PT97001B - Processo para a preparacao de fluorbenzenossulfonamidas e de agentes de diagnostico que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente « patente de invençSo de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postais 170-17S Hãllerstrasse, Berlin 65)» República Federal da Alemanha, (inventoresi Dr» Heinz Gries, Dr. Ulrich Niedballa, Dr. Hanns-Joachim Weinmann e Dr· Hans Baueq residentes na República Federal Alemã), paras PROCESSO FARA A PREPARAÇÃO DE FLUORBBNZENOSSULFONAHIDAS E DE AGENTES DE DIAGNÓSTICO QUE AS CONTÉM»,

DescriçSo

A presente invençSo refere-se aos objectivos caracterizados nas reivindicações, isto é, a benzenosaulfonamidas, à sua utilizaçSo como agentes de diagnóstico por RMN, a agentes de diagnóstico que contêm estas benzenossulfonamidas, bem como ao processo para a preparação destes compostos e agentes.

A moderna técnica da medicina possibilita representar as mais pequenas estruturas morfológicas com uma resolução que se aproxima da dos cortes de tecidos dos manuais de anatomia»

Todavia, mesmo também com auxílio do diagnósti • co por ultrassons, por raios X e da medicina nuclear, e mesmo . da tomografia de ressonância nuclear, não se conseguem obter in «X.M. as 1 β

formações sobre o estado fisiológico metabólico de um tecido de um organismo vivo. Para uma diagnose mais exacta e especialmente para uma planificaçSo e controle de evoluçSo de um implante terapêutico₉ este conhecimento e no entanto de importância considerável· visto que só se consegue obter uma terapia óptima se for possível obter previamente uma panorâmica sobre a sua acçSo

Um parâmetro importante da actividade fisiológico-metabólica é o pH, Muitos processos patológicos têm como consequência uma modificação da concentração de iões hidrogénio Um dos exemplos mais conhecidos e a libertaçSo de ácido láctico em consequência de um consumo insuficiente de oxigénio e, consequentemente· do metabolismo da glucose em condições anaeróbicas Uma glicóliae anaeróbica tem praticamente lugar sempre que já nio se pode garantir, num determinado ponto do organismo, um fornecimento suficiente de oxigénio· Verifica-se uma oxigenaçSo insuficiente por exemplo nas zonas de mais alta actividade muscular· Neste caso, porem, o ácido láctico formado é eliminado relativamente depressa da fase de repouso, de modo que no múscu lo em repouso já nSo se verifica a presença de ácido· Todavia, passa-se o contrário em zonas de permanente carência de oxigénio· Em áreas isquámicas (infarte) devido a uma glicóllse anaeróbica crescente, assiste-se a um desvio do valor do pH. Obser vam-se efeitos semelhantes em neoplaamas que crescem rapidamente· Âlóm de uma perturbaçSo de regulaçSo, na reglSo de um tumor existe uma carência de oxigénio de modo que também neste caso ocorre um aumento de acidez por metabolismo anaerébico de hidra tos de carbono·

A determinaçSo do pH dos tecidos leva pois a uma visSo importante sobre a funçSo, o estado e o crescimento das células, de modo que é altamente desejável por exemplo loca lizar acidoses metabólicas, (Am. J» Physiol, 246, R 409, 19S4j R. Nuccitelli, D.W. Deamer, Eds, 1982 Intracellular pHí Ite

I-leasurement, Regulation and Utllization in Cellular Functions, Lies· New York),

Além da mediçlo do pH com eléctrodos de pH foi utilizada também, recentemente, a espectroscopia RMN com este objectivo· Com o seu auxílio conseguiu-se, pela primeira vez, » 2 »

determinar o pH des tecidos sem influência do exterior.

A determinação do ptt com auxílio da espectros» copia RMN baseia-se na medição dos sinais de um composto químico que se encontra num equilíbrio reversível que depende do pH, Se este equilíbrio for lento no que se refere à escala de tempo da RMN, podem então obter-se os sinais de todos os componentes e as intensidades de sinal correspondem às concentrações dos compo nentes do equilíbrio. No caso de um equilíbrio rápido, pelo contrário, apenas á mensurável um sinal e o desvio químico á indica do pelo desvio químico dos componentes do sistema em equilíbrio e da eua concentração.

Num sistema em equilíbrio formado por dois componentes pode-se então, conhecendo o valor pK_& e o desvio químico dos componentes, calcular o valor do pH com auxílio da equação de Henderson-Hasselbalch.

A partir do quadro seguinte pode ver-se quais os núcleos atómicos que interessam em princípio para a formação de imagem ou eepectroecopia por RMNt

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Desde há 15 anos o núcleo ^P á utilizado como sonda de medida não invasiva para a medição intracelular do pH (j. Biol· Chem· 248, 7276, 1973)» O sinal sensível ao pH e neste caso o sinal do fosfato inorgânico do sistema em equilíbrio hidrogenofosfato-dlhidrogenofosfato; como referência serve o sinal do (j_a fosfocreatina, , 31

A utilização do núcleo P para a determinação do pH tem contudo também os seus limites; assim, não é possível uma determinação exacta do pH num volume de tecido bem localizado no homem, mesmo eom utilização de tomógrafos da ressonância nuclear 2T· Isto é devido tanto à concentração reiativamente re*ÍT duzida de fosfato, como também ao facto de o sinal do ^J P ser difícil de determinar por razães de técnica de medição. Sinale de perturbação na zona do fosfato inorgânico, sobreposição dos sinais de P inorgânico por outros metabolitos de P ou a falta de um sinal de referência podem impedir uma medição de pR, Outras dificuldades prendem-se com a reduzida sensibilidade do núcleo e a pequena dependência do pH do desvio químico, A exactidão da medição do pH é influenciada sobretudo pela determinação do desvio químico dos sinais e não é melhor do que 0.2 unidades ds pR« Além disso os sinais de ressonância, no caso de utilização de fosfatos endógenos, podem faltar completamente porque os compostos acumulam-se apenas em concentraçães tão reduzidas (por exemplo no intestino ou em células de tumor de ascite) que não é mes mo possível a determinação do pH,

Devido a estas particularidades só é possível uma determinação do pH relativamente inexacta em volumes compa31 rativamente grandes. Para a obtenção de um espectro d« P satis fatório, para um tempo de acumulação de 15 minutos, recebem-se sinais do volume de medição de cerca de 100 ccm·

No caso da utilização de outro núcleo em lugar de 31p o núcleo a escolher é o núcleo de visto que ele fornece um sinal RMN fácil de medir que á muito semelhante ao do protão hidrogénio (tal como o ^R, ele possui também u» spin nuclear de l/2)·, isto é, podem ser utilizadas as mesmas bobines emissora e receptora que no diagnóstico por RMN-^H, possui uma alta sensibilidade (cerca de 83^ do ^H), existe com uma frequên« 5 ^K

cia de 100$ e oe sinale diatribueia-se por uma grande zona de fre quências. Como outras vantagens enumeram-se a ausência de flúor no organismo (com excepção dos dentes) de modo que não podem sur gir quaisquer complicações com sinais de flúor endógeno (ausência de um sinal de fundo de V>t) assim como uma abundância química favorável.

As informações que se podem obter através da utilização de moléculas de flúor de diagnóstico RMN não podem ser conseguidas por qualquer outro processo de diagnóstico com formação de imagem ou quase com formação de imagem: o sinal pode, -se modificar acentuadamente no corpo - consoante o estado quími co - permitindo por conseguinte a quantificação de reacções bioquímicas e permite uma observação directa do processo fisiológico. Apesar destas propriedades sedutoras dsve-se chamar a atenção para a concentração problemática. Uma experiência significativa necessita de concentrações de *^F de >1 mmol de F/litro, isto é, oe compostos a aplicar têm que possuir uma excelente inocuidade e uma boa solubilidade em água para que, por utilização de soluções com as mais altas concentrações possíveis, possam ser utilizados pequenos volumes.

A frequência (desvio químico) de uma linha de flúor é determinada pela posição do átomo de fluor na molécula.

Em princípio isto é válido também para todos os outros núcleos atómicos, mas no caso do átomo de fluor o desvio químico é exca£ cionalmente pronunciado. Para se observar ou quantificar o desvio do sinal de fluor torna-se necessária uma linha de referência. Esta linha de referência pode ser o sinal de um padrão de fluor externo ou uma linha de fluor inalterada que também se encontre na área a medir. Esta linha de referência pode encontra^ -se numa outra molécula divisível de modo idêntico, ou de preferência na própria molécula utilizada como indicador. A situação mais favorável encontra-se na circunstância acabada de mencionar, visto que neste caso apenas é aplicada uma substância s não podem surgir quaisquer problemas com efeitos de susceptibilidade, de modo que torna-se assim possível uma sobreposição de sinais sem qualquer incerteza.

Subsiste pois uma necessidade de se descobrirem

compostos apropriados que reajam perante uma variação do pH com uma modificação mensurável (frequência de ressonância) no espac tro KlN, mantendo simultaneamente uma linha de referência* Além disso estes compostos, ou os agentes de diagnostico contendo es tes compostos, deverão possuir as seguintes propriedades*

a) um grande desvio químico por unidade de pH;

b) valores de pH apropriados para medições in vivo;

c) uma farmacocinétlca apropriada para o diagnóstico;

d) uma acumulação no órgão visado suficientemente grande para uma medição;

e) boa inocuidade e reduzida toxicidade;

f) estabilidade metabólica;

g) alta estabilidade química e aptidão à armazenagem,

h) boa solubilidade em água*

Os compostos descritos até ao presente (e apenas para investigações in vitro) (Annals of the New York Academy of Science, S* M* Cohen, Ed* 1987, 508 33) não satisfazem a estas exigências* Assim, não é possível com oa referidos compos tos, por exemplo, uma determinação de pH de maior precisão do que com ³¹P, visto que a dependência do pH dos desvios químicos é muito fraca ( 1 ppm/pH) e/ou os seus valores de pH situam-se abaixo dos valores fisiológicos e/ou as suas frequências de ressonância são dependentes não apenas do pH mas também da intensidade de caftpo* Os compostos descritos, devido à sua mé inocuidade, também não são apropriados para experiências oom an mais ou mesmo pera ensaios clínicos*

A invenção resulta pois do problema de se revelarem compostos e agentes que possuam as propriedades acima descritas, bem como o processo para a sua preparação* Estes objectivos são solucionados através da presente invenção*

Deecobriu-se agora que as fluorbenzenossulfonamidas de fórmula geral I

ac 7 β qual representa es numeres representa os números representa um radical ácido aminossulfónico

na m

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Y

0, 1» 2, 3 ou 4, ou 1 e de um ácido aminocarboxílico ou de um com a condiçSo de m e n nSo poderem representar simultaneamente o número O e eventualmente os grupos ácido estarem presentes na forma das suas amidas ou na forma dos sais com bases orgânicas ou inorgânicas, se prestam, surpreendentemente, de forma excepcional para a pre paraçSo de agentes de diagnóstico RMN,

Se os compostos de acordo com a invenção contiverem mais do que um grupo ácido na molécula, podem entSo todos os grupos ácido (ver exemplo 10) bem como também apenas um grupo ácido (ver exemplo 55) «star presente na fomta das suas amidas ou sais.

Como ácidos aminocarboxílicos e ácidos aminossulfónicos (ou as suas amidas) sSo apropriados tanto os seus re< presentantes naturais como também os sintéticos. Como exemplos de radicais Y citam-se

-NII-CH₂COR -nh-ch-cor -nh-ch-cor -nh-ch-cor

CH,

CHgOH

CH-OH

CH,

-NHCH-COR¹ -NH-CHg-CHg-COR¹ -N(CH2C0R¹)2

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-^NH-<^CH2>m-<^C6^H^«-^S02^Rl nas quais R¹ tem o significado de um grupo hidroxi ou de um radical

8 s

na qual

bono, de cadela linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por 1 a 5 grupos hidroxi ou alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono cada um, ou representa um grupo arilo ou aralquilo, ou

3 , 'á e R em conjunto com o átomo de azoto representam um anel de 5 membros ou 6 membros saturado ou insaturado, con>

tendo eventualmente um outro átomo de azoto, de oxigénio, de en xofre ou um grupo carbonilo.

hidrocarbonetos saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada ou cíclicos, tendo até 16 átomos de carbono, de preferência hidrocarbonetos saturados tendo até 7 átomos de carbono, os quais estuo eventualmente substituídos por 1 a 5 grupos hidroxi ou alcoxi inferior.

Os grupos alcoxi inferior devem conter cada um a 4 átomos de carbono e abrangem especialmente grupos metoxi e etoxi.

Como grupos alquilo eventualmente substituídos eitam-se por exemplo os grupos metilo, etilo, hidroximetilo, l-« -hidroxletilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etilo, l-(hidroximetil)-etilo, propilo, isopropilo, propenilo, isopropenilo, 2- s 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, butilo, isobutenilo, 2-, 3- e 4-hidroxibutilo, 2-, 3- e 4-hidroxÍ-2-metilbutllo, 2- e 3-hidroxi-isobutilo, 2,3*4-trihidroxibutilo, ciclohexilo, pentilo, hexilo, bis e tris(hidroximetil)-metilo,

2,3-dihidroxi-l-(hidroximetil)-propilo, 2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo, l,3»4-trihidroxibutilo-2 e 2-metoxietilo.

SSo preferidos grupos alquilo insubstituídos

com 1 a 7 átomo» de carbono, como por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo e hexilo. όδο ainda preferidos grupos alquilo com 2 a 7 átomos de carbono monossubstituídos ou polissubstituídos por grupos hidroxi, com 1 a 5 β de preferênciz 1 a 4 grupos hidroxi, como por exemplo 2— e 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxiisopropilo, l-(h±droximetil)-etilo, bis e tris(hidroximetil)-metilo, 2,3-dihidroxx-l-hidroximetilpropilo, 2,3,^?*,5»6-pentahidroxihexilo β de preferência 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-l-(hidroximetll)-etilo, 2,3-dihidroxipropilo e 2,3,^-trihidroxibutilo.

3

Se R ou R representarem um grupo arilo ou arai quilo á então preferido o grupo fenilo ou benzilo.

anel de 5 ou 6 membros heterocíclico, formado por R β n incluindo o átomo de azoto de amida, pode ser saturado ou insaturado e pode conter eventualmente 1 átomo de azoto, de oxigénio, de enxofre ou um grupo carbonilo.

Como heterociclo» apropriados citam-se por exemplo t o anel pirrolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolldinilo, oxazolidinilo, tiazolidinllo·

Os substituintes -C0-Y- e -SO^R^ estão de preferência na posição orto ou para do inel benzeno.

Os átomos de hidrogénio ácido existentes nos compostos de fórmula geral 1 podem eventualmente estar substituídos total ou parcialmente por catiSes de bases orgânicas e/o$ inorgânicas ou de aminoácidos. Os catiSes inorgânicos apropriados são por exemplo o ião lítio, o ião potássio, o ião cálcio, o ião magnésio e especialmente o ião sódio. Os catiSes apropriados de bases orgâncias são, entre outros, os que derivam de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo etanolamina, die tanol amina, morfolina, glucamina, N ,Ν-dimetilglucamina e especialmente N-metilglucamina. 0s catiSes apropriados de aminoácidos são por exemplo o da lisina, de arginina, e da ornitina, assim como aí? amidas dos restantes aminoácidos ácidos ou net tras.

Λ preparação das fluorbenzenossulfonamidas de = 10 » > ^κ

raS0₂(CH₂)_m-(0₆H₄)_n-C-0H

(XX), (iii)

- eventualmente na forma activada com compostos de fórmula geral III Η - Y» na qual

Y* representa o radical de um ácido aminocarboxílico ou de urn ácido aminossulfónico eventualmente bloqueados, ou representa o radical de uma aminocarboxilamida ou aminossulfonamida, nos quais os grupos hidroxi eventualmente presentes estão eventualmente bloqueados, eliminando-se em seguida os grupos de bloqueio, transformando-se eventualmente os grupos ácido com bases orgânicas ou inorgânicas nos correspondentes sais ou eventualmente, depois da activação dos grupos ácidos contidos no radical Y, fazendo-se reagir eventualmente com uma amina de fórmula geral IV

2» • na qual

(IV),

3 * * 2 3

R · e Γ. têm os significados indicados para R e R , estando os grupos hidroxi eventualmente existentes naqueles radicais eventualmente bloqueados, e eliminando-se os grupos de bloqueio eventualmente existentes.

Como grupos ácido interessam grupos alquilo inferior, arilo e aralquilo, especialmente os grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, t-butilo, fenilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, bí.s—(p-nitrofenil)-metilo, assim como grupos trialquilsililo.

Os ácidos podem também ser utilizados na forma dos seus sais, de preferencia como sais de amonio·

A dissociação dos grupos de bloqueio de ácido realiza-se de acordo com processos conhecidos dos especialistas, por exemplo por hidrólise, hidrogenólise, saponificação alcalina do éster com álcalis em solução aquoso-alcoólica a temperaturas compreendidas entre 0 e 50° C, saponificação ácida com ácidos minerais ou no caso por exemplo dos ésteres t-butílicos, com auxílio de ácido trifluoracético.

Como grupos de bloqueio de hidroxi interessam todos aqueles que são de fácil introdução e que posteriormente também podem ser facilmente dissociados com recuperação dos grupos hidroxi livres pretendidos finalmente. Os grupos de bloqueio preferidos são grupos éter, como por exemplo os grupos benzilo,

4-metoxibenzilo, 4-nitrobenzilo, di- e tri-fenilmetilo, trimetilsililo, dlmetil-t-butilsililo, difenil-t-butilsililo.

Os grupos hidroxi podem também estar presentes por exemplo como éter de THP, éter de Qf-alcoxietllo, éter de MM ou como éster com ácidos carboxílicos aromáticos ou alifáticos, como por exemplo ácido acético ou ácido benzóico, No caso dos polióis oa grupos hidroxi podem também estar protegidos na forma de cetais, por exemplo com acetona, acetaldeído, ciclohexanona ou benzaldeído.

A dissociação dos grupos de bloqueio de hidroxi realiza-se de forma conhecida por si, por exemplo no caso de um éter benzílico por dissociação reductiva com lítio/amoníaco ou por dissociação hidrogenolítica na presença por exemplo de palá-

dio/carvão, no caso da um éster por exemplo por saponificação alcalina em solução aquoso-alcoólica a temperaturas compreendidas entre 0 e 5θ° C» ou no caso de ésteres t-butílicos com auxílio de ácido trifluoracético, bem como no caso de uma dissociação de éter ou de eetal por tratamento com ácidos eom auxílio por exemplo de resinas permutadoras de catiães, ácido trifluoracético ou ácidos minerais (ver por exemplo Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John ^Tiley and .'ons 1981)·

Como exemplo de ym grupo carboxilo activado cita-se o anidrido, éster p-nitrofenilico e cloreto de acilo.

