008003947162-PCT00049
다이클로로메테인(15L)중 제조예 3으로부터의 알콜(3.00kg, 14.41몰)의 용액에 2-클로로아세토나이트릴(1.63kg, 21.62몰)을 첨가하였다. 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 생성된 용액을 아세트산(2.6kg, 43.23몰)으로 처리하였다. 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 생성된 용액을 진한 황산(2.83kg, 28.82몰)으로 처리하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 90분 후에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 냉수(30L)에 반응 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분간, 이어 20 ℃에서 30분간 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 다이클로로메테인(15L)으로 추출하였다. 합쳐진 다이클로로메테인 층을 대기압에서 부피 8L로 증류시켰다. 농축물을 n-헵테인(27L) 및 톨루엔(3L)으로 처리하고, 진공에서 농축시켜 잔류 다이클로로메테인을 제거하였다. 생성된 슬러리를 20℃에서 2시간동안 과립화시키고, 고체 침전물을 여과에 의해 단리한 후, n-헵테인(2×3L)으로 세척하여, 표제 화합물을 회백색 고체(3.76kg)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00050
제조예 5: [3-(2-아미노-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112008003947162-PCT00051
에탄올(1.5L)중 제조예 4로부터의 아마이드(151.4g, 534밀리몰), 티오우레아(48.7g, 640밀리몰) 및 아세트산(303ml)의 혼합물을 질소 대기하에 5시간동안 환류될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 현탁액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2×900mL)과 공비시킨 다음 에탄올(1.5L)로 처리하고 1시간동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 빙욕에서 냉각시키고 98% 황산(227mL)으로 처리한 다음 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고 물(300mL), 이어 에틸 아세테이트(1.0L)로 세척하였다. 모아진 2상 여액 및 세척액의 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(1.0L+500mL)로 재추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일(89.5g)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00052
제조예 5a: [3-(2-아미노-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터, 다이 -p- 톨 루오일-L- 타르트레이트 염
Figure 112008003947162-PCT00053
아세토나이트릴(24.8L)중 제조예 5로부터의 아민(9.45몰로 추정)의 용액을 아세토나이트릴(18.6L)중 다이-p-톨루오일-L-타타르산(3.65kg, 9.45몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 20℃에서 15시간동안 교반하고 고체 침전물을 여과에 의해 단리한 다음 아세토나이트릴(2×6.2L)로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(5.72kg)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00054
제조예 5: [3-(2-아미노-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112008003947162-PCT00055
물(35.04L)중 탄산칼륨(6.232Kg, 45.1몰)의 용액을 프로피오나이트릴(35.04L)중 제조예 5a로부터의 염(7.008Kg, 11.272몰)의 현탁액에 첨가하고, 고체가 전부 용해될 때까지 교반하였다. 상을 분리시키고, 프로피오나이트릴 상을 물(17.52L)로 세척하였다. 용액을 감압하에 약 3.70Kg까지 부피를 감소시켜, 표제 화합물을 프로피오나이트릴 용액으로서 수득하였다. 샘플(20mL)을 제거하고 건조할 때까지 농축시켜, 중량/중량 분석을 수행하였다. 수율은 92%인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112008003947162-PCT00056
제조예 5의 생성물을 제조하기 위한 다른 절차
에탄올(34.1L)중 제조예 14로부터의 아마이드(3.10kg, 9.945몰)의 용액을 티오우레아(0.91kg, 11.93몰) 및 아세트산(6.2L)으로 처리하고 환류 온도에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고 에탄올(3.1L)로 세척하였다. 합쳐진 여액 및 세척액을 진공에서 부피 8L까지 농축시키고 진공에서 8L까지 톨루엔(31.0L 및 24.8L)과 공비시켰다. 생성된 혼합물을 물(9.3L) 및 2M 탄산나트륨 수용액(7.5L)으로 처리하고 다이클로로메테인(31.0L 및 15.5L)으로 추출하였다. 모아진 다이클로로메테인 추출물을 대기압에서 부피 8L까지 농축시키고 아세토나이트릴(12.4L)로 처리한 후 진공에서 부피 8L까지 농축시켰다. 농축물을 아세토나이트릴(24.8L)로 희석시키고 제조예 5a에 바로 사용하였다.
제조예 6: N-{2-( 벤질옥시 )-5-[(1R)-2- 브로모 -1-하이드록시에틸] 페닐 }메테인 설폰아마이드
Figure 112008003947162-PCT00057
THF(160ml)중 (1R)-1-[3-아미노-4-(벤질옥시)페닐]-2-브로모에탄올(Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96)의 용액에 피리딘(18.4ml; 227.2밀리몰)을 첨가하였다. 이어, 메테인설폰일 클로라이드(10.5mL; 136.3밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 1M 염산(180mL)으로 급랭시킨 다음 톨루엔(180mL)으로 추출하였다. 이어, 톨루엔 용액을 물(2×90mL)로 세척하였다. 톨루엔 용액을 감압하에 45℃에서 110mL까지 농축시키고, 용액을 실온(20 내지 25℃)으로 냉각시키고 1시간동안 교반한 다음, 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각시키고 1시간동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수거하고 톨루엔(2×10mL)으로 세척하여, 표제 화합물을 핑크색 고체(37.95g)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00058
제조예 6의 생성물을 제조하기 위한 다른 절차
문헌[Journal of the American Oil Chemists' Society 1998, 75, 1473] 및 아래 실시예에 기재되는 바와 같이, N-[2-벤질옥시-5-(2-브로모-아세틸)-페닐]-메테인설폰아마이드의 효소에 의한 입체 선택적인 환원(Journal of Medicinal Chemistry, 1967, 10, 462 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 738)에 의해 제조예 6의 생성물을 제조할 수 있다.
변형되어야 하는 성분 및 다른 필요한 반응물을, 화학적 상호작용이 일어나기에 적합한 조건하에서 다양한 생물체로부터 유도된 효소와 접촉시킴으로써, 당해 분야의 숙련자에게 의해 생체내 변형을 달성할 수 있다. 이어, 반응의 생성물을 분리하고, 흥미있는 생성물의 화학적 구조, 물리적 특성 및 생물학적 특성을 규명하기 위하여 이들을 정제한다. 효소는 정제된 시약으로서 존재할 수 있거나, 조질 추출물 또는 용해물에 존재할 수 있거나, 또는 완전한 세포 내에 존재할 수 있고, 용액이나 현탁액으로(예컨대, 완전한 세포) 존재할 수 있거나 지지 표면에 공유 결합될 수 있거나 투과성 매트릭스(예: 아가로즈 또는 알기네이트 비이드)에 매립될 수 있다. 화학적 요구에 따라 기질 및 다른 필요한 반응물(예컨대, 물, 공기, 보조인자)을 공급한다. 일반적으로는, 반응물 및 생성물의 물질 이동을 촉진시기키 위하여, 반응을 하나 이상의 수성 및/또는 유기 액상의 존재하에 수행한다. 반응을 무균 방식으로 수행할 수 있거나 아닐 수도 있다. 반응의 진행 및 반응 생성물의 단리를 모니터링하기 위한 조건은 반응 시스템의 물리적 특성 및 반응물과 생성물의 화학에 따라 달라진다.
