JP2007023039A - スルホンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)の化合物はβ2受容体のアゴニストであり、これは、特に吸入経路を介して投与される場合に優れた有効性を示すことにより、特にβ2−介在疾患および/または状態の治療に特に有用である。
本発明は、式(I)
[式中、Q1は
および基*−NR6−Q2−Aから選択される基であり、ここで記号*はカルボニル基に対する結合点を表し、pは1または2であり、Q2は1個のヒドロキシ基で場合により置換されたC1−C4アルキレンであり、R6はHまたはC1−C4アルキルであり、そしてAは場合によりOHで置換されたピリジル、場合によりOHで置換されたC3−C7シクロアルキル、または基
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、そしてH、C1−C4アルキル、OR7、SR7、ハロ、CN、CF3、OCF3、COOR7、SO2NR7R8、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7ならびに場合によりOR7、ハロおよびC1−C4アルキルから選択される1〜3個の基で置換されたフェニルから選択され、ここでR7およびR8 は同一または異なり、そしてHまたはC1−C4アルキルから選択される)
である]
の化合物;
または、適当な場合、それらの製薬上許容される塩および/またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体バリエーションの製造方法に関する。
である]
の化合物;
または、適当な場合、それらの製薬上許容される塩および/またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体バリエーションの製造方法に関する。
好ましくは、上記方法は上記式(7)の化合物を式(5)
の化合物または式(6)
の化合物
[式中、PG2は適当なフェノール保護基であり、PG3は適当なヒドロキシル保護基であり、LGは適当な脱離基であり、そしてR9はHまたはSO2CH3である]
と反応させる工程を含む。
[式中、PG2は適当なフェノール保護基であり、PG3は適当なヒドロキシル保護基であり、LGは適当な脱離基であり、そしてR9はHまたはSO2CH3である]
と反応させる工程を含む。
好ましくは、上記方法は式(I)の化合物を得る脱保護工程を含む。
好ましくは、上記方法は式(I)の化合物を単離する工程を含む。
好ましくは、上記方法は式(I)の化合物を単離する工程を含む。
好ましくは、次いで、式(3)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を得る。
好ましくは、2回の脱保護工程を実施して、PG2およびPG3を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、2回の脱保護工程を実施して、PG2およびPG3を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、式(3)の化合物を単離せず、そして第一の脱保護工程を直接実施する。
好ましくは、式(2)の化合物の塩を製造し、そして次工程で使用する。式(2)の化合物の好ましい塩はジベンゾイル−(L)−酒石酸塩である。
好ましくは、第二の脱保護工程を実施してPG2を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、式(2)の化合物の塩を製造し、そして次工程で使用する。式(2)の化合物の好ましい塩はジベンゾイル−(L)−酒石酸塩である。
好ましくは、第二の脱保護工程を実施してPG2を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、次いで、式(3a)の化合物を脱保護し、式(I)の化合物を得る。
好ましくは、3回の脱保護工程を実施し、SO2CH3基、PG2およびPG3を除去する。
好ましくは、3回の脱保護工程を実施し、SO2CH3基、PG2およびPG3を除去する。
好ましくは、第三の脱保護工程を実施してPG2を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、次いで、式(4)の化合物を脱保護し、式(I)の化合物を得る。
好ましくは、二回の脱保護工程を実施してSO2CH3およびPG2を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、二回の脱保護工程を実施してSO2CH3およびPG2を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、第二の脱保護工程を実施して、PG2を除去し、そして式(I)の化合物を得る。
好ましくは、LGは臭素である。
好ましくは、PG3はTBDMSである。
好ましくは、PG2はベンジルである。
好ましくは、LGは臭素である。
好ましくは、PG3はTBDMSである。
好ましくは、PG2はベンジルである。
好ましい実施形態において、式(7)の化合物を、式(10)
(式中、PG1は適当なアミノ保護基である)
の化合物をQ1−Hまたはその塩(ここで、Q1は上記に定義される通りである)と反応させ、式(8)
の化合物を得ることにより製造する。
の化合物をQ1−Hまたはその塩(ここで、Q1は上記に定義される通りである)と反応させ、式(8)
好ましくは、脱保護工程を実施してPG1を除去し、そして式(7)の化合物を得る。
好ましくは、PG1はBoc、トリクロロアセチルまたはクロロアセチルである。
別の好ましい実施形態において、式(8)の化合物を、式(19)
の化合物をアルキルニトリルまたはアリールニトリル、好ましくはトリクロロアセトニトリルまたはクロロアセトニトリルと反応させることにより製造する。
式(12)の化合物の前駆体である式(16)の化合物は、酵素の存在下で加水分解により製造し得る。
好ましくは、上記酵素はMucor Mieheiエステラーゼ、Rhizomucor Mieheiリパーゼ、Thermomuces Languinosusリパーゼ、Penicillinアシラーゼから選択される。
より好ましくは、上記酵素はThermomuces Languinosusリパーゼである。
好ましくは、式(18)の化合物の加水分解を、pH5〜9および温度10℃〜40℃で、水中、適当な緩衝化剤の存在下、および場合により適当な塩基の存在下で実施する。
より好ましくは、上記酵素はThermomuces Languinosusリパーゼである。
好ましくは、式(18)の化合物の加水分解を、pH5〜9および温度10℃〜40℃で、水中、適当な緩衝化剤の存在下、および場合により適当な塩基の存在下で実施する。
本発明はまた、本発明の上記方法に使用される中間体に関する。
好ましい実施形態において、本発明は以下の中間体:
(式中、Q1は上記に定義される通りであり、R10はHまたはPG2であり、ここでPG2は適当なフェノール保護基であり、R9はHまたはPG3であり、ここでPG3は適当なヒドロキシル保護基であり、そしてR11はH、PG1であり、ここでPG1は適当なアミノ保護基である)
に関する。
に関する。
好ましい中間体は以下である:
2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド;
tert−ブチル−[2−(3−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−(ジメチル)エチル]カルバメート;
2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−{[4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]アセトアミド、
2−クロロ−N−{2−[3−(2−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−1,1−ジメチルエチル}アセトアミド、
2−[3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−フェニル]−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アセトアミド、および
N−[(R)−2−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−フェニル]−ジメタンスルホンアミド。
2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド;
tert−ブチル−[2−(3−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−(ジメチル)エチル]カルバメート;
2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−{[4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]アセトアミド、
2−クロロ−N−{2−[3−(2−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−1,1−ジメチルエチル}アセトアミド、
2−[3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−フェニル]−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アセトアミド、および
N−[(R)−2−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−フェニル]−ジメタンスルホンアミド。
ここで上記一般式(I)において、C1−C4アルキルは1、2、3または4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基を示す。これはまた、それらが置換基を有するかまたは他の基の置換基として存在する場合、例えばO−(C1−C4)アルキル基、S−(C1−C4)アルキル基等において適用する。適当な(C1−C4)アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。適当な(C1−C4)アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシおよびtert−ブチルオキシである。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、特にフルオロまたはクロロからなる群より選択されるハロゲン原子を示す。
用語C3−C7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを含む。
適当なヒドロキシル−保護基はtert−ブチル(ジメチル)シリル(TBDMS)、トリエチルシリル、tert−ブチル(ジフェニル)シリル、トリ(イソプロピル)シリル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、1−エトキシエチルおよびベンジルを含む。好ましいヒドロキシル−保護基はtert−ブチル(ジメチル)シリルまたはトリエチルシリルである。
適当なフェノール−保護基はベンジル、メチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、TBDMS、4−メトキシベンジルおよび4−クロロベンジルを含む。好ましいフェノール−保護基はベンジルである。
適当なアミノ保護基はtert−ブトキシカルボニル(Boc)、クロロアセチル、トリクロロアセチル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、フェニルアシル、アリルオキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルまたは2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルを含む。好ましいアミノ保護基はBoc、クロロアセチルまたはトリクロロアセチルである。
適当な脱離基は臭素、4−ブロモベンゼンスルホニル、塩素、ヨウ素、メタンスルホニル、4−ニトロベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホニルを含む。好ましい脱離基は臭素、塩素またはp−トルエンスルホニルである。
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、そしてH、C1−C4アルキル、OR6、SR6、ハロ、好ましくはクロロ、CF3、OCF3、SO2NR7R8、CONR7R8、NR7R8、NHCOR7から選択され、但し、R1〜R5の少なくとも2つがHであり;
ここでR7およびR8は同一または異なり、そしてHまたはC1−C4アルキルから選択される。
ここでR7およびR8は同一または異なり、そしてHまたはC1−C4アルキルから選択される。
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、そしてH、OH、CH3、OCH2−CH3、SCH3、ハロ、好ましくはクロロ、CF3、OCF3から選択され、但し、R1〜R5の少なくとも2つはHである。
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、そしてHまたはハロ、好ましくはクロロから選択され、但し、R1〜R5の少なくとも2つはHである。
好ましくは、R2およびR3はクロロであり、そしてR1、R4およびR5はHである。
好ましくは、R1〜R5の1つはOHである。
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5の1つはOHで置換されたフェニルであり、そしてその他はHである。
好ましくは、R2は4−ヒドロキシ−フェニルであり、そしてR1、R3、R4およびR5はHである。
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、そしてHまたはハロ、好ましくはクロロから選択され、但し、R1〜R5の少なくとも2つはHである。
好ましくは、R2およびR3はクロロであり、そしてR1、R4およびR5はHである。
好ましくは、R1〜R5の1つはOHである。
好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5の1つはOHで置換されたフェニルであり、そしてその他はHである。
好ましくは、R2は4−ヒドロキシ−フェニルであり、そしてR1、R3、R4およびR5はHである。
好ましくは、本発明の方法は、以下の化合物の製造のために使用される:
N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル]−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル) アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ] フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル) アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル} エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)メチル]アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)メチル]アセトアミド、および
2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド。
N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−4−イル)メチル]−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル) アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ] フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル) アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル} エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)メチル]アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(2−ヒドロキシ−1−ナフチル)メチル]アセトアミド、および
2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド。
好ましい実施形態において、本発明は、式(I):
(式中、Q1は上記に定義される通りである)
の化合物(ここでヒドロキシル基で置換された炭素原子はR配置である)およびその製造のための中間体の製造方法に関する。
の化合物(ここでヒドロキシル基で置換された炭素原子はR配置である)およびその製造のための中間体の製造方法に関する。
Q1は上記で定義される通りである。
PG1は適当なアミノ保護基である。好ましくは、PG1はBoc、クロロアセチルまたはトリクロロアセチルである。
PG2は適当なフェノール保護基である。好ましくは、PG2はベンジルである。
PG3は適当なヒドロキシル−保護基である。好ましくは、PG3はTBDMSである。
LGは適当な脱離基である。好ましくは、LGは臭素である。
PG1は適当なアミノ保護基である。好ましくは、PG1はBoc、クロロアセチルまたはトリクロロアセチルである。
PG2は適当なフェノール保護基である。好ましくは、PG2はベンジルである。
PG3は適当なヒドロキシル−保護基である。好ましくは、PG3はTBDMSである。
LGは適当な脱離基である。好ましくは、LGは臭素である。
好ましくは、上記スキームにおいて、ヒドロキシルまたはOPG3基で置換された炭素原子はR配置である。
