KR870001363B1

KR870001363B1 - β-락탐 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001363B1
Application number: KR1019830005864A
Authority: KR
Inventors: 다께오 요시오까; 겡이찌 야마모또; 야쓰오 후까가와; 야쓰다까 시마우찌; 도모유끼 이시꾸라
Original assignee: 산라꾸오샨 가부시끼 가이샤; 다께시 꼰부
Priority date: 1982-12-10
Filing date: 1983-12-10
Publication date: 1987-07-20
Also published as: US4517127A; EP0111286B1; KR840007002A; EP0111286A1; DE3375786D1; JPS59106489A; JPH0247996B2; ATE32722T1; CA1244439A

Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐 유도체의 제조방법

본 발명은 7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 골격을 함유하는 신규 화합물의 제조방법에 관헌 것이다. 특히 본 발명은 하기의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식중 R₁은 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고, R₂는 일반식 -CH₂NO₂, -CN→0 또는

(여기서, A는 일반식

을 나타내며 이때 R₄는 수소원자 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, R₅는 페닐, 알콕시카르보닐 또는 알카노일옥시메틸기를 나타내고, R₆는 알킬기를 나타내며 R₇은 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐기를 나타낸다)를 나타내며, R₃는 수소원자 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 종래의 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다. 특히 R₂가-CH₂NO₂또는

인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 각종 병원성 미생물에 대해 우수한 항균력을 갖고 있으며 β-락티미아제-생산 미생물에 대한 공지의 β-락탐 항생물질의 항균활성을 증가 시키는 능력을 갖고 있다. 그러므로 이들은 항균제의 활성성분 또는 세균 감염의 예방, 치료 및 또는 처리용 제제의 항균력을 증가시키기 위한 제제로서 사용될 수 있다.

R₂가-CN→0인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 높은 반응력을 갖고 있으며, R₂가

인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 우수한 항균력 및 유용성을 갖는 다른 카르바페눔유도체의 합성을 위한 중간물질로서 사용될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 모두 2또는 3개의 비대칭 탄소원자, 예를들면 카르바페눔 골격의 5및 6위치 탄소원자, 및 R₁이 히드록실기인 경우 6위치 측쇄의 1위치 탄소원자를 가지고 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 개개의 부분 입체 이성질체 또는 둘 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수도 있다.

그러나, 항균력의 관점에서 볼 때 카르바페눔 골격의 5위치 및 6위치 탄소원자는 5R-및 6R-또는 6S배위를 갖는 것이 적당하다. R₁이 히드록실기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 바람직하기로는 하기의 일반식으로 표시되는 삼차원 구조를 갖는다.

본 명세서 내에서 기재하는 "알킬기", 및 "알콕시카르보닐기" 및 "알카노일옥시메틸기"내의 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄형이다. 일반적으로, 탄소원자수 6이하인 것, 바람직하기로는 탄소원자수 4이하인 것이 적당하다. "알킬기"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 2차부틸, 3차부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수 있고, "알콕시카르보닐기"의 예로는 메톡시카르보닐기. 에톡시카르보닐 및 이소프로폭시카르보닐을 들 수 있다. "알카노일옥시메틸기"의 예로는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 이소발레릴옥시메틸을 들 수 있다.

본 출원에서 사용하는 용어 "저급"은 탄소원자수 6이하, 바람직하기로는 탄소원자수 4이하인 화합물 또는 기를 의미한다.

일반식(Ⅰ)화합물의 2위치 카르복시 측쇄의 R₃는 수소원자 또는 에스테르잔기이다. 에스테르 잔기의 상세한 예로는 하기의 치환 또는 비치환된 탄화수소기들을 들 수 있다.

(1) 치환 또는 비치환된알킬, 알케닐 또는 알키닐,

(2) 시클로알킬.

(3) 시클로알킬-알킬.

(4) 치환 또는 비치환된 아릴.

(5) 치환 또는 비치환된 아르알킬.

(6) 헤테로시클릭 알킬.

