NO175146B - Fluorbenzensulfonamider, diagnostisk middel som inneholder minst en slik forbindelse, samt anvendelse av slike forbindelser som NMR-diagnostika - Google Patents

Fluorbenzensulfonamider, diagnostisk middel som inneholder minst en slik forbindelse, samt anvendelse av slike forbindelser som NMR-diagnostika

Info

Publication number
NO175146B
NO175146B NO910957A NO910957A NO175146B NO 175146 B NO175146 B NO 175146B NO 910957 A NO910957 A NO 910957A NO 910957 A NO910957 A NO 910957A NO 175146 B NO175146 B NO 175146B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
fluoro
trifluoromethylphenyl
sulfamoyl
acid
Prior art date
Application number
NO910957A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910957L (no
NO910957D0 (no
NO175146C (no
Inventor
Heinz Gries
Ulrich Niedballa
Hanns-Joachim Weinmann
Hans Bauer
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO910957D0 publication Critical patent/NO910957D0/no
Publication of NO910957L publication Critical patent/NO910957L/no
Publication of NO175146B publication Critical patent/NO175146B/no
Publication of NO175146C publication Critical patent/NO175146C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører de i kravene kjennetegnede gjenstander, dvs. fluorbenzensulfonamider, deres anvendelse som NMR-diagnostika og diagnostisk middel som inneholder minst én slik forbindelse.
Den moderne medisinteknikk gjør det mulig å fremstille de minste morfologiske strukturer med en oppløsning som kommer nært opp til vevssnittene i anatomilærebøkene.
Det har imidlertid heller ikke lykkes ved hjelp av ultralyd- eller røntgendiagnostikk, nukleærmedisin og selv kjernespinntomografi å erholde informasjoner vedrørende den stoffskiftefysiologiske tilstand til vev hos levende orga-nismer. For en mer nøyaktig diagnose og særlig for planlegging og forløpskontroll av en terapeutisk innsats, er imidlertid denne kunnskap av betydelig betydning ettersom en optimal terapi bare kan lykkes når et utsagn om virkningen er mulig på et tidlig tidspunkt.
En viktig parameter for den stoffskiftefysiologiske aktivitet er pH-verdien. Mange patologiske prosesser har en forandring av hydrogenionekonsentrasjonen til følgen Et av de mest kjente eksempler er frisettingen av melkesyre som følge av utilfredsstillende oksygentilførsel og derved betinget anaerobt stoffskifte av glukose. En anaerob glykolyse finner praktisk talt sted overalt hvor en tilstrekkelig tilførsel med oksygen ikke lengre er garantert. En kortvarig surgjøring kan f.eks. fastslås i områder med høy muskelaktivitet. Her borte transporteres imidlertid den utfelte melkesyre forholdsvis hurtig i hvilepausene, slik at det i hvilende muskel ikke kan fastslås noen for sterk surgjøring. Ellers ser det imidlertid ut til å være permanent surstoffmangel i områdene. I iskemiske områder (infarkt) skjer det pga. den økte anaerobe glykolyse, en forskyvning av pH-verdien. Lignende effekter kan iakttas i hurtig voksende neoplasmer. Ved siden av en regulasjons-forstyrrelse foreligger det i en tumors område en oksygen-mangel, slik at det også her opptrer en surgjøring gjennom anaerobt stoffskifte av karbohydrater.
Bestemmelsen av vev-pH-verdien fører således til viktige angivelser med hensyn til cellenes funksjon, tilstand og vekst, slik at det f.eks. er ønskelig å lokalisere meta-bolske acidoser. (Am. J. Physiol. 246, R 409, 1984; R. Nucci-telli, D.W. Deamer, red. 1982, Intracellular pH: Its Measure-ment, Regulation and Utilization in Cellular Functions, Liss. New York). Ved siden av målingen av pH-verdien med pH-elek-troder ble nylig også NMR-spektroskopien anvendt til dette formål. Med dens hjelp har det for det første lykkes å bestemme pH-verdien til vevet uten ytre påvirkning.
Bestemmelsen av pH-verdien ved hjelp av NMR-spektroskopi er basert på måling av signalene til en kjemisk forbindelse som befinner seg i en pH-avhengig reversibel likevekt. Dersom denne likevekten står i et sakte forhold til NMR-tids-skalaen, så kan signalene for samtlige bestanddeler erholdes og signalstyrken svarer til konsentrasjonene av likevektsbestanddelene. Ved en hurtig likevekt er derimot bare et signal målbart og den kjemiske forskyvning er gitt ved den kjemiske forskyvning av likevektsbestanddelene og deres konsentrasj on.
Ved en tokomponentlikevekt kan så pH-verdien beregnes ved hjelp av Henderson-Hasselbalch-ligningen når man kjenner til pKa-verdien og den kjemiske forskyvning til bestanddelene.
Av den følgende tabell fremgår det hvilke atomkjerner som prinsipielt kommer på tale for NMR-avbildningen eller
-spektroskopien:
4
I 15 år har <31>P-kjernen vært anvendt som ikke-invasiv målesonde for den intracellulære pH-verdimåling (J. Biol. Chem. 248. s. 7276, 1973). Det pH-ømfintlige signal er da signalet til det uorganiske fosfat i likevekten hydrogen-fosfat-dihydrogenfosfat; som referanse tjener <31>P-signalet til fosfokreatin.
Anvendelse av <31>P-kjernen til pH-verdibestemmelsen har imidlertid også sine begrensninger: Således er det ikke mulig med en nøyaktig bestemmelse av pH-verdien i et godt lokalisert vevsvolum hos mennesker, selv med anvendelse av 2T kjernespinntomografer. Dette skyldes både de forholdsvis lave fosfatkonsentrasjoner og også det forhold at <31>P-signalet måle-teknisk er vanskelig å oppfatte. Forstyrrende signaler i området til det uorganiske fosfat, overlagring av det uorganiske P-signal ved andre P-metabolitter eller feilen ved et refe-ransesignal kan forhindre en pH-måling. Ytterligere vanskelig-heter ligger i den lave ømfintlighet til kjernen og den lave pH-avhengighet til den kjemiske forskyvning. Nøyaktigheten ved pH-målingen påvirkes fremfor alt ved bestemmelsen av den kjemiske forskyvning av signalet og er ikke bedre enn 0,2 pH. Dessuten kan resonanssignaler ved anvendelsen av endogene fosfater mangle fullstendig ettersom forbindelsene bare lar seg anrike i så lave konsentrasjoner (f.eks. i tarmen eller i Ehrlich Aszites-tumorceller) at en pH-verdibestemmelse ikke er mulig.
Pga. disse omstendigheter er det bare mulig med en svært unøyaktig pH-bestemmelse i forholdsvis store volumer. For fremstillingen av et tilfredsstillende <31>P-spektrum opptas det ved en akkumulasjonstid på 15 minutter signaler fra måle-volumet på ca. 100 cm<3>.
Ved benyttelse av andre kjerner enn <31>P er <19>fluor-kjernen den kjernen som velges ettersom den gir et lett målbart NMR-signal som er svært likt hydrogenprotonets signal (det har således som <X>H et kjernespinn på 1/2), dvs. at det kan anvendes de samme mottaker- og senderspoler som i <1>H-NMR-diagnostikken, som har en høy ømfintlighet (ca. 83 % av <1>H), foreligger i 100 % hyppighet og signalet er fordelt over et stort frekvensområde. Som ytterligere fordeler skal det nevnes fraværet av fluor i organismen (med unntak av tennene), slik at det ikke kan opptre noen komplikasjoner med endogene F-signaler (mangel på et <19>F-bakgrunnssignal), samt den gunstige kjemiske tilgjengelighet.
Informasjoner som lar seg erholde vedrørende anvendelsen av F-molekyler i NMR-diagnostikken, kan ikke oppnås gjennom noen andre diagnostiske bildegivende eller kvasi-bildegivende fremgangsmåter: signalet kan forandre seg sterkt i kroppen, alt etter kjemisk tilstand, tillater kvantifisering av biokjemiske reaksjoner og muliggjør en direkte iakttakelse av fysiologiske forløp. Til tross for disse forførende egenskaper må det henvises til den problematiske konsentrasjon. Et signifikant forsøk trengte <19>F-konsentrasjoner på > 1 mmol F/l, dvs. at forbindelsen som skal tilføres, må oppvise en fremragende forenlighet og ha en god oppløselighet i vann, slik at det ved anvendelse av oppløsninger med høyere konsentrasjoner kan anvendes så små volumer som mulig.
Frekvensen (kjemisk skift) til en fluorlinje bestem-mes ved posisjonen til F-atomet i molekylet. Prinsipielt gjelder dette for alle andre atomkjerner også, det kjemiske skift er imidlertid særlig sterkt utpreget i tilfellet med fluoratomet. For å kunne iaktta eller kvantifisere en forskyvning av fluorsignalet, trengs det en forholdslinje (referanselinje). Denne frekvenslinje kan være <1>H-signalet, en ekstern F-standard eller en ikke forandret F-linje, som befinner seg i området som skal måles. Denne referanselinje kan selv befinne seg i et annet, likt fordelt molekyl eller fortrinnsvis i molekylet som benyttes som indikator. Den gunstigste situasjon foreligger i det sistnevnte tilfellet ettersom det her bare tilføres et stoff og det ikke opptrer noen problemer med susceptibilitetseffekter, slik at det er mulig med en sikker tilforordning av signalet.
Det foreligger således et behov for å finne frem til egnede forbindelser som reagerer på en forandring i pH-verdien med en forandret målestørrelse (resonansfrekvens) i NMR-spekteret ved samtidig tilstedeværelse av en referanselinje. Dessuten må disse forbindelsene eller de diagnostiske midler som inneholder disse forbindelser, oppvise følgende egenskaper :
a) en sterk kjemisk forskyvning pr. pH-enhet,
b) egnet pK-verdi for målinger in vivo,
c) en farmakokinetikk som er egnet for diagnostikk,
d) en tilstrekkelig høy anrikning i måleorganene for en måling,
e) god forenlighet og lav toksisitet,
f) metabolsk stabilitet,
g) høy kjemisk stabilitet og lagringsdyktighet,
h) god vannoppløselighet.
