KR20110084369A - 1,3 이미다졸리딘 유도체 및 카바페넴의 제조에서의 이들의 용도 - Google Patents
1,3 이미다졸리딘 유도체 및 카바페넴의 제조에서의 이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
1β-메틸카바페넴의 제조에서 광학적으로 순수한 주요 중간체의 입체선택적 합성에 유용한 1,3-이미다졸리딘 구조임이 특징인 신규한 헤테로사이클릭 화합물의 제조에 관한 것이다.
Description
본 발명은 카바페넴, 특히 1β-메틸카바페넴의 입체선택적 합성에서 유용한 1,3 이미다졸리딘 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 화학식 I로 표시된다.
화학식 I
위 화학식 I에서,
X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐이고, Y는 산소, 황 및 NR5[여기서, R5는 (C1-C9)지방족, (C3-C9)지환족, (C3-C9)헤테로사이클릭, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로겐, 니트로 그룹 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환체를 갖는다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, E는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, (C4-C9)지방족 알킬, (C3-C9)지환족 알킬, 1-할로에틸(-CHX-CH3)(E가 산소인 경우에만), 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C3)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, (C1-C9)지방족 알킬옥시, (C3-C9)지환족 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴(C1-C3)알킬옥시, (C1-C9)지방족 알킬티오, (C3-C9)지환족 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴(C1-C3)알킬티오, 헤테로아릴티오, 및 헤테로아릴(C1-C3)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, (C3-C9)지방족 알킬, (C3-C9)지환족 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 가능하게는 서로 결합하여 1,3 이미다졸리딘 환과 함께 o-페닐렌 구조, 예를 들면 벤조[d]-2,3-디하이드로-1H-이미다졸 구조을 형성하며, R1이 R2에 결합하고 R3가 R4에 결합하는 경우, 이들은 서로 결합하여 알킬렌 그룹 또는 사이클릭 스피로 구조, 예를 들면 헤테로사이클로 1,3-이미다졸리딘의 리간드를 형성한다.
이들은 2-할로프로피온산(CH3-CHX-COOH, 여기서 X는 상기 정의된 의미를 갖는다)으로부터 유도되기 때문에, 화학식 I의 화합물은 다양한 1β-메틸카바페넴의 합성을 위한 주요한 키랄성 중간체인 화학식 II의 고품질 중간체(advanced intermediate)의 입체선택적 합성에 사용된다.
화학식 II
위 화학식 II에서,
G는 수소 및 하이드록실 보호 그룹["Protective Groups in Organic Synthesis" (1981) (John Wiley & Sons, New York, U.S.A.), "New Experimental Chemistry" ("Shin-Jikken Kagaku Koza" in Japanese) Vol. 14 (1978) (Maruzen, Tokyo, Japan), "Chimica Organica Applicata" (Umberto Valcavi 저, CLUED, Milan, Italy, ISBN 88-7059-041-0) 및 이들 세 문헌에 언급된 인용 문헌과 같은 각종 문헌에 기술된 것들], 즉 (C1-C4)알킬, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 알릴, 프로파르길, 메톡시에톡시메틸, (C1-C9)디알킬보릴, 9-보라바이사이클로논-9-일, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 치환된 에틸(1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리클로로에틸로부터 선택됨), 아릴로 치환된 메틸(페닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시페닐메틸, o-니트로페닐메틸, p-니트로페닐메틸, p-클로로페닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸로부터 선택됨), 및 추가로 치환된 실릴(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹으로부터 선택됨), 및 또한 포르밀로일, (C1-C5)알카노일, 할로겐화 (C1-C3)알카노일, 아릴로일(벤조일, p-메틸벤조일, 나프토일로부터 선택됨), 및 추가로 (C1-C4)알콕시카보닐[바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 이소부톡시카보닐로부터 선택됨], 할로겐화 에톡시카보닐[바람직하게는 2-요오도-에톡시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐로부터 선택됨], (C3-C5)알케닐카보닐[바람직하게는 알릴옥시카보닐 및 3-메틸알릴옥시카보닐로부터 선택됨], 및 아릴메톡시카보닐[바람직하게는 페닐메톡시카보닐, p-메톡시페닐메톡시카보닐, 2,4-디메톡시페닐메톡시카보닐, o-니트로페닐메톡시카보닐 및 p-니트로페닐메톡시카보닐로부터 선택됨]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물은 항균 활성을 갖는 1β-메틸카바페넴의 합성에서 공지된 주요한 키랄성 중간체이다.
화학식 II의 화합물은 다양한 합성전략에 의해, 특히 EP 제232786B1호에 기술 및 청구된 바와 같이, 본 발명에 기술된 것들과 다른 2-할로프로피온산 결합 헤테로사이클의 유도체에 의해 합성되는 것으로 알려져 있다.