이들중 "치환 또는 비치환된 아르알킬기"가 에스테르잔기로서 특히 바람직하다. 아르알킬기의 아릴잔기는 페닐에서와 같이 모노시클릭이거나 나프틸에서와 같이 비시클릭일 수 있다.

이들 아르알킬기의 알킬잔기는 저급인 것이 바람직하다. 이들 아르알킬기는 대개 탄소원자수 7내지 25, 바람직하기로는 탄소원자수 7내지 22, 보다 바람직하기로는 탄소원자수 7내지 19이다. 비치환된 아르알킬기의 예로는 벤질, 파라 3차원부틸 벤질, 파라메틸벤질, 2, 4-디메틸벤질, 2, 4, 6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴, 1, 1-디페닐에틸, 1, 1-디페닐프로필, 1, 1-디페닐부틸, 트리틸 및 파라메틸트리틸을 들 수 있다. 치환된 아르알킬기의 방향족 환상의 적당한 치환기의 예로는 할로겐원자, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 할로알킬, 아실옥시(예, C₁~C₁₀알카노일옥시, 아로일옥시), 아실아미노(예, 저급 알카노일아미노, 아로일아미노), 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시기 및 니트로를 들 수 있다. 그러므로, 이들 기에 의해 치환된 아르알킬기의 예로는 파라클로로벤질, 파라브로모벤질, 파라메톡시벤질, 파라 3차부톡시벤질, 3, 5-비스-3차부톡시-4-히드록시벤질, 메타페녹시벤질, 파라트리플루오로메틸벤질, 오르토 또는 파라피발로일옥시벤질, 파라아세톡시벤질, 파라벤조일옥시벤질, 파라-2-에틸헥사노일벤질, 파라벤즈아미드벤질, 파라카르복시벤질(카르복시가 그의 알킬리 금속염의 형태일 경우 포함), 파라메톡시카르보닐벤질, 파라에톡시카르보닐벤질, 파라부톡시카르보닐벤질, 파라히드록시벤질, 오르토 또는 파라니트로벤질, 파라클로로벤즈히드릴, 파라메톡시벤즈히드릴, 파라아세톡시벤즈히드릴, 파라니트로벤즈히드릴, 메타 또는 파라라클로로트리틸, 파라브로모트리틸, 파라메톡시트리틸, 파라에톡시트리틸 및 파라니트로롤릴을 들 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)화합물의 대표적인 예를 실시예에 제시된 것과 더불어 하기의 표에 나타낸다.

[표]

R₃가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염의 예로는 나트륨, 칼륨 및 리튬염과 같은 알칼리 금속염류 : 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속염류 ; 알루미늄염과 같은 타금속과의 염류 ; 암모늄염류 ; 모노에틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 모노에탄올아민 및 디에탄올아민염과 같은 1급, 2급, 3급 또는 3급 아민염류 ; 벤자틴 및 프로카인염과 같은 타유기염기와의 염류를 들 수 있다. 상술한 예중에서 약리학적으로 수용 가능한 염이 바람직하며, 그중에서는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염류가 바람직하다.

본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)화합물에 있어서 R₂로서는 기 -CH₂NO₂가 바람직하다. 그중에서도, R₃가 수소원자, 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기이고, R₂가 -CH₂NO₂인 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따라서, 예를들면 하기 일반식(Ⅰ-1)과 같이 R₂가 -CH₂NO₂인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를들면 일반식(Ⅱ)의 화합물을 나트로메탄과 염기 존재하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

상기 식중 R₃₁은 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타내며, R₁은 상기에서 정의한 바와같고, Z는 일반식 -CH₂CH₂NHCOCH₃의 기 또는 일반식이 하기와 같은 기를 나타낸다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 니트로메탄과의 반응은 통상적으로 용매부재하에 다량의 나트로메탄을 사용하여 수행한다. 필요에 따라 N, N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 1, 4-디옥산헥사메틸포스포아미드(HMPA)및 글림과 같은 극성 용매 내에서 수행할 수도 있다. 용매를 사용할 경우 니트로메탄의 비율은 일반식(Ⅱ)화합물의 단위 몰당 1몰 이상이 바람직하며 10내지 100몰이 널리 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 약 -50℃내지 약 80℃에서, 바람직하기로는 약 -30℃내지 실온에서 약 15분내지 약 3시간 내에 종료된다.

