CN107188865A - 苯并噁嗪化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并噁嗪化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由以下式1表示的苯并噁嗪化合物，该苯并噁嗪化合物可以作为β2受体激动剂。

Description

苯并噁嗪化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为苯并噁嗪化合物及其药学上可接受的盐，前药和溶剂合物及其制备方法和用途，以及包含这些物质的药物组合物及其用途。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。我国对7个地区20245名成年人的调查资料显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2％。世界银行/世界卫生组织的资料表明，至2020年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位、全球死亡原因的第3位。每位慢阻肺患者每年发生0.5～3.5次急性加重，慢阻肺急性加重(AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素之一，也是慢阻肺患者医疗费用居高不下的主要原因。AECOPD对患者的生活质量、肺功能、疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。因此，预防、早期发现和科学治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。目前临床治疗慢性阻塞性肺疾病的药物主要为肾上腺素受体激动剂,抗胆碱能药，皮质类固醇和磷酸二酯酶-4抑制剂。
肾上腺素受体激动剂包括非选择性的肾上腺素β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺，选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁、喘宁等。β2受体激动剂通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。此类药物较多，可分为短效(作用维持4～6h)和长效(维持12h)β2受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。已上市的药物有奥达特罗(Olodaterol)和维兰特罗(Vilanterol)等。由于β2受体激动剂药物可以松弛支气管平滑肌，这类药物也被用于治疗哮喘。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种由以下式1表示的苯并噁嗪化合物，该苯并噁嗪化合物可以作为β2受体激动剂。由于只需每天用药1次，故能提高患者的依从性，可以作为一种长效、速效的β2受体激动剂使用：
其中R为C6-C12芳基C1-C4亚烷基或R1取代的氧基C1-C4亚烷基，即所述R1取代的氧基C1-C4亚烷基可以为n＝1、2、3或4，
其中，C6-C12芳基和C1-C4亚烷基可分别由一个或多个卤素原子取代，所述取代基R1选自由一个或多个卤素原子取代的或未取代的C6-C12芳基C1-C4亚烷基，由一个或多个卤素原子取代的或未取代的含有选自O、S、N中一个或多个杂原子的五元或六元杂芳基C1-C4亚烷基，
其中，卤素原子选自F、Cl和Br；
优选地，根据本发明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物，所述R为C6-C12芳基C1-C3亚烷基或R1取代的氧基C1-C3亚烷基，
其中，C6-C12芳基和C1-C3亚烷基可分别由一个或多个卤素原子取代，所述取代基R1选自由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的C6-C12芳基C1-C3亚烷基，由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的含有选自O、S、N中一个杂原子的五元或六元杂芳基C1-C3亚烷基；
更优选地，根据本发明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物，所述R为苯基C1-C2亚烷基或
其中，苯基C1-C2亚烷基中的C1-C2亚烷基可由1或2个卤素原子取代，所述取代基R1选自由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的苯基C1-C2亚烷基，由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的含有S原子的五元杂芳基C1-C2亚烷基；
进一步优选地，根据本发明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物，所述R为苯基C1-C2亚烷基或
其中，苯基C1-C2亚烷基中的C1-C2亚烷基可由1或2个卤素原子取代，所述取代基R1选自由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的苯基亚甲基，由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的噻吩基亚甲基，所述卤素原子为F或Cl；
进一步优选地，根据本发明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物为选自以下化合物中的一种：
本发明的另一个目的在于提供由式1表示的化合物的制备方法，所述方法选自以下路线之一：
路线一：
步骤1：将化合物碳酸钾溶于丙酮并加热，继续加入苄基溴，回流反应，然后冷却反应液至室温，过滤，浓缩，继续加入乙酸乙酯，依次用冷氢氧化钠水溶液，水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，甲醇重结晶得到黄色固体产品
步骤2：冰浴条件下，向化合物的乙酸溶液中滴加硝酸，滴加完毕后继续反应，向体系中加入冰水，冰浴条件下继续搅拌，过滤，用水淋洗，干燥固体得到黄色固体产品
步骤3：将化合物催化剂加入到溶剂中，置换氢气，室温反应，反应完毕后过滤，浓缩得到黄色固体产品直接用于下一步反应；