De tidligere (og bare for undersøkelser in vitro!)
beskrevne forbindelser (Annals of the New York Academy of Science, S.M. Cohen, red. 1987, 508, s. 33) oppfyller ikke disse forutsetninger. Således er det med dem f.eks. ikke mulig med en mer nøyaktig pH-bestemmelse enn med <31>P, ettersom pH-avhengigheten til den kjemiske forskyvning er så liten (< 1 ppm/pH) og/eller deres pH-verdi ligger utenfor det fysiologiske området og/eller deres resonansfrekvenser er avhengig ikke bare av pH, men også av feltstyrken. De beskrevne forbindelser er heller ikke egnet pga. deres dårlige forenlighet for en dyreeksperimentell eller til og med klinisk anvendelse.
Til grunn for oppfinnelsen ligger således den oppgave å tilveiebringe forbindelser og midler som oppviser de ovenfor nevnte egenskaper. Denne oppgave ble løst gjennom oppfinnelsen.
Det ble funnet at fluorbenzensulfonamider med den generelle formel I
hvor
m står for tallene 0, 1, 2, 3 eller 4, n står for tallene 0 eller 1, og
Y står for resten
med R<1> i betydningen en hydroksygruppe eller en
rest,
hvor
R2 og R<3> uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet, eventuelt med 1-5 hydroksygrupper substituert
alkylgruppe med 1-16 karbonatomer,
med det forbehold at m og n ikke samtidig står for tallet 0, og at, om ønsket, syregruppene foreligger i form av amider eller i form av salter med organiske eller uorganiske baser, overraskende er utmerket egnet for fremstilling av NMR-diagnostika.
Dersom forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder mer enn én syregruppe i molekylet, så kan så vel alle (jf. eksempel 10) som også bare én (jf. eksempel 55) av syregruppene foreligge i form av deres amider eller salter.
Som alkylsubstituenter R<2> og R<3> kommer det i betrakt-ning mettede, umettede, rettkjedede eller forgrenede eller sykliske hydrokarboner med inntil 16 C-atomer, fortrinnsvis mettede hydrokarboner med inntil 7 karbonatomer, som eventuelt er substituert med 1-5 hydroksygrupper.
Som eventuelt substituert alkylgruppe skal det eksempelvis nevnes metyl-, etyl-, hydroksymetyl-, 1-hydroksy-etyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl-, 1-(hydroksymetyl)-etyl-, propyl-, isopropyl-, propenyl-, iso-propenyl-, 2- og 3-hydroksypropyl-, 2,3-dihydroksypropyl-, butyl-, isobutenyl-, 2-, 3- og 4-hydroksybutyl-, 2-, 3- og 4-hydroksy-2-metylbutyl-, 2- og 3-hydroksy-isobutyl-, 2,3,4-trihydroksybutyl-, sykloheksyl-, pentyl-, heksyl-, bis- og tris-(hydroksymetyl)metyl-, 2,3-dihydroksy-1-(hydroksymetyl)-propyl-, 2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl og 1,3,4-trihydroksybutyl-2-etylgruppen.
Det er foretrukket med usubstituerte alkylgrupper med 1- 7 karbonatomer, som f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, pentyl- og heksylgruppen. Videre er det foretrukket med mono- og polyhydroksysubstituerte alkylgrupper med 2-7 karbonatomer og 1-5, fortrinnsvis 1-
4 hydroksygrupper, som f.eks. 2- og 3-hydroksypropyl, 1,3-dihydroksyisopropyl, 1-(hydroksymetyl)-etyl, bis- og tris-(hydroksymetyl)metyl, 2,3-dihydroksy-l-hydroksymetylpropyl, 2,3, 4,5,6-pentahydroksyheksyl og fortrinnsvis 2-hydroksy-etyl, 2- hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl, 2,3-dihydroksypropyl og 2,3,4-trihydroksybutyl. -CO-Y- og -SOjP^-substituenten står fortrinnsvis i o-eller p-stilling i benzenringene.
De i forbindelsen med den generelle formel I tilstedeværende sure hydrogenatomer kan eventuelt være erstattet helt eller delvis med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede uorganiske kationer er eksempelvis litiumionet, kaliumionet, kalsiumionet, magnesium-ionet og særlig natriumionet. Egnede kationiske organiske baser er blant andre slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, slik som f.eks. etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N-N-dimetylglukamin og særlig N-metyl-glukamin. Egnede kationer av aminosyrer er eksempelvis kat-ionene av lysin, arginin og ornitin, samt amidene av slike sure eller nøytrale aminosyrer.
Fremstillingen av fluorbenzensulfonamidene med den generelle formel I skjer ved at man på i og for seg kjent måte omsetter forbindelser med den generelle formel II eventuelt i aktivert form, med forbindelser med den generelle formel III
hvor
Y' står for resten av en eventuelt beskyttet aminokarboksyl- eller aminosulfonsyre, eller for resten av et aminokarboksyl- eller aminosulfonsyreamid, hvor eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper eventuelt
er beskyttet, som definert for Y ovenfor,
deretter fjerner beskyttelsesgruppene, om ønsket overfører syregruppene med organiske eller uorganiske baser til de tilsvarende salter, eller eventuelt etter aktivering av syregruppene som er til stede i Y, omsetter om ønsket med et amin med den generelle formel IV
hvor
R2 og R3 har de for R2 og R3 angitte betydninger, idet hydroksygrupper som eventuelt er til stede, eventuelt
er beskyttet, som definert for Y ovenfor,
og eventuelt fjerner tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
Som syregrupper kommer det på tale med lavere alkyl-, aryl- og aralkylgrupper, eksempelvis metyl-, etyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, fenyl-, benzyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl- og bis(p-nitrofenyl)-metylgruppen samt trialkylsilyl-
gruppene.
Syrene kan også anvendes i form av sine salter, fortrinnsvis som ammoniumsalt.
Avspaltningen av syrebeskyttelsesgruppene skjer etter fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, eksempelvis ved hydrolyse, hydrogenolyse, alkalisk forsåpning av esteren med alkali i vandig-alkoholisk oppløsning ved temperaturer fra 0 til 50 °C, sur forsåpning med mineralsyrer eller i tilfellet av f.eks. tert.-butylestere, ved hjelp av trifluoreddiksyre.
Som hydroksybeskyttelsesgrupper kommer det på tale med de som lett lar seg innføre og senere også lett lar seg avspalte under tilbakedannelse av den endelige ønskede, frie hydroksygruppe. Foretrukne beskyttelsesgrupper er etergrupper, som f.eks. benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, di- og trifenylmetyl-, trimetylsilyl-, dimetyl-t-butylsilyl- og difenyl-t-butylsilylgruppen.
Hydroksygruppene kan også f.eks. foreligge som THP-etere, a-alkoksyetyletere, MEM-etere eller som estere med aromatiske eller alifatiske karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre eller benzosyre. I tilfellet med polyoler kan hydroksygruppene også være beskyttet i form av ketaler med f.eks. aceton, acetaldehyd, sykloheksanon eller benzaldehyd.
Avspaltningen av hydroksybeskyttelsesgruppene skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. i tilfellet av en benzyl-eter ved reduktiv spalting med litium og ammoniakk eller ved hydrogenolytisk spalting i nærvær av f.eks. palladium-karbon, i tilfellet av en ester f.eks. ved alkalisk forsåpning i vandig-alkoholisk oppløsning ved temperaturer fra 0 til 50 °C eller ved tert.-butylestere ved hjelp av trifluoreddiksyre, samt i tilfellet av en eter- eller ketalspalting ved syre-behandling med hjelp av f.eks. kationbyttere, trifluoreddiksyre eller mineralsyrer (se f.eks. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Som eksempel på en aktivert karboksylgruppe skal det nevnes anhydrid, p-nitrofenylester og syreklorid.
Omsetningen av karboksylsyrene med den generelle formel II med forbindelsene med den generelle formel III H-Y' eller de således erholdte fluorbenzensulfonamider med den generelle formel I, hvor Y står for resten av en aminokarboksyl- eller aminosulfonsyre, med aminer med den generelle formel IV HNR2 R3' skjer etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, f.eks. i nærvær av reagenser som karbodiimid, fortrinnsvis disykloheksylkarbodiimid (DCC), (f.eks. Am. Soc. 81, s. 890) i aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. dimetylformamid, dioksan, diklormetan eller blandinger derav ved temperaturer fra -10 °C til 100 °C, fortrinnsvis -10 °C til værelsestemperatur, i løpet av 1-24, fortrinnsvis 2-12 timer.
Koblingen med amidbindinger kan også skje gjennom aminolyse av aktiverte karboksylgrupper med forbindelser med den generelle formel III eller IV.
Således skjer aminolysen av f.eks. estere i flytende fase, f.eks. i et egnet, høytkokende oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid. Reak-sjons temperaturene ligger ved ca. 20 "C-200 °C, idet temperaturer på 100 °C-180 °C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 2 timer og mellom 2 dager, idet reaksjonstider mellom 4 timer og 36 timer er foretrukket.
Utover dette kan det anvendes alle fremgangsmåter for omvandling av karboksylgrupper til amidgrupper for syntese av fluorbenzensulfonamider med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen, som er kjent for fagmannen, således f.eks. frem-gangsmåten ifølge Krejcarek und Tucker, biochem. Biophys. Res. Commun. 77, s. 581 (1977) over blandede anhydrider.
Som egnede amider med den generelle formel IV skal det eksempelvis nevnes: dimetylamin, dietylamin, di-n-propylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, diisobutylamin, di-sek.-butylamin, N-metyl-n-propylamin, dioktylamin, disyklo-heksylamin, N-etylsykloheksylamin, diisopropenylamin, 2,3-dihydroksypropylamin, N-metyl-2,3-dihydroksypropylamin, 2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)-etylamin, N,N-bis-(2-hydroksyetyl)-amin, N-metyl-2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylamin og 2-hydroksy-etylamin.