반응은 염기 존재하에 수행된다. 본 발명에서 사용 가능한 염기의 예로는 테트라메틸구아닌, 2-디메틸아미노-1-피론, 1, 4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄, 1, 5-디아자비시클로 [3.4.0] 노넨 -5(DBN), 1, 5-디아자비시클로 [5.4.0]운데센 -5(DBU)및 트리에틸아민과 같은 유기 염기류를 들 수 있으며, 이들중 테트라메틸구아니딘, DBN 및 DBU가 유용하다. 염기의 사용량은 특별히 제한되어 있지 않다. 적당량은 일반식(Ⅱ)화합물의 단위몰당 일반적으로 0.5몰 이상, 바람직하기로는 1내지 5몰이다.

그리하여, 일반식(Ⅰ-1)의 화합물이 양호한 수율로 생성되며, 상기 화합물은 공지의 방법으로, 예를들면 유기 용매로 추출 시키거나, 또는 실리카겔, 바이오-비이드(Bio-beads) (Bio-Rad Laboratories제) 및 세파덱스[Sephadex] LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals AB제)을 사용하여 컬럼크로마토그래피 시킴으로써 반응 혼합물로 부터 분리할 수 있다. 필요하다면, 생성된 화합물을 분리하지 않고 반응 혼합물에 대하여 직접 이하에 기술하는 반응을 실시할 수도 있다.

Z가 일반식 -CH₂CH₂NHCOCH₃의 기인 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 예를들면 미합중국 특허 제4,337,199호에 기재되어 있는 공지 화합물이다.

Z가 하기 일반식의 기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 신규 화합물이다.

이들 신규 화합물들은 예를들면 유럽공개 특허출원 제48999 A1호에 기재된 공지의 항생물질 OA-6129A, OA-6129B1 또는 OA-6129B2의 판토일기의 α-또는 γ-위치에 존재하는 히드록실기의 공지의 방법으로 케탈화 시키고, 이어서 미합중국 특허 제4,337,199호에 기재되어 있는 생성물을 산화시킴으로써 쉽게 수득할 수 있다.

본 발명에 따라서, 상술한 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 R₂가 -CN→O일 일반식(Ⅰ)의 화합물로, 즉, 하기 일반식(Ⅰ-2)의 화합물로 탈수시킬 수 있다.

상기 식중 R₁및 R₃₁은 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 일반식(Ⅰ-1)화합물의 탈수는 상술한 극성용매 내에서 탈수제를 사용하여 실시할 수 있다. 사용가능한 탈수제의 예로는 메틸 클로로포르메이트, 아세틸 클로라이드, 옥시염화인 및 티오닐클로라이드와 같은 산클로라이드류 ; 및 페닐이소시아네이트와 같은 이소시아네이트류를 들 수 있다. 탈수제의 사용량은 특별히 제한되어 잇지 않으며, 일반적으로 일반식(Ⅰ-1)의 화합물 단위 몰당 1당량 이상의 양으로, 바람직하기로는 1.2내지 2당량의 양으로 사용된다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50℃내지 실온, 바람직하기로는 약 -20℃내지 약 0℃이되도록 한다. 상기 온도에서 반응은 약 15분 내지약 3시간내에 종료될 수 있다.

일반식(Ⅰ-1)의 화합물은 양호한 수율로 수득되며, 그들을 상술한 방법으로 분리할 수 있고, 또는 분리하지 않은 채로 뒤이은 반응을 실시할 수도 있다.

또한, 상기 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 하기의 일반식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ)또는 (Ⅵ)으로 나타내어지는 화합물들과 반응시켜서 R₂가

를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ⅰ-3)의 화합물을 수득할 수도 있다.