전세포 생체 촉매 화학의 경우, 영양 배지[예컨대, 아이오와(IOWA) 배지: 덱스트로즈, 효모 추출물, 인산수소이칼륨, 염화나트륨, 대두 가루, 물; 중성 pH로 조정됨]를 하나 이상의 배양 용기(예컨대, 발효 관 또는 플라스크)에 첨가하고, 이어 이를 수증기-멸균시킨다. 각 용기에 한천 배양액으로부터의 생장물, 세척된 세포 또는 포자의 현탁액 또는 생체내 변형 미생물의 액체 영양 배지 배양으로부터의 배양액을 무균 방식으로 접종한다. 발효를 위해 디자인된 쉐이커에 용기를 장착하고 적절한 온도(예컨대, 20 내지 40℃)에서 미생물의 생육을 적합한 개체군 크기로 촉진시키기에 충분한 시간동안(예컨대, 1 내지 3일) 흔든다(예를 들어, 100 내지 300rpm에서의 회전 작업). 변형되어야 하는 화합물(즉, 기질)을 물 또는 적합한 수혼화성 용매(예: 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아마이드, 에틸 알콜, 메틸 알콜)에 용해시킨다. 각 생체내 변형 용기에 생성된 용액을 무균 방식으로 첨가하여, 목적하는 기질 농도를 달성한다. 투여된 용기를 쉐이커에 장착하고 기질이 미생물 대사에 의해 생성물(들)로 전환될 때까지(예컨대, 1 내지 10일) 이전과 같이 흔든다.
적합한 온도(25 내지 37℃)에서 생체 촉매 화학에 필요한 시간동안 용매의 존재 또는 부재하에, 단리된 효소를 적합한 완충액(예컨대, 인산칼륨) 중에서 적합하게 진탕하면서 임의의 요구되는 보조인자 및 기질과 혼합할 수 있다. 다수의 효소를 미소적정판에서 한꺼번에 선별할 수 있다. 효소를 적합한 완충액에 용해시키고, 미소적정판의 개별 웰에 분배한다. 효소를 동결(-80℃)시킬 수 있거나 또는 즉시 사용할 수 있다. 선별하기 위하여, 추가적인 완충액을 기질 및 효소 작용에 필요한 임의의 보조인자(예: NADPH)와 함께 각 웰에 첨가한다. 이어, 미소적정판을 상기 언급한 바와 같이 혼합한다[예컨대, 에펜도르프 가열 혼합기(Eppendorf thermomixer)].
생체내 변형 용기의 내용물을 기계적으로 처리하여(예를 들어, 여과 또는 원심분리에 의해) 수성 상으로부터 고체를 분리하고/하거나 목적하는 화합물을 추출하기에 최적인 pH에서 추출할 수 있다(수-비혼화성 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트를 포함하지만 이들로 국한되지는 않음). 샘플을 HPLC 또는 다른 적합한 기법에 의해 분석할 수 있다.
하기는 관심 있는 화합물을 생성시키기 위하여 당해 분야의 숙련자가 실행할 수 있는 생체내 변형을 수행하기 위한 실험실-규모의 선별 방법의 두 예이다.
제조예 6의 합성을 위한 다른 방법 1: N-[2- 벤질옥시 -5-(2- 브로모 -아세틸)- 페닐 ]-메테인설폰아마이드의 상응하는 (R)- 알콜로의 미생물에 의한 입체 선택적 환원
스테인레스 강 모튼(Morton) 뚜껑을 갖는 16×125mm 유리관에서 아이오와 배지(무수 덱스트로즈, 20g; 효모 추출물, 5g; 인산수소이칼륨, 5g; 염화나트륨, 5g; 대두 가루, 5g; 증류수, 1L; 1N 염산으로 pH 7.0까지 조정하고, 15psig 및 121℃에서 15분간 수증기-멸균함) 2.5ml 중에서 배양을 수행하였다. 극저온 저장된(-80℃) 칸디다 마그놀리아에(Candida magnoliae) ATCC 56463 균사체의 비축액 0.025mL를 관에 멸균 접종하였다. 접종된 관을 회전 쉐이커(2인치 작동 거리)에 약간 기울여서 장착하고, 210rpm 및 29℃에서 2일간 흔들었다. N-[2-벤질옥시-5-(2-브로모-아세틸)-페닐]-메테인설폰아마이드(즉, 기질)를 다이메틸설폭사이드에 용해시켰다(10mg/mL). 기질을 각 관에 첨가하여 0.1 내지 1mg/mL 이하의 초기 기질 농도를 제공하였다. 투여된 관을 210rpm 및 29℃에서 추가로 6일간 더 흔들었다. 6일간의 생체내 변형 기간이 지난 후, 생체내 변형 관의 내용물을 에틸 아세테이트 4mL로 추출하였다. 유기 상을 질소하에 농축시켰다. 키랄 HPLC 분석을 위해 잔류물을 적절한 양의 메탄올에 다시 용해시켰다. 1mg/mL 기질 농도에서, (R)-알콜로의 반응 수율은 33%였다. >99% ee.
키랄 HPLC 분석 방법:
기기: 996 포토다이오드 어레이 검출기를 갖는 워터스(Waters) 2695 HPLC 시스템.
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 4.6×150mm.
이동상: 1ml/분의 메탄올:에탄올[1:1].
검출: PDA 맥스플롯(maxplot): 210-400nm.
(R)-알콜은 2.95분에 용리되었고; 기질은 6.02분에 용리되었다.
제조예 6의 합성을 위한 다른 방법 2: N-[2- 벤질옥시 -5-(2- 브로모 -아세틸)- 페닐 ]-메테인설폰아마이드의 상응하는 (R)- 알콜로의 효소에 의한 입체 선택적 환원
바이오커탤러틱스(BioCatalytics)(캐나다 파사데나) 제품인 KRED-130 50mg을 완충액(50mM 인산칼륨 완충액, 0.1M 염화칼륨, 0.5mM 다이티오쓰레이톨, pH 6.0) 1.5mL에 용해시키고, 0.030mL를 케토리덕타제 선별 플레이트의 일부로서의 웰에 분배시켰다. 플레이트를 폴리프로필렌 커버를 씌운 상태로 -80℃에서 냉동시키고, 이 실험에 사용하기 전에 1회 해동시켰다. 기질(10mg/mL DMSO 모용액 0.01mL) 및 NADPH(100mg/mL 물 모용액 0.040mL)와 함께 완충액(상기) 0.42mL를 각 선별 웰에 첨가하였다. 플레이트를 30℃ 및 750rpm에서 24시간동안 에펜도르프 가열 혼합기 R에서 배양하였다. 각 웰을 에틸 아세테이트 0.8mL로 추출한 다음 원심분리시켰다[다몬(Damon) IEC 원심분리기(CRU5000), 2200rpm, 3분]. 각 웰로부터 0.7mL를 제거하여 새로운 미소적정판에 넣었다. 유기 상을 질소하에 건조시킨 후, HPLC 분석(상기)을 위해 메탄올에 재용해시켰다. 목적하는 (R)-알콜을 57% 수율로 생성시켰다. >99% ee.