Polyhydroksyalkylaminene kan med fordel også anvendes til reaksjonen i beskyttet form, f.eks. som O-acylderivater eller som ketaler. Dette gjelder særlig når disse derivatene er lettere og billigere fremstillbare enn polyhydroksyalkylaminene selv. Et typisk eksempel er 2-amino-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-etanol, acetonidet av l-amino-2,3,4-tri-
hydroksybutan, fremstilt ifølge DE-OS 31 50 917.
Den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppene er problemfri og kan f.eks. skje ved behandling med en sur ione-bytter i vandig-etanolisk oppløsning.
Syntesen av mellomproduktene med den generelle formel II skjer på i og for seg kjent måte (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind IX, s. 343, 398, 547 og 557, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955) ved omsetning av 4-fluor-2-trifluormetyl-anilin eller 4-fluor-3-trifluormetyl-anilin med halogensulfonylderivater (f.eks. klorsulfonyleddik-syreester eller klorsulfonylbenzosyre) i nærvær av syrefangere som f.eks. tertiært amin [f.eks. trietylamin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabisyklo-[4,3,0]-nonen-5(DBN), 1,5-diazabisyklo-[5,4,0]-undecen-5-(DBU)]. Alkali-, jord-alkalikarbonat- eller hydrogenkarbonat (f.eks. natrium-, magnesium-, kalsium-, barium-, kaliumkarbonat og -hydrogenkarbonat) i oppløsningsmidler som f.eks. dioksan, dikloretan eller diklormetan, ved temperaturer mellom -20 til +50 °C, fortrinnsvis -5 til 20 °C.
Den om ønskede gjennomførte forsåpning av derved erholdte estere skjer etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. Som allerede nevnt ovenfor, kan imidlertid også estere tjene som utgangsmateriale for de påfølgende reaksjoner.
Etter fremstilling av den ønskede forbindelse med den generelle formel I kan sure hydrogenatomer som er til stede i molekylet, substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser.
Nøytraliseringen skjer derved med hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroksider, karbonater eller bikarbonater) av f.eks. natrium, kalium, litium, magnesium og kalsium og/eller organiske baser som blant annet primære, sekundære og tertiære aminer, som f.eks. etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetylglukamin.
For fremstilling av de nøytrale saltene kan man eksempelvis tilsette en ekvivalent av den ønskede base til syrene i vandig oppløsning eller suspensjon. Den erholdte opp-løsning kan deretter inndampes under vakuum til tørrhet eller frysetørkes. Ofte er det fordelaktig å utfelle de dannede nøytralsalter ved tilsetning av oppløsningsmidler som er blandbare med vann, som f.eks. lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare etere (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksy-etan og andre) og derved erholde krystallisater som er lette å isolere og gode å rense.
Dersom de sure forbindelsene inneholder flere frie syregrupper, så er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter som inneholder både uorganiske og også organiske kationer som motioner.
Fremstillingen av de diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen skjer likeens på i og for seg kjent måte, idet man oppslemmer eller oppløser forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av de innen den galeniske farmasi vanlige tilsetningsmidler, i vandig medium og deretter eventuelt steriliserer suspensjonen eller oppløsningen. Egnede tilsetningsstoffer er f.eks. fysiologisk akseptable buffere (som f.eks. trometamin), små tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. dietylentriaminpentaeddiksyre) eller, om nødven-dig, elektrolytter som f.eks. natriumklorid eller, om ønsket, antioksidasjonsmidler som f.eks. askorbinsyre.
Dersom det for enteral administrering eller andre formål er ønskelig med suspensjoner eller oppløsninger av midlene ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk salt-oppløsning, blandes de med ett eller flere av de innen den galeniske farmasi vanlige hjelpestoff(er) (f.eks. metylcellu-lose, laktose, mannitol) og/eller tensid(er) (f.eks. lecitin, "Tween", "Myrj") og/eller aromastoff(er) for smakskorreksjon (f.eks. eteriske oljer).
De fluorholdige forbindelser ifølge oppfinnelsen kan med fordel anvendes innen in vivo-NMR-diagnostikk, dvs. for NMR-avbildning og i NMR-spektroskopi, som indikator for for-skjellige parametere. Således kan blant annet med hjelp av den stedsoppløste spektroskop! og dermed vevsspesifikt pH, p02, pC02, temperatur, redoksforløp og reaksjonskinetikk måles.
Dessuten ble det fastslått at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerker seg på overraskende måte med en svært god forenlighet.
De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen fremstilles fortrinnsvis ved en konsentrasjon på 1 umol - 1 mol/l. De doseres som regel i mengder på 0,005 - 20 mmol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,05 - 5 mmol/kg kroppsvekt. De er bestemt for enteral og parenteral applikasjon.
Midlene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mangfoldige forutsetninger for egnethet, som diagnostika for NMR-tomografi og -spektroskopi. Videre utviser de den høye aktivitet som er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulig mengde av fremmedstoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde den ikke-invasive karakter av undersøkelsene.
Den gode vannoppløselighet av midlene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte oppløs-ninger for derved å holde volumbelastningen på blodomløpet innenfor akseptable grenser og utjevne fortynningen med kroppsvæske, dvs. at NMR-diagnostika må være 100 - 1 000 ganger bedre vannoppløselig enn de i den in vitro-NMR-spektroskopi anvendte midler.
Den gode forenlighet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen muliggjør testingen og den NMR-spektroskopiske måling av pH-verdien i den levende organisme. En tilsetning på 10 umol/kg til 10 mmol/kg kroppsvekt muliggjør således en problemfri bestemmelse av forandringen i den kjemiske forskyv-ning av <19>F-signalet i forhold til referansesignalet (f.eks. en intramolekylær CF3-gruppe) og dermed pH-verdien. Den tilførte oppløsning fordeler seg hurtig i organismen og er dermed i stand til å påvise områder med forskjellig pH-verdi. Med en passende dosering kan dessuten en forandring i pH-verdien og dermed eventuelt en terapeutisk effekt bevirkes.
For å kunne påvise en liten endring i pH-verdien, er det fordelaktig med forbindelsene ettersom deres pK-verdi er i nærheten av den biologiske eller patologiske pH-verdi til det vev som er av interesse. Som regel er de forbindelsene av særlig interesse som har pK-verdi som ligger mellom 2 og 9, fortrinnsvis mellom 6 og 8. Forbindelser som påviser pH-verdien til mage-tarm-kanalen, har fortrinnsvis en pK mellom 2 og 8. Ettersom den største nøyaktighet ved pH-bestemmelsen foreligger i området til den største forandring av den kjemiske forskyvning pr. enhet, altså ved pK-verdien til den enkelte forbindelse, er det mulig med en svært god analyse av biologisk forløp. Således ligger pH i blodet ved ca. 7,2 - 7,4; patologisk område kan ha en forandret pH-verdi, som f.eks. kan synke ned til 4,0 eller lavere.
For fremstillingen av nyrefunksjonen eller analyse av primær- og sekundærurinen er det fordelaktig med forbindelser som har en pK-verdi mellom 5 og 7, ettersom pH-verdien til urinen som regel ligger under blodets. For bestemmelse av pH-verdien i mage, er det fordelaktig med forbindelser som tyde-lig viser forandringer av den kjemiske forskyvning mellom pH 2 og 6, ettersom pH-verdien til magesaften kan svinge sterkt mellom nesten 1 og 7.
Ved anvendelse av de svært godt forenlige, nyere, fluorerte målesonder er det således blitt mulig å gjennomføre stedsoppløst spektroskop! i mindre volumer (f.eks. 10 cm<3>) og bestemme fysiologisk viktige parametere som f.eks. pH-verdien, nøyaktig på kortere måletid uten forstyrrelse eller overlagring med andre molekyler.
For en in vivo-bildedannelse (NMR-avbildning) er de nevnte forbindelser også egnet. Således fremstilles ikke bare informasjonene vedrørende den endrede kjemiske forskyvning, men de lokale konsentrasjonene av de fluorerte forbindelser blir gjengitt ved en bildedannelse gjennom de innen MRT vanlige opptakssekvenser. Fordelen ved <19>F-bildedannelse i forhold til <x>H-tomografi ligger i at fordelingen av de farma-kologiske midler kan fremstilles direkte uten overlagring med forstyrrende strukturer.
Således lykkes f.eks. en fremragende kontrastgivelse av det renale utskillelsessystem (nyrer, urinleder, blære) etter intravenøs tilsetning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som tilføres ved en dose på 5 umol/kg til 20 mmol/kg, fortrinnsvis fra 0,1 mmol/kg til 5 mmol/kg. Herved ble det overraskende også funnet at tilleggsinjeksjonen av en para-magnetisk forbindelse (f.eks. GdDTPA/dimeglumin) ved en dose på 1 umol/kg til 2 mmol/kg, fortrinnsvis fra 50 umol/kg til 500 umol/kg, førte til en betydelig forbedring av bildekvali-teten .
Koblet til makromolekyler, f.eks. monoklonale anti-stoffer, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også finne anvendelse som organ- og tumorspesifikke diagnostika.
Dersom <18>F-isotopen finnes i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så er disse egnet som diagnostika for positron-emisjonstomografi (PET).
De etterfølgende eksempler tjener for nærmere belys-ning av oppfinnelsesgjenstanden.
Eksempel 1
2 -{ 2 - TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1acetylaminol-eddiksyre
a) 2-f 2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino1- eddiksyreetylester
I 100 ml dimetylformamid ble 1,561 g (5 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre, 700 mg (5 mmol) glysinetylester-hydroklorid og 766 mg (5 mmol) hydroksybenztriazolhydrat tilsatt og det ble avkjølt til -12 °C under omrøring. Så ble det tilsatt 506 mg (5 mmol) trietylamin, omrørt i 10 minutter og tilsatt 1,03 g (5 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Det fikk tine og ble omrørt over natten. Faststoffet ble frafiltrert og det ble inndampet under vakuum inntil tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Resten ble utkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 1,932 g (77,7 % av det teoretiske). Smeltepunkt: 128 -30 °C.
