EP0799197A1 - Disubstituierte p-fluorbenzosulfonamide und ihre verwendung bei der nmr-diagnostik - Google Patents

Disubstituierte p-fluorbenzosulfonamide und ihre verwendung bei der nmr-diagnostik

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Publication number
EP0799197A1
EP0799197A1 EP95941078A EP95941078A EP0799197A1 EP 0799197 A1 EP0799197 A1 EP 0799197A1 EP 95941078 A EP95941078 A EP 95941078A EP 95941078 A EP95941078 A EP 95941078A EP 0799197 A1 EP0799197 A1 EP 0799197A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mmol
acid
group
cooh
fluoro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95941078A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Niedballa
Johannes Platzek
Bernd Radüchel
Thomas Frenzel
Hans Bauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0799197A1 publication Critical patent/EP0799197A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the invention relates to the subject matter characterized in the patent claims, that is to say disubstituted p-fluorobenzenesulfonamides containing a CF3 group, their use as NMR diagnostics, diagnostic agents which contain these p-fluorobenzenesulfonamides and processes for the preparation of these compounds and agents.
  • An important parameter of the metabolic physiological activity is the pH value. Many pathological processes result in a change in the hydrogen ion concentration.
  • One of the best known examples is the release of lactic acid due to insufficient oxygen supply and the resulting anaerobic metabolism of glucose. Anaerobic glycolysis takes place practically everywhere where an adequate supply of oxygen is no longer guaranteed.
  • a short-term acidification can be determined, for example, in areas of the highest muscle activity.
  • the lactic acid that accumulates during the rest period is removed relatively quickly, so that there is no overacidification in the resting muscle.
  • the situation is different in areas of permanent oxygen debt. In ischemic areas (infarction) there is a shift in pH due to the increased anaerobic glycolysis.
  • NMR spectroscopy In addition to measuring the pH with pH electrodes, NMR spectroscopy has also recently been used for this purpose. With their help, it was possible for the first time to determine the pH value of the tissue without external influences.
  • the determination of the pH value with the aid of NMR spectroscopy is based on the measurement of the signals of a chemical compound which is in a pH-dependent, reversible equilibrium. If this equilibrium is slow with respect to the NMR timescale, the signals of all components can be obtained and the signal intensities correspond to the concentrations of the equilibrium components. With a fast equilibrium, however, only one signal can be measured and the chemical shift is given by the chemical shift of the equilibrium components and their concentration.
  • the pH value can then be calculated using the Henderson-Hasselbalch equation.
  • the 31 P core has been used as a non-invasive measuring probe for intracellular pH measurement for 15 years (J. Biol. Chem. 248, 7276, 1973).
  • the pH-sensitive signal is the signal of the inorganic phosphate from the equilibrium of hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate; the 31 P signal of phosphocreatine serves as reference.
  • the use of the 31 P core for pH determination also has its limits: An exact determination of the pH in a well-localized tissue volume in humans is not possible even with the use of 2T MRI scanners. This is due to the relatively low phosphate concentrations as well as the fact that the 31 P signal is difficult to measure. Interference signals in the area of the inorganic phosphate, superposition of the inorganic P signal by other P metabolites or the lack of a reference signal can prevent a pH measurement. Further difficulties lie in the low sensitivity of the core and the low pH dependence of the chemical shift. The accuracy of the pH measurement is mainly influenced by the determination of the chemical shifts of the signals and is not better than 0.2 pH.
  • resonance signals can be completely absent when using endogenous phosphates, because the compounds accumulate only in such low concentrations (eg in the intestine or in Ehrlich ascites tumor cells) that a pH value determination is not possible. Because of these conditions, only a rather imprecise pH determination in comparatively large volumes is possible. For the creation of a satisfactory 31 P spectrum, signals from the measurement volume of approximately 100 cc are recorded with an accumulation time of 15 minutes.
  • the 19 fluorine core is the nucleus of choice because it has an easily measurable NMR signal that is very similar to that of the hydrogen proton (like * H it has a nuclear spin of 1/2), provides, ie the same Receiver ⁇ and transmitter coils can be used as in the ⁇ -NMR diagnostics, has a high sensitivity (approx. 83% of 1 H), is present in 100% frequency and the signals over a wide frequency range are distributed.
  • the absence of fluorine in the organism is a further advantage, so that no complications with endogenous F signals can occur (lack of a 19 F background signal) and the favorable chemical accessibility.
  • the frequency (chemical shift) of a fluorine line is determined by the position of the F atom in the molecule. In principle, this also applies to all other atomic nuclei, but the chemical shift is particularly pronounced in the case of the fluorine atom.
  • a reference line is required to observe or quantify a shift in the fluorine signal.
  • This frequency line can be the ⁇ signal, an external F standard or a non-changing F line, which is also located in the area to be measured.
  • This reference line can be in another, similarly distributing molecule or preferably in the molecule used as an indicator yourself. The most favorable situation is in the latter case, since only one substance is applied and no problems with susceptibility effects occur, so that the signals can be assigned without any doubt.
  • Y is a (CH ⁇ Q COOH or (CH Jo ONR ⁇ group with o in the meaning of the numbers 0) for a C j -Cg alkyl group which can be substituted by 1 to 4 hydroxyl groups or interrupted by 1 or 2 oxygen atoms or 1 and R 1 and R 2 independently of one another in the meaning of hydrogen and a C 1 -C 4 -alkyl group which is optionally substituted by 1 to 4 hydroxyl groups,
  • X represents a hydrogen atom or one of the meanings given for Y
  • W is a C ⁇ -C 6 alkylene group which can be substituted by 1 to 4 hydroxyl groups or interrupted by 1 or 2 oxygen atoms,
  • R 3 in the meaning of a hydrogen atom or an optionally substituted by 1 to 2 hydroxy group (s) straight or branched-chain C 1 -C 6 alkyl group with the provisos that X represents a hydrogen atom when Z represents a CF3 group, that X has one of the meanings given for Y when Z represents a hydrogen atom and that, if desired, the acid groups present in the molecule in the form of their amides or are present in the form of salts with organic or inorganic bases, surprisingly excellent for the production of particularly compatible NMR diagnostics.
  • Suitable alkyl substituents X, Y, R 1 , R 2 and R 3 are saturated, unsaturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbons having up to 6 carbon atoms, preferably saturated hydrocarbons having up to 4 carbon atoms, which, in the case of X, Y, R 1 and R 2 are optionally substituted by 1 to 4 hydroxyl groups, in the case of R 3 optionally by 1 to 2 hydroxyl groups and in the case of X and Y are optionally interrupted by 1 to 2 oxygen atoms.
  • Examples of Y are the groups -CH 2 COOH, -CH 2 CONH 2 , -CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH; -CH (OH) -CH 2 -OCH 3 , -CON (CH 2 CH 2 OH) 2 , -CH CONH-CH-CH (OH) -CHoOH, -CH 2 CONHCH (CH-, OH) 2 ,
  • Examples of the substituent (W-CO) n -A are the groups -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 CONHCH 2 COOH, -CH 2 CONHC (CF 3 ) COOH,
  • the acidic hydrogen atoms present in the compounds of the general formula I can optionally be wholly or partly replaced by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • Suitable inorganic cations are, for example, lithium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion and in particular sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and in particular N-methylglucamine.
  • Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine and the amides of otherwise acidic or neutral amino acids.
  • Y and X have the meaning given above, the hydroxyl and carboxy groups optionally present in them optionally being in protected form,
  • W, n and A have the meaning given above, the hydroxyl and carboxy groups which may optionally be present in A being present in protected form, reacted, then the protective groups which may be present are removed and, if desired, the acid groups which may be present in the molecule with organic or inorganic bases in the corresponding salts or, if appropriate after activation of the acid groups, by reaction with a
  • Lower alkyl, aryl and aralkyl groups for example the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis (p -Nitrophenyl) methyl group, as well as trialkylsilyl groups in question.
  • the acids can also be used in the form of their salts, preferably as the ammonium salt.
  • the acid protecting groups are split off by the processes known to the person skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous / alcoholic solution at temperatures from 0 to 50 ° C., acid saponification with mineral acids or in the case of e.g. tert-butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • Suitable hydroxyl protective groups are all those which are easy to introduce and which can later be easily cleaved off again with the formation of the desired free hydroxyl group.
  • Preferred protecting groups are ether groups such as e.g. the benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, di and triphenylmethyl, trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl group.
  • the hydroxyl groups can also be present, for example, as THP ether, ⁇ -alkoxyethyl ether, MEM ether or as an ester with aromatic or aliphatic carboxylic acids, such as, for example, acetic acid or benzoic acid.
  • the hydroxy groups can also be protected in the form of ketals with, for example, acetone, acetaldehyde, cyclohexanone or benzaldehyde.
  • the hydroxy protective groups are split off in a manner known per se, for example in the case of a benzyl ether, by reductive cleavage with lithium / ammonia or by hydrogenolytic cleavage in the presence of, for example, palladium-carbon, in the case of an ester, for example by alkaline saponification in aqueous / alcoholic Solution at temperatures from 0 to 50 ° C or in the case of tert-butyl esters with the help of trifluoroacetic acid, and in the case of ether or ketal splitting by acid treatment using, for example, cation exchangers, trifluoroacetic acid or mineral acids [see, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis ", TW Greene, John Wiley and Sons (1981)].
  • Anhydride, p-nitrophenyl ester and acid chloride may be mentioned as examples of an activated carboxyl group.
  • the reaction of the p-fluoroanilines of the general formula II with the chlorosulfonyl derivatives of the general formula III takes place in the presence of acid scavengers such as tertiary amines (for example triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, l, 5-diazabicyclo- [4.3.0 ] -nonen-5, l, 5-diazabicyclo- [5.4.0] -undecen-5), alkali or alkaline earth carbonates or bicarbonates, for example of sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium or barium.
  • acid scavengers such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, l, 5-diazabicyclo- [4.3.0 ] -nonen-5, l, 5-diazabicyclo- [5.4.0] -undecen-5
  • Dioxane, dichloroethane, dichloromethane or also tetrahydrofuran or dimethoxyethane The reactions take place in the temperature range from -20 ° C to 50 ° C, preferably at -5 ° C to 20 ° C.
  • the protective groups are then removed as required in order to arrive directly at the end product or to an intermediate compound which can be converted to the end product, for example an acid which can be converted into the amide.
  • Acid groups can optionally be salted with organic or inorganic bases.
  • Trifluoroacetic acid is particularly suitable as the proton source.
  • Suitable reducing agents are tin (II) chloride in acetic acid solution or iron (II) sulfate in ammoniacal solution.
  • the hydrogenation is advantageously carried out in the presence of palladium on carbon.
  • the Pearlman catalyst, palladium hydroxide 20% on carbon, has proven to be particularly suitable.
  • an N-protected compound of the formula IX is prepared by reacting with a suitable BOC derivative, for example pyrocarbonate:
  • the compounds of general formula I have an amide structure in the sulfonamide part
  • the amide bonds can also be formed by aminolysis of activated carboxyl groups (e.g. as a mixed anhydride).
  • the aminolysis of e.g. Liquid phase esters e.g. in a suitable higher-boiling solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide.
  • a suitable higher-boiling solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperatures are around 20 ° C - 200 ° C, with temperatures of 100 ° C - 180 ° C being preferred.
  • the response times are between 2 hours and
  • Polyhydroxyalkylamines can advantageously also be used in a protected form for the reaction, e.g. as O-acyl derivatives or as ketals. This is particularly true when these derivatives are more convenient and cheaper to produce than the polyhydroxylalkylamines themselves.
  • a typical example is 2-amino-l- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) ethanol, which Acetonide of l-amino-2,3,4-trihydroxybutane, produced according to DE-OS 31 50 917.
  • the subsequent removal of the protective groups is problem-free and can be carried out, for example, by treatment with an acidic ion exchanger in an aqueous-ethanolic solution.
  • acidic hydrogen atoms present in the molecule can be substituted by cations of inorganic and / or organic bases.
  • the neutralization takes place with the aid of inorganic bases (for example hydroxides, carbonates or bicarbonates) of for example sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines such as ethanolamine, morpholine , Glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine.
  • an equivalent of the desired bases can be added to the acids in aqueous solution or suspension.
  • the solution obtained can then be evaporated to dryness in a vacuum or freeze-dried.
  • water-miscible solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1,2) -Dimethoxyethane and others) fail and so easy to isolate and easy to clean crystals.
  • acidic compounds contain several free acidic groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic cations as counterions.
  • the diagnostic agents according to the invention are also prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenicals - in an aqueous medium and then optionally sterilizing the suspension or solution.
  • Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are combined with one or more adjuvant (s) [for example methyl cellulose, lactose, mannitol] and / or surfactant (s) [for example lecithins, Tween®, Myrj®] and / or flavoring (s) for flavor correction (for example essential oils) mixed.