A reacção dos ácidos carboxílicos de formula geral II com os compostos de fórmula geral III H-Y* ou com as fluorbenzenossulfonamidas de fórmula geral I assim obtidas, nas quais Y representa o radical de um ácido aminocarboxílico ou ami nossulfónico, com amihas de fórmula geral IV HNR ív é realiza da de acordo com métodos conhecidos da literatura, por exemplo na presença de reagentes tais como carbodiimidas, de preferência diciclohexilcarbodiimida (DCC) (por exemplo Am. Soc* 81« 890) em dissolventes apróticos como por exemplo dimetilformamida, dioxano, diclorometano ou as suas misturas, a temperaturas compreendi das entre -10° C até 100° C, de preferência de -10° C até à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas e de preferência 2 a 12 horas·

O acoplamento da ligação amida pode também ser realizado por aminólise de grupos carboxilo activados com compojs tos de fórmula geral III Au IV.

Assim realiza-se a aminólise por exemplo de éste res em fase líquida, por exemplo num dissolvente de ponto de ebulição elevado apropriado, como dimetilformamida, dimetilaceta mida ou sulfóxído de dimetilo. As temperaturas de reacção situam -se em cerca de 20 a 200° G, sendo preferidas temperaturas compreendidas entre 100 e l80° C. Os tempos de reacção estão compre endidos entre 2 horas e 2 dias, sendo preferidos tempos de reacção compreendidos entre 4 horas e 36 horas.

Além disso pode recorrer-se a todos os métodos conhecidos dos especialistas para a conversão de grupos carboxi— ^e 13 ~ ’1 „x^? .«•x lo era grupos amido, para a síntese das fluorbenzenossulfonamidas de fórmula geral I de aoordo com a invenção, como por exemplo o método de Krejcarek e Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77«

531 {1977) passando por um anidrido misto.

Como aminas de fórmula geral IV apropriadas cita m- se por exemplos dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, diisobutilamina, di-s-butilamina, N-metil-N-propilaminã, dioctilamina, diclclohexilamina, N-etilciclohexilamina, diisopropenilamina, benzilamina, anilina,

4-metoxIanilina, 4-dimetilaminoanilina, 3,5-dimetoxianilina, mor folina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, N-etilpip« razina, N-(2-hidroxietil)-piperazina, N-(hidroximetil)-piperazina, isopropilamida de ácido piperazinoaeético, N-(piperazinometilcarbonil)-morfolina, N-(piperazinometilcarbonil)-pirrolidina,

2-.(2-hidroximetil)-piperidina, ^;4-(2-hidroxietil)-piperidina, 2-hidroximetilpiperidina, A-hidroximetilpiperidina, 2-hidroximetil-pirrolidina, 3-hidroxi-piperidina, 4-hidroxipiperidina, 3-hi droxi-pirrolidina, íf-piperidona, 3-pirrolina, piperidino-3-carboxilamlda, piperidino-U-carboxilamida, dietilamida do ácido piperidino-3-carboxílico, dimetilamida do ácido piperidino-4-carboxílico, 2,6-dimetilpiperidina, 2,6-dimetilmorfolina, N-acetil-piperazina, N-(2-hidroxi-propionil)-piperazina, N-(3-hidroxi-propionil)-piperazina, N-(metoxxacetil)-piperazina, 4-(K-acetil,N-metilamino)-piperidina, 3-oxapentametileno-amida do ácido piperidino-4-carbox£lico, 3-oxapentamet±leno-amida do ácido piperidino-3-carboxílico, N-(N* ,N¹-dimetil-carbamoil)-piperazina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, oxazolidina, tiazolidina,

2,3-dihidroxipropilamina, N-metil-2,3-dihidroxipropiiamina, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etilamina, N,N-bis-(2-hidroxietil)-ami na, N-metil-2,3,^,5,6-pentahidroxihexilamina, 6-amino-2,2-dimetil-1,3-dioxeplno-5-èl, 2-hidroxietilamina, 2-amino-l,3-propanodiol, dietanolamina, etanolamina.

As polihidroxialquilaminas podem também, vantajosamente, ser utilizadas para a reacção numa forma bloqueada, por exemplo como derivados de O-acilo ou como cetais. Isto é particularmente válido quando estes derivados são susceptíveis de preparação de uma forma mais cómoda e económica do que as « 14 -

próprias polihidroxiaiquilaninas. Um exemplo típico é o 2-amino—1—(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etanol, a acetonida do 1-ami no-2,3,4-trihidroxibutano, preparado de harmonia com a Especif1eaçSo DE-OS 3 150 917.

Λ posterior eliminação doe grupos de bloqueio não oferece problemas e pode ser realizada por exemplo por trata mento com uma resina permutadora de iões ácida em solução aquoso-etanólica. Λ síntese dos eductos de fórmula geral II e realizada de forma conhecida por si (Houben-Keyl, Methoden der organischen Chemie. vol. IX, págs. 3^3» 39θ» 5^7 ^e 557» Ceorg Thieme Verlag, Estugarda, 1955) por reacçao de 4-fluor-2-trifluormetil-anilina ou 4-fluor-3-trifluormetil-anilina com derivados de halogenossulfonilo (por exemplo clorossulfonilacetato ou ácido clorossulfonilbenzoico) na presença de agentes de fixa» çSo de ácidos como por exemplo aminas terciárias /por exemplo trietilamina» piridina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo£“h.3+$nonetio~5 (DBN), l,5-diazabiciclq^5.4.o7undeceno-5 (DBU)J7, carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, ou os respectivos hidrogenocarbonatos (por exemplo carbonatos e hidrogenocar bonatos de sódio, de potássio, de magnésio, de cálcio, de bário) em dissolventes tais como por exemplo dioxano, dlcloroetano ou diclorometano, a temperaturas compreendidas entre »20 até +30°C, de preferência de -5 até 2C° C.

A saponificação, eventualmente realizada, dos esteres assim obtidos é realizada de acordo com métodos conhecidos da literatura* Como Já foi mencionado acima, os ésteres podem também, no entanto, servir como materiais de partida para as reacções seguintes·

Após a preparação do composto pretendido de fórmula geral 1 podem ainda existir na molécula átomos de hidrogénio ácidos que são então substituídos por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas·

A neutralização é realizada neste caso com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) por exemplo de sódio, de potássio, de lítio, de magnésio e de cálcio e/ou de bases orgânicas tais como, entre ou = 15 -

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‘Ίϊτϊϊ-, tras, aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exem pio etanolamina, rnorfolina, glucaraina, N-metil- e ,\^T,N-dimetil« -glucamina.

Para a preparação dos sais neutros pode por exemplo adicionar-se os ácidos em solução ou suspensão aquosa a um equivalente da base pretendida* á solução obtida pode em seguida ser concentrada em vácuo até à secura ou ser liofilizada. Frequentemente é vantajoso fazer precipitar os sais neutros formados por adição de dissolventes miscíveis com água, como por exemplo álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros) cetonas inferiores (acetona e outras) éteres polares (tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e obter deste modo produtos cristalinos fáceis de isolar e de fácil purificação.

Se os compostos ácidos contiverem vários grupos ácidos livres, é frequentemente conveniente preparar sais mistos neutros que contêm corao contra-ião tanto catiões orgânicos como também inorgânicos.

A preparação dos agentes de diagnostico de acordo com a invenção é realizada igualmente de forma conhecida por si, dissolvendo-se ou pondo-se era suspensão em meios aquosos os compostos de acordo com a invenção - eventualmente após adição dos aditivos correntes na técnica galénica - e em seguida eventualmente esterilizando a suspensão ou solução. Os aditivos apropriados são por exemplo tampões fisiologicamente aceitáveis (como por exemplo trometamina) pequenas adições de complexantes (como por exemplo ácido dietileno-triamino-pentaacético) ou, caso necessário, electrélitos como por exemplo cloreto de sódio, ou se necessário antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico.

£>e se pretenderem, para administração enterica ou outros fins, soluções ou suspensões dos agentes de acordo cob a invenção em água ou soro fisiológico, misturam-se então estas com uma ou mais substâncias auxiliares correntes na técnica galénica (por exemplo metilcelulose, lactose, manite) e/ou com agentes tensioactivos (por exemplo lecitina, Tween^^R^, í yrj^¹^) . e/ou com aromatizantes para correcção do paladar (por exemplo * óleos essenciais)· »16 =

Os compostos fluorados de acordo com a Invenção podem ser utilizados vantajosamente como indicador de diversos parâmetro» no diagnóstico in vivo por RI‘N, isto é, para a formj» ção de imagem por RMN e na espectroscopia RMN, Assim por exemplo, podem medir-se entre outros, com auxilio da espectroscopia localizada e consequentemente específica dos tecidos, o pH, o p0₂, ° P^C02* ^a *^βηιΡ^{ΘΓαΐπΓ3}» processos redox, a cinética da reae ção ·

Além disso veridicou-se que os compostos de acordo com a invenção, surpreendentemente, se caracterizam por uma inocuidade muito boa.

Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção são preparados de preferência numa concentração de 1 jumol — 1 mol/litro» São em regra doseados numa quantidade de 0,005 a 20 mmol/kg de peso corporal, de preferência de 0,05 a 5 mmol/kg de peso corporal. São indicados para aplicação entérica e parentérica.

Os agentes de acordo com a invenção satisfazem às múltiplas exigências para a sua utilização como agentes de diagnóstico para a tomografia e espectroscopia por RdN. Além disso exibem a elevada eficácia que é necessária para não sobrecarregar o corpo senão corn a mínima quantidade possível de substâncias estranhas, e a boa Inocuidade que é necessária para manter dentro dos limites o carácter não invasivo dos ensaios.

A boa solubilidade em π/rua dos agentes de acordo com a invenção permite preparar soluçSes altamente concentra das com as quais se mantém dentro de limites aceitáveis a sobi-ecarga em volume da circulação sanguínea e se consegue equilibrar a diluição pelos fluidos corporais, isto é, os agentes de diagnóstico U.N têm que ser 100 a 1000 vezes mais solúveis em água do que os agentes utilizados para a espectroscopia Π. N in vitro.

A boa inocuidade dos compostos de acordo com a invenção permite o ensaio e a medição espectroscópica por RMK do pll em organismos vivos. Neste caso uma adição de 10 jimel/kg . até 10 mmol/kg de peso corporal permite uma determinação sem qualquer problema da modificação do desvio químico do sinal do

a /

F eai relação ao sinal de referencia ^por exemplo um grupo Cf^ intramolecular) e consequentemente tío ρΗ. Λ solução aplicada distribui-se rapidamente no organismo e entá pois em condições de revelar zonas de diversos valores de pH. Através de uma dosagem correspondente pode além disso originar-se uma modifica»» ção do pH e eventualmente, deste modo, um efeito terapêutico.

Para se poderem detectar pequenas variaçSes do píi são vantajosos os compostos cujo valor pK β próximo do valor do pli biológico ou patológico do tecido que interessa. Em regra interessam em particular os compostos cujo valor pE está compre endido entre 2 e 9» preferência entre 6 e 8. Oe compostos que exibem o pH do tracto gastrointestinal têm vantajosarnente um valor pK compreendido entre 2 e 8. Como a maior exactidão da determinação do pH coincide com a zona de maior variação do des_ vio químico por unidade, e por conseguinte para o valor pK. de cada composto, é assim possível uma boa análise do processo bio lógico. Assim, o pH do sangue está compreendido aproximadamente entre 7 »2 e 7» 4; as zonas patológicas podem ter um valor de PH alterado, que pode baixar por exemplo até 4,0 ou inferior.

Para a observação da função renal ou para a aná·· lise das vias renais primárias e secundárias são apropriados compostos com um valor pK compreendido entre 5 e 7, visto que o pH da urina como regra geral é inferior ao do sangue. Para a de terminação do pH intra-gástrico são mais vantajosos os composto» que exibem uma variação do desvio químico mais nitidamente entro ρΠ 2 e ó, visto que o pH do suco gástrico pode oscilar acentuadamente entre quase 1 e 7·

Através da utilização dos compostos sonda de me·» dição fluoradoa de novo tipo, bastante inócuos, tornou-se por conseguinte possível realizar em pequenos volumes (por exemplo *5 eur) uma espectroscopia localizada e determinar parâmetro* fisiologicamente importaates, como por exemplo o pH, de forma precisa, com um curto intervalo de medida, e sem perturbaçSes ou sobrecarga por outras moléculas.

Para uma obtenção de imagem in vivo (formação dc imagem K2N) os compostos descritos também são apropriados.

Neste caso obtém-se não so informações na for?ia de imagem sobre os desvios químicos alterados» mas também se podem representar por imagem as concentrações locais dos compostos fluorados atra, vés das sequências de absorção correntes em UiíT, A vantagem da obtenção de imagens por ^F relativamente à tomografia por ^lH reside no facto de a distribuição do fármaco poder ser represen tada directamente sem sobreposição por estruturas perturbadoras,

Assim» por exemplo» consegue-se uma excelente contrastação do sistema secretário renal (rins, uretra, bexiga) após a administração intravenosa dos compostos de acordo com a invenção» os quais são aplicados numa dose de 5 pmol/kg até 20 mmole/kg, de preferência de 0,1 mmole/kg até 5 mmole/kg. No caso presente descobriu-se também, surpreendentemente, que a injecção adicional de um composto paramagnético (por exemplo GdDTFA/dimeglumina) numa dose de 1 ^imol/kg a 2 mmole/kg, de pre ferência de 50 prnol/kg até 500 jpmol/kg, conduz a uma nítida melhoria da qualidade da imagem.

Acoplados a tnacromolécuias, por exemplo anticorpos monoclonais, os compostos de acordo com a invenção podem também ter aplicação como agentes terapêuticos · de diagnóstico específicos de orgãos e de tumores.

Se nos compostos de acordo com a invenção exisz 18 tir o isótopo F, então estes são apropriados como meios de diagnóstico para a tomografia de emissão de positrães (PBT).

Oe compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção são também utilizáveis contra todas as infecçães bacte rianas que podem ser tratadas por via quirnioterapêutica com sul fonamidas·

Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação dos objectivos da invenção.

« 19 *

Rxemplo 1 ácido 2- -( 4-f luor-2-trif luormctilfenil)-sulf amoilT-acetiJ amino^ -acético

a) 2- 24-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetilamino -acetato de etilo

Dm 100 ml de dimetilformamida incorporam-se 1,361 g (5 mmol) de ácido 2-^*N-( 4-f luor-2-trif luormetilf enil)-sulfamoilT-acético, 700 mg (5 mmole) do cloridrato de éster etílico de glicina e 766 mg (5 mmole) de hidroxibenzotriazol, hidrato, e arrefeceu-se a mistura a -12° C mediante agitação. Seguidamente adicionam-se 506 mg (5 ramole) de trietilamina, agi ta-se durante 10 min. e mistura-se ainda com 1,03 g (5 mmole) de diciclohexilcarbodiimida. Deixa-se aquecer a temperatura ambiente e agita-se durante uma noite. 0 sólido é removido por filtração e concentra-se em vácuo ate a secura. 0 resíduo é dividido entre água e diclorometano. Λ solução orgânica · seca com sulfato de sódio e é concentrada atá à secura em vácuo. 0 resíduo é recristalizado em etanol.

Rendimento» 1,932 g (77,7$ do valor teórico).

ifí 128-130° C.

Análise» ^G13^H14^P4^N2⁰5^S C³⁸⁶»³²)

40,42 H 3,65 F 19,67 K 7,25 0 20,71 8 8,30 Calculado

O 4o,71 H 3,61 P 19,54 N 7,33 0 - S 8,21 Obtido

b) ácido 2- ^2-/”N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7~ -acetilamino If-acético

Bm 25 ml de etanol tépido dissolvem-se 1,30 g (3,37 mmole) do éster etílico preparado no exemplo la e misturam-se com 5 ml (10 mmole) de soda cáustica 2N. Aquece-se mediante agitação até não existir já nenhum produto de partida, acidifica-se com ácido clorídrico até um valor de pH de 3 β con centra-se em vácuo até a secura. A substância é tomada em aceta to de etilo e é recristalizada no mesmo dissolvente.

Rendimento» 960 mg (79,6$ do valor teórico)

Rf» 168-170° C,

SC 20

An^llee:

C 36,SS Η 2,81 Ρ 21,21 C 37,65 a 2,96 F 21,09 (358,27)

N 7,82 0 22,33 3 8,95 Calculado N 7,76 O - o 8,84 Obtido

Exemplo 2 /eido 2- -( 4-fluor-3-trifluormetilfenil) -sulfainoil7-acetilamino y-acético_ __ eaa—«iir 11 1 11.11 ι·ιίιί 11 ιιι«*μ«^μ····μκ·ι»μι»^^»ιιιι·niRmuiimii .n,») ιιηιΐΊιi;rr;M>i^rriMrí*'WPieawM»i»!r't-.»jM<w.<-jiWÍi'.iiájijjrwMriiMw.ii₁iLnrTrTWB8iij.>ijWiwiiWÍmeeBMBÍlMWÍWMwwMaBWF.gaMiiMWMWWBÍaMWBw.

a) 2-{2-£ν -(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetilamino^ -acetato de etilo

Em 100 ml de dimetilformamida incorporam-se sob atmosfera de azoto 1,81 g (6 mmole) de ácido 2-2*~N-(4-fluor-3—trifluormetilfenil)-sulfamoil/—acético, 0,845 g (6 mmole) de éster etílico de glicina, cloridrato (96/’) e 0,919 g (6 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato β arrefece-se até -10° C mediante agitação. Adicionam-se-lhes 0,607 g (6 mmol) de trietilamina ngita-se durante 10 minutos e mistura-se depois com 1,24 g (6 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Agita-se durante 1 hora àque la temperatura baixa e seguidamente prolonga-se a agitação durante uma noite sem arrefecimento· Piltra-se para remover o solido, concentra-se a solução em vácuo até à secura e reparte-se o resíduo entre solução de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Λ solução cm acetato é lavada com água, é seca com sulfa to de sódio e é concentrada até à secura em vácuo. 0 resíduo é cristalizado cora acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 1,72 g (74,r/ do rendimento teórico) do composto de título.

lonto de fusãos 145-147° C.

Análises C^H^F^NgO^ (386,32)

40,42 H 3,66 F 19,67 N 7,25 0 20,71 S 8,30 Calculado

C 40,46 H 3,78 F 19,57 N 7,34 0 - S 8,37 Obtido

b) ácido 2-{2-2ΊM4-fluor-3-trifIuormet±lfenil)-sulfaraoil7;<*££tiJiaraí22Jt^â£áíίi£2-^^

Em 20 ml de dioxano dissolvem-se 1,66 g (4,30 mmol) do composto preparado no exemplo 2a. Misturam-se depois com 5,4 ml (10,8 mmol) de soda cáustica 2N, aquece-se em banho-maria ate não existir já qualquer produto de partida e acidifi.

*

ce-se com ácido clorídrico ate pH 3» A solução 4 concentrada à secura em vácuo, o resíduo 4 repartido entre acetato de etilo e água· k solução em acetato 4 secq com sulfato de sódio e 4 concentrada em vácuo atá a secura· 0 composto de título e cristalizado em acetato de etilo/hexano.