Analyse: C13H14F4N205S (386,32)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamovll-acetylamino1- eddiksyre
I 25 ml varm etanol ble 1,30 g (3,37 mmol) av den under eksempel la fremstilte etylester oppløst og det ble tilsatt 5 ml (10 mmol) 2 N natriumlut. Det ble oppvarmet under omrøring til det ikke lenger kunne påvises noe utgangsmateriale, surgjort med saltsyre til en pH-verdi på 3 og inndampet under vakuum inntil tørrhet. Stoffet ble tatt opp i etylacetat og utkrystallisert også fra dette.
Utbytte: 960 mg (79,6 % av det teoretiske) Smeltepunkt: 168 - 70 °C.
Analyse: CnH^F^OgS (358,27)
Eksempel 2
2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetvlfenyl)- sulfamoyllacetvlaminol-eddiksvre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino >- eddiksyreetylester
I 100 ml dimetylformamid ble det under nitrogen tilsatt 1,81 g (6 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre, 0,845 g (6 mmol) glysinetylester-hydroklorid (98 %) og 0,919 g (6 mmol) hydroksybenztriazolhydrat, og avkjølt under omrøring til -10 °C. Så ble det tilsatt 0,607 g (6 mmol) trietylamin, omrørt i 10 minutter og tilsatt 1,24 g (6 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Det ble omrørt ved den lave temperatur i ytterligere 1 time og så uten avkjøling over natten. Faststoffet ble frafiltrert, oppløsningen ble inndampet under vakuum til tørrhet og resten ble fordelt mellom natriumbikarbonatoppløsning og etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Det ble erholdt 1,72 g (74,1 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 145 - 7 °C.
Analyse: C13H14F4N205S (386,32)
b) 2- f 2- fN-( 4- f luor- 3- trif luormetylfenyl)- sulf amoyl"] - acetylamino"} - eddiksyre
I 20 ml dioksan ble 1,66 g (4,30 mmol) av den under eksempel 2a fremstilte forbindelse oppløst. Det ble tilsatt 5,4 ml (10,8 mmol) 2 N natronlut, oppvarmet på vannbad inntil det ikke lenger kunne påvises noe utgangsmateriale og så innstilt med saltsyre på en pH-verdi på 3. Oppløsningen ble inndampet under vakuum til tørrhet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Tittelforbindelsen ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Utbytte: 1,271 g (82,50 % av det teoretiske) Smeltepunkt: 146 - 48 °C.
Analyse: CuH10F4N205S (358,26)
Eksempel 3
2-f 2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylaminol-2- hydroksymetyleddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1-acetylaminol- 2- hydroksymetyleddiksyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,29 g (10,93 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre, 1,70 g (10,93 mmol) L-serin-metylester-hydroklorid, 1,67 g (10,93 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,11 g (10,93 mmol) trietylamin og 2,26 g (10,93 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etanol. Den utkrystalliserte ved inn-dampingen.
Utbytte: 3,44 g (78,2 % av det teoretiske). Smeltepunkt: 143 - 45 °C.
Analyse: C13H14<F>4<N>206S (402,32)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamovll-acetylamino >- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 1,91 g
(4,75 mmol) av den under eksempel 3a fremstilte ester forsåpet med 5,94 ml (11,88 mmol) 2 N natronlut i 20 ml dioksan. Etter analog opparbeidelse ble det erholdt et faststoff som ble om-
krystallisert fra etylacetat/heksan. Utbyttet av tittelforbindelsen utgjorde 1,49 g (80,7 % av det teoretiske). Smeltepunkt: 145 - 47 °C.
Analyse: C12H12F4<N>206S (388,29)
Eksempel 4
2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetvlaminol-2- hydroksymetyleddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylaminol- 2- hvdroksymetyl- eddiksyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,29 g (10,93 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre, 1,70 g (10,93 mmol) L-serin-metylester-hydroklorid, 1,67 g (10,93 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,11 g (10,93 mmol) trietylamin og 2,26 g (10,93 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,17 g (72,1 % av det teoretiske).
Analyse: C13H14F4<N>206S (402,32)
b) 2- f2- fN-( 4- fluor- 3- tri fluormetvlfenyl)- sulfamovl1-acetylamino>- 2- hydroksymetyleddiksyre
I 30 ml dioksan ble 2,30 g (5,72 mmol) av den under eksempel 4a fremstilte ester oppløst og tilsatt 6 ml (12 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning. Det ble omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur (ikke noe utgangsmateriale var lenger påvisbart), innstilt på en pH-verdi på 5 med saltsyre og inndampet under vakuum til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og surgjort vann. Etylacetatoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som tynnsjiktskromatografisk enhetlig materiale. Utbyttet utgjorde 1,613 g (72,6 % av det
teoretiske).
Analyse: C12H12F4<N>206S (388,29)
Eksempel 5
2-f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamovnbenzoyl-amino>- 2- hydroksymetyleddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- 2- hydroksymetyleddiksyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,60 g (9,91 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-benzosyre, 1,54 g (9,91 mmol) L-serin-metylester-hydroklorid, 1,52 g (9,91 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,00 g (9,91 mmol) trietylamin og 2,04 g (9,91 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel med kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,88 g (84,3 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16F4N206S (464,39)
b) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 2- hydroksymetyleddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 3,82 g (8,23 mmol) av den under 5a fremstilte ester i 40 ml dioksan forsåpet med 8,5 ml (17 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning. Etter analog opparbeidelse fikk man tittelforbindelsen som tynnsjiktskromatografisk enhetlig materiale.
Utbyttet utgjorde 2,74 g (73,9 % av det teoretiske).
Analyse: CuH14<F>4N206S (450,36)
Eksempel 6
2-f2-TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetvlaminol-2- metvl- eddiksyre
a) 2- f 2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino1- 2- metyl- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g
(10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 2,99 g (74,6 % av det teoretiske).
Analyse: C14H10F4N205S (400,35)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetvlamino1- 2- metyl- eddiksyre Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,203 g (8 mmol) av den under 6a fremstilte ester forsåpet med 10 ml (20 mmol) 2 N natronlut i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,418 g (81,2 % av det teoretiske) i av tittelforbindelsen. Analyse: C12H12F4<N>205S (372,29)
i
Eksempel 7
2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylamino)-2-( 1- hvdroksyetyl)- eddiksyre
a) 2- f2- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-
i acetylamino}- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyreetvlester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g
(10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etanol.
Utbytte: 3,41 g (79,2 % av det teoretiske).
Analyse: C15H18F4N206S (430,37)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino)- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 1,72 g
(4 mmol) av den under 7a fremstilte ester forsåpet med 4,5 ml (9 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 20 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte som 2b og erholdt 1,20 g (74,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H14F4N206S (402,32)
Eksempel 8
3- f 2- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylaminol-3- karboksy- propionsyre
a) 3- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino>- 3- metoksykarbonyl- propionsyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat. Utbytte: 3,573 g (80,4 % av det teoretiske).
Analyse: C15H16F4N207S (444,36)
b) 3-f2-TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino}- 3- karboksy- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,222 g (5 mmol) av den under eksempel 8a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N natronlut i 20 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte som i eksempel 2b og erholdt 1,755 g (84,3 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H12<F>4N207S (416,30)
Eksempel 9
3- f2- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylaminol-propionsvre
a) 3- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylaminol- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyljeddik-syre, 1,536 g (10 mmol) B-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,259 g (81,4 % av det teoretiske).
Analyse: C14H16F4N205S (400,35)
b) 3-f2-TN-(4- fluor- 2- tri fluormetylfenvl)- sulfamoyl1 - acetylaminol- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,40 g (6 mmol) av den under eksempel 9a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte som i eksempel 2b og man fikk 1,725 g (77,2 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C12H12<F>4<N>205S (372,29)
Eksempel 10
2-f2-TN-(4-f luor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 acetylimino >-dieddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetyliminol- dieddiksyredietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etanol.
Utbytte: 4,035 g (85,4 % av det teoretiske).
Analyse: C17H20F4N207S (472,41)
b) 2- f 2- r N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamovl1-acetyliminol- dieddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,307 g (7 mmol) av den under 10a fremstilte ester forsåpet med 12 ml (24 mmol) 2 N natronlut i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,436 g (83,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H12F4N207S (416,30)
pKa (37 °C): 6,68 ppm/pH: 4,94 LD50 [mmol/kg], mus: < 7,5
Eksempel 11
2-f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulf amoyl " Ibenzoyl-amino"} - eddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylaminol- eddiksyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,396 g (10 mmol) glysinetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,69 g (82,3 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16F4N205S (448,39)
b) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino"}- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,139 g
(7 mmol) av den under eksempel lia fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet som beskrevet under eksempel 2b og erholdt 2,369 g (80,5 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C16H12F4<N>205S (420,34)
Eksempel 12
2-f4-TN-(4-f luor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1benzoyl-ami no >- eddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl]-benzoylamino T- eddiksyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,396 g (10 mmol) glysinetylester-hydroklorid, 1,531 g
(10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,553 g (79,2 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16F4N,05S (448,39)
b) 2-f4-TN-(4-f luor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - benzoylamino1- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,139 g (7 mmol) av den under eksempel 12a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,313 g (78,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C16H12F4N205S (420,34)
Eksempel 13
2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino 1 - eddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- eddiksyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,396 g (10 mmol) glysinetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,52 g (78,5 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16F4<N>205S (448,39)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino}- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 4,036 g (9 mmol) av den under eksempel 13a fremstilte ester forsåpet med 10 ml (20 mmol) 2 N natronlut i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,905 g (76,8 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C16H12F4N205S (420,34)
Eksempel 14
2- f2- f N-( 4- fluor- 3- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1benzoyl-aminol- eddiksyre
a) 2- f2- fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- eddiksyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,396 g (10 mmol) glysinetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,448 g (76,9 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16<F>4N205S (448,39)
b) 2- f 2- fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino"}- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,69 g (6 mmol) av den under eksempel 14a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 1,977 g (78,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C16H12F4<N>205S (420,34)
Eksempel 15
2-f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino1- 2- metyl- eddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylaminol- 2- metyl- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,672 g (79,4 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18F4N205S (462,42)
b) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylaminol- 2- metyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,237 g (7 mmol) av den under eksempel 15a fremstilte ester forsåpet med 7,5 ml (15 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,399 g (78,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14<F>4N205S (434,37)
Eksempel 16
2- f 4- r N-( 4- fluor- 3- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1benzoyl-amino 1- 2- metyleddiksyre
a) 2- f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-
i benzoylamino1- 2- metyl- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g
(10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,593 g (77,7 % av det teoretiske).