工程(1a)において、式(12)のアミンを、保護剤、例えばジ−tert−ブチルジカーボネートまたはベンジルクロロホルメートと、アミン、例えば4−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)中で、反応させる。他の適当な保護剤はT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによるテキストブック「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される。代表的な条件は、10〜50℃で、12〜48時間、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の、1.0当量の化合物(12)、1〜3当量のジ−tert−ブチルジカーボネートおよび0.05〜2当量の4−ジメチルアミノピリジンからなる。
工程(1b)において、式(11)のエステルは、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによるテキストブック「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して式(10)のカルボン酸に加水分解される。代表的な条件は、10〜50℃で、12〜48時間、適当な溶媒、例えば水およびテトラヒドロフランまたはエタノールの混合物中の、1.0当量の化合物(11)および2〜5当量の水酸化ナトリウムからなる。
工程(1c)において、式(10)のカルボン酸を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンおよび適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ピバロイルクロリドまたはイソブチルクロロホルメートの存在下、場合により、適当な添加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリルまたはピリジン中で、式H−Q1の第一級または第二級アミン(またはその塩)と反応させる。代表的な条件は、10〜40℃で、1〜24時間、適当な溶媒、例えばプロピオニトリル、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の、1.0当量の化合物(10)、1.0〜1.5当量の式H−Q1の化合物、1〜5当量の塩基および1.05〜2当量の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドからなる。
工程(1d)において、PG1は、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して、除去し得る。PG1がtert−ブトキシカルボニルである場合、代表的な条件は、10〜50℃で、12〜100時間、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはエタノールおよび1,4−ジオキサンの混合物中の、1.0当量の化合物(8)および1〜10当量の塩酸またはトリフルオロ酢酸からなる。
工程(1e)において、式(7)のアミンを、場合により、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、トリエタノールアミン、リン酸水素二カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばプロピオニトリル、ブチロニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン、n−プロピルアセテート、n−ブチルアセテートまたは4−メチル−2−ペンタノンの存在下、温度50℃〜150℃で、12〜48時間、活性化された式(5a)の化合物と反
応させる。代表的な条件は、110〜120℃で、24〜48時間、ブチロニトリルまたはn−ブチルアセテート中の、1.0当量の化合物(7)、0.5〜2.0当量の化合物(5a)および2〜5当量の炭酸水素ナトリウムからなる。
応させる。代表的な条件は、110〜120℃で、24〜48時間、ブチロニトリルまたはn−ブチルアセテート中の、1.0当量の化合物(7)、0.5〜2.0当量の化合物(5a)および2〜5当量の炭酸水素ナトリウムからなる。
工程(1f)において、PG3はT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して除去できる。PG3がtert−ブチルジメチルシリルである場合、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたはプロピオニトリルの存在下、脱保護剤、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、HF、またはトリエチルアミントリヒドロフルオリドを用いることができる。代表的な条件は、25〜40℃で、1〜24時間、適当な溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、ブチロニトリルおよびメタノールの混合物、またはn−ブチルアセテート、酢酸エチルおよびメタノールの混合物中の、1.0当量の化合物(3)、および1〜5当量のトリエチルアミントリヒドロフルオリドからなる。
工程(1g)において、式(7)のアミンを、適当な溶媒、例えばプロピオニトリル、ブチロニトリルまたはn−ブタノール中、温度80℃〜150℃で、12〜60時間、式(6)のエポキシドと反応させる。代表的な条件は、100〜130℃で、12〜48時間、適当な溶媒、例えばブチロニトリルまたはn−ブタノール中の、1.0当量の化合物(7)および0.5〜2当量の化合物(6)からなる。
工程(1h)において、式(4)の化合物を、適当な脱保護試薬、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは炭酸カリウムで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは水および水混和性アルコール、例えばエタノールもしくはメタノールの混合物の存在下、10〜50℃で、3〜100時間、処理する。代表的な条件は、25〜40℃で、12〜100時間、エタノールおよび水の混合物中の、1.0当量の化合物(4)および4〜10当量の水酸化ナトリウムからなる。
工程1(i)において、PG2は、T.W. Greene and P. Wutzによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して除去し得る。PG2がベンジルである場合、代表的な条件は、40〜80psiの水素下、25〜60℃で、2〜54時間、適当な触媒、例えば20% Pd(OH)2/Cまたは5% Pd/Cの存在下、適当な溶媒、例えばエタノール、水性エタノール、テトラヒドロフラン、水性テトラヒドロフラン、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジメチルホルムアミド中の、1.0当量の化合物(2)からなる。
この実施形態において、PG2およびPG3の両方を、T.W. GreeneおよびP. Wutzによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を用いて、除去し得る。PG2がベンジルである場合、工程(1i)についての代表的条件は、40〜80psiの水素下、25〜60℃で、2〜48時間、適当な触媒、例えば20% Pd(OH)2/Cまたは5% Pd/Cの存在下、適当な溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは酢酸エチルおよびn−ブチルアセテートの混合物中の、1.0当量の化合物(3)からなる。PG3がtert−ブチルジメチルシリルである場合、工程(1f)についての代表的な条件は、10〜40℃で、1〜48時間、適当な溶媒、例えば水性メタノール、水性エタノールまたは水性アセトニトリル中の、1.0当量の化合物(3a)および1.0〜10.0当量のアンモニウムフルオリドからなる。
好ましくは、上記化合物において、ヒドロキシルまたはOPG3基で置換された炭素は、R配置である。
あるいは、脱保護工程(1i)を、脱保護工程(1h)の前に実施し得る。
あるいは、工程(1e)は、式(5b)の化合物を使用して、以下の工程と置換し得る。
あるいは、脱保護工程(1i)を、脱保護工程(1h)の前に実施し得る。
あるいは、工程(1e)は、式(5b)の化合物を使用して、以下の工程と置換し得る。
工程(1j)および(1k)の条件は、上記それぞれの工程(1e)および(1h)について開示される条件と同様である。好ましくは、上記化合物において、ヒドロキシルまたはOPG3基で置換された炭素原子は、R配置である。
工程(1j)において、式(7)のアミンを、場合により、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、トリエタノールアミン、リン酸水素二カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばプロピオニトリル、ブチロニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン、n−プロピルアセテート、n−ブチルアセテートまたは4−メチル−2−ペンタノンの存在下、温度50℃〜150℃で、12〜48時間、活性化された式(5b)の化合物と反応させる。代表的な条件は、110〜120℃で、24〜48時間、ブチロニトリル中の1.0当量の化合物(7)、0.5〜2.0当量の化合物(5b)および2〜5当量の炭酸水素ナトリウムからなる。
工程(1k)において、式(3a)の化合物を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは水および水混和性アルコール、例えばエタノールもしくはメタノールの混合物の存在下、10〜50℃で、3〜100時間、適当な脱保護試薬、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは炭酸カリウムで処理する。代表的な条件は、25〜40℃で、12〜100時間、エタノールおよび水の混合物中の、1.0当量の化合物(3a)および4〜10当量の水酸化ナトリウムからなる。
あるいは、式(3a)の化合物の式(I)の化合物への変換についての脱保護工程の順序は、PG2、PG3およびメタンスルホンアミドのいずれかを任意の順で除去し得るように、変更できる。
化合物(5a)の製造の詳細は、実施例に開示される。
好ましくは、上記化合物において、ヒドロキシルまたはOTBDMS基で置換された炭素原子は、R配置である。
PG2、PG3およびLGは上記の通り定義される。
好ましくは、上記化合物において、ヒドロキシルまたはOPG3基で置換された炭素原子はR配置である。
工程(2a)において、式(5a)の化合物を、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはn−ブチルリチウムの存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、温度−80℃〜80℃で、1〜24時間、メタンスルホニルクロリドで処理する。代表的な条件は、1〜5時間、5〜25℃で、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中の、1.0当量の化合物(5a)、2〜5当量のジイソプロピルエチルアミンおよび1〜5当量のメタンスルホニルクロリドからなる。
工程(2b)において、PG3を、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して除去し得る。PG3がtert−ブチルジメチルシリルである場合、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはプロピオニトリルの存在下、脱保護試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、HF、またはトリエチルアミントリヒドロフルオリドを使用し得る。代表的な条件は、25〜40℃で、12〜48時間、適当な溶媒、例えばメタノール、またはテトラヒドロフラン中の、1.0当量の化合物(5b)、および1〜5当量のトリエチルアミントリヒドロフルオリドからなる。
工程(2c)において、式(13)の化合物を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、水の存在下、2〜24時間、10〜40℃で、適当な塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンと反応させる。代表的な条件は、20〜25℃で、12〜18時間、適当な溶媒、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中の、1.0当量の化合物(13)および1〜5当量の炭酸カリウムからなる。
式H−Q1の化合物は市販されているか、または市販の材料から当業者に周知の従来法(例えば、還元、酸化、アルキル化、遷移金属仲介カップリング、保護、脱保護等)により製造し得る。このような製造の例は、WO2004/032921、WO2004/108676、WO2004/108675およびWO2004/100950に開示される。
式(12)の化合物の製造の詳細は実施例に開示される。
工程(4a)において、式(18)のジエステルは、分子の残りの部分を修飾することなく酸からエステルを製造する当業者に周知の任意の方法に従って、式(17)の二酸のエステル化により製造される。代表的な条件は、酸性触媒、例えば塩化水素または硫酸の存在下、温度10℃〜100℃で、6〜24時間、アルコール溶媒、好ましくはエタノールと反応させる1.0当量の式(17)の二酸からなる。
工程(4b)において、式(18)のジエステルは、当該分野で公知の適当な酵素、例えばリパーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼ、好ましくはリパーゼの存在下、式(16)のモノエステルに選択的に加水分解される。好ましい酵素はMucor Mieheiエステラーゼ、Rhizomucor Mieheiリパーゼ、Thermomuces Languinosusリパーゼ、Penicillinアシラーゼである。より好ましくは、反応は、pH5〜9、および温度10℃〜40℃で、水中、適当な緩衝化剤、例えば酢酸カルシウム、リン酸水素二カリウムまたはトリエタノールアミンの存在下、および場合により適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下、Lipolase(R) (Thermomuces Languinosusリパーゼ, (EC No 3.1.1.3))を用いて実施される。代表的な条件は、12〜24時間、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加により、pH5.5〜6.8を維持した、温度20℃〜40℃の酢酸カルシウム緩衝溶液中、Lipolase(R) (液剤)5〜200 mlと反応する1.0当量の式(18)のジエステルからなる。
工程(5a)において、式(14a)のエステルは、分子の残りの部分を修飾することなく酸からエステルを製造する当業者に周知の任意の方法に従って、式(14)の酸のエステル化により製造される。代表的な条件は、酸触媒、例えば塩化水素または硫酸の存在下、温度20℃〜100℃で、1〜12時間、アルコール性溶媒、好ましくはエタノールと反応させる1.0当量の式(14)の酸からなる。
工程(5b)において、式(14a)のアミドは、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論を使用して、脱保護される。代表的な条件は、温度50℃〜120℃で、12〜24時間、適当な溶媒、例えばエタノールおよび酢酸の混合物中の1〜3当量のチオ尿素と反応させる1.0当量の式(14a)のクロロアセトアミドからなる。
スキーム6において、PG1は好ましくはトリクロロアセチルまたはクロロアセチルである。より好ましくは、PG1はトリクロロアセチルである。
工程(6a)において、式(15)の第三級アルコールをアルキルまたはアリールニトリルおよび酸触媒で処理し、式(10)のアミドを得る。好ましくは、式(15)の第三級アルコールを、酸、例えば硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸の存在下、トリクロロアセトニトリルまたはクロロアセトニトリルと反応させ、式(20)の保護されたアミドを得る。代表的な条件は、温度0℃〜25℃で、1〜8時間、適当な溶媒、例えば酢酸中の1.0当量の式(15)のアルコールおよび1〜2当量のトリクロロアセトニトリルの溶液に、式(15)のアルコール1グラム当たり濃(98%)硫酸1〜3mLを添加することからなる。
工程(6b)において、式(10)のカルボン酸を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンおよび適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ピバロイルクロリドまたはイソブチルクロロホルメートの存在下、場合により、適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリルまたはピリジン中の適当な添加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、式H−Q1の第1級または第2級アミンまたはその塩と反応させる。代表的な条件は、20〜60℃で、12〜36時間、適当な溶媒、例えば酢酸エチル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド中の、1.0当量の式(10)の化合物、0.8〜1.2当量の式H−Q1の化合物、1〜5当量の塩基、1〜2当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1.05〜2当量の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドからなる。