제조예 7: N-[2-( 벤질옥시 )-5-((1R)-2- 브로모 -1-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸) 페닐 ] 메테인설폰아마이드
Figure 112008003947162-PCT00059
제조예 6의 브로마이드(10g; 25.0밀리몰)의 용액을 다이클로로메테인(20mL)에 용해시킨 다음, 이미다졸(4.58g; 37.5밀리몰), 이어 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(5.27g; 35.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류할 때까지 1시간동안 가열한 후 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 아이소프로필 아세테이트(80mL)로 희석시킨 후 2M 염산(50mL)으로 급랭시키고 10분간 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물(50mL)로 세척하였다. 이어, 유기 상을 감압하에 45℃에서 25 내지 30mL까지 부피를 감소시켰다. 이어, 용액을 실온으로 냉각시키면 현탁액이 신속하게 생성되었으며, 이를 실온에서 30분간 교반하였다. 헵테인(20mL)을 10분간에 걸쳐 첨가하고 현탁액을 5 내지 10℃로 냉각시키고 1시간동안 교반하였다. 이어, 현탁액을 여과하고 여과지 상에서 헵테인(2×10mL)으로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(11.05g)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00060
제조예 8: N-[2-( 벤질옥시 )-5-((1R)-2- 브로모 -1-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸) 페닐 ]- 다이메테인설폰아마이드
Figure 112008003947162-PCT00061
제조예 7에 기재된 바와 같이 제조된 N-[2-(벤질옥시)-5-((1R)-2-브로모-1-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]메테인 설폰아마이드(20.0g; 39.2밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(24mL; 138밀리몰)을 아세토나이트릴(100mL) 중에서 합치고, 약 5℃로 냉각하였다. 메테인설폰일 클로라이드(9.0mL; 118.8밀리몰)를 약 10분간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 약 1시간동안 교반하였다. 물(300mL)을 첨가하고 생성된 슬러리를 15분간 과립화시킨 후 여과하고 40℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물(23.3g)을 담황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008003947162-PCT00062
제조예 9: N-[2-( 벤질옥시 )-5-((1R)-2-브로모-1-하이드록시에틸)페닐]-다이메테인설폰아마이드
Figure 112008003947162-PCT00063
제조예 8로부터의 실릴 에터(19.2g; 32.4밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(40mL)과 메탄올(2mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(9mL; 55.2밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 30시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모니아 수용액(35%, 20mL)으로 급랭시키고 생성물을 에틸 아세테이트(2×30mL) 중으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 건조할 때까 지 농축시켰다. 이어, 잔류물을 에틸 아세테이트(40mL) 중에 2시간동안 슬러리화시킨 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고 에틸 아세테이트(10mL) 및 3급-뷰틸 메틸 에터(20mL)로 세척하여, 표제 화합물(11.3g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00064
제조예 10: N-[(R)-2- 벤질옥시 -5- 옥시란일 - 페닐 ]- 다이메테인설폰아마이드
Figure 112008003947162-PCT00065
메탄올(30mL)과 테트라하이드로퓨란(30mL)의 혼합물중 제조예 9로부터의 브로모하이드린(6.0g; 12.5밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(2.25g; 16.3밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 18시간동안 교반하였다. 반응물을 물(60mL) 중으로 급랭시키고 프로피오나이트릴(2×60mL)로 추출하였다. 합쳐진 프로피오나이트릴 층을 물(100mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물(4.98g)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112008003947162-PCT00066
제조예 11: 3급- 뷰틸 (3- 브로모벤질 ) 카밤에이트
Figure 112008003947162-PCT00067
트라이에틸아민(6.57L; 46.7몰)을 에틸 아세테이트(39.6L)중 3-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(9.9Kg; 44.5몰)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분간 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(19.8L)중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(10.7Kg; 49몰)의 용액을, 0 내지 20℃의 온도를 유지하도록 하는 속도로 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간동안 교반하고, 물(29.7L)을 첨가한 후 혼합물을 10분간 격렬하고 교반하고 이어 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 증류시키고 감압하에 35 내지 45℃에서 최종 부피 약 40L까지 헵테인으로 대체한 다음, 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0℃에서 12시간동안 교반한 다음, 생성물을 여과에 의해 수거하고 헵테인(2×3.37L)으로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(10.26Kg)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00068
제조예 12: 3급- 뷰틸 [(4'- 하이드록시바이페닐 -3-일) 메틸 ] 카밤에이트
Figure 112008003947162-PCT00069
20 내지 25℃에서 1시간동안, 1,4-다이옥세인(25.6L)과 탈이온수(25.6L)의 혼합물중 제조예 11로부터의 브로마이드(5.12Kg; 17.9몰), 4-하이드록시페닐보론산(2.71Kg; 19.7몰) 및 탄산나트륨(2.848Kg; 26.8몰)의 교반되는 용액을 통해 질소를 폭기시켰다. 이어, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센일 팔라듐(II)클로라이 드(14.6g; 0.0179몰)를 혼합물에 첨가하고 추가로 30분간 질소 폭기를 계속하였다. 이어, 반응물을 질소 블랭킷하에 2시간동안 65 내지 70℃로 가열하였다. 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(41L)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 10분동안 격렬하게 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상을 탈이온수(18.9L)중 시트르산(1.9Kg)의 용액으로, 이어 탈이온수(18.9L)중 염화나트륨(3.15Kg)의 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 활성탄[다코(Darco) KB 100메쉬, 습윤 분말; 5.12Kg]으로 처리하고 12시간동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 아보셀(Arbocel)을 통해 여과하고, 케이크를 메탄올(25.6L)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 증류하고, 40 내지 50℃에서 감압하에 약 15L의 최종 부피까지 톨루엔으로 대체하였다. 이어, 용액을 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 10℃에서 12시간동안 교반하였다. 여과에 의해 생성물을 단리하고 사이클로헥세인(2×2.56L)으로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(4.26Kg)로서 제공하였다.
Figure 112008003947162-PCT00070
제조예 13: 3'-( 아미노메틸 ) 바이페닐 -4-올 하이드로클로라이드
Figure 112008003947162-PCT00071
1,4-다이옥산/물중 염화수소의 용액(4M, 64.7L; 135몰)을 20분간에 걸쳐 1,4-다이옥산(16.15L)중 제조예 12로부터의 페놀(8.09Kg; 27몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 현탁액을 감압하에 40 내지 45℃에서 약 40L로 농축시키고 20 내지 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 1,4-다이옥산(2×4.05L)으로 세척하였다. 생성된 여과 케이크를 아세토나이트릴(80.9L)에 첨가하고 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 아세토나이트릴(2×4.05L)로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.65Kg; 57%)로서 제공하였다.