EP 제232786B1호에 기술된 것과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물도 2-할로프로피온산 유도체의 에놀레이트로서 화학식 III의 아제티디논 중간체와 반응한다.
화학식 III
위 화학식 III에서,
G는 화학식 II의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, L은 할로겐, 포르밀로일옥시, 아세톡시, (C2-C5)알킬카보닐옥시, (C3-C9)사이클로알킬카보닐옥시, 카보닐에 인접한 위치에서의 언새쳐레이티즈(unsaturateds) 및 할로지네이츠(halogenates)로부터 선택되는 (C1-C5)아실옥시, 아릴카보닐옥시[바람직하게는 벤조일옥시, p-메틸벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, p-클로로벤조일옥시 및 p-니트로벤조일옥시로부터 선택됨], (C1-C7)알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시[바람직하게는 페닐설포닐옥시, p-클로로페닐설포닐옥시 및 p-메틸페닐설포닐옥시로부터 선택됨], (C1-C7)알킬설포닐, 아릴설포닐[바람직하게는 페닐설포닐, p-클로로페닐설포닐 및 p-메틸설포닐로부터 선택됨], (C1-C7)알킬설피닐, 아릴설피닐[바람직하게는 페닐설피닐, p-클로로페닐설피닐 및 p-메틸페닐설피닐로부터 선택됨], 및 마지막으로 (C1-C7)알킬설페닐 및 아릴설페닐[바람직하게는 페닐설페닐 및 p-클로로페닐설페닐로부터 선택됨]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 핵배척 이탈기 리간드(nucleofugal ligand)이고, 상기 핵배척 이탈체 L의 성질은 에놀레이트로서 활성화된 종 I과 종 III의 축합에 기능하여 새로운 중간체 종 IIIb를 제공한다.
화학식 IIIb
위 화학식 IIIb에서,
G, Y, E, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I 및 II의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, (C4-C9)지방족 알킬, (C3-C9)지환족 알킬, 헤테로아릴, 아릴(C1-C3)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, (C1-C9)지방족 알킬옥시, (C3-C9)지환족 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴(C1-C3)알킬옥시, (C1-C9)지방족 알킬티오, (C3-C9)지환족 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴(C1-C3)알킬티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로아릴(C1-C3)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명자들은 놀랍게도, 중간체 종 IIIb가 순수한 입체이성체로 단리된다는 사실, 즉 종 I-유도된 에놀레이트의 종 III로의 정규적 첨가(formal addition)는 입체특이적 및 입체선택적 반응성에 의해 종 IIIb를 생성한다는 사실을 확인하였다.
종 IIIb는 상대적 구조식(relative structural formula)에 사용되는 통상의 도식적 리간드 표시자로 식별가능한 4개의 근접한 입체중심을 가지며, 이들은 각각 도식적으로 명백한 절대 배열로 확인된다.
정규적인 입체특이적 첨가는 문헌[참조: Andrew H. Berks, "Preparation of Two Pivotal Intermediates for the Synthesis of 1β-Methyl Carbapenem Antibiotics", Tetrahedron, (1996) 52(2) pages 331-375]에 기술된 기전에 의해, 먼저 아제티디논 종 III로부터 핵배척 이탈기 종(nucleofugal species) L(HL로서)이 제거되어 상응하는 일시적 아제티논 중간체 IIIc를 형성하고, 여기에 종 I로부터 유도된 에놀레이트가 입체특이적으로 첨가됨을 포함하며, 기재한 바에 따라서 종 IIIb의 형성은 종 HL이 제거되면서 종 III로 종 I-유도된 에놀레이트가 첨가되어 제거-첨가 기전에 의해 일어나는 것이다.
화학식 IIIc
본 발명자들은 또한 놀랍게도, 화학식 I의 화합물에 속하는 화학식 Ib의 화합물은 각각 카보닐에 인접한 탄소 위에 에놀레이트 형태의 탄소 음이온을 위치시킬 수 있는 2개의 동일한 리간드를 포함하는 독특한 구조적 특성을 갖는다는 것도 확인하였다.
화학식 Ib
위 화학식 Ib에서,
E는 산소이고, R은 1-할로에틸이다.
따라서, 종 Ib는 2개의 탄소 음이온을 발생시켜서 두자리 배위 시약으로서 거동할 수 있는 헤테로사이클릭 구조이며; 특히 이 특성은, 하나의 리간드 위에 형성된 제1 탄소 음이온이 종 III에 대한 염기로서 작용하여 반응성 중간체 IIIc를 형성한 후, 다른 리간드 위에 형성된 제2 탄소 음이온이 방금 형성된 종 IIIc에 친핵체로서 첨가되어, 화학식 IIIb의 생성물에 속하는 종 IIId를 생성한다는 것이 밝혀져 대단히 유리한 것으로 드러났다.