Rendimentoí 1,271 g (82,50$ do valor teórico) lonto de fusão: l46«l4S° C,

Análise: &₂0,.S (358,26)

C 36,88 H 2,81 F 21,21 N 7,82 O 22,33 S 8,95 Calculado

C 36,82 H 3,01 F 21,01 N 7,78 O - S 8,83 Obtido

Exemplo 3 ácido 2- (.2-A -(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil^-acetilamino^ -2-hidroximetilacético

a) 2-^2-Γν -( 4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetilamirtoV-2-hidroximetí lace tato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,2J> g (10,93 mmol) de ácido 2-/N-(4-fluor-2-trÍfluormetilfenil)-sul famoil7-ac4tico, 1,70 g (10,93 mmol) de cloridrato do éster meti lico de L-serina, 1,67 g (10,93 mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,11 g (lO,93 mmol) de trietilamina e 2,26 g (10,93 mmol) de diciclohexilcarbodiimida e isola-se o produto analogamente, 0 produto bruto 4 cromatografado através de sílica -gel. 0 composto de título 4 eluído com etanol. Cristaliza por concentração.

Rendimento: 3,44 g (78,2$ do valor teórico)

Ponto de fusão: 143-145° C

Análise: C^n^F^ÀgO^S (402,32)

C 38,81 U 3,51 F 18,89 N 6,96 0 23,8b ó 7,97 Calculado

C 39,Cu H 3,45 F 18,80 N 6,92 0 - S 8,07 Obtido

b) ácido 2- <2-A -(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfanioil/ -acetilamino 1 -2-hidroximetil-acético

Nas condições do exemplo 2b 1,91 g (4,75 mmol) do éster preparado no exemplo 3a são saponifiçados com 5,94 ml . (11,88 mmol) de soda cáustica 2K em 20 ml de dioxano. Obtém-se, = 22 =

após o isolamento, urn sólido que é recristalizado com acetato de etilo/hexano. 0 rendimento do composto do titulo é de 1,49 g (80,7^ do valor teórico), lonto de fusãoj 145-147° C,

Análises (388,29;

37,12 H 3,12 F 19,57 M 7,21 0 24,72 b 8,26 Calculado

37,02 H 3,16 P 19,75 & 7,19 0 - 8 8,42 Obtido

Exemplo 4 ácido 2- -( 4-fluor-3«trifluormetilf enil) -sulf amoilj-acetilaminoV -2-hidroximetilacético aj 2- £ 2—2T*N-(4—fluor-3—trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetilaminoT -2-hidroximetil-acetato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,29 β (10,93 mmol) do ácido 2-A -(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sultfamoi3^-acético, 1,79 g (10,93 mmol) do cloridrato do éster metílico de L-serina, 1,67 g (10,93 mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,11 g (10,93 mmol) de trietilamina e 2,26 g (10,93 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, e isolam-se de modo análogo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel. C composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 3,17 g (72,1% do valor teórico)

Análises (402,32)

38,81 ii 3,51 P 18,89 N 6,96 0 23,86 ύ 7,97 Calculado

C 39,C9 h 3,55 P 18,77 P 7,18 ó - 3 7,99 Obtido

b) ácido 2-£ 2-/^,N«(4-fluor-3-trifluoMnetilfenil)-sulfalnoiJ^^r^l££Ml^iíS2ÃJ^SÊi^2^í2i£íá^â£áíi£2-------«--»-------»-------Bm 30 ml de dioxano dissolvem-se 2,30 g (5,72 mmol) do éster preparado no exemplo 4a e misturam-se com 6 ml (l2 mmol) de solução 2N de hidróxido de bário. Agita-se 24 horas a temperatura ambiente (até não existir o produto de partida), com ácido clorídrico ajusta-se o pH ao valor 5 β concentra-se em vácuo até à secura. 0 resíduo é repartido entre acetato de etilo e água acidulada. A solução ern acetato de etilo é seca com = 23 » e-iil-fr/eo de sodio e c conccntratís. ea vácuo até '« secura, 7btér»i-se o· composto tíe título iia fox‘:i.a de uu uaterial que é unitário segundo a cromatografia em camada delgada. 0 rendimento é tíe 1,613 g (72,6^ do valor teórico).

Análiseí (388,29) u 37,12 Η 3,12 F 19,57 A 7,21 o 24,72 o 8,62 Encontrado

v. 37,23 fi 3,18 F 1<),U K 7,16 b - ó 8,2u vbtiúo

Exemplo 5

-^cido -(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfa*noil/-beneoÚ acino -2-hidroximotilaeético ©J £4-/ N—(4-fXxior-3—trifluormetilfenil)— sulfnmoilT-benzoilamino V-2-bldroximetilacetato tíe metilo ......... ........._

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,62 g (9,Í>1 mmole) de ácido 4-/á»-(4-fluor-3-trifluoiTiièiÍilfenil)-sulfamoil7-bcazoieo, 1,54 g (9,31 mmole) tío cloridrato do catei· í etílico de L-serina, 1,52 g (9>91 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, assim como 1,00 g (9,91 nnaolc) tíe trietilamina e 2,24 g (9,91 mmol, tíe dicicloiiexiicarbotíiinie.a, e isulu-se o •produto de modo idêntico· O produto bruto é purificado por croma togrnfia tíe coluna através tíe sílica-gel. tí composto tíe título β eluída com acetato tíe etilo· rendimentot 3,£8 g (84,37 tío valor teórico).

Análises (464,39)

C 46,56 H 3,47 F 16,36 N 6,03 0 20,67 S 6,90 Calculado

C 46,46 H 3,69 F 16,31 N 5,92 0 - S 6,79 Obtido

b) ácido 2- {'<-A -( 4-f luor-3-ti‘ifluormetilf enil) - sulf ar ;oil7-bonzoilaminoJ yS-bidroximetilacático,

Nas condições do exemplo 4b saponificarn-se 3,82 2 (8,23 mmole) do éster preparado em 5a e;r. 4ϋ ml do dioxano com 8,5 ml (17 mmole) de solução 2N de hidróxido de bário. Ob tém-se o composto de título, após isolamento análogo, na forma de um produto unitário segundo a cromatografia de camada delgada.

O rendimento é de 2,74 g \73»'λ· do valor teó* c 45,34

C 45,39

H 3,13 H 3,18

F 16,87 F 16,70

N 6,22 N 6,28

21,32

S 7,12 ã 7,05

Calculado

Obtido

Exemplo 6

Ácido 2- t²-P· -(4-fiuor-2-trifluormeti.lfenil)—sulfamoil_;7-acetilapiinolr -2-metil-acé fcico fcXafc.-JiarfÍÍArt* If iiQiiiiHi >·ΊΙ i.JI IS*!*ií WIWMiW Ι'<*Μ»Ι»ί.·*κ· II ιιϊιμιιιιΓ¹ ,Μ,¹

X --(--22. -{4-fluor-2-trifluorihetilfenil)-sulf am íOilT-acetilna ino y-2-iíiçtil-acetato de etilo........................... . . . ................

Nas condiçSes do exemplo 2a fazem-se rea.’ir 3,012 g (lO mmole) de ácido Ζ-Γ* -(4-fiuor-2-trif.luornietilfenil)X -?ulfnmoil7-aeétieo, 1,536 g (10 mole) 6o cloridrato do éster etílico de l-alanina, 1,331 Q (lO mmole) de hidroxibenzoferiazol hidrato, bem corao 1,012 g (10 mmole) de trietilamina, e isola-se o produto de modo análogo* ^r produto bruto é purificado cromatograf icamente a trave? de sílica-gel, *' composto de título é eluído cor; acetato de etilo.

'Rendimentoi 2,99 g (74,6/. do valor teórico/

Análise: C^I^F^C^S (400,35)

42,90 H 4,03 F 18,98 N 7,0^a n 10,08 8 8,01 Calculado

4.1,83 Π 4,11 F 18,on n 7,07 r - S 7,69 Obtido u, Ácido 2- £2-/ N-(4-fluor-i-trifluortnctilf enil)-sulfa -oil/-ncetilamino til-acético ^{* 6}

Nas conciiçSes do exemplo 2b saponificam-se 3,203 g (8 mmol) do éster preparado em 6a com 10 ml (2C mmol} de soda cáustica 2N em 40 ml de dioxano, Xrocede-se de modo análogo e obtêm-se 2,418 g (81,2/. do valor teórico) do composto de título,

-diálise í C₁₂H₁₂F^.₂fi S (372/79)

36,72 U 3,25 F 20,41 N 7,53 0 38,61 H 3,2o F 20,33 N 7,4?

u 21,49 a 8,6l Calculado 0 - O 8,52 Obtido » 25

'Tu/r/lo 7 ácido 2- Í2-A -( 4-f luor-2-trifluormetilf enil / -sulf arnoi£7-a cetilaminol -2-(1-hidroxietil)-acético

a) 2-(2-Γν -( 4-f luor-2-trif luorme tilf enil) -sulf arnollj-ace tila mino 1—2-(l-hidroxietif)-acético

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 f, (10 mmol) de ácido 2-£*λ-(4-flu»r-2-trifluormetilfenil)- Ifn ooilT-acético, 1,736 g (10 mmol) do cloridrato do éster etílico de L-treonina, 1,531 g (lv mmol) de bidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,015 ç (13 mmol) ãs trietilamina e .2,769 &

(17 .nreol) de diciclohexilcarbodiiuitía, e isola-se o produto de modo análogo· 3 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através dc sílica-Ajel. 0 composto de título é eluído com etanol.

dendimentoí 3,41 g (73»/· 'd v/ier teórico) análise» (430,37/

C 41,86 II 4,22 P 17,66 K 6,«Χ O 28,31 3 7,4,3 OnleuWo

C 41,95 Π 4,30 P 17,55 N 6,46 c - 8 7,42 Obtido

1) ácido 2- £ 2-/*?.-(4-fluor--3-frxflu jr₁/etilfei'il)“Sulf'’ —ôcotilc.hino-2-{1-hidroxiotil)—acético

Nas condições do exemplo 4b saponificau-se 1,7* g (4 mmol/ do éster preparado no exemplo 7^a com 4,5 ml (p mn· oi) de solução 2N de hidróxido de bário em 20 ml de dioxano. Trabalha-se analogamente ao exemplo 2b e obtem-se 1,20 g (?4,t, do valor teórico) do composto de título, nálise: u (402,32)

J 38,31 II 3,51 F 18,33 X 6,86 7 23,36 8 7,97 Calculado

38,73 xi 3,45 P 13,96 7 7,03 3 - 3 7»33 Obtido bxemplo 8 ácido 3- {S-/ P«“(4-fluor-9-trifluorn ct3 lfenil)-sulfamoi_l7“^acct j la rdpo r^c^Pbpxi-projxlónico ______________ ____

a) 3- £ 2-/“n«( 4-f luor-3-ti'ifÍuo:c^c tilf enil)-sulf η',ίοχΐ7-/οβ tilanlno„k ~3r»ie^Q^í.b9ybj>nil-propi,phqt.o., dje._rict-ilo

Nas condições uo exemplo 2a fazeu-se reagir « 26 *

2,'812 g (lf mmol) de acido 4-fluor-.2-trifluormetilfenil)-/elfrmoi^-acático, 1,836 g (lf- nrol) do cloridrato do áster dinotílieo de ácido L— espárgico, 1,531 *» (10 ^Mool) de hidroxibonzotriazol hidrato, bon» como 1,012 g (10 mmol) de trie ti lamina e 2,063 g (10 mmol) de d.icicloliexilcarbodiimida e isola-se o composto final de modo análogo, O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel, 0 composto de título é eluído con acetato de etilo.

liexidlitentoj 3,573 g (88,4*6 do valor teórico) análises (444,36)

C 4e,55 H 3,63 F 17,10 N 6,30 O 25,20 S 7,22 Calculado

C 40,59 H 3,72 P 17,02 Jf 6,37 0 - S 7,11 Obtido

b) 'eido 3- {2-27M4-fluor-3-trifluormctilfanil) -sulfamoJl/Xas condições do exemplo ’?b saponificaiâ-se 2,u8:„ g (5 fflmol) do éster piopas-auo uo ωβ,^ΐα 8a com 8 UiX (16 t-.ol/ tío soda cáustica 8.\ em »88 ul tíe tíloxaiio. Trabalha-se 'uu.lofiaae-nte ao exenplo 2b e. obtem-ac- 1,735 C (84,39 do rendimento teórico) do coniposto de título.

análiset (4l6,3o)

C 37,51 Í^T 2,01 P 18,25 X 0,73 ^r 26,00 3 7,7ⁿ Calculado

C 37»?2 P 2,08 P 18,21 Jf 6,68 9 - - 7,6l Obtido

i íXer 'eitío 3- £ 2~Z^8“( 4-f luor-2-trif iuormetil fenil)-sulfe’''ioii7-acettls'-'lne }·-propiónico,................

-(4-fiuor-2-trif luor.netilf enil) -sulf antoil/—ice tila4 /il0P-.}jfyb.Íjlcng?tp... dietilo ................... _ «as condições do exemplo 2a fazem-se reagir ?,.· 12 ** (lf mniolc) do ácido t-r* - 4-flucr-2-trifluorne tilfenil)-sulfamoil7-acético, 1,536 g (10 mmole) do cloridrato do éster etílico de g -alanina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, assim corno 1,012 g (lo mmole) de trietilamina e 2,t)63 g (10 aiiiiole) de diciciohoxiloarbodiimida, e isola-se o • produto final de motío análogo, v pi-oduto bruto é purificado p·· r • croruaiografia de coluna aoravés úe fcílioo-^ei. 8 composvo de tí« 27 *

Analise: (409,35) e 42,CO fl 4,03 P 1S,98 K 7,90 0 19,98 á 8,01 Calculado

C 42,03 H 4,11 P 13,89 N 7,05 0 - A 7,88 Obtido b; (eido 3- £ 4-fluoi‘-3-.trífⁱluorM’rtilí‘enil)«‘?ttl-fn^r;oi_il7-ΠΟΟ^ιΙΟ’^ίΟΟ^-χ^Γοχ^ΤρηΤύο.^..............., . ............Nas condições tío exemplo 2b saponificam-se 2,40 g (b amole) do éster preparado no exemplo 9a com 6,5 ml (13 mmo— le; de soda cáustica 2N em 25 ml de dioxano. Trabalha-se analogamente ao exemplo 2b e obtêm-se 1,725 1 (77,24 do rendimento teórico; do composto de título, .Análises C, Jf.JANVbi' (972,79) χ .ί..-; -i .õ -Λ. '.·Μ.1

90,41 i \ . 5 *>o * í .-’·7,52 d 21,49 ; 8,6l Calculado 7,11 - ^? 8,54 CbtVM pxcriplo Ití ácido 2- -(4-fluor-2-trifluormetilfenil)—sulfamoij^-acetilamino 1 -diacetico ,,,........

a \ p_ £ 2—£“N-( 4-fluor-2-trif lttormeti Jfenil) -sulfemoilT-a ce tili •;;iço V-diaçetato de 0324112Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (lu nnuole) de ácido 2—£ X-(4-fluor-2-trifluor<netilfeiiil/-sulfa;roil7-acetico, 2,2-57 « (1 ‘ mmole) do cloridrato <o és· tor dietílico de ácido iminodiacetico, 1,531 (19 mmole) de hidroxibcnzotriazol hidrato, bem como l,vl;2 g (10 mmole) de trie— tiidiuina e 2,063 g (il mmole) de diciclohexilcarbodiimida, e isole.-se o produto analogamente, o produto bruto © purificado crc:-'·?.tograficamente através de sílica-^el, '> composto de título e eluído com etanol» lareiraoTito: 4,035 g (8.5,4'í do valor teórico)

Analise /> ( 4?2,4i)

C 43,92 IX 4,27 F 16,C9 X 5,93 ç 4-3,29 Π 4,35 P lá,''” 4 5,f8

23,71 i 4,79 Calculado 9 l,^c5 Obtido » 28 »

b)

ácido 2- 4-fluor«2-trifiuorinetilf enil) -sulf arnoijL/“

- icetilliníno 3·-diacético

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,307 g (7 mraole) do éster preparado em 10a com 12 ml (.24 mmole) de soda cáustica 2N em 43 mi de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,436 g (83,6> do rendimento teórico) do composto de título, análise: 3 (4l6,30>

C 37,51 H 2,91 F 18,25 N 6,73 0 26,90 S 7,70 Calculado

C 37,38 H 3,00 F 18,18 N 6,8o 0 - S 7,59 Obtido pi a (37° o): 6,68 ppm/pll: 4,94 /f4nrn°l/kí*7, rato: ^7,5

Exemplo 11

2-í 4-/ N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoilami_:

a) 2- 4-fluor-3-trifluormetilfenil) -sulf amoilj-benzo i la minoj -acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO mmol) de ácido 4-^á*N—(4-fluor-3-trifluormetilfenil)— -sulfamoilT-benzoico, 1,396 g (10 nimol) do cloridrato do éster etílico de glicina, 1,531 g (lO mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 (10 mmol) de trietilamina e 2,063 g (10 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, e isola-se o produto de forma análoga» O produto bruto é cromatografado através de sílica-gel» O composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimento: 3,69 g (82,3. / do valor teórico)

Análise: Ο^^Η^Ρ^Ν^Ο^Ε (448,39)

C 43,22 íi 3,6ú F 16,95 N 6,25 0 17,34 3 7,15 Calculado

C 48,15 Π 3,71 P 16,87 N 6,20 0 - S 7,20 Obtido

b) ácido 2-£ 4-/n-{ 4-f luor-3-trifluormetilf enil) -sulf amoilT-benzoilamino^ -acético

..as condições do exemplo 2b saponificam-se 3,139 S (7 mmol) do éster pi’eparado no exemplo 11a com 8 ml (16 mmol) de soda cáustica 2N era 33 ml de dioxano» Trocedc-se como é descrito no exemplo 2b e obtêm-se 2,369 g (80,5r do rendimento * 29 -

	ft. <τ>ΤΓ';·::Λ,Ι!5«Ί
teórico)	do composto de	título.
Análises	C16E12]	‘ 4λ2< 5'	(420,34)
c 45,72	H 2,88	P 18,08	N 6,66	0 19,03 S 7,63	Calculado
C 45,81	H 2,97	P 18,01	N 6,58	0 - S 7,55	Obtido

Exemplo 12

Ácido 2- £ 4-/~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoilaminoj· -acético

n) 2- £4-/n-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilT-henzolla mino 1»-acetato de etilo

Xas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO mmoi) de ácido 4-£ h-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoii7-benzoico, 1,396 g (lO mmoi) de cloridrato do éster etílico de glicina, 1,331 S (.10 mmoi) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO ininol) de trietilamina e 2,063 g (lo imuol) de diciclohexilcarbodiimida e isola-se o produto de modo idêntico. 0 produto bruto é cromatografado através de sílica—gel, 0 composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimentos 3,553 g (79,2^ do valor teórico)

Análises Ο^Η^Ρ^Ν,,Ο^ (448,39)

C 4b,22 H 3,6o P 16,95 N 6,25 C 17,84 S 7,15 Calculado

C 48,13 c 3,67 F 17,0c xs 6,31 t - S 7,08 Obtido

b) ácido 2-£ 4-2~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfa!Ώoil7ΐM£ΠΞ2^1^S^JlsàLZ㣣ÈÉ^2_MM~i«_w«_H-~_»_MMM»_M«_w»^«_MM__M*_MMMM.