工程(6c)において、PG1を、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論または他の当業者に周知の方法を使用して、除去する。PG1がトリクロロアセチルである場合、代表的な条件は、温度30℃〜80℃で、16〜36時間、適当な溶媒、例えば水、エタノールまたはメタノールまたは好ましくは水およびエタノールの混合物中の、1.0当量の化合物(8)および2〜10当量の適当な塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムからなる。
スキーム7において、PG1は好ましくはトリクロロアセチルまたはクロロアセチルである。より好ましくは、PG1はクロロアセチルである。
工程(7a)において、式(15)のカルボン酸を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンおよび適当なカップリング試薬、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ピバロイルクロリドまたはイソブチルクロロホルメートの存在下、場合により、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリルまたはピリジン中の、適当な添加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、式H−Q1の第一級もしくは第二級アミンまたはその塩と反応させる。代表的な条件は、20〜60℃で、1〜24時間、適当な溶媒、例えば ジクロロメタン、酢酸エチル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド中の、1.0当量の式(15)の化合物、0.8〜1.2当量の式H−Q1の化合物、1〜5当量の塩基、0.4〜2当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1〜2当量の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドからなる。
工程(7b)において、式(19)の第三級アルコールを、アルキルまたはアリールニトリルおよび酸触媒で処理し、式(8)のアミドを得る。好ましくは、式(19)の第三級アルコールを、酸、例えば硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸の存在下、トリクロロアセトニトリルまたはクロロアセトニトリルと反応させ、保護された式(8)のアミドを得る。代表的な条件は、温度0℃〜75℃で、1〜8時間、1.0当量の式(19)のアルコールおよび式(19)のアルコール1グラム当たりクロロアセトニトリル2〜5mLの溶液に、式(19)のアルコール1グラム当たりトリフルオロ酢酸2〜5mLを添加することからなる。式(8)の化合物は、工程(7c)を実施する前に単離し得る。
工程(7c)において、PG1を、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される標準的方法論または他の当業者に周知の方法を使用して、除去する。PG1がクロロアセチルである場合、代表的な条件は、温度50℃〜120℃で、1〜36時間、適当な溶媒、例えば酢酸、イソプロパノール、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、好ましくは酢酸中の、1.0当量の化合物(8)および2〜8当量のチオ尿素からなる。
本発明の方法は、以下の実施例により例示される。
実施例1: N−(4'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルメチル)−2−(3−{2−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−アセトアミドの製造
製造例1: ジエチル2,2'−(1,3−フェニレン)ジアセテート
エタノール(455.5L)中の2,2'−(1,3−フェニレン)二酢酸(45.55kg; 234.6モル)の懸濁液に、濃硫酸(1.82L)を入れた。生じた薄い懸濁液を20時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてエタノールを大気圧で除去し、そしてトルエン(136.5L)で置換した。トルエン溶液を5%水性炭酸水素ナトリウム(1×91L)で洗浄し、次いでトルエン中のおよそ1mL/g溶液に濃縮し、そして次工程に進めた。真空下、濃縮乾固したアリコートの分析は、約100%収率を示した。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.21 (t, 6H), 3.59 (s, 4H), 4.10 (q, 4H), 7.15−7.27 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) : m/z 251 [M+H]+
製造例1: ジエチル2,2'−(1,3−フェニレン)ジアセテート
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.21 (t, 6H), 3.59 (s, 4H), 4.10 (q, 4H), 7.15−7.27 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) : m/z 251 [M+H]+
製造例2: [3−(2−オキソ−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
Lipolase(R) (Thermomyces lanuginosusリパーゼ溶液; 9.4L)を0.2M酢酸カルシウム水溶液(117.5L)に添加し、そしてその均一溶液を周囲温度で30分間撹拌した。製造例1からの生成物(29.35kg, 117.3モル)のトルエン溶液を添加し、そして反応物を周囲温度で撹拌した。pHを15分ごとに確認し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液のアリコートの添加により、5.5〜6.8に維持した。反応を48時間後に終えた。pHを1M水性塩酸を用いて3〜4に調整し、そして酢酸エチルを添加した(117L)。二相混合物をGauthierフィルターを介して濾過し、変性した酵素を除去した。次いで、この混合物を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×117L)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム(3×149.69L)で抽出した。合わせた炭酸水素ナトリウム抽出物を2M水性塩酸を用いてpH2に調整し、そして生じた溶液をトルエン(2×147L)で抽出した。次いで、このトルエン抽出物を次工程における使用のため、およそ1mL/g トルエン溶液に濃縮した。真空下、濃縮乾固させたアリコートの分析は、19.68kg; 75.6%の表題化合物の収率を示した。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.18−7.32 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー): m/z 245 [M+Na]+
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.18−7.32 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー): m/z 245 [M+Na]+
製造例2の生成物の製造のための別法
THF(3.0L)中の2,2'−(1,3−フェニレン)二酢酸(300.0g; 1.54モル)の懸濁液に、無水エタノール(85.41g; 1.85モル)および37%水性塩酸(30mL)を入れ、ほぼ完全に溶解させた。生じた薄い懸濁液を、反応が終わるまで50℃に加熱した(HPLCによりモニターした)。一旦反応を終えると、溶媒を除去し、そしてトルエン(1.5L)と交換し、そして生じた懸濁液を激しく15分間撹拌し、真空濾過した。沈殿物を新しいトルエン(300mL)で洗浄し、次いで捨てた(この沈殿物は出発物の2,2'−(1,3−フェニレン)二酢酸である)。トルエン溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム(1.35L+2×300mL)で抽出した。合わせた炭酸水素ナトリウム抽出物を、37%塩酸および2M 塩酸の組み合わせを用いてpH5〜6に調整し、そして生じたわずかに乳白色の溶液をtert−ブチルメチルエーテル(1.2L+2×600mL)で抽出した。合わせたtert−ブチルメチルエーテル抽出物を脱塩水(600mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固し、淡い麦わら色の油状物として表題化合物を得た(134.1g)。
THF(3.0L)中の2,2'−(1,3−フェニレン)二酢酸(300.0g; 1.54モル)の懸濁液に、無水エタノール(85.41g; 1.85モル)および37%水性塩酸(30mL)を入れ、ほぼ完全に溶解させた。生じた薄い懸濁液を、反応が終わるまで50℃に加熱した(HPLCによりモニターした)。一旦反応を終えると、溶媒を除去し、そしてトルエン(1.5L)と交換し、そして生じた懸濁液を激しく15分間撹拌し、真空濾過した。沈殿物を新しいトルエン(300mL)で洗浄し、次いで捨てた(この沈殿物は出発物の2,2'−(1,3−フェニレン)二酢酸である)。トルエン溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム(1.35L+2×300mL)で抽出した。合わせた炭酸水素ナトリウム抽出物を、37%塩酸および2M 塩酸の組み合わせを用いてpH5〜6に調整し、そして生じたわずかに乳白色の溶液をtert−ブチルメチルエーテル(1.2L+2×600mL)で抽出した。合わせたtert−ブチルメチルエーテル抽出物を脱塩水(600mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固し、淡い麦わら色の油状物として表題化合物を得た(134.1g)。
製造例3: [3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸
製造例2の生成物のトルエン溶液(3.59kg, 修正溶媒; 16.15モル)を、窒素下、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして0〜5℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(1Mテトラヒドロフラン溶液56.53L, 56.53mol)を、15℃以下の温度を維持する速度で、この溶液に添加した。添加が終わったならば、反応物を周囲温度に温め、そして終了まで撹拌した。次いで、反応混合物を0〜5℃に冷却し、そして脱塩水(17.95L)を添加し、15℃以下を維持した。一旦添加を終えると、pHを5M 塩酸の添加により、1〜2.5に調整した。この混合物をイソプロピルアセテート(2×17.95L)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×17.95L)で洗浄し、次いでイソプロピルアセテートを蒸留し、そしてトルエンで置き換えて、およそ5mL/gのトルエンに濃縮した。トルエン溶液を5℃に冷却し、そして生じたスラリーを2時間粒状にした。生成物を、トルエン(3.59L)により洗浄して濾過により単離し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(2.29kg, 68%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12−7.30 (4H, m)。
MS (ESI): m/z 209 [M+H]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12−7.30 (4H, m)。
MS (ESI): m/z 209 [M+H]+
製造例4:{3−[2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸
2−クロロアセトニトリル(1.63kg, 21.62モル)を、ジクロロメタン(15L)中の製造例3からのアルコール溶液(3.00kg, 14.41モル)に添加した。生じた溶液を温度5℃〜10℃を維持して酢酸(2.6kg, 43.23モル)で処理した。生じた溶液を温度5℃〜10℃を維持して濃硫酸(2.83kg, 28.82モル)で処理した。この混合物を20℃に温め、そして90分後に反応混合物を10℃以下の温度を維持する冷水(30L)に添加した。この混合物を5〜10℃で30分間、次いで20℃で30分間撹拌した。この層を分離し、そして水層をさらに別のジクロロメタン(15L)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を大気圧で8L体積まで蒸留した。濃縮物をn−ヘプタン(27L)およびトルエン(3L)で処理し、そして真空濃縮し、残留ジクロロメタンを除去した。生じたスラリーを20℃で2時間粒状にし、そして固体の沈殿物を濾過により単離し、そしてn−ヘプタン(2×3L)で洗浄して、オフホワイト固体として表題化合物(3.76kg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.36 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.06−7.31 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) : m/z 282 [M−H]-
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.36 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.06−7.31 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) : m/z 282 [M−H]-
製造例5: [3−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
エタノール(1.5L)中の製造例4からのアミド(151.4g, 534mmol)、チオ尿素(48.7g, 640mmol)および酢酸(303ml)の混合物を、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして懸濁液を真空濃縮した。この残留物をトルエン(2×900mL)と共沸させ、次いでエタノール(1.5L)で処理し、そして1時間撹拌した。この固体沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を氷浴で冷却し、98% 硫酸(227mL)で処理し、そして1時間、周囲温度で撹拌した。溶液を真空濃縮し、エタノールのほとんどを除去し、そして水性炭酸水素ナトリウムを用いてpH9に調整した。この固体沈殿物をろ過により除去し、そして水(300mL)、次いで酢酸エチル(1.0L)で洗浄した。合わせた二相の濾液および洗浄液の層を分離し、そして水層を酢酸エチル(1.0L+500mL)で再度抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮して、褐色油状物として表題化合物を得た(89.5g)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s,
2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s,
2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H)。
製造例5a: [3−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル、ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩
アセトニトリル(24.8L)中の製造例5からのアミンの溶液(推定9.45mol)を、アセトニトリル(18.6L)中のジ−p−トルオイル−L−酒石酸(3.65kg, 9.45モル)溶液で処理した。生じたスラリーを15時間、20℃で撹拌し、そして固体沈殿物を濾過により単離し、そしてアセトニトリル(2×6.2L)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(5.72kg)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 1.13 (s, 6H), 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.80 (d, 4H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 1.13 (s, 6H), 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.80 (d, 4H)。
製造例5:[3−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
水(35.04L)中の炭酸カリウム(6.232kg, 45.1mol) の溶液を、プロピオニトリル(35.04L)中の製造例5aからの塩(7.008kg, 11.272mol)の懸濁液に添加し、そして撹拌し、全固体を溶解した。次いで相を分離し、そしてプロピオニトリル相を水(17.52L)で洗浄した。溶液は減圧下でおよそ3.70kgに体積を減少させ、プロピオニトリル溶液として表題化合物を得た。サンプル(20mL)を取り出し、そして、ウェイト/ウェイトアッセイ(weight/weight assay)のために濃縮乾固した;収率は92%であることが示された。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1H)。
製造例5の生成物の製造のための別法