화학식 IIId
그 결과, 순수한 입체이성체의 종 IIId을 얻기 위해서 화합물 Ib는 지금까지 당업계에 알려진 다른 2-할로프로피온산의 헤테로사이클릭 유도체에 비해 유리하게는 심지어 50% 더 적은 몰량으로 사용될 수 있는데, 그 이유는 바로 이들이 아래
에 나타낸 바와 같이 이중 에놀레이트 특성, 즉 이관능성 또는 "두자리 배위"를 나타내어, 하기 반응식에 따라, 종 III의 아미드 질소에 대한 염기로도 작용하고 이렇게 형성된 일시적인 반응성 중간체 IIIc에 대한 친핵체로도 작용할 수 있기 때문이다.
지금까지 당업계에 알려진 다른 모든 임의의 일관능성 에놀레이트("한자리 배위")는 먼저 염기로서 작용하여 종 IIIc를 생성한 후 친핵체로서 작용하여 첨가 생성물을 생성해야 하기 때문에 과량으로 사용되는데, 이와 관련하여 EP 제232786B1호의 실험예로부터 명백하듯, 선택된 2-할로프로피온산의 헤테로사이클릭 유도체가 반응 종 III에 대해 2몰당량 이상으로 사용될 때 가장 높은 수율이 달성된다.
이어서, 종 IIIb를 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 과산화수소로 처리하고 마지막으로 환원 종, 바람직하게는 나트륨 설파이트를 첨가하여 종 II로 직접 전환시킨다.
이러한 직접 전환의 대안적 방법으로서, 종 IIIb를 종 IIIe로 전환시킬 수 있다.
화학식 IIIe
위 화학식 IIIe에서,
G는 화학식 IIIb의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖고, E1은 (C1-C4)알킬, 알릴, 아릴메틸, 디아릴메틸 및 트리아릴메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 치환체는 임의로 니트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체를 갖는 방향족 환 리간드로서 존재할 수 있다.
이에 따라, 종 IIIe로부터 EP 제232786B1호에 기술된 방법 또는 다른 공지된 에스테르 탈보호 방법(예를 들어 E1이 알릴 그룹인 경우 팔라듐 착물을 사용함)으로 화학식 II의 화합물을 수득한다.
종 II는 화학식 IIIb의 화합물 및 화학식 IIIe의 유도체 모두로부터 순수한 입체이성체 형태로 수득된다.
화학식 I의 화합물은 US 제4681948호, EP 제232786B1호 및 EP 제573667B1호에 기술된 바와 같이 제조되는 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 합성하고, 2-이미노-1,3-이미다졸리딘 헤테로사이클의 일반적 합성 방법[참조: "Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology", 14(2), 237-246 (2000)]에 대해서도 상기 네 문서에 언급된 인용 문헌을 참조한다.
화학식 IV
위 화학식 IV에서,
Y, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖는다.
먼저, 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 활성화 유도체 1몰당량 이하를 -80℃ 내지 +50℃의 온도에서 하나 이상의 비양성자성 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, C6 지환족 탄화수소, (C6-C10)지방족 탄화수소, 벤젠, (C1-C3)알킬 치환된 벤젠, (C1-C3)디알킬 치환된 벤젠, (C1-C3)트리알킬 치환된 벤젠, 할로겐화 (C1-C3)지방족 탄화수소, 글라임, 디글라임, 디(C1-C4)알킬에테르, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포르아미드로부터 선택되는 용매 중에서 알칼리 금속 수소화물, (C1-C4)알킬리튬 유도체, 아릴리튬 유도체, 헤테로아릴리튬 유도체 및 알칼리 금속으로부터 선택되는 염기의 존재하에 반응시켜서 중간체 IVbis를 수득하고, 이것을, 단리되지 않은 상태에서라도, 하나 이상의 비양성자성 불활성 용매(가능하게는 동일 유형의 다른 용매와의 혼합물로서) 중에서 앞서 언급된 것들로부터 선택되는 염기 추가 1당량과 반응시킨 후, -80℃ 내지 +50℃의 온도에서 화학식 VI의 2-할로프로피오닐 유도체 1몰당량 이상을 첨가하여 화합물 I을 단리한다.
화학식 V
위 화학식 V에서,
E 및 R은 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, Y1은 아실화 반응의 전형적인 핵배척 이탈기 그룹(바람직하게는, X와 독립적으로, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)이다.
화학식 IVbis
화학식 VI
위 화학식 VI에서,
X는 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, Y2는 아실화 반응의 전형적인 핵배척 이탈기 그룹(바람직하게는, X와 독립적으로, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)이다.