  • adjuvant for example methyl cellulose, lactose, mannitol
  • surfactant for example lecithins, Tween®, Myrj®
  • flavoring for flavor correction
  • the fluorine-containing compounds according to the invention can advantageously be used in in-vivo NMR diagnostics, ie for NMR imaging and in NMR spectroscopy, as indicators of various parameters. For example, with the help of spatially resolved spectroscopy and thus tissue-specific pH, pO 2 , pCO 2 , temperature, redox processes, reaction
  • compositions according to the invention are preferably produced in a concentration of 1 ⁇ mol - 1 mol / 1. They are generally dosed in amounts of 0.005-20 mmol / kg body weight, preferably 0.05-5 mmol / kg body weight. They are intended for enteral and parenteral administration.
  • the agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as diagnostics for NMR tomography and spectroscopy. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.
  • the compounds according to the invention show significantly slimmer signals for the measuring fluorine atom, so that a signal with the same intensity is obtained with a lower dosage.
  • the compound of Example 2 has a line width that is 12% smaller than that of Example 6 compared to the structurally obvious connection of the prior art (connection of Example 2 with Y in the meaning of hydrogen), which in the case of example 6 leads to an almost 50% signal increase.
  • the good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions, thus keeping the volume load of the circulation within reasonable limits and compensating for the dilution with body fluid, i.e. NMR diagnostics have to be 100-10000 times more water soluble than those in in-vitro NMR -Spectroscopy means used.
  • the biological properties of the compounds according to the invention are significantly better than in the prior art: for example, the compound of Example 2 has a compatibility which is 50% higher than that of the structurally nearest known compound (compound of Example 2 with Y meaning hydrogen) on. An equally high (undesirable) histamine release is observed with the compound of Example 2 only with the 30-fold dosage of the above-mentioned known comparison substance.
  • the good tolerability of the compounds according to the invention allows testing and NMR spectroscopic measurement of the pH in the living organism.
  • a dose of 10 ⁇ mol / kg to 10 mmol / kg body weight enables a problem-free determination of the change in the chemical shift of the 19 F signal in relation to the reference signal (e.g. an intramolecular CF group) and thus the pH value.
  • the applied solution spreads quickly in the organism and is therefore able to detect areas with different pH values.
  • a corresponding dosage can also cause a change in the pH and thus, if necessary, a therapeutic effect.
  • the compounds whose pK value is close to the biological or pathological pH value of the tissue of interest are advantageous.
  • those compounds are of particular interest whose pK value is between 2 and 9, preferably between 6 and 8.
  • Connections which show the pH of the gastrointestinal tract advantageously have a pK between 2 and 8. Since the greatest accuracy of the pH determination is in the range of the greatest change in the chemical shift per unit, that is to say with the pK value of the respective compound, a very good analysis of biological processes is possible.
  • the pH of the blood is around 7.2 - 7.4; pathological areas can have a changed pH value, e.g. can drop to 4.0 or lower.
  • the compounds mentioned are also suitable for in vivo imaging (NMR imaging).
  • NMR imaging in vivo imaging
  • the local concentrations of the fluorinated compounds are reproduced by the imaging sequences customary in MRI.
  • the advantage of 19 F imaging compared to ⁇ tomography resides in the fact that the distribution of the drug can be displayed directly without interference by interfering structures.
  • the compounds according to the invention can also be used as organ- and tumor-specific therapeutic agents and diagnostic agents.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can also be used against all bacterial infections which are to be treated chemically with sulfonamides.
  • the suspension is poured onto 350 ml of cooled, saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted three times with dichloromethane. Then it is acidified with 4N hydrochloric acid and extracted five times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from ether / pentane.
  • Example la 6.0 g (22.46 mmol) of the acid prepared in Example la) are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran. 3.64 g (22.46 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole are now added with the exclusion of nitrogen and moisture. The mixture is stirred for 1 hour and then 3.64 g (22.46 mmol) of powdered 5-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-ol are added and the mixture is stirred overnight at room temperature.
  • Example 5 f Analogously to Example 5 f), 5.14 g (10 mmol) of the amino compound prepared under Example 5 e) are mixed with 1.83 g (10 mmol) 2 in a mixture of 30 ml of dichloromethane and 9.8 ml of dry pyridine -Chlorsulfonyl-l, l, l-trifluoroethane implemented and worked up. The title compound is obtained as a foam.
  • Example 5 g Analogously to Example 5 g), 3.30 g (5 mmol) of the compound prepared in Example 6 a) are dissolved in 50 ml of ethanol, saponified with 8 ml (16 mmol) of 2N sodium hydroxide solution and with 15 ml of ion exchanger H + (1 , 5 meq / ml) into the protective group-free compound.
  • the title compound is obtained by freeze drying as a hygroscopic foam
  • Example 7 d 3.85 g (10 mmol) of the amino compound prepared in Example 7 d) are dissolved in 60 ml of dichloromethane and reacted with 1.866 g of 3-chlorosulfonylpropynoate in the presence of 0.791 g (10 mmol) of dry pyridine and worked up in an analogous manner.
  • the title compound is purified by chromatography on silica gel, a mixture of ethyl acetate and hexane serving as the eluent.
  • the title compound is obtained as an amorphous foam.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethanol, mixed with 0.4 g of peariman catalyst (Pd 20%, c) and hydrogenated until 224 ml (10 mmol) of hydrogen are taken up.
  • the catalyst is filtered off with suction, washed with ethanol and the solution is evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in distilled water and subjected to freeze drying.
  • the title compound is obtained as a hygroscopic foam.
  • Example 4 b Analogously to Example 4 b), the compound produced under 8 b) is nitrided. 10 g (33.3 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid, 1.37 ml (33.3 mmol) of fuming nitric acid (100%) and 14.22 g (100.95 mmol) of phosphoentic oxide are initially introduced into 40 ml of nitroethane. Then 9.33 g (33.3 mmol) of the benzotrifluoride in 10 ml nitroethane are added. The procedure is as described in Example 4 b). The title compound is obtained as an oil.
  • the mixture is stirred for a further 1 hour at low temperature, then for a further 12 hours at room temperature.
  • the mixture is concentrated to dryness in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel. A mixture of ethyl acetate / ethanol / triethylamine is used as the eluent.
  • the title compound is eluted as the triethylammonium salt.
  • the free acid is obtained by treatment with 8 ml (12 mmol) of ion exchanger H + (1.5 meq / ml).

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Abstract

Disubstituierte, eine CF3-Gruppe enthaltende, p-Fluorbenzolsulfonamide der allgemeinen Formel (I), worin Z für eine CF3-Gruppe oder ein Wasserstoffatom, Y für eine C1-C6-Alkylgruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, eine (CH2)oCOOH- oder (CH2)oCONR1R2-Gruppe mit o in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1 und R?1 und R2¿ unabhängig voneinander in der Bedeutung von Wasserstoff und einer gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituierten C¿1?-C6-Alkylgruppe, X für ein Wasserstoffatom oder für eine der für Y angegebenen Bedeutungen, W für eine C0-C6-Alkylengruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, n für die Ziffern 0 oder 1, A für die Reste -OH, OR?3, -CF¿3, -CH2CF3, -NH-CH2-COOH, -NH-CR3(CF3)-COOH mit R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxygruppe(n) substituierten gerad- oder verzweigtkettigen C¿1?-C6-Alkylgruppe steht, mit den Maßgaben, daß X für ein Wasserstoffatour steht, wenn Z ein CF3-Gruppe bedeutet, daß X eine der für Y angegebenen Bedeutungen hat, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht, und daß gewünschtenfalls die im Molekül vorhandenen Säuregruppen in Form ihrer Amide oder in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Basen vorliegen, sind als NMR-Diagnostika geeignet.

Description

DISUBSTITUIERTE P-FLUORBENZOSULFONAMIDE UND IHRE VERWENDUNG BEI DER NMR- DIAGNOSTIK
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt disubstituierte, eine CF3-Gruppe enthaltende p-Fluorbenzolsulfonamide, ihre Verwendung als NMR-Diagnostika, diagnostische Mittel, die diese p-Fluorbenzol- sulfonamide enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.
Die moderne Medizintechnik ermöglicht es, kleinste morphologische Strukturen mit einer Auflosung darzustellen, die der von Gewerbeschnitten aus Anatomielehrbϋchem nahekommt.
Es gelingt jedoch auch mit Hilfe der Ultraschall-, der Rontgen-Diagnostik. der Nuklear¬ medizin und selbst der Kemspintomographie nicht, Informationen über den Stoffwechsel- physiologischen Zustand eines Gewebes des lebenden Organismus zu erhalten. Für eine genauere Diagnose und insbesondere für eine Planung und Verlaufskontrolle eines therapeutischen Einsatzes ist jedoch diese Kenntnis von erheblicher Bedeutung, da eine optimale Therapie nur dann erfolgreich sein kann, wenn frühzeitig eine Aussage über deren Wirkung möglich ist
Ein wichtiger Parameter der stoffwechselphysiologischen Aktivität ist der pH-Wert. Viele pathologische Prozesse haben eine Veränderung der Wasserstoffionen-Konzentration zur Folge Eines der bekanntesten Beispiele ist die Freisetzung von Milchsäure infolge ungenügender Sauerstoffversorgung und dadurch bedingter anaerober Verstoffwechselung von Glucose. Eine anaerobe Glykolyse findet praktisch überall dort statt, wo eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff nicht mehr gewährleistet ist. Eine kurzfristige Ansauerung ist zum Beispiel in Bereichen höchster Muskelaktivitat festzustellen. Hier wird jedoch die anfallende Milchsaure in der Ruhepause relativ rasch abtransportiert, so daß im ruhenden Muskel keine Übersäuerung festzustellen ist Anders sieht es jedoch in Bereichen permanenter Sauerstoffschuld aus. In ischaemischen Arealen (Infarkt) kommt es aufgrund der gesteigerten anaeroben Glykolyse zu einer Verschiebung des pH-Wertes Ähnliche Effekte sind in schnell wachsenden Neoplasmen zu beobachten Neben einer Regulationsstorung liegt im Bereich eines Tumors ein Sauerstoffmangel vor, so daß auch hier durch anaerobe Verstoffwechselung von Kohlenhydraten eine Ansauerung auftritt Die Bestimmung des Gewebe-pH-Werts führt somit zu wichtigen Aussagen über Funktion, Zustand und Wachstum der Zellen, so daß es z.B. wünschenswert ist, etabolische Azidosen zu lokalisieren (Am. J. Physiol. 246, R 409, 1984; R. Nuccitelli, D.W. Deamer, Eds. 1982 Intracellular pH: Its Measurement, Regulation and Utilization in Cellular Functions, Liss. New York).
Neben der Messung des pH-Wertes mit pH-Elektroden wurde neuerdings auch die NMR- Spektroskopie zu diesem Zweck eingesetzt. Mit deren Hilfe ist es erstmals gelungen, den pH-Wert des Gewebes ohne äußere Beeinflussung zu bestimmen.
Die Bestimmung des pH-Wertes mit Hilfe der NMR-Spektroskopie beruht auf der Messung der Signale einer chemischen Verbindung, die sich in einem pH-abhängigen, reversiblen Gleichgewicht befindet. Ist dieses Gleichgewicht langsam bezüglich der NMR- Zeitskala, so können die Signale sämtlicher Komponenten erhalten werden, und die Signalintensitäten entsprechen den Konzentrationen der Gleichgewichtskomponenten. Bei einem schnellen Gleichgewicht ist dagegen nur ein Signal meßbar und die chemische Verschiebung ist durch die chemische Verschiebung der Gleichgewichtskomponenten und deren Konzentration gegeben.
In einem Zweikomponenten-Gleichgewicht kann dann, bei Kenntnis des pKa- Wertes und der chemischen Verschiebung der Komponenten, der pH-Wert mit Hilfe der Henderson- Hasselbalch-Gleichung berechnet werden.
Aus der folgenden Tabelle ist ersichtlich, welche Atomkerne prinzipiell für die NMR- Bildgebung bzw. -Spektroskopie infrage kommen:
Kern Frequenz rel. Me߬ Konzen¬ Chemical chemische T] -Relaxa¬ bei empfind¬ tration in Shift Modifika¬ tionszeiten
1 Tesla lichkeit biol. Gewebe tionsmög¬ MHz lH = l lichkeit
lH 42.6 1.0 100 mol/1 klein sehr hoch 0.1 - 3 sec
19F 40.1 0.8 « 1 mmol/1 sehr groß sehr hoch 1 - 5 sec
23Na 11.3 0.09 100 mmol/1 - praktisch < 0.1 sec. null
31P 17.2 0.06 10 mmol/1 mittel begrenzt 1 - 5 sec
13 10.7 0.0002 1 mmol/1 sehr groß sehr hoch 1 - 10 sec
Seit 15 Jahren wird der 31P-Kern als nicht-invasive Meßsonde für die intracelluläre pH-Wert-Messung eingesetzt (J. Biol. Chem. 248. 7276, 1973). Das pH-empfindliche Signal ist hierbei das Signal des anorganischen Phosphats aus dem Gleichgewicht Hydrogenphosphat-Dihydrogenphosphat; als Referenz dient das 31P-SignaI des Phosphokreatins.
