JPH11500414A - ２置換ｐ−フルオルベンゾールスルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ 〔式Ｉにおいて、ＺはCF₃−基または水素原子を表わし、Ｙは１〜４個のヒドロキシ基によって置換または１〜２個の酸素原子によって中断されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、(CH₂)_oCOOH−または(CH₂)_oCONR¹R²−基（ただし、ｏは数字０または１を意味し、Ｒ¹及びＲ²は互いに独立に水素及び場合によっては１〜４個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する）を表わし、Ｘは水素原子またはＹと同じ意味を表わし、Ｗは１〜４個のヒドロキシ基によって置換または１〜２個の酸素原子によって中断されることがあるＣ₀−Ｃ₆−アルキレン基を表わし、ｎは数字０または１を表わし、Ａは残基−OH，−OR³，−CF₃，CH₂CF₃，−NH−CH₂−COOH，−NH−CR³（CF₃）−COOH（ただし、Ｒ³は水素原子を表わす）または場合により１〜２個のヒドロキシ基で置換された直鎖または有枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆、−アルキル基を表わし、ＺがCF₃−基を表わす場合にはＸが水素原子を表わし、Ｚが水素原子を表わす場合にはＸがＹと同じ意味を表わし、望ましくは、分子中に存在する酸性団が有機または無機の塩基を含むアミドまたは塩の形態で存在する〕によって表わされる、CF₃−基を含む２置換基ｐ−フルオルベンゾールスルホンアミドはNMR−診断用剤として好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 ２置換ｐ−フルオルベンゾールスルホンアミド 本発明は請求の範囲にその特徴を記載した対象、即ち、CF₃−基を含む２置換 ｐ−フルオルベンゾールスルホンアミド、該ｐ−フルオルベンゾールスルホンア ミドを含むNMR−診断剤としての該化合物の利用、及び該化合物及び該診断剤の 製造方法に係わる。 最近の医療技術は解剖学教科書から写し取ったような解像度で極めて小さい形 態学的構造を表示することができる。 しかし、超音波診断、Ｘ線診断、核医学のほか、核スピン断層撮影法を利用し ても、生体組織の代謝生理の状態に関する情報を得ることはできない。正確な診 断、特に治療のプランニング及び経過チェックには、この情報が極めて有意義で ある。なぜなら、前記代謝の影響が早期に明らかにならなければ最適の治療を施 すことはできないからである。 代謝生理活性を示す重要なパラメータはpH値である。病的過程では水素イオン 濃度が変化する場合が多い。周知例の１つとして酸欠及びこれに起因するグルコ ースの嫌気性代謝の結果起こる乳酸の遊離がある。充分な酸素供給が確保されな い状態ではほとんど例外なく嫌気性解糖が起こる。例えば、筋肉活性が最も高い 部位において短期間の酸性化が認められる。ただし、発生する乳酸は筋肉が休止 している状態で比較的迅速に搬出されるから、休止状態の筋肉には過度の酸性化 は認められない。しかし、恒久的な酸素負債状態の部位では事情が異なると考え られる。虚血部位（梗塞）では嫌気性解糖の進行に伴ってpH値が変化する。同様 の現象は急速に成長する新生物でも観察される。腫瘍部位では調節障害のほかに 、酸欠状態も 存在するから、この部位においても、炭水化物の嫌気性代謝による酸性が起こる 。 従って、組織pH値の測定によって細胞の機能、状態及び成長に関する重要な情 報が得られるから、例えば、代謝性アシド−シスの部位を確認することが望まし い(Am．J．Physiol．246，R409，1984; R．Nuccitelli，D．W．Deamer，Eds．19 82 Intracellular pH : Its Measurement，Regulation and Utilization in Cel lular Functions，Liss，New York)。 pH電極によるpH値測定と共に新しくNMR−分光法もこの目的に利用された。こ れらを利用することにより、外部の影響に妨げられることなく組織のpH値を初め て測定することができる。 NMR−分光法によるpH値の測定はpHに応じて可逆的な平衡状態にある化合物の 信号を測定することによって行われる。このような平衡がNMR−時間スケールに 関して緩慢であれば、全成分の信号を捕捉することができ、信号の強さは平衡成 分の濃度を反映する。逆に、平衡が急速な場合には測定できる信号は１個だけで あり、化学シフトは平衡成分の化学シフト及びその濃度によって与えられる。 ２成分平衡の場合、成分のpKa値及び化学シフトが与えられればヘンダーソン ・ハッセルバルクの式を利用することでpH値を算出することができる。 NMR−造影法またはNMR−分光法においていかなる原子核が考慮の主な対象とな るかを下記の表に示す。 15年前から、³¹Ｐ−核が細胞内pH値測定のための無害な測定プローブとして使 用されている（J．Biol．Chem．248，7276，1973）。pH感知信号はこの場合、平 衡ヒドロゲンホスファト−ジヒドロゲンホスファトからの無機リン酸塩の信号で ある、ホスホクレアチンの³¹Ｐ−信号が対照標準となる。 ただし、pH値測定に³¹Ｐ−核を使用することには限界がある。従って、ヒトの 正しく特定された組織容積中のpH値を正確に測定することは２Ｔ核スピン断層撮 影を利用しても不可能である。即ち、リン酸塩濃度が比較的低いという理由だけ でなく、³¹Ｐ−信号を捕捉することが測定技術的に困難であるという理由にもよ る。無機リン酸塩領域における障害信号、他のＰ−代謝物による無機Ｐ−信号の 干渉、または基準信号のエラーがpH測定を妨げるおそれがある。他の難点は核の 感度の低さと化学シフトとpHとの相関性の乏しさにある。pH測定の精度は何より も信号の化学シフトの測定に左右され、たかだか0.2pHに過ぎない。また、生体 内で発生するリン酸塩を使用する場合には、化合物の蓄積濃度が極めて低いため 、共鳴信号が 全く存在せず（例えば、腸またはエールリッヒ腹水腫瘍細胞）、pH値測定は不可 能である。 このような条件下では、比較的大きい容積中でかなり不正確なpH測定しかでき ない。満足な³¹Ｐ−スペクトルを作成するには、15分間の蓄積時間で約100ccmの 測定容積から信号を採取することになる。 ³¹Ｐ以外の核を使用するとすれば¹⁹Ｆ−核が妥当である。なぜなら¹⁹Ｆ−核は 水素陽子と酷似した測定し易いNMR−信号を提供する（核スピンも¹Ｈと同様に1 ／2である）、即ち、¹Ｈ−NMR診断の場合と同じ受信及び送信コイルを使用する ことができ、感度が高く（¹Ｈの約83％）、100％の頻度で存在し、信号が広い周 波数範囲に分布されているからである。 しかも、（歯を除いて）生体中にフッ素は存在しないから、生体内で発生する Ｆ−信号による複雑化は起こり得ず（¹⁹Ｆ−バックグラウンド信号の不在）、し かも化学的アクセスが容易である。 NMR診断におけるＦ−分子の使用によって入手できる情報は他の診断用造影法 や診断用準造影法では得られない：生体内で信号は化学的状態に応じて著しく変 化するから、生化学反応を定量化し、生理的な事象を直接観察することができる 。このように有利な性質があるにも拘らず、濃度に問題があることを考慮しなけ ればならない。有効な実験を行うには¹⁹Ｆ−濃度が１mmolＦ／ｌ以下でなければ ならない。即ち、投与される化合物は生体に負担をかけず、しかも、高濃度溶液 を使用することによって使用量を可能な限り少なくできるようなすぐれた水溶性 を有するものでなければならない。 フッ素線の周波数（化学シフト）は分子中におけるＦ−原子の位置によって決 定される。このことは原理的には他のすべての原子核にも該当するが、フッ素原 子の場合、化学シフトが特に顕著に現わ れる。フッ素信号のシフトを観察または定量化するためには参照（基準）線が必 要である。この基準線としては¹Ｈ−信号、外部Ｆ−標準または測定部位にも存 在する変化しないＦ−線が考えられる。この基準線は同様分布の他の分子、また は特にインジケータとして利用される分子そのものに存在し得る。最も好ましい のは最後に挙げた状況である。この場合には１つの物質だけが投与され、他の物 質からの影響による問題は発生せず、従って、信号を正確に相関させることがで きるからである。 従って、NMRスペクトルにおいて、基準線が存在する一方で測定量（共鳴周波 数）が変化するという形でpH値の変化に応答する好適な化合物を発見する必要が ある。さらに、このような化合物またはこれを含有する診断用剤は下記の性質を 具えるものでなければならない： ａ）pH単位ごとの大きい化学シフト； ｂ）生体内測定に適したpK−値； ｃ）診断に適した薬理動態； ｄ）ターゲット器官における測定に充分な高さの濃縮度； ｅ）生体に加わる低い負担及び毒性； ｆ）代謝の安定性； ｇ）すぐれた化学安定性及び貯蔵期間； ｈ）すぐれた水溶性。 これまでに（しかも試験管内実験用としてのみ）開示されている化合物〔Anna ls of the New York Academy of Science，S．M．Cohen，Ed．1987，508 33〕は 上記条件を満たすことができない。例えば、³¹Ｐによって得られるような正確な pH測定は不可能である。なぜなら、化学シフトとpHの相関性が余りに微小であり （≦１ppm／pH）及び／またはそのpH値が生理的範囲外であり、及び／または共 鳴周波数がpHだけでなく場の強さにも左右されるからである。また、開示された 化合物は動物実験に際して被験体に重い負担をかけ、当然ながら臨床的な利用に は不適当である。 ヨーロッパ特許出願第 0 447 013号に開示されている化合物は上記した物理的 条件、例えば、測定可能範囲、感度、可溶性、温度範囲などの条件は充分に満た すが、生物学的性（例えば、ヒスタミンの遊離）に関しては問題が残る。 そこで、本発明は上記性質を有し、しかも公知化合物を欠点を持たない化合物 及びこれを含有する診断用剤を提供すると共に、その製法をも提供することを目 的とする。この目的は本発明によって達成される。 一般式Ｉ 〔式Ｉにおいて、 ＺはCF₃−基または水素原子を表わし、 Ｙは１〜４個のヒドロキシ基によって置換されるかまたは１〜２個の酸素原子 によって中断されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、(CH₂)_oCOOH−または(CH₂ )_oCONR¹R²−基（ただし、ｏは数字０または１を意味し、Ｒ¹及びＲ²は互いに独 立に水素及び場合によって１〜４個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆ −アルキル基を意味する）を表わし、 Ｘは水素原子またはＹと同じ意味を表わし、 Ｗは１〜４個のヒドロキシ基によって置換されるかまたは１〜２ 個の酸素原子によって中断されることがあるＣ₀−Ｃ₆−アルキレン基を表わし、 ｎは数字０または１を表わし、 Ａは残基−OH，−OR³，−CF₃，CH₂CF₃，−NH-CH₂−COOH（ただし、Ｒ³は水素 原子を表わす）または場合により１〜２個のヒドロキシ基で置換された直鎖また は有枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 ＺがCF₃−基を表わす場合にはＸが水素原子を表わし、Ｚが水素原子を表わす 場合にはＸがＹと同じ意味を表わし、望ましくは、分子中に存在する酸性団が有 機または無機の塩基を含むアミドまたは塩の形態で存在する〕 によって表わされる、CF₃−基を含む２置換ｐ−フルオルベンゾールスルホンア ミドが生体に対する負担が極めて少ないNMR診断用剤の製造に極めて好適である との所見を得た。 アルキル置換基Ｘ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³としては、最大限６個の炭素原子を 有する飽和、不飽和、直鎖または有枝鎖炭化水素、好ましくは最大限４個の炭素 原子を有する飽和炭化水素が使用され、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹及びＲ²は場合によって１〜 ４個のヒドロキシ基で置換され、Ｒ³は場合によって１〜２個のヒドロキシ基で 置換され、Ｘ及びＹは場合によって１〜２個の酸素原子で中断されている。 Ｙの例としては下記グループ： −CH₂COOH，−CH₂CONH₂，−CH₂−CH(OH)−CH₂OH， −CH(OH)−CH₂−OCH₃，−CON(CH₂CH₂OH)₂， −CH₂CONHCH(CH₂OH)₂， −CH₂CONH−CH₂−CH(OH)−CH₂OH， が挙げられる。 Ｗの例としては下記グループ： −CH₂−，−CH−CH₂−，CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₂−， −CH₂−CH(OH)−CH₂−，−(CH₂)₃−，−(CH₂)₄−， −CH₂−CH(COOH)−CH₂−，CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂− が挙げられる。 置換基（Ｗ−CO）_n−Ａの例としては下記グループ： −CF₃，−CH₂CF₃，−CH₂COOH，−CH₂CH₂COOH， −CH₂CONHCH(CF₃)COOH が挙げられる。 一般式Ｉの化合物中に存在して酸の酸性を示す水素原子は場合によって全部ま たは一部を無機及び／または有機塩基またはアミノ酸の陽イオンで置換される。 適当な無機陽イオンとしては、例えば、リチウムイオン、カリウムイオン、カル シウムイオン、マグネシウムイオン、特にナトリウムイオンが挙げられる。適当 な有機塩基陽イオンとしては、第１、第２または第３アミンの陽イオン、例えば 、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ− ジメチルグルカミン、及び特にＮ−メチルグルカミンの陽イオンが挙げられる。 適当なアミノ酸陽イオンとしては、例えば、リジン、アルギニン及びオルニチン の陽イオン、さもなければ酸性または中性アミノ酸のアミドが挙げられる。 