화합물 Ib를 합성하는 경우, 즉 시약 V와 시약 VI이 일치하는 경우, 화학식 Ic, Id, Ie 및 If의 상응하는 부분입체이성체들을 수득할 수 있다.
화학식 Ic
화학식 Id
화학식 Ie
화학식 If
R2와 R3가 같고 R1과 R4가 같아서 R1, R2, R3 및 R4가 똑같은 쌍의 형태를 갖고 이들 쌍의 동일한 치환체들이 트랜스 입체화학으로 상호 연관되는 경우, Ic와 Ie는 부분입체이성체이고 Id와 If는 일치하는 반면, 이들 쌍의 동일한 치환체들이 시스 입체화학으로 상호 연관되는 경우, Ic와 Ie는 에난티오머이기 때문에 라세미체로서 함께 단리되는 동시에 Id와 If는 부분입체이성체이고; 반면, R1, R2, R3 및 R4가 동일한 경우, Ic와 Ie는 에난티오머이고 라세미체로서 함께 단리되는 동시에 Id와 If는 단일 메소형태로 일치한다.
이후, 화학식 I의 화합물을 문헌[참조: Tetrahedron 60 (2004), 9325-9374 (report 692)]에 기술된 분말화 아연 또는 다른 환원제의 존재하에 레포르마츠키형 반응성(Reformatsky-type reactivity)에 따라 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 중간체 IIIb를 순수한 입체이성체로서 수득한다.
적합한 종 Ib를 종 III로부터 유도되는 종 IIIc에 첨가 반응시키면, G가 3급-부틸디메틸실릴이고 Y가 산소이며 R1, R2, R3 및 R4가 메틸인 중간체 종 IIId를 순수한 부분입체이성체로서 수득할 수 있는데, 종 Ib의 가능한 선택에 있어서, 라세미체 Ic+Ie가 메소형태 Id보다 바람직한 경우에 재현성 있는 보다 높은 수율로 수득되고; 또한 메소형태 Id는 그 자체로 용액 중의 촉매화 산 리밸런싱(catalyzed acid rebalancing)(이때 sp3 탄소원자들이 그룹 X가 결합한 입체중심(stereocenter)들로서 역전됨)에 의해 보다 효율적인 라세미체 Ic+Ie로 유리하게 전환될 수 있어서 평형 관점으로부터 라세미체/메소형태 부분입체이성체 비율이 약 65/35가 되어 목적 라세미체가 전반적으로 풍부한 용액이 생성되고, 이것을 공지된 크로마토그래피법에 의해 고체 형태로 단리할 수 있다는 것도 입증되었다.
축합 수율을 높이기 위해 화합물 I과 분말화 아연을 과량의 몰로 사용하여 중간체 IIIb를 수득할 수 있는데, 상기 아연은 기질 III에 대해 1 내지 5몰당량, 바람직하게는 2 내지 5몰당량으로 사용되는 반면, 화합물 I은 기질 III에 대해 0.5 내지 3몰당량, 바람직하게는 1 내지 3몰당량으로 사용된다. 사용되는 화합물 I가 순수한 부분입체이성체 화합물 Id인 경우에는 기질 III에 대해 1몰당량의 아연 및 0.5몰당량의 화합물 Id(이 경우, 반응의 제한 제제임)를 사용해도 반응은 순수한 입체이성체 형태의 중간체 IIId를 높은 수율로 나타낸다. 중간체 IIIb의 형성을 위한 화학식 I 및 III의 화합물들 사이의 축합 반응은 -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
이어서, 종 IIIb를 -10℃ 내지 +30℃의 반응 온도에서 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, (C1-C4)지방족 알코올, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 수성 유기 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물(바람직하게는 수산화리튬)(기질 IIIb에 대해 1 내지 10몰당량으로 사용)의 존재하에 과산화수소(기질 IIIb에 대해 1 내지 20몰당량으로 사용)로 처리하고, 반응 종결 시 환원제, 바람직하게는 나트륨 설파이트를 첨가하여 종 II로 직접 전환시킨다.
다른 방법으로, 중간체 IIIb를 용매로서 선택되는 (C1-C4)지방족 알코올의 알칼리 금속 카보네이트 또는 알코올레이트의 존재하에 (C1-C4)지방족 알코올에 첨가하거나, 종 IIIb를 알칼리 금속의 (C1-C4)지방족 알코올레이트 또는 아릴메톡실레이트 또는 디아릴메톡실레이트 또는 트리아릴메톡실레이트[여기서, 각각의 아릴 치환체는 임의로 니트로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체를 갖는 방향족 리간드로서 존재할 수 있다]의 존재하에, (C1-C4)알킬에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 글라임, 디글라임, (C6-C10)지방족 탄화수소, (C7-C9)지환족 탄화수소, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 벤젠, 톨루엔 및 다른 방향족 탄화수소로부터 선택되는 비양성자성 불활성 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포르아미드로부터 선택되는 극성 비양성자성 용매에 첨가하고, 당해 혼합물을 -20℃ 내지 +50℃의 온도에서 약 1시간 동안 반응하도록 방치하여 종 IIIe를 수득한 후, 이것을 EP 제232786B1호에 기술된 바와 같이 광학적으로 순수한 주요 중간체 II로 전환시킨다.