i
Analyse: C19H16F4<N>205S (462,42)
> b) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- 2- metyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,312 g
(5 mmol) av den under eksempel 16a fremstilte ester forsåpet
med 3 ml (6 mmol) 2 N natronlut i 20 ml dioksan. Det ble opp-
> arbeidet på analog måte og erholdt 1,677 g (77,2 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4<N>205S (434,37)
Eksempel 17 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino 1- 2- metyl- eddiksyre 5 a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- 2- metyl- eddiksyreetvlester Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,625 g (78,4 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18F4N205S (462,42)
b) 2- f2- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetvlfenvl)- sulfamovl1-benzoylamino 1- 2- metyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,775 g (6 mmol) av den under eksempel 17a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,004 g (76,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4N205S (434,37)
Eksempel 18 2- f2- fN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino 1- 2- metyl- eddiksyre
a) 2-f2-fN-(4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamovl1-benzoylamino1- 2- metyl- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,796 g (82,1 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18<F>4N205S (462,42)
b) 2- f2- r N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - benzoylamino!- 2- metyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,70 g (8 mmol) av den under eksempel 18a fremstilte ester forsåpet
med 8,5 ml (17 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble
» opparbeidet på analog måte og erholdt 2,804 g (80,7 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4N205S (434,37)
Eksempel 19
2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino"} - 2- hydroksymetyl- eddiksyre
i a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino"}- 2- hydroksymetyl- eddiksyremetylester Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,556 g (10 mmol) L-serinmetylester-hydroklorid, 1,531 g
> (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol)
trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert
med etylacetat.
> Utbytte: 3,478 g (74,9 % av det teoretiske).
Analyse: C18<H>16<F>4N206S (464,39)
b) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino!- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 2,786 g (6 mmol) av den under eksempel 19a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,119 g (78,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4<N>206S (450,37)
Eksempel 20
2-f 2- fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino >- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino!- 2- hydroksymetyl- eddiksyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,556 g (10 mmol) L-serinmetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,646 g (78,5 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16F4N206S (464,39)
b) 2- f 2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 2,090 g (4,5 mmol) av den under eksempel 20a fremstilte ester forsåpet med 5 ml (10 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 20 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 1,552 g (76,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4N206S (450,37)
Eksempel 21
2-f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino >- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
a) 2- f2- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoy1amino1- 2- hydroksymetyl- eddiksyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,556 g (10 mmol) L-serinmetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,673 g (79,1 % av det teoretiske).
Analyse: C18H16F4<N>206S (464,39)
b) 2-f2-fN-(4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl 1-benzoylamino1- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 3,251 g
(7 mmol) av den under eksempel 21a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,465 g (78,2 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14<F>4N206S (450,37)
Eksempel 22
2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino >- 2- metyl- eddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl]-benzoylamino1- 2- metyl- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g
(10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,055 g (76,3 % av det teoretiske).
Analyse: C14H16F4N2<0>5S (400,35)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 2- metyl- eddiksyre Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,003 g (7,5 mmol) av den under eksempel 22a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på-analog måte og erholdt 2,195 g (78,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen. Analyse: C12H12F4N2<0>5S (372,29)
Eksempel 23 2-f2-TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetvlaminol-2-( 1- hvdroksyetyl)- eddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetvlaminol- 2-( 1- hydroksyetvl)- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid,
1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,391 g (78,8 % av det teoretiske).
Analyse: C15H18F4<N>206S (430,37)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino>- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 3,142 g (7,3 mmol) av den under eksempel 23a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b og man fikk 2,285 g (77,8 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H14F4<N>206S (402,32)
Eksempel 24
3- f2- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetvlaminol-3- karboksypropionsyre
a) 3- f 2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylaminol- 3- metoksykarbonyl- propionsyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,475 g (78,2 % av det teoretiske).
Analyse: C15H16<F>4<N>207S (444,36)
b) 3- f 2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylamino)- 3- karboksy- propionsvre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,888 g
(6,5 mmol) av den under eksempel 24a fremstilte ester forsåpet med 11 ml (22 mmol) 2 N natronlut i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b og man fikk 2,219 g (82,0 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H12<F>4<N>207S (416,30)
Eksempel 25
3- f2- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1acetylaminol-propionsyre
a) 3- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylaminol- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 1,536 g (10 mmol) B-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,27 g (81,9 % av det teoretiske).
Analyse: C14H16F4N205S (400,35)
b) 3- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylaminol- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,522 g (6,3 mmol) av den under eksempel 25a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b og man fikk 1,872 g (79,8 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C12H12F4N205S (372,29)
Eksempel 26
2-f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylimino>-dieddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoyliminol- dieddiksyre- dietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,812 g (80,7 % av det teoretiske).
Analyse: C17H20F4<N>207S (472,41)
b) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-acetylimino}- dieddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,307 g
(7 mmol) av den under eksempel 26a fremstilte ester forsåpet med 12 ml (24 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b og man fikk 2,404 g (82,5 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H12<F>4N207S (416,30)
Eksempel 27
2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl] benzoyl-amino! - 2- ( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylaminol- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,954 g (80,3 % av det teoretiske).
Analyse: C20H20<F>4N2O6S (492,45)
b) 2-f4-fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino>- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 2,61 g (5,3 mmol) av den under eksempel 27a fremstilte ester forsåpet med 6 ml (12 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 1,935 g (78,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18<H>16<F>4N206S (464,39)
Eksempel 28 2-f4-TN-(4-f luor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1benzoyl-aminol- 2-( 1- hvdroksyetyl)- eddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylaminol- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid,
1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,856 g (78,3 % av det teoretiske).
Analyse: C20H20<F>4N2O6S (492,45)
b) 2- f4- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 3,94 g
(8 mmol) av den under eksempel 28a fremstilte ester forsåpet med 8,5 ml (17 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,905 g (78,2 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H16F4N206S (464,39)
Eksempel 29
2- f2- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino"} - 2-( 1- hvdroksvetvl)- eddiksyre
a) 2- f 2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino"}- 2- ( 1- hydroksyetyl) - eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,663 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid,
1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,969 g (80,6 % av det teoretiske).
Analyse: C20H20<F>4N2O6S (492,45)
b) 2-f2-fN-(4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1-benzoylamino"}- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 3,447 g (7 mmol) av den under eksempel 29a fremstilte ester forsåpet med 7,5 ml (15 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,581 g (79,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H16F4<N>206S (464,39)
Eksempel 30
2-f 2-TN-( 4- f luor- 2 - tri f luormetyl f enyl) - sul f amoyl 1 benzoyl - amino)- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
a) 2- 12- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksvreetvlester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid,
1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,881 g (78,8 % av det teoretiske).
Analyse: C20H20F4N206S (492,45)
b) 2-f2-fN-(4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamovl1-benzoylamino)- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 2,955 g
(6 mmol) av den under eksempel 30a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,143 g (76,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H16F4N206S (464,39)
Eksempel 31
3-f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino) - 3- karboksy- propionsyre
a) 3-f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 3- metoksykarbonyl- propionsyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,138 g (81,7 % av det teoretiske).
Analyse: C20H18F4<N>2O7S (506,43)
b) 3- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 3- karboksy- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,039 g (6 mmol) av den under eksempel 31a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,365 g (82,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18<H>14<F>4N207S (478,38)
Eksempel 32
3- f4- fN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino) - 3- karboksy- propionsyre
a) 3- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- 3- metoksykarbonvl- propionsyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,046 g (79,9 % av det teoretiske).
Analyse: C20H18F4N207S (506,43)
b) 3- f 4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamovll-benzoylamino}- 3- karboksy- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,039 g (6 mmol) av den under eksempel 32a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet-på analog måte og erholdt 2,354 g (82,0 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H14F4N207S (478,38)
Eksempel 33 3- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino )- propionsyre
a) 3-f2-TN-(4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1-benzoylamino)- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) 6-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,806 g (82,3 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18F4N205S (462,42)
b) 3--T2-fN-(4- f luor- 3 - tri f luormetyl f enyl) - sul f amoyl 1 - benzoylamino)- propionsyre Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,329 g (7,2 mmol) av den under eksempel 33a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N natronlut i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,527 g (80,8 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen. Analyse: C17H14F4<N>205S (434,37)
Eksempel 34
3-{ 2 - TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino) - propionsyre
' a) 3- f 2- f N-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1 -
benzoylamino)- propionsyre- etylester Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) B-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol)
trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert
med etylacetat.
> Utbytte: 3,733 g (81,6 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18<F>4N205S (462,42)
b) 3- f 2- f N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - benzoylamino)- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,960 g (6,4 mmol) av den under eksempel 34a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,213 g (79,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4N205S (434,37)
Eksempel 35
3- f2- fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino) - 3- karboksy- propionsyre
a) 3- f 2- TN-( 4- f luor- 3- trif luormetylf enyl)- sulf amoyll - benzoylamino }- 3- metoksykarbonyl- propionsyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,107 g (81,1 % av det teoretiske).
Analyse: C20H18F4N207S (506,42)
b) 3- f 2- r N-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamovl 1 - benzoylamino)- 3- karboksy- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,887 g
(5,7 mmol) av den under eksempel 35a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,203 g (80,8 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H14F4N207S (478,38)
Eksempel 36
3- f2- TN-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1benzoyl-amino)- 3- karboksy- propionsyre
a) 3-f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino1- 3- metoksykarbonyl- propionsyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,046 g (79,9 % av det teoretiske).