一般式Ｉで表わされる、CF₃−基を含む２置換ｐ−フルオルベンゾールスルホ ンアミドの製造は一般式II （式IIにおいて、 Ｙ及びＸは上記の意味を有し、これらに含まれることがあるヒドロキシ−及び カルボキシ基が場合によっては保護された形で存在する） によって表わされる化合物を、一般式III ClSO₂(Ｗ−CO)_n−Ａ （III） （式IIIにおいて、 Ｗ，ｎ及びＡは上記の意味を有し、Ａに含まれることがあるヒドロキシ−及び カルボキシ基が場合によっては保護された形で存在する） によって表わされる化合物と公知の態様で反応させ、保護基が存在する場合には これを除去し、分子中に有機または無機塩基を含む酸性団が存在すれば、望まし くはこれを対応の塩に変換するかまたは活性化したのち、アミンと反応させるこ とによって対応のアミドに変換することを特徴とする。 酸保護基としては、低級アルキル−、アリール−及びアラルキル基、例えば、 メチル−、エチル−、プロピル−、ｎ−ブチル−、ｔ−ブチル−、フェニル−、 ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチル−、ビス（ｐ−ニトロフ ェニル）−メチル基、トリアルキルシリル基が考えられる。 酸はその塩、特にアンモニウム塩の形態で使用することもできる。 酸保護基の分離は公知の方法で、例えば、加水分解、水素化分解、０〜50℃の アルコール水溶液中におけるアルカリによるエステルのアルカリ性けん化、鉱酸 による酸性けん化、または、第３ブチルエステルの場合ならトリフルオル酢酸に よる酸性けん化によって行われる。 ヒドロキシ保護基としては、挿入し易く、最終的に所要な遊離ヒドロキシ基の 退行変性下に再び容易に分離するすべての保護基が考慮の対象となる。好ましい 保護基はエーテル基、例えば、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、４−ニト ロベンジル−、ジ−及びトリフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジメチル −ｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基である。 ヒドロキシ基は例えばTHP−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、MEM− エーテルまたは芳香族または脂肪族カルボン酸、例えば、酢酸または安息香酸と のエステルの形で存在することもできる。ポリオールの場合、ヒドロキシ基は、 例えば、アセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベンズアルデヒ ドで保護されたケタールの形態を取ることもある。 ヒドロキシ保護基の分離は公知の態様で、例えば、ベンジルエーテルの場合な ら、リチウム／アンモニアによる還元分解によって、または例えばパラジウム− 炭の存在における水素化分解によって、エステルの場合なら、０〜50℃のアルコ ール水溶液中でのアルカリ性けん化または第３ブチルエステルの場合ならトリフ ルオル酢酸による酸性けん化によって行われ、エーテル−またはケタール分解の 場合には例えば陽イオン交換樹脂、トリフルオル酢酸または鉱酸による酸処理に よって行われる〔例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”，T．W ．Greene，John Wiley and Sons（1981）を参照〕。 活性化カルボキシル基の例としては無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル及び 酸塩化物が挙げられる。 一般式IIのｐ−フルオルアニリンと一般式IIIのクロルスルホニル誘導体との 反応は例えば第３アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノピリジン、１，５−ジアゾビシクロ−〔４．３．０〕−ノネン−５、 １，５−ジアゾビシクロ−〔５．４．０〕−ウンデセン−５）、例えば、ナトリ ウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムまたはバリウムのアルカ リ−またはアルカリ土類炭酸塩または炭酸水素塩のような酸捕捉剤の存在におい て行われる。溶媒としては、ジオキサン、ジクロルエタン、ジクロルメタン、ま たはテトラヒドロフランやジメトキシエタンが好適である。反応は−20℃〜50℃ 、好ましくは−５℃〜20℃の温度で行われる。 次いで、必要に応じ、保護基を除去することによって直接最終生成物を得るか 、または最終生成物であるアミドに変換することのできる例えば酸のような中間 化合物を得る。酸性団は場合によって有機または無機塩基で塩にすることができ る。 一般式IIの化合物は公知の態様で ａ）対応のニトロ化合物IV の水素添加還元によるか、または ｂ）一般式Ｖ で表わされるアミノ化合物のBOC−誘導体のプロトン触媒けん化によって得られ る。プロトン供給源としては特にトリフルオル酢酸が好適である。 還元剤としては、塩化錫（II）の酢酸溶液または硫酸鉄（II）のアンモニア溶 液が好適である。水素添加は炭を担体とするパラジウムの存在において行うのが 好ましい。Pearlman触媒、炭を担体とする20％水酸化パラジウムが特に好適であ ることが判明している。 一般式IVの化合物は式VI の化合物をニトロ化することによって得られる。ニトロ化剤としては硫酸と硝酸 の混合物が使用されるが、G．Olah〔Synthesis，1087，(1992)〕が開示している ニトロエタン／硝酸／トリフルオルメタンスルホン酸／５酸化リンから成るシス テムも使用される。式VIの化合物は市販品として入手できるが、同じく市販され ている式VII の化合物から容易に調製することもできる。 上記式Ｖの化合物も市販されている前段階製品（式VIII）から調製できる。 先ず、適当なBOC−誘導体、例えば、ピロカーボネートと反応させることによ って式IX で表わされる、Ｎが保護されている化合物を得る。 これらの化合物はM．Schlosserの方法〔Synlett，360（1992）〕の方法に従い 、ｎ−ブチルリチウムで領域選択的に金属置換したのち、求電子剤と反応させる ことによって式Ｖの化合物に変換する。 式IIIの化合物は市販品として直接入手する（例えば、ClSO₂CF₃，ClSO₂CH₂CF₃ ，ClSO₂CH₂CO₂CH₃）か、または市販の前段階製品から調製することができる。 簡単な合成方法として、加水分解条件下にジスルフィド重炭酸エステルを元素 の形での塩素で酸化することにより高収量でスルホクロリドを得る。 一般式Ｉの化合物はスルホンアミド部分にアミド構造−SO₂(CH₂)_1;2−CONH− を有し、先ず、構造−SO₂(CH₂)_1;2−COOHの化合物を容易に調製することができ る。 この化合物及び場合によっては分子中に存在するその他の酸性団を対応のアミ ドに変えるプロセスは公知の方法で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサ ン、ジクロルメタンまたはこれらの混合物のような非プロトン性溶媒に溶かした カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイ ミド(DCC)（例えば、Am．Soc．81，890）のような試薬の存在において、−10℃ 〜100℃、好ましくは−10℃〜室温で１〜24時間、好ましくは２〜12時間以内に 行われる。 アミド結合は活性化された（例えば混合無水物の形の）カルボキシ基のアミノ リシスによっても結び付けることができる。 例えばエステルのアミノリシスは液相中で、例えば、ジメチルホルムアミド、 ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのような適当な高沸点溶剤中 で行われる。反応温度は約20℃〜200℃であり、100℃〜180℃が好ましい。反応 時間は２時間〜２日、好ましくは４時間〜36時間である。 一般式Ｉで表わされる本発明のｐ−フルオルベンゾールスルホンアミドを合成 するためにカルボキシル基をアミド基に変換するすべての公知方法を利用するこ とができ、Krejcarek及びTuckerがBiochem．Biophys．Res．Common．77，581（1 977）に発表した混合無水物に関する方法もその１例である。 ポリヒドロキシアルキルアミンを、例えばＯ−アシル誘導体やケタールのよう な保護された形で反応に利用する方が好ましい場合もある。この誘導体がポリヒ ドロキシルアルキルアミンよりも容易に、かつ低コストで調製できる場合がそれ である。典型的な例はDE− OS 31 50 917の開示技術によって調製される２−アミノ−１−（２，２−ジメチ ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エタノール、１−アミノ−２，３，４ −トリヒドロキシブタンのアセトニドである。 保護基はあとで除去すればよく、例えば、エタノール水溶液中で酸性イオン交 換樹脂によって処理すればよい。 一般式Ｉで表わされる所望の化学物を調製したのち、分子中に存在する酸の酸 性を示す水素原子を無機及び／または有機塩基で置換すればよい。 その場合、中和は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム 、カルシウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）及び／また は特に第１、第２及び第３アミン、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グ ルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミンのような有機塩基によ って行われる。 中性塩を調製するには、例えば、酸の水溶液または水性懸濁液に当量の所要塩 基を添加すればよい。得られた溶液は真空中で濃縮乾燥するか、または凍結乾燥 すればよい。多くの場合、得られた中性塩に水と混和し易い溶剤、例えば、低級 アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、低級ケトン（ アセトンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジ メトキシエタンなど）を加えることによって沈殿させ、単離させ易く、かつ精製 し易い結晶体を得るのが好ましい。 酸性化合物が多くの遊離酸性団を含む場合、無機陽イオンだけでなく有機陽イ オンをも対イオンとして含有する中性混塩を調製するのが好ましいことが多い。 本発明の診断用剤は、場合によっては製剤に際して常用される添 加剤を添加して水性媒中に懸濁または溶解させたのち、必要ならこの懸濁液また は溶液を殺菌処理するという公知の態様でも調製される。適当な添加物としては 例えば生理的に無害な緩衝液（例えば、トロメタミン）、少量の錯形成剤（例え ば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸）または、必要なら、塩化ナトリウムのよ うな電解質または、必要なら、アスコルビン酸のような酸化防止剤を使用する。 腸内投与などのため、本発明の診断用剤を水または生理的食塩水に懸濁または 溶解させたい時には、製剤に際して常用される単数または複数の助剤〔例えば、 メチルセルロース、ラクトース、マンニット〕及び／または界面活性剤〔例えば 、レシチン、Tween(商標)、Myrj（商標）〕及び／または調味料としての芳香族 〔例えば、芳香油〕と混合する。 本発明のフッ素含有化合物は生体内NMR−診断、即ち、NMR−造影やNMR−分光 において種々のパラメータのインジケータとして有効に利用できる。特に局部分 析分光法を利用することで組織に固有のpH，pO₂，pCO₂、温度、酸化還元の経過 、反応効力学を測定することができる。 本発明の化合物が極めてすぐれたコンパチビリティを特徴とすることも判明し ている。 本発明の薬剤は濃度が１μMol〜１Mol／ｌとなるように調製するのが好ましい 。投与量は原則として0.005〜20mMol／kg体重、好ましくは0.05〜５mMol／kg体 重であり、腸内及び非経口投与される。 本発明の診断用剤はNMR−断層撮影及びNMR−分光による診断用剤として必要な 多くの条件を満たす。しかも、患者の体内に導入される異物の量を極力少なくす るのに必要な高い効力を示すと共に、験査の安全性を確保するのに必要なすぐれ たコンパチビリティをも 示す。 本発明の化合物は類似構造を有する公知化合物と比較して、測定フッ素原子に 対応する信号がはるかにシャープであり、公知化合物よりも少ない投与量で同じ 強さの信号が得られる。例えば、類似構造の公知化合物（Ｙが水素を表わす場合 の例２の化合物）と比較して、例２の化合物は12％、例６の化合物は25％だけ線 幅が細く、従って、例６の場合、信号はほぼ50％強くなる。 本発明の診断用剤はすぐれた水溶性を有するから、高濃度の溶液を調製するこ とができ、循環の容積負担が適正な限度に保たれ、体液による希釈を補償するこ とができる。即ち、試験管内NMR−分光に使用される診断用剤よりも100〜1000倍 もすぐれた水溶性を持たねばならない。 本発明の化合物の生物学的性質は公知化合物よりも明らかにすぐれている：例 えば、例２の化合物は類似構造の公知化合物（Ｙが水素を表わす場合の例２の化 合物）よりも50％だけ高いコンパチビリティを有する。同じレベル（望ましくな いレベル）のヒスタミン遊離は上記公知比較化合物の30倍を投与した時に初めて 観察される。 本発明の化合物のすぐれたコンパチビリティは生体内での検査及びpH値のNMR −分光測定を可能にする。この場合、10μmol／kg〜10mmol／kg体重を投与する ことで、基準信号（例えば、分子内CF₃−基）に対する¹⁹Ｆ−信号の化学シフト の変化を、従って、pH値を容易に測定することができる。投与された溶液は迅速 に器官内に分布するから、pH値の異なる部位を検出することができる。また、投 与量を加減することによってpH値を変化させ、場合によっては治療的効果を得る ことができる。 pH値の微小変化を捕捉できるためには、問題の組織の生物学的または病理学的 pH値に近いpK値を有する化合物であることが好ましい 。原則として、pK値が２〜９、特に６〜８の化合物が特に好ましい。胃−腸−管 路のpH値を測定するにはpK値が２〜８の化合物が好ましい。単位当りの化学シフ トが最も大きい部位、即ち、各化合物のpK値においてpH測定の精度が最高となる から、生物学的な経過を極めて正確に分析できる。