エタノール(34.1L)中の製造例14からのアミドの溶液(3.10kg, 9.945モル)を、チオ尿素(0.91kg, 11.93モル)および酢酸(6.2L)で処理し、そして4時間加熱還流した。この混合物を冷却し、そして固体沈殿物を濾過により除去し、そしてエタノール(3.1L)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を8L体積まで真空濃縮し、そしてトルエン(31.0Lおよび24.8L)と一緒に真空で8Lまで共沸した。生じた混合物を水(9.3L)および2M炭酸ナトリウム水溶液(7.5L)で処理し、そしてジクロロメタン(31.0Lおよび15.5L)で抽出した。 合わせたジクロロメタン抽出物を大気圧で8L体積まで濃縮し、アセトニトリル(12.4L)で処理し、そして8L体積まで真空濃縮した。濃縮物をアセトニトリル(24.8L)で希釈し、そして製造例5aで直接用いた。
エタノール(34.1L)中の製造例14からのアミドの溶液(3.10kg, 9.945モル)を、チオ尿素(0.91kg, 11.93モル)および酢酸(6.2L)で処理し、そして4時間加熱還流した。この混合物を冷却し、そして固体沈殿物を濾過により除去し、そしてエタノール(3.1L)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を8L体積まで真空濃縮し、そしてトルエン(31.0Lおよび24.8L)と一緒に真空で8Lまで共沸した。生じた混合物を水(9.3L)および2M炭酸ナトリウム水溶液(7.5L)で処理し、そしてジクロロメタン(31.0Lおよび15.5L)で抽出した。 合わせたジクロロメタン抽出物を大気圧で8L体積まで濃縮し、アセトニトリル(12.4L)で処理し、そして8L体積まで真空濃縮した。濃縮物をアセトニトリル(24.8L)で希釈し、そして製造例5aで直接用いた。
製造例6: N−{2−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル] フェニル}メタンスルホンアミド
ピリジン(18.4ml; 227.2mmol)を、THF(160ml)中の(1R)−1−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−ブロモエタノール(Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96)(36.59g; 113.6)の溶液に添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド(10.5mL; 136.3mmol)を添加し、そして反応混合物を20〜25℃で、2時間撹拌した。この反応を1M 塩酸(180mL)でクエンチし、次いでトルエン(180mL)で抽出した。次いでトルエン溶液を水(2×90mL)で洗浄した。次いで、トルエン溶液を減圧下、45℃で110mLに濃縮し、次いで溶液を室温(20〜25℃)まで冷やし、そして1時間撹拌し、次いで混合物を10〜15℃に冷やし、そして1時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、トルエン(2×10mL)で洗浄し、ピンク固体として表題化合物を得た(37.95g)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 2.93 (s, 3H), 3.52−3.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.19−7.22 (m, 1H), 7.33−7.36 (m, 2H), 7.40−7.43 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.95 (s, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー): m/z 398/400 [M−H]-
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 2.93 (s, 3H), 3.52−3.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.19−7.22 (m, 1H), 7.33−7.36 (m, 2H), 7.40−7.43 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.95 (s, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー): m/z 398/400 [M−H]-
製造例6の生成物の製造のための代替手順
製造例6の生成物は、Journal of the American Oil Chemists' Society 1998, 75, 1473ならびに以下の実施例に記載される、N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−アセチル)−フェニル]−メタンスルホンアミドの立体選択的酵素還元(Journal of Medicinal Chemistry, 1967, 10, 462 and Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 738)により製造することができる。
生物変換(biotrans formation)は、化学的相互作用が生じるために適当な条件下、変換される物質、および他の必要な反応物質を種々の生物に由来する酵素と接触させることにより、当業者によって達成され得る。後に、反応生成物を分離し、そして目的の生成物を、それらの化学構造ならびに物理学的および生物学的特性の解明のために精製する。酵素は、精製された試薬として存在しても、粗製抽出物またはライゼート中にあっても、または完全な細胞中にあってもよく、そして溶液中にあっても、懸濁液(例えば完全な細胞)中にあっても、支持表面に共有結合していても、または浸透マトリックス(例えばアガロースまたはアルギネートビーズ)中に包理されていてもよい。基質および他の必要な反応物質(例えば水、空気、補助因子)を化学的指令として供給する。一般的に、反応を、水性および/または有機性の1またはそれ以上の液相の存在下で実施して、反応物および生成物の物質移動を促進する。反応を無菌的またはそうでなくても行うことができる。反応およびその反応生成物の単離の進行をモニターする条件は、反応系の物理的特性ならびに反応物および生成物の化学的性質にしたがって変更する。
製造例6の生成物は、Journal of the American Oil Chemists' Society 1998, 75, 1473ならびに以下の実施例に記載される、N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−アセチル)−フェニル]−メタンスルホンアミドの立体選択的酵素還元(Journal of Medicinal Chemistry, 1967, 10, 462 and Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 738)により製造することができる。
生物変換(biotrans formation)は、化学的相互作用が生じるために適当な条件下、変換される物質、および他の必要な反応物質を種々の生物に由来する酵素と接触させることにより、当業者によって達成され得る。後に、反応生成物を分離し、そして目的の生成物を、それらの化学構造ならびに物理学的および生物学的特性の解明のために精製する。酵素は、精製された試薬として存在しても、粗製抽出物またはライゼート中にあっても、または完全な細胞中にあってもよく、そして溶液中にあっても、懸濁液(例えば完全な細胞)中にあっても、支持表面に共有結合していても、または浸透マトリックス(例えばアガロースまたはアルギネートビーズ)中に包理されていてもよい。基質および他の必要な反応物質(例えば水、空気、補助因子)を化学的指令として供給する。一般的に、反応を、水性および/または有機性の1またはそれ以上の液相の存在下で実施して、反応物および生成物の物質移動を促進する。反応を無菌的またはそうでなくても行うことができる。反応およびその反応生成物の単離の進行をモニターする条件は、反応系の物理的特性ならびに反応物および生成物の化学的性質にしたがって変更する。
全細胞生体触媒について、栄養メディウム(例えば、IOWA Medium: デキストロース、酵母抽出物、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、大豆粉剤、水; 中性のpHに調整)を1またはそれ以上の培養容器(例えば、発酵管またはフラスコ)に添加し、次いで蒸気滅菌した。各管に、アガーカルチャーからのグロース、洗浄された細胞もしくは胞子の懸濁液、または生物変換微生物の液体栄養培地からのブロスを、無菌的に接種した。管を、適当な集団サイズまで微生物の成長を促進させるのに十分な時間(例えば、1〜3日)、適当な温度(例えば、20〜40℃)で、発酵および振盪(例えば、100〜300rpmで回転操作)のために設計されたシェーカーに載置した。変換されるべき化合物(すなわち、基質)を、水または適当な水混和性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチルアルコール、メチルアルコール)中に溶解した。生物変換容器の各々に、生じた溶液を基質の所望の濃度を達成するために、無菌的に添加した。投与された管をシェーカーに載置し、そしてこれまでのように振盪し、基質を微生物代謝により生成物に変換した(例えば、1〜10日)。
単離した酵素は、適当な緩衝液(例えばリン酸カリウム)中で、任意の必要とされる補因子および基質と一緒に、有機溶媒無しでかまたは有りで、適当な温度(25〜37℃)でかつ生物触媒の持続時間に、適当な撹拌により混合し得る。多くの酵素をマイクロタイタープレートですぐにスクリーニングすることができる。酵素を適当な緩衝液中に溶解し、そしてマイクロタイタープレートの個々のウェルに分配した。酵素を凍結させるか(−80℃)、または直ちに用いることができる。スクリーニングのために、さらに緩衝液を基質および酵素機能に必要とされる任意の補因子(例えば、NADPH)と共に各ウェルに添加した。次いで、プレートを上記のように混合した(例えば、Eppendorfサーモミキサー)。
生物変換容器の中身を、水相から固体を分離するため機械的に処理(例えば濾過または遠心分離)して、および/または所望の化合物の抽出のために最適なpHで抽出した(水不混和性有機溶媒は、塩化メチレンまたは酢酸エチルを含むがこれには限定されない)。サンプルをHPLCまたは他の適当な技術により分析することができる。
以下は、目的の化合物を製造するために当業者により用いられ得る、生物変換を実施する実験室規模のスクリーニング法の2つの例である。
製造例6の合成のための別法1:対応する(R)−アルコールへのN−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−アセチル)−フェニル]−メタンスルホンアミドの立体選択的微生物還元 インキュベーションを、ステンレススチールMortonクロージャーを備える16×125mmガラス管において、IOWAメディウム2.5ml(無水デキストロース, 20g; 酵母抽出物, 5g; リン酸水素二カリウム, 5g; 塩化ナトリウム, 5g; 大豆粉剤, 5g; 蒸留水, 1L; 1N塩酸によりpH 7.0に調整され、15分間、15psigおよび121℃で蒸気滅菌される)中で実施した。管に、Candida magnoliae ATCC 56463 myceliumの低温で保存(−80℃)されたストック0.025mLを無菌で接種した。接種された管を回転式シェーカー(2−インチスロー)にわずかな角度で備え、 そして210rpmおよび29℃、2日間振盪した。N−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−アセチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(すなわち、基質)をジメチルスルホキシド(10mg/mL)中に溶解した。基質を各管に添加し、初期の基質濃度0.1mg/mL〜1mg/mLを与えた。投与された管を210rpmおよび29℃で、さらに6日間振盪した。6日の生物変換期間の終わりに、生物変換管の中身を酢酸エチル4mLで抽出した。有機相を窒素下で濃縮した。キラルHPLC分析のため、残留物を、適当な量のメタノール中で再構成した。1mg/mL基質濃度において、(R)−アルコールへの反応収率は33%、>99% eeであった。
キラルHPLC分析方法:
機器: 996フォトダイオードアレーディテクターを備えるWaters 2695 HPLCシステム。
カラム: Chiralpak AD−H, 4.6×150mm。
移動相: メタノール:エタノール[1:1]、1ml/分。
検出: PDA maxplot: 210〜400 nm。
(R)−アルコールを2.95分で溶出;基質を6.02分で溶出。
機器: 996フォトダイオードアレーディテクターを備えるWaters 2695 HPLCシステム。
カラム: Chiralpak AD−H, 4.6×150mm。
移動相: メタノール:エタノール[1:1]、1ml/分。
検出: PDA maxplot: 210〜400 nm。
(R)−アルコールを2.95分で溶出;基質を6.02分で溶出。
製造例6の合成のための別法2:対応する(R)−アルコールへのN−[2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモ−アセチル)−フェニル]−メタンスルホンアミドの立体選択的酵素還元
BioCatalytics (Pasadena、CA)のKRED−130(50mg)を緩衝液1.5mL(50mM リン酸カリウ
ム緩衝液、0.1M 塩化カリウム、0.5mM ジチオスレイトール、pH 6.0)中に溶解し、そして0.030mLをケトレダクターゼスクリーニングプレートの一部としてウェルに分配した。プレートを−80℃でポリプロピレンカバーをして凍結し、そしてこの実験の使用前に解凍した。緩衝液(上記)0.42mLを、基質0.1mg(10mg/mL DMSOストック溶液0.01mL)およびNADPH
(100mg/mL 水ストック溶液0.040mL)と一緒に各スクリーニングウェルに添加した。プレートをEppendorfサーモミキサーRにおいて、30℃および750rpmで、24時間インキュベートした。各ウェルを酢酸エチル0.8mLで抽出し、次いで遠心分離した(Damon IEC遠心分離機(CRU5000), 2200rpm, 3分)。0.7mLを各ウェルから新しいマイクロタイタープレートに移した。有機相を窒素下で乾燥させ、次いでHPLC分析(上記)のためにメタノール中に再構成した。所望の(R)−アルコールを、57%収率で製造した。>99% ee。
BioCatalytics (Pasadena、CA)のKRED−130(50mg)を緩衝液1.5mL(50mM リン酸カリウ
ム緩衝液、0.1M 塩化カリウム、0.5mM ジチオスレイトール、pH 6.0)中に溶解し、そして0.030mLをケトレダクターゼスクリーニングプレートの一部としてウェルに分配した。プレートを−80℃でポリプロピレンカバーをして凍結し、そしてこの実験の使用前に解凍した。緩衝液(上記)0.42mLを、基質0.1mg(10mg/mL DMSOストック溶液0.01mL)およびNADPH
(100mg/mL 水ストック溶液0.040mL)と一緒に各スクリーニングウェルに添加した。プレートをEppendorfサーモミキサーRにおいて、30℃および750rpmで、24時間インキュベートした。各ウェルを酢酸エチル0.8mLで抽出し、次いで遠心分離した(Damon IEC遠心分離機(CRU5000), 2200rpm, 3分)。0.7mLを各ウェルから新しいマイクロタイタープレートに移した。有機相を窒素下で乾燥させ、次いでHPLC分析(上記)のためにメタノール中に再構成した。所望の(R)−アルコールを、57%収率で製造した。>99% ee。
製造例7: N−[2−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ} エチル)フェニル]メタンスルホンアミド
製造例6のブロミド(10g; 25.0mmol)の溶液をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、次いでイミダゾール(4.58g; 37.5mmol)、引き続きtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.27g; 35.0mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、次いで30℃まで冷却した。混合物をイソプロピルアセテート(80mL)で希釈し、次いで2M 塩酸(50mL)でクエンチし、そして激しく10分間攪拌した。この相を分離し、そして有機相を水(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を減圧下、45℃で、体積を25〜30mLに減少させた。次いで、溶液を室温に冷却し、そして懸濁液をすばやく形成し、そして室温で30分間攪拌した。次いで、ヘプタン(20mL)を10分かけて添加し、そして懸濁液を5〜10℃まで冷却し、そして1時間撹拌した。次いで、懸濁液をろ過し、そしてろ紙上で、ヘプタン(2×10mL)を用いて洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(11.05g)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: −0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H0, 4.80−4.83 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.36−7.44 (m, 5H), 7.52−7.54 (m, 1H) ppm.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: −0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H0, 4.80−4.83 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.36−7.44 (m, 5H), 7.52−7.54 (m, 1H) ppm.
