CN113956169A - 一种化合物(ⅰ)的合成方法 - Google Patents

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CN113956169A CN202111216333.4A CN202111216333A CN113956169A CN 113956169 A CN113956169 A CN 113956169A CN 202111216333 A CN202111216333 A CN 202111216333A CN 113956169 A CN113956169 A CN 113956169A
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唐培�
杨智
蒋龙
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Abstract

本发明提供了一种化合物(Ⅰ)的合成方法，R1表示羰基的保护基团，R2表示羧酸的保护基团，R3表示氨基的保护基团。此方法以1‑卤代‑4‑羟基‑2‑丁酮(Ⅱ)经羰基保护制得化合物(Ⅲ)，羟基氧化成醛制得化合物(Ⅳ)，后与膦酰基甘氨酸酯发生Horner‑Wadsworth‑Emmons反应制得化合物(Ⅰ)，本发明提供一种化合物(Ⅰ)的合成方法，本发明合成的中间体可用于阿维巴坦的合成，该方法中用到的均为常规试剂且条件稳定可控，操作简单安全，原料易得，收率高，反应后处理简单。

Description

一种化合物(Ⅰ)的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种化合物(Ⅰ)的合成方法。
背景技术
阿维巴坦(avibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，因此，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性。
现有合成阿维巴坦的报导中，合成路线均采用手性源为起始原料，如专利FR2001007520报道的阿维巴坦合成路线中采用2-烯丙基1-(叔丁基)(2S,5S)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯为起始原料，Novexel和阿斯利康均采用L-焦谷氨酸苄酯为起始原料，原料昂贵且合成步骤繁琐。该路线合成的化合物(Ⅰ)可作为阿维巴坦合成的中间体，该中间体可利用不对称氢化构建手性中心。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种化合物(Ⅰ)的合成方法，用于阿维巴坦合成。
一种化合物(Ⅰ)的合成方法，包括步骤：
(1)将化合物(Ⅱ)溶于第一溶剂中，得到第一混合液，向所述第一混合液中加入羰基保护试剂和酸催化剂，于0～110℃环境下发生加成反应，反应6～24h，制得化合物(Ⅲ)；
(2)将所述化合物(Ⅲ)溶于第二溶剂中，得到第二混合液，向所述第二混合液中加入氧化剂，于-78～50℃环境下发生氧化反应，反应1～10h，制得化合物(Ⅳ)；
(3)将所述化合物(Ⅳ)溶于第三溶剂中，得到第三混合液，将膦酰基甘氨酸酯溶于第四溶剂，得到第四混合液，向所述第四混合液中加入碱得到反应液，将第三混合液滴加至所述反应液中，于-78～40℃环境下发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，反应2～15h，制得化合物(Ⅰ)；
化合物(Ⅰ)的合成路线如下：
Figure BDA0003310783890000021
其中：
所述化合物(Ⅱ)为1-卤代-4-羟基-2-丁酮，所述化合物(Ⅱ)的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000022
其中X为卤素；
所述化合物(Ⅲ)的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000023
其中R1为C1-C5烷基、-(CH2)n-中的任意一种，n＝1-3，n为整数；
所述化合物(Ⅳ)的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000024
所述膦酰基甘氨酸酯的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000025
其中R2为C1-C5烷氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基中的任意一种，R3为C1-C5烷基、芳烷基、芳基中的任意一种；
所述化合物(Ⅰ)为6-卤代-2-烷氧氨基-5,5-二烷氧基己酸酯，所述化合物(Ⅰ)的化结构式为
Figure BDA0003310783890000026
优选地，所述的羰基保护试剂包括原甲酸酯和醇中的任意一种，所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯和原甲酸三异丙酯中的任意一种，所述醇包括乙二醇、1，3-丙二醇和新戊二醇中的任意一种。