Analyse: C20H18F4<N>207S (506,43)
b) 3- f 2- f N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1-benzoylamino"}- 3- karboksy- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,039 g (6 mmol) av den under eksempel 36a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,265 g (78,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H14F4N207S (478,38)
Eksempel 37
3- f4- fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino }- propionsyre
a) 3- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino >- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) 6-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g
(10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,635 g (78,6 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18F4<N>205S (462,42)
b) 3- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- propionsyre Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,405 g (5,2 mmol) av den under eksempel 37a fremstilte ester forsåpet med 6 ml (12 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 1,843 g (81,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen. Analyse: C17H14F4N205S (434,37)
Eksempel 38
3- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-amino} - propionsyre
a) 3- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,663 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 1,536 g (10 mmol) 6-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,57 g (77,2 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18F4N205S (462,42)
b) 3- f4- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylamino)- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,821 g (6,1 mmol) av den under eksempel 38a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,08 g (78,5 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14F4<N>205S (434,37)
Eksempel 39
2-f2-TN-(4-f luor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1benzoyl-imino)- dieddiksyre
a) 2- f2- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoyliminol- dieddiksyre- dietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,420 g (82,7 % av det teoretiske).
Analyse: C22H22F4<N>207S (534,48)
b) 2- f 2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylimino)- dieddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,207 g (6 mmol) av den under eksempel 39a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,279 g (79,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H14F4N207S (478,38)
Eksempel 40
2--f 4- TN- ( 4- f luor- 3- trif luormetylf enyl)- sulfamoyllbenzoyl-iminol- dieddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoyliminol- dieddiksyre- dietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,238 g (79,3 % av det teoretiske).
Analyse: C22H22<F>4<N>207S (534,48)
b) 2- f 4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoylimino)- dieddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,10 g
(5,8 mmol) av den under eksempel 40a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,203 g (79,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H14F4<N>207S (478,38)
Eksempel 41
2-f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-imino)- dieddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1-benzoyliminol- dieddiksyre- dietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,217 g (78,9 % av det teoretiske).
Analyse: C22H22<F>4N207S (534,48)
b) 2- f4- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoyliminol- dieddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,672 g
(5 mmol) av den under eksempel 41a fremstilte ester forsåpet med 6 ml (12 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 1,875 g (78,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H14F4<N>207S (478,38)
Eksempel 42
2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllbenzoyl-iminol - dieddiksyre
a) 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-benzoyliminol- dieddiksyre- dietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,633 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 4,287 g (80,2 % av det teoretiske).
Analyse: C22H22F4N207S (534,48)
b) 2-f2-TN-( 4- fluor- 3- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - benzoylimino)- dieddiksyre Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,26 g (6,1 mmol) av den under eksempel 42a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte og erholdt 2,285 g (78,3 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen. Analyse: C18H14F4N207S (478,38)
Eksempel 43
2- f3-[ N-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll propionyl-amino)- eddiksyre
a) 2- f 3- TN- ( 4- f luor- 2- trif luormetylf enyl)- sulf amoyll - propionylaminol- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 1,396 g (10 mmol) glysinetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,179 g (79,4 % av det teoretiske).
Analyse: C14H16F4N205S (400,35)
b) 2- f 3- T N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1-propionylamino1- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,203 g (8 mmol) av den under eksempel 43a fremstilte ester forsåpet med 9 ml (18 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b og erholdt 2,41 g (80,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C12H12F4<N>205S (372,30)
Eksempel 44
2- f3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllpropionyl-amino1- 2- metyleddiksyre
a) 2- f3- fN-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - propionylamino1- 2- metyl- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 1,536 g (10 mmol) L-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,245 g (78,3 % av det teoretiske).
Analyse: C15H18F4N205S (414,37)
b) 2- f 3- T N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1-propionylamino1- 2- metyleddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 3,108 g (7,5 mmol) av den under eksempel 44a fremstilte ester forsåpet med 9 ml (18 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b. Det ble erholdt 2,24 g (77,3 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H14F4<N>2<0>5S (386,32)
Eksempel 45
2-( 3- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllpropionyl-amino )- 2- hydroksvmetyl- eddiksyre
a) 2- f 3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-propionylamino)- 2- hydroksymetyl- eddiksyremetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 1,556 g (10 mmol) L-serinmetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,372 g (81,0 % av det teoretiske).
Analyse: C14H16F4N206S (416,35)
b) 2- f3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-propionylamino)- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 2,498 g (6 mmol) av den under eksempel 45a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 4b. Det ble erholdt 1,912 g (79,2 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13<H>14<F>4N206S (402,32)
Eksempel 46
2-( 3- rN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllpropionyl-amino) - 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
a) 2--T3- TN-( 4- f luor- 2- trif luormetylf enyl)- sulf amoyll - propionylamino)- 2-( 1- hydroksyetyl )- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 1,736 g (10 mmol) L-treoninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,484 g (78,4 % av det teoretiske).
Analyse: C16H20F4N2O6S (444,40)
b) 2-{ 3- f N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - propionylamino)- 2-( 1- hydroksyetyl)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 2,666 g (6 mmol) av den under eksempel 46a fremstilte ester forsåpet med 6,5 ml (13 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 4b.. Det ble erholdt 1,871 g (74,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C14<H>16<F>4N206S (416,35)
Eksempel 47
3- f3- TN-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1propionyl-amino)- 3- karboksypropionsyre
a) 3-f3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-propionylamino)- 3- metoksykarbonyl- propionsyremetyl-ester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g
(10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 1,836 g (10 mmol) L-asparaginsyredimetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonne-kromatograf i . Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat. Utbytte: 3,557 g (77,6 % av det teoretiske).
Analyse: C16H18F4N207S (458,38)
b) 3- f3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1-propionylamino)- 3- karboksy- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,750 g
(6 mmol) av den under eksempel 47a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b. Det ble erholdt 2,102 g (81,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C14H14F4N207S (430,33)
Eksempel 48
3-f3-TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllpropionyl-amino 1- propionsyre
a) 3-f3-TN-(4-f luor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 - propionylamino)- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 1,536 g (10 mmol) 6-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,282 g (79,2 % av det teoretiske).
Analyse: C15H18<F>4N205S (414,37)
b) 3- f3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl]-propionylamino)- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,196 g (5,3 mmol) av den under eksempel 48a fremstilte ester forsåpet med 6 ml (12 mmol) 2 N natronlut i 25 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b. Det ble erholdt 1,609 g (78,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H14F4N205S (386,32)
pKa (37 °C): 6,91 ppm/pH: 5,21 LD50 [mmol/kg], mus: 4
Eksempel 49
2- f3- fN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllpropionyl-iminol- dieddiksyre
a) 2- f 3- T N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl]-propionyliminol- dieddiksyre- dietylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,152 g (10 mmol) 3-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-propionsyre, 2,257 g (10 mmol) iminodieddiksyredietylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonne-kromatograf i . Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat. Utbytte: 3,741 g (76,9 % av det teoretiske).
Analyse: C18H22F4N207S (486,44)
b) 2- f 3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-propionylimino)- dieddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,432 g
(5 mmol) av den under eksempel 49a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N natronlut i 30 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b. Det ble erholdt 1,683 g (78,2 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C14H14F4<N>207S (430,33)
Eksempel 50
2- f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoylmetvllbenzoyl-amino) - eddiksyre
a) 2- f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl-metyl1- benzoylamino)- eddiksyreetylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,773 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoylmetyl]-benzosyre, 1,396 g (10 mmol) glysinetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,625 g (78,4 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18<F>4N205S (462,42)
b) 2- f4- fN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl-metyl 1 - benzoylamino)- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 1,850 g (4 mmol) av den under eksempel 50a fremstilte ester forsåpet med 5 ml (10 mmol) 2 N natronlut i 20 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b. Det ble erholdt 1,395 g (80,3 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C17H14<F>4<N>205S (434,37)
Eksempel 51
2-f4-TN-(4-f luor- 3- tri fluormetylfenyl)- sulfamoylmetyl1benzovl-amino)- 3- hydroksymetyl- eddiksyre
a) 2- f4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl-metyl1- benzoylamino )- 2- hydroksymetyl- eddiksyremety1-ester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,773 g (10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoylmetyl]-benzosyre, 1,556 g (10 mmol) L-serinmetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,88 g (81,1 % av det teoretiske).
Analyse: C19H18F4N206S (478,42)
b) 2- f4-\ N -( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl-metyl1- benzoylamino)- 2- hydroksymetyl- eddiksyre
Under betingelsene ifølge eksempel 4b ble 3,588 g (7,5 mmol) av den under eksempel 51a fremstilte ester forsåpet med 8 ml (16 mmol) 2 N bariumhydroksidoppløsning i 40 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 4b. Det ble erholdt 2,731 g (78,4 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C18H16F4<N>206S (464,39)
Eksempel 52
3- f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoylmetyllbenzoyl-amino) - propionsyre
a) 3- f4- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl-metyl1- benzoylamino)- propionsyre- etylester
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,773 g
(10 mmol) 4-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoylmetyl]-benzosyre, 1,536 g (10 mmol) 6-alaninetylester-hydroklorid, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbindelsen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 3,187 g (76,9 % av det teoretiske).
Analyse: C15H18<F>4<N>205S (414,37)
b) 3-f4-TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl-metyl1- benzoylamino}- propionsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2b ble 2,486 g (6 mmol) av den under eksempel 52a fremstilte ester forsåpet med 7 ml (14 mmol) 2 N natronlut i 35 ml dioksan. Det ble opparbeidet på analog måte med eksempel 2b. Det ble erholdt 1,806 g (77,9 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C13H14F4N205S (386,32)
Eksempel 53
2-f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylamino>-etansulfonsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre, 1,252 g (10 mmol) 2-aminoetansulfonsyre, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble oppløst i destillert vann, ekstrahert med etylacetat og overført til den frie syre ved behandling med sur kationbytter. Tittelforbindelsen ble erholdt ved frysetørking av den vandige oppløsning.
Utbytte: 2,952 g (72,3 % av det teoretiske).