血液のpH値は約7.2〜7.4であ り；患部ではこれとは異なるpH値を示す可能性があり、例えば、4.0またはそれ 以下にまで低下することがある。 腎臓機能を表示したり、１次及び２次尿を分析するには、尿のpH値が原則とし て血液よりも低いから、pK値が５〜７の化合物が好ましい。胃内のpH値を測定す るには、胃液のpH値が約１〜７の間で激しく変動するから、pH２〜６の間で化学 シフトが顕著に変動する化合物が好ましい。 極めてすぐれたコンパチビリティを有する本発明のフッ素添加測定プローブを 利用することにより、小さい容積(例えば、10ccm)中で局部分析分光を行うこと ができ、他の分子による妨害や干渉なしに短時間で生理的に重要なパラメータ、 例えば、pH値を正確に測定することができる。 生体内造影(NMR−造影)にも上記化合物は好適である。変化する化学シフトが 映像で表示されるだけでなく、フッ素添加化合物の局部濃度がMRIにおいて通常 行われる造影シーケンスによって画像の形で再現される。¹Ｈ−断層撮影法と比 較した場合、¹⁹Ｆ−造影の長所は障害となる構造によって干渉されることなく薬 剤の分布を直接表示できる点にある。 例えば、５μmol／kg〜20mmol／kg、好ましくは0.1mmol／kg〜５mmol／kgの投 与量で本発明の化合物を静脈注射すると、腎性排泄系（腎臓、尿管、膀腔）の鮮 明なコントラストが得られる。この実験では、１μmol／kg〜２mmol／kg、好ま しくは50μmol／kg〜50 0μmol／kgの投与量で常磁性化合物（例えば、GdDTPA／ジメグルミン）を補足的 に注射すると画質がさらに改善されるとの意外な所見をも得た。 例えば、モノクローナル抗体のような巨大分子に結合させれば、本発明の化合 物を器官及び腫瘍の種類に応じた治療薬及び診断用剤としても利用できる。 一般式Ｉで表わされる本発明の化合物はスルホンアミドで化学療法的に治療さ れているあらゆる細菌感染症にも利用できる。 本発明を下記の例によってさらに、詳細に説明する。例１ ２−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸−Ｎ− （１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕−スルホ ニル｝−酢酸 ａ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル酢酸 氷浴冷却下に、6.33ｇ（100.62mmol）の発煙硝酸(100％)と25.80ｇ(91.44mmol )の無水トリフルオロメタンスルポン酸とを混合する。この混合物に200mlのニト ロエタン及び12.93ｇ（91.44mmol）の五酸化リンを添加する。冷却下に、20.31 ｇ(91.44mmol)の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸を40mlの ニトロエタンに滴下し、懸濁させる。０℃で１時間撹拌したのち、室温まで放冷 させ、室温で１晩撹拌する。薄層クロマトグラフィーの結果、もはや始発材料が 存在しないことが明らかになる。懸濁液を350mlの冷却された飽和重炭酸ナトリ ウム溶液に注入する。ジクロロメタンで３回抽出する。次いで４Ｎ塩酸で酸性化 し、酢酸エステルで５回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水 し、真空中で濃縮乾燥処理する。残留物をエーテル／ペンタンから晶出させ る。 収量：16.81ｇ（理論値の68.8％） 融点：180.3℃ 元素分析：C₉H₅F₄NO₄ 理論値：Ｃ 40.47 Ｈ 1.89 Ｆ 28.45 Ｎ 5.24 実測値：Ｃ 40.55 Ｈ 1.93 Ｆ 28.40 Ｎ 5.30 ｂ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸−Ｎ−（ ５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミ ド 50mlの無水テトラヒドロフランに、例１ａ）に述べた方法で調製した6.0ｇ(22 .46mmol)の酸を溶解させる。次いで脱湿窒素雰囲気中で3.64ｇ(22.46mmol)の１ ，１−カルボニルジイミダゾールを添加する。添加後、１時間撹拌し、次いで3. 64ｇ(22.46mmol)の粉末状５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパ ン−６−オールを添加し、室温で１晩撹拌する。次いで真空中で濃縮乾燥処理し 、酢酸エステル中に移し、10％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び 水でそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で圧縮乾燥処理する。シ リカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーによってこの物質を精製する 。溶離液として酢酸エステルとエタノールの混合物を使用する。表題の化合物が 泡状の形態で得られる。 収量：8.44ｇ（理論値の91.6％） 元素分析：C₁₆H₁₈F₄N₂O₆ 理論値：Ｃ 46.84 Ｈ 4.42 Ｆ 18.52 Ｎ 6.83 実測値：Ｃ 46.74 Ｈ 4.50 Ｆ 18.63 Ｎ 6.78 ｃ）６−フルオル−２−トリフルオロメチル−３−ニトロ−フェニル酢酸−Ｎ− （６−アセトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオ キセパン−５−イル）−アミド 2.6ml(27.6mmol)の無水酢酸と 100mlの無水テトラヒドロフランから成る混合 物に、１ｂ）の方法で調製された9.54ｇ（23.26mmol）のアミド、６ml（74.2mmo l）の無水ピリジン、及び20mlの無水テトラヒドロピランに溶解させた少量の４ −ジメチルアミノピリジンから成る混合物を、撹拌冷却しながら滴下させる。添 加後、１時間撹拌し、次いで10mlのエタノールを添加してから30分間撹拌し、真 空中で濃縮乾燥し、酢酸エステルを加え、10％クエン酸で、次いで飽和重炭酸ナ トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。 結晶状の表題化合物を得る。 収量：9.40ｇ（理論値の89.6％） 元素分析：C₁₈H₂₀F₄N₂O₇ 理論値：Ｃ 47.79 Ｎ 4.46 Ｆ 16.80 Ｎ 6.19 実測値：Ｃ 47.77 Ｎ 4.34 Ｆ 16.71 Ｎ 6.15 ｄ）３−アミノ−６−フルオル−２−トリフルオロメチル−フェニル酢酸−Ｎ− （６−アセトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−ア ミド 例１ｃ）の方法で調製された 10.00ｇ(22.11mmol)のニトロ化合物を350mlのエ タノールに溶解させ、0.8ｇのPearlman触媒(Pd 20％，Ｃ)と混合する。起泡しな くなるまで排気し、1485ml（66.3mmol）の水素が添加されるまで水素を送入して 水素添加する。触媒から吸引濾過し、エタノールで充分に洗浄し、溶液を真空中 で濃縮乾燥する。 収量：8.82ｇ（理論値の94.4％） 元素分析：C₁₈H₂₂F₄N₂O₅ 理論値：Ｃ 50.53 Ｈ 5.30 Ｆ 19.98 Ｎ 7.34 実測値：Ｃ 50.41 Ｈ 5.37 Ｆ 20.09 Ｎ 7.41 ｅ）２−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸− Ｎ−（６−アセトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル） −アミド〕−スルファモイル｝−酢酸メチルエステル 例１ｄ）の方法で調製された9.34ｇ(22.11mmol)のアミノ化合物を120mlのジク ロロメタンに溶解させる。これに24mlの無水ピリジン及び100mgの４−ジメチル アミノピリジンを添加し、０℃に冷却する。冷却しながら、4.06ｇ(22.11mmol) のクロルスルホニル酢酸メチルエステルを10mlジクロメタンに滴下させ、溶解さ せる。０℃で１時間撹拌したのち、室温で１晩撹拌する。ジクロルメタンで希釈 し、10％クエン酸溶液で、さらに飽和重炭酸ナトリウムで、次いで水で洗浄する 。硫酸ナトリウムで脱水したのち、真空中で濃縮乾燥処理する。残留物をシリカ ゲルを固定相とするクロマトグラフィーで精製する。溶離液として酢酸エステル とヘキサンの混合物を使用する。表題化合物を酢酸エステル／ヘキサンから晶出 する。 収量：7.66ｇ（理論値の62.0％） 融点：172〜74℃ 元素分析：C₂₁H₂₆F₄N₂O₉S 理論値：Ｃ 45.16 Ｈ 4.69 Ｆ 13.61 Ｎ 5.02 Ｓ 5.74 実測値：Ｃ 45.17 Ｈ 4.58 Ｆ 13.77 Ｎ 4.93 Ｓ 5.50 ｆ）２−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸− Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕−ス ルファモイル｝−酢酸 例１ｅ）の方法で調製された6.70ｇ（12mmol）の化合物を50mlのエタノール中 に懸濁させる。18ml（36mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、湯浴上で短時間 温め、室温で１晩撹拌する。次いで真空中で濃縮乾燥し、残留物をエタノール／ 水に溶解させ、34mlのイオ ン交換樹脂Ｈ⁺と混合し、短時間撹拌する。溶液はpH値４を示す。交換体から濾 別し、エタノールで洗浄し、真空濃縮する。蒸留水中に移し、あらためて酸性イ オン交換樹脂と混合し、湯浴上で温める。次いで室温で１晩撹拌し、交換樹脂か ら濾別し、蒸留水で充分洗浄し、凍結乾燥によって表題の化合物を得る。表題の 化合物は泡状を呈する。 収量：5.39ｇ（理論値の97.1％） 元素分析：C₁₅H₁₈F₄N₂O₈S 理論値：Ｃ 38.97 Ｈ 3.92 Ｆ 16.43 Ｎ 6.06 Ｓ 6.93 実測値：Ｃ 39.12 Ｈ 3.98 Ｆ 16.29 Ｎ 6.00 Ｓ 6.90例２ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸−Ｎ− （１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕−スルファモイ ル｝−プロピオン酸 ａ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸− Ｎ−（６−アセトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル） −アミド〕−スルファモイル｝−プロピオン酸メチルエステル 例１ｅ）の場合と同様に、例１ｄ）の方法で調製されたアミノ化合物7.60ｇ(2 2.11mmol)を120mlのジクロルメタン中で、24mlの無水ピリジン、100mgの４−ジ メチルアミノピリジン及び4.13ｇ(22.11mmol)の３−クロルスルホニルプロピオ ン酸メチルエステルと反応させ、精製する。酢酸エステル／ヘキサンから表題の 化合物を晶出させる。 収量：7.99ｇ（理論値の63.1％） 融点：146〜148℃ 元素分析：C₂₂H₂₈F₄N₂O₉S 理論値：Ｃ 46.15 Ｈ 4.93 Ｆ 13.27 Ｎ 4.89 Ｓ 5.60 実測値：Ｃ 46.22 Ｈ 4.98 Ｆ 13.22 Ｎ 4.96 Ｓ 5.52 ｂ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸− Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕−スルファ モイル｝−プロピオン酸 例２ａ）の方法で調製された化合物5.73ｇ（10mmol）を100mlのエタノールに 溶解させる。15mlの２Ｎ（30mmol）の苛性ソーダ溶液と混合し、湯浴上で短時間 温め、室温で１晩撹拌する。次いで25mlのイオン交換樹脂Ｈ^-（1.5meq／ml，37. 5mmol）を添加し、撹拌しながら90分間に亘って60〜70℃に加熱する。もはや始 発材料は存在しない。交換樹脂から濾別し、水で洗浄し、真空濃縮してシロップ 状にし、あらためて蒸留水中に移す。凍結乾燥により、吸湿性の泡状の形態で表 題の化合物が得られる。 収量：4.40ｇ（理論値の92.4％） 元素分析：C₁₆H₂₀F₄N₂O₈S 理論値：Ｃ 40.34 Ｈ 4.23 Ｆ 15.95 Ｎ 5.88 Ｓ 6.73 実測値：Ｃ 40.40 Ｈ 4.29 Ｆ 16.01 Ｎ 5.94 Ｓ 6.68例３ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルバモイ ルメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 ａ）２−フルオル−６−トリフルオロメチル−フェニルアセトアミド 20ｇ（98.5mmol）の２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル−アセ トニトリルを150mlのエタノールに溶解させる。苛性ソーダ溶液でpH値を10に調 整し、40℃に温める。次いで15ml(132.3mmol)の過酸化水素水（30％）を滴下さ せ、25mlの水で希釈し、同時に苛性ソーダ溶液を添加することによってpH値を９ 〜10に維持す る。発泡しながら固相が沈殿する。添加終了後、さらに30分間撹拌し、放冷させ 、固相から吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。表題の化合物が結晶形態で 得られる。 収量：12.64ｇ（理論値の58.0％） 融点：172〜174℃ 元素分析：C₉H₇F₄NO 理論値：Ｃ 48.88 Ｈ 3.19 Ｆ 34.36 Ｎ 6.33 実測値：Ｃ 49.01 Ｈ 3.25 Ｆ 34.40 Ｎ 6.30 ｂ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアセトアミ ド 氷冷・防湿下に、1.37ml（33.3mmol）の発煙硝酸及び10ｇ（66.7mmol）のトリ フルオロメタンスルホン酸を60mlのニトロエタンに加える。