优选地，所述酸催化剂包括质子酸和路易斯酸中的任意一种，所述质子酸包括对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和酸性阳离子树脂中的任意一种，所述路易斯酸包括三氯化铈、三氟甲磺酸三甲硅酯和三甲基氯硅烷中的任意一种。
优选地，在向所述第一混合液中加入羰基保护试剂和酸催化剂，发生加成反应，制得化合物(Ⅲ)的步骤中，所述化合物((Ⅱ)、所述羰基保护试剂及所述酸催化剂的摩尔比为1.0：(1.0～5)：(0.1～2.0)。
优选地，所述氧化剂包括沙瑞特试剂、柯林斯试剂、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶、戴斯马丁、邻碘酰苯甲酸和活性DMSO中的任意一种。
优选地，在向所述第二混合液中加入氧化剂，发生氧化反应，制得化合物(Ⅳ)的步骤中，所述化合物(Ⅲ)与所述氧化剂的摩尔比为1.0：(1.0～5)。
优选地，所述第二溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶和甲醇中的任意一种。
优选地，所述碱包括无机碱和有机碱中的任意一种，所述无机碱包括氢化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种，所述有机碱为四甲基胍、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和丁基锂中的任意一种。
优选地，在步骤(3)中，所述化合物(Ⅳ)、所述膦酰基甘氨酸酯与所述碱的摩尔比为1.0：(1.0～3)：(1.0～3)。
优选地，步骤(3)中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈和甲醇中的任意一种。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明具有用到的均为常规试剂且条件稳定可控，操作简单安全，原料易得，收率高，反应后处理简单的优点。此方法以1-卤代-4-羟基-2-丁酮(Ⅱ)经羰基保护制得化合物(Ⅲ)，原料便宜操作简单；羟基氧化成醛制得化合物(Ⅳ)，反应温和，操作简单；与膦酰基甘氨酸酯发生Horner-Wadsworth-Emmons反应制得化合物(Ⅰ)，该关键步骤收率高，反应条件温和，操作简单。
附图说明
图1为化合物(Ⅲa)氢谱图；
图2为化合物(Ⅲa)碳谱图；
图3为化合物(Ⅳa)氢谱图；
图4为化合物(Ⅳa)碳谱图；
图5为化合物(Ⅰa)氢谱图；
图6为化合物(Ⅰa)碳谱图；
图7为化合物(Ⅲb)氢谱图；
图8为化合物(Ⅲb)碳谱图；
图9为化合物(Ⅳb)氢谱图；
图10为化合物(Ⅳb)碳谱图；
图11为化合物(Ⅰb)氢谱图；
图12为化合物(Ⅰb)碳谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以A和/或B为例，包括A技术方案、B技术方案，以及A和B同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实。
本发明提供了一种化合物(Ⅰ)的合成方法，包括步骤：
(1)将化合物(Ⅱ)溶于第一溶剂中，得到第一混合液，向第一混合液中加入羰基保护试剂和酸催化剂，于0～110℃环境下发生加成反应，反应6～24h，制得化合物(Ⅲ)；
(2)将化合物(Ⅲ)溶于第二溶剂中，得到第二混合液，向第二混合液中加入氧化剂，于-78～50℃环境下发生氧化反应，反应1～10h，制得化合物(Ⅳ)；
(3)将化合物(Ⅳ)溶于第三溶剂中，得到第三混合液，将膦酰基甘氨酸酯溶于第四溶剂，得到第四混合液，向第四混合液中加入碱得到反应液，将第三混合液滴加至反应液中，于-78～40℃环境下发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，反应2～15h，制得化合物(Ⅰ)；
化合物(Ⅰ)的合成路线如下：
Figure BDA0003310783890000051
其中：
化合物(Ⅱ)为1-卤代-4-羟基-2-丁酮，化合物(Ⅱ)的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000052
其中X为卤素；
化合物(Ⅲ)的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000053
其中R1为；
化合物(Ⅳ)的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000054
膦酰基甘氨酸酯的化学结构式为
Figure BDA0003310783890000055
其中R2为C1-C5烷氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基中的任意一种，R3为C1-C5烷基、芳烷基、芳基中的任意一种；
化合物(Ⅰ)为6-卤代-2-烷氧氨基-5,5-二烷氧基己酸酯，化合物(Ⅰ)的化结构式为
Figure BDA0003310783890000056
在一些实施例中，在步骤(1)中，在反应结束后，旋干第一溶剂，再加入饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液中的任意一种中和酸催化剂，再用乙酸乙酯萃取水层，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