Die Verwendung des 31P-Kerns für die pH-Wert-Bestimmung hat jedoch auch ihre Grenzen: So ist eine exakte Bestimmung des pH-Wertes in einem gut lokalisierten Gewebevolumen beim Menschen selbst mit dem Einsatz von 2T Kernspintomographen nicht möglich. Dies liegt sowohl an den relativ niedrigen Phosphatkonzentrationen als auch an der Tatsache, daß das 31P-Signal meßtechnisch schwierig zu erfassen ist. Stör¬ signale im Bereich des anorganischen Phosphats, Überlagerung des anorganischen P-Signals durch andere P-Metabolite oder das Fehlen eines Referenzsignals können eine pH-Messung verhindern. Weitere Schwierigkeiten liegen in der geringen Empfindlichkeit des Kerns und der geringen pH-Abhängigkeit der chemischen Verschiebung. Die Genauigkeit der pH-Messung wird vor allem durch die Bestimmung der chemischen Verschiebungen der Signale beeinflußt und ist nicht besser als 0,2 pH. Außerdem können Resonanzsignale bei der Verwendung endogener Phosphate gänzlich fehlen, weil die Verbindungen sich nur in so geringen Konzentrationen (z.B. im Darm oder in Ehrlich Aszites-Tumorzellen) anreichem, daß eine pH-Wert-Bestimmung nicht möglich ist. Aufgrund dieser Gegebenheiten ist nur eine recht ungenaue pH-Bestimmung in vergleichsweise großen Volumina möglich. Für die Erstellung eines befriedigenden 31P-Spektrums werden bei einer Akkumulationszeit von 15 Minuten Signale aus dem Meßvolumen von etwa 100 ccm aufgenommen.
Bei der Nutzung anderer Kerne als 31P ist der 19Fluor-Kem der Kern der Wahl, da er ein leicht meßbares NMR-Signal, das dem des Wasserstoffprotons sehr ähnlich ist (er besitzt ebenso wie *H einen Kernspin von 1/2), liefert, d.h. es können die gleichen Empfänger¬ und Sender-Spulen wie in der ^-NMR-Diagnostik verwendet werden, eine hohe Empfindlichkeit (ca. 83 % von 1H) besitzt, in 100 % Häufigkeit vorliegt und die Signale über einen großen Frequenzbereich verteilt sind. Als weitere Vorteile sind die Abwesenheit von Fluor im Organismus (mit Ausnahme der Zähne), so daß keine Kompli¬ kationen mit endogen F-Signalen auftreten können (Fehlen eines 19F-Background-Signals) sowie die günstige chemische Zugänglichkeit anzuführen.
Informationen, die über die Verwendung von F-Molekülen in der NMR-Diagnostik erhältlich sind, können durch kein anderes diagnostisches bildgebendes bzw. quasi- bildgebendes Verfahren erzielt werden: das Signal kann sich im Körper - je nach chemischem Zustand - stark verändern, erlaubt somit die Quantifizierung biochemischer Reaktionen und ermöglicht eine direkte Beobachtung physiologischer Vorgänge. Trotz dieser günstigen Eigenschaften muß auf die problematische Konzentration hingewiesen werden. Ein sinnvolles Experiment bedarf 19F-Konzentrationen von > 1 mmol F/l, d.h. die zu applizierenden Verbindungen müssen eine hervorragende Verträglichkeit aufweisen und eine gute Löslichkeit in Wasser besitzen, damit durch Verwendung von Lösungen hoher Konzentrationen möglichst kleine Volumina verwendet werden können.
Die Frequenz (chemical shift) einer Fluorlinie wird durch die Lage des F-Atoms im Molekül bestimmt. Prinzipiell gilt dies für alle anderen Atomkerne auch, jedoch ist im Falle des Fluoratoms der chemical shift besonders stark ausgeprägt. Um eine Ver¬ schiebung des Fluorsignals zu beobachten bzw. zu quantifizieren, bedarf es einer Bezugs(Referenz)-Linie. Diese Frequenzlinie kann das ^-Signal, ein externer F-Standard bzw. eine sich nicht verändernde F-Linie, die sich ebenfalls in dem zu vermessenden Areal befindet, sein. Diese Referenzlinie kann sich in einem anderen, ähnlich verteilenden Molekül oder vorzugsweise in dem als Indikator benutzten Molekül selbst befinden. Die günstigste Situation liegt im letztgenannten Fall vor, da hierbei nur eine Substanz appliziert wird und keinerlei Probleme mit Suszeptibilitätseffekten auftreten, so daß eine zweifelsfreie Zuordnung der Signale möglich ist.
Es besteht daher ein Bedarf, geeignete Verbindungen zu finden, die auf eine Veränderung des pH-Werts mit einer veränderten Meßgröße (Resonanzfrequenz) im NMR-Spektrum bei gleichzeitigem Vorhandensein einer Referenzlinie reagieren. Weiterhin müssen diese Verbindungen bzw. die diese Verbindungen enthaltenden diagnostischen Mittel folgende Eigenschaften aufweisen:
a) eine große chemische Verschiebung pro pH-Einheit; b) geeignete pK- Werte für in-vivo-Messungen; c) eine für die Diagnostik geeignete Pharmakokinetik; d) eine für eine Messung genügend hohe Anreicherung in den Zielorganen; e) gute Verträglichkeit und geringe Toxizität; f) etabolische Stabilität; g) hohe chemische Stabilität und Lagerfähigkeit; h) gute Wasserlöslichkeit.
Die bisher (und nur für in-vitro-Untersuchungen!) beschriebenen Verbindungen [Annais of the New York Academy of Science, S.M. Cohen, Ed. 1987, 508 33] erfüllen diese Voraussetzungen nicht. So ist mit ihnen z.B. eine genauere pH-Bestimmung als mit 31P nicht möglich, da die pH-Abhängigkeit der chemischen Verschiebung zu gering ist (< 1 ppm/pH) und/oder ihre pH-Werte liegen außerhalb des physiologischen Bereichs und/oder ihre Resonanzfrequenzen sind nicht nur vom pH, sondern auch von der Feldstärke abhängig. Auch sind die beschriebenen Verbindungen aufgrund ihrer schlechten Verträglichkeit für einen tierexperimentellen oder gar klinischen Einsatz nicht geeignet.
Die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 447 013 beschriebenen Verbindungen erfüllen zwar in sehr guter Weise die geforderten physikalischen Bedingungen wie z.B. Meßbereich, Empfindlichkeit, Löslichkeit und Temperaturbereich, sind jedoch hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften (z.B. Freisetzung von Histamin) noch nicht optimal. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Verbindungen und Mittel, die die oben genannten Eigenschaften jedoch ohne die Schwächen der vorbekannten Verbindungen aufweisen, zur Verfügung zu stellen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß sich Fluorbenzolsulfonamide der allgemeinen Formel I
woπn
Z für eine CF3-Gruppe oder ein Wasserstoffatom,
Y für eine Cj-Cg-Alkylgruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, eine (CH^QCOOH- oder (CH Jo ONR^^Gruppe mit o in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1 und R1 und R2 unabhängig voneinander in der Bedeutung von Wasserstoff und einer gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituierten Ci-Cg-Alkylgruppe,
X für ein Wasserstoffatom oder für eine der für Y angegebenen Bedeutungen,
W für eine Cυ-C6-Alkylengruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann,
n für die Ziffern 0 oder 1,
A für die Reste -OH, OR3, -CF3, -CH2CF3, -NH-CH2-COOH,
-NH-CR3(CF3)-COOH mit R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxygruppe(n) substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Cι-C6-Alkylgruppe steht, mit den Maßgaben, daß X für ein Wasserstoffatom steht, wenn Z eine CF3-Gruppe bedeutet, daß X eine der für Y angegebenen Bedeutungen hat, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht und daß gewünschtenfalls die im Molekül vorhandenen Säuregruppen in Form ihrer Amide oder in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Basen vorliegen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung besonders verträglicher NMR-Diagnostika eignen.
Als Alkylsubstituenten X, Y, R1, R2 und R3 kommen gesättigte, ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in Betracht, die im Falle von X, Y, R1 und R2 gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppe(n), im Falle von R3 gegebenen¬ falls durch 1 bis 2 Hydroxygruppen substituiert und im Falle von X und Y gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome(n) unterbrochen sind.
Beispielhaft für Y seien die Gruppen -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2-CH(OH)-CH2OH; -CH(OH)-CH2-OCH3, -CON(CH2CH2OH)2, -CH CONH-CH-CH(OH)-CHoOH, -CH2CONHCH(CH-,OH)2,
I
CH2OH -CH2CONH-CH2-CH(OH)-CH OH, -CH^CONH-CH2(CH)4-CH,OH
I
OH genannt.
Für W seien beispielhaft die folgenden Gruppen genannt:
-CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-O-CH2-CH2-; -CH2-CH(OH)-CH2-;
-(CH2)3-; -(CH^-; -CH2-CH(COOH)-CH2-; CH2-CH2-O-CH2-.
Beispielhaft für den Substituenten (W-CO)n-A seien die Gruppen -CF3, -CH2CF3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONHCH2COOH, -CH2CONHC(CF3)COOH,
CH3 -CH2CONHCH(CF3)COOH,
genannt. Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhandenen aciden Wasserstoffatome können gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion, das Magnesiumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
Die Herstellung der disubstituierten, eine CT Gruppe enthaltenden p-Fluorbenzolsul- fonamide der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
woπn
Y und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die in ihnen gegebenenfalls enthaltenden Hydroxy- und Carboxygruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
ClSO2(W-CO)n-A (III), worin
W, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die in A gegebenenfalls enthaltenden Hydroxy- und Carboxygruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, umsetzt, anschließend die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die gegebenenfalls im Molekül vorhandenen Säuregruppen mit organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze oder, gegebenenfalls nach Aktivierung der Säuregruppen, durch Umsetzung mit einem
Amin in die entsprechenden Amide überführt.
Als Säureschutzgruppen kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen, beispiels¬ weise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis(p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen infrage.
Die Säuren können auch in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Ammoniumsalz, eingesetzt werden.
Die Abspaltung der Säureschutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50 °C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle diejenigen infrage, die sich leicht einführen und sich später unter Rückbildung der letztlich gewünschten freien Hydroxygruppe auch wieder leicht abspalten lassen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Ethergruppen wie z.B. die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Di- und Triphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilylgruppe.
Die Hydroxygruppen können auch z.B. als THP-Ether, α-Alkoxyethylether, MEM-Ether oder als Ester mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder Benzoesäure, vorliegen. Im Falle von Polyolen können die Hydroxygruppen auch in Form von Ketalen mit z.B. Aceton, Acetaldehyd, Cyclohexanon oder Benzaldehyd geschützt sein. Die Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. im Falle eines Benzylethers, durch reduktive Spaltung mit Lithium/Ammoniak oder durch hydrogenolytische Spaltung in Gegenwart von z.B. Palladium-Kohle, im Falle eines Esters z.B. durch alkalische Verseifung in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50 °C bzw. bei tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure, sowie im Falle einer Ether- oder Ketalspaltung durch Säurebehandlung mit Hilfe von z.B. Kationen¬ austauschern, Trifluoressigsäure oder Mineralsäuren [siehe z.B. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley and Sons (1981)].
Als Beispiel für eine aktivierte Carboxylgruppe seien Anhydrid, p-Nitrophenylester und Säurechlorid genannt.
Die Umsetzung der p-Fluoraniline der allgemeinen Formel II mit den Chlorsulfonyl- derivaten der allgemeinen Formel III erfolgt in Gegenwart von Säurefängern wie beispielsweise tertiären Aminen (z.B. Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonen-5, l,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen-5) , Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydrogencarbonaten, beispielsweise von Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium, Calcium oder Barium. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Dioxan, Dichlorethan, Dichlormethan oder auch Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Die Umsetzungen finden im Temperaturbereich von -20 °C bis 50 °C, vorzugsweise bei -5 °C bis 20 °C statt.
Anschließend entfernt man nach Bedarf die Schutzgruppen, um direkt zum Endprodukt zu gelangen oder zu einer Zwischenverbindung, die zum Endprodukt umgesetzt werden kann, beispielsweise einer Säure, die in das Amid umgewandelt werden kann. Säuregruppen können gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Basen versalzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in bekannter Weise durch
a) Reduktion der Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen IV
oder
b) durch protonenkatalysierte Verseifung der BOC-Derivate der Aminoverbindungen der allgemeinen Formel V
erhältlich. Als Protonenquelle ist dabei besonders Trifluoressigsäure geeignet.