수성 1,4-다이옥세인 액체를 증류하고, 증기 온도가 100℃보다 높고 반응 부피가 약 40L(~40L)가 될 때까지 새로운 1,4-다이옥세인으로 대체하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 18시간동안 과립화시킨 후, 조질 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성된 여과 케이크를 아세토나이트릴(40L)에 첨가하고 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고 아세토나이트릴(2×4.05L)로 세척하여, 표제 생성물의 두번째 생산고를 연한 갈색 고체(2.36Kg; 37%)로서 제공하였다.
Figure 112008003947162-PCT00072
제조예 14: {3-[2-(2- 클로로 - 아세틸아미노 )-2- 메틸 -프로필]- 페닐 }-아세트산 에틸 에스터
Figure 112008003947162-PCT00073
에탄올(30.1L)중 제조예 4로부터의 산(3.76kg, 13.24몰)의 용액을 진한 황산(130g, 1.31몰)으로 처리하고 환류 온도에서 90분간 가열하였다. 1.0M 탄산수소나트륨 수용액(2.0kg)을 사용하여, 냉각된 용액을 약 pH 5로 조정하였다. 혼합물 을 진공에서 부피 8L로 농축시키고 톨루엔(11.7L)으로 희석시킨 후 진공에서 부피 12L로 농축시켰다. 농축물을 톨루엔(25.8L)으로 희석시키고 물(22.6L)로 세척한 다음, 수성 층을 추가의 톨루엔(15.0L)으로 재추출하였다. 합쳐진 톨루엔 층을 진공에서 8L로 농축시켰다. 농축물을 35℃에서 유지시키고, 온도를 30℃보다 높게 유지하면서 n-헵테인(15.0L)으로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고 생성된 슬러리를 20℃에서 2시간동안 과립화시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 단리하고 n-헵테인(2×3.76L)으로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.15kg)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00074
제조예 15: 에틸 [3-(2-3급- 뷰톡시카본일아미노 -2- 메틸프로필 ) 페닐 ]아세테이트
Figure 112008003947162-PCT00075
제조예 5로부터의 아민(48.0g; 204밀리몰)을 약 30분간에 걸쳐 THF(50mL)중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(55.0g; 252밀리몰) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.5g; 12.3밀리몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 질소하에 23시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 염산(1.5M, 150mL) 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물(100mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 표제 화합물(65.8g)을 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008003947162-PCT00076
제조예 16: [3-(2-3급- 뷰톡시카본일아미노 -2- 메틸프로필 ) 페닐 ]아세트산
Figure 112008003947162-PCT00077
수산화나트륨(16.0g; 400밀리몰) 및 물(100mL)을 THF(100mL)중 제조예 15로부터의 에틸 에스터(64.7g; 193밀리몰)의 냉각된 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 약 16시간동안 교반하였다. 이어, 염산으로 용액을 pH 1까지 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2×200mL) 중으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 표제 화합물(57.3g)을 점성 갈색 오일로서 수득하였다. 톨루엔/헵테인으로부터 재결정화시켜, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00078
제조예 16의 생성물을 제조하기 위한 다른 방법
다이아이소프로필에틸아민(210mL; 1.21몰)을 프로피오나이트릴(1.0L)중 제조예 5a로부터의 염(250g; 0.40몰)의 현탁액에 첨가하여 담황색 용액을 제공하였다. 프로피오나이트릴(250mL)중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(97g; 0.44몰)의 용액을 첨가하고, 생성된 담황색 용액을 주위 온도에서 21시간동안 교반하였다. 물(250mL)을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 10% 시트르산 수용액(500mL), 물(300mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(500mL) 및 염수(500mL)로 연속적으로 세척하였다. 이어, 유기 상을 농축시켜 어두운 오렌지 색 오일로 만들고, 테트라하이드로퓨란(250mL)과 물(250mL)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(80g; 2.0몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 91시간동안 교반하였다. 톨루엔(400mL)을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한 다음 상을 분리하였다. 유기 상을 물(200mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)의 혼합물로 추출하였다. 모아진 수성 상을 진한 염산으로 pH 1로 조정하고 에틸 아세테이트(2×250mL)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 물(2×200mL)로 세척한 다음 건조할 때까지 농축시켰다. 생성된 오일을 환류하는 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 헵테인(약 400mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 3시간동안 과립화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 헵테인(2×200mL)으로 세척한 후 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물(110.9g; 90%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
제조예 17: 3급- 뷰틸 -[2-(3-{[(4'- 하이드록시바이페닐-3-일메틸)-카밤오일]-메틸}- 페닐)-1,1-( 다이메틸 )에틸] 카밤에이트
Figure 112008003947162-PCT00079
1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(17.15g; 89.5밀리몰)를 첨가하면서 아세토나이트릴(125mL)중 제조예 16으로부터의 산(25g; 81.3밀리몰), 제조예 13으로부터의 아민 하이드로클로라이드(18.2g; 77.3밀리몰), 4-다이메틸아미노피리딘(100mg; 0.81밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(22.1g; 170.8밀리몰)의 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 교반하고, 혼합물 을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 물(190mL)을 첨가하고 생성된 현탁액을 1.5시간동안 교반하였다. 이어, 고체를 여과에 의해 단리하고 물(100mL)로 세척한 후 흡입하에 20분간 건조시켰다. 축축한 여과 케이크를 10% 시트르산 수용액(100mL)에 1시간동안 슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물(100mL)로 세척하여, 표제 화합물(31.0g; 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00080
제조예 18: {3-[2-(2,2,2- 트라이클로로-아세틸아미노)-2-메틸-프로필]-페닐}-아세 트산
Figure 112008003947162-PCT00081
트라이클로로아세토나이트릴(20g, 0.14몰)을 아세트산(40mL)중 제조예 3으로부터의 알콜(20g, 0.09몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 진한 황산(98%; 30mL)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 얼음/물(400mL)에 부어넣고, 용액을 아이소프로필 아세테이트(2×200mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 탈이온수(120mL)로 세척한 다음 진공에서 농축시켜, 점성 갈샐 오일을 수득하였다. 이어, 이 오일을 톨루엔(100mL)으로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 헵테인(100mL)으로 처리하고 진공하에 여과하여, 표제 생성물을 회백색 고체(28.32g)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00082
제조예 19: 2,2,2- 트라이클로로 -N-[2-(3-{[4'- 하이드록시 - 바이페닐 -4- 일메틸 )- 카밤 오일]- 메틸 }- 페닐 )-1,1- 다이메틸 -에틸] 아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00083
제조예 13의 생성물(19.8g, 0.085몰), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(24.45g, 0.13몰), 1-하이드록시벤조트라이아졸(17.2g, 0.13몰), 트라이에틸아민(42.9g, 0.42몰) 및 제조예 18로부터의 생성물(30g, 0.085몰)을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 40℃에서 20시간동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물(4×150mL)로 세척한 다음 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체(33.7g)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00084
제조예 20: 2-[3-(2-아미노-2- 메틸프로필 )- 페닐 ]-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸] 아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00085
에탄올(100mL)중 제조예 17로부터의 Boc-보호된 아민(28.0g; 57.3밀리몰)의 현탁액을 염산(다이옥세인중 4M, 35mL; 80밀리몰)으로 처리하고, 반응물을 주위 온도에서 약 100시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모니아 수용액(35%, 30mL)과 물(200mL)의 혼합물에 부어넣었다. 이어, 생성물을 프로피오나이트릴(2×50mL) 및 n-뷰탄올(100mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(100mL)에 약 18시간동안 슬러리화시키고, 생성된 현탁액을 여과 및 건조시켜, 표제 화합물(13.4g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00086
제조예 20의 생성물을 제조하기 위한 다른 방법
다른 방법 1:
트라이플루오로아세트산(50mL; 649밀리몰)을 첨가하면서, 다이클로로메테인(150mL)중 제조예 17로부터의 보호된 아민(31.0g; 63.4밀리몰)의 현탁액을 불활성 대기하에 교반하였다. 생성된 연한 오렌지-갈색 용액을 1.5시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜, 점성 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 물과 진한 암모니아 수용액의 혼합물(9:1, 약 250mL)로 pH가 12에 도달할 때까지 처리한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(9:1, 2×150mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척한 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 포움을 아세톤(500mL) 중에서 1시간동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고 하룻밤동안 과립화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 아세톤으로 세척한 후 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물(13.42g; 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
다른 방법 2:
4M 수산화칼륨 수용액(78.6mL)과 에탄올(78.6mL)의 혼합물에 제조예 19로부 터의 생성물(33g, 0.06몰)을 용해시키고, 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 부분적으로 농축시키고(약 80mL까지), 에틸 아세테이트(4×40mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 진공에서 농축시켜 조질의 표제 생성물을 황색 오일(24.11g)로서 수득하였다. 이 물질을 아세톤(120mL)에 현탁시키고 환류할 때까지 가열한 다음, 용액을 10시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 5℃에서 1시간동안 과립화시킨 다음, 진공하에 여과하고 아세톤(25mL)으로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(7g)로서 수득하였다.