본 발명의 제안된 비제한적인 실험 실시예를 아래에 설명한다.
실시예 1-a 및 1-b
부분입체이성체 Ic 및 Id의 제조 및 단리(X는 브롬, Y는 산소, R1, R2, R3 및 R4는 메틸)
실시예 1-a
화합물 IV(R1, R2, R3 및 R4는 메틸, Y는 산소) 200㎎을 불활성 아르곤 분위기하에 50㎖ 4목 플라스크에 담긴 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 현탁시킨다. 현탁액을 빙욕에서 5분간 0℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 1.8㎖를 강한 교반하에 두 번에 나누어 첨가한다(수분 후 용액이 투명해진다). 이것을 0℃에서 10분간 교반한다. 이어서, 이것을 빙욕에서 0℃로 유지된 테트라하이드로푸란 5㎖ 중의 2-브로모프로피오닐 브로마이드(317㎕, 3.0mmol) 용액에 좁은 관 적가를 통해서 활발한 교반하에 (불활성 아르곤 분위기하에) 붓는다. 첨가를 약 20분간 지속한다. 이것을 교반하에 0℃에서 10분간, 이어서 주위 온도에서 30분간 방치한다.
이어서, pH 6.5의 포스페이트 완충액 20㎖를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 테트라하이드로푸란을 회전증발기로 증발시킨다. 현탁액 중에 백색 결정을 함유하는 수성 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 0℃에서 30분간 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 이것을 여과하고 증발시켜서 부분입체이성체 Ic 및 Id로 이루어진 조 잔류물 560㎎을 수득한다.
수득된 부분입체이성체들을 실리카 겔 컬럼 상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9/1 v/v 용액으로 용리하는 크로마토그래피로 분리시켜서 화합물 Ic를 라세미체 Ic+Ie로서 302㎎, 및 화합물 Id를 단일 메소형태로서 255㎎ 수득한다.
1HNMR-CDCl3 - 300 MHz: Ic+Ie (라세미체) 1.45 ppm (단일선, 12H), 1.85 ppm (이중선, J=6.6 Hz, 6H), 5.84 ppm (사중선, 4H), (Id) 1.44 ppm (단일선, 6H), 1.46 ppm (단일선 6H), 1.84 ppm (이중선, J=6.6 Hz, 6H), 5.75 ppm (사중선, 4H). 수득된 화합물들의 구조 및 절대 배열은 두 생성물의 화학 이동 값의 분석 및 PM3 계산 분석으로 확인하였다.
실시예 1-b
화합물 IV 1.0g으로부터 출발하여 실시예 1-a의 반응을 반복하여 부분입체이성체 Ic 및 Id로 이루어진 조 잔류물 2.8㎎을 수득한다. 수득된 부분입체이성체들을 MPLC 컬럼 상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95/5 v/v 용액으로 용리하는 크로마토그래피(Biotage 50g KP-SIL Snap Flash 카트리지 컬럼, 유속 30㎖/분)로 분리시켜서 화합물 Ic를 라세미체 Ic+Ie로서 1.5g(컬럼에 최소량으로 보유된 생성물, Rf=O.71), 및 화합물 Id를 단일 메소형태로서 1.2g(컬럼에 최대량으로 보유된 생성물, Rf=0.40) 수득한다.
1HNMR-CDCl3 - 300 MHz: 화합물 Ic+Ie(라세미체) 및 화합물 Id(메소형태)에 대한 1HNMR 특성화는 실시예 1-a에 기술된 것들에 중첩될 수 있다. 수득된 화합물들의 구조 및 절대 배열은 두 생성물의 화학 이동 값의 분석 및 PM3 계산 분석으로 확인하였다.
실시예 2
메소형태 Id의 상응하는 라세미체 Ic+Ie로의 전환(R1, R2, R3 및 R4는 메틸, Y는 산소, X는 브롬)
생성물 Id 200㎎을 아세토니트릴 50㎖에 첨가하고, 여기에 65% w/w 수성 브롬화수소산 0.5㎖을 첨가하고, 혼합물을 라세미체/메소형태 비율이 약 65/35인 평형에 도달될 때까지 약 4시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발기로 증발시켜서 32.5%(Ic), 32.5%(Ie) 및 35%(Id)로 이루어진 조 생성물 200㎎을 수득하고, 상기 실시예 1-a 및 실시예 1-b에 기술된 것을 기초로 크로마토그래피 정제하여 순수한 형태의 라세미체 생성물 Ic+Ie을 단리한다.