次いで、この混合物 に14.22ｇ（100.05mmol）の五酸化リンを添加する。さらに冷却を続けながら、 例３ａ）の方法で調製されたアミド（7.36ｇ，33.3mmol）を少しずつ添加する。 室温で１週間以上撹拌する。あらためて０℃に冷却し、氷／氷水を加える。次い で、ジクロルメタンで希釈し、有機相を分離し、先ず飽和重炭酸ナトリウム溶液 で、次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、固体の形態で 表題化合物が得られる。 収量：5.91ｇ（理論値の66.7％） 元素分析：C₉H₆F₄N₂O₃ 理論値：Ｃ 40.62 Ｈ 2.27 Ｆ 34.36 Ｎ 6.33 実測値：Ｃ 40.71 Ｈ 2.33 Ｆ 34.31 Ｎ 6.40 ｃ）３−アミノ−６−フルオル−２−トリフルオロメチル−フェニルアセトアミ ド 例３ｂ）の方法で調製された5.32ｇ（20mmol）のニトロ化合物、及び0.40ｇの Pearlman触媒(Pd 20％，Ｃ)を250mlのエタノールに 加える。排気し、起泡が衰えたら水素を送入する。1344ml（60mmol）の水素を吸 収するまで水素添加する。次いで触媒から吸引濾過し、これをエタノールで充分 洗浄し、化合した溶液を真空濃縮する。白色固体の形態で表題化合物が得られる 。 収量：4.55ｇ（理論値の96.3％） 元素分析：C₉H₈F₄N₂O 理論値：Ｃ 45.77 Ｈ 3.41 Ｆ 32.18 Ｎ 11.86 実測値：Ｃ 45.70 Ｈ 3.49 Ｆ 32.25 Ｎ 11.91 ｄ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルバ モイルメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸メチルエステル 例３ｃ）の方法で調製された2.36ｇ（10mmol）のアミノ化合物を100mlのジク ロルメタンに溶解させる。次いで12mlの無水ピリジン及び少量の４−ジメチルア ミノピリジンを添加する。冷却しながら2.05ｇ（11mmol）の３−クロルスルホニ ルプロピオン酸メチルエステルを添加し、室温で１晩撹拌する。２Ｎ塩酸で溶媒 抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で濃縮乾燥する。泡状で得 られた表題の化合物をシリカゲルを固体相とするクロマトグラフィーで精製する 。なお、溶離液として酢酸エステルとエタノールの混合物を使用する。 収量：2.50ｇ（理論値の64.7％） 元素分析：C₁₃H₁₄F₄N₂O₅S 理論値：Ｃ 40.42 Ｈ 3.65 Ｆ 19.67 Ｎ 7.25 Ｓ 8.30 実測値：Ｃ 40.34 Ｈ 3.70 Ｆ 19.77 Ｎ 7.31 Ｓ 8.24 ｅ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルバ モイルメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 例３ｄ）の方法で調製されたエステル3.86（10mmol）を100mlの エタノールに溶解させる。この溶液に10ml（20mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液を添 加し、湯浴上で短時間温め、室温で１晩撹拌する。薄層クロマトグラフィーの結 果ではもはや始発材料の存在は認められない。酸性イオン交換樹脂でpH値を４に 調整し、樹脂から吸引濾過し、水で充分洗浄し、真空濃縮する。残留物を蒸留水 中に移し、凍結乾燥処理する。吸湿性泡状物質の形態で表題の化合物が得られる 。 収量：3.45ｇ（理論値の92.8％） 元素分析：C₁₂H₁₂F₄N₂O₅S 理論値：Ｃ 38.71 Ｈ 3.25 Ｆ 20.41 Ｎ 7.52 Ｓ 8.61 実測値：Ｃ 38.79 Ｈ 3.33 Ｆ 20.34 Ｎ 7.60 Ｓ 8.54例４ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルボキシ メチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 ａ）２−フルオル−６−トリフルオロメチル−フェニル酢酸メチルエステル ４mlの濃塩酸及び10ｇ（49.2mmol）の２−フルオロ−６−トリフルオロメチル フェニル酢酸ニトリルを100mlのメタノールに溶解させる。次いで３時間に亘っ て還流煮沸し、1／3に真空濃縮し、冷却し、300mlのジクロルメタンで希釈する 。次いで水で、さらに飽和重炭酸ナトリウム溶液で溶媒抽出し、この溶液を硫酸 ナトリウムで脱水し、真空濃縮する。固体の形態で表題化合物を得る。 収量：10.41ｇ（理論値の89.6％） 元素分析：C₁₀H₈F₄N₂O₂ 理論値：Ｃ 50.86 Ｈ 3.41 Ｆ 32.18 実測値：Ｃ 50.92 Ｈ 3.45 Ｆ 32.09 ｂ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−３−ニ トロ−フェニル酢酸メチルエステル 撹拌・冷却しながら、1.37ml（33.3mmol）の発煙硝酸(100％)、10ｇ（33.3mmo l）のトリフルオロメタンスルホン酸、及び14.22ｇ（100.05mmol）の五酸化リン を40mlのニトロエタンに加える。次いで、例４ａ）の方法で調製されたエステル を10mlのニトロエタンに加えた溶液を滴下させてゆっくり溶解させ、室温で60時 間撹拌する。０℃に冷却し、氷／氷水を加え、ジクロルメタンと混合して相分離 する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱 水し、真空濃縮する。油状の形態で表題化合物が得られる。 収量：64.25ｇ（理論値の64.25％） 元素分析：C₁₀H₇F₄NO₄ 理論値：Ｃ 42.72 Ｈ 2.51 Ｆ 27.03 Ｎ 4.98 実測値：Ｃ 42.78 Ｈ 2.55 Ｆ 27.00 Ｎ 5.04 ｃ）３−アミノ−６−フルオル−２−トリフルオロメチル−フェニル酢酸メチル エステル 6.8ｇ（30mmol）の塩化錫（II）二水塩を40mlの酢酸に加え、温めながら溶解 させる。冷却すると微細な懸濁液となる。例４ｂ）の方法で得られた2.81ｇ（10 mmol）のニトロ化合物を10mlの氷錯酸に加えた溶液をこの懸濁液に滴下させる。 短時間撹拌したのち、薄層クロマトグラフィー処理する。その結果、始発材料に もはや存在せず、１つの生成物だけが形成されたことが実証される。この透明な 黄色溶液を真空濃縮する。残留物をジクロルメタンに溶解させ、この溶液を飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水したのち、真空濃縮する。泡 状の形態で表題化合物が得られる。 収量：2.21ｇ（理論値の88.0％） 元素分析：C₁₀H₉F₄NO₂ 理論値：Ｃ 47.82 Ｈ 3.61 Ｆ 30.25 Ｎ 5.58 実測値：Ｃ 47.78 Ｈ 3.66 Ｆ 30.30 Ｎ 5.62 ｄ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸メ チルエステル〕−スルホニル｝−プロピオン酸メチルエステル 例４ｃ）の方法で調製された2.51ｇ（10mmol）のアミノ化合物を50mlのジクロ ルメタン及び９mlの無水ピリジンに溶解させる。−５℃に冷却したのち、10mlの ジクロルメタンに1.87ｇ（10mmol）の３−クロルスルホニルプロピオン酸メチル エステルを溶かした溶液を滴下させる。溶解させ、室温で１晩撹拌する。次いで ジクロルメタンで希釈し、２Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。生成物をシリカゲルクロマ トグラフィーで精製する。溶離液として酢酸エステルとヘキサンの混合物を使用 する。泡状の形態で表題の化合物が得られる。 収量：2.56ｇ（理論値の63.8％） 元素分析：C₁₄H₁₅F₄NO₆S 理論値：Ｃ 41.90 Ｈ 3.77 Ｆ 18.94 Ｎ 3.49 Ｓ 7.99 実測値：Ｃ 41.98 Ｈ 3.86 Ｆ 18.98 Ｎ 3.52 Ｓ 7.92 ｅ）３−〔Ｎ−（４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸） −スルファモイル〕−プロピオン酸 例４ｄ）の方法で得られた1.99ｇ（５mmol）の化合物を10mlのエタノールに溶 解させる。10ml（20mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、短時間に亘って湯浴 上で温め、室温で１晩撹拌する。薄層クロマトグラフィーにより、もはや始発材 料が存在しないことが明らかになる。真空濃縮し、蒸留水中に移し、この溶液を pH値が４になるまでイオン交換樹脂Ｈ⁺と混合し、交換樹脂から吸引濾過し、水 で洗浄したのち、真空濃縮する。あらためて水で希釈し、凍結乾燥によって表題 の化合物を得る。表題化合物は泡状の形態を呈する。 収量：1.71ｇ（理論値の91.6％） 元素分析：C₁₂H₁₁F₄NO₆S 理論値：Ｃ 38.61 Ｈ 2.97 Ｆ 20.36 Ｎ 3.75 Ｓ 8.59 実測値：Ｃ 38.72 Ｈ 3.06 Ｆ 20.42 Ｎ 3.80 Ｓ 8.63例５ Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメチ ル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕｝−トリフルオロメチルスルホ ンアミド ａ）２−フルオル−フェニル−１，３−ビス（酢酸メチルエステル） 20ｇ(114.8mmol)の２−フルオロフェニル−１，３−ビス（酢酸ニトリル）を1 00mlのメタノールに溶解させる。５ml（275.6mmol）の水を加えたのち、−10℃ に冷却し、飽和するまで塩酸ガスを導入する。室温で１晩撹拌する。次いで、６ 時間に亘って還流煮沸する。真空中で濃縮乾燥処理したのち、酢酸エチルエステ ル中に移し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する 。固体の形態で表題の化合物が得られる。 収量：26.45ｇ（理論値の95.9％） 融点：58.6℃ 元素分析：C₁₂H₁₃FO₄ 理論値：Ｃ 60.00 Ｈ 5.45 Ｆ 7.91 実測値：Ｃ 59.84 Ｈ 5.37 Ｆ 8.12 ｂ）２−フルオル−フェニル−１，３−ビス（酢酸） 例５ａ）の方法で調製された37.33ｇ（155.39mmol）のジエステルを460mlのシ オキサンに溶解させる。これに163.2ml(326.4mmo l)の２Ｎ苛性ソーダ溶液を加え、短時間温める。１晩撹拌し、真空中で濃縮乾燥 処理したのち、水中に移し、２Ｎ塩酸で酸性化する。酢酸エステル中に移し、硫 酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮する。残留物を酢酸エステル／ヘキサンから再 結晶させる。白色結晶の形態で表題化合物が得られる。 収量：28.64ｇ（理論値の86.9％） 融点：177.5℃ 元素分析：C₁₀H₉FO₄S 理論値：Ｃ 56.61 Ｈ 4.28 Ｆ 8.95 実測値：Ｃ 56.47 Ｈ 4.42 Ｆ 8.77 ｃ）２−フルオル−５−ニトロフェニル−１，３−ビス（酢酸） 78mlの濃硫酸と10.16mlの65％硝酸から成る混合物に、例５ｂ）の方法で得ら れた28.05ｇ（134.32mmol）の酸を冷却しながら加える。３時間に亘って撹拌す る。薄層クロマトグラフィーの結果、完全に化合していることが明らかになる。 残留物を氷／氷水に注ぎ、塩化ナトリウムと混合し、酢酸エステルで抽出する。 有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。結晶の形態で表 題の化合物が得られる。再結晶は酢酸エステル／ヘキサンから行われる。 収量： 33.99ｇ（理論値の98.4％） 融点：182℃ 元素分析：C₁₀H₈FNO₆ 理論値：Ｃ 46.70 Ｈ 3.14 Ｆ 7.39 Ｎ 5.45 実測値：Ｃ 46.64 Ｈ 3.18 Ｆ 7.44 Ｎ 5.61 ｄ）２−フルオル−５−ニトロフェニル−１，３−ビス〔酢酸−Ｎ−（６−ヒド ロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド〕 例５ｃ）の方法で調製された5.14ｇ（20mmol）の化合物を150mlの無水テトラ ヒドロフランに溶解させる。冷却しながら、8.24ｇ（20mmol）のジシクロヘキシ ルカルボジイミドと混合し、30分間撹拌したのち、５−アミノ−２，２−ジメチ ル−１，３−ジオキセパン−６−オールを添加する。24時間撹拌し、吸引濾過し 、濾液を真空濃縮し、ジクロルメタン中に移し、常温10％クエン酸溶液で、さら に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃 縮する。表題化合物が泡状の形態で得られる。 収量：8.08ｇ（理論値の74.3％） 融点：190.7℃エタノール／ヘキサン 元素分析：C₂₄H₃₄FN₃O₁₀ 理論値：Ｃ 53.03 Ｈ 6.30 Ｆ 3.50 Ｎ 7.73 実測値：Ｃ 53.14 Ｈ 6.38 Ｆ 3.55 Ｎ 7.67 ｅ）５−アミノ−２−フルオル−フェニル−１，３−ビス〔酢酸−Ｎ−（６−ヒ ドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド〕 例５ｄ）の方法で調製された5.44ｇ（10mmol）の化合物を200mlのエタノール に溶解させる。0.4ｇのPearlman触媒(Pd 20％，Ｃ)を添加し、起泡が止むまで排 気し、水素を送入し、672ml（30mmol）の水素が吸収されるまで水素添加する。 触媒から吸引濾過し、エタノールで洗浄し、洗浄された溶液を真空濃縮する。泡 状の形態で表題化合物が得られる。 