在一些实施例中，在步骤(2)中，在反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭氧化剂，再用二氯甲烷萃取水层，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
在一些实施例中，在步骤(3)中，在反应结束后，加入水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
在一些实施例中，用TLC检测反应。
在一些实施例中，的羰基保护试剂包括原甲酸酯和醇中的任意一种，原甲酸酯包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯和原甲酸三异丙酯中的任意一种，醇包括乙二醇、1，3-丙二醇和新戊二醇中的任意一种。
相应原甲酸酯可提供相应醇，如原甲酸甲酯提供甲醇。
在一些实施例中，当羰基保护试剂为原甲酸酯时，第一溶剂为其对应的醇，当羰基保护试剂为醇时，第一溶剂为苯和甲苯中的任意一种。
在一些实施例中，酸催化剂包括质子酸和路易斯酸中的任意一种，质子酸包括对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和酸性阳离子树脂中的任意一种，路易斯酸包括三氯化铈、三氟甲磺酸三甲硅酯和三甲基氯硅烷中的任意一种。
在一些实施例中，在向第一混合液中加入羰基保护试剂和酸催化剂，发生加成反应，制得化合物(Ⅲ)的步骤中，化合物((Ⅱ)、羰基保护试剂及酸催化剂的摩尔比为1.0：(1.0～5)：(0.1～2.0)。
在一些实施例中，氧化剂包括沙瑞特试剂、柯林斯试剂、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶、戴斯马丁、邻碘酰苯甲酸和活性DMSO中的任意一种。
在一些实施例中，在向第二混合液中加入氧化剂，发生氧化反应，制得化合物(Ⅳ)的步骤中，化合物(Ⅲ)与氧化剂的摩尔比为1.0：(1.0～5)。
在一些实施例中，第二溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶和甲醇中的任意一种。
在一些实施例中，碱包括无机碱和有机碱中的任意一种，无机碱包括氢化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种，有机碱为四甲基胍、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和丁基锂中的任意一种。
在一些实施例中，在步骤(3)中，化合物(Ⅳ)、膦酰基甘氨酸酯与碱的摩尔比为1.0：(1.0～3)：(1.0～3)。
在一些实施例中，步骤(3)中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈和甲醇中的任意一种。
实施例1
化合物4-溴-3,3-二甲氧基1-丁醇(Ⅲa)的制备
将40g化合物1-溴-4-羟基-2-丁酮(Ⅱa)溶解在600mL甲醇中，加入78.6mL原甲酸三甲酯、4.6g对甲苯磺酸，于25℃环境下反应12h。TLC检测反应，旋干甲醇，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中和对甲苯磺酸后，用乙酸乙酯萃取水层4次，每次150mL乙酸乙酯，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂得到的淡黄色油状物即为化合物(Ⅲa)粗品(90％收率)，不经纯化，直接用于下步反应。
图1为化合物(Ⅲa)氢谱图；图2为化合物(Ⅲa)碳谱图。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.72(q,J＝4.0Hz,2H),3.47(s,2H),3.25(s,6H),2.22(t,J＝4.0Hz,1H),2.12(t,J＝4.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ101.40,58.55,48.72,34.46,32.38.
化合物4-溴-3,3-二甲氧基丁醛(Ⅳa)的制备
将44g化合物(Ⅲa)溶解在600mL二氯甲烷中，加入96g戴斯马丁，于25℃环境下反应2h。TLC检测反应，加入200mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭多余的戴斯马丁，用二氯甲烷萃取水层4次，每次150mL二氯甲烷，合并有机相经200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，旋除溶剂得到淡黄色油状物即为化合物(Ⅳa)粗品(86％收率)，不经纯化，直接用于下步反应。
图3为化合物(Ⅳa)氢谱图；图4为化合物(Ⅳa)碳谱图。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.75(t,J＝1.6Hz,1H),3.52(s,2H),3.27(s,6H),2.91(d,J＝2.0Hz,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ199.08,99.83,49.02,46.96,32.87.