실시예 3-a, 3-b 및 3-c
중간체 IIId의 제조(Y는 산소, G는 3급-부틸디메틸실릴, R1, R2, R3 및 R4는 메틸)
실시예 3-a
화합물 III(G는 3급-부틸디메틸실릴, L은 아세톡시) 431㎎을 활성화된 분말화 아연 121.4㎎의 존재하에 불활성 아르곤 분위기하에 무수 테트라하이드로푸란 3㎖에 용해시킨다. 화합물 Ic(라세미체로서) 306㎎의 무수 테트라하이드로푸란 중 용액 6㎖를 당해 현탁액에 50분에 걸쳐 적가하고, 자기 교반하고, +90℃의 욕에서 환류하에 가열한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분간 환류하에 가열한다. 이것을 교반하에 15분간 주위 온도로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, pH 6.5의 포스페이트 완충액 20㎖를 첨가하여 결정성 백색 고체를 침전시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압 증발에 의해 혼합물로부터 제거한다. 수득된 수성 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 물로 한번 세척하고, -10℃에서 12시간 동안 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 용액으로 용리(사이클로헥산/에틸 아세테이트 9/1 v/v로부터 출발하여 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7/3 v/v까지의 구배)하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물 IIId 13㎎을 수득한다.
1HNMR-CDCl3 - 300 MHz: (IIId) 0.09 ppm (단일선, 6H), 0.89 ppm (단일선, 9H), 1.13-1.24 ppm (9H), 1.39-1.44 ppm (12H), 2.87 ppm (다중선, 1 H), 2.94 ppm (다중선, 1 H), 3.06 (다중선, 1 H), 3.96 ppm (다중선, 1 H), 4.12 ppm (다중선, 1 H), 4.22 ppm (다중선, 1 H), 5.91 (단일선, 1 H).
실시예 3-b
화합물 III(G는 3급-부틸디메틸실릴, L은 아세톡시) 582㎎을 활성화된 분말화 아연 219㎎의 존재하에 불활성 아르곤 분위기하에 무수 테트라하이드로푸란 3㎖에 용해시킨다. 화합물 Ic(라세미체로서) 700㎎의 용액 14㎖를 당해 현탁액에 50분에 걸쳐 적가하고, 자기 교반하고, +90℃의 욕에서 환류하에 가열한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분간 환류하에 가열한다. 이것을 교반하에 15분간 주위 온도로 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, pH 6.5의 포스페이트 완충액 40㎖를 첨가하여 결정성 백색 고체를 침전시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압 증발에 의해 혼합물로부터 제거한다. 수득된 수성 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 물로 한번 세척하고, -10℃에서 12시간 동안 나트륨 설페이트로 건조시킨다.
이어서, 건조된 용액을 증발시키고, 조 반응 생성물을 실리카 겔을 갖는 MPLC 컬럼(컬럼: Biotage 50g KP-SIL Snap Flash 카트리지, 유속 30㎖/분) 상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 8/2 v/v 용액으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물 IIId 746㎎을 수득한다.
1HNMR-CDCl3 - 300 MHz: 화합물 IIId에 대한 1HNMR 특성화는 실시예 2-a에 기술된 것에 중첩될 수 있다.
실시예 3-c
화합물 III(G는 3급-부틸디메틸실릴, L은 아세톡시) 102㎎을 활성화된 분말화 아연 29㎎의 존재하에 사용하고 화합물 Ic 대신 화합물 Id(메소형태) 73㎎을 사용하여 실시예 3-a의 과정을 수행한다.
실시예 2에 설명된 바와 같은 크로마토그래피 정제 후, 생성물 IIId 70㎎을 수득한다.
1HNMR-CDCl3 - 300 MHz: 화합물 IIId에 대한 1HNMR 특성화는 실시예 2-a에 기술된 것에 중첩될 수 있다.
실시예 4
화학식 II의 화합물의 제조(G는 3급-부틸디메틸실릴)
0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란/물(3/1)로 이루어진 용액에 용해된 화합물 IIIb(G는 3급-부틸디메틸실릴, Y 및 E는 산소, R'는 에틸, R1, R2, R3 및 R4는 메틸) 300㎎(0.65mmol)로 이루어진 0.05M 용액에 37% 과산화수소 355㎎(3.12mmol) 및 이어서 수산화리튬 일수화물 71㎎(1.8mmol)을 교반하에 첨가한다. 기질 IIIb의 소멸을 TLC(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 8/2 v/v)로 모니터하면서 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완결 시 충분한 나트륨 설파이트를 첨가하여 과산화물을 제거(전분-요오드 종이로 평가)한다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 회전증발기로 증발시키고, 수성 상을 백색 침전물이 나타날 때까지 10% w/w 수성 염산으로 산성화하고, 침전물을 에틸 아세테이트 10㎖ 분취량으로 3회 추출한다. 수득된 유기 용액을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 회전증발기로 증발시켜서 화학식 II의 화합물 190㎎을 고체 형태로 수득한다.