步骤4：冰浴条件下，向化合物碳酸钾的乙腈溶液中滴加氯乙酰氯，室温下反应，然后继续加热至回流反应，趁热过滤，浓缩滤液加入冰水中，冰浴条件下继续搅拌，过滤，淋洗，干燥，所得固体浓缩后重结晶，过滤得到浅棕色固体产品
步骤5：向化合物的二氧六环溶液中加入四丁基三溴化铵的二氧六环/甲醇溶液，反应完毕后向体系中加入水，冰浴条件下继续搅拌，过滤，淋洗，干燥固体得到浅黄色固体产品
步骤6：向化合物的四氢呋喃溶液中滴加(-)-B-二异松蒎基氯硼烷，滴加完毕后反应，继续加入氢氧化钠水溶液，继续反应，用盐酸调整体系pH至约为8，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，重结晶得到白色固体产品
步骤7：化合物和氨的甲醇饱和溶液，室温反应，浓缩，纯化得到白色固体产品
步骤8：向化合物的甲醇溶液中加入浓盐酸和催化剂，氢气置换，室温下反应，浓缩得到浅棕色固体产品
步骤9：氮气保护下，氢氧化钠溶于C1-C4烷二醇(如乙二醇)中，根据目标产物加入相应的起始化合物R1Cl反应，二氯甲烷萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，得到产物；
步骤10：氮气保护，将步骤9中得到的化合物溶于C1-C6亚烷基二溴(如1,6-二溴己烷)中，加入四丁基溴化铵(TBAB)和氢氧化钠水溶液，室温反应。二氯甲烷萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，纯化得到产物R1取代的氧基C1-C4亚烷氧基C1-C6亚烷基溴；
步骤11：向步骤8中制备的化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺和步骤10中制备的化合物，加热反应，加入二氯甲烷，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩，纯化得到最终产品，
其中，所述取代基R1的定义如上所述。
路线二：
步骤1至8与路线一中相同。
步骤9：向根据目标产物加入相应的起始化合物乙酸C6-C12芳基C1-C4亚烷基酯(其中，C6-C12芳基和C1-C4亚烷基可分别由一个或多个卤素原子取代)的乙醇溶液中加入硼氢化钠，然后室温反应，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩得到浅黄色油状产品；
步骤10：向步骤9中得到的化合物的C1-C6亚烷基二溴(如1,6-二溴己烷)溶液中加入四丁基溴化铵和氢氧化钠水溶液反应，加入二氯甲烷，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩、纯化得到浅黄色油状产品；
步骤11：向步骤8中制备的化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺和步骤10中制备的化合物，加热反应，过滤，浓缩，纯化得到浅黄色胶状最终产品。
其中，在路线一和二中所用的催化剂可为Rh/C、Pd/C等，所用溶剂可以为甲醇、乙醇等。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的所述化合物作为活性成分。
本发明的另一个目的在于提供一种联合药物，所述联合药物包括根据本发明的所述化合物以及一种或多种其它治疗成分作为活性成分。
根据本发明的所述联合药物，其中所述其它治疗成分为皮质类固醇，抗胆碱能药，或磷酸二酯酶-4抑制剂。
本发明的另一个目的在于提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗呼吸疾病的药物中的用途。
根据本发明的所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗呼吸疾病的药物中的用途，其中所述呼吸疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道感染、成人呼吸窘迫综合征、肺水肿和上呼吸道疾病。优选地，所述呼吸疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
所述“药学上可接受的盐”为由式1表示的化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过由式1表示的化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者由式1表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者由式1表示的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以制成多种形式，如粉剂、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于吸入或喷雾的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg由式1表示的化合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg由式1表示的化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、肺吸入等的给药途径。最佳优选日剂量为0.05-200mg，一次性服用，或0.05-2000mg分次服用。
本发明中，术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。
有益效果
根据本发明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物可以用作β2-肾上腺能受体激动剂，由于只需每天用药1次，故能提高患者的依从性，从而作为一种速效、长效β2-肾上腺能受体激动剂为以治疗气道阻塞为特征的疾病治疗提供一种新的选择。由于该类药物的给药通常是可吸入的喷雾剂、气雾剂或粉雾剂直接作用于呼吸道，因此，为了降低由肺部吸收进入体循环的药量，本发明的药物具有更快的肝脏代谢速度，从而可以减少药物进入体循环引起的副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建设的条件。除另外定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用于与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与记载内容相似或均等的方法与材料皆可用于本发明方法中。