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,139 8 (7 mmoi) do óster preparado no exemplo 12a com 8 ml (l6 m.iol) de soda cáustica 2N em 30 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,313 g (78,6ξ' do rendimento teórico) do composto de título.

Análises N₂ 0^ (420,34)

C 45,72 H 2,88 P 18,08 N 6,66 0 19,03 7,63 Calculado

C 45,65 H 2,97 F 18,15 N 6,60 0 - S 7,55 Obtido » 30 «

lo 13 ácido 2-^ 2-/*Ν-( 4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilT-benzoilamino 1-acético

a) 2-Ρ-ΓΗ -( 4-f luor-2-trifluormetilf enil) -sulf amoil.7-benzoilamino 1-acetato de etilo

Jas condiçSes do exemplo Sa fazem-se reagir

3,633 e (lf· nunole) de ácido £-/”x-(4-fluor-2-trifluormetilferil)-si'lfarnoil7—benzoico, 1,396 g (10 mmole) do cloridrato do éster etílico de glicina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotria zol hidrato, assim como 1,012 g (10 mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e isola-se o produto de modo análogo. 0 produto bruto é cromatografado através de sílica-gel. O composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimento* 3,52 g (78,5¾ do valor teórico)

Analisei ^18^16^4^^5^ (448,39)

C 48,22 H 3,60 P 16,95 N 6,25 0 17,84 S 7,15 Calculado

C 48,29 H 3,54 P 16,98 N 6,21 0 - S 7,23 Obtido

b) Acido 2- {2-r_K -(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoif/-benzoilaminol -acético λ as condiçães do exemplo 2b saponif icai-se 4,036 g (9 ffliiol) do éster preparado no exemplo 13a com 10 ml (20 mmole) de soda cáustica 2N em 40 ml de dioxano. irocede-se analogamente o obtêm-se 2,905 g (76,8^ do rendimento teórico) do composto de título.

nnálise» ^Ci$^Hx2^F4^N2°5^B C^^2O»34)

C 43,72 H 2,88 P 16,08 N 6,66 0 19,03 3 7,63 Calculado

C 43,78 H 2,93 P 16,17 N 6,69 O - S 7,52 Obtido

Exemplo 14 ácido 2-£ 2-2~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoilT-benzoilamino 1 -acético

a) 2-£ 2-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoilZ-benzoilamino -acetato de etilo

Nas eondiçSes do exemplo 2a fazem-se reagir « 31

3,633 S (lO mmole) de ácido 2-/^^-(4-flnor-3-trifluormetilfenil). -sulfamoil7-benzoico, 1,396 g (lⁿ mmole) de cloridrato do éster etílico de glicina, 1,531 g (if mmole) de hidroxifeenzotriazol hidrato, bem como l,fl.2 g (10 mmole) de trietiiamina e 3,063 τ (lO mmcle) de diciclohexilcarbori»iiniida e isola-se o produto de modo análogo. 0 produto bruto é cromatografado por silica-gel.

O composto de título é eluido com acetato de etilo.

Hendimente 3,448 g (76,9‘s- do valor teórico) láli-scj C,₀IL_rP,,N <

lò 10 J 2 j í 44'

4-5,22 ii3,ó0 l·' 6,25 0 17,64 ô 7,15 Calculado

4C,33 ^3,72 F 17,< ’i h 6,33 0-6 7,0¾ Obtido

b) Ácido 2-^ 2-/”n—(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoilaminò|·-acético

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,69 r· (6 mmole) do éster preparado no exemplo l4a com 6,5 n.’l (l3mmo le,5 de soda cáustica SN em 25 ml de dioxano. trabalha—se de forna idêntica e obtêni-se 1,977 g (78,4',· do rendimento teórico) do composto de título.

.aálisej ^16^12^4^2^5^ ,3¾)

C 45,72 H 2,b8 F 18,08 N 6,66 0 19,03 8 7,63 Calculado u 45,80 íí 2,95 *· 16,01 N 6,59 0 - S 7,60 Obtido

J-xemplo 15 .ácido 2-£ 4r£ N-( 4-f luor-2-trifluormetilfenil)— sulf amoil7-benzoilamino} -2-metil-acético

a) 2- í ^Z“M 4-fluor-2-trifluorme tilf enil) -sulfamoil7-benzoila| mino -2-metil-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

2,633 3 (lO mmole) do ácido 4-/~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamo±l7-benzoico, 1,536 g (lO mmole) do cloridrato do éster etílico de L-alanina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, assim como 1,012 g (lO mmole) de trietiiamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se ao isolamento do composto de modo análogo. O produto bruto é croma• tografado através de sílica-gel. 0 composto de título ê eluido . com acetato de etilo.

Rendimentos 3,672 3 (79,^ do valor teórico)

-.máxiae s ^19^18^4^2^5° (462,42/

C 49,35 H 3,92 P 16,43 N 6,06 O 17,30 S 6,93 Calculado

C 49,29 H 3,98 P 16,45 N 6,11 0 - S 6,88 Obtido

b) Ácido 2- (4-Z-_N.( 4-f luor-2-trif lucrmetilf enil) -sulf amoil.7-bengoilaminoV -2-mctil-acctlco

Nas condições do exemplo 2b saponiflcam-se 3,237 â‘ (7 mmole) do éster preparado no exemplo 15a com 7,5 ml (15 mmole) de soda cáustica 2N em 39 ml de dioxano. frocede-se de raod.o análogo e obtêm-se 2,399 g (78,93’ do rendimento teórico) do composto de título.

.vnállse» (434,37)

47,01 H 3,25 P 17,49 N 6,45 O 18,42 3 7,38 Calculado

C 46,93 H 3,32 F 17,44 N 6,51 0 - S 7,30 Obtido

Exemplo 16

Ácido 2- £ 4-/^_N-(4-fluor-3-ti'ifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoilaminoT-2-metilacético

n) 2-£4-/n«(4-fluor-3-triflucrmetilfenil)-sulfamoItJ-benzoilnminoT -2-metil-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 £ (lO mmole) de ácido 2-/“N-(4-fluor-3«trifluornietilfeiiil/-sulfainoxl7-benzoico, 1,536 g (lO rnmol) do cloridrato do ester etílico de L«alanina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotria zol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarboriiimida e isola-se o produto de modo análogo, o produto bruto é cromatografado através de sílica-gel. 0 composto de título é eluido com acetato de etilo»

Rendimentot 3,593 g (77,73’ do valor teórico)

Análise» Ο^Η^Ρ^Ν,,Ο^ (462,42) v 49,35 H 3,92 P 16,43 N 6,06 0 17,30 s 6,93 Calculado

49,3V ii 3,96 P 16,40 N 6,10 O - 3 6,88 Obtido

- 33 *

b) Acido 2— £ 4-2f”N-(4-f Xuor-3~ trif Inorme tilfenil)-sulf amoil/-benzoilamino 1 -3-metil-açético_

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,312 st (5 mmole) do éster preparado no exemplo 16a co:.. 3 ml (6 mmole) de soda cáustica 2N em 20 ml de dioxano· irocede-se de modo análogo e obtêm-se 1,677 g (77,2$ do rendimento teórico) do composto em título.

-uiáliseí (434,37)

C 47,01 H 3,25 F 17,49 N 6,45 O 18,42 S 7,38 Calculado

C 47,11 H 3,30 F 17,6o N 6,36 0 - S 7,29 Obtido

Lxemplo 17

Acido 2— {2-Z-N -(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/—benzo ilamino^-2-metil-acético

a) 2-·£ 2-2^N—(4-fluor—3—trif luormetilf enil)-sulfamoil7-benzoilaminoT -2-metil—acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,6.33 Q (lO mmole) de ácido 2-_JTN-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico 1,536 g (lO mmole) do cloridrqto do éster etílico de L-alanina, 1,531 3 (lb mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmole) de trietilamina e 3,θ63 g (-10 mmole) de diciclobexilcarbodiimida e procedeu-se de modo análogo para isolamento do composto final. 0 produto bruto á cromatografado através de sílica-gel. 0 composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimentoi 3,625 g (78,4$ do valor teórico) ^19^18* 4^2°5^ nalise:

(462,42)

C 49,35 H 3,92 F 16,43 N 6,06 0 17,30 S 6,93 Calculado

49,42 H 3,99 F 16,38 N 6,11 0 - S 6,86 Obtido

b) Áeido 2-£ 2-2, N-('í-fluor-3-trif luormetilf enil)-sulf amoll7-benzoilaminoV -2-metil-acético

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,775 g (6 mmol) do éster preparado no exemplo 17a com 6,5 ml (13 mmole) de soda cáustica 2N em 25 ml de dioxano. irocede-se de modo análogo e obtêm-se 2,004 g (76,9$ do rendimento teórico) s 34 «

.X do composto de título.

Análises ^CAW (434,37)

C 47,01 H 3,25 F 17,49 N 6,45 0 18,42 S 7,38 Calculado

C 47,08 H 3,32 F 17,40 N 6,51 5-3 7,28 Obtido

Exemplo 18

Ãcido 2--Ç 2-^ N-(4-fluor-2-trifluortnetiifenil)-sulfamoil7-benzo ilgmino^· -2-metil-açético.......... ...........

a) 2-{2-A -(4-fluor-2-trifluorflietilfenil)-sulfamoil7-6enzoilaminoj· -2-metil-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (10 mmole) do ácido 2-2~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoico, 1,536 g (10 mmol) do cloridrato do ás, ter etílico de L-alanina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmol) de trietilamina e 2»063 g (lO mmol) de diciclohexilcarbodiitnida e procede-se de modo análogo para o isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografado em sílica-gel. 0 composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimento: 3,796 g (82,1¾ do valor teórico)

Análises S^H^F^NgO ã (46.2,42)

49,35 H 3,92 F 16,43 N 6,06 u 17,30 S 6,93 Calculado

49,47 H 3,97 F 16,48 N 6,03 0 - ;> 6,90 Obtido

b) Ãcido 2-£ 2-/~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7rbenzoilamino 3» -2-metil-açétiço ................................

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,?d g 0 mmole) do ester preparado no exemplo 2.8a com 8,5 ml (.17 ole) dc soda cáustica 2N em 35 ml de dioxano. Trabalha-se dc rodo análogo e obtêm-se 2»8o4 g (80,75- do rendimento teórico) do composto de título.

málise : C₁₇H_i4F₄N₂O₅S (434,5?) u 47,01 H 3,25 F 17,49 N 6,45 0 18,42 b 7,38 Calculado

46,92 H 3,32 F 17,54 N 6,51 0 - S 7,29 Obtido

x. 35 *

Exemplo 19

Ãcido 2- £ 4-/”^N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulf amoil^-benzoilamino 1-2-hidroximetilacético

a) 2-{4-Γν -( 4-f luor-2-trif luorme til fenil)-sulf amoil7-benzoil4 amino 1-2^hidroximetil-acetato de metilo lias condiçSes do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO.ímaolô) do ácido 4-fluor-2-trif luormetilí enil}

-sulfanoilj—bénzoieo, 1,556 g (lO mmole) de cloridrato do éster metílico de L-serina, 1,531 S (lO mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se ao tratamento de modo idêntico. O produto bruto é cromatografado em sílica—gel» O composto de título é eluído com acetato de etilo. Rendimento: 3,473 g (?4»9$ do valor teórico)

Análises ^ci8^6^PA°6^S C⁴⁶M9)

C 46,56 H 3,47 P 16,36 N 6,03 0 20,67 S 6,90 Calculado

46,62 H 3,54 X^ 16,30 K 6,09 0 - ' S 6,87 Obtido fe) Ãcido 2- £4-/n -( 4-fluor-2-trif luormetilf enil) -sulf amo 13-7-benzoilaminoT -2-hidroximetil-acético lias condiçSes do exemplo 4b saponificam-se 2,786 g (6 mmole) do éster preparado no exemplo 19a com 6,5 ml (l3 mmole) de solução 2N de hidróxido de bário em 25 ml de dioxano, Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,119 g (78,4$ do rendimento teórico) do composto de título.

Análise:	WAV	(450,37)
G 45,34 G 45,26	H 3,13 P 16,87 H 3,18 P 16,81	N 6,22 0 21,32 N 6,29 0 -	S 7,12 Calculado S 7>07 Obtido
Exemplo	20

ácido 2- £2-2~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoilamino 1-2-hidroximetil-acético

a) 2- £2-27*N-( 4-fluor-3-trifluormetilf enil) -sulf amo il/ -benzoil amino V—2—hídroximetil—acetato de metilo

Nas condiçSes do exemplo 2a fazem-se reagir *

3»633 g (10 mmole) do ácido 2-/”N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoico, 1,556 g (lO mmole) do cloridrato do éster metílico de L-serina, 1,531 g (l0 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, assim como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para o isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografado ea sílica—gel. 0 composto tíe título é eluído com acetato tíe etilo.

Rendimento; 3,646 g (7«»5^ctí do valor teórico)

Análises ^G18^lll6^1?h^2^O6^& í^»^)

46,56 ΙΪ 3,47 F 16,36 N 6,03 O 20,67 S 6,90 Calculado

C 46,00 H 3,52 F 16,38 N 6,11 0 - S 6,92 Obtido «

b) 2— £2-/7^-(4-fluor-3»trifluormetilfenil)-sulfamoilT-benzoílamino 1 -2-hidroximetil-acético

Nas condições do exemplo 4b saponificam-se 2,090 S (4,5 mmole) do éster preparado no exemplo 20a com 5 ml (lO mmole) de solução 2N de hidróxido de bário em 20 ml de dxo— xano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 1,552 g (76,6^0 do rendimento teórico) do composto de título.

(450,37)

N 6,22 0 21,32 S 7,12 Calculado N 6,29 0 - S 7,03 Obtido

Análises C^H.j^NgOgS

G 45,34 Π 3,13 F 16,8? C 45,27 H 3,19 P 16,80

Exemplogl

Ácido 2- £2—/7”^—( 4—fluor-2-trifluormetilfenil)—sulfamoil/—benzo ilamino j· -2-hidroximetilacético

a) 2- £ 2-/”lí-( 4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-bengoilamino y-2-hidroxlrae til—acetato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (10 mmol) de ácido 2-/T^“(4-fluor-2»trifluormetilfenil) —sulfamoiiy-benzoico, 1,556 g (lO mmol) do cloridrato do éster metílico de L-serina, 1,531 g (ΐθ mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmol) de trietilamina e 2,063 3 _t (lO mmoí) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo aná• logo para isolamento do composto. O produto bruto é cromatogra= 37 =

fado em sílica-gel, Q composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentoí 3,673 g (79,1$ do valor teórico)

Análises ^8^16^4¾¾³ (464,39)

C 46,56 H 3,47 P 16,36 N 6,03 0 20,67 S 6,90 Calculado

G 46,50 H 3,55 P 16,30 N 6,10 0 - S 6,85 Obtido

b) ácido 2-£ 2-^N-fluor-2-trifluorrnetilfenil)~sulfa'_:ioil7“-ben«zoilaminol —2-hidroximetil—acético

Nas condiçães do exemplo 4b saponificam-se 3,251 2 (7 mmol) do ester preparado no exemplo 21a com 8 ml (l6 mmol) de solução 2N de hidróxido de bário em 35 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,465 S (7*8,2$ do rendimento teórico) do composto de título*

Análises ^C17^H£4P^_?0₆S (450,37)

C 45,34 H 3,13 P 16,87 N 6,22 0 21,32 S 7,12 Calculado

45,30 H 3,18 P 16,81 N 6,27 0 - S 7,09 Obtido

Bxemplo 22 ácido 2-£ 2-/“N—(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7«benzoilaminoj-2-metil-acético

a) 2— £ 2—/Ν—(4—fluor— 3—trifluormetilfenil) —sulfamoil^-ben— zoilaminoj* —2-metil-acetato de etilo

Nas condiçães do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (lO mmol) do ácido 2—^N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoilT-aeétic©, 1,536 g (lO mmol) do cloridrato do éster etílico de X-alanina, 1,531 S (10 mmol) de hidroxfbènzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (10 mmol) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análo go para o isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografe do através de sílica-gel, 0 composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 3,055 g (76,3$ do valor teórico)

Análises ^O1I»^H16^P4^N2^O5^S <^!»°*35)

G 42,00 H 4,03 P 18,98 N 7,00 0 19,98 S 8,01 Calculado

4l,88 H 4,09 P 19,91 N 7,02 0 - S 8,05 Obtido

b) Ácido 2- £ 4-fluor-3-trifluormetilf enil)-sulfamoil/”

-benzoilamino 1-2-metil-acético

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,003 s (7,5 mmol) do ester preparado no exemplo 22a com 8 ml (l6 mmol) de soda cáustica 2N em 35 ml· de dioxano. Trabalha-se de modo idêntico e obtêm-se 2,195 g (78,6$ do rendimento teórico) do composto de título.

Análise: C^E^F^O $S (373,29)

C 38,72 H 3,25 F 20,41 N 7,52 O 21,49 S 8,61 Calculado

C 38,68 H 3,29 F 20,35 S 7,44 0 - S 8,53 Obtido (I

Exemplo 23

Ácido 2-£ 2-^Ó~N—( 4-fluor-3-trif luormetilf enil)—sulf amoi37“^ace“ tilaminol -2-(l-hidroxietil)-acetico

a) 2—£ 2-£~N-( 4-fluor-3-trif luormetilf enil)-sulf amoil7“^aCe^ll®. mino 1·—2-(l-hidroxietil)-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (lO mmol) do ácido 2-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfaiaoilT-acático, 1,736 g (10 mmol) do cloridrato do ester etílico de L-treonina, 1,531 g (lO mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmol) de trietilamina e 2,063 g (lO mmol) de diciclohexilcarbodiimida e procede—se de modo anji logo para isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografa do através de sílica-gel. O composto de título ê eluído com acetato de etilo.

Nendimento: 3,391 S (78,8$ do valor teórico)

Análise: 0₁₅H₁₈ ^F4^N2^O6^S (430,37)

C 41,86 H 4,22 F 17,66 N 6,51 O 22,31 S 7,45 Calculado

C 4l,8O H 4,28 F 17,62 N 6,57 O — S 7,49 Obtido

b) Ácido 2- {2-A -(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetilamino£ -2—(l-hídroxietil)-acético)

Nas condições do exemplo 4b saponificam-se 3,142 g (7,3 mmol) do éster preparado no exemplo 23a com 8 ml (16 rataol) de solução de hidróxido de bário 2N em 30 ral de dioxa no. Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 2b e obtêm-se 2,285g « 39 =

(77»θ$ do rendimento teórico) do composto de título.