Als Reduktionsmittel eignen sich Zinn(II)-chlorid in essigsaurer Lösung oder aber Eisen(II)-suIfat in ammoniakalischer Lösung. Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart von Palladium auf Kohle durchgeführt. Als besonders geeignet hat sich dabei der Pearlman-Katalysator, Palladiumhydroxid 20 % auf Kohle, erwiesen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind durch Nitrierung der Verbindungen der Formel VI
(VI) zugänglich. Als Nitrierungsmittel kommt das Gemisch aus Schwefel- und Salpetersäure zum Einsatz, aber auch das von G. Olah [Synthesis, 1087, (1992)] beschriebene System Nitroethan/Salpetersäure/Trifluormethansulfonsäure/Phosphorpentoxid. Verbindungen der Formel VI sind als Kaufware erhältlich oder bequem aus den ebenfalls käuflich erhält¬ lichen Verbindungen der Formel VII
herstellbar.
Die bereits erwähnten Verbindungen der Formel V sind ebenfalls aus einer käuflichen Vorstufe (VIII) herstellbar:
Zunächst wird durch Umsetzen mit einem geeigneten BOC-Derivat, beispielsweise dem Pyrocarbonat, eine N-geschützte Verbindung der Formel IX hergestellt:
Diese Verbindungen lassen sich bequem nach der Methode von M. Schlosser [Synlett, 360 (1992)] mit n-Butyllithium regioselektiv metallieren und dann durch Umsetzen mit Elektrophilen in Verbindungen der Formel V überfuhren. Verbindungen der Formel III sind direkt als Kaufware erhältlich (z.B. ClSO2CF3, ClSO2CH2CF3, ClSO2CH2CO2CH3) oder aus käuflichen Vorstufen herstellbar.
Ein einfacher Syntheseweg führt ausgehend von Disulfiddicarbonsäureestern durch Oxidatioπ mit elementarem Chlor unter hydrolysierenden Bedingungen in hohen Ausbeuten direkt zum Sulfochlorid:
S-CH,CH,CO,CH,
I 2 2 2 3 CI / H O
L ^ r ι , r^r-, ^ 2 2 CISO.CH.CH.CO.CH-
S-CH2CH2C02CH3 ► 2 2 2 2 3
Haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Sulfonamidteil eine Amidstruktur
-SO2(CH2)1;2-CONH-, dann erweist es sich häufig als bequem, zunächst eine Verbindung der Struktur
-SO2-(CH2)1;2-COOH herzustellen.
Die Umsetzung dieser sowie auch der weiteren gegebenenfalls im Molekül vorhandenen Säuregruppen zu den entsprechenden Amiden erfolgt nach literaturbekannten Methoden, z.B. in Gegenwart von Reagenzien wie Carbonyldiimidazol, Carbodiimid, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCQ, (z.B. Am. Soc. 8_L 890) in aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. Dimethylformamid, Dioxan, Dichlormethan oder deren Gemische bei Tempera¬ turen von -10 °C bis 100 °C, vorzugsweise -10 °C bis Raumtemperatur, innerhalb von
1 bis 24, vorzugsweise 2 bis 12 Stunden.
Die Knüpfung der Amidbindungen kann auch durch Aminolyse von aktivierten Carboxylgruppen (z.B. als gemischtes Anhydrid) erfolgen.
So erfolgt die Aminolyse von z.B. Estern in flüssiger Phase, z.B. in einem geeigneten höhersiedenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethyl- sulfoxid. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 20 °C - 200 °C, wobei Temperaturen von 100 °C - 180 °C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 2 Stunden und
2 Tagen, wobei Reaktionszeiten zwischen 4 Stunden und 36 Stunden bevorzugt sind.
Darüber hinaus können alle dem Fachmann bekannten Methoden zur Umwandlung von Carboxylgruppen in Amidgruppen zur Synthese der erfindungsgemäßen p-Fluorbenzol- sulfonamide der allgemeinen Formel I herangezogen werden, so z.B. die Methode nach Krejcarek und Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 581 (1977) über gemischte Anhydride.
Polyhydroxyalkylamine können vorteilhafterweise auch in geschützter Form zur Reaktion eingesetzt werden, z.B. als O-Acylderivate oder als Ketale. Dies gilt besonders dann, wenn diese Derivate bequemer und billiger herstellbar sind als die Polyhydroxylalkylamine selbst. Ein typisches Beispiel ist das 2-Amino-l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethanol, das Acetonid des l-Amιno-2,3,4-trihydroxybutans, hergestellt nach DE-OS 31 50 917.
Die nachträgliche Entfernung der Schutzgruppen ist problemlos und kann zum Beispiel durch Behandlung mit einem sauren Ionenaustauscher in wäßrig-ethanolischer Lösung erfolgen.
Nach Herstellung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I können im Molekül vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen substituiert werden. Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium und Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin.
Zur Herstellung der neutralen Salze kann man beispielsweise den Säuren in wäßriger Lösung oder Suspension ein Äquivalent der gewünschten Basen zusetzen. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt oder gefriergetrocknet werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufallen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten.
Enthalten die sauren Verbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Verbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel Diethylen- triaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie zum Beispiel Natrium¬ chlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl- cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt. Die erfindungsgemäßen fluorhaltigen Verbindungen können vorteilhaft in der in-vivo NMR-Diagnostik, d.h. für die NMR-Bildgebung und in der NMR-Spektroskopie als Indikator verschiedener Parameter eingesetzt werden. So können unter anderem mit Hilfe der ortsaufgelösten Spektroskopie und damit gewebsspezi fisch pH, pO2, pCO2, Temperatur, Redox-Vorgänge, Reaktionskinetik gemessen werden.
Weiterhin wurde festgestellt, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen über¬ raschenderweise durch eine sehr gute Verträglichkeit auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden vorzugsweise in einer Konzen¬ tration von 1 μMol - 1 Mol/1 hergestellt. Sie werden in der Regel in Mengen von 0,005 - 20 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,05 - 5 mMol/kg Körpergewicht, dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Diagnostika für die NMR-Tomographie und -Spektroskopie. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu den strukturell nächst- liegenden Verbindungen des Standes der Technik deutlich schlankere Signale für das Meßfluoratom, so daß mit einer geringeren Dosierung ein gleich-intensives Signal erhalten wird. So weist beispielsweise die Verbindung des Beispiels 2 eine um 12 %, die des Beispiels 6 eine um 25 % geringere Linienbreite im Vergleich zur strukturell nahe¬ liegenden Verbindung des Standes der Technik (Verbindung des Beispiels 2 mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff) auf, was im Falle von Beispiel 6 zu einer fast 50 %igen Signalsteigerung führt.
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagnostika müssen 100 - lOOOfach besser wasserlöslich sein als die in der in-vitro NMR-Spektroskopie verwendeten Mittel. Die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber dem Stand der Technik deutlich besser: so weist beispielsweise die Verbindung des Beispiels 2 eine um 50 % höhere Verträglichkeit als die strukturell nächstliegende vorbe¬ kannte Verbindung (Verbindung des Beispiels 2 mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff) auf. Eine gleich hohe (unerwünschte) Histaminfreisetzung wird mit der Verbindung des Beispiels 2 erst mit der 30fachen Dosierung der oben genannten vorbekannten Vergleichs¬ substanz beobachtet.
Die gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erlaubt die Prüfung und NMR-spektroskopische Vermessung des pH-Wertes im lebenden Organismus. Hierbei ermöglicht eine Gabe von 10 μmol/kg bis 10 mmol/kg Körpergewicht eine problemlose Bestimmung der Veränderung der chemischen Verschiebung des 19F-Signals im Verhältnis zum Referenzsignal (z.B. einer intramolekularen CF -Gruppe) und damit des pH-Wertes. Die applizierte Lösung verteilt sich rasch im Organismus und ist somit in der Lage, Bereiche unterschiedlichen pH-Wertes nachzuweisen. Durch eine entsprechende Dosierung kann darüber hinaus eine Veränderung des pH-Wertes und damit gegebenen¬ falls ein therapeutischer Effekt bewirkt werden.
Um kleine Änderungen des pH-Wertes aufzeigen zu können, sind die Verbindungen von Vorteil, deren pK-Wert in der Nähe des biologischen bzw. pathologischen pH-Wertes des interessierenden Gewebes ist. In der Regel sind diejenigen Verbindungen von besonderem Interesse, deren pK-Wert zwischen 2 und 9, vorzugsweise zwischen 6 und 8, liegt. Verbin¬ dungen, die den pH-Wert des Magen-Darm-Traktes aufzeigen, haben vorteilhafterweise einen pK zwischen 2 und 8. Da die größte Genauigkeit der pH-Bestimmung im Bereich der größten Veränderung der chemischen Verschiebung pro Einheit, also beim pK-Wert der jeweiligen Verbindung, vorliegt, ist eine sehr gute Analyse biologischer Vorgänge möglich. So liegt der pH-Wert des Blutes bei etwa 7,2 - 7,4; pathologische Bereiche können einen veränderten pH-Wert haben, der z.B. bis auf 4,0 oder niedriger sinken kann.
Für die Darstellung der Nierenfunktion bzw. Analyse des Primär- und Sekundärharns sind Verbindungen mit einem pK-Wert zwischen 5 und 7 von Vorteil, da der pH-Wert des Urins in der Regel unter dem des Blutes liegt. Für die Bestimmung des intragastralen pH-Wertes sind die Verbindungen von Vorteil, die eine Veränderung der chemischen Verschiebung zwischen pH 2 und 6 am deutlichsten zeigen, da der pH-Wert des Magen¬ saftes zwischen fast 1 und 7 stark schwanken kann. Durch die Verwendung der sehr gut verträglichen neuartigen fluorierten Meßsonden ist es somit möglich geworden, in kleineren Volumina (z.B. 10 ccm) ortsaufgelöste Spektro¬ skopie durchzuführen und physiologisch wichtige Parameter, wie z.B. den pH-Wert, präzise in kurzer Meßzeit ohne Störung bzw. Überlagerung durch andere Moleküle zu bestimmen.
Für ein in-vivo Imaging (NMR-Bildgebung) sind die genannten Verbindungen ebenfalls geeignet. Hierbei werden nicht nur die Informationen der veränderten chemischen Verschiebung bildlich dargestellt, sondern es werden die lokalen Konzentrationen der fluorierten Verbindungen durch die in der MRI üblichen Aufnahmesequenzen in einem Imaging wiedergegeben. Der Vorteil des 19F-Imaging gegenüber der ^-Tomographie beruht darin, daß die Verteilung des Pharmakons direkt ohne Überlagerung durch störende Strukturen dargestellt werden kann.
So gelingt z.B. eine hervorragende Kontrastierung des renalen Ausscheidungssystems (Niere, Urether, Blase) nach intravenöser Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in einer Dosis von 5 μmol/kg bis 20 mmol/kg, vorzugsweise von 0,1 mmol/kg bis 5 mmol/kg, appliziert werden. Hierbei wurde überraschenderweise auch gefunden, daß die zusätzliche Injektion einer paramagnetischen Verbindung (z.B. GdDTPA/Dimeglumin) in einer Dosis von 1 μmol/kg bis 2 mmol/kg, vorzugsweise von 50 μmol/kg bis 500 μmol/kg, zu einer deutlichen Verbesserung der Bildqualität führt.
Gekoppelt an Makromoleküle, zum Beispiel monoklonale Antikörper, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Verwendung als organ- und tumorspezifische Therapeutika und Diagnostika finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch gegen alle bakteriellen Infektionen, die chemotherapeutisch mit Sulfonamiden zu behandeln sind, einzusetzen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes: Beispiel 1
2-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)-amid]-sulfonyl}-essigsäure
a) 6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethyl-phenylessigsäure
Unter Eisbadkühlung werden 6,33 g (100,62 mmol) rauchende Salpetersäure (100%) und 25,80 g (91,44 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid gemischt. Zu dieser Mischung gibt man 200 ml Nitroethan und 12,93 g (91,44 mmol) Phosphorpentoxid. Unter Kühlung werden nun 20,31 g (91,44 mmol) 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl- essigsäure, in 40 ml Nitroethan suspendiert, zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei 0 °C und läßt dann auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht bei Raumtem¬ peratur. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt kein Ausgangsmaterial mehr. Die Suspension wird auf 350 ml gekühlte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Dann wird mit 4N Salzsäure angesäuert, fünfmal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Pentan kristallisiert.