实施例1
步骤1：化合物1-2的合成
100mL单口瓶中，氮气保护下，氢氧化钠(960mg，24mmol)溶于乙二醇(20.2g，320mmol)中，加入化合物1-1(4g，20mmol)，升至80℃反应1小时。二氯甲烷(100mL)萃取，依次用水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物3g。
步骤2：化合物1-3的合成
100mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物1-2(3g，13.5mmol)溶于1,6-二溴己烷(9.7g，40.5mmol)中，加入四丁基溴化铵(432mg，1.35mmol)和50％氢氧化钠溶液(2.5g，62.1mmol)，室温反应16小时。二氯甲烷(50mL)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/12)纯化得到浅黄色油状物3g。
步骤3：化合物1-5的合成
1000mL三口瓶中，将化合物1-4(44g，290mmol)，碳酸钾(44g，319mmol)溶于丙酮(750mL)，加热到60℃，继续加入苄基溴(57.7g，304.5mmol)，回流反应16h。冷却反应液至室温，滤除体系中的固体，浓缩，继续加入乙酸乙酯(400mL)，依次用冷氢氧化钠水溶液(1M，50mL)，水(200mL)和饱和食盐水(200mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。甲醇重结晶得到黄色固体产品49g。
步骤4：化合物1-6的合成
1000mL三口瓶中，冰浴条件下，向化合物1-5(49g，202mmol)的乙酸(300mL)溶液中滴加硝酸(21.5g，222mmol，65％的水溶液)，保持体系温度小于20℃。滴加完毕后继续在该温度下反应1.5h。向体系中加入1.5L冰水，冰浴条件下继续搅拌1h，过滤，用水淋洗，干燥固体得到黄色固体产品45.6g。
步骤5：化合物1-7的合成
1000mL单口瓶中，将化合物1-6(45.6g，159mmol)，负载型催化剂Rh/C(9g，20％，w/w)加入到甲醇(600mL)中，置换氢气3次，室温反应16h。过滤，浓缩得到黄色固体产品(直接用于下一步反应)。
步骤6：化合物1-8的合成
1000mL三口瓶中，冰浴条件下，向化合物1-7(159mmol)，碳酸钾(65.8g，477mmol)的乙腈(700mL)溶液中滴加氯乙酰氯(27g，238mmol)，室温反应4h，继续加热至回流反应16h。趁热过滤，将滤液浓缩至200mL，加入到1L冰水中，冰浴条件下继续搅拌1h，过滤，用水淋洗，干燥。所得固体用硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)，浓缩后用异丙醇/甲基环己烷重结晶，过滤得到浅棕色固体产品17.53g。
步骤7：化合物1-9的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-8(1.16g，3.9mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入四丁基三溴化铵(2.35g，4.88mmol)的二氧六环(5mL)/甲醇(1.5mL)溶液，保持体系温度为20℃，反应2h。向体系中加入60mL水，冰浴条件下继续搅拌1h，过滤，依次用乙醇、水淋洗，干燥固体得到浅黄色固体产品1.03g。
步骤8：化合物1-10的合成
50mL三口瓶中，-30℃条件下，向化合物1-9(750mg，2mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加(-)-B-二异松蒎基氯硼烷(2.35mL，4mmol，65％的正己烷溶液)，滴加完毕后反应1h，自然升温至0℃。继续加入氢氧化钠水溶液(4.5mL，9mmol，2M)，保持体系温度为20℃，反应1h。用1M盐酸调整体系pH至约为8，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。叔丁基甲基醚重结晶得到白色固体产品469mg。
步骤9：化合物1-11的合成
向封管反应瓶加入化合物1-10(300mg，1mmol)和氨的甲醇饱和溶液(100mL)，室温反应72h。浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝7/1)纯化得到白色固体产品300mg。
步骤10：化合物1-12的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-11(300mg，0.95mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入1滴浓盐酸和负载型催化剂Pd/C(30mg，10％，w/w)，置换氢气3次，室温反应2h。浓缩得到浅棕色固体产品260mg。
步骤11：化合物1的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(80mg，0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(125mg，1.24mmol)和化合物1-3(118mg，0.3mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：8/1)纯化得到白色固体产品26mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):527.1[M+H]+.98％ee.HPLC(手性IC)；检测λ＝218nm,ν＝1.0mL.min-1,己烷(0.1％DEA)/乙醇＝50/50.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.38-7.36(m，2H),7.29-7.25(m，1H),6.65(d,J＝2.8Hz,1H),6.34(d,J＝2.8Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),4.80(s,2H),4.54-4.45(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.12-3.11(m,1H),2.96-2.91(m,3H),1.71-1.55(m,4H),1.43-1.38(m,4H).