다른 방법 3:
1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(11.93g; 0.08몰), 제조예 13으로부터의 아민 하이드로클로라이드(45.78g; 0.19몰) 및 트라이에틸아민(35.73g; 0.35몰)을 다이클로로메테인(368mL)중 제조예 3으로부터의 알콜(36.77g; 0.18몰)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이 용액을 1시간동안 교반한 다음 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(33.84g; 0.18몰)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(184mL)을 첨가하고 생성된 용액을 물(2×184mL), 1M 염산 수용액(2×184mL) 및 1M 탄산수소칼륨 수용액(2×184mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 증류하고 클로로아세토나이트릴(132mL)로 대체하였다. 트라이플루오로아세트산(331mL)을 클로로아세토나이트릴 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 50℃로 가열하였다. 다이클로로메테인(331mL)을 첨가하고 유기 상을 물(2×662mL)로, 이어 1M 탄산수소칼륨 수용액(2×331mL)으로 세척하였다. 이어, 유기 용액을 증류하고 아세트산(404mL) 으로 대체하였다. 티오우레아(44g; 0.58몰)를 이 용액의 분취량(250mL)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 3시간동안 100℃로 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 아세트산(54mL)으로 세척하였다. 아세트산 용액을 물(774mL)로 희석시키고 수성 층을 다이클로로메테인과 메탄올의 혼합물(9:1, 2×242mL)로 세척하였다. 메탄올(53mL)을 수성 상에 첨가하고, 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 진한 암모니아 수용액(약 230mL)을 사용하여 pH를 9보다 높게 조정하였다. 다이클로로메테인(480mL)을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 증류하고 아세톤(약 440mL)으로 대체하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 18시간동안 교반한 후 5℃에서 2시간동안 과립화시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 아세톤(2×45mL)으로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 고체(11.39g)로서 수득하였다.
제조예 21: 2-(3-{2-[((2R)-2-{4- 벤질옥시 -3-[( 다이메틸설폰일 )아미노] 페닐 }-2-하이드록시에틸)아미노]-2- 메틸프로필 } 페닐 )-N-[(4'- 하이드록시바이페닐 -3-일) 메틸 ]-아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00087
뷰티로나이트릴(2mL)중 제조예 20으로부터의 아민(500mg; 1.29밀리몰) 및 제조예 10으로부터의 에폭사이드(670mg; 1.69밀리몰)의 혼합물을 불활성 대기하에 환류 온도에서 20시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 메 탄올-다이클로로메테인(1:19 내지 1:9)으로 용리시키는 실리카겔(40g) 상에서 직접 크로마토그래피시켜, 표제 화합물(543mg)을 왁스성 오일로서 제공하였다.
Figure 112008003947162-PCT00088
제조예 22: 2-(3-{2-[((2R)-2-{4- 벤질옥시 -3-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }-2-하이드록시에틸)아미노]-2- 메틸프로필 } 페닐 )-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]-아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00089
물(5mL)중 수산화나트륨(500mg; 12.5밀리몰)의 용액을 에탄올(5mL)중 제조예 21로부터의 비스-설폰아마이드(500mg; 0.64밀리몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 황색 용액을 주위 온도에서 14일간 교반하였다. 이어, 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고 다이클로로메테인(10mL)으로 세척하였다. 수성 상을 염산으로 pH 1로 조정하고 프로피오나이트릴(2×20mL)로 추출하였다. 합쳐진 프로피오나이트릴 추출물을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물(272mg)을 담황색 유리질 고체로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00090
제조예 22의 생성물을 제조하기 위한 다른 방법
다른 방법 1:
제조예 24로부터의 조질 실릴 에터(1.24g; 1.7밀리몰로 추정)를 THF(5mL)와 메탄올(1mL)의 혼합물에 용해시켰다. 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(0.5mL; 3.1밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 8시간동안 교반하였다. 반응물을 암모니아 수용액(35%, 10mL)으로 급랭시키고 프로피오나이트릴(2×20mL)로 추출하였다. 합쳐진 프로피오나이트릴 추출물을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 농축시켜, 갈색 포움을 제공하였다. 이를 메탄올-다이클로로메테인(1:9)으로 용리되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물(474mg)을 회백색 포움으로서 수득하였다.
다른 방법 2:
제조예 25로부터의 조질 실릴 에터(3.0g; 3.6밀리몰로 추정)를 THF(15mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(1.5mL; 9.2밀리몰)를 첨가한 다음, 10분 후에 에탄올(0.5mL)을 첨가하였다. 연한 오렌지색 용액을 주위 온도에서 3시간동안 교반한 다음, 암모니아 수용액(35%, 10mL)을 첨가하고 생성물을 프로피오나이트릴(2×20mL) 중으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜, 표제 화합물(2.6g)을 담갈색 포움(순도 약 70%)으로서 수득하였다.