Ausbeute: 16,81 g (68,8 % d. Th.) Schmelzpunkt: 180,3 °C
Elementaranalyse: C9H5F4NO4 ber.: C 40.47 H 1,89 F 28,45 N 5,24 gef.: C 40,55 H 1,93 F 28,40 N 5,30
b) 6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethylphenylessigsäure-N-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3- dioxepan-6-yl)-amid
In 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 6,0 g (22,46 mmol) der unter Beispiel la) hergestellten Säure gelöst. Unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß werden nun 3,64 g (22,46 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol zugegeben. Man läßt 1 Stunde nach¬ rühren und gibt dann 3,64 g (22,46 mmol) gepulvertes 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3- dioxepan-6-ol dazu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Essigester auf, wäscht mit 10 % Zitronensäurelösung, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Substanz wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dienen Gemische aus Essigester und Ethanol. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 8,44 g (91,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: C16H18F4N2O6 ber.: 46,84 H 4,42 F 18,52 N 6,83 gef.: 46,74 H 4,50 F 18,63 N 6,78
6-Fluor-2-trifluormethyl-3-nitro-phenylessigsäure-N-(6-acetoxy-2.2-dimethyl-l,3- dioxepan-5-yl)-amid
In eine Mischung aus 2,6 ml (27,6 mmol) Acetanhydrid und 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlung das Gemisch aus 9,54 g (23,26 mmol) des unter lb) hergestellten Amids, 6 ml (74,2 mmol) trockenem Pyridin und einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin in 20 ml trockenem Tetrahydropyran getropft. Man läßt nach beendeter Zugabe 1 Stunde nachrühren, gibt dann 10 ml Ethanol dazu, läßt 30 Minuten nachrühren, engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt Essigester auf und wäscht mit 10 % Zitronensäure, danach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird kristallin erhalten.
Ausbeute: 9,40 g (89,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: Cjg^t^^O ber.: 47,79 N 4,46 F 16,80 N 6,19 gef.: 47,77 N 4,34 F 16,71 N 6,15 d) 3-Amino-6-fluor-2-trifluormethyl-phenylessigsäure-N-(6-acetoxy-2,2-dimethyl-l,3- dioxepan-5-yl)-amid
In 350 ml Ethanol werden 10,00 g (22,11 mmol) der unter Beispiel 1 c) hergestellten Nitroverbindung gelöst und mit 0,8 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 %, C) versetzt. Man evakuiert bis kein Schäumen mehr erfolgt, belüftet mit Wasserstoff und hydriert bis zur Aufnahme von 1485 ml (66,3 mmol) Wasserstoff. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 8,82 g (94,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: C18H22F4N2O5 ber.: C 50,53 H 5,30 F 19,98 N 7,34 gef.: C 50,41 H 5,37 F 20,09 N 7,41
e) 2-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(6-acetoxy-2,2-dimethyl-l,3- dioxepan-5-yl)-amid]-sulfamoyl}-essigsäuremethylester
In 120 ml Dichlormethan werden 9,34 g (22,11 mmol) der unter ld) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Man gibt 24 ml absolutes Pyridin sowie 100 mg 4-Dimethylaminopyridin dazu und kühlt auf 0 °C ab. Unter Kühlung werden nun 4,06 g (22,11 mmol) Chlorsulfonylessigsäuremethylester in 10 ml Dichlormethan gelöst zugetropft. Man läßt 1 Stunde bei 0 °C rühren, danach über Nacht bei Raum¬ temperatur. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit 10 % Zitronensäurelösung, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 7,66 g (62,0 % d. Th.) Schmelzpunkt: 172-74 °C
Elementaranalyse: C21H26F4N2O9S ber.: C 45,16 H 4,69 F 13,61 N 5,02 S 5,74 gef.: C 45,17 H 4,58 F 13,77 N 4,93 S 5,50 f) 2-{N-[4-Fluor-2 ιrifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)-amid]-sulfamoyl}-essigsäure
In 50 ml Ethanol werden 6,70 g (12 mmol) der unter Beispiel le) hergestellten Verbindung suspendiert. Man versetzt mit 18 ml (36 mmol) 2 N Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Ethanol/W asser gelöst, mit 34 ml Ionenaustauscher H + versetzt und kurz gerührt. Die Lösung zeigt einen pH-Wert von 4. Man filtriert vom Austauscher, wäscht mit Ethanol nach und engt im Vakuum ein. Man nimmt in destilliertem Wasser auf, versetzt emeut mit saurem Ionenaustauscher und erwärmt auf dem Wasserbad. Man läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren, filtriert vom Austauscher ab, wäscht gut mit destilliertem Wasser nach und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung. Die Titelverbindung ist ein Schaum.
Ausbeute: 5,39 g (97,1 % d. Th.)
Elementaranalyse: C15H18F4N2O8S ber.: C 38,97 H 3,92 F 16,43 N 6,06 S 6,93 gef.: C 39,12 H 3,98 F 16,29 N 6,00 S 6,90
Beispiel 2
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxy-2,3-dihydroxypropyl)- amid]-sulfamoyl }-propionsäure
a) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(6-acetoxy-2,2-dimethyl-l,3- dioxepan-5-yl)-amid]-sulfamoyl}-propionsäuremethylester
In 120 ml Dichlormethan werden in Analogie zu Beispiel le) 7,60 g (22,11 mmol) der unter ld) hergestellten Aminoverbindung mit 24 ml abolutem Pyridin, 100 mg 4-Di- methylaminopyridin sowie 4,13 g (22,11 mmol) 3-Chlorsulfonylρropionsäuremethyl- ester umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung kristallin aus Essigester/Hexan. Ausbeute: 7,99 g (63,1 % d. Th.) Schmelzpunkt: 146-148 °C
Elementaranalyse: C22H28F4N2O9S ber.: C 46,15 H 4,93 F 13,27 N 4,89 S 5,60 gef.: C 46,22 H 4,98 F 13,22 N 4,96 S 5,52
b) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxy-2,3- dihydroxypropyl)-amid]-sulfamoyl}-propionsäure
In 100 ml Ethanol werden 5,73 g (10 mmol) der unter 2a) hergestellten Verbindung gelöst. Man versetzt mit 15 ml 2N (30 mmol) Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 25 ml Ionen¬ austauscher H + (1,5 meq/ml, 37,5 mmol) dazu und erwärmt 90 Minuten auf 60 - 70 °C unter Rühren. Es ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man filtriert vom Austauscher, wäscht mit Wasser nach, engt im Vakuum zu einem Sirup ein und nimmt erneut in destilliertem Wasser auf. Die Titelverbindung wird durch Gefrier¬ trocknung als hygroskopischer Schaum erhalten.
Ausbeute: 4,40 g (92,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: CιgH2θ 4N2θ S ber.: C 40,34 H 4,23 F 15,95 N 5,88 S 6,73 gef.: C 40,40 H 4,29 F 16,01 N 5,94 S 6,68
Beispiel 3
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-carbamoylmethyl]-sulfamoyl }-propionsäure
a) 2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylacetamid
In 150 ml Ethanol werden 20 g (98,5 mmol) 2-Fluor-6-trifluormethyl-phenyl- acetonitril gelöst. Man stellt mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 und erwärmt auf 40 °C. Dann tropft man 15 ml (132,3 mmol) Wasserstoffperoxid (30 %), verdünnt mit 25 ml Wasser zu. und hält durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge den pH-Wert zwischen 9 - 10. Unter Schäumen fällt ein Feststoff aus. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Minuten nach, läßt abkühlen, saugt vom Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Die Titelverbindung wird in kristalliner Form erhalten.
Ausbeute: 12.64 g (58,0 % d. Th.) Schmelzpunkt: 172-174 °C
Elementaranalyse: C9H7F4NO ber.: C 48,88 H 3,19 F 34,36 N 6,33 gef.: C 49,01 H 3,25 F 34,40 N 6,30
6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethyl-phenylacetamid
In 60 ml Nitroethan werden unter Eiskühlung und Feuchtigkeitsausschluß 1,37 ml (33,3 mmol) rauchende Salpetersäure (100 %) und 10 g (66,7 mmol) Trifluor- methansulfonsäure gegeben. Zu dieser Mischung gibt man dann noch 14,22 g (100,05 mmol) Phosphorpentoxid. Unter weiterer Kühlung wird nun das unter Beispiel 3 a) hergestellte Amid (7,36 g 33,3 mmol) anteilweise zugegeben. Man läßt über das Wochenende bei Raumtemperatur nachrühren. Man kühlt erneut auf 0 °C und gibt Eis/Eiswasser dazu. Dann verdünnt man mit Dichlormethan, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält die Titelverbindung als Feststoff.
Ausbeute: 5,91 g (66,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: C9H6F4N2O3 ber.: C 40,62 H 2,27 F 34,36 N 6,33 gef.: C 40,71 H 2,33 F 34,31 N 6,40 c) 3-Amino-6-fluor-2-trifluormethyl-phenylacetamid
In 250 ml Ethanol werden 5,32 g (20 mmol) der unter 3b) hergestellten Nitrover- bindung sowie 0,40 g Peariman-Katalysator (Pd 20 %, C) gegeben. Man evakuiert und belüftet, wenn das Schäumen nachläßt, mit Wasserstoff. Man hydriert bis zur Auf¬ nahme von 1344 ml (60 mmol) Wasserstoff. Dann saugt man vom Katalysator ab, wäscht diesen gut mit Ethanol nach und engt die vereinigten Lösungen im Vakuum ein. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute: 4,55 g (96,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: C9H8F4N2O ber.: C 45,77 H 3,41 F 32,18 N 11,86 gef.: C 45,70 H 3,49 F 32,25 N 11,91
d) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-carbamoylmethyl]-sulfamoyl}- propionsäuremethylester
In 100 ml Dichlormethan werden 2,36 g (10 mmol) der unter Beispiel 3 c) herge¬ stellten Aminoverbindung gelöst. Man gibt dann 12 ml trockenes Pyridin, sowie eine Spatelspitze 4-Dimethyiaminopyridin dazu. Unter Kühlung tropft man nun 2,05 g (11 mmol) 3-Chlorsulfonylpropionsäuremethylester dazu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man schüttelt dann mit 2N Salzsäure aus, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung nach trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten, der zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Ethanol.
Ausbeute: 2.50 g (64,7 % d. Th.)
Elementaraπalyse: C13H14F4N2O5S ber.: C 40,42 H 3,65 F 19,67 N 7,25 S 8,30 gef.: C 40,34 H 3,70 F 19,77 N 7,31 S 8,24 e) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-carbamoylmethyl]-sulfamoyl}-propionsäure
In 100 ml Ethanol werden 3,86 (10 mmol) des unter Beispiel 3 d) hergestellten Esters gelöst. Zu der Lösung gibt man 10 ml (20 mmol) 2N Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Dünnschicht- chromatogramm zeigt kein Ausgangsmaterial mehr. Man stellt mit saurem Ionenaus¬ tauscher einen pH-Wert von 4 ein, saugt vom Harz ab, wäscht mit Wasser gut nach und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird erneuert, in destillertem Wasser aufgenommen und der Gefriertrocknung unterworfen. Die Titelverbindung wird als hygroskopischer Schaum erhalten.
Ausbeute: 3,45 g (92,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: C12H12F4N2O5S ber.: C 38,71 H 3,25 F 20,41 N 7,52 S 8,61 gef.: C 38,79 H 3,33 F 20,34 N 7,60 S 8,54
Beispiel 4
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-carboxymethyl]-sulfamoyl}-propionsäure
a) 2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylessigsäuremethylester
In 100 ml Methanol werden 4 ml konzentrierter Salzsäure und 10 g (49,2 mmol) 2-Fluor-6-trifluormethylphenylessigsäurenitril gelöst. Man kocht dann 3 Stunden am Rückfluß, engt im Vakuum auf ein Drittel ein, kühlt ab und verdünnt mit 300 ml Dichlormethan. Man schüttelt dann mit Wasser und mit gesättigter Natriumbicar¬ bonatlösung aus, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 10,41 g (89,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: C10H8F4N2O2 ber.: C 50,86 H 3,41 F 32,18 gef.: C 50,92 H 3,45 F 32,09 b) 6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethyl-3-nitro-phenylessigsäuremethylester
In 40 ml Nitroethan werden unter Rühren und Kühlung 1,37 ml (33,3 mmol) rauchende Salpetersäure (100 %) und 10 g (33,3 mmol) Trifluormethansulfonsäure sowie 14,22 g (100,05 mmol) Phosphoφentoxid gegeben. Dann tropft man den unter Beispiel 4a) hergestellten Ester in 10 ml Nitroethan gelöst langsam dazu und läßt 60 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man kühlt nun auf 0 °C und gibt Eis/Eiswasser dazu, versetzt mit Dichlormethan und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 64,25 g (64,25 g % d. Th.)