R₄-CH=CH-R₅(Ⅲ)

R₄-C≡C-R₅(Ⅳ)

R₆-N=CH-R₇(Ⅴ)

R₇-C≡N (Ⅵ)

상기식중 R₄, R₅, R₆및 R₇은 상기에서 정의한 바와같고, R₁, R₃₁및 A또한 상기에서 정의한 바와 같다. 일반식(Ⅰ-2)의 화합물과 일반식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ)또는 (Ⅵ)의 화합물과의 반응은 통상적으로 상술한 비양성자성 극성 용매내에서 약 -20℃내지 약 80℃, 바람직하기로는 약 0℃내지 실온에서 거의 정량적으로 진행된다.

일반식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ)또는 (Ⅵ)의 화합물의 사용량은 특별히 제한되어 있지 않으나, 일반식(Ⅰ-1)의 화합물 단위 몰당 일반적으로 1몰 이상의양을, 바람직하기로는 1.5내지 10.0몰을 사용하는 것이 유리하다.

생성된 일반식 (Ⅰ-3)의 화합물은 공지의 방법으로 정제시킴으로써, 예를들면 벤제, 톨루엔, 에틸아세테이트 및 디에틸에테르와 같은 유기용매로 반응 혼합물을 희석시키고, 희석된 반응 혼합물을 물 또는 인산염 완충용액으로 세척한 후, 임의 농축시키고, 이어서 실리카겔, 알루미나, 바이오-비이드, 세파덱스 LH-20을 단독으로 또는 병용하여 컬럽 크로마토그래피 시킴으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.

상기 반응에서 일반식(Ⅰ-2)의 화합물과 반응시킬 화합물들은 소위 친 쌍극자체에 속하는 화합물이다. 일반식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ)또는 (Ⅵ)의 화합물이 그의 대표적인 화합물이다. 이들 화합물들은 일반적으로 공지이며, 또한 신규인 것도 공지 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 상기 반응에서 사용가능한 일반식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ)또는 (Ⅵ)의 화합물의 대표적인 예를 이하에 기재한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물

아크릴산에스테르, 메타크릴산에스테르, 푸마르산에스테르 및 신남산에스테르와 같은 각종 에스테르류.

일반식(Ⅳ)의 화합물

아세틸렌디카르복실산에스테르, 아세틸렌모노카르복실산 에스테르, 및 프로파르길알코올과 페닐아세틸렌의 에스테르와 같은 각종 에스테르.

일반식(Ⅴ)의 화합물

알킬리덴알킬아민, 벤질리덴알킬아민, 피리딜메틸리덴알킬아민, 푸릴메틸리덴알킬아민, 및 티에닐메틸리덴알킬아민과 같은 시프(schiff) 염기류,

일반식(Ⅵ)의 화합물

벤조니트릴, 나프틸니트릴, 및 피리딜니트릴과 같은 방향족 니트릴유도체류.

R₃가 치환 또는 비치환된 탄화수소기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를들면, 마혈(馬血)로 처리 하거나 또는 가수소 분해시킴으로써 R₃가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. R₃가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법으로 상기 예시된 형태의 염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 일반식(Ⅰ-1)또는 (Ⅰ-3)의 화합물은 우수한 항균력을 갖고 있으며, 한천 플레의트를 이용하여 항균력을 측정하는 공지의 방법으로 그들의 항균력을 측정할 수 있다. 상기 화합물의 에스테르의 항균력은 한천플레이트 조제시 분석 매질에 10%마혈을 가함으로써 분석할 수 있다.

하기의 실시에는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

이들 실시예에서는 하기의 약어가 사용된다.