Claims (17)
- 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물.
화학식 I
위 화학식 I에서,
X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐이고, Y는 산소, 황 및 NR5[여기서, R5는 (C1-C9)지방족, (C3-C9)지환족, (C3-C9)헤테로사이클릭, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로겐, 니트로 그룹 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환체를 갖는다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, E는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, (C4-C9)지방족 알킬, (C3-C9)지환족 알킬, 1-할로에틸(-CHX-CH3)(E가 산소인 경우에만), 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C3)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, (C1-C9)지방족 알킬옥시, (C3-C9)지환족 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 헤테로아릴(C1-C3)알킬옥시, (C1-C9)지방족 알킬티오, (C3-C9)지환족 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴(C1-C3)알킬티오 및 헤테로아릴(C1-C3)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, (C3-C9)지방족 알킬, (C3-C9)지환족 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 가능하게는 서로 결합하여 1,3 이미다졸리딘 환과 함께 o-페닐렌 구조, 예를 들면 벤조[d]-2,3-디하이드로-1H-이미다졸 구조를 형성하며, R1이 R2에 결합하고 R3가 R4에 결합하는 경우, 이들은 서로 결합하여 알킬렌 그룹 또는 사이클릭 스피로 구조, 예를 들면 헤테로사이클로 1,3-이미다졸리딘의 리간드를 형성한다. - 제1항에 있어서, Y 및 E가 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, E가 산소이고, R이 1-할로에틸(-CHX-CH3)인, 화합물.
- 제1항에 있어서, E가 산소이고, R이 1-할로에틸(-CHX-CH3)이고, 치환체 X가 결합한 두 입체중심(stereocenter)의 각각의 절대 배열이 하기 화학식 Ic, Id, Ie 및 If로 표시되는, 화합물.
화학식 Ic
화학식 Id
화학식 Ie
화학식 If
- 화학식 IIIb의 화합물.
화학식 IIIb
위 화학식 IIIb에서,
Y, E, R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, G는 수소, (C1-C4)알킬, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 알릴, 프로파르길, 메톡시에톡시메틸, (C1-C9)디알킬보릴, 9-보라바이사이클로논-9-일, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 치환된 에틸(1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리클로로에틸로부터 선택됨), 아릴로 치환된 메틸(페닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시페닐메틸, o-니트로페닐메틸, p-니트로페닐메틸, p-클로로페닐메틸로부터 선택됨), 및 추가로 치환된 실릴(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹으로부터 선택됨), 및 또한 포르밀, (C1-C5)알카노일, 할로겐화 (C1-C3)알카노일, 아릴로일(벤조일, p-메틸벤조일, 나프토일로부터 선택됨), 및 추가로 (C1-C4)알콕시카보닐, 할로겐화 에톡시카보닐, (C3-C5)알케닐카보닐, 및 아릴메톡시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, (C4-C9)지방족 알킬, (C3-C9)지환족 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C3)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, (C1-C9)지방족 알킬옥시, (C3-C9)지환족 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-C3)알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴(C1-C3)알킬옥시, (C1-C9)지방족 알킬티오, (C3-C9)지환족 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴(C1-C3)알킬티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로아릴(C1-C3)알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제5항에 있어서, Y 및 E가 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, E가 산소이고, R'가 에틸이고, G가 수소, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, Y 및 E가 산소이고, R'가 에틸이며, G가 수소인, 화합물.
- 제5항에 있어서, Y 및 E가 산소이고, R1, R2, R3 및 R4가 메틸이며, R'가 에틸이고, G가 3급-부틸디메틸실릴인, 화합물.