다른 방법 3:
n-뷰틸 아세테이트(29mL)중 제조예 7로부터의 보호된 브로모하이드 린(13.21g; 25.7밀리몰), 제조예 20으로부터의 아민(9.50g; 24.4밀리몰) 및 탄산수소나트륨(4.11g; 48.9밀리몰)의 혼합물을 질소하에 24시간동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(30mL) 및 에틸 아세테이트(114mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 1M (L)-타타르산 수용액(25mL), 물-진한 암모니아 수용액(3:1, 40mL) 및 물(19mL)로 연속적으로 세척하였다. 메탄올(19mL), 이어 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(4.5mL; 27.6밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 메탄올 추가 분취량(9.5mL)을 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 물과 진한 암모니아 수용액의 혼합물(3:1, 40mL)로 급랭시키고 15분간 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물(47.5mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트를 감압하에 증류해내어, 표제 화합물의 n-뷰틸 아세테이트 용액을 수득하고, 이를 제조예 22a에 바로 사용하였다.
제조예 22a: 2-(3-{2-[((2R)-2-{4- 벤질옥시 -3-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }-2-하이드록시에틸)아미노]-2- 메틸프로필 } 페닐 )-N-[(4'- 하이드록시바이페닐 -3-일) 메틸 ]- 아세 트아마이드, 다이벤조일 -(L)- 타르트레이트 염
Figure 112008003947162-PCT00091
2-뷰탄온(19mL)중 다이벤조일-(L)-타타르산(8.74g; 24.4밀리몰)의 용액을 제조예 22(다른 방법 3)로부터의 아민의 n-뷰틸 아세테이트 용액에 첨가하여 점성 검을 제공하였다. 혼합물을 추가의 2-뷰탄온(76mL)으로 희석시키고 40℃로 가온하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 오렌지색 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 격렬하게 교반하면서 15분간에 걸쳐 3급-뷰틸 메틸 에터(285mL)에 첨가한 후, 2-뷰탄온(2×9.5mL)으로 세정하고 생성된 슬러리를 주위 온도에서 18시간동안 과립화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 추가의 3급-뷰틸 메틸 에터(2×95mL)로 세척하여, 표제 화합물(24.64g)을 회백색 고체(아민과 산 성분의 대략 4:3 혼합물로서 추정됨, 약간의 3급-뷰틸 메틸 에터를 함유함)로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00092
제조예 22a의 생성물을 제조하기 위한 다른 방법
2-뷰탄온(50mL)중 다이벤조일-(L)-타타르산(9.0g; 25.1밀리몰)의 용액을 뷰티로나이트릴(35mL)중 제조예 22의 생성물(16.9g)의 용액에 첨가하였다. 2-뷰탄온 추가 50mL를 첨가하여 물질을 모두 완전히 용해시켰다. 이 용액을 주위 온도에서 격렬하게 교반하면서 10분간에 걸쳐 3급-뷰틸 메틸 에터(500mL)에 첨가하고, 추가의 2-뷰탄온(20mL)으로 세정하였다. 추가의 3급-뷰틸 메틸 에터(100mL)를 슬러리에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 3시간동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 3급-뷰틸 메틸 에터(200mL)로 세척하여, 표제 화합물을 황색 고체(20.86g)로서 수득하였다.
제조예 23: 2-(3-{2-[((2R)-2-{4- 벤질옥시 -3-[( 다이메틸설폰일 )아미노] 페닐 }-2-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸)아미노]-2- 메틸프로필 } 페닐 )-N-[(4'- 하이드록시 바이페닐-3-일) 메틸 ]- 아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00093
뷰티로나이트릴(2mL)중 제조예 8로부터의 보호된 브로모하이드린(1.0g; 1.7밀리몰), 제조예 20으로부터의 아민(650mg; 1.67밀리몰) 및 탄산수소나트륨(560mg; 6.7밀리몰)의 혼합물을 불활성 대기하에 31시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 프로피오나이트릴(10mL) 및 물(10mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고; 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물(1.54g)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 24: 2-(3-{2-[((2R)-2-{4- 벤질옥시 -3-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }-2-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸)아미노]-2- 메틸프로필 } 페닐 )-N-[(4'- 하이드록시바이 페닐-3-일) 메틸 ]- 아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00094
제조예 23으로부터의 조질 비스-설폰아마이드(1.54g; 1.7밀리몰로 추정)를 에탄올(5mL)에 용해시켰다. 물(5mL) 및 수산화나트륨(600mg; 15밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시킨 다음, 암모니아 수용액(35%)으로 중화시켰다(pH 10까지 ). 이어, 생성물을 프로피오나이트릴(2×20mL) 중으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 용액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일(1.24g)로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제조예 25: 2-(3-{2-[((2R)-2-{4- 벤질옥시 -3-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }-2-{[3급-뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸)아미노]-2- 메틸프로필 } 페닐 )-N-[(4'- 하이드록시바이페닐 -3-일) 메틸 ]- 아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00095
뷰티로나이트릴(4mL)중 제조예 7로부터의 보호된 브로모하이드린(2.0g; 3.92밀리몰), 제조예 20으로부터의 아민(1.5g; 3.86밀리몰) 및 탄산수소나트륨(1.0g; 11.9밀리몰)의 혼합물을 불활성 대기하에 약 30분동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 프로피오나이트릴(20mL)로 희석시키고 물(2×10mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜 표제 생성물(3.05g, 순도 약 80%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제조예 26: N-[(4'- 하이드록시바이페닐 -3-일) 메틸 ]-2-(3-{2-[((2R)-2- 하이드록시 -2-{4-하 이드 록시-3-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)아미노]-2- 메틸프로필 }페닐)아세트아마이드
Figure 112008003947162-PCT00096
수산화팔라듐(탄소상 20중량%; 60mg)을 에탄올(4.5mL)과 물(1.5mL)의 혼합물중 제조예 22로부터의 벤질 에터(613mg; 0.87밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기(60psi)하에 두고 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고 에탄올(1:9, 약 15mL)중 암모니아 수용액(35%)으로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 추가로 에탄올(1:9, 약 15mL)중 암모니아 수용액(35%) 및 에탄올(약 10mL)로 세척하였다. 액체를 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 암모니아 수용액(35%)과 THF(1:19, 약 10mL)의 혼합물에 용해시킨 다음, 실리카 패드를 통해 여과하고 추가의 암모니아 수용액(35%)/THF(1:19, 약 250mL)로 세척하였다. 액체를 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 환류하는 메탄올(10mL)에 슬러리화시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고 18시간동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 메탄올로 세척하여, 표제 화합물(296mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008003947162-PCT00097
제조예 26의 생성물을 제조하기 위한 다른 방법
다른 방법 1:
제조예 22a로부터의 염(6.7g; 6.74밀리몰), 테트라하이드로퓨란(67mL) 및 진 한 암모니아 수용액(10mL)의 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물(10mL)과 포화 염수(10mL)의 혼합물로 세척하였다. 테트라하이드로퓨란 용액을 일정한 부피(50 내지 60mL)로 증류시키고 증류물 총 60mL가 모일 때까지 필요에 따라 추가의 테트라하이드로퓨란을 첨가하였다. 이어, 용액을 추가의 테트라하이드로퓨란(총 부피 약 84mL) 및 물(18mL)로 희석시키고, 탄소상 팔라듐(5%, 50% 물 습윤; 670mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃/50psi 수소압에서 31시간동안 수소화시키는데, 각각 8시간 및 24시간 후에 추가의 촉매(500mg 및 600mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소화 반응기로부터 제거하고, 아보셀(5g)을 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 생성된 슬러리를 아보셀 패드를 통해 여과하고 테트라하이드로퓨란/물(9:1, 약 50mL)로 세척하였다. 이어, 여액을 아세토나이트릴(85mL)로 희석시키고, 테트라하이드로퓨란을 증류에 의해 제거하였다. 증기 온도가 76℃에 도달하면, 추가 20mL의 아세토나이트릴을 첨가한 다음, 증류물을 추가로 20mL 더 수거하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고 16시간동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 아세토나이트릴-물(9:1, 40mL)로 세척한 다음, 진공하에 20분간 건조시켰다. 축축한 케이크를 메탄올-물(9:1, 40mL)에 처음에는 50℃에서 1시간동안, 이어 주위 온도에서 16시간동안 슬러리화시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 메탄올-물(8:2, 40mL)로 세척하여, 표제 화합물을 회백색 고체(2.25g; 54%)로서 수득하였다.