Bz1 : 벤질기

PNB : 파라니트로벤질기

PS-5 : 3-(2-이세트아미도에틸)티오-6-에틸-7-옥소아자비시클로-[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실산

OA-6129A : 6-에틸-3-판테테이닐-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-2-카르복실산

OA-6129B₂: 5, 6-트랜스-3-판테테이닐-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실산

[실시예 1]

이소프로필리덴기를 항생물질 OA-6129B₂의 파라니트로 벤질 에스테르에 도입 :-

상술한 유럽공개 특허출원 제4899A1호의 실시예 5의 방법으로 수득된 항생물질 OA-6129B₂의 파라니트로벤질 에스테르 20밀리그램을 아세톤 5.0ml, 2, 2-디메톡시프로판 2.0ml 및 무수황산나트륨 100mg의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 교반하에 파라톨루엔술폰산 0.5mg을 가한다. 30분간 반응시킨 후, 트리에틸아민 6μl를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 5분간 교반한다. 감압하에 반응 혼합물을 증발시키고 메틸렌클로라이드 30ml를 잔류물에 가한다. 이어서 혼합물 0.1M인산염 완충용액(pH8.4) 20ml로 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 시킨후, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 벤젠/아세톤(2/1)을 채운 실리카겔 2g의 컬럼에 흡착시킨다. 혼합비 2/1, 1/1및 1/2인 벤젠/아세톤 혼합물로 계속해서 컬럼을 전개시킨다. 벤젠/아세톤(1/1)및 벤젠/아세톤(1/2)으로 용출된 성분을 수거하고 농축 시켜서 벤젠/아세톤(1/4)으로 전개시킨 실리카 젤라틴막 크로마토그래피에서 0.64의 Rf값을 나타내는 항생물질 OA-6129B₂의 O-이소프로필리덴 파라 니트로벤질 에스테르 6.6mg이 수득되었다.

상기 화합물의 물리 화학적 성질은 하기와 같다.

(1) 고유광회전도

(2) UV 스펙트럼

(3) IR 스펙트럼

[실시예 2]

항생물질 OA-6129B₂의 O-이소프로필리덴파라니트로벤질에스테르의 S-산화,

항생물질 OA-6129B₂의 O-이소프로필리덴파라니트로 벤질 에스테르 110mg을 메틸렌클로라이드 7.7ml에 용해시키고 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 메타클로로퍼벤조산 42.9mg을 함유하는 메틸렌클로라이드 용액을 적가하고, 상기온도에서 30분간 반응시킨다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드 20ml에 붓고, 탄산수소나트륨의 포화수용액 및 인산염 완충용액(pH6.80)으로 계속해서 세척한다. 무수 황산나트륨을 사용하여 유기층을 탈수시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 벤젠/아세톤(2/1)으로 채워진 실리카겔 5g의 컬럼에 흡착시킨다. 혼합비 1/1, 1/3 및 1/10인 벤젠/아세톤 혼합물로 컬럼을 용출시킨다. 벤젠/아세콘(1/3)으로 전개시킨 실리카겔 얇은막 크로마토그래피에서 Rf값 0.24에서 자외선 흡수(파장 2537Å)를 일으키는 성분을 감압하에 농축건조 시켜서 하기의 물리학적 특성을 갖는 S-산화물 81.8mg이 수득되었다.

(1) 고유광회전도

(2) UV 스펙트럼

(3) NMR 스펙트럼 [CDCl₃, δ(ppm)]

1.37(3H, d, J=7.0Hz, CH₃-CH-)

2.41(2H, t, J=6.5Hz, CO-CH₂-CH₂-NH)

2.80~3.80(11H, m, S-C

-C

-NH, CO-CH₂-C

-NH, C-4H₂, C-6

, C-CH₂-O),

4.03(1H, s, O-CH-CO),

4.00~4.50(2H, m, C-5H, C-8H)

6.17(1H, m, NH),

6.95(1H, m, NH),

7.67(2H, n, Ar.H),

8.17(2H, d, Ar.H).

NS(FD) : m/z 687(M+Na), 665(M+1).