Análises ^Ci3^Hi4^P4^N2°6^S (402,32)

C 38,81 H 3,51 F 18,89 N 6,96 0 23,86 S 7,97 Calculado

C 38,84 H 3,59 F 18,81 N 6,89 O - S 7,99 Obtido

Exemplo 24

Ácido 3-·£ 2-£n-( 4-fluor-3-tr±fluormetilf enil) -sulfamoil7-ace til amino J. ,-3-carboxipropiónico

a) 3-£ 2-^~N-( 4-fluor-3-trifIuormetilfenil) -sulfamoil7-aceiila«« minojt -3-metoxicarbonil-propionato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (lO mmole) do ácido 2-/*N-(4-fluor-3~trifluormetilfenil) —sulfaraoiJL/—acético, 1,836 g (lO mmole) do cloridrato do éster dimetílico do ácido 1-aspárgico, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo idêntico para o isolamento do composto. 0 produto bruto cromatografado por silica-gel. O composto de título ó eluído com acetato de etilo.

Rendimento ΐ 3,475 g (78,25» do valor teórico)

Análises C^H^F^NgO^S (444,36)

40,55 H 3,63 F 17,10 N 6,30 O 25,20 S 7,22 Calculado

C 40,48 H 3,65 F 17,00 N 6,24 O - S 7,15 Obtido

b) ácido 3-£ 2-/~Ν-( 4-f luor-3-trif luormetilf enil)-sulf amoij^T—acetilaminoj. —3-carboxi-propiónlco

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,888 g (6,5 mmole) do éster preparado no exemplo 24a com 11 ml (22 mmole) de soda cáustica 2N em 4ô ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 2b e obtêm-se 2,219 g (82,0$ do rendimento teórico) do composto de título.

Análises	C H F N 0 S	(416,30)
c 37,51	lí 2,91 F 18,25	N 6,73	0 26,90	s 7,70	Calculado
C 37,58	H 2,99 F 18,20	N 6,70	0	s 7,64	Obtido

a 40 β

Exemplo 25

Ácido 3-1 2-£Ν-( 4-f luor-3-trif luormetilfenil) -sulf amoil*7-acetilamino 1 -propiônico

a) 3- £ 2-/N-( 4-f luor-3-trif luormetilf enil) -sulfaraoilT-acetilaminoj· -propionato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (10.mmol) do ácido 2-fK- (4-fluor-3-trifluormetilfenil) —sulfamoilT-acético, 1,536 g (10 mmol) do cloridrato do éster etílico de ^-alanina, 1,531 g (l0 mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bera como 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (10 mmol) de diciclohexilcarbodiimida e procede—se de modo análogo para o isolamento do composto. O produto bruto é cromatograf ado por sílica-gel. O composto de título é eluido com ace tato de etilo.

Rendimentos 3,27 g (81,9$ do valor teórico)

Análises C^H^P^O S (400,35)

C 42,00 H 4,03 F 18,98 N 7,00 0 19,98 S 8,01 Calculado

41,95 H 4,10 F 18,89 N 7,10¹ 0 - S 8,06 Obtido

b) Ácido 3-£ 2-^7^-(4-fluor-3-trifluorraetilfenil)-sulfaraoil/-acetilamino -propiônico.........

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,522 g (6,3 mmol) do éster preparado no exemplo 25a com 7 ml (l4 mmol) de soda cáustica 2N em 25 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 2b e obtêm-se 1,872 g (79,8$ do rendimento teórico) do composto de título»

Análises C₁₂H₁₂F_/tN₂O₅S (372,29)

C 38,72 H 3,25 F 20,4l N 7,52 O 21,49 S 8,6l Calculado

C 38,77 H 3,30 P 20,44 N 7,48 0 - S 8,60 Obtido

Exemplo 2,6

Ácido 2- £ 2-/~N-( 4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetiliminoV -diacético

a) 2-{_2-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoiliminoJr-diacetato de dietilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,012 g (lO lEGiol) do ácido -{4-fluor-3-trifluormetilfenil)J

-sialfamoilZ-acetico, 2,257 g (lO mmol) cie cloridrato do éster dietílico do ácido iminodiacetico, 1,531 g (lC mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (10 mmol) de dicielohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para o isolamento do composto. O produto bruto á cromatografado por sílica-gel. O composto de título e eluido con acetato de etilo.

Rendimentos 3,812 g (80,7/à do valor teórico)

Análise» ^Ci7^H20^P4^N2°7^S ( 472,4.1)

C 43,22 II 4,27 F 16,09 N 5,93 0 23,71 S 6,79 Calculado

C 43,27 H 4,34 F 16,03 N 5,88 O - S 6,72 Obtido

b) Ãcido 2-|2-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil^-ace tilimind^-diacótico

Nas condiçães do exemplo 2b saponifieam-se 3,307 g (7 mmol) do ester preparado ao exemplo 26a com 12 ml (24 rnraol) de soda cáustica 2N em 35 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 2b e obtêm-se 2,4θ4 g (82,5<í do rendimento teórico) do composto de título.

Análises C^H^F^N^S (416,3θ)

C 37,51 H 2,91 P 18,25 N 6,73 O 26,90 S 7,70 Calculado

C 37,60 H 2,99 P 18,20 N 6,62 O « S 7,62 Obtido

Exemplo 27

Ãcido 2«£4-2fN-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoil₍ aminol—2-(1-hidroxietil)-acético _______

a) 2-pí-/^ft^r-(4-fluor-3-trifliiormetilfenil)-sulfamoil7~benzoilaminoJ.-2-( 1-hidroxietil)-acetato de etilo

Nas condiçães do exemplo 2a fasem—se reagir

3,633 g (10 mmole) do ácido 4-2~N-(4-fluor«3-trifluormetilfenil)» —sulfamoilT-benzoíco, 1,73^ g (10 mmole) do cloridrato do ester etílico de L-treonina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmóle) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de dicielohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto. O produto bruto e cromatogra= 42 SS ό

fado por sílica-gel» 0 composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimento: 3,954 g (80,35» do valor teórico)

Wlise, C_2<iBy_I|N₂0₆S (492,45)

G 48,78 H 4,09 F 15,43 N 5,«9 O 19,49 S 6,51 Calculado

48,86 H 4,15 F 15,33 N 5,77 0-3 6,55 Obtido

b) ácido 2-{4-/'*N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7·» -benzoilamino^-2-(l-hidroxietil)-acético

Nas condições do exemplo 4b saponificam-se 2,6l g (5,3 mmole) do éster preparado no exemplo 27a com 6 ml (12 mmole) de solução de hidróxido de bário 2R em 25 ml de dioxano. Trabalha—se de modo análogo e obtêm-se 1,935 g (73,65» do rendimento teórico) do composto de título.

Análise: C^H^F^NgOgS (464,39)

C 46,54 H 3,47 F 16,36 N 6,03 O 20,67 S 6,9© Calculado

C 46,66 H 3,54 F 16,4-5 N 6,Cu O - S 6.,79 Obtido

Exemplo 28 ácido 2-£4-/7N- ( 4-fluor-2-trifluormetilfenil) -sulf amoil7-benzoilaminoJ-2—(i-hidroxietil)-acético

a) 2-£4-/~N-( 4-fluor-2-trifluormetilfenil) -sulfamoijT-benzoilaminoy-2—(l-hidroxietil)—acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 8 (lO mmole) do ácido 4-£ N—(4-fluor—2—trifluormeiilfenilj -sulfamoilT-benzoico, 1,736 g (lO mmole) do cloridrato do éster etílico de IL·-treonina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotriazol. hidrato, bem como 1,012 g (lO maole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo aná logo para isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografado por sílica-gel. 0 composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimento: 3,356 g (73,35* do valor teórico)

Análise: G^H^P^NgOgS (492,45)

C 48,78 II 4,09 F 15,43 N 5,69 0 19,49 S 6,51 Calculado

C 48,71 H 4,15 F 15,36 N 5,62 O - S 6,43 Obtido

b) Ácido 2-|4-/ΠN-(4-fluor-2-trifluex%íetÍlfenil)*aulfamoil7-’

-bênzoilamino^.-27{lrbidroxiefil)-acótico

Nas. condições do exemplo 4b saponificam-se 3,94 A C® amol) do éster preparado no exemplo 28a com 8,5 ml (ί? mmole) de solução· dc Mdfóxido dc bário 2$ em 4í> ml de dioxano» Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,905 g'(78*2>' do rendimento teórico) do composto do título;

Análises 0_χ8Η_ιβΡ^Ι₂Ο_€8 (464,39)

C 46,36 H 3,47 F 16,36 N 6,03 Ο 20,67 S 6,9© Calculado

46,48 K 3,53 Ρ 16,31 N 6,©7 © - S 6,8$ Obtido

Exemplo 20

Ácido 2-|2-£“k-( 4-fluor-3-trifluorsotilfonil)-sulfanoi|7*benzoijL aaíno|-3-(.l.-b.idroxictil).-acóflco. .....„ _:. ............... ... a.

a) â-^S-^fíb-C 4-fXuor-3-trIfX«oraetilfenil) -sulf aÉíinó^-g-(..l-hidroxiòtli)-acetato...de....ctilo...... .......

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,663 g (lO mmoi©) de ácido 2-/~N'-(4-flaor-3-trifluormetilfenil^ -s«lfamoil7-uenzoíco, 1,736 g? (lô mmole) do cloridrato de óster etílico de L-treonina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotrlazol hidrato, toem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto» S produto bruto ó cromatografado por sílica-gel* O composto dc título é eluido eom aceta to do etilo.

EosKlimeatoí 3,909 g (δθ,-βρ do valor teórico)

Análisel C₃₀H_a0P₁₍S_s0₆S (^8,^5} ô 48,78 β 4,0$ F 15*43 » 5,69 © 19*45 S 6,51 Calculado

G 48,8$ H 4,17 F 15,38 N $,66 ô - S 6,4$ Obtido

b) ácido 2-£2-£“k-( ft-fluor-ã—trifluormetllfenix)-sulfameixT' -bonzol.laaiino).-&-(l-hidroxiotil)„-ac,éfico..... ..^.............

Nas condições do exemplo 4b saponificam-se 3,447 g (7 mmole) do óster preparado no exemplo £$a com 7*5 »1 (l5 mmole) de soluçSo de hidróxido de bário 2S em 30 ml de dioxano» Trabalha-se de modo análogo « ©btêra-se 2»$Sl < (79»4'λ> do rendimento teórico) do composto de título.

Análises (464,39)

G 46,56 H 3,4? P 16,36 N 6,03 O 20,67 S 6,90 Calculado

C 46,60 H 3,52 P 16,30 N 6,00 0 - S 6,83 Obtido

Exemplo 30

Ácido 2-£ 4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulf amoil7“benzoilaminoj» -2-(l-hidroxietil)-acético

a) 2- £ 2«2~N-{ 4-fluor-2-trifluormetilfenil) -sulfamo i 1.7-benzollamlnol·’ -2-(l-hidroxietil)-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO mmole) de ãcido 2—£~N-(4-fluor-2-trifluox^,metilfenil)-sulfamo±l7*’benzoico, 1,736 g (lO mmole) de cloridrato do éster etílico de L-treonina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzo triazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para o isolamento do composto. O produto bruto é eroraatografado por sílica-gel. O composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 881 g (78,8$ do valor teórico).

Análise: (492,45)

C 48,78 H 4,09 P 15,43 N 5,69 0 19,49 S 6,51 Calculado

C 48,76 H 4,14 P 15,4o N 5,73 0 - S 6,47 Obtido

b) ácido 2-£ 2-27^-(4-fluor~2-trÍfluorraetilfenil)-sulfamoilT·’’ -benzoilamino }-2~(l-hidroxletil)-acético

Nas condições do exemplo 4b saponificam-se 2,955 g (6 lunole) do éster preparado no exemplo 30a com 6,5 »1 (13 mmole) de solução de hidróxido de bário 2N em 30 ml de dio xano, Trabalha-se de modo anãlogo e obtêm-se 2,143 g (76,9/^ do rendimento teórico) do composto de título.

Análises ^₈ ^Hló^P4^N2°6^S (464,39)

C 46,56 II 3,47 P 16,36 N 6,03 O 20,67 S 6,90 Calculado

C 46,50 H 3,49 P 16,31 N 6,08 0 - S 6,84 Obtido

a»=c*ÕW

Exemplo 31

Ãcido 3—£ 4-2“n—(4-fluor—S-trifluormetllfenllJ-sulfamox^T-benzollamino jr-3-carboxí-propiónxco

a) 3- £ 4-/“n-( 4-fluor-3-trifluormetÍlfenil) -sulfamcil7~benzoilamino -3-metoxicarbonil-pippionato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,733 g (10 mmole) de ácido 4-/~N-(4-fluor-3“trifluormetilfenil)-sulfamoi2/-benzoico, 1,836 g (lO mmole) do cloridrato do éster dimetílico de ácido L-aspárgico, 1,531 g (lO mmole) de‘ hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de dicielohexilcarbodiimida e procede—se de modo análogo para o isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografado por sílica-gel. 0 composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimentos 4,138 g (81,7¾ do valor teórico)

Análises ^C20^íil8^í'4^N2°7^S (506,43)

C 47,43 H 3,58 F 15,01 N 5,53 θ 22,11 S 6,33 Calculado

C 47,37 H 3,63 F 15,04 N 5,48 o - S 6,29 Obtido

b) Ãcido 3-£ 4-2*N-(4-fluor-3~trxfluorraetilfenil)-sulfamoil7” -benzoilaminojU -3-carboxi—propiónico

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,039 g (6 mmole) do éster preparado no exemplo 31a com 7 ml (l4 mmole) de soda cáustica 2N em 40 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,365 g (82,4¾ do rendimento teórico do composto de título.

Análises

C 45,19 H 2,95 F 15,88 0 45,22 H 3,00 F 15,83 (478,38)

N 5,86 O 23,41 S 6,70 Calculado N 5,79 0 - S 6,63 Obtido

Exemplo 32

Ácido 3-£ 4-2*N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)—sulfamoilT-ben— zoxlamxnoJ -3-carboxi-propÍónico

a) 3-£ 4-2~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoils mino -3-metoxicarbonll-propionato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir β 46 »

3,633 g (lO ramole) de ácido 4-f luor—2—trifluormetilfe—-nii)-sulfamoil7-fcenzoico, 1,836 g (lõ mmol) do cloridrato do és ter dimetílico do ácido L-aspárgico, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e pro cede-se de modo análogo para o isolamento do composto. O produto β cromatografado por sílica-gel. 0 composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 4,046 g (79*9$ do valor teórico)

Analises ^c20^Hl8^P4^N2°7^S (506,43)

C 47,43 Π 3,58 F 15,01 N 5,53 0 22,11 S 6,33 Calculado

C 47,46 H 3,69 F 14,36 N 5,48 0-8 6,27 Obtido

b) ácido 3-jÇ 4-/~N-(4-fluor-2-trxfluormetilfenil)-sulfamoil/-beazoilamino^ —3-carboxi-propiónico

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,033 g (6 sraole) do éster preparado no exemplo 32a com 7 ml (l4 mmole) de soda cáustica 2N em 30 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,354 g (82,0$ do rendimento teórico) do composto de título»

Análises C^H^F^Ò^S (478,38)

C 45,19 H 2,95 F 15,88 N 5,86 0 23,4l S 6,70 Calculado

C 45,14 II 2,99 F 15,79 N 5»9O 0 - S 6,59 Obtido

Exemplo 33

Ácido 3-£ 2-/~N-( 4-fluor-3-trifluormetilf enil) -sulf amoil7“ben-propiónico , .... , . ,,................... ,

a) 3-[ 2-/n-( 4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil.7~benzoilamino ?·-propionato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (ΐθ mmole) de ácido 2~£ N~(4-fluor-3-trifluormetilfeni^ -sulfamoil7-benzoico, 1,53^ S (lO mmole) do cloridrato do éster etílico tíe β-alanina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,CÓ3 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto» O produto bruto é cromato-

ί* * ·*· »> ^w grafado por sílica-gel. O composto· de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentoi 3,806 g (82,3$ do valor teórico).

Analises (462,42)

C 4-9,35 H 3,92 F 16,43 N 6,06 O 17,30 S 6,93 Calculado

49,4o H 3,98 F 16,4o N 6,03 O - S 6,88 Obtido

b) Acido 3-£ 2-£n-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoilaminoj -propiónico

Nas condições do exemplo 2b saponificam—se 3,329 g (7,2 mmole) do éster preparado no exemplo 33a com 8 ml (l6 mmole) de soda cáustica 2N em 40 ml de dioxano* Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,527 g (80,8$ do rencimento teórico) do composto de título.

Análises C^H^F^íy (434,3?)

C 47,01 H 3,25 F 17,49 N 6,45 o 18,42 S 7,38 Calculado

C 46,95 H 3,31 F 17,43 N 6,50 O - S 7,33 Obtido

Exemplo 34

Acido 3-£ 2-£k-(4-fluor—2-trifluormetilfenil) — sulfamoilT-benκοίΐρ.ίπΐηο^’ -pioplónico

a) 3- £ 2-2~N-( 4-f luor-2—trifluormetilf enil) —sulfamoil7-benzoile. mino \ —propionato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO mmole) de ácido 2—4-fluor-2-trif luorme tilf enil)·« -sulfamoil7—benzoico, 1,536 g (10 mmole) de cloridrato do éster etílico de β -alanina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibonzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmole) de trietilamina e 2,063 g (lO iamole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografado por sílica-gel· 0 composto de título á eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 3,733 g (81,6$ do valor teórico).

ss 48 » *

Analisei (462,42)

C 49,35 H 3,92 F 16,43 N 6,06 C 49,31 íí 3,97 F 16,39 N 6,10

O 17,30 S 6,93 Calculado O - S 6,97 Obtido

b) Ácido 3- £ 2-j£n»( 4-f luor-2-trif luormetilf enil) -sulf araoll^-benzoilamino 1 -propiónico

Nas condições d© exemplo 2b saponificam-se 2,96o g (6,4 mraol) do éster preparado »0 exemplo 34a com 7 ml (l4 mmol) de soda cáustica 2« em 30 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,213 g (79,6$ do rendimento teórico) do composto de título.

Analisei WW C^4,37)

C 47,01 H 3,25 F 17,49 N 6,45 0 18,42 S 7,38 Calculado

C 47,10 H 3,31 F 17,42 N 6,52 0 - S 7,28 Obtido

Exemplo 35

Ácido 3-£ 2-/ N-( 4-f luor-3-trif luormetilf enil)-sulf amoiiy-benzoilamlnoV-3-carboxl-groptóníco , . ... ‘

a) 3-£ 2-£~N-( 4-fluor-3—trif luormetilf enil)-sulf amoil^—henzoil· aminoj· -3-metoxicarbonil—propionato de metilo...............