Elementaranalyse: C10H7F4NO4 ber.: C 42,72 H 2,51 F 27,03 N 4,98 gef.: C 42,78 H 2,55 F 27,00 N 5,04
c) 3-Amino-6-fluor-2-trifluormethyl-phenylessigsäuremethylester
In 40 ml Eisessig werden 6,8 g (30 mmol) Zinn-(II)-chlorid, Dihydrat, unter Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen entsteht eine feine Suspension. In diese tropft man die unter Beispiel 4b) erhaltene Nitroverbindung 2,81 g (10 mmol) gelöst in 10 ml Eisessig. Nach kurzem Nachrühren wird ein Dünnschichtchromatogramm angefertigt. Es zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist und daß nur ein Produkt entstanden war. Die klare gelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonat¬ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 2,21 g (88,0 % d. Th.)
Elementaranalyse: C10H9F4NO2 ber.: C 47,82 H 3,61 F 30,25 N 5,58 gef.: C 47,78 H 3,66 F 30,30 N 5,62 d) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäuremethylester]-sulfonyl}- propionsäuremethylester
In 50 ml Dichlormethan und 9 ml trockenem Pyridin werden 2,51 g (10 mmol) der unter Beispiel 4c) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Man kühlt auf -5 °C ab und tropft dann 1,87 g (10 mmol) 3-Chlorsulfonylpropionsäuremethylester, gelöst in 10 ml Dichlormethan dazu. Man läßt auftauen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit 2N Salzsäure sowie gesättigter Natriumbicarbonatlösung nach, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 2,56 g (63,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: C14H15F4NO6S ber.: C 41,90 H 3,77 F 18,94 N 3,49 S 7,99 gef.: C 41,98 H 3,86 F 18,98 N 3,52 S 7,92
e) 3-[N-(4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure)-sulfamoyl]-propionsäure
In 10 ml Ethanol werden 1,99 g (5 mmol) der unter Beispiel 4 d) erhaltenen Verbindung gelöst. Man versetzt mit 10 ml (20 mmol) 2N Natronlauge, erv ärmt kurz auf dem Wasserbad und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Gemäß Dünnschichtchromatogramm ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man engt im Vakuum weitgehend ein, nimmt in destilliertem Wasser auf, versetzt die Lösung mit Ionenaustauscher H + bis der pH-Wert auf 4 gesunken ist, saugt vom Austauscher ab, wäscht gut mit Wasser nach und engt im Vakuum weitgehend ein. Man verdünnt erneut mit Wasser und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung. Die Substanz wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 1,71 g (91,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: C12H11F4NO6S ber.: C 38,61 H 2,97 F 20,36 N 3,75 S 8,59 gef.: C 38,72 H 3,06 F 20,42 N 3,80 S 8,63 Beispiel 5
N-{4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-amid]}- trifluormethylsulfonamid
a) 2-Fluor-phenyl-l,3-bis(essigsäuremethylester)
In 100 ml Methanol werden 20 g (114,8 mmol) 2-Fluoφhenyl-l,3-bis(essigsäurenitril) gelöst. Nach Zugabe von 5 ml (275,6 mmol) Wasser kühlt man auf -10 °C und leitet Salzsäuregas bis zur Sättigung ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureethylester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 26,45 g (95,9 % d. Th.) Schmelzpunkt: 58,6 °C
Elementaranalyse: C12H13FO4 ber.: C 60,00 H 5,45 F 7.91 gef: C 59,84 H 5,37 F 8,12
b) 2-Fluor-phenyl-l,3-bis(essigsäure)
In 460 ml Dioxan werden 37,33 g (155,39 mmol) des unter Beispiel 5a) hergestellten Diesters gelöst. Man gibt 163,2 ml (326,4 mmol) 2N Natronlauge dazu und erwärmt kurz. Man läßt über Nacht rühren, engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser auf und säuert mit 2N Salzsäure an. Man nimmt in Essigester auf, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als weiße Kristalle.
Ausbeute: 28,64 g (86,9 % d. Th.) Schmelzpunkt: 177,5 °C
Elementaranalyse: C 0H9FO4S ber.: C 56,61 H 4,28 F 8,95 gef.: C 56,47 H 4,42 F 8,77 c) 2-Fluor-5-nitropιienyl-l,3-bis(essigsäure)
In eine Mischung aus 78 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10,16 ml 65 % Salpetersäure werden unter Kühlung 28,05 g (134,32 mmol) der unter Beispiel 5b) erhaltenen Säure gegeben. Man läßt 3 Stunden nachrühren. Das Dünnschichtchroma¬ togramm zeigt vollständige Umsetzung. Man gießt den Ansatz auf Eis/Wasser, versetzt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält die Titelverbindung in kristalliner Form. Die Umkristallisation erfolgt aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 33,99 g (98,4 % d. Th.) Schmelzpunkt: 182 °C
Elementaranalyse: Cκ)HgFN06 ber.: C 46,70 H 3,14 F 7,39 N 5,45 gef.: C 46,64 H 3,18 F 7,44 N 5,61
d) 2-Fluor-5-nitrophenyl-l,3-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5- yl)-amid]
In 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,14 g (20 mmol) der unter Bei¬ spiel 5 c) hergestellten Verbindung gelöst. Man versetzt unter Kühlung mit 8,24 g (20 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, läßt 30 Minuten rühren und gibt dann das 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-ol dazu. Man läßt 24 Stunden rühren, saugt ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt in Dichlormethan auf, wäscht mit kalter 10 % Zitronensäurelösung, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 8,08 g (74,3 % d. Th.) Schmelzpunkt: 190,7 °C Ethanol/Hexan
Elementaranalyse: C24H34FN3O10 ber.: C 53,03 H 6,30 F 3,50 N 7,73 gef: C 53,14 H 6,38 F 3,55 N 7,67 e) 5-Amino-2-fluo.--phenyl-l,3-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan- 5-yl)-amid]
In 200 ml Ethanol werden 5,44 g (10 mmol) der unter Beispiel 5 d) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt 0,4 g Peariman-Katalysator (Pd 20 %, c) dazu, evakuiert bis das Schäumen aufhört, belüftet mit Wasserstoff und hydriert bis zur Aufnahme von 672 ml (30 mmol) Wasserstoff. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht ihn mit Ethanol nach und engt die vereinigten Lösungen im Vakuum ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 4,96 g (96,5 % d. Th.)
Elementaranalyse: C24H3gFN3θgS ber.: C 56,13 H 7,07 F 3,70 N 8,18 gef.: C 56,23 H 7,14 F 3,76 N 8,12
f) N-{4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)- amid]}-trifluormethylsulfonamid
In einer Mischung aus 30 ml Dichlormethan und 9,8 ml trockenem Pyridin werden 5,14 g (10 mmol) der unter Beispiel 5e) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Man kühlt auf -5 °C und tropft dann 1,69 g (10 mmol) Trifluormethansulfonsäurechlorid gelöst in 10 ml Dichlormethan zu. Man läßt 2 Stunden bei der tiefen Temperatur rühren. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt dann kein Ausgangsmaterial mehr. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 4,42 g (68,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: C25H35F4N3O10S ber.: C 46,51 H 5,46 F 11,77 N 6,51 S 4,97 gef: C 46.60 H 5.51 F 11,83 N 6,44 S 5,06 g) N-{4-Fluoφhen/I-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl- amid]}-trifluormethylsulfonamid
In 100 ml Ethanol werden 6,46 g (10 mmol) der unter Beispiel 5 f) hergestellten Ver¬ bindung gelöst. Man versetzt mit 15 ml (30 mmol) 2N Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann gibt man 25 ml (37,5 mmol) Ionenaustauscher H+ (1,5 meq/ml) hinzu und läßt eine halbe Stunde nachrühren. Man saugt vom Austauscher ab, wäscht diesen gut mit Wasser nach und engt die vereinigten Lösungen im Vakuum ein. Man nimmt in destilliertem Wasser auf und gewinnt das Produkt durch Gefriertrocknung. Die Titelverbindung wird als hygroskopischer Schaum erhalten.
Ausbeute: 4,94 g (87,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: C19H27F4N3O10S ber.: C 40,36 H 4,81 F 13,44 N 7,43 S 5,67 gef: C 40,44 H 4,87 F 13,51 N 7,37 S 5,60
Beispiel 6
N-{4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl-amid]}- 2,2,2-trifluorethylsulfonamid
a) N-{4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)- amid]}-2,2,2-trifluormethylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 5 f) werden 5,14 g (10 mmol) der unter Beispiel 5 e) herge¬ stellten Aminoverbindung in einer Mischung aus 30 ml Dichlormethan und 9,8 ml trockenem Pyridin mit 1,83 g (10 mmol) 2-Chlorsulfonyl-l,l,l-trifluorethan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 4,80 g (72,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: C26H37F4N3O1QS ber.: C 47,34 H 5,65 F 11,52 N 6,37 S 4,86 gef.: C 47,43 H 5,71 F 11.59 N 6,41 S 4,82 b) N-{4-Fluoφheι.yl-3,5-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)- amid]}-2,2,2-trifluorethylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 5 g) werden 3,30 g (5 mmol) der unter Beispiel 6 a) hergestellten Verbindung in 50 ml Ethanol gelöst, mit 8 ml (16 mmol) 2 N Natronlauge verseift und mit 15 ml Ionenaustauscher H+ (1,5 meq/ml) in die Schutzgruppenfreie Verbindung überführt. Die Titelverbindung wird durch Gefriertrocknung als hygroskopischer Schaum erhalten
Ausbeute: 2,54 g (87,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: C20H29F4N3OX0S ber.: C 41,45 H 5,04 F 13,11 N 7,25 S 5,53 gef: C 41,40 H 5,10 F 13,19 N 7,18 S 5,61
Beispiel 7
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)]-sulfamoyl}-propionsäure
a) 4-Fluor-2-trifluormethyl-N-tert.-butoxycarbonyl-anilin
In 200 ml trockenem Tetrahydrofruan werden 17,91 g (100 mmol) 4-Fluor-2-tri fluormethyl-anilin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man die Lösung von 43,65 g (200 mmol) Bis(tert.-butoxy)-dicarbonat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man läßt über Nacht rühren, engt dann im Vakuum ein und erhält das 4-Fluor-2- trifluormethyl-phenyl-(tert.-butoxycarbonyl)-imid. Die Verbindung wird durch Umkristallisation aus Diethylether/Hexan gereinigt (Schmelzpunkt: 88 - 90 °C).
Man nimmt sie in 250 ml Acetonitril auf, versetzt mit einer katalytischen Menge Magnesiumperchlorat und erwärmt 3 Stunden auf 50 °C. Man engt im Vakuum ein, nimmt in Diethylether auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 25,89 g (92,7 % d. Th.) Schmelzpunkt: 61 - 62 °C Elementaranaly. t: C12H13F4NO2 ber.: C 51,62 H 4,69 F 27,22 N 5,02 gef: C 51,56 H 4,74 F 27,17 N 5,13
b) 2-(3-Benzyloxy-2-hydroxy)-propyl-6-tert.-butoxy-carbonylamino-3-fluor- benzotriflurid
In 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,149 g (9,9 mmol) N,N,N,N- Tetramethylethylendiamin gelöst und unter Argon auf -70 °C abgekühlt. Dann tropft man bei dieser Temperatur 12,0 ml (20,4 mmol) 1,70 N n Butvllithium dazu und rührt 30 Minuten nach. Man löst die unter Beispiel 7a) hergestellte Verbindung (2,51 g, 9 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran und tropft sie ebenfalls bei der tiefen Temperatur zu. Nach 3 Stunden tropft man die Lösung von 1,869 g (11,4 mmol) Benzylgiycidether in 5 ml Tetrahydrofuran bei -65 bis -70 °C zu und läßt 1 Stunde bei -70 °C und dann über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man gießt dann in ein Gemisch aus Ether und gesättigter Kochsalzlösung, rührt gut durch und trennt die organische Phase ab. Man trocknet sie über Natriumsulfat engt sie im Vakuum ein und reinigt die Substanz durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 3,30 g (82,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: C22H25F4NO4 ber.: C 59,59 H 5,68 F 17,14 N 3,16 gef: C 59,66 H 5,75 F 17,21 N 3,12
c) 2-(3-Benzyloxy-2-acetoxy)-propyl-6-tert.-butoxy-carbonylamino-3-fluor- benzotriflurid
In 100 ml Dichlormethan werden 8,87 g (20 mmol) der unter Beispiel 7 b) herge¬ stellten Verbindung gelöst. Man gibt dann eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin sowie 1,582 g (20 mmol) Pyridin dazu und tropft dann unter Rühren und Kühlung 1,57 g (20 mmol) Acetylchlorid in 10 ml Dichlormethan dazu. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen Wasser und Dichlormethan, wäscht die organische Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natrium sulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten. Ausbeute: 8,96 g (92,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: C24H27F4NO5 ber.: C 59,38 H 5,61 F 15,65 N 2,89 gef.: C 59,51 H 5,68 F 15,70 N 2,86
d) 6-Amino-2-(3-benzyloxy-2-acetoxy)-propyl-3-fluor-benzotrifluorid
In 100 ml Dichlormethan werden 4,86 g (10 mmol) der unter Beispiel 7 c) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann 1 ml Trifluoressigsäure in 10 ml Dichlormethan dazu, läßt 5 Minuten nachrühren und versetzt dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, bis die Lösung alkalisch reagiert. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 3,48 g (90,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: C19H19F4NO3 ber.: C 59,22 H 4,97 F 19,72 N 3,63 gef: C 59,33 H 5,06 F 19,73 N 3,69
e) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-(2-acetoxy-3-benzyloxy-propyl)-sulfamoyl }- propionsäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 e) werden 3,85 g (10 mmol) der unter Beispiel 7 d) hergestellten Aminoverbindung in 60 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 0,791 g (10 mmol) trockenem Pyridin mit 1,866 g 3-ChlorsulfonylpropinsäuremethyI- ester umgesetzt und in analoger Weise aufgearbeitet. Man reinigt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel, wobei ein Gemisch aus Essigester und Hexan als Elutionsmittel dient. Die Titelverbindung wird als amoφher Schaum erhalten.