[실시예 3]

파라니트로벤질 6-에틸-3-니트로메틸-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트 : -

PS-5, 파라니트로벤질 S-산화물 100mg(0.22밀리몰)을 니트로메탄 10ml에 용해시키고, 용액을 -25℃로 냉각시킨다. 이어서 테트라메틸구아니딘 140μl(1.1밀리몰)를 가한다. 그들을 상기 온도에서 30분간 반응시키고, 아세트산 132μl(2.2밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 70ml에 붓고, 물로 3번 세척한다. 무수 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시키고, 여과한다. 감압하에 여과액을 2ml로 농축시킨다. 농축물을 즉시 바이오-비이드컬럼(1.2㎝×90㎝)에 채우고, 컬럼을 벤젠으로 전개시킨다. 벤젠/에틸아세테이트(3/1)로 전개시킨 실리카겔 얇은막 크로마토그래피에서 Rf값 0.42에서 자외선 흡수를 일으키는 성분을 수거하고, 감압하에 농축 건조시켜서 하기의 물리화학적 성질을 갖는 표제화합물 48mg(수율 58%)이 수득되었다 :

(1) IR 스펙트럼

(2) UV 스펙트럼

(3) NMR 스펙트럼(CDCl₃, TMS)δ :

1.07(3H, t, J=7.0Hz, C

-CH₂),

1.65~2.00(2H, m, CH₃-C

),

3.02(2H, d like, J=9.0Hz, C-4Hz),

3.22(1H, m, C-6H),

4.02(1H, dt, J=3.0Hz, J=9.0Hz, C-5H),

5.22(1H, d, J=14.0Hz, C

H-Ar),

5.31(1H, d, J=15.5Hz, C

H-NO₂),

5.49(1H, d, J=14.0Hz C

H-Ar),

5.78(1H, d, J=15.5Hz, CH

-NO₂),

7.64(2H, d. J=8.5Hz, Ar.H),

8.20(2H, d, J=8.5Hz, Ar.H).

상기 화합물은 OA-6129A의 파라니트로 벤질 에스테르의 S-산화물을 상술한 조건들 하에 처리함으로써 수득할 수도 있다.

[실시예 4]

벤질 6-에틸-3-니트로메틸-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트 :

PS-5벤질 에스테르의 S-산화물(5mg)을 나트로메탄 2ml에 용해시키고, -25℃에서 테트라메틸구아니딘 7μl를 가한다. 그들을 상기 온도에서 30분간 반응 시킨다. 반응 혼합물을 실시예 3에서와 같은 방법으로 처리한다. 벤젠/아세톤(3/2)으로 전개시킨 실리카겔 얇은막 크로마토그래피에서 Rf값 0.78에서 자외선 흡수를 일으키는 성분을 수거하고, 감압하에 농축 건조기켜서 표제화합물 2.5mg이 수득되었다.

(1) IR 스펙트럼

[실시예 5]

파라니트로벤질 6-(1-히드록시에틸)-3-니트로메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 : -

이소프로필렌 OA-6129B₂의 파라니트로벤질에스테르의 S-산화물 44.6mg (0.07밀리몰)을 니트로메탄 4ml에 용해시키고, -25℃에서 테트라메틸구아니딘 44μl(0.36밀리몰)를 가한다. 그들을 상기 온도에서 30분간 반응시킨다. 반응 혼합물을 옥살산 45mg을 함유하는 에틸아세테이트 5ml에 붓고, 물로 3번 세척한다. 무수황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시켜서 세파덱스 LH-20컬럼(1.2㎝×90㎝)에 채운다. 컬럼을 아세톤으로 전개시키고, 벤젠/아세톤(1/1)으로 전개시킨 실리카겔 얇은막 크로마토그래피에서 Rf값 0.59에서 자외선흡수를 일으키는 성분을 수거하고 감압하에 농축 건조시켜서 하기의 물리 화학적 특성을 갖는 표제화합물 15mg(수율 54%)이 수득되었다.

(1) IR 스펙트럼

(2) UV 스펙트럼

(3) NMM 스펙트럼(CDCl₃, TMS)δ :

1.37(3H, d, J=6.5Hz, C

-CH),

2.98(2H, d like, J=9.0Hz, C-4H₂),

3.30(1H, m, C-6H),

3.85~4.35(2H, m, C-5H, C

_-CH),

5.14(1H, d, J=14.0Hz, C

H-Ar),

5.29(1H, d, J=15.0Hz, CHH-N

),

5.40(1H, d, J=14.0Hz CH

-Ar),

5.66(1H, d, J=15.0Hz, CH

-NO₂),

7.50(2H, d, J=8.5Hz, Ar.