製造例8: N−[2−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル) フェニル]−ジメタンスルホンアミド
製造例7に記載されたようにして製造されたN−[2−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド(20.0g; 39.2mmoL)およびジイソプロピルエチルアミン(24mL; 138mmol)を、アセトニトリル(100mL)中に合わせ、そして約5℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(9.0mL; 118.8mmol)を、約10分かけて添加し、そして生じた混合物を約1時間、5℃で攪拌した。水(300mL)を添加し、そして生じたスラリーを15分間粒状にし、次いで濾過し、そして真空下、40℃で乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を得た(23.3g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: −0.06 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.31 (s, 6H), 3.40−3.50 (m, 2H), 4.83 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.32−7.42 (m, 5H), 7.46−7.50 (m, 2H) ppm。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: −0.06 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.31 (s, 6H), 3.40−3.50 (m, 2H), 4.83 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.32−7.42 (m, 5H), 7.46−7.50 (m, 2H) ppm。
製造例9: N−[2−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−ジメタンスルホンアミド
製造例8からのシリルエーテル(19.2g; 32.4mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)およびメタノール(2mL)の混合物中に懸濁した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド(9mL; 55.2mmol)を添加し、そして生じた溶液を30時間、周囲温度で攪拌した。反応物を水性アンモニア(35%, 20mL)でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル(2×30mL)中に抽出した。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮乾固させた。次いで、残留物を酢酸エチル(40mL)中で2時間スラリーにし、その後、生成物をろ過により単離し、酢酸エチル(10mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(20mL)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(11.3g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.33 (s, 6H), 3.51 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33−7.45 (m, 5H), 7.46−7.50 (m, 2H) ppm。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.33 (s, 6H), 3.51 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33−7.45 (m, 5H), 7.46−7.50 (m, 2H) ppm。
製造例10:N−[(R)−2−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−フェニル]−ジメタンスルホンアミド
メタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物中の製造例9からのブロモヒドリンの溶液(6.0g; 12.5mmol)に、炭酸カリウム(2.25g; 16.3mmoL)を添加し、そして生じた混合物を周囲温度で約18時間撹拌した。反応を水(60mL)でクエンチし、そしてプロピオニトリル(2×60mL) で抽出した。合わせたプロピオニトリル層を水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、淡黄色固体として表題化合物を得て(4.98g)、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.76 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31−7.44 (m, 4H), 7.46−7.50 (m, 2H) ppm。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.76 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31−7.44 (m, 4H), 7.46−7.50 (m, 2H) ppm。
製造例11:tert−ブチル(3−ブロモベンジル)カルバメート
トリエチルアミン(6.57L; 46.7mol)を、酢酸エチル(39.6L)中の3−ブロモベンジルアミンヒドロクロリド(9.9kg; 44.5mol)に添加し、そして生じた混合物を30分間、20〜25℃で攪拌し、次いで0℃に冷却した。次いで、酢酸エチル(19.8L)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(10.7kg; 49mol)の溶液を、30分かけて、温度0℃〜20℃に維持するような速度で添加した。次いで、反応混合物を20〜25℃で、2時間撹拌し、次いで水(29.7L)を添加し、そして混合物を激しく、10分間攪拌し、次いでこの相を分離した。酢酸エチル相を蒸留し、そして減圧下、35〜45℃で、およそ40Lの最終体積にヘプタンで交換し、次いで溶液を2時間かけて0℃まで冷却した。生じた懸濁液を0℃で、12時間攪拌し、次いで生成物をろ過により回収し、ヘプタン(2×3.37L)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(10.26kg)。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 4.25−4.32 (m, 2H), 4.75−4.90 (bs, 1H), 7.16−7.22 (m, 2H), 7.39 (dt, 1H), 7.43 (bs, 1H) ppm。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 4.25−4.32 (m, 2H), 4.75−4.90 (bs, 1H), 7.16−7.22 (m, 2H), 7.39 (dt, 1H), 7.43 (bs, 1H) ppm。
製造例12:tert−ブチル [(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]カルバメート
窒素を、20〜25℃で1時間、1,4−ジオキサン(25.6L)および脱塩水(25.6L)の混合物中の製造例11からのブロミド(5.12kg; 17.9mol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(2.71kg;
19.7moL)および炭酸ナトリウム(2.848kg; 26.8mol)の撹拌溶液に通して泡立てた。次いで、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウム(II)クロリド(14.6g; 0.0179 mol)を、混合物に添加し、そして窒素による泡立てをさらに30分間継続した。次いで、反応物を、65〜70℃で、窒素ブランケット下、2時間加熱した。反応物を20〜25℃まで冷却し、酢酸エチル(41L)を添加し、そして生じた混合物を激しく10分間攪拌し、次いで相を分離した。有機相を、脱塩水(18.9L)中のクエン酸(1.9kg)の溶液、引き続き脱塩水(18.9L)中の塩化ナトリウム溶液(3.15kg)で洗浄した。酢酸エチル溶液を活性炭(Darco KB 100メッシュ, ウェットパウダー; 5.12kg)で処理し、そして12時間撹拌した。次いで、生じたスラリーをArbocelに通して濾過し、そしてケーキをメタノール(25.6L)で洗浄した。合わせた濾液を蒸留し、そしてト減圧下、40〜50℃で、トルエンで交換して最終体積およそ15Lにした。次いで、溶液を2時間かけて10℃まで冷却し、そして生じた懸濁液を10℃で12時間攪拌した。生成物をろ過により単離し、そしてシクロヘキサン(2×2.56L)で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(4.26kg)。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 4.33−4.41 (m, 2H), 4.87−4.94 (bs, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43−7.45 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 298 [M−H]-, 322 [M+Na]+
19.7moL)および炭酸ナトリウム(2.848kg; 26.8mol)の撹拌溶液に通して泡立てた。次いで、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウム(II)クロリド(14.6g; 0.0179 mol)を、混合物に添加し、そして窒素による泡立てをさらに30分間継続した。次いで、反応物を、65〜70℃で、窒素ブランケット下、2時間加熱した。反応物を20〜25℃まで冷却し、酢酸エチル(41L)を添加し、そして生じた混合物を激しく10分間攪拌し、次いで相を分離した。有機相を、脱塩水(18.9L)中のクエン酸(1.9kg)の溶液、引き続き脱塩水(18.9L)中の塩化ナトリウム溶液(3.15kg)で洗浄した。酢酸エチル溶液を活性炭(Darco KB 100メッシュ, ウェットパウダー; 5.12kg)で処理し、そして12時間撹拌した。次いで、生じたスラリーをArbocelに通して濾過し、そしてケーキをメタノール(25.6L)で洗浄した。合わせた濾液を蒸留し、そしてト減圧下、40〜50℃で、トルエンで交換して最終体積およそ15Lにした。次いで、溶液を2時間かけて10℃まで冷却し、そして生じた懸濁液を10℃で12時間攪拌した。生成物をろ過により単離し、そしてシクロヘキサン(2×2.56L)で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(4.26kg)。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 4.33−4.41 (m, 2H), 4.87−4.94 (bs, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.43−7.45 (m, 4H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 298 [M−H]-, 322 [M+Na]+
製造例13:3'−(アミノメチル)ビフェニル−4−オールヒドロクロリド
1,4−ジオキサン/水(4M, 64.7L; 135mol)中の塩化水素の溶液を、1,4−ジオキサン(16.15L)中の製造例12からのフェノール(8.09kg; 27mol)溶液に、20分かけて添加し、そして生じた混合物を20〜25℃で1時間攪拌した。懸濁液を減圧下、40〜45℃で、およそ40Lまで濃縮し、そして12時間、20〜25℃で攪拌した。沈殿物をろ過により回収し、そして1,4−ジオキサン(2×4.05L)で洗浄した。生じたろ過ケーキをアセトニトリル(80.9L)に添加し、そして2時間加熱還流した。沈殿物をろ過により単離し、そしてアセトニトリル(2×4.05L)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(3.65kg; 57%)。
水性1,4−ジオキサン液体を蒸留し、そして、蒸気温度が100℃より高く、反応物体積が〜40Lになるまで新しい1,4−ジオキサンで交換した。反応混合物 を20〜25℃まで冷却し、18時間粒状にし、そして粗製生成物をろ過により単離した。生じたろ過ケーキをアセトニトリル(40L)に添加し、そして2時間加熱還流した。生じた沈殿物をろ過により単離し、そしてアセトニトリル(2×4.05L)で洗浄し、淡い褐色固体として表題化合物の2回目の回収を得た(2.36kg; 37%)。
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45−7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 198 [M−H]-, 200 [M+H]+
水性1,4−ジオキサン液体を蒸留し、そして、蒸気温度が100℃より高く、反応物体積が〜40Lになるまで新しい1,4−ジオキサンで交換した。反応混合物 を20〜25℃まで冷却し、18時間粒状にし、そして粗製生成物をろ過により単離した。生じたろ過ケーキをアセトニトリル(40L)に添加し、そして2時間加熱還流した。生じた沈殿物をろ過により単離し、そしてアセトニトリル(2×4.05L)で洗浄し、淡い褐色固体として表題化合物の2回目の回収を得た(2.36kg; 37%)。
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.45−7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 198 [M−H]-, 200 [M+H]+
製造例14:{3−[2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸エチルエステル
エタノール(30.1L)中の製造例4からの酸の溶液(3.76kg, 13.24モル)を、濃硫酸(130g, 1.31モル)で処理し、そして90分間加熱還流した。冷溶液を、1.0M炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0kg)を用いて〜pH5に調整した。混合物を8L体積に真空濃縮し、トルエン(11.7L)で希釈し、そして12L体積に真空濃縮した。濃縮物をトルエン(25.8L)で希釈し、水(22.6L)で洗浄し、そして水層をさらにトルエン(15.0L)で再抽出した。合わせたトルエン層を8Lまで真空濃縮した。濃縮物を35℃で保持し、そしてn−ヘプタン(15.0L)で処理し、上記30℃の温度に維持した。この混合物を冷却し、そして生じたスラリーを20℃で、2時間粒状にした。固体沈殿物をろ過により単離し、そしてn−ヘプタン(2×3.76L)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(3.15kg)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 1.14 (t, 3H), 1.19 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 3.59 (s,
2H), 3.94 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.59 (s, 1H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 1.14 (t, 3H), 1.19 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 3.59 (s,
2H), 3.94 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.59 (s, 1H)。
製造例15: エチル [3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピル)フェニル]アセテート
製造例5からのアミン(48.0g; 204mmol)を、およそ30分かけて、THF(50mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(55.0g; 252mmoL)および4−ジメチルアミノピリジン(1.5g; 12.3mmol) の溶液に添加し、そして生じた溶液を周囲温度で窒素下、23時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)と塩酸(1.5M, 150mL)との間に分配し、そして相を分離した。有機相を水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して、暗色褐色油状物として表題化合物(65.8g)を得て、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22−1.24 (m, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.27 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H) ppm。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22−1.24 (m, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.27 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H) ppm。
製造例16:[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピル)フェニル] 酢酸
水酸化ナトリウム(16.0g; 400mmoL)および水(100mL)を、THF(100mL)中の製造例15からのエチルエステル(64.7g; 193mmol)の冷溶液に添加し、そして生じた溶液を周囲温度で約16時間撹拌した。次いで、溶液を塩酸でpH1に酸性化し、そして生成物を酢酸エチル(2×200mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮し、濃い褐色湯状物として表題化合物を得た(57.3g)。トルエン/ヘプタンからの再結晶により、オフホワイト固体として生成物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.25 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H) ppm。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.25 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H) ppm。