化合物6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己-2-烯酸甲酯(Ⅰa)的制备
将23g Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯溶解在200mL四氢呋喃中置于-78℃的低温浴槽中，于-78℃环境下，再向Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯和四氢呋喃的混合液中加入四甲基胍，搅拌10分钟后，得到反应液，将15g化合物(Ⅳa)溶解在200mL四氢呋喃后滴加入上述反应液中，在25℃的环境下反应3h。TLC检测反应，加入200mL水溶液，用乙酸乙酯萃取水层4次，每次150mL乙酸乙酯，合并有机相经200mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后，旋除溶剂后用硅胶柱分离得到白色固体即为化合物(Ⅰa)(83％收率)。
图5为化合物(Ⅰa)氢谱图；图6为化合物(Ⅰa)碳谱图。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.38(t,J＝4.8Hz,1H),6.26(s,1H),3.78(s,3H),3.33(s,2H),3.25(s,6H),2.75(d,J＝4.8Hz,2H),1.45(s,9H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.16,153.19,127.83,127.74,101.18,80.90,52.55,49.04,32.38,32.09,28.30.
实施例2
化合物4-溴-3,3-亚乙二氧基-1-丁醇(Ⅲb)的制备
将10g化合物1-溴-4-羟基-2-丁酮(Ⅱ)溶解在400mL苯中，加入10mL乙二醇、1g对甲苯磺酸，于85℃的环境下反应16h。TLC检测反应，旋干苯，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液之任一种中和对甲苯磺酸后，用二氯甲烷萃取水层4次，每次75mL二氯甲烷，合并有机相，经100mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，旋除溶剂得到的淡黄色油状物即为化合物(Ⅲb)粗品(93％收率)，不经纯化，直接用于下步反应。
图7为化合物(Ⅲb)氢谱图；图8为化合物(Ⅲb)碳谱图。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.13–4.02(m,4H),3.77(q,J＝5.5Hz,2H),3.42(s,2H),2.43(s,1H),2.15(t,J＝5.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ109.43,65.73,58.51,37.57,35.17.
化合物4-溴-3,3-亚乙二氧基丁醛(Ⅳb)的制备
将19g化合物(Ⅲb)溶解在600mL二氯甲烷中，加入30g氯铬酸吡啶鎓盐，于25℃的环境下反应3h。TLC检测反应，减压旋除约300ml二氯甲烷后，加入200mL乙醚，经硅胶过滤后减压旋除溶剂得到黄色油状物即为化合物(Ⅳa)粗品(92％收率)，不经纯化，直接用于下步反应。
图9为化合物(Ⅳb)氢谱图；图10为化合物(Ⅳb)碳谱图。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.75(t,J＝2.5Hz,1H),4.15–4.09(m,2H),4.09–4.03(m,2H),3.45(s,2H),2.95(d,J＝2.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ198.94,107.22,65.97,49.19,35.22.
化合物6-溴-2-((苄氧基羰基)氨基)-5,5-亚乙二氧基己-2-烯酸甲酯(Ⅰb)的制备
将23g Cbz-α-膦酰基甘氨酸三甲酯溶解在200mL四氢呋喃中置于-78℃的低温浴槽中，于-78℃的环境下，再向Cbz-α-膦酰基甘氨酸三甲酯和四氢呋喃的混合液中加入四甲基胍，搅拌10分钟后，得到反应液，将13g化合物(Ⅳb)溶解在200mL四氢呋喃后滴加入上述反应液中，在25℃的环境下反应3h。TLC检测反应，加入200mL水溶液，用乙酸乙酯萃取水层4次，每次150mL乙酸乙酯，合并有机相经200mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，旋除溶剂后用硅胶柱分离得到白色固体即为化合物(Ⅰb)(87％收率)。
图11为化合物(Ⅰb)氢谱图；图12为化合物(Ⅰb)碳谱图。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),7.43–7.28(m,4H),6.32(t,J＝7.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.04–3.96(m,2H),3.96–3.90(m,2H),3.65(s,3H),3.53(s,2H),2.69(d,J＝7.1Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.59,154.23,136.62,129.28,129.13,128.37,127.92,127.73,107.35,65.90,65.32,52.03,36.05,33.83.