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO mmol) de ácido 2-( 4-f luor-3-trifluormetilf enil) < -sulfamoil7-benzoxco, 1,336 g (lC mmol) do cloridrato de éster dimetílico do ácido L-aspárgico, 1,531 g (lO mmol) de hidroxibenzotriazol bidrato, bem como 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (lO mmol) de diciclohexilcarbodiimida, e procede-se analogamente para isolamento do composto. 0 produto bruto é cromatografado por sílica-gel. O composto de título é eluido com acetato de etilo.

Rendimento» 4,107 g (81,1$ do valor teórico)

Analises °₂Ο^Ηΐ8^Ρ4^Κ2^θ7® (506,42)

C 47,43 H 3,53 F 15,01 N 5,53 O 22,11 S 6,33 Calculado

C 47,51 H 3,66 F 15,00 N 5,48 0-3 6,27 Obtido = 49 = * » * ο·

b) Acido 3- £ s-pi -(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benuoilamlno -3-carboxi-propióniço

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,887 g (5,7 mrnol) do és tor preparado no exemplo 35a com 7 «»1 (l4 mrnol) de soda cáustica 211 em 35 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,203 g (80,8% do rendimento teórico) do composto de título.

Análises C_lSH_l4P₄N₂O₇S (478,38)

G 45,19 H 2,95 P 15,88 K 5,36 0 23,41 S 6,70 Calculado

C 45,14 H 2,89 P 15,82 ,N 5,90 0 - S 6,58 Obtido

Exemplo 36

Acido 3-£ 2-/ΊΝ-( 4-f luor-2~írif luormetilf enil)-sulf amoilT-k®¹¹'·* zoilamlno^ -3-carboxi—proplóníco

a) 3-£ 2-/~N-(4-fluor-2-triffuormetilfenil)-sulfamo±l7-benzoila minj--3-metoxicarbonil-propionato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (10 mrnol) de ácido 2-£$-( 4-fluor-2-trif luormetilf enil)-sulfamoilT-benzoico, 1,836 g (10 miEol) de cloridrato de éster dimetflico de ãcido L-aspárgico, 1,531 g (lO mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, assim como 1,012 g (10 mmol) de trietilamino e 2,063 g (lO mmol) de diciclohexilcarbodiimida, e procede—se analogamente para isolamento do composto. O produto bruto ó cromatografado por sílica-gel» 0 composto de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 4,046 g (79,9$ do valor teórico)

Análises ^G2G^Hi8^P4^N2°7^S (506,43)

G 47,43 H 3,58 P 15,01 N 5,53 0 22,11 S 6,33 Calculado G 47,38 H 3,64 F 14,94 N 5,50 Q - 3 6,26 Obtido

b) Acido 3-^ 2-2^Ν-(4-f luor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7“ -benzoilaminoV -3-carboxi-propiónico

Nas condições do exemplo 2b sapon±ficam-se 3,°39 g (6 mmol) do ester preparado no exemplo 36a com 6,5 ml (13 mmol) de soda cáustica 2N em 30 ml de dioxano. Trabalha—se de modo idêntico e obtêm—se 2,265 g (78,9% do rendimento teóri— » 50 — co) do composto de título.

Análises ^Ci8^Hl4^I?4^K2^G7^S (478,38)

C 45,19 H 2,95 P 15,83 N 5,86 o 23,41 S 6,70 Calculado

G 45,31 H 3,08 P 15,74 N 5,91 O - S 6,58 Obtido

Exemplo 37 ácido 3- £ 4-^7^-( 4-fluor-3-trif luormetilf enil)— sulfamoij7“8^ehzoilaminoj. -propionico

a)

3-p-/N -(4-fluor-3-trlfluormetllfenil)-sulfaraoil/-benzoil/· amino 1 —propionato de etilo

Nas condiçSes do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (lO mmol) de ácido 2—^*N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfaraoil7-benzoico, 1,536 g (lO mmol) de cloridrato do es ter etílico de β -alanina, 1,531 g (lO mmol) de hidroxifoenzotriu zol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (lO mmol) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo anit logo para isolamento do composto» 0 produto bruto é cromatografado por sílica-gel, O composto de título e eluído com acetato de etilo.

Sendimentcs 3,635 3 (?8,6'$ do valor teorico)

Análise í C^^H^gP^N^O^S (462,42)

C 49,35 Π3,92 P 16,43 K 6,06 017,30 S 6,93 Calculado

G 49,48 H 3,98 P 16,37 H 6,12 0 - S 6,85 Obtido fo) ácido 3-£ 4-/~N-( 4-f luor-3-trif luormetilf enil)-sulf amoil7-foenzoiiaminoj -propiônico

Nas condições do exemplo 2fo saponificam-se 2,405 g (5,2 mmol) do éster preparado no exemplo 37® ^ccai 6 ml (l2 mmol) de soda cáustica 2N era 25 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 1,843 g (81,6$ do rendimento teorico) do composto de título.

Análise í (434,3?)

C 47,01 H 3,25 P 17,49 N 6,45 O 18,42 S 7,38 Calculado

C 47,08 H 3,31 P 17,49 N 6,40 0 - S 7,31 Obtido

- 51 «

Ácido 3- £4-^Λΐ-( 4-fluor-2—trifluormetilfenil)-sulfamoil7—ben— zoilaminol -propiónico : „,

a) 3- £ 4-Z*M-( 4-fluor-2«trifluormetilfenil) -sulfamoilj-benzoilamino V —propionato de etilo

Nas condições c2o exemplo 2a fazem-se reagir ' 3,663 s (lO mmolô) do ácido 4-Z^—(4-fluor— 2—trifluoriaetilfe— nil)-sulfamoilT-benzoico 1,536 g (lO maole) do cloridrato do és^ ter etílico de £> —alanina, 1,531 g (l© mmole) de hidroxibenzotriasol hidrato, assim coko 1,012 g (10 mmole) de trietiiamina e 2,©63 g (l© mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto. 0 produto bruto é cromaiografado por sílica-gel. 0 composto de título é eluido coo; acetato de etilo.

Rendimentoí 3,57 g (77,2$ do rendimento teórico)

Análises

O 49,35 H 3,92 P 16,43 G 49,27 ll 3,96 P 16,36 (462,42)

N 6,06 O 17,30 S6,93 Calculado K 6,11 0 - S6,84 Obtido

b) Ácido 3-£4-/*SJ—(4-fluor-2-tr±fluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoilamíno J-propiónico ...........

Mas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,821 g (6,1 mmole) do éster preparado no exemplo 38a com 7 ml (l4 mmole) de soda cáustica 2M era 30 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,08 g (78,57» do rendimento teórico) do composto de título.

Análises °ΐΛΛ^ΙΪ2°5⁸ (^3^.37)

G 47,01 H 3,25 F 17,49 N 6,45 0 18,42 S 7,38 Calculado

G 46,90 H 3,33 r 17,4o K 6,51 O — S 7,31 Obtido « 52 »

Exemplo 39 ácido 2- £ 2-/“n-(4-fluor-2-trifluormetilf enil)-sulfamoil7-benzoilliainoT -diacético

a) 2- £ 2-2*Ií-( 4-fluor-2-trif luormetilf enil) -sulf amoilT-bensoiliiaino^ -diacetato de dietilo

Mas condições do exemplo 2a fazem-s© reagir

3,633 s (lO mmole) de'áoido-''2^£N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoi3^-foenzoiee, -2,257 g (10 mmole) tíe cloridrato de' éster dietílico de ácido iminodiaeótico, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenssotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,GÓ3 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo^: para isolamento do composto.,. 0 pro duto bruto ó cromatografaclo por sílica-gel, O composto de título e eluído com acetato de etilo.

Rendimento: 4,420 g (82,7$ do rendimento teórico)

Análises ^22^1¾^³ (534,48)

49,44 H 4,15 F 14,22 íí 5,24 0 20,95 S 6,00 Calculado C 49,40 H 4,20 F 14,13 M 5,15 O — S 5,91 Obtido

b) ácido 2— £ 2—^**W—(4— fluor—2—trif luormetilf enil) -sulfamoilT

-benzoilimlnoT -diacético........

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,207 g (6 mmol) do éster preparado no exemplo 39a com 7 ml (l4 mmole) de soda cáustica 2N eia 30 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,279 g (79,4$ do rendimento teórico) do composto de título.

Análise: (478,38)

45,19 II 2,95 F 15,88 N 5,86 0 23,41 S 6,70 Calculado e 45,28 Π 3,03 F 15,82 K-5,80 0 - S 6,59 Obtido « 53 «

Bxeiaplo 4θ

ácido 2- ( 4-A -( 4-fluor-3-trifluormetilfenil) -sulf amoilT-bennoilimlnol -diacético

a) 2-£ 4-/“ίί-( 4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoijJ-benzoiliminoT· -diacetato de dietilo ,·*ΓΜΓ**?!1ΤΤ1ΤΙΙ?~^^Ι·»8ΐ*^*ι1ΤίΤ·ήΓ>Γ~Τ«Μ**Μ«·Μΐ«?«1Γ*ΜΓ8Β^^

IJas condiçães do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 S (lO mmol) de ácido 4-/~II-( 4-f luor-3-trif luormetilf enil)· -sulfasoil7-beúsoico, 2,257; 8 (10 maiol) de cloridrato do éster dietilico do ácido iminodi&eético, 1,531 S (lO ramol) de hidroxibenzotri&zol hidrato, hm-como 1,012 g (lO mmol) d© trietilaraina e 2,063 g (lO mmol) de diciclchexilcarbodiimidã, e procede -se de modo análogo para isolamento do composto. 0- produto bruto é cromatografado por sílica-gel. O composto de título é eluí do com acetato de etilo.

Rendimentos 4,238 g (79,3$ do valor teórico)

Análises ^e22^E22^P4ⁿ2°7^S (534,48)

G 49,44 H 4,15 I? 14,22 K 3,24 0 20,95 S 6,00 Calculado

C 49,50 H 4,21 F 14,12 I' 5,86 0 - S 5,89 Obtido fo) ácido 2-£ 4-2^^J”(4-fluor-3“trifluormetilfenil)-sulfamo±l7-benzoilimino^ —diacético

Nas condiçães do exemplo 2b saponificam-se 3,10 g (5,8 mmol) do éster preparado no exemplo 40a com 7 ml (l4 mmol) de soda cáustica 2N em 30 ml de dioxano..Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 2,203 g (79,4$ do rendimento teórico} do composto de título*

Análises

C 45,19 c 45,27 ^c18^H14^F4^K2°7^S a 2,95 5' 15,88 H 3,02 F 15,79 (478,38)

II 5,86 O 23,41 N 5,90 O

S 6,7θ CalculadoS 6,73 Obtido = 54 «

ISxemplo. 4l

ácido 2- ps-ps ~(4-fluor-2-trifluo3Metílfenil)-sulfámcil7-benzoilimino }-diacético

a) 2- £4™£k -( 4-fluor-2—trifluormetilfenil) - sul faraó il^-b enKoiliuinoJ· -diacetato de dietilo

Kas condições do exemplo 2a fasem-se reagir

3,633 g (lO raraoi) do ácido •«-ί/ -( 4-fluor-2-trifluorEietilfenilj-svdfamoij^-bonsoico, 2,257 @ (l0 κ:?.οΐ) do cloridrato de éster dietílico de ácido irainodiacético, 1,531 3 (10 mmol) de hidroxibennotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 esmoí) de trie tilamina c 2,063 g (19 mmol) de diciclehexilcarbodixmida e procede-se de modo análogo para- isolamento do composto. O- produto bruto á cromatografado por sílica-gel, 0 composto de título é eluído com acetato de etilo,

Rendimentos 4-,217 3 (7θ,9ί® do valor teórico)

Análises (534,48)

C 4^,44 η 4,15 F 14,22 rí 5,24 0 20,95 o 6,00 Calculado

C 49,52 Π 4,21 P l4,l6 K 5,28 0 — S 5,89 Obtido

b) ácido 2-{ 4-2“N -(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoiliminoJ «diacético lias condições do exemplo 2b saponificam-se 2,672 g (5 mmol) do éster preparado no exemplo 4la com 6 ial (l2 mmol) de soda cáustica 2N em 25 ml de dioxano. Trabalha-se de modo análogo e obtêm-se 1,375 2 (78,40 do rendimento teórico) do composto de título,

Análises ^οχ8^Ηχ4^Γ(478,38)

C 45,19 Ξ 2,95 F 15,88 r 5,36 O 23,41 S 6,70 Calculado

C 45,28 H 3,02 F 15,80 M 5,91 0 — S 6,74 Obtido ss 55 w

Exemplo 42 ácido 2- { 2-£T^*“( 4-f luor-3-trifluorfaetilf enil)-sulf amoil7-benzoilimino 1-diacetico

a) 2-{ 2-/ N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoiliminoj -diacetato de dietilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir

3,633 g (10 mmol) de ácido 2-£*M-(4~fluor-3-trifluormetilfenil)-s«lfasaoil7-benzoico, 2,257 g (10 mmol) de cloridrato de ifflinodiacetato de dietilo, 1,531 g (lO mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem coso 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (lO mmol) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto. O produto & cromatografado por sílica-gel* 0 composto- de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimentos 4,287 g (89,2'p do valor teórico)

Análise: ^C22^H22^F4^2⁰7^S (534,48)

C 49,44 II 4,15 F 14,22 N 5,24 O 20,95 S 6,00 Calculado

C 49,36 H 4,22 F 14,09 N 5,31 0 - £ 5,89 Obtido

b) ácido 2-{ 2-£7^~(4-fluor—3-trifluormetilfenil)-sulfamoi^Z-benzoiliminoj -diacetico

Aas condições do exemplo 2b saponificam-se 3,26 g (6,1 mmol) do éster preparado no exemplo 42a com 7 ml (l4 mmol) de soda cáustica 2K em 25 ml de dioxano. Trabalfea-se de modo análogo e obtêm-se 2,285 g (78,3$ do rendimento teórico) do composto de título.

Análise: (4?8,38)

45,19 lí 2,95 F 13,88 M 5,86 0 23,4l 8 6,70 Calculado

G 45,30 K 3,04 F 15,79 N 5,82 O - S 6,73 Obtido at 56 «

Ácido 2-(3-/ N- Ç4-fluor—2—trifluorometilfenil)—sulfamoil/-pro— pionilaminoT—acético a ) 2- ^-/“N- ( 4—fluor-2-trifluorome tilfenil) sulf amoi l/— propionilamino}-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a faze-se reagir 3,152 g (10 mmole) de acido 3-/^-N-(f luor-2-trifluoro_ metilfenll)-sulfamoil7-propíónico, 1*396 g (10 mmole) do cloridrato do éster etílico de glicina, 1,531 g (lo ro— mole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bera como 1,012 g (lO mmol) de trietilamina e 2,063 g (10 mmol) de diciclo hexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isola mento do composto* 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel* O composto de título é eluído com acetato de etilo*

Kendimentos 3,179 g (79,4$ do valor teorico)

Análise: (400,35)

C 42,00 H 4,03 F 18,98 N 7,00 0 19,98 S 8,01 Ber*

C 41,93 H 4,11 F 18,91, N 7,10 0 - S 7,98 Gef.

b) ácido 2- { 3—/“n—(4—fluor-2—trifluorometilfenil)—sulfamoil/· -propionilaminoV-acético

Nas condições do exemplo 2b saponificam—se 3,203 g (8 mmol) do éster preparado no exemplo 43a com 9 ml (l8 mmol) de soda cáustica 2N em 35 ml de dioxano.Pro> cede-se de modo análogo ao exemplo 2b para isolamento do composto e obtêm—se 2,4l g (80*9$ do rendimento teorico)do composto de título*

Analise: C^H^F^O^S (372,30)

C 38,71, H 3,25 F 20,41 N 7,52 0 21,49 S 8,61 Ber,

C 38,78 H 3,30 F 20,35 N 7,6o O - S 8,58 Gef.

a 57 ^w &

ácido 2-4-fluor-2-trifluorometilfenil)-sulfamoil/—propionilaminoj—2-metilacético............

a) 2—^3“/ N-( 4—f luor—2— trif luorometilf enil)-sulfan»oil7—pro— pionilamino|-2-metiÍ*acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se rea glr 3,152 g (10 mmol) de ácido 3*-/”*N-(4-fluor-2—trifluorometilfenil)-sulfamoil/-propiónico* 1,536 g (10 mmol) de cloridrato do éster etílico de L-alanina, 1,531 g (10 mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmol) de trietilamina e 2,063 g (ΐθ mmol) de diciclohexilcarbodiimida e procede—se de modo análogo para o isolamento do composto. 0 produto bruto é purificado por cro matografia em coluna através de sílica gel. 0 composto de título © eluído com acetato de etilo.

Rendimento: 3j²45 g (?8,35» do valor teórico)

Analise: (414,37)

C 43*48 H 4,38 F 18,34 N 6,76 0 19,31 S 7,74 Ber.

C 43,51 H 4,46 F 18,30 N 6,82 O - S 7,6? Gef.

b) ácido 2—£3-£N—(4—fluor-2-trifluorometilfenil)—sulfamoilT·* -propionilaminoj —2-metilacético

Nas condições do exemplo 2b saponificam -se 3,108 g (7,5 mmol) do éster preparado no exemplo 44a com 9 ml (l8 mmol) de soda cáustica 2N em 36 ml de dioxa— no» Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 2b para isola mento do composto. Obtêm-se 2,24 g (77,35® do rendimento teórico) do composto de título»

Analise: (386,32)

C 40,42 H 3,65 F 19,67 N 7,25 G 20,71 S 8,30 Ber.

C 40*45 H 3,70 F 19,62 N 7,31 0 - S 8,24 Gef.

Ácido 2— 4—fluor— 2-trifluo rome tilf enil) -sulf amoilT^P^o** pionilaminofr-2—hidroximetil—acético

a) 2- {3-^^-( 4-f luor-2- trif luorome ti lf enil)—sulf amo il7-propi 9nilaminoj—2—hidroximetil-acetato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se rea gir 3,152 g (10 mmol) do acido 3-/~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)—sulfamoil7“propionico, 1,556 g (lO mmol) do cloridrato do éster metílico de L-serina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato» bem como 1,012 g (10 mmole) de diciclohexilcarbodiiraida e procede-se de modo ana logo para isolamento do composto. 0 produto bruto é purifi^ cado por cromatografia de coluna através de sílica-gel. 0 composto.de título é eluído com acetato de etilo.

Rendimento» 3,372 g (81,0 do valor teórico)

Análise» (4l6,35)

C 40,39 H 3,87 F 18,25 N 6,73 0 23,06 S 7,70 Ber.