製造例16の生成物の製造のための別法
ジイソプロピルエチルアミン(210mL; 1.21mol)を、プロピオニトリル(1.0L)中の製造例5aからの塩(250g; 0.40mol)の懸濁液に添加し、淡黄色溶液を得た。プロピオニトリル(250mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(97g; 0.44 mol)の溶液を添加し、そして生じた淡黄色溶液を周囲温度で21時間撹拌した。水(250mL)を添加し、そして混合物を30分間攪拌した。この相を分離し、そしてこの有機相を連続して10%水性クエン酸(500mL)、水(300mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。次いで、この有機相を暗橙色油状物に濃縮し、そしてテトラヒドロフラン(250mL)および水(250mL)の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム(80g; 2.0mol)を添加し、そして生じた混合物を周囲温度で91時間撹拌した。トルエン(400mL)を添加し、そして混合物を30分間攪拌し、次いでこの相を分離した。この有機相を水(200mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)の混合物で抽出した。次いで、合わせた水相を濃塩酸でpH1に調整し、そして酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×200mL)で洗浄し、次いで濃縮乾固した。生じた油状物を還流トルエン(100mL)中に溶解し、そしてヘプタン(〜400mL)を添加した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして3時間粒状にした。固体をろ過により単離し、ヘプタン(2×200mL)で洗浄し、そして真空オーブンで40℃で乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を得た(110.9g; 90%)。
ジイソプロピルエチルアミン(210mL; 1.21mol)を、プロピオニトリル(1.0L)中の製造例5aからの塩(250g; 0.40mol)の懸濁液に添加し、淡黄色溶液を得た。プロピオニトリル(250mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(97g; 0.44 mol)の溶液を添加し、そして生じた淡黄色溶液を周囲温度で21時間撹拌した。水(250mL)を添加し、そして混合物を30分間攪拌した。この相を分離し、そしてこの有機相を連続して10%水性クエン酸(500mL)、水(300mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。次いで、この有機相を暗橙色油状物に濃縮し、そしてテトラヒドロフラン(250mL)および水(250mL)の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム(80g; 2.0mol)を添加し、そして生じた混合物を周囲温度で91時間撹拌した。トルエン(400mL)を添加し、そして混合物を30分間攪拌し、次いでこの相を分離した。この有機相を水(200mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)の混合物で抽出した。次いで、合わせた水相を濃塩酸でpH1に調整し、そして酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(2×200mL)で洗浄し、次いで濃縮乾固した。生じた油状物を還流トルエン(100mL)中に溶解し、そしてヘプタン(〜400mL)を添加した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして3時間粒状にした。固体をろ過により単離し、ヘプタン(2×200mL)で洗浄し、そして真空オーブンで40℃で乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を得た(110.9g; 90%)。
製造例17:tert−ブチル−[2−(3−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−(ジメチル)エチル]カルバメート
アセトニトリル(125mL)中の製造例16からの酸(25g; 81.3mmol)、製造例13からのアミンヒドロクロリド(18.2g; 77.3mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(100mg; 0.81mmoL)およびジイソプロピルエチルアミン(22.1g; 170.8mmol) の混合物を、周囲温度で窒素下撹拌する一方、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(17.15g; 89.5mmol)を添加し、そして混合物を18時間、周囲温度で攪拌した。水(190mL)を添加し、そして生じた懸濁液を1.5時間攪拌した。次いで、固体を濾過により単離し、水(100mL)で洗浄し、そして20分間吸引乾燥した。湿ったろ過ケーキを、10%水性クエン酸(100mL)中において1時間スラリーにした。固体をろ過により単離し、水(100mL) で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(31.0g; 82%)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ: 1.11 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.85 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.09−7.20 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.35−7.42 (m, 4H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ: 1.11 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.85 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.09−7.20 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.35−7.42 (m, 4H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。
製造例18:{3−[2−(2,2,2−トリクロロ−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸
トリクロロアセトニトリル(20g, 0.14mol)を、酢酸(40mL)中の製造例3からのアルコール溶液(20g, 0.09mol)に添加した。生じた溶液を0℃まで冷却し、濃硫酸(98%; 30mL)で処理し、そして反応混合物を室温まで徐々に温めた。4時間後、反応混合物を氷/水(400mL)上に注ぎ、そして溶液をイソプロピルアセテート(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を脱塩水(120mL)で洗浄し、次いで真空濃縮し、粘性褐色油状物を得た。次いで、油状物をトルエン(100mL)で処理し、そして濃縮した。次いで、残留物をヘプタン(100mL)で処理し、そして真空ろ過し、オフホワイト固体として表題生成物を得た(28.32g)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.39 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.07−7.45 (m, 1H), ppm。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.39 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.07−7.45 (m, 1H), ppm。
製造例19:2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−{[4'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]アセトアミド
製造例13の生成物(19.8g, 0.085mol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(24.45g, 0.13mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17.2g, 0.13mol)、トリエチルアミン(42.9g, 0.42moL)および製造例18からの生成物(30g, 0.085mol)を、酢酸エチル中に懸濁し、そして40℃で、20時間加熱した。酢酸エチル溶液を水(4×150mL)で洗浄し、次いで濃縮し、褐色固体として表題化合物を得た(33.7g)。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.34 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.82−7.41 (m, 12H) ppm。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.34 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.82−7.41 (m, 12H) ppm。
製造例20: 2−[3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−フェニル]−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アセトアミド
エタノール(100mL)中の製造例17からのBoc−保護されたアミン(28.0g; 57.3mmol)の懸濁液を、塩酸(ジオキサン中の4M、35mL; 80mmoL)で処理し、そして反応物を約100時間、周囲温度で攪拌した。反応混合物を、水性アンモニア(35%, 30mL)および水(200mL)の混合物に注いだ。次いで、生成物をプロピオニトリル(2×50mL)およびn−ブタノール(100mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をアセトン(100mL)中で約18時間スラリーにし、そして生じた懸濁液をろ過し、そして乾燥させ、オフホワイト固体として表題化合物を得た(13.4g)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.09 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.08−7.15 (m, 3H), 7.20−7.42 (m, 8H)。
MS (エレクトロスプレー) m/z 389 [M+H]+, 372 [M−H2O]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.09 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.08−7.15 (m, 3H), 7.20−7.42 (m, 8H)。
MS (エレクトロスプレー) m/z 389 [M+H]+, 372 [M−H2O]+
製造例20の生成物の製造のための別法
別法1:
ジクロロメタン(150mL)中の製造例17からの保護されたアミン(31.0g; 63.4mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下攪拌し、一方、トリフルオロ酢酸(50mL; 649mmol)を添加した。生じた薄い橙褐色溶液を1.5時間攪拌し、次いで減圧下濃縮し、濃い褐色油状物を得た。この油状物を水および濃水性アンモニアの混合物(9:1、〜250mL)で処理し、pH12とし、次いで混合物を酢酸エチルおよびメタノール(9:1,2×150mL)の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた泡状物をアセトン(500mL)中で1時間還流し、次いで周囲温度まで冷却し、そして一晩粒状にした。この固体をろ過により単離し、アセトンで洗浄し、そして40℃で、真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(13.42g; 54%)。
別法1:
ジクロロメタン(150mL)中の製造例17からの保護されたアミン(31.0g; 63.4mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下攪拌し、一方、トリフルオロ酢酸(50mL; 649mmol)を添加した。生じた薄い橙褐色溶液を1.5時間攪拌し、次いで減圧下濃縮し、濃い褐色油状物を得た。この油状物を水および濃水性アンモニアの混合物(9:1、〜250mL)で処理し、pH12とし、次いで混合物を酢酸エチルおよびメタノール(9:1,2×150mL)の混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた泡状物をアセトン(500mL)中で1時間還流し、次いで周囲温度まで冷却し、そして一晩粒状にした。この固体をろ過により単離し、アセトンで洗浄し、そして40℃で、真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(13.42g; 54%)。
別法2:
製造例19からの生成物(33g, 0.06mol)を4M水性水酸化カリウム(78.6mL)およびエタノール(78.6mL) の混合物中に溶解、そして50℃で、24時間攪拌した。この混合物を部分的に真空濃縮し(約80mLまで)、次いで酢酸エチル(4×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして真空濃縮し、黄色油状物として粗製表題生成物を得た(24.11g)。この物質をアセトン(120mL)中に懸濁し、加熱還流し、そして溶液を室温まで10時間かけて冷却し、そして5℃で1時間粒状にし、真空下でろ過し、アセトン(25mL)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(7g)。
製造例19からの生成物(33g, 0.06mol)を4M水性水酸化カリウム(78.6mL)およびエタノール(78.6mL) の混合物中に溶解、そして50℃で、24時間攪拌した。この混合物を部分的に真空濃縮し(約80mLまで)、次いで酢酸エチル(4×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして真空濃縮し、黄色油状物として粗製表題生成物を得た(24.11g)。この物質をアセトン(120mL)中に懸濁し、加熱還流し、そして溶液を室温まで10時間かけて冷却し、そして5℃で1時間粒状にし、真空下でろ過し、アセトン(25mL)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(7g)。
別法3:
1−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(11.93g; 0.08mol)、製造例13からのアミンヒドロクロリド(45.78g; 0.19moL)およびトリエチルアミン(35.73g; 0.35mol)を
、ジクロロメタン(368mL)中の製造例3からのアルコール(36.77g; 0.18mol)溶液に連続して添加した。溶液を1時間攪拌し、次いで1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(33.84g; 0.18mol)を添加し、そして混合物を周囲温度で2時間攪拌した。テトラヒドロフラン(184mL)を添加し、そして生じた溶液を水(2×184mL)、1M水性塩酸(2×184mL)、および1M水性炭酸水素カリウム(2×184mL)で連続して洗浄した。有機溶液を蒸留し、そしてクロロアセトニトリル(132mL)で置き換えた。トリフルオロ酢酸(331mL)をクロロアセトニトリル溶液に添加し、そして生じた混合物を50℃まで2時間加熱した。ジクロロメタン(331mL)を添加し、そして有機相を水(2×662mL)、引き続き1M水性炭酸水素カリウム(2×331mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を蒸留し、そして酢酸(404mL)で置き換えた。チオ尿素(44g; 0.58mol)を、この溶液のアリコート(250mL)に添加し、そして生じた懸濁液を100℃まで3時間加熱した。懸濁液をろ過し、そしてケーキを酢酸(54mL)で洗浄した。この酢酸溶液を水(774mL)で希釈し、そして水層をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9:1,2×242mL)で洗浄した。メタノール(53mL)を水相に添加し、そしてpHを濃水性アンモニア(〜230mL)を用いて>9に調整し、15℃以下に温度を維持した。ジクロロメタン(480mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。次いで、相を分離し、そして有機相を蒸留し、そしてアセトン(〜440mL)で置き換えた。生じた懸濁液を周囲温度まで冷却し、そして18時間攪拌し、次いで5℃で、2時間粒状にした。生成物をろ過により回収し、アセトン(2×45mL)で洗浄し、淡黄色固体として表題化合物を得た(11.39g)。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(11.93g; 0.08mol)、製造例13からのアミンヒドロクロリド(45.78g; 0.19moL)およびトリエチルアミン(35.73g; 0.35mol)を