Ausbeute: 3.35 g (62,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: C23H25F4NO7S ber.: C 51,59 H 4,71 F 14,19 N 2,62 S 5,99 gef: C 51,69 H 4,76 F 14,25 N 2,65 S 6,08 f) 3-{N-[4-Fluor-2-.rifluormethylphenyl-3-(2,3-dihydroxy-propyl)]-sulfamoyl}- propionsäure
In Analogie zu Beispiel 1 g) werden 5,36 g (10 mmol) der unter Beispiel 7 e) hergestellten Verbindung in Ethanol gelöst, mit 15 ml (30 mmol) 2N Natronlauge versetzt, kurz auf dem Wasserbad erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 20 ml (40 mmol) Ionenaustauscher H+ (1,5 meq/ml) , rührt eine halbe Stunde, saugt vom Austauscher ab, wäscht mit Ethanol nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol aufgenommen, mit 0,4 g Peariman-Katalysator (Pd 20 %, c) versetzt und bis zur Aufnahme von 224 ml (10 mmol) Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in destilliertem Wasser aufgenommen und der Gefriertrocknung unterworfen. Die Titelverbindung wird als hygroskopischer Schaum erhalten.
Ausbeute: 3,14 g (80,7 % d. Th.)
Elementaranalyse: C13H15F4NO6S ber.: C 41,11 H 3,88 F 19,52 N 3,60 S 8,24 gef: C 40,04 H 3,93 F 19,61 N 3,66 S 8,17
Beispiel 8
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-(2-hydroxy-l-methoxy-ethyl]-sulfamoyl}- propionsäure
a) 3-Fluor-2-(l-hydroxy-2-methoxy)-ethyl-benzoesäure-trifluorid
In Analogie zu Beispiel 7 b) werden 3,28 g (20 mmol) 3-Fluor-benzotrifluorid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 2,56 g (22,0 mmol) N,N,N,N- Tetramethylethylendiamin mit 28,5 ml (45,60 mmol) 1,6 N n Butyllithium in Hexan und danach mit 1,73 g (23,3 mmol) trockenem methanolfreiem Methoxyacetaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Man arbeitet analog Beispiel 7 b) auf, und erhält nach Chromatographie an Kieselgel, bei der eine Mischung aus Essigester und Hexan als Elutionsmittel verwendet wird, die Titelverbindung als amoφhen Schäum. Ausbeute: 2,73 g (57,2 % d. Th.)
Elementaranalyse: C^gH 10^4^2 ber.: C 50,43 H 4,23 F 31,91 gef: C 50,52 H 4,31 F 31,86
b) 2-(2-Acetoxy- l-methoxy)-ethy 1-3-fluor-benzoesäuretrifluorid
15 mmol der unter Beispiel 8a) hergestellten Verbindung werden in 60 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 1,19 g (15 mmol) trockenes Pyridin sowie eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin dazu und tropft dann unter Kühlung 1,18 g (15 mmol) Acetylchlorid in 10 ml Dichlormethan dazu. Nach Rühren über Nacht wird mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockene ein. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 4,02 g (95,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: C12H12 4O3 ber.: C 51,44 H 4,32 F 27,12 gef: C 51,52 H 4,40 F 27,16
c) 2-(2-Acetoxy-l-methoxy)-ethyl-3-fluor-6-nitro-benzoesäuretrifluorid
In Analogie zu Beispiel 4 b) wird die unter 8 b) hergestellte Verbindung nitriert. In 40 ml Nitroethan werden 10 g (33,3 mmol) Trifluormethansulfonsäure, 1,37 ml (33,3 mmol) rauchende Salpetersäure (100 %) sowie 14,22 g (100,95 mmol) Phosphoφentoxid vorgelegt. Dazu werden dann 9,33 g (33,3 mmol) des Benzo- trifluorids in 10 ml Nitroethan gegeben. Man verfährt wie unter Beispiel 4 b) beschrieben weiter. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 8,97 g (82,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: C12H11F4NO5 ber.: C 44,32 H 3,41 F 23,37 N 4.31 gef: C 44,26 H 3,45 F 23,46 N 4,35 d) 6-Amino-2-(2--cetoxy-l-methoxy)-ethyl-3-fluor-benzoesäuretrifluorid
In 40 ml Eisessig werden 6,8 g Zinn(II)-chlorid, Dihydrat warm gelöst. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft dann die Lösung von 3,25 g (10 mmol) der unter Beispiel 8 c) hergestellten Nitroverbindung in 10 ml Eisessig dazu. Man läßt kurz nachrühren, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand mit Dichlormethan. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Titelverbindung wird als dünnschichtchromato- graphisch einheitliches Öl erhalten.
Ausbeute: 2,29 g (77,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: C12H13F4NO3 ber.: C 48,82 H 4,44 F 25,74 N 4,74 gef: C 48,93 H 4,49 F 25,62 N 4,77
e) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-(2-acetoxy-l-methoxy-ethyl]-sulfamoyl}- propionsäuremethylester
In einem Gemisch aus 50 ml Dichlormethan und 9 ml trockenem Pyridin werden 2,95 g (10 mmol) der unter Beispiel 8d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Nach Abkühlen auf 0 °C tropft man dann die Lösung von 1,87 g (10 mmol) 3-Chlor- sulfonylpropionsäuremethylester dazu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen 'ind rührt über Nacht. Dann verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit 2N Salzsäure das Pyridin aus, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung nach, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei ein Gemisch aus Essigester und Hexan als Elutionsmittel dient. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 2,83 g (63,5 % d. Th.)
Elementaranalyse: C16H19F4NO7S ber.: C 43,15 H 4,30 F 17,06 N 3,14 S 7,20 gef: C 43,22 H 4,36 F 17,01 N 3,18 S 7,28 f) 3-{N-[4-Fluor-r-trifluormethylphenyl-3-(2-hydroxy-l-methoxy-ethyl]-sulfamoyl}- propionsäure
In 100 ml Ethanol werden 4,45 g (10 mmol) der unter Beispiel 8e) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt 15 ml (30 mmol) 2N Natronlauge dazu, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann versetzt man mit 25 ml (37,5 mmol) Ionenaustauscher H+ (1,5 meq/ml), rührt 30 Minuten nach, filtriert vom Austauscher ab, wäscht gut mit Wasser nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man wiederholt das Einengen der wässrigen Lösung, nimmt dann emeut in destilliertem Wasser auf und unterwirft der Gefriertrocknung. Die Titel¬ verbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 3.00 g (84,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: C10H15F4NO6S ber.: C 34,00 H 4,28 F 21,51 N 3,96 S 9,08 gef: C 34,09 H 4,36 F 21,44 N 4,00 S 9,16
Beispiel 9
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-benzoesäure-N-bis(2-hydroxyethyl)-amid]- sulfamoyl}-propionsäuremethylester
a) 6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure
In eine auf 0 °C gekühlte Lösung aus 17,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 2,5 g (12,0 mmol) 2-Fluor-6-trifluormethyl-benzoesäure werden 1,05 ml (23,3 mmol) konzentrierte Salpetersäure (65 %), die ebenfalls auf 0 °C vorgekühlt war, getropft. Man läßt 1 Stunde bei 0 °C nachrühren und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt dann in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Dichlormethan, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige mit Dichlormethan. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Titelverbindung wird in kristalliner Form erhalten. Ausbeute: 1,95 (64,2 % d. Th.) Schmelzpunkt: 190 °C
Elementaranalyse: CgH3F4N04 ber.: C 37,96 H 1,19 F 30,02 N 5,53 gef: C 38,00 H 1,25 F 30,09 N 5,60
b) 6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure-bis(2-hydroxyethyl)-amid
In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2,53 g (10 mmol) der nach Beispiel 9a) hergestellten Säure gelöst. Man kühlt auf 0 °C und gibt 1 ,622 g (10 mmol) Carbonyl- diimidazol dazu. Nach einer Stunde Rühren bei 0 °C gibt man 1,051 g (10 mmol) Diethanolamin in 3 ml Tetrahydrofuran dazu und läßt dann über Nacht bei Raum¬ temperatur rühren. Man engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Dichlor¬ methan auf, wäscht mit 2N Salzsäure, gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt dann im Vakuum zur Trockne ein. Die Reinigung der Verbindung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Ethanol. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 1,58 g (76,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: C12H12F4N2O5 ber.: C 42,36 H 3,55 F 22,34 N 8,23 gef: C 42,42 H 3,61 F 22,28 N 8,15
c) 6-Fluor-3-nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure-bis(2-acetoxyethyl)-amid
In 100 ml Dichlormethan werden 6,81 g (20 mmol) der unter Beispiel 9c) herge¬ stellten Verbindung gelöst und mit 3,32 g (42 mmol) trockenem Pyridin versetzt. Man kühlt auf 0 °C und tropft dann 3,30 g (42 mmol) Acetylchlorid in 20 ml Dichlor¬ methan gelöst, zu. Nach Rühren über Nacht wäscht man die Lösung mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als zähes Öl erhalten. Ausbeute: 7,49 g (88,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: C16H16F4N2O7 ber.: C 45,29 H 3,80 F 17,91 N 6,60 gef: C 45,22 H 3,85 F 17,99 N 6,64
d) 3-Amino-6-fluor-2-trifluormethyl-benzoesäure-bis(2-acetoxyethyl)-amid
In 200 ml Ethanol werden 8,49 g (20 mmol) der unter Beispiel 9c) beschriebenen Nitroverbindung gelöst. Man versetzt mit 0,8 g Peariman-Katalysator (Pd 20 %, c), evakuiert bis zum Abklingen des Schäumens, belüftet mit Wasserstoff und hydriert bis zur Aufnahme von 1344 ml (60 mmol) Wasserstoff. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt die vereinigten Lösungen im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als zähes Öl erhalten.
Ausbeute: 7,32 g (92,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: Ci6HχgF4N2θ5 ber.: C 48,74 H 4,60 F 19,27 N 7,10 gef: C 48,86 H 4,71 F 19,40 N 7,19
e) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-benzoesäure-N-bis(2-acetoxyethyl)-amid]- sulfamoyl}-propionsäuremethylester
In 100 ml Dichlormethan werden 3,943 g (10 mmol) der unter Beispiel 9d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Man gibt 0,791 g (10 mmol) trockenes Pyridin dazu, kühlt auf -5 °C und tropft dann 1,866 g (10 mmol) 3-Chlorsulfonylpropion- säuremethylester, in 10 ml Dichlormethan gelöst, dazu. Man rührt noch 1 Stunde bei der tiefen Temperatur, danach noch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wäscht man mit 2 N Salzsäure, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und unterzieht den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel, bei der ein Gemisch aus Essigester und Hexan als Elutionsmittel dient. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten. Ausbeute: 3,37 g (61,9 % d. Th.)
Elementaranalyse: C20H24F4N2O9S ber.: C 44,12 H 4,44 F 13,96 N 5,15 S 5,89 gef: C 44,30 H 4,49 F 14,00 N 5,20 S 5,94
f) 3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-benzoesäure-N-bis(2-hydroxyethyl)-amid]- sulfamoyl }-propionsäure
In 100 ml Ethanol werden 5,45 g (10 mmol) der unter Beispiel 9e) dargestellten Verbindung gelöst . Man versetzt mit 25 ml (50 mmol) 2 N Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß nur ein Produkt entstanden ist. Man versetzt mit 40 ml (60mmol) Ionenaustauscher H+ (1,5 meq/ml), rührt eine halbe Stunde nach, saugt vom Austauscher ab und wäscht diesen gut mit Wasser nach. Die vereinigten Lösungen werden im Vakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und erneut eingeengt. Der Rückstand wird dann in destilliertem Wasser gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält die Titelverbindung als hygroskopischen Schaum.