实施例2
步骤1:化合物2-2的合成
100mL单口瓶中，0℃条件下，向化合物2-1(1.8g，9mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(513mg，13.5mmol)，室温反应1h。加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩得到浅黄色油状产品1.8g。
步骤2:化合物2-3的合成
100mL单口瓶中，室温条件下，向化合物2-2(474mg，3mmol)的1,6-二溴己烷(2.9g，12mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(32mg，0.01mmol)和50％氢氧化钠水溶液(1mL)，反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到浅黄色油状产品760mg。
步骤3:化合物2的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(110mg，0.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(127mg，1.26mmol)和化合物2-3(134mg，0.42mmol)，热至60℃反应16h。过滤，浓缩，反相制备色谱纯化得到浅黄色胶状产品16mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):465.2[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.50-7.42(m,5H),6.65(d,J＝2.8Hz,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),5.18-5.15(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.85(t,J＝13.2Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),3.22-3.18(m,1H),2.99-2.94(m,3H),1.65-1.64(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.34-1.33(m,4H).19FNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ-104.85，-77.20.
实施例3
步骤1：化合物3-2的合成
50mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物3-1(684mg，6mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，反应置于冰水浴中，加入二氯亚砜(849mg，7.2mmol)，转至50℃反应3小时。浓缩得到浅黄色油状产品790mg。
步骤2：化合物3-3的合成
50mL单口瓶中，冰水浴条件下，将乙二醇(893mg,14.4mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入叔丁醇钾(437mg，3.9mmol)，反应0.5小时，继续加入四丁基碘化铵(223mg，0.6mmol)。向上述反应液中滴加化合物3-2(396mg，3mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液，转移至室温反应3h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到浅黄色油状产品320mg。
步骤3：3-4的合成
100mL单口瓶中，室温条件下，向化合物3-3(80mg，0.5mmol)的1,6-二溴己烷(968mg，4mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(16mg，0.05mmol)和50％的氢氧化钠水溶液(0.3mL)，反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到浅黄色油状产品100mg。
步骤4：化合物3的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(80mg，0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(125mg，1.24mmol)和化合物3-4(128mg，0.4mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：8/1)纯化得到浅黄色固体产品30mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):465.2[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.33(dd,J＝5.2Hz,1.2Hz，1H),7.01-6.99(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.66(dd,J＝2.8Hz,0.8Hz，1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),5.19-5.16(m,1H),4.68(d,J＝0.8Hz,2H),4.55-4.45(m,2H),3.61-3.54(m,4H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.22-3.18(m,1H),3.02-2.94(m,3H),1.71-1.67(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.43-1.39(m,4H).
实施例4
步骤1：化合物4-1的合成
100mL单口瓶中，冰水浴条件下，将乙二醇(3g，48mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)中，加入叔丁醇钾(1460mg，13mmol)，反应0.5小时，继续加入四丁基碘化铵(740mg，2mmol)。向上述反应液中滴加苄氯(1260mg，10mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液，转移至室温反应3h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到浅黄色油状产品650mg。
步骤2：化合物4-2的合成
100mL单口瓶中，室温条件下，向化合物4-1(610mg，4mmol)的1,6-二溴己烷(1.94g，8mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(260mg，0.8mmol)和50％的氢氧化钠水溶液(1.6g，40mmol)，反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到浅黄色油状产品600mg。
步骤3：化合物4的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(60mg，0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(93mg，0.92mmol)和化合物4-2(72mg，0.23mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：8/1)纯化得到白色固体产品4.6mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):459.2[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.33-7.28(m，4H),7.26-7.24(m，1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(dd,J＝10.0Hz,2.8Hz,1H),4.58-4.46(m,4H),3.62-3.57(m,4H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.18(dd,J＝12.4Hz,3.2Hz,1H),3.01-2.93(m,3H),1.70-1.65(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.42-1.40(m,4H).