C 40,30 H 4,01 F 18,20 N 6,67 0 - S 7,63 Gef.

b) Ácido 2- {3~/N“( 4-f luor-2—trifluorometilfenil)—sulfamoil7—propionilamino}—2—hidroxime til—acético

Nas condições do exemplo 4b saponif icam —se 2,498 g (6 mmoles) do éster preparado no exemplo 45a com 7 ml (l4 mmole) de solução de hidróxido de bário 2N era 25 ml de dioxano* Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 4b para isolamento do composto final. Obtém-se 1,912 g (79,2$ do rendimento teórico) do composto de título*

Análise í C^H^F^NgQgS ( 4θ2,32 )

O 38,81 H 3,51 F 18,89 N 6,96 0 23,86 S 7,97 Ber.

38,90 H 3,59 F 18,92 N 7,02 o - S 7,93 Gef.

= >

Exemplo 46

Ãcido 2— ^3~/*N—(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7*‘pro— pionilaminoj.—2~( 1—hidroxi etil)-acético

a) 2- 3-/~N-(4-fluor-2-trifluormetiIfenil)-sulfamoil7-propionij. amino —2—(l—hidroxietil)-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se rea gir 3,152 g (10 mmol) de acido 3-/N-(4-fluor-2-tri£luormetilfenil)—sulfamoil7-propiónico, 1,736 g (10 mmol) de clorj. drato do éster etílico de L-treonina, 1,531 g (10 mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lo mmole) de trietilamina e 2,063 g (10 mmole) de diciclohexilcarbodiimi da e procede-se de modo análogo para o isolamento do composto» 0 produto bruto é purificado por cromatografia em colunai de sílica-gel» 0 composto de título é eluído com acetato de etilo»

Rendimento: 3,484 g (78,4^ do valor teórico)

Análise: ^c16^H2o^F4^N2°6^S

C 43,24 H 4,54 F 17,10 N 6,30 0 21,60 S 7,22 Ber.

C 43,16 H 4,59 F 17,04 N 6,35 O S 7,26 Gef»

b) Ãcido 2- {3-/*”N-(4—fluor-2—trifluorometilfenil)—sulfamoil/— —propionilamino^ -2—(1-hidroxietil)—ac é ti co

Nas condições do exemplo 4b saponificam— -se 2,666 g (6 mmole) do éster preparado no exemplo 46a com

6,5 ml (13 mmole) de solução de hidróxido de bário 2N em 30 ml de dioxano* Procede-se dem modo análogo ao exemplo 4b para isolamento do composto. Obtêm—se 1,871 g (74,9* do ren dimento teórico) do composto de título»

Análise!

ww	(416,35)
H 3,87 F 18,25	N 6,73
H 3,83 F 18,18	N 6,66
	60 —

S 7,61 Gef.

Ácido 3“ /3-/”*N-( 4-f luor-2-trif luoroms tilfenil)-sulf amo il7-propienilaminoj—3—carboxi—propiônico

a) 3-^3-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-propionilamino^-S-metoxicarbonil-propionato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se rea gir 3,152 g (10 mmole) de ácido 3~/~N—(4-fluor—2—trifluorme tilfenil)—sulfamollZ-propionico, 1,836 g (mlO mmole) de cio. ridrato do ester dimetílico de acido L-aspárgico, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,063 g (lG mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para o isolamento do composto» 0 produto bruto é purificado por cromato. grafia de coluna através de sílica-gel. 0 composto de título e eluido com acetato de etilo*

Rendimento: 3,557 g (77,6$ do valor teórico)

Análises ^c16^Hi8^r4^N2°7^S (458,38) •C 41,93 H 3,96 F 16,58 N 6,11 O 24,43 S 7,00 Ber.

C 41,98 H 4,03 F 16,62 N 6,08 O - S 6,94 Cef.

b) Ácido 3-{3-^*N—(4-fluor-2-trifluorometilfenil)-sulfamoil/-propionilamino}—3-carbox±-propiónico

Nas condições do exemplo 2b saponificam-se 2,750 g (6 mmole) do éster preparado no exemplo 47a com 7 ml (14 mmole) de soda cáustica 2R em 25 ml de dioxano. Procede-se dt/modo análogo ao exemplo 2b para isolamento do composto. Obtem-se 2,102 g (81,4$ do rendimento teórico) do composto de título.

Analisei G^H-^F^N^S (430,33)

G 39,08 H 3,28 F 17,66 N 6,51 0 26,03 S 7,45 Ber.

G 39,00 H 3,35 F 17,61 N 6,58 0 - S 7,50 Gef»

3;

Exemplo 48

Ácido 3- (4-fluor-2-trifluormetil.fenil)-sulfamoil7-propionilamino?·—propiónico

a) 3~{3-^*N-(4-fluor-2—trif luormetilf enil )-sulfamoil7-propionilamino}-propionato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazes-se reagir 3,152 g (10 mmol) de ácido 3—/*N-(4—fluor—2—trifluor— raetilfenilJ-sulfamoijT-propiónico, 1,536 g (10 mmole) de cloridrato de ester etílico de yô-alanina, 1,531 g (lO mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mraole) de trietilamina e 2,063 g (10 mmole) de diciclo hexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto* 0 produto bruto e purificado por croma grafia de coluna em sílica—gel, 0 composto de título á eluído com acetato de etilo.

Rendimento; 3,282 g (79,2$ do valor teórico)

Análise; GJ^gF^N^S (414,37)

C 43,48 H 4,38 2? 18,34 N 5,76 O 19,31 S 7,74 Ber,

C 43,44 H 4,47 F 18,38 N 6,70 O - S 7,69 Gef.

b) Ácido 3“ £3*-/**N-(4—fluor-2—trifluorome tilf enil)— sulfamoil/— -propioniiamino}—propiónico

Nas condições do exemplo 2b saponificam—s —se 2,196 g (5,3 mmol) do ester preparado no exemplo 48a com 6 ml (l2 mmol) de soda cáustica 2N em 25 ml de dioxano Procede-se analogamente ao exemplo 2b» Obtêm-se 1,609 g (78,6$ do rendimento teórico) do composto de título Análise; C S (386,32)

C 40,42 H 3,65 F 19,67 N 7,25 0 20,71 S 8,30 Ber.

C 4θ,4θ H 3,71 F 19,70 N 7,20 0 ~ S 8,28 Gef, pKa (37°o)í 6,91 ppm/pH; 5,21 LD^₀ ^iamol/kg”^ Naus; 4 « 62 =

Exemplo 4-9

Ácido 2— <3-/~N—(4—fluor—2—trifluorometilfenil)-sulfamoil/V w **

-propionilimiaoj.-diacético

a) 2-£3-TN—( 4-f luor-2-trif luorometilf enil)—sulf amoil/” -propioniliminoj-diacetato de dietilo

Nas condições do exemplo 2 a fazem-se reagir 3,152 g (10 mmol) de ácido 3-/*N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-propionico, 2,257 g (10 mmol) de cloridrato de iminoidiacetato de dietilo, 1,531 g (10 mmol) de hidroxibenzotriazol hidrato, hem como l,012g (10 mmole) de trietilamina e 2 ,063 g (10 mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para isolamento do composto,· 0 produto bruto e purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel, 0 composto de título é eluído com acetato de etilo.

Análise: ^C18^H22W₇ ^S

Rendimento: 3»74l g (76,9$ do valor teorico) (486,44)

C 44,45 H 4,56 F 15,62 N 5,76 0 23,02 S 6,59 Ber,

C 44,39 H 4,51 F 15,56 N 5,71 O - S 6,62 Gef,

b) Acido 2— £3-/·ν-( 4-flúor—2-trif luorometilf enil) — sulfamoil/— -propioniliminoj·—diacético

Nas condições do exemplo 2b saponificam —se 2,432 g (5 iamole) do éster preparado no exemplo 49a C com 8 ml (l6 mmole) de soda cáustica 2N em 30 ml de dioxano* Trabalha-se analogamente ao exemplo 2b, Obtêm-se 1,683 g (78,277 do rendimento teorico) do composto de título

Análise: C^ÍL^F^N^S (430,33)

C 39,08 C 39»02

H 3,28 H 3,33

F 17,66 F 17,61

N 6,51 N 6,46

26,03

S 7,45 Ber. S 7,51 Gef.

Exemplo 50

Ácido 2-£ 4-/^_N-( 4-fluor-3*trifluoromet±lfen±l)-sulfamoilmetll7—benzoilamlnoí-acético

a) 2—£4—^ N-^-fluor-^—trifluormetilf enil)—sulf amoilme til/-benzoilamino|-acetato de etilo

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,773 S (10 mmol) de ácido 4-,/~N-( 4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamo±lmetil7~henzáico, 1,396 g (10 ramol) de cloridrato do ester etílico de glicina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como l,0l2g (10 mmole) de trietilamina e 2,003 g (lO mmole) de diciclo hexilcarbodiimida e proceds-se de modo análogo para isolamento do composto» 0 produto bruto é purificado por croma tografia de coluna em sílica-gel. 0 composto de título é eluído com acetato de etilo»

Rendimentos 3,625 g (78,4 $ do valor teórico)

Analisei ^C19^H18W₅ ^S (462,42)

C 49,35 H 3,92 p 16,43 N 6,o6 0 17,30 S 6,93

C 49,42 H 3,99 F 16,37 N 6,02 0 S 6,88

Ber.

Gef.

b) Ácido 2— £4-£ίϊ-( 4—f luor—3·“ trif luormetilf enil)—sulfamoilmetil7—benzoilaminoj;-acético

Nas condiçoes do exemplo 2b saponificam —se 1,850 g (4 mmole) do éster preparado no exemplo 50® com 5 ml (10 mmole) de soda cáustica 2N em 20 ml de dioxano. Trabalha—se analogamente ao exemplo 2b. Obtêm-se 1,395 g (80,3 $ do rendimento teórico) do composto de tí-

tulo.
Análises	WW
C 47,01 Ϊ	I 3,25 F 17,49
C 47,07 1	3 3,29 F 17,42

(434,37)

6,45 0 18,42 S 7,38 Ber. 6,48 0 - S 7,34 Gef.

:= G4 — «Ό»**,

Exemplo 51

Xcido^ 2» 4-/”’N-(4-fluor-3-tx*if luorometilfenil)-sulfamoilmetil/-benzoilaHtino -2-hidroximetil-acótico

a) 2- £-4-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil» metil7-benzoilaniinoj—2-hictroximetil-acetato de metilo

Nas condições do exemplo 2a fazem—se reagir 3,773 g (10 mmole) de ácido 4-/^-N-(4-fluor-3-trifluoroínetilfenil)-sulfamoilmetil7-benzoico, 1,556 g (10 mmole) de cloridrato do ester metílico de L-serina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (10 mmole) de trietilamina e 2,063 g (10 mmole) de diciclo/ hexilcarbodiimida e procede-se de modo análogo para is£ lamento do composto, 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel. 0 composto de tíitulo é eluído com acetato de etilo»

Rendimentos 3,88 g (81,1^CX do valor teórico) Análises C^H^F^OgS (478,42)

C 47,70 H 3,79 F 15,88 C 47,64 H 3,83 F 15,83

N 5,86 0 20,07 S 6,70 Ber. N 5,90 O - S 6,65 Gef.

b) Ãcido 2—í4-/~N-(4—flnor-3-irifluormetilfeníl)—sulfamoilmetil7-benzoilamino3r-2-hidroximetil-acetico

Nas condições do exemplo 4b saponificam

-se 3,588 g (7,5 mmole) do éster preparado 51a com 8 ml (l6 mmole) de solução de hidróxido de bário 2N em 40 ml de dioxano» Trabalha-se de modo análogo ao exemplo 4b,

Obtêm-se 2,731 g (78,4$ do rendimento teorico) do composto de título.

Analises (464,39)

C 46,56 H 3,47 F 16,36 N 6,03 o 20,07 S 6,90 Ber»

C 46,51 H 3,44 F 16,32 N 6,08 0 - S 6,85 Gef» = 65 —

Ácida 3— {4-/**Ν- (4-fluor-3-trifluormetilfenil)—sulfamoilmetil/· —benzoilaminrfV—propiónico a ) 3-í*-Z N—(4-fluor—3-trifluormetilfenil)—sulfamoilmetil/— —benzoilamino^—propionato de etilo

Mas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,773 g (10 mmole) de ácido 4-/~N-(4-fluor-3—trifluormetilfenil)—sulfamoilmetil7-benzoico, 1,536 g (10 mmole) de cloridrato do ester etílico de β-alanina, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmol) de trietiiamina e 2,063 g (10 mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede—se de modo análogo para isolamento do composto. 0 produto bruto e purificado por croma tografia de coluna em sílica-gel. O composto de título á eluido com acetato de etilo.

Rendimentos 3,18? g (76,9$ do valor teórico)

Análises C-F.N^O-S 15 18 * ² 5

C 43,48 H 4,38 F 18,34 C 43,52 H 4,44 F 18,30 (414,37)

N 6,76 0 19,31 S 7,74

N 6,72 O S 7,70

Ber.

Gef, fc)

Ácido 3-£4-/~N-(4-fluor-3—trifluormetilfenil)—sulfamoilmetilj—benzoilaminoV—propiónico

Nas condições do exemplo 2b saponificam—se 2,486 g (6 mmole) do ester preparado no exemplo 52a com 7 ml (l4 mmole) de soda cáustica 2N em 35 ml de dioxano, Trabalha—se de modo análogo ao exemplo 2b. Obtêm— —se 1,806 g (77,9$ do rendimento teórico) do composto de

título.
Análise t	WAV
C 40,42	H 3,65	F 19,67
C 40,38	H 3,66	F 19,60

(386,32)

N 7,25 0 20,71 S 8,30 Ber, N 7,22 O - S 8,27 Gef.

Exemplo 53

Ácido 2-{2-/^- ( 4-f luor-2-trif luorome tilf enil)—sulfamoil/-acetilaminoj-etanosulfónico

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (10 mmole) de ácido 2-£Aí-(4-fluor-2-trifluorme•fcilfenilj-sulfamoiiy^-acetico, 1,252 g (10 mmole) de ácido 2— -aminoetanossulfónico, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotria zol hidrato, bem como 1,012 g (mmole) de trietilamina e 2,oó3g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e procede-se de logo» 0 produto bruto é dissolvido em água destilada, ido com acetato de etilo e é convertido no ácido livre tamento com permutador de catiões ácido» Obtém-se o composto de titulo por liofilização da solução aquosa.

modo ana & extra por traRendimentoí 2,95² g (72,3 $ 3o rendimento teórico)* Análises ^C11^H12^F4^N2°6^S2 (^^o8»35)

C 32,36 H 2,96 F 18,61 N 6,86 0 23,51 S 15,70 Ber.

C 32,28 Ii 3,04 F 18,55 N 6,82 O - S 15,68 Gef,

Exemplo 54

Ácido 4- £2—/*N—( 4“fluor—2—trifluorometilfen.il) —sulfamoil/—ace— tilaminoj-benzenossulfónlco

Nas condições do exemplo 2a fazem-se reagir 3,012 g (lO mmole) de ácido 2-^**N- (4-f luor-2- trif luormetilf enil)—sulfamoil/—acético, 1,732 g (lO mmole) de ácido 4—amino-benzenossulfónieo, 1,531 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol hidrato, bem como 1,012 g (lO mmole) de trietilamina e 2,0Ó3 g (lO mmole) de diciclohexilcarbodiimida e trabalha-se de modo análogo» O produto bruto é dissolvido em água destilada, ó extraído com acetato de etilo e por tratamento com um permutador de catiões ácido ó convertido na forma de ácido livre» Obtém-se o composto de título por liofilização da solução aquosa»

Análises (450,39)

C 39,48 II 2,65 F 16,65 N 6,14 O 21,03 S 14,05 Ber.

C 39,52 H 2,72 F 16,60 N 6,18 0 - S 14,00 Gef.

Exemplo 55

Mono-(N-metil~N-2,,3-dihidroxipropil)—amida do áeido 2-^N—( 4-fluo r-2 -trifluorm e tilfeni1)- sulf amoil7 -aceti lamino j.— -diacético .

Em 120 ml de dimetilformamida incorporara-se por ggitação à temperatura ambiente, durante uma noite, 4,163 g (lO mmol) do ácido diacetico preparado no exemplo 10b com 2,476 g (12 mmole) de diciclohexilcarbodiimida· Seguidamente adiciona-se gota a gota e mediante agitação 2,103 g (20 mmole) de N-metil-2,3-dihidroxi—propilamina em 20 ml de diroetilformamida e agita—se durante 5 horas* Concentra-se em vácuo até a secura, toma-se o resíduo em água destilada e fil— tra-se para eliminação da ureia· A solução é extraída cora acetato de etilo» Por adição de um permutador de catiões na forma Η* o ácido é obtido na forma livre a partir do sal· Filtra-se para remover o permutador de iões e obtém-se o composto de título por liofilização da solução aquosa*

Rendimentos 4,236 g (84,2$ do valor teórico)

Analises ⁰17^H2lV3⁰8^s (503,43)

Ser·

C 40,56 H 4,21 F 15,09 N 8,35 0 25,42 S 6,37

C 40,50 H 4,28 F 15,12 N 8,41 0 S 6,31 Gef*

Exemplo 56

Preparação de uma solução de ácido 2—£2—^*”N— (4-fluo r-3- triflu· ormetjlfenil)-sulfamoil7-acetilamlno^-acético

179,13 g (0,5 mole) do composto preparado no exemplo 2b são adicionados a $Q0 ml de água p*i· Por adição = 63 = de soda cáustica 5 normal prepara—se uma solução que em seguida e ajustada a um valor de pH 7,2 com soda cáustica 0,1 normal#

Depois da adição de 100 tag de CaNa^ EDTA completa—se com água

p.i. até 1000 ml# A solução e esterilizada por filtração,© embalada em frascos múltiplos e/ou em ampolas#

Exemplo 57

Preparação de uma solução de ácido 2-|2-/~N-(4-fluor-2-trifluor metilfenll)-sulfamoil7-acctilamino}-etanosgsulfonico

204,18 g (θ,5 mole) do composto descrito no exemplo 53 são adicionados a 500 ml de água p.i»# Por adição de soda cáustica 5 normal prepara—se uma solução que era s_e guida é ajustada ao valor pH 7,2 com soda cáustica 0,1 normal. Depois da adição de 100 mg de CaNa^ EDTA completa-se com água p.i# ate 1000 ml# A solução é esterilizada por filtração e á embalada em frascos múltiplos e/ou ampolas#

Preparação dos compostos de partida:

ácido 3-/“*N- (4-fluor-2-tri f 1 uormet ilf enil) —sulf amo í l/-propiá— nico

a) 3—/~N-(4—fluor-2—trifluormetilfenil)-sulfamoil7-propionato de metilo

Em 100 ml de piridina dissolvem-se 8,96 g (50 mmole) de 4-fluor—2—trifluormetil—anilina e misturam—se a frio mediante agitação com 9,52 g ( 5θ mmole) de 3-clorossulfonilpropionato de metilo (98,6$). Agita-se du rante 20 minutos, seguidamente aquece-se durante 4 horas a 40^sC e extrai-se a piridina em vácuo# O resíduo á repartido entre dicloroetano e ácido clorídrico 4N« A solução orgânica ê lavada com água, é seca com sulfato de sódio e é concentrada até à secura em vácuo# 0 resíduo é purificado cromatograficamente em coluna através de sílica-gel. 0 composto de título é eluído com acetato de etilo .