収量：4.96ｇ（理論値の96.5％） 元素分析：C₂₄H₃₆FN₃O₈S 理論値：Ｃ 56.13 Ｈ 7.07 Ｆ 3.70 Ｎ 8.18 実測値：Ｃ 56.23 Ｈ 7.14 Ｆ 3.76 Ｎ 8.12 ｆ）Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（６ −ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド 〕｝−トリフルオロメチルスルホンアミド 例５ｅ）の方法で調製された5.14ｇ（10mmol）のアミノ化合物を、30mlのジク ロルメタン及び9.8mlの無水ピリジンから成る混合物中に溶解させる。−５℃に 冷却したのち、10mlのジクロルメタンに1.69ｇ（10mmol）のトリフルオロメタン スルホン酸塩化物を溶解させた溶液を滴下させる。低温で２時間撹拌する。薄層 クロマトグラフィーの結果、もはや始発材料が存在しないことが明らかになる。 ジクロルメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮 乾燥処理する。残留物をシリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーによって 精製する。溶離液として、酢酸エステルとヘキサンの混合物を使用する。泡状の 形態で表題化合物を得る。 収量：4.42ｇ（理論値の68.4％） 元素分析：C₂₅H₃₅F₄N₃O₁₀S 理論値：Ｃ 46.51 Ｈ 5.46 Ｆ 11.77 Ｎ 6.51 Ｓ 4.97 実測値：Ｃ 46.60 Ｈ 5.51 Ｆ 11.83 Ｎ 6.44 Ｓ 5.06 ｇ）Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシ メチル−２，３−ジヒドロキシプロピル−アミド〕｝−トリフルオロメチルスル ホンアミド 例５ｆ）の方法で調製された6.46ｇ（10mmol）の化合物を100mlのエタノール に溶解させる。15ml（30mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、短時間に亘って 湯浴上で温め、室温で１晩撹拌する。次いで25ml（37.5mmol）のイオン交換樹脂 Ｈ⁺（1.5meq／ml）を添加し、30分間撹拌する。交換樹脂から吸引濾過し、これ を水で洗浄し、洗浄された溶液を真空濃縮する。蒸留水中に移し、凍結乾燥によ って製品を得る。表題化合物が吸湿性の泡の形態で得られる。 収量：4.94ｇ（理論値の87.4％） 元素分析：C₁₉H₂₇F₄N₃O₁₀S 理論値：Ｃ 40.36 Ｈ 4.81 Ｆ 13.44 Ｎ 7.43 Ｓ 5.67 実測値：Ｃ 40.44 Ｈ 4.87 Ｆ 13.51 Ｎ 7.37 Ｓ 5.60例６ Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメチ ル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕｝−２，２，２−トリフルオロ エチルスルホンアミド ａ）Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（６−ヒドロキシ −２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド〕｝−２，２ ，２−トリフルオロメチルスルホンアミド 例５ｆ）と同様に、例５ｅ）の方法で調製された5.14ｇ（10mmol）のアミノ化 合物を、30mlのジクロルメタンと9.8mlの無水ピリジンの混合物中で1.83ｇ（10m mol）の２−クロルスルホニル−１，１，１−トリフルオロエタンと反応させ、 処理を施す。泡状形態で表題化合物が得られる。 収量：4.80ｇ（理論値の72.8％） 元素分析：C₂₆H₃₇F₄N₃O₁₀S 理論値：Ｃ 47.34 Ｈ 5.65 Ｆ 11.52 Ｎ 6.37 Ｓ 4.86 実測値：Ｃ 47.43 Ｈ 5.71 Ｆ 11.59 Ｎ 6.41 Ｓ 4.82 ｂ）Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（６−ヒドロキシ −２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド〕｝−２，２ ，２−トリフルオロエチルスルホンアミド 例５ｇ）と同様に、例６ａ）の方法で調製された3.30ｇ（５mmol）の化合物を 50mlエタノールに溶解させ、８ml （16mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液でけん化し 、15mlのイオン交換樹脂Ｈ⁺（1.5meq／ml ）で保護基のない化合物に変える。凍結乾燥によって吸湿性の泡状物質の形態で 表題化合物が得られる。 収量：2.54ｇ（理論値の87.7％） 元素分析：C₂₀H₂₉F₄N₃O₁₀S 理論値：Ｃ 41.45 Ｈ 5.04 Ｆ 13.11 Ｎ 7.25 Ｓ 5.53 実測値：Ｃ 41.40 Ｈ 5.10 Ｆ 13.19 Ｎ 7.18 Ｓ 5.61例７ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２，３− ジヒドロキシ−プロピル）〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 ａ）４−フルオル−２−トリフルオロメチル−Ｎ−第３ブトキシカルボニル−ア ニリン 17.91ｇ（100mmol）の４−フルオル−２−トリフルオロメチル−アニリンを20 0mlの無水テトラヒドロフランに溶解させる。この溶液に、50mlの無水テトラヒ ドロフランに43.65ｇ(200mmol)の重炭酸ビス（第３ブトキシ）を溶かした溶液を 滴下させる。１晩撹拌したのち、真空濃縮し、４−フルオル−２−トリフルオロ メチル−フェニル−（第３ブトキシカルボニル）−イミドを得る。この化合物を ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させることによって精製する（融点：88 〜90℃）。 この化合物を250mlのアセトニトリル中に移し、触媒として適量の過塩素酸マ グネシウムと混合し、３時間に亘って50℃に温める。真空濃縮したのち、ジエチ ルエーテル中に移し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥 処理する。固体の形態で表題化合物が得られる。 収量：25.89ｇ（理論値の92.7％） 融点：61〜62℃ 元素分析：C₁₂H₁₃F₄NO₂ 理論値：Ｃ 51.62 Ｈ 4.69 Ｆ 27.22 Ｎ 5.02 実測値：Ｃ 51.56 Ｈ 4.74 Ｆ 27.17 Ｎ 5.13 ｂ）２−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ）−プロピル−６−第３ブトキ シ−カルボニルアミノ−３−フルオル−ベンゾトリフルオリド 1.149ｇ（9.9mmol）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンを40ml の無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴン雰囲気中で−70℃に冷却する。 次いで、この温度において12.0ml（20.4mmol）の1.70Nnブチルリチウムを滴下さ せたのち、30分間撹拌する。例７ａ）の方法で調製された化合物（2.51ｇ，９mm ol）を５mlのテトラヒドロフランに溶解させ、この溶液も上記低温において滴下 させる。３時間後、５mlのテトラヒドロフランに1.869ｇ（11.4mmol）のベンジ ルグリシドエーテルを溶かした溶液を−65〜−70℃において滴下させ、−70℃で １時間、次いで室温において１晩撹拌する。次いで、エーテルと飽和食塩水の混 合物に注入し、充分に撹拌し、有機相を分離する。硫酸ナトリウムによって脱水 し、真空濃縮し、シリカゲル使用のクロマトグラフィーによって生成物を精製す る。溶離液として酢酸エステルとヘキサンの混合物を使用する。油状の形態で表 題化合物を得る。 収量：3.30ｇ（理論値の82.7％） 元素分析：C₂₂H₂₅F₄NO₄ 理論値：Ｃ 59.59 Ｈ 5.68 Ｆ 17.14 Ｎ 3.16 実測値：Ｃ 59.66 Ｈ 5.75 Ｆ 17.21 Ｎ 3.12 ｃ）２−（３−ベンジルオキシ−２−アセトキシ）−プロピル−６−第３ブトキ シ−カルボニルアミノ−３−フルオル−ベンゾトリフルオリド 例７ｂ）の方法で調製された8.87ｇ（20mmol）の化合物を100mlのジクロルメ タンに溶解させる。次いで、少量の４−ジメチルアミノピリジン及び1.582ｇ（2 0mmol）のピリジンを添加し、さらに、10mlのジクロルメタンに1.57ｇ（20mmol ）のアセチルクロリドを溶かした溶液を撹拌・冷却しながら滴下させる。室温で １晩撹拌し、水とジクロルメタンとに分配し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。油状の形態で 表題化合物が得られる。 収量：8.96ｇ（理論値の92.3％） 元素分析：C₂₄H₂₇F₄NO₅ 理論値：Ｃ 59.38 Ｈ 5.61 Ｆ 15.65 Ｎ 2.89 実測値：Ｃ 59.51 Ｈ 5.68 Ｆ 15.70 Ｎ 2.86 ｄ）６−アミノ−２−（３−ベンジルオキシ−２−アセトオキシ）−プロピル− ３−フルオル−ベンゾトリフルオリド 例７ｃ）の方法で調製された4.86ｇ（10mmol）の化合物を100mlのジクロルメ タンに溶解させる。次いで、10mlのジクロルメタンに１mlのトリフルオロ酢酸を 混合した溶液を添加したのち、５分間撹拌し、溶液がアルカリ反応を示すまで飽 和重炭酸ナトリウムと混合する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真 空中で濃縮乾燥処理する。油状の形態で表題化合物が得られる。 収量：3.48ｇ（理論値の90.4％） 元素分析：C₁₉H₁₉F₄NO₃ 理論値：Ｃ 59.22 Ｈ 4.97 Ｆ 19.72 Ｎ 3.63 実測値：Ｃ 59.33 Ｈ 5.06 Ｆ 19.73 Ｎ 3.69 ｅ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２− アセトオキシ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−スルファモイル｝−プロピオ ン酸メチルエステル 例１ｅ）と同様に、例７ｄ）の方法で調製された3.85ｇ（10mmol）のアミノ化 合物を60mlのジクロルメタンに溶解させ、0.791ｇ（10mmol）の無水ピリジンの 存在において1.866ｇの３−クロルスルホニルプロピオン酸メチルエステルと反 応させ、処理を施す。シリカゲルを固体相とし、酢酸エステルとヘキサンの混合 物を溶離液とするクロマトグラフィーによって表題化合物を精製する。無定形泡 状の形態で表題化合物を得る。 収量：3.35ｇ（理論値の62.6％） 元素分析：C₂₃H₂₅F₄NO₇S 理論値：Ｃ 51.59 Ｈ 4.71 Ｆ 14.19 Ｎ 2.62 Ｓ 5.99 実測値：Ｃ 51.69 Ｈ 4.76 Ｆ 14.25 Ｎ 2.65 Ｓ 6.08 ｆ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２， ３−ジヒドロキシ−プロピル）〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 例１ｇ）と同様に、例７ｅ）の方法で調製された5.36ｇ（10mmol）の化合物を エタノールに溶解させ、15ml（30mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、短時間 に亘って湯浴で温め、室温で１晩撹拌する。次いで、20ml（40mmol）のイオン交 換樹脂Ｈ⁺（1.5meq／ml）と混合し、30分間撹拌し、交換樹脂から吸引濾過し、 エタノールで洗浄し、真空中で濃縮乾燥処理する。残留物を100mlのエタノール 中に移し、0.4ｇのPearlman触媒（Pd 20％，Ｃ）と混合し、224ml（10mmol）の 水素が吸収されるまで水素添加する。触媒から吸引濾過し、エタノールで洗浄し 、この溶液を真空中で濃縮乾燥処理する。残留物を蒸留水中に移し、凍結乾燥処 理する。吸湿性の泡の形態で表題化合物を得る。 収量：3.14ｇ（理論値の80.7％） 元素分析：C₁₃H₁₅F₄NO₆S 理論値：Ｃ 41.11 Ｈ 3.88 Ｆ 19.52 Ｎ 3.60 Ｓ 8.24 実測値：Ｃ 40.04 Ｈ 3.93 Ｆ 19.61 Ｎ 3.66 Ｓ 8.17例８ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２−ヒド ロキシ−１−メトキシ−エチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 ａ）３−フルオル−２−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ）−エチル−安息香酸 −トリフルオリド 例７ｂ）と同様に、35mlの無水テトラヒドロフランに3.28ｇ（20mmol）の３− フルオル−ベンゾトリフルオリドを溶かした溶液を、2.56ｇ（22.0mmol）のＮ， Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンの存在において、28.5ml(45.60mmol )の1.6Nnブチルリチウムのヘキサン溶液と反応させ、さらに10mlのテトラヒドロ フランに1.73ｇ（23.3mmol）のメタノールを含まない無水メトキシアセトアルデ ヒドを溶かした溶液と反応させる。例７ｂ）と同様の処理を施し、固体相として シリカゲルを使用し、酢酸エステルとヘキサンの混合物を溶離液として使用する クロマトグラフィーによって無定形の泡の形態で表題化合物を得る。 収量：2.73ｇ（理論値の57.2％） 元素分析：C₁₀H₁₀F₄O₂ 理論値：Ｃ 50.43 Ｈ 4.23 Ｆ 31.91 実測値：Ｃ 50.52 Ｈ 4.31 Ｆ 31.86 ｂ）２−（２−アセトオキシ−１−メトキシ）−エチル−３−フルオル−安息香 酸トリフルオリド 例８ａ）の方法で調製された化合物15mmolを60mlのジクロルメタンに溶解させ る。1.19ｇ（15mmol）の無水ピリジンと少量の４−ジメチルアミノピリジンを添 加し、次いで、10mlのジクロルメタンに 1.18ｇ（15mmol）の塩化アセチルを溶かした溶液を冷却しながら滴下させる。