实施例5
步骤1：化合物5-2的合成
50mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物5-1(2000mg，13.7mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(520mg，13.7mmol)，室温反应1小时。滴加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取，干燥，浓缩得到浅黄色油状产品1600mg。
步骤2：化合物5-3的合成
50mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物5-2(1600mg，10.8mmol)溶于氯仿(30mL)中，反应置于冰水浴中，加入二氯亚砜(1920mg，16.2mmol)，加热至60℃反应2小时。反应液浓缩得到浅黄色油状产品1300mg。
步骤3：化合物5-4的合成
50mL单口瓶中，冰水浴条件下，将乙二醇(2400mg，39mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入叔丁醇钾(1100mg，10.1mmol)，反应0.5小时，继续加入四丁基碘化铵(570mg，1.5mmol)。向上述反应液中滴加化合物5-3(1300mg,7.8mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液，然后转移至室温反应3h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到浅黄色油状产品500mg
步骤4：化合物5-5的合成
100mL单口瓶中，室温条件下，向化合物5-4(200mg，1.0mmol)的1,6-二溴己烷(726mg，3.0mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(64mg，0.2mmol)和50％的氢氧化钠水溶液(400mg，10mmol)，反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到浅黄色油状产品150mg。
步骤5：化合物5的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(60mg，0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(93mg，0.92mmol)和化合物5-5(82mg，0.23mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：8/1)纯化得到白色固体产品9.5mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):499.1[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.43(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.36(d,J＝2.8Hz,1H),5.19(dd,J＝10.0Hz,2.8Hz 1H),4.67(s,2H),4.56-4.47(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.59-3.56(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.23-3.19(m,1H),3.04-2.96(m,3H),1.72-1.69(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.42-1.40(m,4H).
实施例6
步骤1：化合物6-2的合成
0℃条件下，向化合物6-1(2g，13.6mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入硼氢化钾(739mg，13.6mmol)，缓慢升温至室温，室温下搅拌2小时，TLC板监测反应，反应结束后，向体系中加入氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱纯化(流动相,石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到1.52g黄色液体。
步骤2：化合物6-3的合成
0℃氮气保护条件下,向化合物6-2(500mg，3.37mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加氯化亚砜(482mg，4.05mmol)，滴加完毕后，50℃加热搅拌3小时，TLC板监测到反应结束，减压蒸去溶剂，得到480mg黄色液体(收率：85.5％)，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物6-4的合成
0℃条件下，向乙二醇(860mg，13.87mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(421mg，3.75mmol)，室温下搅拌1小时，然后冷到0℃后依次加入四丁基碘化铵(214mg，0.57mmol)和化合物6-3(480mg，2.89mmol)，升至室温后继续搅拌3小时，TLC板监测到反应结束，向体系中加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱纯化(流动相，石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到370mg黄色液体。
步骤4：化合物6-5的合成
室温条件下，向化合物6-4(140mg，0.72mmol)，1,6-二溴乙烷(527mg，2.18mmol)和四丁基溴化铵(47mg，0.14mmol)的混合物中加入氢氧化钠水溶液(50％)(583mg，7.2mmol)，室温下搅拌过夜。TLC板监测反应，反应结束，向体系中加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品制备板纯化(流动相，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到223mg黄色液体。