다른 방법 2:
제조예 22a로부터의 염(11.26g; 11.6밀리몰), 2-메틸테트라하이드로퓨 란(100mL), 진한 암모니아 수용액(50mL) 및 물(150mL)의 혼합물을 1시간동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 2-메틸테트라하이드로퓨란(20mL)으로 역추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물(50mL)로 세척한 다음 에틸렌 글라이콜(100mL)로 희석하고 2-메틸테트라하이드로퓨란을 감압하에 증류시킴으로써 제거하였다. 탄소상 팔라듐 촉매(5%, 50% 물 습윤; 1100mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃/50psi 수소압에서 18시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 수소화 반응기로부터 제거하고 아보셀(5g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반한 다음 아보셀 패드를 통해 여과하고 에틸렌 글라이콜(25mL)로 세척하였다. 새로운 탄소상 팔라듐 촉매(5%, 50% 물 습윤; 1100mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃/50psi 수소압에서 7시간동안, 이어 40℃/80psi에서 16시간동안 수소화시켰다. 추가의 탄소상 팔라듐(5%, 50% 물 습윤; 1000mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃/80psi 수소압에서 4시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 수소화 반응기로부터 제거하고 아보셀(10g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반한 다음 아보셀 패드를 통해 여과하고 에틸렌 글라이콜(25mL)로 세척하였다. 에틸렌 글라이콜 여액을 격렬하게 교반하면서 약 10분간에 걸쳐 물(200mL)에 첨가하고, 추가의 에틸렌 글라이콜(20mL) 및 물(100mL)로 세척한 후, 생성된 밝은 갈색 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물(100mL)로 세척한 다음 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 생성된 밝은 갈색 고체를 처음에는 50℃에서 2시간동안, 이어 주위 온도에서 16시간동안 메탄올-물(9:1, 54mL)에 슬러리화시킴으로써 추가로 정제하였다. 여과에 의해 침전물을 단리하고 메탄올-물(8:2, 15mL)로 세척하여, 표 제 화합물을 회백색 고체(4.57g; 64%)로서 수득하였다.
다른 공정 3:
n-뷰틸 아세테이트(55mL)중 제조예 7로부터의 보호된 브로모하이드린(10.93g; 21.2밀리몰), 제조예 20으로부터의 아민(7.50g; 19.3밀리몰) 및 탄산수소나트륨(9.0g; 107.1밀리몰)의 혼합물을 질소하에 53시간동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(180mL) 및 에틸 아세테이트(180mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 1M (L)-타타르산 수용액(55mL), 물(55mL), 물-진한 암모니아 수용액(3:1, 60mL) 및 물(55mL)로 연속적으로 세척하였다. 탄소상 팔라듐 촉매(5%, 50% 물 습윤; 1300mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃/60psi 수소압에서 24시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 수소화 반응기로부터 제거하고 아보셀(13g)을 첨가한 후 생성된 슬러리를 30분간 교반하였다. 이어, 혼합물을 아보셀 패드를 통해 여과하고 촉매 상을 에틸 아세테이트(200mL)로 세척하였다. 담황색 여액을 감압하에 농축시켜 에틸 아세테이트를 제거하고, 메탄올(60mL)을 첨가하고 혼합물을 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 생성된 점성 오렌지색-갈색 오일을 메탄올(100mL)에 용해시키고 폴리프로필렌 용기에 넣어두었다. 플루오르화암모늄(2.1g; 56.7밀리몰)을 첨가하고 물(20mL) 및 메탄올(20mL)로 세척한 후 생성된 용액을 주위 온도에서 65시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고 메탄올-물(8:2, 100mL)로 세척한 다음, 흡입하에 10분간, 또한 40℃에서 진공 오븐에서 4시간동안 건조시켰다. 담갈색 고체를 처음에는 50℃에서 2시간동안, 이어 주위 온도에서 16시간동안 메탄올-물(9:1, 75mL)에 슬러리화시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 메탄올-물(8:2, 2×20mL)로 세척한 후 40℃에서 진공 오븐에서 건조시키고, 고체를 주위 온도에서 16시간동안 물(80mL)에 슬러리화시킴으로써 추가로 정제하였다. 이어, 고체를 여과에 의해 단리하고 물(50mL)로 세척하여, 표제 화합물(6.01g; 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 7의 화합물을 사용함을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 적절한 경우 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008003947162-PCT00098
    [상기 식에서,
    Q1은
    Figure 112008003947162-PCT00099
    및 기 *-NR6-Q2-A로부터 선택되는 기이고;
    부호 *는 카본일기의 부착 지점을 나타내며;
    p는 1 또는 2이고;
    Q2는 하나의 하이드록시기로 임의적으로 치환되는 C1-C4 알킬렌이며;
    R6은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    A는 OH로 임의적으로 치환되는 피리딜, OH로 임의적으로 치환되는 C3-C7 사 이클로알킬, 또는 기
    Figure 112008003947162-PCT00100
    이며;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR7, SR7, 할로, CN, CF3, OCF3, COOR7, SO2NR7R8, CONR7R8, NR7R8, NHCOR7, 및 OR7, 할로 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는 페닐로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다.]
    화학식 7
    Figure 112008003947162-PCT00101
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 5
    Figure 112008003947162-PCT00102
    화학식 6
    상기 식에서,
    PG2는 적합한 페놀 보호기이고;
    PG3은 적합한 하이드록실 보호기이고;
    LG는 적합한 이탈기이며;
    R9는 H 또는 SO2CH3이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 5
    Figure 112008003947162-PCT00104
    화학식 3
    Figure 112008003947162-PCT00105
    상기 식에서, R9는 H이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 방법이 2회의 탈보호 단계를 포함하는 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 방법이 PG3을 제거하고 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위한 제 1 탈보호 단계를 포함하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112008003947162-PCT00106
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3a의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 5
    Figure 112008003947162-PCT00107
    화학식 3a
    Figure 112008003947162-PCT00108
    상기 식에서, R9는 SO2CH3이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 방법이 3회의 탈보호 단계를 포함하는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 방법이 PG3을 제거하고 하기 화학식 4의 화합물을 수득하기 위한 탈보호 단계를 포함하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112008003947162-PCT00109
  9. 제 6 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 SO2CH3 기를 제거하고 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위한 탈보호 단계를 포함하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112008003947162-PCT00110
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 6
    Figure 112008003947162-PCT00111
    화학식 4
    Figure 112008003947162-PCT00112
    상기 식에서, PG2는 적합한 페놀 보호기이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 방법이 SO2CH3 기 및 PG2를 제거하기 위한 2회의 탈보호 단계를 포함하는 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 방법이 SO2CH3 기를 제거하고 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위한 제 1 탈보호 단계를 포함하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112008003947162-PCT00113
  13. 제 5 항, 제 9 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 PG2를 제거하고 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 탈보호 단계를 포함하는 방법.