Analyse: C11H12<F>4N206S2 (408,35)
Eksempel 54
4- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyllacetylaminol-benzensulfonsyre
Under betingelsene ifølge eksempel 2a ble 3,012 g (10 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-eddiksyre, 1,732 g (10 mmol) 4-amino-benzensulfonsyre, 1,531 g (10 mmol) hydroksybenztriazolhydrat samt 1,012 g (10 mmol) trietylamin og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid omsatt og det ble opparbeidet på analog måte. Det urene produkt ble oppløst i destillert vann, ekstrahert med etylacetat og overført til den frie syre ved behandling med sur kationbytter. Tittelforbindelsen ble erholdt ved frysetørking av den vandige oppløsning.
Utbytte: 3,706 g (81,2 % av det teoretiske).
Analyse: C15H12F4N206S2 (456,39)
Eksempel 55
2-f2-TN-(4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl)- sulfamoyl1 acetylimino 1-dieddiksyremono-( N- metyl- N- 2, 3- dihydroksypropyl)- amid
I 120 ml dimetylformamid ble 4,163 g (10 mmol) av den under eksempel 10b fremstilte dieddiksyre omrørt med 2,476 g (12 mmol) disykloheksylkarbodiimid over natten ved værelsestemperatur. Så ble det under omrøring tildryppet 2,103 g (20 mmol) N-metyl-2,3-dihydroksy-propylamin i 20 ml dimetylformamid og omrørt i 5 timer. Det ble inndampet under vakuum inntil tørrhet, tatt opp i destillert vann og urea ble frafiltrert. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ved tilsetning av kationbytter i H+<->form ble syren frisatt fra saltet. Ionebytteren ble frafiltrert og tittelforbindelsen ble utvun-net ved frysetørking av den vandige oppløsning.
Utbytte: 4,239 g (84,2 % av det teoretiske).
Analyse: C17H21F4N308S (503,45)
Eksempel 56
Fremstilling av en oppløsning av 2- f2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl )- sulfamoyll- acetylaminol- eddiksyre
179,13 g (0,5 mol) av den i eksempel 2b beskrevne forbindelse ble tilsatt i 500 ml vann p.i.. Ved tilsetning av 5-normal natronlut ble det fremstilt en oppløsning som deretter ble innstilt på pH 7,2 med 0,1 normal natronlut. Etter tilsetning av 100 mg CaNa2-EDTA ble det fylt opp til 1 000 ml med vann p.i.. Oppløsningen ble sterilfiltrert og fylt i multiampuller og/eller flasker.
Eksempel 57
Fremstilling av en oppløsning av 2- f2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl )- sulfamoyll- acetylamino!- etansulfonsyre
204,18 g (0,5 mol) av den i eksempel 53 beskrevne forbindelse ble tilsatt i 500 ml vann p.i.. Ved tilsetning av 5-normal natronlut ble det fremstilt en oppløsning som deretter ble innstilt på pH 7,2 med 0,1 normal natronlut. Etter tilsetning av 100 mg CaNa2-EDTA ble det fylt opp til 1 000 ml med vann p.i.. Oppløsningen ble sterilfiltrert og fylt i multiampuller og/eller flasker.
Fremstilling av utgangsforbindelser:
3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl]- propionsyre
a) 3- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-propionsyremetylester
8,96 g (50 mmol) 4-fluor-2-trifluormetyl-anilin ble oppløst i 100 ml pyridin og under omrøring og avkjøling ble det tilsatt 9,52 g (50 mmol) 3-klorsulfonylpropionsyre-metylester (98,6 %). Det ble omrørt i 20 minutter, oppvarmet i 4 timer ved 40 °C og pyridinet ble avdampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom dikloretan og 4 N saltsyre. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble renset på silikagel ved kolonnekromatografi. Tittelforbin-
deisen ble eluert med etylacetat.
Utbytte: 11,920 g (72,4 % av det teoretiske).
Analyse: C11<H>11F4N04S (329,27)
b) 3- fN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll-propionsyre
I 50 ml dioksan ble 3,293 g (10 mmol) av den under a) fremstilte ester oppløst og tilsatt 10 ml (20 mmol) 2 N natronlut. Det ble omrørt ved 50 °C inntil det ikke lenger var påvisbart noe utgangsmateriale. Oppløsningen ble innstilt på en pH-verdi på 4 med saltsyre og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble fordelt mellom diklormetan og surgjort vann. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Derved ble det erholdt 2,572 g (81,6 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
Analyse: C10H9<F>4NO4S (315,24)
2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll- benzosyre-metvlester
Til 250 ml diklormetan ble det tilsatt 9,38 g
(52,37 mmol) 4-fluor-2-trifluormetyl-anilin og 6 ml (14,3 mmol) pyridin. Det ble avkjølt med isvann og tilsatt, under omrøring og utelukkelse av fuktighet, 13,52 g (57,62 mmol) 2-klorsulfonyl-benzosyremetylester i små andeler. Det ble omrørt over natten, vasket med 2 N saltsyre og vann, diklormetanoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Tittelforbindelsen smelter ved 143-45 °C.
Utbytte: 10,28 g (52,0 % av det teoretiske).
2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll- benzosyre
I 60 ml dioksan ble 6,25 g (16,56 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]benzosyremetylester opp-løst og tilsatt 25 ml (50 mmol) 2 N natronlut. Det ble oppvarmet på vannbad inntil det ikke lenger var til stede noe utgangsmateriale. Oppløsningen ble så inndampet til tørrhet under vakuum', tilsatt 2 N saltsyre og det utfelte materialet ble oppløst i etylacetat. Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat, inndampet til tørrhet og resten ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Tittelforbindelsen smelter ved 148 °C.
Utbytte: 5,45 g (90,5 % av det teoretiske).
2- rN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoy11 - benzosyremetylester
I 150 ml diklormetan ble 9,05 g (50 mmol) 4-fluor-3-trifluormetyl-anilin (99 %) og 5 ml (62 mmol) pyridin oppløst. Det ble avkjølt til -5 °C og så ble 13,03 g (50 mmol) 2-klorsulfonyl-benzosyremetylester (90 %) tilsatt under omrøring og fuktighetsutelukkelse i små andeler. Det ble omrørt i 2 dager ved værelsestemperatur, vasket med 2 N saltsyre og vann, di-klormetanoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Tittelforbindelsen smelter ved .99-
101 °C.
Utbytte: 12,093 g (64,1 % av det teoretiske).
2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll- benzosyre
I 70 ml dioksan ble 10,37 g (27,5 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]-benzosyremetylester oppløst og forsåpet som beskrevet i eksemplet ovenfor med 40 ml (80 mmol) 2 N natronlut. Det ble opparbeidet på analog måte og tittelforbindelsen med smeltepunkt 164-66 °C ble erholdt etter utkrystallisering fra etylacetat/heksan.
Utbytte: 9,32 g (93,3 % av det teoretiske).
4- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll- benzosyre
I 250 ml diklormetan ble 10 g (55,8 mmol) 4-fluor-3-trifluormetyl-anilin og 6 ml (74,3 mmol) pyridin oppløst. Det ble avkjølt med isvann og under omrøring og fuktighetsutelukkelse ble 12,7 g (57,6 mmol) 4-klorsulfonylbenzosyre porsjonsvis tilsatt. Det ble omrørt over natten, oppslemmingen ble tilsatt 75 ml 2 N natronlut og den organiske fase ble frasepa-rert. Den alkaliske oppløsning ble vasket med diklormetan og så innstilt på en pH-verdi på 2 med saltsyre. Produktet ble tatt opp i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen smelter etter krystallisasjon fra etanol ved 243-45 °C.
Utbytte: 15,54 g (76,7 % av det teoretiske).
2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyl1- eddiksyre-metylester
I 350 ml diklormetan ble 13,02 g (72,70 mmol) 4-fluor-3-trifluormetyl-anilin og 6,79 ml (84,12 mmol) pyridin oppløst. Det ble avkjølt til 0 °C og så under omrøring og fuktighetsutelukkelse tildryppet 13,2 g (72,70 mmol) 2-klorsulfonyl-eddiksyremetylester (95,3 %) oppløst i 50 ml diklormetan. Etter omrøring over natten ble det vasket med 2 N saltsyre og vann. Diklormetanoppløsningen ble tørket over natrium-sulf at og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble utkrystallisert fra dietyleter/heksan. Tittelforbindelsen smelter ved 111-13 °C.
Utbytte: 19,86 g (86,7 % av det teoretiske).
2- TN-( 4- fluor- 3- trifluormetylfenyl)- sulfamoyll- eddiksyre
I 110 ml dioksan ble 12,79 g (40,57 mmol) 2-[N-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-sulfamoyl]eddiksyremetylester opp-løst og tilsatt 59 ml (118 mmol) 2 N natriumlut. Det fulgte lett oppvarming og etter 15 minutter var det ikke lenger til stede noe utgangsmateriale. Det ble inndampet under vakuum, resten ble tilsatt 2 N saltsyre og den utfelte syre ble tatt opp i etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Tittelforbindelsen smelter ved 138-40 °C.
Utbytte: 11,17 g (91,4 % av det teoretiske).
4- fN-( 4- f luor- 2- trif luormetylf enyl) sulf amovlitietvll - benzosyremetylester
5,29 g (29,5 mmol) 4-fluor-2-(trifluormetyl)-anilin og 5 ml pyridin ble oppløst i 200 ml diklormetan under fuktighetsutelukkelse og oppløsningen ble avkjølt til 0 "C. Til denne oppløsning ble det porsjonsvis tilsatt 7,5 g (29,5 mmol) 4-klorsulfonylmetylbenzosyre-metylester og omrørt i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsoppløsningen ble vasket pyridinfri med 2 N
saltsyre, utristet to ganger med vann, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble tørket under vakuum. Det ble erholdt 10,27 g (26,24 mmol) = 89 % av det teoretiske.