),

8.09(2H, d, J=8.5Hz, Ar.

).

[실시예 6]

파라니트로벤질 6-에틸-3-옥시시아노-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트 : -

실시예 3의 방법에 의해 수득된 파라니트로벤질 6-에틸-3-니트로메틸-7-옥소-1-아자비시클로 [3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트 41mg(0.11밀리몰)을 DMF5ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(38μl ; 0.22밀리몰)및 메틸 클로로포르메이트(20ml ; 0.22밀리몰)를 가하고, 상기온도에서 30분간 반응 시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척한다. 무수 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시키고 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 5g의 컬럼에 흡착시킨다. 혼합비 20/1 및 10/1 벤젠/아세톤 혼합물로 컬럼을 용출시킨다. 벤젠/아세톤(10/1)으로 전개시킨 실리카겔 얇은막 크로마토그래피에서 Rf값 0.40에서 자외선 흡수를 일으키는 성분을 수거하고 감압하에 농축 건조시켜서 하기의 물리화학적 특성을 갖는 표제화합물 20mg이 수득되었다.

(1) IR 스펙트럼

(2) UV 스펙트럼

(3) NMR 스펙트럼(CDCl₃, TMS)δ :

1.02(3H, t, J=7.5Hz, C

-CH₂),

1.87(2H, m, CH₃-C

),

2.98(1H, dd, J=10.0Hz, J=19.0Hz, C-4H

),

3.17(1H, dd, J=10.0Hz, J=19.0Hz, C-4H

),

3.28(1H, m, C-6H)

4.08(1H, dt, J=3.0Hz, J=10Hz, C-5H),

5.32(1H, d, J=10.0Hz C

H-Ar),

5.51(1H, d, J=14.0Hz, CH

-Ar),

7.63(2H, d, J=9.0Hz, Ar.H),

8.24(2H, d, J=9.0Hz, Ar.H).

[실시예 7]

파라니트로벤질 6-에틸-3-[4, 5-비스(메톡시카르보닐)-이속사졸-3-일]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 ; -

PS-5. 파라니트로벤질에스테르, S-산화물 50mg(0.000밀리몰)을 니트로메탄 9ml에 용해시키고 -30℃에서 테트라메틸구아니딘 63.9mg(0.55밀리몰)을 가한다. 그들을 상기 온도에서 30분간 반응 시킨다. 옥살산 100mg을 함유하는 에틸 아세테이트 100ml로 반응 혼합물을 희석시키고, 염화나트륨의 포화수용액 각각 50ml로 세번 세척한 후, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 DMF 10ml에 용해시킨다. 용액을 얼음으로 냉각시키고, 트리에틸아민 42mg(0.3밀리몰) 및 메틸 클로로포르메이트 15.4μl(0.2밀리몰)를 가한다. 이어서 이들을 30분간 반응 시킨다. 상기의 온도에서 메틸아세틸렌 디카르복실레이트 19.5μl(0.159밀리몰)를 가한다. 반응 온도를 실온으로 올리고 4시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 벤젠 50ml로 희석시키고, 염화나트륨 포화수용액 각각 20ml로 세번 세척한다. 무수황산나트륨을 사용하여 벤젠층을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 전개 용매로서 벤젠/아세톤(50/1, 부피/부피)을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 잔류물을 정제하여 하기의 물리 화학적 성질을 갖는 표제 화합물 20mg이 수득되었다.

(1) IR 스펙트럼

(2) UV 스펙트럼

(3) NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ:

1.07(3H, t, J=7Hz, CH₂C

),

1.80(2H, m, C

CH₃),

3.27(3H, m, C-4H₂C-6H),

3.73(3H, s, OCH₃),

3.97(3H, s, OCH₃),

4.10(1H, dt, J=3.9Hz, C-5H),

5.10(1H, d, J=14Hz, C

HAr),

5.30(1H, d, J=14Hz CH

Ar),

7.43(2H, d, J=9Hz, ArH),

8.13(2H, d, J=9Hz, ArH).