  14. 제 2 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 LG가 브로마이드인 방법.
  15. 제 2 항 내지 제 9 항 및 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PG3이 TBDMS인 방법.
  16. 제 2 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PG2가 벤질인 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 10의 화합물을 Q1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 Q1-H 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 10
    Figure 112008003947162-PCT00114
    화학식 8
    Figure 112008003947162-PCT00115
    상기 식에서, PG1은 적합한 아미노 보호기이다.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 19의 화합물을 알킬 나이트릴 또는 아릴 나이트릴과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 19
    Figure 112008003947162-PCT00116
    화학식 8
    Figure 112008003947162-PCT00117
  19. 제 18 항에 있어서,
    하기 화학식 15의 화합물을 Q1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 Q1-H 또는 그의 염과 반응시킴으로써 상기 화학식 19의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 15
    Figure 112008003947162-PCT00118
  20. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    상기 방법이 PG1을 제거하고 상기 화학식 7의 화합물을 수득하기 위한 탈보호 단계를 포함하는 방법.
  21. 제 17 항에 있어서,
    하기 화학식 11의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 11
    Figure 112008003947162-PCT00119
  22. 제 21 항에 있어서,
    하기 화학식 12의 화합물을 보호하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 화학식 11의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 12
    Figure 112008003947162-PCT00120
  23. 제 17 항에 있어서,
    하기 화학식 15의 화합물을 보호하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 15
    Figure 112008003947162-PCT00121
  24. 제 17 항, 제 18 항, 제 20 항 및 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PG1이 트라이클로로아세틸 또는 클로로아세틸인 방법.
  25. 제 17 항에 있어서,
    상기 PG1이 트라이클로로아세틸인 방법.
  26. 제 18 항에 있어서,
    상기 PG1이 클로로아세틸인 방법.
  27. 제 17 항, 제 18 항, 제 20 항 및 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PG1이 Boc인 방법.
  28. 리파제, 에스터라제 또는 프로테아제로부터 선택되는 효소의 존재하에 하기 화학식 18의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 16
    Figure 112008003947162-PCT00122
    화학식 18
    Figure 112008003947162-PCT00123
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 효소가 뮤코 미에하이(Mucor Miehei) 에스터라제, 리조뮤코 미에하이(Rhizomucor Miehei) 리파제, 써모뮤세스 랑귀노서스(Thermomuces Languinosus) 리파제, 페니실린(Penicillin) 아실라제로부터 선택되는 방법.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    상기 효소가 써모뮤세스 랑귀노서스(Thermomuces Languinosus) 리파제인 방법.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    5 내지 9의 pH, 10 내지 40℃의 온도에서 물중에서 적합한 완충제의 존재하에, 임의적으로는 적합한 염기의 존재하에서 상기 반응을 수행하는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Q1이 화학식
    Figure 112008003947162-PCT00124
    의 기이고, 이 때 R1 내지 R5가 제 1 항에 정의된 바와 같은 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이하고, H, C1-C4 알킬, OR6, SR6, 할로, CF3, OCF3, SO2NR6R7, CONR6R7, NR6R7, NHCOR7로부터 선택되나, 단 R1 내지 R5중 둘 이상이 H이며; R6 및 R7이 동일하거나 상이하고 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이하고, H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, 할로, CF3, OCF3로부터 선택되나, 단 R1 내지 R5중 둘 이상이 H인 방법.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 내지 R5중 하나가 OH인 방법.
  36. 제 32 항에 있어서,
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5중 하나가 OH에 의해 치환된 페닐이고 다른 것들이 H인 방법.
  37. 제 32 항에 있어서,
    상기 R2가 4-하이드록시-페닐이고, 상기 R1, R3, R4 및 R5가 H인 방법.
  38. 제 32 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3이 Cl이고, 상기 R1, R4 및 R5가 H인 방법.
  39. 제 33 항 내지 제 37 항중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록실 또는 OPG3 기로 치환된 비대칭 탄소가 R 배위인 방법.
  40. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112008003947162-PCT00125
    화학식 6
    Figure 112008003947162-PCT00126
    상기 식에서,
    Q1은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R10은 H 또는 PG2이며,
    PG2는 적합한 페놀 보호기이며,
    R9는 H 또는 PG3이고,
    PG3은 적합한 하이드록실 보호기이고,
    R11은 H 또는 PG1이고,
    PG1은 적합한 아미노 보호기이다.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 화합물:
    Figure 112008003947162-PCT00127
    상기 식에서, Q1은 제 32 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 화합물:
    Figure 112008003947162-PCT00128
    상기 식에서, OR9로 치환된 비대칭 탄소는 R 배위이다.
  43. 제 40 항에 있어서,
    상기 화학식이 하기 화학식 6의 화합물인 화합물:
    화학식 6
    Figure 112008003947162-PCT00129
    상기 식에서, PG2는 벤질이다.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 6A의 화합물인 화합물:
    화학식 6A
    Figure 112008003947162-PCT00130
  45. 제 42 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 화합물:
    Figure 112008003947162-PCT00131
    상기 식에서, R11은 H이다.
  46. 제 40 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    2-(3-{2-[((2R)-2-{4-벤질옥시-3-[(다이메틸설폰일)아미노]페닐}-2-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]-아세트아마이드;
    2-(3-{2-[((2R)-2-{4-벤질옥시-3-[(다이메틸설폰일)아미노]페닐}-2-하이드록시에틸)아미노]-2-메틸프로필}페닐)-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]-아세트아마이드;
    3급-뷰틸-[2-(3-{[(4'-하이드록시바이페닐-3-일메틸)-카밤오일]-메틸}-페닐)-1,1-(다이메틸)에틸]카밤에이트;
    2,2,2-트라이클로로-N-[2-(3-{[4'-하이드록시-바이페닐-4-일메틸)-카밤오일]-메틸}-페닐)-1,1-다이메틸-에틸]아세트아마이드,
    2-클로로-N-{2-[3-(2-{[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에 틸)페닐]-1,1-다이메틸에틸}아세트아마이드,
    2-[3-(2-아미노-2-메틸프로필)-페닐]-N-[(4'-하이드록시바이페닐-3-일)메틸]아세트아마이드, 및
    N-[(R)-2-벤질옥시-5-옥시란일-페닐]-다이메테인설폰아마이드.
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