１ 晩撹拌したのち、水及び重炭酸ナトリウムで洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウ ムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。油状の形態で表題化合物が得られる。 収量：4.02ｇ（理論値の95.6％） 元素分析：C₁₂H₁₂F₄O₃ 理論値：Ｃ 51.44 Ｈ 4.32 Ｆ 27.12 実測値：Ｃ 51.52 Ｈ 4.40 Ｆ 27.16 ｃ）２−（２−アセトオキシ−１−メトキシ）−エチル−３−フルオル−６−ニ トロ−安息香酸トリフルオリド 例４ｂ）と同様に、例８ｂ）の方法で調製された化合物を硝化する。40mlのニ トロエタンに、10ｇ（33.3mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸、1.37ml（33 .3mmol）の発煙硝酸(100％)及び14.22ｇ（100.95mmol）の五酸化リンを加える。 次いで、10mlのニトロエタンに9.33ｇ（33.3mmol）のベンゾトリフルオリドを溶 かした溶液を添加する。例４ｂ）に述べたように処理を施す。油状の形態で表題 化合物が得られる。 収量：8.97ｇ（理論値の82.8％） 元素分析：C₁₂H₁₁F₄NO₅ 理論値：Ｃ 44.32 Ｈ 3.41 Ｆ 23.37 Ｎ 4.31 実測値：Ｃ 44.26 Ｈ 3.45 Ｆ 23.46 Ｎ 4.35 ｄ）６−アミノ−２−（２−アセトオキシ−１−メトキシ）−エチル−３−フル オル−安息香酸トリフルオリド 40mlの酢酸に6.8ｇの塩化錫（II）二水塩を加熱しながら溶解させる。室温に 冷却したのち、例８ｃ）の方法で調製された3.25ｇ（10mmol）のニトロ化合物を 10mlの酢酸に溶かした溶液を滴下させる。短時間に亘って撹拌したのち、真空中 で濃縮乾燥処理し、残留物 をジクロルメタンで抽出する。この有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中 で濃縮乾燥処理する。薄層クロマトグラフィーによる所見から均質と認められる 油状物質の形態で表題化合物が得られる。 収量：2.29ｇ（理論値の77.4％） 元素分析：C₁₂H₁₃F₄NO₃ 理論値：Ｃ 48.82 Ｈ 4.44 Ｆ 25.74 Ｎ 4.74 実測値：Ｃ 48.93 Ｈ 4.49 Ｆ 25.62 Ｎ 4.77 ｅ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２− アセトオキシ−１−メトキシ−エチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸メチ ルエステル 50mlのジクロルメタンと９mlの無水ピリジンの混合液に、例８ｄ）の方法で調 製された2.95ｇ（10mmol）のアミノ化合物を溶解させる。０℃に冷却したのち、 1.87ｇ（10mmol）の３−クロル−スルホニルプロピオン酸メチルエステル溶液を 滴下させる。室温に戻し、１晩撹拌する。次いで、ジクロルメタンで希釈し、２ Ｎ苛性ソーダ溶液による洗浄でピリジンを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。シリカゲルを固 定相として使用し、酢酸エステルとヘキサンの混合物を溶離液として使用するク ロマトグラフィーによって精製する。油状の形態で表題化合物が得られる。 収量：2.83ｇ（理論値の63.5％） 元素分析：C₁₆H₁₉F₄NO₇S 理論値：Ｃ 43.15 Ｈ 4.30 Ｆ 17.06 Ｎ 3.14 Ｓ 7.20 実測値：Ｃ 43.22 Ｈ 4.36 Ｆ 17.01 Ｎ 3.18 Ｓ 7.28 ｆ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２− ヒドロキシ−１−メトキシ−エチル〕−スルファモイ ル｝−プロピオン酸 例８ｅ）の方法で調製された4.45ｇ（10mmol）の化合物を100mlのエタノール に溶解させる。15ml（30mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液を加え、湯浴で短時間温め 、室温で１晩撹拌する。次いで、25ml（37.5mmol）のイオン交換樹脂Ｈ^-（1.5me q／ml）と混合し、30分間撹拌し、交換樹脂から吸引濾過し、水で充分洗浄し、 真空中で濃縮乾燥処理する。水溶液の濃縮を繰返えし、あらためて蒸留水中に移 し、凍結乾燥処理する。泡状の形態で表題化合物が得られる。 収量：3.00ｇ（理論値の84.8％） 元素分析：C₁₀H₁₅F₄NO₆S 理論値：Ｃ 34.00 Ｈ 4.28 Ｆ 21.51 Ｎ 3.96 Ｓ 9.08 実測値：Ｃ 34.09 Ｈ 4.36 Ｆ 21.44 Ｎ 4.00 Ｓ 9.16例９ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−安息香酸− Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド〕−スルファモイル｝−プロピオン 酸メチルエステル ａ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸 17.5mlの濃硫酸と2.5ｇ（12.0mmol）の２−フルオル−６−トリフルオロメチ ル−安息香酸から成り、０℃に冷却された溶液に、同じく０℃に冷却された1.05 ml（23.3mmol）の濃硝酸（65％）を滴下させる。０℃で１時間撹拌したのち、室 温で１晩撹拌する。次いで氷、水及びジクロルメタンから成る混合液中に注入し 、有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出する。有機溶液を回収し、飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処 理する。結晶状の表題化合物が得られる。 収量：1.95ｇ（理論値の64.2％） 融点：190℃ 元素分析：C₈H₃F₄NO₄ 理論値：Ｃ 37.96 Ｈ 1.19 Ｆ 30.02 Ｎ 5.53 実測値：Ｃ 38.00 Ｈ 1.25 Ｆ 30.09 Ｎ 5.60 ｂ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸−ビス（２ −ヒドロキシエチル）−アミド 例９ａ）の方法で調製された2.53ｇ（10mmol）の酸を100mlの無水テトラヒド ロフランに溶解させる。０℃に冷却し、1.622ｇ（10mmol）のカルボニル−ジイ ミダゾールを添加する。０℃で１時間撹拌したのち、３mlのテトラヒドロフラン に1.051ｇ（10mmol）のジエタノールアミンを溶かした溶液を添加し、室温で１ 晩撹拌する。次いで真空中で濃縮乾燥処理し、ジクロルメタン中に移し、２Ｎ塩 酸で、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥 処理する。化合物の精製はシリカゲルを固定相として使用するクロマトグラフィ ーによって行う。溶離液として酢酸エステルとエタノールの混合物を使用する。 油状の表題化合物が得られる。 収量：1.58ｇ（理論値の76.3％） 元素分析：C₁₂H₁₂F₄N₂O₅ 理論値：Ｃ 42.36 Ｈ 3.55 Ｆ 22.34 Ｎ 8.23 実測値：Ｃ 42.42 Ｈ 3.61 Ｆ 22.28 Ｎ 8.15 ｃ）６−フルオル−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸−ビス（２ −アセトオキシエチル）−アミド 例９ｃ）の方法で調製された6.81ｇ（20mmol）の化合物を100mlのジクロルメ タンに溶解させ、3.32ｇ（42mmol）の無水ピリジンと混合する。０℃に冷却した のち、20mlのジクロルメタンに3.30ｇ（42mmol）のアセチルクロリドを溶かした 溶液を滴下させる。１晩撹 拌したのち、２Ｎ塩酸で、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。粘性油状の表題化合物が得られる。 収量：7.49ｇ（理論値の88.3％） 元素分析：C₁₆H₁₆F₄N₂O₇ 理論値：Ｃ 45.29 Ｈ 3.80 Ｆ 17.91 Ｎ 6.60 実測値：Ｃ 45.22 Ｈ 3.85 Ｆ 17.99 Ｎ 6.64 ｄ）３−アミノ−６−フルオル−２−トリフルオロメチル−安息香酸−ビス（２ −アセトオキシエチル）−アミド 例９ｃ）の方法で調製された8.49ｇ（20mmol）のニトロ化合物を200mlのエタ ノールに溶解させる。0.8ｇのPearlman触媒(Pd 20％，Ｃ)と混合し、泡が消える まで排気し、水素を送入し、1344ml（60mmol）の水素が吸収するまで水素添加す る。触媒から吸引濾過し、エタノールで充分洗浄し、回収された溶液を真空中で 濃縮乾燥処理する。粘性油の形態で表題化合物が得られる。 収量：7.32ｇ（理論値の92.8％） 元素分析：C₁₆H₁₈F₄N₂O₅ 理論値：Ｃ 48.74 Ｈ 4.60 Ｆ 19.27 Ｎ 7.10 実測値：Ｃ 48.86 Ｈ 4.71 Ｆ 19.40 Ｎ 7.19 ｅ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−安息香 酸−Ｎ−ビス（２−アセトオキシエチル）−アミド〕−スルファモイル｝−プロ ピオン酸メチルエステル 例９ｄ）の方法で調製された3.943ｇ（10mmol）のアミノ化合物を100mlのジク ロルメタンに溶解させる。これに0.791ｇ（10mmol）の無水ピリジンを添加し、 −５℃に冷却したのち、10mlのジクロルメタンに1.866ｇ（10mmol）の３−クロ ルスルホニルプロピオン酸メチルエステルを溶かした溶液を滴下させる。低温で １時間撹拌 したのち、室温で12時間撹拌する。ジクロルメタンで希釈し、２Ｎの塩酸で、次 いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。真空中で濃縮 乾燥処理し、シリカゲルを固定相として使用し、酢酸エステルとヘキサンの混合 物を溶離液として使用するクロマトグラフィーで残留物を精製する。泡状の形態 で表題化合物が得られる。 収量：3.37ｇ（理論値の61.9％） 元素分析：C₂₀H₂₄F₄N₂O₉S 理論値：Ｃ 44.12 Ｈ 4.44 Ｆ 13.96 Ｎ 5.15 Ｓ 5.89 実測値：Ｃ 44.30 Ｈ 4.49 Ｆ 14.00 Ｎ 5.20 Ｓ 5.94 ｆ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−安息香 酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド〕−スルファモイル｝−プロピ オン酸 例９ｅ）の方法で調製された5.45ｇ（10mmol）の化合物を100mlに溶解させる 。25ml（50mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、短時間に亘り湯浴で温め、室 温で１晩撹拌する。薄層クロマトグラフィーにより、単一の生成物だけしか存在 しないことが明らかになる。40ml（60mmol）のイオン交換樹脂Ｈ⁺（1.5meq／ml ）と混合し、30分間撹拌し、交換樹脂から吸引濾過し、水で充分に洗浄する。回 収された溶液を真空濃縮し、水中に移し、あらためて濃縮する。次いで残留物を 蒸留水に溶解させ、凍結乾燥処理する。吸湿性の泡の形態で表題化合物が得られ る。 収量：3.78ｇ（理論値の84.6％） 元素分析：C₁₅H₁₈F₄N₂O₇S 理論値：Ｃ 40.36 Ｈ 4.06 Ｆ 17.02 Ｎ 6.28 Ｓ 7.18 実測値：Ｃ 40.40 Ｈ 4.11 Ｆ 17.13 Ｎ 6.40 Ｓ 7.11例10 ２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒ ドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕〉−スルファモイ ル）−アセチルアミノ｝−２−メチル−２−トリフルオロメチル酢酸 ａ）２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（６ −ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド 〕〉−スルファモイル｝−酢酸メチルエステル 例５ｅ）の方法で調製された5.14ｇ（10mmol）のアミノ化合物を100mlのジク ロルメタンに溶解させる。−５℃に冷却し、0.791ｇ（10mmol）の無水ピリジン と混合し、10mlのジクロルメタンに1.726ｇ（10mmol）の２−クロルスルホニル −酢酸メチルエステルを溶かした溶液を滴下させる。低温で１時間撹拌したのち 、さらに１晩撹拌で撹拌する。次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真 空中で濃縮乾燥処理する。シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーによっ て残留物を精製する。溶離液として酢酸エステルとエタノールの混合液を使用す る。無定形の泡の形態で表題化合物が得られる。 収量：5.47ｇ（理論値の84.2％） 元素分析：C₂₇H₄₀FN₃O₁₂S 理論値：Ｃ 49.92 Ｈ 6.21 Ｆ 2.92 Ｎ 6.47 Ｓ 4.94 実測値：Ｃ 49.98 Ｈ 6.27 Ｆ 2.96 Ｎ 6.51 Ｓ 4.90 ｂ）２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（６ −ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−アミド 〕＞−スルファモイル｝−酢酸 例10ａ）の方法で調製された6.50ｇ（10mmol）の化合物を80mlに溶解させる。 10ml（20mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、短時 間に亘り湯浴上で温め、室温で１晩撹拌する。次いで真空中で濃縮乾燥処理し、 蒸留水中に移し、13.4ml（20.1mmol）のイオン交換樹脂Ｈ⁺（1.5meq／ml）と混 合する。室温で15分間撹拌し、交換樹脂から濾別し、蒸留水で充分に洗浄し、凍 結乾燥によって表題化合物が得られる。 