、ジクロロメタン(368mL)中の製造例3からのアルコール(36.77g; 0.18mol)溶液に連続して添加した。溶液を1時間攪拌し、次いで1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(33.84g; 0.18mol)を添加し、そして混合物を周囲温度で2時間攪拌した。テトラヒドロフラン(184mL)を添加し、そして生じた溶液を水(2×184mL)、1M水性塩酸(2×184mL)、および1M水性炭酸水素カリウム(2×184mL)で連続して洗浄した。有機溶液を蒸留し、そしてクロロアセトニトリル(132mL)で置き換えた。トリフルオロ酢酸(331mL)をクロロアセトニトリル溶液に添加し、そして生じた混合物を50℃まで2時間加熱した。ジクロロメタン(331mL)を添加し、そして有機相を水(2×662mL)、引き続き1M水性炭酸水素カリウム(2×331mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を蒸留し、そして酢酸(404mL)で置き換えた。チオ尿素(44g; 0.58mol)を、この溶液のアリコート(250mL)に添加し、そして生じた懸濁液を100℃まで3時間加熱した。懸濁液をろ過し、そしてケーキを酢酸(54mL)で洗浄した。この酢酸溶液を水(774mL)で希釈し、そして水層をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9:1,2×242mL)で洗浄した。メタノール(53mL)を水相に添加し、そしてpHを濃水性アンモニア(〜230mL)を用いて>9に調整し、15℃以下に温度を維持した。ジクロロメタン(480mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。次いで、相を分離し、そして有機相を蒸留し、そしてアセトン(〜440mL)で置き換えた。生じた懸濁液を周囲温度まで冷却し、そして18時間攪拌し、次いで5℃で、2時間粒状にした。生成物をろ過により回収し、アセトン(2×45mL)で洗浄し、淡黄色固体として表題化合物を得た(11.39g)。
製造例21:2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド
ブチロニトリル(2mL)中の製造例20からのアミン(500mg; 1.29mmoL)および製造例10からのエポキシド(670mg; 1.69mmol)の混合物を、不活性雰囲気下、20時間加熱還流した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、そして直接シリカゲル(40g)のクロマトグラフィーにかけ、メタノール−ジクロロメタン(1:19〜1:9)で溶出し、蝋質の油状物として表題化合物を得た(543mg)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.00 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 2.66 (dd, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.69 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.03−7.54 (m, 18H)。
MS (エレクトロスプレー) m/z 786 [M+H]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.00 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 2.66 (dd, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.69 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.03−7.54 (m, 18H)。
MS (エレクトロスプレー) m/z 786 [M+H]+
製造例22: 2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド
水(5mL)中の水酸化ナトリウム(500mg; 12.5mmol)の溶液を、エタノール(5mL)中の製造例21からのビス−スルホンアミド(500mg; 0.64mmol) の溶液に添加し、そして生じた黄色溶液を周囲温度で14日間攪拌した。次いで、この混合物を水(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(10mL)で洗浄した。この水相を塩酸でpH1に調整し、そしてプロピオニトリル(2×20mL)で抽出した。合わせたプロピオニトリル抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、淡黄色のガラス質の固体として表題化合物を得た(272mg)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 2.78−2.90 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.66 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.01−7.40 (m, 16H), 7.43−7.48 (m, 2H)。
MS (エレクトロスプレー) m/z 708 [M+H]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 2.78−2.90 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.66 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.01−7.40 (m, 16H), 7.43−7.48 (m, 2H)。
MS (エレクトロスプレー) m/z 708 [M+H]+
製造例22の生成物の製造のための別法
別法1:
製造例24からの粗製シリルエーテル(1.24g; 推定1.7mmol)をTHF(5mL)およびメタノール(1mL) の混合物中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.5mL; 3.1mmol)を添加し、そして混合物を周囲温度で8時間撹拌した。反応物を水性アンモニア(35%, 10mL)でクエンチし、そしてプロピオニトリル(2×20mL)で抽出した。合わせたプロピオニトリル抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、褐色泡状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール−ジクロロメタン(1:9)で溶出し、オフホワイトの泡状物として表題化合物を得た(474mg)。
別法1:
製造例24からの粗製シリルエーテル(1.24g; 推定1.7mmol)をTHF(5mL)およびメタノール(1mL) の混合物中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.5mL; 3.1mmol)を添加し、そして混合物を周囲温度で8時間撹拌した。反応物を水性アンモニア(35%, 10mL)でクエンチし、そしてプロピオニトリル(2×20mL)で抽出した。合わせたプロピオニトリル抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、褐色泡状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール−ジクロロメタン(1:9)で溶出し、オフホワイトの泡状物として表題化合物を得た(474mg)。
別法2:
製造例25からの粗製シリルエーテル(3.0g; 推定3.6mmol)をTHF(15mL)中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.5mL; 9.2mmol)を添加し、引き続き10分後にエタノール(0.5mL)を添加した。この薄橙色溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水性アンモニア(35%, 10mL)を添加し、そして生成物をプロピオニトリル(2×20mL)中に抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、薄褐色泡状物として表題化合物(2.6g)を得た(〜70%純度)。
製造例25からの粗製シリルエーテル(3.0g; 推定3.6mmol)をTHF(15mL)中に溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.5mL; 9.2mmol)を添加し、引き続き10分後にエタノール(0.5mL)を添加した。この薄橙色溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水性アンモニア(35%, 10mL)を添加し、そして生成物をプロピオニトリル(2×20mL)中に抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、薄褐色泡状物として表題化合物(2.6g)を得た(〜70%純度)。
別法3:
n−ブチルアセテート(29mL)中の、製造例7からの保護されたブロモヒドリン(13.21g; 25.7mmol)、製造例20からのアミン(9.50g; 24.4mmoL)および炭酸水素ナトリウム(4.11g; 48.9mmol)の混合物を、窒素下、24時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして水(30mL)および酢酸エチル(114mL)で希釈した。この相を分離し、そしてこの有機相を引き続き1M水性(L)−酒石酸(25mL), 水−濃水性アンモニア(3:1, 40mL)および水(19mL)で洗浄した。メタノール(19mL)、引き続きトリエチルアミントリヒドロフルオリド(4.5mL; 27.6mmoL) を添加し、そして生じた混合物を窒素下、周囲温度で撹拌した。1時間後、さらにメタノール(9.5mL)のアリコートを添加した。6時間後、反応物を水および濃水性アンモニア(3:1, 40mL)の混合物でクエンチし、そして15分間撹拌した。この相を分離し、そして有機相を水(47.5mL)で洗浄し、そして酢酸エチルを減圧下、蒸留して除き、表題化合物のn−ブチルアセテート溶液を得て、これを製造例22aにおいて直接用いた。
n−ブチルアセテート(29mL)中の、製造例7からの保護されたブロモヒドリン(13.21g; 25.7mmol)、製造例20からのアミン(9.50g; 24.4mmoL)および炭酸水素ナトリウム(4.11g; 48.9mmol)の混合物を、窒素下、24時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして水(30mL)および酢酸エチル(114mL)で希釈した。この相を分離し、そしてこの有機相を引き続き1M水性(L)−酒石酸(25mL), 水−濃水性アンモニア(3:1, 40mL)および水(19mL)で洗浄した。メタノール(19mL)、引き続きトリエチルアミントリヒドロフルオリド(4.5mL; 27.6mmoL) を添加し、そして生じた混合物を窒素下、周囲温度で撹拌した。1時間後、さらにメタノール(9.5mL)のアリコートを添加した。6時間後、反応物を水および濃水性アンモニア(3:1, 40mL)の混合物でクエンチし、そして15分間撹拌した。この相を分離し、そして有機相を水(47.5mL)で洗浄し、そして酢酸エチルを減圧下、蒸留して除き、表題化合物のn−ブチルアセテート溶液を得て、これを製造例22aにおいて直接用いた。
製造例22a:2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド, ジベンゾイル−(L)−酒石酸塩
2−ブタノン(19mL)中のジベンゾイル−(L)−酒石酸(8.74g; 24.4mmol)の溶液を、製造例22(別法3)からのアミンのn−ブチルアセテート溶液に添加し、粘稠なガム状物を得た。この混合物をさらに2−ブタノン(76mL)で希釈し、そして40℃に温め、橙色溶液を得た。次いで、この橙色溶液を周囲温度に冷却し、そして周囲温度で激しく撹拌して15分かけてtert−ブチルメチルエーテル(285mL)に添加し、2−ブタノン(2×9.5mL)でリンスし、そして生じたスラリーを18時間、周囲温度で粒状にした。この固体をろ過により単離し、さらにtert−ブチルメチルエーテル(2×95mL)で洗浄し、オフホワイト固体(アミンおよび酸成分のおよそ4:3 混合物として推定され、そしていくらかのtert−ブチルメチルエーテルを含む)として表題化合物を得た(24.64g)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ: 1.02 (s, 6H), 2.70−3.10 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.65 (br. d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.60 (s, 1.5H), 6.81 (d, 2H), 6.90−7.60 (m, 23.5H), 7.90 (m, 2H), 8.55 (t, 1H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ: 1.02 (s, 6H), 2.70−3.10 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.65 (br. d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.60 (s, 1.5H), 6.81 (d, 2H), 6.90−7.60 (m, 23.5H), 7.90 (m, 2H), 8.55 (t, 1H)。
製造例22aの生成物の製造のための別法
2−ブタノン(50mL)中のジベンゾイル−(L)−酒石酸(9.0g; 25.1mmol)の溶液を、ブチロニトリル(35mL)中の製造例22の生成物(16.9g)の溶液に添加した。さらに2−ブタノン50mLを添加し、全ての物質を完全に溶解した。次いで、この溶液を周囲温度で激しく撹拌して10分かけてtert−ブチルメチルエーテル(500mL)に添加し、さらに2−ブタノン(20mL)でリンスした。さらにtert−ブチルメチルエーテル(100mL)をスラリーに添加し、次いでこれを周囲温度で3時間エージングさせた。この固体を濾過により単離し、そしてtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄し、黄色固体として表題化合物を得た(20.86g)。
2−ブタノン(50mL)中のジベンゾイル−(L)−酒石酸(9.0g; 25.1mmol)の溶液を、ブチロニトリル(35mL)中の製造例22の生成物(16.9g)の溶液に添加した。さらに2−ブタノン50mLを添加し、全ての物質を完全に溶解した。次いで、この溶液を周囲温度で激しく撹拌して10分かけてtert−ブチルメチルエーテル(500mL)に添加し、さらに2−ブタノン(20mL)でリンスした。さらにtert−ブチルメチルエーテル(100mL)をスラリーに添加し、次いでこれを周囲温度で3時間エージングさせた。この固体を濾過により単離し、そしてtert−ブチルメチルエーテル(200mL)で洗浄し、黄色固体として表題化合物を得た(20.86g)。
製造例23:2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド
ブチロニトリル(2mL)中の製造例8からの保護されたブロモヒドリン(1.0g; 1.7mmol)、製造例20からのアミン(650mg; 1.67mmoL)および炭酸水素ナトリウム(560mg; 6.7mmol)の混合物を、不活性雰囲気下、31時間加熱還流した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてプロピオニトリル(10mL)および水(10mL)で希釈した。この相を分離した; この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、表題化合物を得(1.54g)、これを精製しないで次の工程に直接用いた。
製造例24: 2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド
製造例23からの粗製ビス−スルホンアミド(1.54g; 推定1.7mmol)をエタノール(5mL)中に溶解した。水(5mL)および水酸化ナトリウム(600mg; 15mmol)を添加し、そして生じた混合物を周囲温度で72時間撹拌した。次いで、この混合物を濃塩酸でpH1に酸性にし、次いで水性アンモニア(35%)で中和した(pH10まで)。次いで、生成物をプロピオニトリル(2×20mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶液を真空濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得(1.24g)、これを次工程において精製なしに用いた。
製造例25: 2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド
ブチロニトリル(4mL)中の製造例7からの保護されたブロモヒドリン(2.0g; 3.92mmol)、製造例20からのアミン(1.5g; 3.86mmoL)および炭酸水素ナトリウム(1.0g; 11.9mmol)の混合物を不活性雰囲気下、約30時間還流した。次いで、冷やした反応混合物をプロピオニトリル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、表題生成物を得て(3.05g, 〜80%純度)、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
製造例26: N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−2−(3−{2−[((2R)−2−ヒドロキシ−2−{4−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド
水酸化パラジウム(炭素において20wt%; 60mg)を、エタノール(4.5mL)および水(1.5mL)の混合物中の製造例22からのベンジルエーテル(613mg; 0.87mmol)の溶液に添加した。この混合物を水素雰囲気(60psi)下に置き、そして60℃で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を窒素でパージし、そして水性アンモニア(35%)のエタノール溶液(1:9, 〜15mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、さらに水性アンモニア(35%)のエタノール溶液(1:9, 〜15mL)およびエタノール(〜10mL)で洗浄した。この液体を残留物に濃縮し、次いで水性アンモニア(35%)およびTHF(1:19, 〜10mL)の混合物中に溶解し、そしてシリカパッドに通して濾過し、さらに水性アンモニア(35%)/THF(1:19, 〜250mL)で洗浄した。この液体を濃縮して残留物を得、還流メタノール(10mL)中でスラリーにし、次いで周囲温度に冷却し、そして18時間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、メタノールで洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(296mg)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ: 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.41 (dd, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.05−7.18 (m, 5H), 7.25−7.42 (m, 5H), 8.49 (t, 1H) ppm。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ: 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.41 (dd, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.05−7.18 (m, 5H), 7.25−7.42 (m, 5H), 8.49 (t, 1H) ppm。