- 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 활성화 유도체 1몰당량 이하를 -80℃ 내지 +50℃의 온도에서 하나 이상의 비양성자성 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, C6 지환족 탄화수소, (C6-C10)지방족 탄화수소, 벤젠, (C1-C3)알킬 치환된 벤젠, (C1-C3)디알킬 치환된 벤젠, (C1-C3)트리알킬 치환된 벤젠, 할로겐화 (C1-C3)지방족 탄화수소, 글라임, 디글라임, 디(C1-C4)알킬에테르, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포르아미드로부터 선택되는 용매 중에서 알칼리 금속 수소화물, (C1-C4)알킬리튬 유도체, 아릴리튬 유도체, 헤테로아릴리튬 유도체 및 알칼리 금속으로부터 선택되는 염기의 존재하에 반응시켜서 중간체 IVbis를 수득하고, 이것을, 단리되지 않은 상태에서라도, 비양성자성 불활성 용매(임의로는 동일 유형의 다른 용매와의 혼합물로서) 중에서 앞서 언급된 것들로부터 선택되는 염기 추가 1당량과 반응시킨 후, -80℃ 내지 +50℃의 온도에서 화학식 VI의 2-할로프로피오닐 유도체 1몰당량 이상을 첨가하여 화학식 I의 화합물을 단리하는, 화학식 IV의 화합물로부터 출발하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
화학식 IV
위 화학식 IV에서,
Y, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖는다.
화학식 V
위 화학식 V에서,
E 및 R은 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, Y1은 아실화 반응의 전형적인 핵배척 이탈기(nucleofugal) 그룹이다.
화학식 IVbis
화학식 VI
위 화학식 VI에서,
X는 화학식 I의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, Y2는 아실화 반응의 전형적인 핵배척 이탈기 그룹이다. - 제10항에 있어서, 시약 V와 시약 VI이 일치할 때, 제4항의 화학식 Ic, Id, Ie 및 If의 화합물을 제조하는 방법.
- 제10항에 있어서, 시약 V와 시약 VI이 일치하고 둘 다 라세미체이거나 광학적으로 순수하지만 서로 에난티오머일 때, 형성된 입체이성체들을 크로마토그래피로 분리하여 라세미체 또는 순수한 입체이성체로서 수득하는, 제4항의 화학식 Ic, Id, Ie 및 If의 화합물을 제조하는 방법.
- 생성된 부분입체이성체 생성물을 촉매화 산 리밸런싱(catalyzed acid rebalancing)시킨 후, 공지된 크로마토그래피법으로 단리함으로써, 제4항의 화합물 Ic, Id, Ie 및 If에서 치환체 X가 결합한 입체중심들의 배열을 역전시키는 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물 Ic, Id, Ie 및 If가 동일한 치환체 R1, R2, R3 및 R4를 갖고, 생성된 메소형태 Id(If와 일치함)가 상응하는 라세미체 Ic+Ie로 전환되는, 방법.
- 제1항의 화학식 I의 화합물을 레포르마츠키형 반응성(Reformatsky-type reactivity)에 따라 환원제의 존재하에 화학식 III의 화합물과 -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +100℃의 온도에서 반응시키고, 이때, 분말화 아연을 기질 III에 대해 1 내지 5몰당량으로 사용하는, 화학식 I의 화합물은 기질 III에 대해 0.5 내지 3몰당량으로 사용하는, 제5항의 화학식 IIIb의 화합물의 제조방법.
화학식 III
위 화학식 III에서,
G는 화학식 IIIb의 화합물에 대해 설명된 의미를 갖고, L은 할로겐, 포르밀로일옥시, 아세톡시, (C2-C5)알킬카보닐옥시, (C3-C9)사이클로알킬카보닐옥시, 카보닐에 인접한 위치에서의 언새쳐레이티즈(unsaturateds) 및 할로지네이츠(halogenates)로부터 선택되는 (C1-C5)아실옥시, 아릴카보닐옥시, (C1-C7)알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, (C1-C7)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C1-C7)알킬설피닐, 아릴설피닐, (C1-C7)알킬설페닐 및 아릴설페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 핵배척 이탈기 리간드이다. - 제5항의 중간체 IIIb를 알칼리 금속의 (C1-C4)지방족 알코올레이트, 아릴메톡실레이트, 디아릴메톡실레이트 및 트리아릴메톡실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 알코올레이트와 반응시키고, -20℃ 내지 +50℃의 온도에서 약 1시간 동안 반응하도록 방치하여 화학식 IIIe의 중간체를 제조하는 방법.
화학식 IIIe
위 화학식 IIIe에서,
G는 제5항의 화학식 IIIb의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖고, E1은 (C1-C4)알킬, 알릴, 아릴메틸, 디아릴메틸 및 트리아릴메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 화학식 IIIb에 속하는 화합물을 -10℃ 내지 +30℃의 반응 온도에서 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, (C1-C4)지방족 알코올, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는 수성 유기 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물(기질 IIIb에 대해 1 내지 10몰당량)의 존재하에 과산화수소(기질 IIIb에 대해 1 내지 20몰당량)와 반응시키고, 반응 종결 시 환원제를 첨가하여 화학식 II의 화합물로 전환시키는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
화학식 II
위 화학식 II에서,
G는 제5항의 화학식 IIIb의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는다.
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