Rendimento: 11,920 g (72,4/ do valor teórico)

Análises

C 40,13 H 3,37 F 23,08 N 4,25 O 19,44 S 9,74 Ber.

C 40,22 H 3,44 F 23,03 N 4,21 0 - S 9,70 Gef»

b) ácido 3-/~4-(4-fluor-2-tr±fluorffletilfenil)-sulfamoil7-propiónico

Era 50 ml de dioxano dissolvem-se 3,293 S (lO mmole) do ester preparado em a) e misturam-se com 10 ml (20 mmole) de soda cáustica 2N. Agita-se a 50°C ate deixar de existir o composto de partida. A solução ó acidificada com ãcido clorídrico atá um valor de pH de 4 e ó concentrada em vácuo ate à secura. Reparte—se o resíduo entre diclorometano e água acidificada. A solução orgânica ó lavada com água, e seca com sulfato de s<5 dio e ó concentrada era vácuo até à secura» Obtêm—se assim 2,572 g (81,6 $ do rendimento teórico) do composto em título.

Análises C^H^NO^S (315,24)

G 38,10 H 2,88 F 24,11 N 4,44 C 38,15 H 2,95 F 24,03 N 4,48

20,30 s 10,17 Ber» S 10,09 Gef»

2-/*N—( 4—£ luor-2—trif luormetilf enil)-sulfamoil7—benzoato de metilo .............

Êm 250 ml de diclorometano incorporam-se 9,38 g (52,37 mmole) de 4-fluor—2—trifluormetilfenil-anilina e 6 ml (l4,3 mmole) de piridina. Arrefece-se com ãgua gelada e adicionam-se, mediante agitação e exclusão de humidade,

13,52 g (57,62 mmole) de 2-clorossulfonil—benzoato de metilo em pequenas porções. Agita-se durante uma noite, lava-se com ãcido clorídrico 2N e água» Seca—se a solução em diclorometa— no com sulfato de sódio e concentra-se atê à secura em vãcuo» á recxáabalizado cora acetato de etilo/hexano» 0 composto de título funde a 143-14520*

Rendimento! 10,28 g (52,0^ do valor teórico) *

Ãcido 2—(N-( 4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzóico......

Em 6o ral de dioxano dissolvem-se 6,25 g (16,56 raraole) de 2-/ N—(4—fluor—2—trifluormetilfenil)*sulfamoíl7«foenzoato de metilo e misturam-se com 25 ml (50 mmole) de soda cáustica 2N< Aquece—se em banho-maria ate já não exis tir o produto de partida* Á solução é então concentrada em vácuo até à secura, e mi stura-se com ácido clorídrico 2ΚΓ e o produto precipitado e dissolvido em acetato de etilo· Seca-se a solução orgânica com sulfato de sodio, concentra-se até à secura e cristaliza—se o resíduo com acetato de etilo/hexano*

O composto de título funde a 14820,

Rendimento: 5,45 g (90,5¾ do valor teórico)

2—/ N-(4—fluor—3-trifluormetilfenil)—sulfamoil/—benzoato de «·· '“* metilo

Em I50 ml de diclorometano dissolvem-se 9,05 g (ão mmole) de 4-fluor-3—trifluormetil-anilina (99¾) e 5 ml (62 mmole) de piridina. Arrefece—se a —5®C e adiciona* —se então, mediante agitação e exclusão da humidade, 13,( 3 g (50 mmole) de 2-clorossulfonil—benzoato de metilo (80¾) em pequenas porções· Agita-se à temperatura ambiente durante 2 dias, lava-se com ácido clorídrico 2N e água, seca-se a solução em diclorometano com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo ate à secura» 0 resíduo e cristalizado com acetato de etilo/hexano. 0 composto de título funde a 99-1Ο1^βθ· Rendimento: 12,093 g (64,1 5» do valor teórico)

Ãcido 2-/~N-(4*fluor*3*trífluorraetilfenil)*sulfamoil7* benzóico ' . .

Em 70 ml de dioxano dissolvem-se 10,37 0' (27,5 mmole) de 2-/’”N*(4-fluor*3-trifluormet±lfenil)—sulfamo* il7*benzoato de metilo e saponifica*se com 40 ml (80 mmole) de soda cáustica 2N como se descreve no exemplo anterior, Pro— cede-se analogamente e após a cristalização com acetato de • 71 =

etilo/hexano obtém-se o composto de título com pf. 164-1(56SC» Rendimento? 9,32 g (93,3$ 8o valor teórico)

Ãcido 4-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzóico '

Em 25θ i»l de diclorometano dissolvem—se 10 g (55 ,8 mmole) de 4-fluor-3-trifluormetil—anilina e 6 ml (74,3 mmole) de piridina. Arrefece-se com água gelada e, mediante agitação e na ausência de humidade, adicionam-se 12,7g (57,6 mmole) de ácido 4-clorossulfonilbenzóico em porções. Agita-se uma noite, mistura-se a calda com 70 rol de soda cáus

tica 2N e separa—se a fase orgânica. A solução alcalina é lavada com diclorometano e é depois acidificada com ácido clorídrico ate ao valor de pH 2,0» O produto é tomado com acetato de etilo» A solução e lavada com água e seca com sulfato de sódio e ó concentrada até à secura» 0 composto de título funde após cristalização em etanol a 243-245°C#

Rendimento? 15,54 g (76,7$ do valor teórico)

2—/~*N-( 4-fluor-3-trifluormetilf enil)—sulfamollj-acetato de metilo

Em 350 rol de diclorometano dissolvera-se 13,02 g (72,?0 mmole) de 4-fluor~3-trifluormetilo-anilina e

6,79 ml (84,12 mmole) de piridina. Arrefece-se a 02C e èm seguida adiciona-se gota a gota, mediante agitação e exclusão de humidade, 13,2 S (72,70 mmole) de 2-clorossulfonil—acetato de metilo (95,3$) dissolvidos em 50 ml de diclorometano. Após agitação uma noite lava-se com ácido clorídrico 2R e água,

A solução era diclorometano é seca com sulfato de sódio, é concentrada até à secura em vácuo» 0 resíduo é cristalizado com éter dietílico/hexano* 0 composto de título funde a 111-II32C.

Rendimento? 19,86 g (86,7$ do valor teórico).

= 72 = f V *·

Ácido 2-/~N-( ^-fluor-S-trifluorinetilf enil)-sulfamoil7~acQ tico

VlRíá*..

Em 110 ml de dioxano dissolvem-se 12,79g (40,57 mmole) de 2-/-» -(4-fluor—3-trifluormetilfenil)—sulfamoil7-acetato de metilo e misturam-se com 59 ml (ll8 mmole) de soda cáustica 2N« Produz-se um ligeiro aquecimento e apos 15 minutos, já não existe o composto de partida* Concentra-se em vácuo atá à secura, mistura—se o resíduo com ácido clorídrico 2N e toma-se o ácido precipitado em acetato de etilo» A solução orgânica e lavada com água, é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo atá à secura» 0 resíduo é cristalizado com acetato de etilo/hexano» 0 composto de título funde a 138-14020»

Rendimentos 11,17 g (91,4/ do valor teórico)

4—/N-( 4-f luor-2- trif luormetilfenil) sulfamoilmetil/—benzoato de metilo..............................

5,29 g (29,5 mmole) de 4-fluor—2—(tri— fluormetil/-anilina e 5 ml de piridina são dissolvidos na ausência de humidade em 200 ml de diclorometano e a solução é arrefecida a 02C» A esta solução adicionam-se às porções 7,5g (25,5 mmole) de 4-clorossulfonilmetil-benzoato de metilo e agita-se durante 1 hora a 0⁵C. A solução reactiva é lavada com ácido clorídrico 2N atá estar isenta de piridina, é extraí, da 2 vezes cora água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, e filtrada e evaporada até à secura» 0 resíduo é seco em vácuo. Obtêm—se 10,27 g (a6,24 mmole) ss 89$ do rendimento teórico)

Análises mg 391,34

Calculados C 49,11 H 3,35 F 19,42 N 3,58 0 16,35 S 8,19$

Obtido í 49,39 3,23 19,67 3,66 8,15$

Ácido 4-^*n—(4-f luor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilmetil7—benzóico........ ........

8,6 g (21,98 mmole) de 4—/ N—(4—fluor= 73 =

V

ί *'•'“^“‘«Wrunk—í

—2-trifluorrnetilf enil)-sulfamoilmetil7-benzoato de metilo são dissolvidos em 150 ml de dioxano, ou postos em suspensão, adicionam-se-lhes 25 ml (50 mmole) de soda cáustica 2N e agita-se 15 minutos a ÓO^BC, A solução e depois acidificada com ácido clorídrico concentrado, precipitado o ácido na forma de sólido. Este e removido por filtração, é lavado com água e e dissolvido em 50 ml de acetato de etilo. Esta solução é seca com sulfato de sódio, á filtrada e evaporada e o resíduo e seco era vácuo. Obtêm-se 7,35 g (19,48 mmole) » 88,620 do rendimento teórico.

Análisej ^ci5^Hn^F4^N04^s HG 377,32

Calculadoí C 47,75 H 2,94 F 20,l4 N 3,71 0 ló,95 S 8,50

Obtido : 47,88 3,07 20,25 3,56 8,350

2—/*N—(4-fluor-2-trlfluormetilfenil)-sulfamoil7-acetato de metilo

g (27,04 mmole) de 4-fluar-2-trifluor uetil)-anilina são dissolvidos esi 25 ml de piridina anidra e a solução ó arrefecida a 0^BC. A esta solução arrefecida adicionam-se gota a gota, mediante manutenção da temperatura e no decurso de cerca de 10 min., uma solução de 4,82 g (27,4 mmole de clorossulfonilacetato de metilo dissolvidos em 20 ml de di— clorometano. Em seguida agita—se durante 6 horas à temperatura ambiente. A solução reactiva e depois diluída com 100 ml de diclorometano, a piridina é extraída com ácido clorídrico 2N, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e evaporada até à secura» 0 resíduo ó cristalizado com éter dietilico/hexano 1 s 1» Obtêm-se 7,35 S (23,32 mmole)=?

= 84,350 do rendimento teórico» Produto cristalino» Pf» 84-862C.

ácido 2—/**N— ( 4~fiuor—2—trifluormefilfenil)—sulfamoil/—acético

2,2 g (6,98 mmole) de 2—£ N—(4—fluor— —2—trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acetato de metilo são dissolvidos em 20 ral de dioxano e a solução é misturada com 10 mli j= 74 = (20 mmole) de soda cáustica 2N. Da-se um ligeiro aquecimento e a saponificação ó completa após 10 min. A solução ó neutralizada com ácido clorídrico 2N mediante controle de pH,e concentrada ató à secura cuidadosamente em vácuo» 0 resíduo é extraído com 30 ml d® acetato de etilo, a solução é extraída uma vez com 10 ml de água, a fase orgânica e seca com sulfato de magnésio, e filtrada e ó evaporada ató à secura* Obtêm-se 1,96 g (6,51 mmole) - 93,2$ do rendimento teórico.

Análises C^H^NG^S HG 301,24

Calculados ’ C 35,89 H 2,34 F 25,23 N 4,65 O 21,25 S 10,64$ Obtidos C 36,05 H 2,36 F 25,45 N 4,66 S 10,79 ¼

Ácido 4-/ jf- (4-f luor-2-trif luormetilf enil)—sulfamoil/—benzóico

2,21 g (lO mraole) de ácido 4-clorossul— fonilbenzóico são postos em suspensão em 30 ml de diclorometa— no mediante total exclusão de humidade, a suspensão ó arrefecida a —52c e a esta temperatura adiciona-se—lhe gota a gota uma solução de 1,79 g (10 mraole) de 4-fluor-2-(trifluormetilf —anilina e 1 ml de piridina em 20 ml de dicloroetano» Depois de terminada esta adição gota a gota deixa—se vir à temperatura ambiente e agita-se consecutivamente 12 horas. O sedimento que se forma e removido por aspiração e ó extraído cora óter. Sste extrato etái-eo e o filtrado são evaporados em conjunto e o resíduo é dissolvido era dicloroetano. A solução ó extraída 3 vezes utilizando de cada vez 10 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio» Os extractos aquosos depois de reunidos são acidificados cora ácido clorídrico 2N e o produto que precipita deste modo é removido por diltração» 0 resíduo da filtração ó seco em vácuo a 5θ^δ0, Obtêm-se 3,3 δ (9,08 mmole) = 90,84$ do rendimento teórico»

Analise s

Calculado

Obtido ^cl4^a9V°4^{S 363,28} t C 46,29 H 2,5 F 20,92 N 3,86 0 s 46,10 2,Ó7 21,16 3,84

17,62

8^83$

8,96$

Processo para a preparação de fluorben· zenossulfonamidas de fórmula geral I

aa qual m representa os numeros 0, 1, 2, 3 ou 4, n representa os números O ou 1 e y representa o radical de um ácido aminocarboxi1ico ou de um ãcido aminossulfónico, com a condição de que men não podem representar simultaneamen te o número O e eventualmente os grupos ácido estão presentes na forma das suas amidas ou na forma dos sais com bases orgânicas ou inorgânicas, caracterizado por se fazer reagir de forma conhecida por si compostos de fórmula geral II

(II),

- eventualmente na forma activada com compostos de fórmula geral III a 76 s

na qual

Y* representa o radical de um ácido aminocarboxílico ou de um ácido aminossulfónico eventualmente bloqueados, ou represen ta o radical de uma aminocarboxilamida ou aminossulfonamida, nos quais os grupos hidroxi eventualmente presentes estão eventualmente bloqueados, por em seguida se eliminarem os grupos de bloqueio, por eventualmente se transformarem os grupos ácido com bases orgânicas ou inorgânicas, nos correspondentes sais ou por eventualmente, depois da activação dos grupos ácidos contidos no radical Y, se fazerem reagir eventualmente com uma amina de formula geral XV

2» /

3« (XV), na qual g» a» _A 2 3

Li e R tem os significados indicados para R e R , estando os grupos hidroxi eventualmente existentes naqueles radicais oventualmente bloqueados, e por se eliminarem os grupos de bloqueio eventualmente existen tes.

— 23- —

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem compostos de formula geral X nos quais Y representa os radicais = 77 = •V

-NH-GHgCOR¹

-NHCH-COR¹ -híI-Cl^-Cilg-CCn¹ -m(ch C0S^X)₂

CHg-COR¹ .NH-(CH₂)_m-(G₆H_il)_I1-S0₂H¹ nos quais o radical R^X tem osignificado de um grupo hidroxi ou de um radical

na qual

R e S independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo cosi 1 a 16 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por 1 a 5 grupos hidroxi ou alcoxi co® 1 a 4 átomos de carbono cada um, ou representa una grupo arilo ou arai quilo, OU

3

R e Fi/ em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo eventualmente um outro átomo de azoto, de oxigénio, de enxofre, ou um grupo carbonilo.

—. 3 ® —

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos ácido 2- £ 2-/~Ií-(4-Pluor~2-trif luorme tilf enil) -sulf amoilT-aee— tilamino-acético « 78 i

V/’··

ácido 2- |2-2*Ν·*·( 4-Fluor-3-trifluormetilfenil) -sulf araoil7*^ace*“ tilamino -acético ácido 2- £2-2~*N-( 4-Fluor-2-trifluorme tilf enil)-sulf amoil7-acetilamino -2-hidroximetil-acético ácido 2- {2-27N-( 4-Fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoij7-acetilamino J-2-hidroximetil-acético ácido 3-£ 4-Fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfaraoilT-acetilamino^-3-carboxi-propiónico ácido 3-£2-2~N-(4-Fluor-3-trifluormetilfenil)sulfamoil/-ace— tilamino %-3-earboxi-propiónico ácido 2-í4-2, N-(4-Fluor-2-tr±fluèrmetilfenil)-sulfamoil7~benzoilamino J·-acético ácido 2— £4-/”N-(4-Fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamo±Í7-benzoilamino } -acético ácido 2-£ 4-27^“(4-Fluor—2-trifluormetilfenil)-sulfamo±l7”ben— zoilamino J-2-hidroXiraetil-acétieo ácido 2- £ 4-//^-( 4-Fluor-3--trifluormetilfenil)-sulf amo ±l7”benzoilamino J· -2-hidroximetil-acético ácido 3- £ -( 4-Fluor-2-trifluormetilfenil) - sulf amoiíT-benzoilamino}· -3-carboxi-propiónico ácido 3- £4-2) N—(4-Fluor-3-trif luorme tilf enil)—sulfamoilT-benzoilamino J-3-carboxi-propiónico ácido 2- £2-/”n-( 4-Fluor-2-trif luormetilfenil) -sulfamoil/-benzoil amino } -acético ácido 2- {2-/~N-(4-Fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfaraoil7-benzoilamino ) -acético ácido 2-£ 2-/~N-(4-Fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7”benzoilamino %—2-hidroximetil—acético ácido 2- £ 2-/~Ν-( 4-Fluor-3-trifluormetilfenil) -sulfamoil/^benzoilamino } -2-hidroximetil-acético ácido 3- £2-/*N-(4-Fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoilaraino } -3-carboxi-prcpiónico ácido 3- £ 2-/~N-( 4-Fluor-3-trifluo rrne tilf enil)-sulf amo il7-benzoilamino J· —3-carboxi—propiónico» _ 4* _

Claims (1)

1. Processo para a preparação de um agente de diagnóstico caracterizado por se incorporar como ingrediente = 79 =

   V' activo, numa concentração compreendida entre 1 umol até 1 mol/litro, tun composto de fórmula geral I ou um seu sal, quando preparados por um processo de acordo com as reivindicações anteriores dissolvido ou posto em suspensão em água ou em soro fisiológico, eventualmente em combinação com os aditivos correntes na técnica galénica, conferindo-se-lhe uma forma apropriada para aplicação entérica ou parentérica.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 12 de Março dc 1990, sob o ne. p 40 08 179.6.

   Lisboa, 11 de Março de 1991 © AffllITE DA DffiOPEIEDADS EDUSTSIAã « 80 » «PROCSSSO: PARA A PREPARAÇÃO DE I^LUORBENgENOSSULFONAUIDAS E DE AGENTES DE DIAGNÓSTICO QUE AS CONTÊM

   A invenção refere-se a tua processo para a preparação de fluorbenzenossulfonamidas de formula geral I que compreende fazer-se reagir de forma conhecida por si compostos de fórmula geral II (II) eventualmente na forma activada com compostos de formula geral III

   Η - Y* (lil) elirainarem-se em seguida os grupos de bloqueio, eventualmente transformarem-se os grupos ácido com bases orgânicas ou inorgâ nicas, nos correspondentes sais ou eventualmente, depois da act tivição dos grupos ácidos contidos no radical Y, fazerem-se reagir eventualmente com uma amina de fórmula geral IV