Analyse: C16H13<F>4N04S molvekt 391,34
4- r N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl) sulfamoylmetyl1- benzosyre 8,6 g (21,98 mmol) 4-[N-(4-fluor-2-trifluormetyl-
i f enyl)-sulfamoylmetyl]-benzosyremetylester ble oppløst hen-holdsvis oppslemmet i 150 ml dioksan, 25 ml (50 mmol) 2 N natronlut ble tilsatt og det ble omrørt i 15 minutter ved 60 °C. Oppløsningen ble så surgjort med konsentrert saltsyre,
hvorved syren falt ut som faststoff. Det ble frafiltrert,
i vasket med vann og oppløst i 50 ml etylacetat. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet og resten ble tørket under vakuum. Det ble erholdt 7,35 g (19,48 mmol) = 88,62 % av det teoretiske.
Analyse: C15H11F4N04S molvekt 377,31
2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl) sulfamoyll- eddiksyre-
> metylester
5 g (27,64 mmol) 4-fluor-2-(trifluormetyl)-anilin ble oppløst i 25 ml tørr pyridin og oppløsningen ble avkjølt til 0 °C. Til den avkjølte oppløsning ble det under oppretthol-delse av temperaturen, dryppet en oppløsning av 4,82 g
(27,4 mmol) klorsulfonyleddiksyremetylester i 20 ml diklormetan i løpet av 10 minutter. Deretter ble det omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble så fortynnet med 100 ml diklormetan, pyridinet ble utristet med 2 N saltsyre, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble utkrystallisert fra dietyleter/heksan. Det ble erholdt 7,35 g (23,32 mmol) = 84,35 % av det teoretiske som krystallisat. Sm.p. 84-86 °C.
2- TN-( 4- fluor- 2- trifluormetylfenyl) sulfamoyll- eddiksyre
2,2 g (6,98 mmol) 2-[N-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl ) -sulf amoyl] -eddiksyremetylester ble oppløst i 20 ml dioksan og oppløsningen ble tilsatt 10 ml (20 mmol) 2 N natronlut. Det inntrådte en lett oppvarming og forsåpningen var fullstendig etter 10 minutter. Oppløsningen ble nøytrali-sert med 2 N saltsyre under pH-kontroll og forsiktig inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble ekstrahert med 30 ml etylacetat, oppløsningen ble utristet én gang med 10 ml vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 1,96 g (6,51 mmol) = 93,2 % av det teoretiske.
Analyse: C9H7F4N04S molvekt 301,24
4- r N-( 4- fluor- 2- tri fluormetylfenyl) sulfamoyl1- benzosyre
2,21 g (10 mmol) 4-klorsulfonyl-benzosyre ble oppslemmet i 30 ml diklormetan under fuktighetsutelukkelse, suspensjonen ble avkjølt til -5 °C og ved denne temperaturen ble det tildryppet en oppløsning av 1,79 g (10 mmol) 4-fluor-2-(trifluormetyl)-anilin og 1 ml pyridin i 20 ml diklormetan. Etter avsluttet tildrypping fikk suspensjonen komme til værelsestemperatur og det ble omrørt i 12 timer. Den oppståtte utfelling ble frafiltrert og det ble ekstrahert med eter. Denne eterekstrakten og filtratet ble inndampet sammen og resten ble oppløst i dikloretan. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning
hver gang. Den sammenslåtte, vandige ekstrakt ble surgjort med 2 N saltsyre og det derved utfelte produkt ble frafiltrert. Filterresten ble tørket under vakuum ved 50 °C. Det ble er-
holdt 3,3 g (9,08 mmol) = 90,84 % av det teoretiske.
Analyse: C14H9F4N04S molvekt 363,28

Claims (3)

1. Fluorbenzensulfonamider, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvor m står for tallene 0, 1, 2, 3 eller 4, n står for tallene 0 eller 1, og Y står for resten med R<1> i betydningen en hydroksygruppe eller en -rest, hvor R<2> og R<3> uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet, eventuelt med 1-5 hydroksygrupper substituert alkylgruppe med 1-16 karbonatomer, med det forbehold at m og n ikke samtidig står for tallet 0, og at, om ønsket, syregruppene foreligger i form av amider eller i form av salter med organiske eller uorganiske baser.
2. Diagnostisk middel, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I, eventuelt sammen med de innen den galeniske farmasi vanlige tilsetningsmidler.
3. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I som NMR-diagnostika.
NO910957A 1990-03-12 1991-03-11 Fluorbenzensulfonamider, diagnostisk middel som inneholder minst en slik forbindelse, samt anvendelse av slike forbindelser som NMR-diagnostika NO175146C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4008179A DE4008179A1 (de) 1990-03-12 1990-03-12 Fluorbenzolsulfonamide

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910957D0 NO910957D0 (no) 1991-03-11
NO910957L NO910957L (no) 1991-09-13
NO175146B true NO175146B (no) 1994-05-30
NO175146C NO175146C (no) 1994-09-07

Family

ID=6402200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910957A NO175146C (no) 1990-03-12 1991-03-11 Fluorbenzensulfonamider, diagnostisk middel som inneholder minst en slik forbindelse, samt anvendelse av slike forbindelser som NMR-diagnostika

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5210290A (no)
EP (1) EP0447013B1 (no)
JP (1) JPH04217654A (no)
AT (1) ATE109460T1 (no)
CA (1) CA2038084A1 (no)
DE (2) DE4008179A1 (no)
DK (1) DK0447013T3 (no)
ES (1) ES2057745T3 (no)
IE (1) IE66695B1 (no)
NO (1) NO175146C (no)
PT (1) PT97001B (no)
ZA (1) ZA911815B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
DE4447389A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Schering Ag Disubstituierte p-Fluorbenzolsulfonamide
US5660815A (en) * 1995-04-28 1997-08-26 Molecular Biosystems, Inc. Water soluble fluorinated fatty acid sulfonate derivatives useful as magnetic resonance imaging agents
GB0009353D0 (en) * 2000-04-14 2000-05-31 Nycomed Imaging As Method
WO2003059865A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-24 Ajinomoto Co., Inc. Procedes de preparation de composes d'acide glutamique et d'intermediaires desdits composes, et nouveaux intermediaires utilises dans lesdits procedes
CA2714881C (en) 2002-08-26 2012-10-23 Ajinomoto Co., Inc. Novel aldolase and production process of substituted .alpha.-keto acids
CA2507225C (en) 2002-12-09 2012-02-07 Ajinomoto Co., Inc. Mutated d-aminotransferase and method for producing optically active glutamic acid derivatives using the same
US6923732B2 (en) * 2003-09-19 2005-08-02 Nike, Inc. Golf club head having a bridge member
DE102006049821A1 (de) 2006-10-18 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
CN102811989A (zh) * 2010-02-03 2012-12-05 Meh联合公司 作为具有选择性和生物活性的等排物的多取代氟甲烷
CA3180229A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 Cathy A. Swindlehurst Biarylsulfonamides and pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating fibrotic lung disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558698A (en) * 1966-10-21 1971-01-26 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkanesulfonamides n-substituted by a plurality of carbocycles
US3663708A (en) * 1968-04-08 1972-05-16 Minnesota Mining & Mfg N-aryl-n-fluoroalkylsulfonyl carbamates
US3920444A (en) * 1970-12-21 1975-11-18 Minnesota Mining & Mfg Method comprising the use of N-substituted perfluoroalkyanesulfonamides as herbicidal and plant growth modifying agents, and composition
US4619944A (en) * 1981-06-01 1986-10-28 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds
FR2550449B1 (fr) * 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
US4766243A (en) * 1984-08-10 1988-08-23 Occidental Chemical Corporation Electrophilic fluorination of aromatic compounds
US4839449A (en) * 1987-10-26 1989-06-13 National Starch And Chemical Corporation Polysaccharides containing aromatic aldehydes and their derivatization via amine-aldehyde interactions
DE3834704A1 (de) * 1988-10-07 1990-06-07 Schering Ag Fluorsubstituierte benzolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO910957L (no) 1991-09-13
PT97001B (pt) 1998-07-31
DE59102395D1 (de) 1994-09-15
ATE109460T1 (de) 1994-08-15
EP0447013A1 (de) 1991-09-18
DE4008179A1 (de) 1991-09-19
US5210290A (en) 1993-05-11
IE910810A1 (en) 1991-09-25
PT97001A (pt) 1991-10-31
DK0447013T3 (da) 1994-11-28
NO910957D0 (no) 1991-03-11
IE66695B1 (en) 1996-01-24
CA2038084A1 (en) 1991-09-13
JPH04217654A (ja) 1992-08-07
EP0447013B1 (de) 1994-08-03
NO175146C (no) 1994-09-07
ZA911815B (en) 1991-12-24
ES2057745T3 (es) 1994-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743167C2 (ru) Контрастные агенты
JP2017078080A (ja) 濃度非依存応答性を示すｃｅｓｔシステム
KR20230157412A (ko) 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 신규 조영제
NO175146B (no) Fluorbenzensulfonamider, diagnostisk middel som inneholder minst en slik forbindelse, samt anvendelse av slike forbindelser som NMR-diagnostika
CN102781909B (zh) 作为显像剂的n-烷氧基酰胺共轭物
JP7367038B2 (ja) Ｌｐａ１受容体のイメージングのための放射性リガンド
WO2019175405A1 (en) 2-alkoxy-6-[18f]fluoronicotinoyl substituted lys-c(o)-glu derivatives as efficient probes for imaging of psma expressing tissues
US5130119A (en) Method of using fluorosubstituted benzene derivatives in f-nmr imaging
KR20170018868A (ko) 황화수소 검출용 방사성 프로브
JP5291930B2 (ja) 錯化合物及びそれから成るｍｒｉプローブ
MX2011002724A (es) Derivados de piperazina que se unen a las placas amiloides para obtener imagenes de las mismas y su uso.
US6239145B1 (en) Nitroxyl compounds and drugs and reagents containing the same as the active ingredient
US5686492A (en) Disubstituted p-fluorobenzenesulfonamides
CN118344307A (zh) 一种结合α-突触核蛋白的化合物及其制备方法和应用
CN115279772A (zh) 新型钆基化合物、其制备方法及含有其的mri造影剂
JPH05310711A (ja) スピンラベル化合物