製造例26の生成物の製造のための別法
別法1:
製造例22aからの塩(6.7g; 6.74mmol)、テトラヒドロフラン(67mL)および濃水性アンモニア(10mL)の混合物を激しく15分間攪拌した。この相を分離し、そして有機相を水(10mL)および飽和ブライン(10mL)の混合物で洗浄した。次いで、テトラヒドロフラン溶液を一定の体積(50〜60mL)で蒸留し、必要とされるテトラヒドロフランをさらに添加し、蒸留液の合計60mLを回収した。次いで、溶液をさらにテトラヒドロフラン(総体積およそ84mL)で希釈し、そして水(18mL)およびパラジウム炭素(5%, 50% 水で湿っている; 670mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/50psi 水素圧において、31時間水素化し、さらに触媒(500mgおよび600mg)をそれぞれ8時間および24時間後に添加した。この混合物を水素化反応器から除去し、そしてArbocel(5g)を添加し、そしてこの混合物を20分間攪拌した。生じたスラリーをArbocelのパッドに通して濾過し、テトラヒドロフラン/水(9:1,およそ50mL)で洗浄した。次いで、濾液をアセトニトリル(85mL)で希釈し、そしてテトラヒドロフランを蒸留により除去した。一旦蒸気温度が76℃に達するとすぐに、さらにアセトニトリル20mLを添加し、次いでさらに蒸留液20mLを回収した。生じたスラリーを周囲温度まで冷却し、そして16時間エージングさせた。この固体を濾過により回収し、アセトニトリル−水(9:1,40mL) で洗浄し、そして20分間真空乾燥させた。次いで、湿ったケーキを最初50℃で1時間、次いで周囲温度で16時間、メタノール−水(9:1,40mL)中でスラリーにした。沈殿物をろ過により単離し、メタノール−水(8:2,40mL)で洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(2.25g; 54%)。
別法1:
製造例22aからの塩(6.7g; 6.74mmol)、テトラヒドロフラン(67mL)および濃水性アンモニア(10mL)の混合物を激しく15分間攪拌した。この相を分離し、そして有機相を水(10mL)および飽和ブライン(10mL)の混合物で洗浄した。次いで、テトラヒドロフラン溶液を一定の体積(50〜60mL)で蒸留し、必要とされるテトラヒドロフランをさらに添加し、蒸留液の合計60mLを回収した。次いで、溶液をさらにテトラヒドロフラン(総体積およそ84mL)で希釈し、そして水(18mL)およびパラジウム炭素(5%, 50% 水で湿っている; 670mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/50psi 水素圧において、31時間水素化し、さらに触媒(500mgおよび600mg)をそれぞれ8時間および24時間後に添加した。この混合物を水素化反応器から除去し、そしてArbocel(5g)を添加し、そしてこの混合物を20分間攪拌した。生じたスラリーをArbocelのパッドに通して濾過し、テトラヒドロフラン/水(9:1,およそ50mL)で洗浄した。次いで、濾液をアセトニトリル(85mL)で希釈し、そしてテトラヒドロフランを蒸留により除去した。一旦蒸気温度が76℃に達するとすぐに、さらにアセトニトリル20mLを添加し、次いでさらに蒸留液20mLを回収した。生じたスラリーを周囲温度まで冷却し、そして16時間エージングさせた。この固体を濾過により回収し、アセトニトリル−水(9:1,40mL) で洗浄し、そして20分間真空乾燥させた。次いで、湿ったケーキを最初50℃で1時間、次いで周囲温度で16時間、メタノール−水(9:1,40mL)中でスラリーにした。沈殿物をろ過により単離し、メタノール−水(8:2,40mL)で洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(2.25g; 54%)。
別法2:
製造例22aからの塩(11.26g; 11.6mmol)、2−メチルテトラヒドロフラン(100mL)、濃水性アンモニア(50mL)および水(150mL)の混合物を激しく1時間攪拌した。この相を分離し、そして水相を2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)で逆抽出した。合わせた有機相を水(50mL)で洗浄し、ついでエチレングリコール(100mL)で希釈し、そして2−メチルテトラヒドロフランを減圧下、蒸留により除去した。パラジウム炭素触媒(5%, 50%水で湿っている; 1100mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/50psi水素圧で18時間水素化した。この混合物を水素化反応器から除去し、そしてArbocel(5g)を添加した。生じた混合物を30分間攪拌し、次いでArbocelのパッドに通して濾過し、エチレングリコール(25mL)で洗浄した。新しいパラジウム炭素触媒(5%, 50% 水で湿っている; 1100mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/50psi水素圧において7時間、次いで40℃/80psiにおいて16時間水素化した。次いで、さらにパラジウム炭素(5%, 50%水で湿っている;1000mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/80psi水素圧で4時間水素化した。この混合物を水素化反応器から除去し、そしてArbocel(10g)を添加した。生じた混合物を30分間攪拌し、次いでArbocelのパッドにとおして濾過し、エチレングリコール(25mL)で洗浄した。次いで、このエチレングリコール濾液をおよそ10分かけて激しく撹拌しながら水(200mL)に添加し、さらにエチレングリコール(20mL)および水(100mL) で洗浄し、そして生じた明褐色スラリーを周囲温度で30分間撹拌した。この固体をろ過により単離し、水(100mL)で洗浄し、そして40℃、真空オーブンで乾燥させた。さらに、生じた明褐色固体をメタノール−水(9:1,54mL)中、最初に50℃で2時間、次いで周囲温度で16時間スラリーにすることにより精製した。沈殿物をろ過により単離し、メタノール−水(8:2,15mL)で洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(4.57g; 64%)。
製造例22aからの塩(11.26g; 11.6mmol)、2−メチルテトラヒドロフラン(100mL)、濃水性アンモニア(50mL)および水(150mL)の混合物を激しく1時間攪拌した。この相を分離し、そして水相を2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)で逆抽出した。合わせた有機相を水(50mL)で洗浄し、ついでエチレングリコール(100mL)で希釈し、そして2−メチルテトラヒドロフランを減圧下、蒸留により除去した。パラジウム炭素触媒(5%, 50%水で湿っている; 1100mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/50psi水素圧で18時間水素化した。この混合物を水素化反応器から除去し、そしてArbocel(5g)を添加した。生じた混合物を30分間攪拌し、次いでArbocelのパッドに通して濾過し、エチレングリコール(25mL)で洗浄した。新しいパラジウム炭素触媒(5%, 50% 水で湿っている; 1100mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/50psi水素圧において7時間、次いで40℃/80psiにおいて16時間水素化した。次いで、さらにパラジウム炭素(5%, 50%水で湿っている;1000mg)を添加し、そして生じた混合物を40℃/80psi水素圧で4時間水素化した。この混合物を水素化反応器から除去し、そしてArbocel(10g)を添加した。生じた混合物を30分間攪拌し、次いでArbocelのパッドにとおして濾過し、エチレングリコール(25mL)で洗浄した。次いで、このエチレングリコール濾液をおよそ10分かけて激しく撹拌しながら水(200mL)に添加し、さらにエチレングリコール(20mL)および水(100mL) で洗浄し、そして生じた明褐色スラリーを周囲温度で30分間撹拌した。この固体をろ過により単離し、水(100mL)で洗浄し、そして40℃、真空オーブンで乾燥させた。さらに、生じた明褐色固体をメタノール−水(9:1,54mL)中、最初に50℃で2時間、次いで周囲温度で16時間スラリーにすることにより精製した。沈殿物をろ過により単離し、メタノール−水(8:2,15mL)で洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(4.57g; 64%)。
別法3:
n−ブチルアセテート(55mL)中の製造例7からの保護されたブロモヒドリン(10.93g;
21.2mmol)、製造例20からのアミン(7.50g; 19.3mmoL)および炭酸水素ナトリウム(9.0g; 107.1mmol)の混合物を、窒素下、53時間還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水(180mL)および酢酸エチル(180mL)で希釈した。この相を分離し、そしてこの有機相を連続して1M水性(L)−酒石酸(55mL)、水(55mL)、水−濃水性アンモニア(3:1, 60mL)および水(55mL)で洗浄した。パラジウム炭素触媒(5%, 50%水で湿っている; 1300mg)を添加し、そして生じた混合物を60℃/60psi水素圧で24時間水素化した。反応混合物を水素化リアクターから除去し、そしてArbocel(13g)を添加し、そして生じたスラリーを30分間攪拌した。次いで、この混合物をArbocelのパッドに通してろ過し、そして触媒ベッドを酢酸エチル(200mL)で洗浄した。次いで、この淡黄色濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを除去し、次いで、メタノール(60mL)を添加し、そして混合物を減圧下で濃縮乾固した。生じた粘性橙褐色油状物をメタノール(100mL)中に溶解し、そしてポリプロピレン容器に入れた。アンモニウムフルオリド(2.1g; 56.7mmol)を添加し、水(20mL)およびメタノール(20mL)で洗浄し、そして生じた溶液を周囲温度で65時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により単離し、メタノール−水(8:2, 100mL)で洗浄し、そして10分間および40℃、真空オーブン中で4時間吸引乾燥させた。次いで、この薄い褐色固体を最初50℃で2時間、次いで周囲温度で16時間、メタノール−水(9:1,75mL)中でスラリーにした。沈殿物をろ過により単離し、メタノール−水(8:2, 2×20mL)で洗浄し、そして40℃、真空オーブン中で乾燥させ、次いでこの固体を周囲温度で16時間、水(80mL)中においてスラリーにすることによりさらに精製した。次いで、固体を濾過により単離し、そして水(50mL)で洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(6.01g; 50%)。
n−ブチルアセテート(55mL)中の製造例7からの保護されたブロモヒドリン(10.93g;
21.2mmol)、製造例20からのアミン(7.50g; 19.3mmoL)および炭酸水素ナトリウム(9.0g; 107.1mmol)の混合物を、窒素下、53時間還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水(180mL)および酢酸エチル(180mL)で希釈した。この相を分離し、そしてこの有機相を連続して1M水性(L)−酒石酸(55mL)、水(55mL)、水−濃水性アンモニア(3:1, 60mL)および水(55mL)で洗浄した。パラジウム炭素触媒(5%, 50%水で湿っている; 1300mg)を添加し、そして生じた混合物を60℃/60psi水素圧で24時間水素化した。反応混合物を水素化リアクターから除去し、そしてArbocel(13g)を添加し、そして生じたスラリーを30分間攪拌した。次いで、この混合物をArbocelのパッドに通してろ過し、そして触媒ベッドを酢酸エチル(200mL)で洗浄した。次いで、この淡黄色濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを除去し、次いで、メタノール(60mL)を添加し、そして混合物を減圧下で濃縮乾固した。生じた粘性橙褐色油状物をメタノール(100mL)中に溶解し、そしてポリプロピレン容器に入れた。アンモニウムフルオリド(2.1g; 56.7mmol)を添加し、水(20mL)およびメタノール(20mL)で洗浄し、そして生じた溶液を周囲温度で65時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により単離し、メタノール−水(8:2, 100mL)で洗浄し、そして10分間および40℃、真空オーブン中で4時間吸引乾燥させた。次いで、この薄い褐色固体を最初50℃で2時間、次いで周囲温度で16時間、メタノール−水(9:1,75mL)中でスラリーにした。沈殿物をろ過により単離し、メタノール−水(8:2, 2×20mL)で洗浄し、そして40℃、真空オーブン中で乾燥させ、次いでこの固体を周囲温度で16時間、水(80mL)中においてスラリーにすることによりさらに精製した。次いで、固体を濾過により単離し、そして水(50mL)で洗浄し、オフホワイト固体として表題化合物を得た(6.01g; 50%)。
Claims (46)
- 式(I)
である]
の化合物、または、適当なら、それらの製薬上許容される塩および/またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体バリエーションの製造方法であって、
式(7)
- 2回の脱保護工程を含む、請求項3記載の方法。
- 3回の脱保護工程を含む、請求項6記載の方法。
- SO2CH3基およびPG2を除去する2回の脱保護工程を含む、請求項10記載の方法。
- PG2を除去して、そして請求項1記載の式(I)の化合物を得る脱保護工程を含む、請求項5、9または12記載の方法。
- LGが臭素である、請求項2〜9のいずれか1項記載の方法。
- PG3がTBDMSである、請求項2〜9および14のいずれか1項記載の方法。
- PG2がベンジルである、請求項2〜15のいずれか1項記載の方法。
- PG1を除去し、そして式(7)の化合物を得る脱保護工程を含む、請求項17または18記載の方法。
- PG1がトリクロロアセチルまたはクロロアセチルである、請求項17、18、20または21のいずれか1項記載の方法。
- PG1がトリクロロアセチルである、請求項17記載の方法。
- PG1がクロロアセチルである、請求項18記載の方法。
- PG1がBocである、請求項17、18、20または21のいずれか1項記載の方法。
- 酵素がMucor Mieheiエステラーゼ、Rhizomucor Mieheiリパーゼ、Thermomuces Languinosusリパーゼ、Penicillinアシラーゼから選択される、請求項28記載の方法。
- 酵素がThermomuces Languinosusリパーゼである、請求項28または29記載の方法。
- 反応を、pH5〜9および温度10℃〜40℃において、水中で、適当な緩衝化剤の存在下、および場合により適当な塩基の存在下で実施する、請求項28〜30のいずれか1項記載の方法。
- R1、R2、R3、R4およびR5が同一または異なり、そしてH、C1−C4アルキル、OR6、SR6、ハロ、CF3、OCF3、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR7から選択され、ただしR1〜R5の少なくとも2つがHであり;
ここでR6およびR7が同一または異なり、そしてHまたはC1−C4アルキルから選択される、請求項32記載の方法。 - R1、R2、R3、R4およびR5が同一または異なり、そしてH、OH、CH3、OCH2−CH3、SCH3、ハロ、CF3、OCF3から選択され、但しR1〜R5の少なくとも2つがHである、請求項32記載の方法。
- R1〜R5の1つがOHである、請求項32〜34のいずれか1項記載の方法。
- R1、R2、R3、R4およびR5の1つがOHにより置換されたフェニルであり、そしてその他がHである、請求項32記載の方法。
- R2が4−ヒドロキシ−フェニルであり、そしてR1、R3、R4およびR5がHである、請求項32記載の方法。
- R2およびR3がClであり、そしてR1、R4およびR5がHである、請求項32記載の方法。
- ヒドロキシルまたはOPG3基で置換された不斉炭素がR配置である、請求項33〜37のいずれか1項記載の方法。
- 以下:
2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド;
2−(3−{2−[((2R)−2−{4−ベンジルオキシ−3−[(ジメチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−アセトアミド;
tert−ブチル−[2−(3−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−(ジメチル)エチル]カルバメート;
2,2,2−トリクロロ−N−[2−(3−{[4'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]アセトアミド、
2−クロロ−N−{2−[3−(2−{[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)フェニル]−1,1−ジメチルエチル}アセトアミド、
2−[3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−フェニル]−N−[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]アセトアミドおよび、
N−[(R)−2−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−フェニル]−ジメタンスルホンアミドから選択される、請求項40記載の化合物。
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