步骤5：化合物6的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(62mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(120mg,1.19mmol)和化合物6-5(84mg,0.23mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到黄色固体产品10mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):499.1[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ6.83-6.80(m,2H),6.66(dd,J＝2.8Hz,0.4Hz,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(dd,J＝10.0Hz,2.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.55-4.46(m,2H),3.61-3.55(m,4H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(dd,J＝12.4Hz,2.8Hz,1H),3.02-2.95(m,3H),1.70-1.67(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.44-1.38(m,4H)。
实施例7
步骤1：化合物7-2的合成
250mL三口瓶中，氮气保护下，将化合物7-1(4.2g，19mmol)溶于乙醚(140mL)，降温至零下78℃，加入正丁基锂(2.5M，8.3mL，20.9mmol)的正己烷溶液，-78℃搅拌40分钟，然后滴加N,N-二甲基甲酰胺(2.8g,38mmol)的乙醚溶液(10mL)，升至室温反应2小时。饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗，干燥，浓缩得到浅黄色油状物4g。
步骤2：化合物7-3的合成
250mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物7-2(4g，18.6mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入硼氢化钾(1g，18.6mmol)，室温反应3小时。饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗，干燥，浓缩，正庚烷(20mL)结晶得到浅黄色固体产品3.2g。
步骤3：化合物7-4的合成
100mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物7-3(800mg，3.6mmol)溶于氯仿(30mL)中，反应置于冰水浴中，加入二氯亚砜(570mg，4.8mmol)，加热至70度反应2小时。反应液浓缩得到浅黄色油状产品820mg。
步骤4：化合物7-5的合成
50mL单口瓶中，冰水浴条件下，将乙二醇(1g，17.5mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入叔丁醇钾(510mg，4.5mmol)，反应0.5小时，继续加入四丁基碘化铵(260mg,0.7mmol)，向上述反应液中滴加化合物7-4(820mg,3.5mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液，然后转移至室温反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到浅黄色油状产品250mg。
步骤5：化合物7-6的合成
100mL单口瓶中，室温条件下，向化合物7-5(160mg，0.62mmol)的1,6-二溴己烷(1.19g，4.92mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(19mg，0.06mmol)和50％的氢氧化钠水溶液(0.2mL)，反应48h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到浅黄色油状产品240mg。
步骤6：化合物7的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(65mg，0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(101mg，1.0mmol)和化合物7-6(106mg，0.25mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化得到浅黄色固体产品18.72mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):567.0[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ6.65(d,J＝2.8Hz，1H),6.34(d,J＝2.8Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),4.68(s,2H),4.54-4.45(m,2H),3.67-3.65(m,2H),3.59-3.57(m,2H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.15-3.11(m,1H),2.96-2.89(m,3H),1.68-1.56(m,4H),1.41-1.39(m,4H).
实施例8
步骤1：化合物8-2的合成
50mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物8-1(3g，20.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(773mg，20.4mmol)，室温反应2小时。滴加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取，干燥，浓缩,硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到浅黄色油状产品2.5g。
步骤2：化合物8-3的合成
50mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物8-2(2.3g，15.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(2.2g，17mmol)，室温反应2小时。滴加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取，干燥，浓缩,硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到浅黄色油状产品1.6g。
步骤3：化合物8-4的合成
50mL单口瓶中，氮气保护下，将化合物8-3(800mg，4.4mmol)溶于氯仿(80mL)中，反应置于冰水浴中，加入二氯亚砜(1.3g，10.9mmol)，加热至70℃反应2小时。反应液浓缩得到浅黄色油状产品860mg。
步骤4：化合物8-5的合成
50mL单口瓶中，冰水浴条件下，将乙二醇(1.32g，21.mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，加入叔丁醇钾(621mg，5.55mmol)，反应0.5小时，继续加入四丁基碘化铵(315mg，0.85mmol)。向上述反应液中滴加化合物8-4(860mg，4.27mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液，转移至室温反应3h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到浅黄色油状产品460mg。
步骤5：化合物8-6的合成
50mL单口瓶中，室温条件下，向化合物8-5(250mg，1.3mmol)的1,6-二溴己烷(629mg，2.6mmol)溶液中加入四丁基溴化铵(84mg，0.26mmol)和50％氢氧化钠水溶液(520mg，13mmol)，反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到浅黄色油状产品200mg。
步骤6：化合物8的合成
50mL单口瓶中，向化合物1-12(65mg，0.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三乙胺(101mg，1.0mmol)和化合物8-6(97mg，0.25mmol)，加热至60℃反应16h。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶板(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化得到白色固体产品22.16mg。分析数据解析：LCMS(ES,m/z):533.1[M+H]+.HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ6.87(s,1H),6.65(d,J＝2.8Hz，1H),6.34(d,J＝2.8Hz,1H),5.15(dd,J＝10.0Hz,J＝2.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.54-4.45(m,2H),3.65-3.56(m,4H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.17-3.11(m,1H),2.98-2.91(m,3H),1.67-1.56(m,4H),1.41-1.39(m,4H)
实验实施例1：β2受体激动剂的生物活性
本实验使用PerkinElmer的Ultra Lance cAMP测试的试剂盒(Cat#AD0264)。实验步骤：按下列配方配制15mL激动缓冲液:75uL HEPES,30uL 250mM IBMX(Sigma,Cat#I5879),200uL 7.5％BSA稳定剂(PerkinElmer,Cat#CR84-100),14mL 1X Hank’s BufferSaline Solution(HBSS，hank’s缓冲盐溶液)；用配制的激动缓冲液将稳定表达beta2受体的HEK293细胞稀释至100,000细胞/mL的细胞液。在384-孔的反应板每孔中加入100nL不同浓度的实施例1至8中制备的化合物1-8以及现有的Olodaterol(事先配在DMSO中)。反应时加入：10uL稳定表达beta2受体的HEK293细胞液(1000细胞)，将反应板在离心机上用600转速度离心3分钟，在室温保温一个小时。然后加入5uL 4X Eu-cAMP tracer溶液，5uL 4XULightTM-anti-cAMP溶液，再次将反应板在离心机上用600转速度离心3分钟，在室温保温一个小时。然后在EnVision(PerkinElmer)上读板,记入读数。按照以下公式进行数据分析：
其中，最小值为加DMSO的信号值，也即阴性对照(只有DMSO，没有化合物)。最大值为加阳性药的信号值，也即阳性对照。EC50用GraphPad Prism V5.0软件计算得到：s曲线剂量效应(斜率可变)。
其中活性分级
I表示EC50值在小于等于10pM的范围；
II表示EC50值在大于10pM的范围。
表1
化合物编号 β2受体激动剂的EC50活性分级
Olodaterol I
1 II
2 I
3 I
4 I
5 I
6 II
7 II
8 II
根据如上表1中列出的实验数据可以看出，本发明的化合物相对于现有药物Olodaterol具有更佳或相似的EC50值，由此表明本发明的所述化合物具有较好的β2受体激动剂活性，可以作为新型高效慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫综合征和哮喘的药物。
实验实施例2：人体肝细胞代谢
2.1材料
实施例2、4和5中制备的化合物2、4和5，Olodaterol，以及购买于Corning公司的混合的人肝微粒体(货号：452117；批号：38291)。人肝微粒体贮存在-80℃冰箱备用，其他试剂均为市售可得产品。
2.2实验设计
主要反应体系的配置见表2。
表2.主要反应体系的配置
向由上述成分构成的反应体系中加入10μL的20mg/mL肝微粒体和40μL的10mMNADPH溶液，肝微粒体和NADPH的最终浓度分别为0.5mg/mL和1mM。将该反应体系放在37℃水浴中预孵育5分钟。另外，用40μL超纯水代替NADPH溶液，形成反应体系作为阴性对照，阴性对照的作用是排除化合物自身化学稳定性的影响。