(4) Mass(m/z) : 499(M⁺), 4.29(M⁺-EtCH=C=O).

[실시예 8]

파라니트로벤질 6-에틸-3-(5-메톡시카르보닐이속사졸린-3-일)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 : -

PS-5. 파라니트로벤질에스테르, S-산화물 50mg을 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 합성한 3-니트로메틸 유동체 DNF 5ml에 용해시키고, 빙냉각 시키면서 메틸 클로로포르메이트 15.4μl(0.2밀리몰) 및 트리에틸아민 42μl를 가한다. 그들을 30분간 반응시킨다. 같은 온도에서 메틸 아크릴레이트 25.8mg(0.3밀리몰)을 가하여 반응을 실온에서 4시간 동안 수행한다. 반응 혼합물을 벤젠 30ml로 희석시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 전개용매로서 벤젠/아세톤(25/1)(부피/부피)을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제시켜서 하기의 물리 화학적 특성을 갖는 표제화합물 25mg리 수득되었다.

(1) IR 스펙트럼

(2) UV 스펙트럼

(3) NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ :

1.05(3H, t, J=7Hz, CH₂CH₃),

1.85(2H, m, C

CH₃),

3.00~3.80(5H, m, C-4H₂, C-6H, C-4'H₂),

3.75(3H, s, OCH₃),

3.93(1H, dt, J=3, 9Hz, C-5H),

5.10(1H, m, C-5'H),

5.20(1H, d, J=14Hz, C

HAr),

5.45(2H, d, J=14Hz CHHAr),

7.60(2H, d. J=9Hz, ArH),

8.20(2H, d, J=9Hz, ArH).

(4) Mass(m/z) : 443(M⁺), 374, 314.

[실시예 9]

파라니트로벤질 6-에틸-3-(4-메틸-5-페닐이속사디아졸린-3-일)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 : -

PS-5. 파라니트로벤질 에스테르, S-산화물 50mg을 사용하여 실시예 3에서와 같은 방법으로 합성한 3-니트로 메틸 유도체를 DMF 5ml에 용해시키고, 빙냉각하에 트리메틸아민 42μl및 메틸 클로로포르메니트 15.4μl를 가한다. 그들을 30분간 반응 시킨다. 같은 온도에서 벤질리덴메틸아민 47.6mg(0.4밀리몰)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 벤젠 20ml로 희석시키고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 생성된 오일성 생성물을 전개용매로서 벤젠/아세톤(50/1, 부피/부피)을 사용하여 실리카겔컬럼(CC-7 ; Mallinchrodt Che-mical Works)에서 정제시켜서 하기의 물리 화학적 특성을 갖는 표제화합물 18mg이 수득되었다.

(1) IR 스펙트럼

(2) UV 스펙트럼

(3) NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ :

1.0.(3H, t, J=7Hz, CH₂C

),

1.80(2H, m, C

CH₃),

2.50(3H, s, N-CH₃),

3.16(3H, m, C-4H₂, C-6H),

4.06(1H, m, C-5H),

5.26(1H, d, J=14Hz, C

HAr),

5.43(1H, d, J=14Hz CH

Ar),

5.83, 5.90(1H, s, C-5'H),

7.33(5H, m, ArH),

7.63(2H, d, J=9Hz, ArH).

8.13(2H, d, J=9Hz ArH),

(4) Mass(m/z) : 476(M⁺), 406(M⁺-EtCH=C=O).

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기존재하에 니트로메탄과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물의 제조방법.

[상기식들중, R₁은 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고 ; R₂는 일반식 -CH₂NO₂의 기를 나타내며 ; R₃은 수소원자 또는, 비치환된 또는 니트로로 치환된 벤질기이고 ; R₃₁은 비치환된 또는 니트로로 치환된 벤질기이며 : 및 Z는 일반식 -CH₂CH₂NHCOCH₃의 기 또는 하기 일반식으로 표시되는 기를 나타낸다.