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (10)

1.一种化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将化合物(Ⅱ)溶于第一溶剂中，得到第一混合液，向所述第一混合液中加入羰基保护试剂和酸催化剂，于0～110℃环境下发生加成反应，反应6～24h，制得化合物(Ⅲ)；
(2)将所述化合物(Ⅲ)溶于第二溶剂中，得到第二混合液，向所述第二混合液中加入氧化剂，于-78～50℃环境下发生氧化反应，反应1～10h，制得化合物(Ⅳ)；
(3)将所述化合物(Ⅳ)溶于第三溶剂中，得到第三混合液，将膦酰基甘氨酸酯溶于第四溶剂，得到第四混合液，向所述第四混合液中加入碱得到反应液，将第三混合液滴加至所述反应液中，于-78～40℃环境下发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，反应2～15h，制得化合物(Ⅰ)；
化合物(Ⅰ)的合成路线如下：
Figure FDA0003310783880000011
其中：
所述化合物(Ⅱ)为1-卤代-4-羟基-2-丁酮，所述化合物(Ⅱ)的化学结构式为
Figure FDA0003310783880000012
其中X为卤素；
所述化合物(Ⅲ)的化学结构式为
Figure FDA0003310783880000013
其中R1为C1-C5烷基、-(CH2)n-中的任意一种，n＝1-3，n为整数；
所述化合物(Ⅳ)的化学结构式为
Figure FDA0003310783880000021
所述膦酰基甘氨酸酯的化学结构式为
Figure FDA0003310783880000022
其中R2为C1-C5烷氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基中的任意一种，R3为C1-C5烷基、芳烷基、芳基中的任意一种；
所述化合物(Ⅰ)为6-卤代-2-烷氧氨基-5,5-二烷氧基己酸酯，所述化合物(Ⅰ)的化结构式为
Figure FDA0003310783880000023
2.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述的羰基保护试剂包括原甲酸酯和醇中的任意一种，所述原甲酸酯包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯和原甲酸三异丙酯中的任意一种，所述醇包括乙二醇、1，3-丙二醇和新戊二醇中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述酸催化剂包括质子酸和路易斯酸中的任意一种，所述质子酸包括对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和酸性阳离子树脂中的任意一种，所述路易斯酸包括三氯化铈、三氟甲磺酸三甲硅酯和三甲基氯硅烷中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，在向所述第一混合液中加入羰基保护试剂和酸催化剂，发生加成反应，制得化合物(Ⅲ)的步骤中，所述化合物((Ⅱ)、所述羰基保护试剂及所述酸催化剂的摩尔比为1.0：(1.0～5)：(0.1～2.0)。
5.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述氧化剂包括沙瑞特试剂、柯林斯试剂、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶、戴斯马丁、邻碘酰苯甲酸和活性DMSO中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，在向所述第二混合液中加入氧化剂，发生氧化反应，制得化合物(Ⅳ)的步骤中，所述化合物(Ⅲ)与所述氧化剂的摩尔比为1.0：(1.0～5)。
7.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶和甲醇中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述碱包括无机碱和有机碱中的任意一种，所述无机碱包括氢化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种，所述有机碱为四甲基胍、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基胺基钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和丁基锂中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述化合物(Ⅳ)、所述膦酰基甘氨酸酯与所述碱的摩尔比为1.0：(1.0～3)：(1.0～3)。
10.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈和甲醇中的任意一种。
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