分别加入4μL的200μM的实施例2、4和5中制备的化合物2、4和5以及市售Olodaterol化合物溶液来启动反应，然后将其置于37℃水浴中使其开始反应，各个实验化合物在反应体系中的终浓度是2μM。
在0，15，30，45和60分钟分别取出50μL反应样品，用4倍体积的含有内标(200nM丙咪嗪(imipramine)，200nM柳胺苄心定(labetalol)和2μM苯酮苯并酸(ketoprofen))的乙腈淬灭。样品在3220g转速下离心40分钟。取90μL上清液和90μL超纯水混匀用于LC-MS/MS分析检测。
2.3LC-MS/MS分析方法
LC-MS/MS装置
液相部分为岛津高效液相色谱系统，包括DGU-20A3脱气机、LC-20AD溶液输送单元、CBM-20A系统控制单元及CTO-10ASVP柱温箱。进样器为CTC Analytics HTC PAL自动进样系统。质谱为AB公司的API4000型电喷雾质谱。通过AB公司的Analyst 1.5软件进行系统控制及数据处理。
色谱条件
1)色谱条件
色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 3μC18 110A(2.0×50mm)前端连接预柱使用
流动相：A，水(0.1％甲酸)；B，乙腈(0.1％甲酸)
时间(min) 0 0.3 0.8 1.2 1.5 2.0
流动相A的百分比(％) 5 5 100 100 5 5
流速：0.60mL/min
柱温：室温
进样量：3μL
2)质谱条件
离子源：Turbo spray
电离模式：电喷雾
扫描模式：MRM
碰撞气：10L/min；气帘气：30L/min；喷雾气：50L/min；辅助气：50L/min；
温度：500℃；喷雾电压：+4500v(正极MRM)或者-4500v(负极MRM)。
2.4数据分析
所有的数据计算均通过Microsoft Excel软件进行。母药剩余百分数的自然对数和孵育时间作图，得到斜率k。峰面积从离子色谱图中得到。
体外半衰期由斜率计算得到：
半衰期＝﹣(0.693/k)
通过半衰期计算得到体外清除率的公式如下：
体外清除率＝(0.693/半衰期)×(孵育体积/蛋白含量)
通过半衰期计算得到放大清除率的公式如下：
体外清除率＝(0.693/半衰期)×(孵育体积/蛋白含量)×放大系数
通过放大清除率计算得到肝提取率的公式如下：
E＝放大清除率/(肝血流量+放大清除率)
通过放大清除率计算得到肝清除率的公式如下：
肝清除率＝(肝血流量×FU/RB×放大清除率)/(肝血流量+FU/RB×放大清除率)FU(血浆游离分数)和RB(全血-血浆分配系数)均假定为1。
表3
根据如上表3中列出的实验数据可以看出，本发明的化合物相对于现有药物Olodaterol具有更快的人体肝脏代谢的速度，由此表明本发明的所述化合物可能具有更少的毒副作用。
本文所述的实施例及实施方案仅出于说明性目的，且向本领域技术人员提出的各种修改及改变将包括在本申请的精神及范围内及随附权利要求书的范畴内。

Claims (10)

1.一种由以下式1表示的苯并噁嗪化合物：
其中，R为C6-C12芳基C1-C4亚烷基，或R1取代的氧基C1-C4亚烷基，
所述C6-C12芳基和所述C1-C4亚烷基可分别由一个或多个卤素原子取代，所述取代基R1选自由一个或多个卤素原子取代的或未取代的C6-C12芳基C1-C4亚烷基，由一个或多个卤素原子取代的或未取代的含有选自O、S、N中一个或多个杂原子的五元或六元杂芳基C1-C4亚烷基，
其中，所述卤素原子选自F、Cl和Br。
2.根据权利要求1所述的苯并噁嗪化合物，其中，所述R为C6-C12芳基C1-C3亚烷基或R1取代的氧基C1-C3亚烷基，
所述C6-C12芳基和所述C1-C3亚烷基可分别由一个或多个卤素原子取代，所述取代基R1选自由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的C6-C12芳基C1-C3亚烷基，由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的含有选自O、S、N中一个杂原子的五元或六元杂芳基C1-C3亚烷基。
3.根据权利要求1所述的苯并噁嗪化合物，其中，所述R为苯基C1-C2亚烷基或
其中，所述苯基C1-C2亚烷基中的C1-C2亚烷基可由1或2个卤素原子取代，所述取代基R1选自由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的苯基C1-C2亚烷基，由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的含有S原子的五元杂芳基C1-C2亚烷基。
4.根据权利要求1所述的苯并噁嗪化合物，其中，所述R为苯基C1-C2亚烷基或
其中，所述苯基C1-C2亚烷基中的C1-C2亚烷基可由1或2个卤素原子取代，所述取代基R1选自由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的苯基亚甲基，由1、2或3个卤素原子取代的或未取代的噻吩基亚甲基，所述卤素原子为F或Cl。
5.根据权利要求1所述的苯并噁嗪化合物，其中，所述式1表示的苯并噁嗪化合物为选自以下化合物中的一种：
6.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物作为活性成分。
7.一种联合药物，所述联合药物包括治疗有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物以及一种或多种其它治疗成分作为活性成分，所述其它治疗成分为皮质类固醇，抗胆碱能药，或磷酸二酯酶-4抑制剂。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗呼吸疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述呼吸疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道感染、成人呼吸窘迫综合征、肺水肿和上呼吸道疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述呼吸疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
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