収量：5.87ｇ（理論値の92.4％） 元素分析：C₂₆H₃₈FN₃O₁₂S 理論値：Ｃ 49.13 Ｈ 6.03 Ｆ 2.99 Ｎ 6.61 Ｓ 5.04 実測値：Ｃ 49.08 Ｈ 6.11 Ｆ 3.06 Ｎ 6.72 Ｓ 5.10 ｃ）２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（６ −ヒドロキシ−１，３−ジオキセパン−５イル）−アミド〕〉−スルファモイル ）−アセチルアミノ｝−２−メチル−２−トリフルオロメチル−酢酸 例10ｂ）の方法で調製された6.36ｇ（10mmol）の化合物を100mlのジクロルメ タンに溶解させる。−５℃に冷却し、1.622ｇ（10mmol）のカルボニルジイミダ ゾールを添加し、低温で１時間撹拌したのち、さらに冷却し、撹拌しながら、20 mlのジクロルメタンに1.571ｇ（10mmol）の２−トリフルオロメチル−２−アミ ノ−プロピオン酸〔H．Waternabe et al.，Tetrahedron Letter 33，4333（1992 ）に開示されている〕と1.012ｇ（10mmol）のトリエチルアミンを溶かした溶液 を添加する。低温でさらに１時間撹拌したのち、室温でさらに12時間撹拌する。 真空中で濃縮乾燥処理し、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーによっ て残留物を精製する。溶離液として酢酸エステル／エタノール／トリエチルアミ ンから成る混合液を使用する。トリエチルアンモニウム塩の形態で表題化合物が 溶離される。８ml（12mmolのイオン交換樹脂Ｈ⁺（1.5meq／ml）で処理すること により遊離酸が得られる。 収量：5.28ｇ（理論値の68.1％） 元素分析：C₃₀H₄₂F₄N₄O₁₃S 理論値：Ｃ 46.51 Ｈ 5.46 Ｆ 9.81 Ｎ 7.23 Ｓ 4.14 実測値：Ｃ 46.45 Ｈ 5.53 Ｆ 9.90 Ｎ 7.31 Ｓ 4.20 ｄ）２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１ −ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕〉−スルファ モイル）−アセチルアミノ｝−２−メチル−２−トリフルオロメチル−酢酸 例10ｃ）の方法で調製された3.874ｇ（５mmol）の酸を80mlのエタノールに溶 解させる。５mlのイオン交換樹脂Ｈ⁺と混合し、３時間撹拌しながら60℃に温め る。薄層クロマトグラフィーにより、もはや始発材料が存在しないことが明らか になる。交換樹脂から濾別し、蒸留水で充分洗浄し、真空中で濃縮乾燥処理する 。あらためて蒸留水中に移し、凍結乾燥によって表題化合物が得られる。表題化 合物は吸湿性の泡の形態を呈する。 収量：3.26ｇ（理論値の93.8％） 元素分析：C₂₄H₃₄F₄N₄O₁₃S 理論値：Ｃ 41.50 Ｈ 4.93 Ｆ 10.94 Ｎ 8.07 Ｓ 4.62 実測値：Ｃ 41.51 Ｈ 4.98 Ｆ 10.99 Ｎ 8.02 Ｓ 4.66例11 ２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸 −Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕− スルファモイル〉）−アセチルアミノ｝−酢酸 ａ）２−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸− Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−イル） −アミド〕−スルファモイル｝−アセチ ルアミノ｝−酢酸−第３ブチルエステル 例１ｅ）の方法で調製された5.59ｇ（10mmol）の化合物を50mlのエタノール中 に懸濁させる。15ml（30mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、短時間に亘り湯 浴上で温め、室温で１晩撹拌する。次いで真空中で濃縮乾燥処理する。残留物を 蒸留水に溶解させ、エーテルで抽出し、イオン交換樹脂Ｈ⁺で溶液をpH値４に調 整する。交換樹脂から濾別し、蒸留水で洗浄し、凍結乾燥処理する。残留物を無 水テトラヒドロフランに溶解させ、1.31ｇ（10mmol）のグリシン−第３ブチルエ ステル、1.15ｇ（10mmol）のヒドロキサクシニミド及び2.27ｇ（11mmol）のジシ クロヘキシルカルボジイミドと混合し、室温で１晩撹拌する。固形物から吸引濾 過し、真空濃縮し、酢酸エチルエステル中に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で 洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水したのち、真空中で濃縮乾燥処理し、シリカゲ ルを固定相とするクロマトグラフィーによって残留物を精製する。溶離液として 酢酸エステルとヘキサンの混合液を使用する。泡状の表題化合物が得られる。 収量：4.32ｇ（理論値の67.2％） 元素分析：C₂₄H₃₃F₄N₃O₉S 理論値：Ｃ 46.83 Ｈ 5.40 Ｆ 12.34 Ｎ 6.83 Ｓ 5.21 実測値：Ｃ 46.90 Ｈ 5.45 Ｆ 12.39 Ｎ 6.78 Ｓ 5.16 ｂ）２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３− 酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド 〕−スルファモイル〉−アセチルアミノ｝−酢酸 例１ｇ）の方法で調製された6.16ｇ（10mmol）の化合物を100mlの含水エタノ ールに溶解させる。５mlのイオン交換樹脂Ｈ⁺を加え、撹拌しながら60〜70℃に 温める。90分後、もはや始発材料の存在 は認められない。交換樹脂から吸引濾過し、水で充分に洗浄し、粘性油となるま で真空濃縮する。蒸留水中に移し、凍結乾燥により吸湿性の泡の形態を呈する表 題化合物が得られる。 収量：4.79ｇ（理論値の92.3％） 元素分析：C₁₇H₂₁F₄N₃O₉S 理論値：Ｃ 39.31 Ｈ 4.07 Ｆ 14.63 Ｎ 8.09 Ｓ 6.17 実測値：Ｃ 39.40 Ｈ 4.14 Ｆ 14.55 Ｎ 8.17 Ｓ 6.26

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月１７日 【補正内容】 （１）明細書（出願翻訳文）第６頁第４行目〜第６頁第７行目の記載を次の通り に補正する。 ヨーロッパ特許出願第0 447 013号及び0 368 429号に開示されている化合物は 上記した物理的条件、例えば、測定可能範囲、感度、可溶性、温度範囲などの条 件は充分に満たすが、生物学的性（例えば、ヒスタミンの遊離）に関しては問題 が残る。 （２）明細書第39頁第３行目〜第42頁第12行目の記載を次の通りに補正する。例８ ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（１−ヒド ロキシ−２−メトキシ−エチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸 ａ）３−フルオル−２−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ）−エチル−安息香酸 −トリフルオリド 例７ｂ）と同様に、35mlの無水テトラヒドロフランに3.28ｇ（20mmol）の３− フルオル−ベンゾトリフルオリドを溶かした溶液を、2.56ｇ（22.0mmol）のＮ， Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンの存在において、28.5ml(45.60mmol )の1.6Nnブチルリチウムのヘキサン溶液と反応させ、さらに10mlのテトラヒドロ フランに1.73ｇ（23.3mmol）のメタノールを含まない無水メトキシアセトアルデ ヒドを溶かした溶液と反応させる。例７ｂ）と同様の処理を施し、固体相として シリカゲルを使用し、酢酸エステルとヘキサンの混合物を溶離液として使用する クロマトグラフィーによって無定形の泡の形態で表題化合物を得る。 収量：2.73ｇ（理論値の57.2％） 元素分析：C₁₀H₁₀F₄O₂ 理論値：Ｃ 50.43 Ｈ 4.23 Ｆ 31.91 実測値：Ｃ 50.52 Ｈ 4.31 Ｆ 31.86 ｂ）２−（１−アセトオキシ−２−メトキシ）−エチル−３−フルオル−安息香 酸トリフルオリド 例８ａ）の方法で調製された化合物15mmolを60mlのジクロルメタンに溶解させ る。1.19ｇ（15mmol）の無水ピリジンと少量の４−ジ メチルアミノピリジンを添加し、次いで、10mlのジクロルメタンに1.18ｇ（15mm ol）の塩化アセチルを溶かした溶液を冷却しながら滴下させる。１晩撹拌したの ち、水及び重炭酸ナトリウムで洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、 真空中で濃縮乾燥処理する。油状の形態で表題化合物が得られる。 収量：4.02ｇ（理論値の95.6％） 元素分析：C₁₂H₁₂F₄O₃ 理論値：Ｃ 51.44 Ｈ 4.32 Ｆ 27.12 実測値：Ｃ 51.52 Ｈ 4.40 Ｆ 27.16 ｃ）２−（１−アセトオキシ−２−メトキシ）−エチル−３−フルオル−６−ニ トロ−安息香酸トリフルオリド 例４ｂ）と同様に、例８ｂ）の方法で調製された化合物を硝化する。40mlのニ トロエタンに、10ｇ（33.3mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸、1.37ml（33 .3mmol）の発煙硝酸(100％)及び14.22ｇ（100.95mmol）の五酸化リンを加える。 次いで、10mlのニトロエタンに9.33ｇ（33.3mmol）のベンゾトリフルオリドを溶 かした溶液を添加する。例４ｂ）に述べたように処理を施す。油状の形態で表題 化合物が得られる。 収量：8.97ｇ（理論値の82.8％） 元素分析：C₁₂H₁₁F₄NO₅ 理論値：Ｃ 44.32 Ｈ 3.41 Ｆ 23.37 Ｎ 4.31 実測値：Ｃ 44.26 Ｈ 3.45 Ｆ 23.46 Ｎ 4.35 ｄ）６−アミノ−２−（１−アセトオキシ−２−メトキシ）−エチル−３−フル オル−安息香酸トリフルオリド 40mlの酢酸に6.8ｇの塩化錫（II）二水塩を加熱しながら溶解させる。室温に 冷却したのち、例８ｃ）の方法で調製された3.25ｇ（10mmol）のニトロ化合物を 10mlの酢酸に溶かした溶液を滴下させる 。短時間に亘って撹拌したのち、真空中で濃縮乾燥処理し、残留物をジクロルメ タンで抽出する。この有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処 理する。薄層クロマトグラフィーによる所見から均質と認められる油状物質の形 態で表題化合物が得られる。 収量：2.29ｇ（理論値の77.4％） 元素分析：C₁₂H₁₃F₄NO₃ 理論値：Ｃ 48.82 Ｈ 4.44 Ｆ 25.74 Ｎ 4.74 実測値：Ｃ 48.93 Ｈ 4.49 Ｆ 25.62 Ｎ 4.77 ｅ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（１− アセトオキシ−２−メトキシ−エチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸メチ ルエステル 50mlのジクロルメタンと９mlの無水ピリジンの混合液に、例８ｄ）の方法で調 製された2.95ｇ（10mmol）のアミノ化合物を溶解させる。０℃に冷却したのち、 1.87ｇ（10mmol）の３−クロル−スルホニルプロピオン酸メチルエステル溶液を 滴下させる。室温に戻し、１晩撹拌する。次いで、ジクロルメタンで希釈し、２ Ｎ苛性ソーダ溶液による洗浄でピリジンを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮乾燥処理する。シリカゲルを固 定相として使用し、酢酸エステルとヘキサンの混合物を溶離液として使用するク ロマトグラフィーによって精製する。油状の形態で表題化合物が得られる。 収量：2.83ｇ（理論値の63.5％） 元素分析：C₁₆H₁₉F₄NO₇S 理論値：Ｃ 43.15 Ｈ 4.30 Ｆ 17.06 Ｎ 3.14 Ｓ 7.20 実測値：Ｃ 43.22 Ｈ 4.36 Ｆ 17.01 Ｎ 3.18 Ｓ 7.28 ｆ）３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル −３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル〕−スルファモイル｝−プロピ オン酸 例８ｅ）の方法で調製された4.45ｇ（10mmol）の化合物を100mlのエタノール に溶解させる。15ml（30mmol）の２Ｎ苛性ソーダ溶液を加え、湯浴で短時間温め 、室温で１晩撹拌する。次いで、25ml（37.5mmol）のイオン交換樹脂Ｈ⁺（1.5me q／ml）と混合し、30分間撹拌し、交換樹脂から吸引濾過し、水で充分洗浄し、 真空中で濃縮乾燥処理する。水溶液の濃縮を繰返えし、あらためて蒸留水中に移 し、凍結乾燥処理する。泡状の形態で表題化合物が得られる。 収量：3.00ｇ（理論値の84.8％） 元素分析：C₁₀H₁₅F₄NO₆S 理論値：Ｃ 34.00 Ｈ 4.28 Ｆ 21.51 Ｎ 3.96 Ｓ 9.08 実測値：Ｃ 34.09 Ｈ 4.36 Ｆ 21.44 Ｎ 4.00 Ｓ 9.16 （３）請求の範囲を次の通りに補正する。 請求の範囲 １．