Ausbeute: 3,78 g (84,6 % d. Th.)
Elementaranalyse: Ci5Hχ F4N2θ7S ber.: C 40,36 H 4,06 F 17,02 N 6,28 S 7,18 gef: C 40,40 H 4,l l F 17,13 N 6,40 S 7,11
Beispiel 10
2-{2-(N-<4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)- amid]>-sulfamoyl)-acetylamino}-2-methyl-2-trifluormethylessigsäure
a) 2-{2-(N-<4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan- 5-yl)-amid]>-sulfamoyl)-essigsäuremethylester
In 100 ml Dichloremethan werden 5,14 g (10 mmol) der unter Beispiel 5e) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Man kühlt auf -5 °C ab, versetzt mit 0,791 g (10 mmol) trockenem Pyridin und tropft dann 1,726 g (10 mmol) 2-Chlorsulfonyl- essigsäuremethylester in 10 ml Dichlormethan dazu. Man rührt 1 Stunde bei der tiefen Temperatur und dann bei Raumtemperatur noch über Nacht. Man wäscht dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Ethanol. Die Titelverbindung wird als amoφher Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,47 g (84,2 % d. Th.)
Elementaranalyse: C27H40FN3O12S ber.: C 49,92 H 6,21 F 2,92 N 6,47 S 4,94 gef: C 49,98 H 6,27 F 2,96 N 6,51 S 4,90
2-{2-(N-<4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan- 5-yl)-amid]>-sulfamoyl}-essigsäure
In 80 ml Ethanol werden 6,50 g (10 mmol) der unter Beispiel 10a) hergestellten Ver¬ bindung gelöst. Man versetzt mit 10 ml (20 mmol) 2N Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann engt man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in destilliertem Wasser auf und versetzt mit 13,4 ml (20,1 mmol) Ionenaustauscher H+ (1,5 meq/ml). Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert vom Austauscher, wäscht gut mit destilliertem Wasser nach und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung.
Ausbeute: 5,87 g (92,4 % d. Th.)
Elementaranalyse: C26H3gFN3θχ2S ber.: C 49,13 H 6,03 F 2,99 N 6,61 S 5,04 gef: C 49,08 H 6,11 F 3,06 N 6,72 S 5,10 c) 2-{2-(N-<4-Fl uφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)-amid]>- sulfamoyl)-acetylamino}-2-methyl-2-trifluormethyl-essigsäure
In 100 ml Dichlormethan werden 6,36 g (10 mmol) der unter Beispiel 10 b) hergestellten Verbindung gelöst. Man kühlt auf -5 °C ab und gibt dann 1,622 g (10 mmol) Carbonyldiimidazol dazu, läßt 1 Stunde bei der tiefen Temperatur rühren, und gibt dann unter weiterem Kühlen die Lösung von 1,571 g (10 mmol) 2-Trifluor- methyl-2-amino-propionsäure [dargestellt nach H. Waternabe et al., Tetrahedron Letter 33, 4333 (1992)] sowie 1,012 g (10 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlor¬ methan unter Rühren dazu. Man läßt noch 1 Stunde bei der tiefen Temperatur rühren, danach weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutions¬ mittel dient ein Gemisch aus Essigester/Ethanol/Triethylamin. Die Titelverbindung wird als Triethylammoniumsalz eluiert. Die freie Säure wird durch Behandeln mit 8 ml (12 mmol) lonenaustaucher H+ (1,5 meq/ml) gewonnen.
Ausbeute: 5,28 g (68,1 % d. Th.)
Elementaranalyse: C30H42F4N4O13S ber.: C 46,51 H 5,46 F 9.81 N 7,23 S 4,14 gef: C 46,45 H 5,53 F 9,90 N 7,31 S 4,20
d) 2-{2-(N-<4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)-amid]>-sulfamoyl)-acetylamino}-2-methyl-2-trifluormethyl- essigsäure
In 80 ml Ethanol werden 3,874 g (5 mmol) der unter Beispiel 10c) hergestellten Säure gelöst. Man versetzt mit 5 ml Ionenaustauscher H+ und erwärmt unter Rühren 3 Stunden auf 60 °C. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß kein Ausgangs¬ material mehr vorhanden ist. Man filtriert vom Austauscher ab, wäscht gut mit destilliertem Wasser nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt erneut in destilliertem Wasser auf und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung. Man erhält sie als hygroskopischen Schaum. Ausbeute: 3,26 g (93,8 % d. Th.)
Elementaranalyse: C24H34F4N4O13S ber.: C 41,50 H 4,93 F 10,94 N 8,07 S 4,62 gef: C 41,51 H 4,98 F 10,99 N 8,02 S 4,66
Beispiel 11
2-{2-(N-<4-Fluor-2-trifluormethylphenyi-3-essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)-amid]-sulfamoyl>)-acetylamino}-essigsäure
a) 2-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3- dioxepan-5-yl)-amid]-sulfamoyl}-acetylamino}-essigsäure-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 5,59 g (10 mmol) der unter Beispiel 1 e) hergestellten Verbindung suspendiert. Man versetzt mit 15 ml (30 mmol) 2N Natronlauge, erwärmt kurz auf dem Wasserbad und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in destilliertem Wasser gelöst, mit Ether extrahiert, und die Lösung wird mit Ionenaustauscher H+ auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Man filtriert vom Austauscher ab, wäscht mit destilliertem Wasser nach und unterwirft der Gefriertrocknung. Der Rückstand wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,31 g (10 mmol) Glycin-tert.-butylester, 1,15 g (10 mmol) Hydroxysuccinimid und 2,27 g (11 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt vom Feststoff ab, engt im Vakuum ein, nimmt in Essigsäureethylester auf und wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat engt man im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 4,32 g (67,2 % d. Th.)
Elementaranalyse: C24H33F4N3O9S ber.: C 46,83 H 5,40 F 12,34 N 6,83 S 5,21 gef: C 46,90 H 5,45 F 12,39 N 6,78 S 5,16 2-{2-(N-<4-Fluo.-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)-amid]-sulfamoyl>-acetylamino}-essigsäure
In 100 ml feuchtem Ethanol werden 6,16 g (10 mmol) der unter Beispiel lg) herge¬ stellten Verbindung gelöst. Man gibt 5 ml Ionenaustauscher H+ dazu und erwärmt unter Rühren auf 60 - 70 °C. Nach 90 Minuten ist kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Man saugt vom Austauscher ab, wäscht gut mit Wasser nach und engt im Vakuum zu einem viskosen Öl ein. Man nimmt in destilliertem Wasser auf und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung als hygroskopischen Schaum.
Ausbeute: 4,79 g (92,3 % d. Th.)
Elementaranalyse: C17H21F4N3O9S ber.: C 39,31 H 4,07 F 14,63 N 8,09 S 6,17 gef: C 39,40 H 4,14 F 14,55 N 8,17 S 6,26

Claims

Patentansprüche
1.) Disubstituierte, eine CF3-Grupppe enthaltende, p-Fluorbenzolsulfonamide der allgemeinen Formel I
woπn
Z für eine CF3-Gruppe oder ein Wasserstoffatom,
Y für eine Cj-C6-Alkylgruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, eine (CH^QCOOH- oder (CH2)0CONR1R2-Gruppe mit o in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1 und R1 und R2 unabhängig voneinander in der Bedeutung von Wasserstoff und einer gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituierten Cj-Cg-Alkylgruppe,
X für ein Wasserstoffatom oder für eine der für Y angegebenen Bedeutungen,
W für eine C0-C6-Alkylengruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann,
n für die Ziffern 0 oder 1,
A für die Reste -OH, OR3, -CF3, CH2CF3, -NH-CH2-COOH,
-NH-CR3(CF3)-COOH mit R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxygruppe(n) substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Cι-C6-Alkylgruppe steht, mit den Maßgaben, daß X für ein Wasserstoffatom steht, wenn Z eine CF3-Gruppe bedeutet, daß X eine der für Y angegebenen Bedeutungen hat, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht und daß gewünschtenfalls die im Molekül vorhandenen Säuregruppen in Form ihrer Amide oder in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Basen vorliegen.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Wasserstoffatom steht und X die gleiche Bedeutung wie Y hat.
3.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y für die Gruppen -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2-CH(OH)-CH2OH; -CH(OH)-CH2-OCH3, -CON(CH2CH2OH)2, -CH2CONH-CH-CH(OH)-CH7OH, -CH2CONHCH(CH^OH)^,
I
CH2OH -CH->CONH-CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH,CONH-CH2(CH)4-CH2OH
I
OH steht.
4.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W für die Gruppen -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-O-CH2-CH2-; -CH2-CH(OH)-CH2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -CH2-CH(COOH)-CH2-; CH2-CH2-O-CH2- steht.
5.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest -(W-CO)n-A für die Gruppen -CF3, -CH2CF3, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CHιCONHCH2COOH, -CH2CONHC(CF3)COOH,
I
CH3 -CH2CONHCH(CF3)COOH, steht.
6.) 2-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxymethyl- 2,3-dihydroxypropyl)-amid]-sulfamoyl}-essigsäure;
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-essigsäure-N-(l-hydroxy- 2,3-dihydroxypropyl)-amid]-sulfamoyl}-propionsäure;
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-carbamoylmethyl]-sulfamoyl}-propionsäure;
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-carboxymethyl]-sulfamoyl}-propionsäure;
N-{4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)- amid]}-trifluormethylsulfonamid;
N-{4-Fluoφhenyl-3,5-bis[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)- amid]}-2,2,2-trifluorethylsulfonamid;
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-(2,3-dihydroxypropyl)]-sulfamoyl}-propion- säure;
3-{N-[4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-(2-hydroxy-l-methoxy)-ethyl]-sulfamoyl}- propionsäure;
3-{N-[4-Fluor-2-trifluoπnethylphenyl-3-benzoesäure-N-bis(2-hydroxyethyl)-amid]- sulfamoyl }-propionsäure; 2-{2-(N-<4-Fluoφhenyl-3,5-bis-essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxy- propyl)-amid-]>-sulfamoyl)-acetylamino}-2-methyl-2-trifluormethyl-essigsäure;
2-{2-N-<4-Fluor-2-trifluormethylphenyl-3-[essigsäure-N-(l-hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropyl)-amid-]-sulfamoyl>-acetylamino}-essigsäure;
7.) Diagnostische Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
8.) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als NMR-Diagnostika.
9.) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur in-vivo-pH-Wert-Messung.
10.) Verfahren zur Herstellung von disubstituierten, eine CF3-Gruppe enthaltende, p-Fluor-benzolsulfonamiden der allgemeinen Formel I
F
(I).
NHS02(CH2)m-(CO)n-A
woπn
Z für eine CF3-Gruppe oder ein Wasserstoffatom, Y für eine Ci-Cö-Alkylgruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, eine (CH^QCOOH- oder (CH^QCONR ^-Gruppe mit o in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1 und R1 und R2 unabhängig voneinander in der Bedeutung von Wasserstoff und einer gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituierten C Cg-Alkylgruppe,
X für ein Wasserstoffatom oder für eine der für Y angegebenen Bedeutungen,
W für eine Cι-C6-Alkylengruppe, die durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, eine (CH^QCOOH- oder (CH2)0CONR1R2-Gruppe mit o in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1 und R1 und R2 unabhängig voneinander in der Bedeutung von Wasserstoff und einer gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituierten C,-C6-Alkylgruppe,
n für die Ziffern 0 oder 1,
A für die Reste -OH, OR3, -CF3, -NH-CR3(CF3)-COOH mit R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxygruppe(n) substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Cj-Cg-Alkylgruppe
steht, mit den Maßgaben, daß X für ein Wasserstoffatom steht, wenn Z eine CF3-Gruppe bedeutet, daß X eine der für Y angegebenen Bedeutungen hat, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht und daß gewünschtenfalls die im Molekül vorhandenen Säuregruppen in Form ihrer Amide oder in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Basen vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
(ll).
worin
Y und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die in ihnen gegebenenfalls enthaltenen Hydroxy- und Carboxygruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
ClSO2(W-CO)n-A (III),
worin
W, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die in A gegebenenfalls enthaltenen Hydroxy- und Carboxygruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, umsetzt, anschließend die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die gegebenenfalls im Molekül vorhandenen Säuregruppen mit organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze oder, gegebenenfalls nach Aktivierung der Säuregruppen, durch Umsetzung mit einem
Amin in die entsprechenden Amide überführt.
11.) Verfahren zur Herstellung der diagnostischen Mittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte p-Fluorbenzolsulfonamid, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
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