一般式Ｉ 〔式Ｉにおいて、 ＺはCF₃−基または水素原子を表わし、 Ｙは１〜４個のヒドロキシ基によって置換または１〜２個の酸素原子によって 中断されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、(CH₂)_oCOOH−または(CH₂)_oCONR¹R²−基（た だし、ｏは数字０または１を意味し、Ｒ¹及びＲ²は互いに独立に水素及び場合に よっては１〜４個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意 味する）を表わし、 Ｘは水素原子またはＹと同じ意味を表わし、 Ｗは１〜４個のヒドロキシ基によって置換または１〜２個の酸素原子によって 中断されることがあるＣ₀−Ｃ₆−アルキレン基を表わし、 ｎは数字０または１を表わし、 Ａは残基−OH，OR³，−CF₃，CH₂CF₃，−NH−CH₂−COOH，−NH−CR³（CF₃）−C OOH（ただし、Ｒ³は水素原子を表わす）または場合により１〜２個のヒドロキシ 基で置換された直鎖または有枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 ＺがCF₃−基を表わす場合にはＸが水素原子を表わし、Ｚが水素原子を表わす 場合にはＸがＹと同じ意味を表わし、望ましくは、分子中に存在する酸性団が有 機または無機の塩基を含むアミドまたは塩の形態で存在する〕 によって表わされる、CF₃−基を含む２置換基ｐ−フルオルベンゾールスルホン アミド。 ６．２−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸 −Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕− スルファモイル｝−酢酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸−Ｎ −（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕−スルファモ イル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルバモ イルメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルボキ シメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメ チル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕｝−トリフルオロメチルスル ホンアミド； Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメ チル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕｝−２，２，２−トリフルオ ロエチルスルホンアミド； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２，３ −ジヒドロキシプロピル）〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２−ヒ ドロキシ−１−メトキシ）−エチル〕−スルファモイ ル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−安息香酸 −Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド〕−スルファモイル｝−プロピオ ン酸； ２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス−酢酸−Ｎ−（１− ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕〉−スルファモ イル）−アセチルアミノ｝−２−メチル−２−トリフルオロメチル−酢酸； ２−｛２−Ｎ−〈４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−〔酢 酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド− 〕−スルファモイル〉−アセチルアミノ｝−酢酸。 ７．少なくとも一般式Ｉの化合物を含み、場合によっては製剤に際して常用さ れる添加剤をも含む診断用剤。 ８．NMR−診断用剤の製造のための、一般式Ｉで表わされる化合物の使用。 ９．生体内pH値測定手段の製造のための、一般式Ｉで表わされる化合物の利用 。 10．請求項１に記載の一般式ＩのCF₃−基を含む２置換基ｐ−フルオル−ベン ゾールスルホンアミドの製法において、 一般式II （式IIにおいて、 Ｙ及びＸは上記の意味を有し、これらに含まれることがあるヒドロキシ−及び カルボキシ基が場合によっては保護された形で存在する） によって表わされる化合物を、一般式III ClSO₂(Ｗ−CO)_n−Ａ （III） （式IIIにおいて、 Ｗ，ｎ及びＡは上記の意味を有し、Ａに含まれることがあるヒドロキシ−及び カルボキシ基が場合によっては保護された形で存在する） によって表わされる化合物と公知の態様で反応させ、保護基が存在する場合には これを除去し、分子中に有機または無機塩基を含む酸性団が存在すれば、望まし くはこれを対応の塩に変換するかまたは活性化したのち、アミンと反応させるこ とによって対応のアミドに変換することを特徴とする前記製法。 11．水または生理的食塩水に溶解または懸濁させたｐ−フルオルベンゾールス ルホンアミドを、場合によっては製剤に際して常用される添加剤と共に、経腸ま たは腸管外投与に適した形にすることを特徴とする請求の範囲第７項に記載の診 断用剤の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレンツェル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー−12247 ベルリ ン，パウル−シュナイダー−シュトラーセ 41 (72)発明者 バウアー，ハンス ドイツ連邦共和国，デー−12107 ベルリ ン，ベンデルスタインベク 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ 〔式Ｉにおいて、 ＺはCF₃−基または水素原子を表わし、 Ｙは１〜４個のヒドロキシ基によって置換されるかまたは１〜２個の酸素原子 によって中断されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、(CH₂)_oCOOH基または(CH₂ )_oCONR¹R²基（ただし、ｏは数字０または１を意味し、Ｒ¹及びＲ²は互いに独立 に水素及び場合によっては１〜４個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆ −アルキル基を意味する）を表わし、 Ｘは水素原子またはＹと同じ意味を表わし、 Ｗは１〜４個のヒドロキシ基によって置換されるかまたは１〜２個の酸素原子 によって中断されることがあるＣ₀−Ｃ₆−アルキレン基を表わし、 ｎは数字０または１を表わし、 Ａは残基−OH，−OR³，−CF₃，CH₂CF₃，−NH−CH₂−COOH，−NH−CR³（CF₃） −COOH（ただし、Ｒ³は水素原子を表わす）または場合により１〜２個のヒドロ キシ基で置換された直鎖または有枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 ＺがCF₃−基を表わす場合にはＸが水素原子を表わし、Ｚが水素原子を表わす 場合にはＸがＹと同じ意味を表わし、望ましくは、分 子中に存在する酸性団が有機または無機の塩基を含むアミドまたは塩の形態で存 在する〕 によって表わされる、CF₃−基を含む２置換ｐ−フルオルベンゾールスルホンア ミド。 ２．Ｚが水素原子を表わし、ＸがＹと同じ意味を有することを特徴とする請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｙが−CH₂COOH，−CH₂CONH₂，−CH₂−CH(OH)−CH₂OH， −CH(OH)−CH₂−OCH₃，−CON(CH₂CH₂OH)₂， −CH₂CONHCH(CH₂OH)₂， −CH₂CONH−CH₂−CH(OH)−CH₂OH， を表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４．Ｗが−CH₂，−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH(OH) −CH₂−，−(CH₂)₃−，−(CH₂)₄−，−CH₂−CH(COOH)−CH₂−またはCH₂−CH₂− Ｏ−CH₂−を表わすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．残基−（Ｗ−CO）_n−Ａが−CF₃，−CH₂CF₃，−CH₂COOH， −CH₂CONHCH(CF₃)COOHであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ６．２−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸 −Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕− スルファモイル｝−酢酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−酢酸−Ｎ −（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕−スルファモ イル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルバモ イルメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−カルボキ シメチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメ チル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕｝−トリフルオロメチルスル ホンアミド； Ｎ−｛４−フルオロフェニル−３，５−ビス〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメ チル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕｝−２，２，２−トリフルオ ロエチルスルホンアミド； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２，３ −ジヒドロキシプロピル）〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−（２−ヒ ドロキシ−１−メトキシ）−エチル〕−スルファモイル｝−プロピオン酸； ３−｛Ｎ−〔４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニル−３−安息香酸 −Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド〕−スルファモイル｝−プロピオ ン酸； ２−｛２−（Ｎ−〈４−フルオロフェニル−３，５−ビス−酢酸−Ｎ−（１− ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド〕〉−スルファモ イル）−アセチルアミノ｝−２−メチル−２−トリフルオロメチル−酢酸； ２−｛２−Ｎ−〈４−フルオル−２−トリフルオロメチルフェニ ル−３−〔酢酸−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル ）−アミド−〕−スルファモイル〉−アセチルアミノ｝−酢酸。 ７．少なくとも一般式Ｉの化合物を含み、場合によっては製剤に際して常用さ れる添加剤をも含む診断用剤。 ８． NMR−診断用剤としての、一般式Ｉで表わされる化合物の使用。 ９．生体内pH値測定を目的とする、一般式Ｉで表わされる化合物の使用。 10．一般式Ｉ 〔式Ｉにおいて、 ＺはCF₃−基または水素原子を表わし、 Ｙは１〜４個のヒドロキシ基によって置換されるかまたは１〜２個の酸素原子 によって中断されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、(CH₂)_oCOOH基または(CH₂ )_oCONR¹R²基（ただし、ｏは数字０または１を意味し、Ｒ¹及びＲ²は互いに独立 に水素及び場合によっては１〜４個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆ −アルキル基を意味する）を表わし、 Ｘは水素原子またはＹと同じ意味を表わし、 Ｗは１〜４個のヒドロキシ基によって置換されるかまたは１〜２個の酸素原子 によって中断されることがあるＣ₁−Ｃ₆−アルキレン基、(CH₂)_oCOOH基または(C H₂)_oCONR¹R²基（ただし、ｏは数 字０または１を意味し、Ｒ¹及びＲ²は互いに独立に水素及び場合によっては１〜 ４個のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する）を表 わし、 ｎは数字０または１を表わし、 Ａは残基−OH，−OR³，−CF₃，−NH−CR³(CF₃)−COOH（ただし、Ｒ³は水素原 子を表わす）または場合により１〜２個のヒドロキシ基によって置換された直鎖 または有枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基を表わし、 ＺがCF₃−基を表わす場合にはＸが水素原子を表わし、Ｚが水素原子を表わす 場合にはＸがＹと同じ意味を表わし、望ましくは、分子中に存在する酸性団が有 機または無機の塩基を含むアミドまたは塩の形態で存在する〕 によって表わされる、CF₃−基を含む２置換ｐ−フルオル−ベンゾールスルホン アミドの製法において、 一般式II （式IIにおいて、 Ｙ及びＸは上記の意味を有し、これらに含まれることがあるヒドロキシ−及び カルボキシ基が場合によっては保護された形で存在する） によって表わされる化合物を、一般式III ClSO₂(Ｗ−CO)_n−Ａ （III） （式IIIにおいて、 Ｗ，ｎ及びＡは上記の意味を有し、Ａに含まれることがあるヒドロキシ−及び カルボキシ基が場合によっては保護された形で存在する） によって表わされる化合物と公知の態様で反応させ、保護基が存在する場合には これを除去し、分子中に有機または無機塩基を含む酸性団が存在すれば、望まし くはこれを対応の塩に変換するかまたは活性化したのち、アミンと反応させるこ とによって対応のアミドに変換することを特徴とする前記製法。 11．水または生理的食塩水に溶解または懸濁させたｐ−フルオルベンゾールス ルホンアミドを、場合によっては製剤に際して常用される添加剤と共に、経腸ま たは腸管外投与に適した形にすることを特徴とする請求の範囲第７項に記載の診 断用剤の製法。