CN102603850A - 一种维库溴铵化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有以下结构式的高纯度的维库溴铵化合物，还涉及一种维库溴铵化合物的制法，包括如下步骤：1)将原料维库溴铵溶解于适量的二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，即得维库溴铵二氯甲烷溶液；2)将上述维库溴铵二氯甲烷溶液进行柱层析上样，收集维库溴铵洗脱部位，减压浓缩，获得维库溴铵二氯甲烷溶液；3)在不高于70℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得维库溴铵。本发明的方法提高了产品纯度和制剂质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度的维库溴铵化合物及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
维库溴铵(Vecoronium Bromide)，CAS号：50700-72-6，化学名称1-((3α，17β-二乙酰基-2β哌啶基-5α-雄烷基-16β羟基)-1-甲基哌啶溴化铵盐)，中文同义词：万司松；诺寇隆；诺科隆；肌可松；诺库隆；维库罗宁；溴化万科罗宁；溴化凡寇罗宁；英文同义词：VBMC；nc-45；orgnc45；norcuron；Musculax；Muscurate；vecuronium；mide，diacetate；VECRONIUM BROMIDE；VECURONIUM BROMIDE，分子式C34H57BrN2O4，分子量637.74，结构式如下：
维库溴铵是一种非去极化双氨基雄甾烷类肌松剂，用于气管内插管，麻醉维持，是一种全麻辅助用药，能够促进骨骼肌肉松弛。它静注后起效快，五届心脏迷走神经的作用，不释放组织胺，心血管功能相当稳定，可适用于心肌缺血和心脏病人。
1973年BUCKETT W R，HEWETT C L，SAVAGE D S，报道以5a-雄甾-2烯-17-酮为原料制得维库溴铵，但是5a-雄甾-2烯-17-酮的市场价格非常昂贵，成本高。
专利CN101684139A公开了一种合成维库溴铵的改进方法，以表雄酮为原料，经对甲苯磺酰氯酯化，再经过消除脱水反应得到5a-雄甾-2-烯-17-酮，再经过异丙烯酯酯化、过氧化氢氧化、与哌啶环开环加成、硼氢化钾还原、醋酐乙酰化、溴甲烷成盐前后共8步反应合成维库溴铵。
这些方法能够有效制备维库溴铵，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的维库溴铵纯度低的缺陷，本发明提供了一种高纯度维库溴铵化合物的制法。
本发明提供的精制方法所针对的维库溴铵是目前已知的合成方法所制得的维库溴铵粗品或者市售的维库溴铵原料药，以下统称为本发明采用的原料维库溴铵。
本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料维库溴铵的纯度：
步骤1，将原料维库溴铵溶解于适量的二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，即得维库溴铵二氯甲烷溶液；
步骤2，将上述维库溴铵二氯甲烷溶液进行柱层析上样，收集维库溴铵洗脱部位，减压浓缩，获得维库溴铵二氯甲烷溶液；
步骤3，在不高于70℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的维库溴铵。
以下具体描述本发明。
一般情况下，原料维库溴铵中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响维库溴铵的纯度。
根据本发明，在步骤1，按原料维库溴铵重量与溶剂体积之比为5-20(g/ml)，优选8-15(g/ml)，更优选10-12(g/ml)，将其溶于二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
根据本发明，在步骤2中，将上述含有维库溴铵的溶液进行柱层析上样，二氯甲烷洗脱，收集洗脱液中维库溴铵部位，减压浓缩，使维库溴铵溶于尽可能少的二氯甲烷中，收集浓缩液。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。
本发明人在分离纯化过程中，筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱，例如硅胶的粒径为45-250μm、孔径为
的硅胶；氧化铝或中性氧化铝粒径为18-200μm的氧化铝或中性氧化铝，大孔树脂型号为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、AmberliteXAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601等大孔树脂。
本发明人发现，应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，硅胶也不理想，而中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，还对本品纯化有着独到的意外效果，而且操作较简易。
根据本发明，在该步骤中所述的柱层析是以中性氧化铝作为固定相，二氯甲烷作为流动相。
根据本发明，在该步骤中所述中性氧化铝可以例如为供应商ICN的ICN allumina N优选粒径为18-63μm，孔径为6nm的细孔中性氧化铝，pH 7.5。或者，中性氧化铝例如为供应商Baker柱层析专用中性氧化铝，粒径为50-200μm，孔径为6nm，pH 7.0。
根据本发明，在该步骤中每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶20-150。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(例如纯度大于99.7％)，需将药物含量大于88％的流分合并，优选将药物含量大于93％的流分合并。
根据本发明，在该步骤中得到的所需物质的纯度在某种程度上依赖于杂质的量和色谱柱的操作环境。在流动相中有机溶剂的选择和用量必须是可控的，使得不会过早地把杂质洗脱出来。一般而言，本发明所用的色谱柱包括直径为约0.1至约200cm，优选为至少3cm。色谱柱长度范围优选为约10厘米至约100厘米，更优选长度范围为约30厘米。
根据本发明，在该步骤中所述的柱层析的压力为0.05-0.3MPa，优选为0.07-0.2MPa。根据本发明，在该步骤中所述的柱层析的流速为0.1-5.0ml/min，优选为1.0-2.5ml/min。
根据本发明，在该步骤中所述的柱温保持在室温。
根据本发明，在该步骤中收集洗脱液中维库溴铵部位，30-40℃减压浓缩。
在本发明的步骤3中，在不高于70℃，优选不高于65℃，更优选不高于60℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，二氯甲烷溶液与无水乙醇的体积比为1∶1～3，优选1∶1～2.5，更优选1∶1～2，并梯度降温，直至室温，进行重结晶，离心洗涤，干燥，获得精制的维库溴铵。
我们研究发现，对于维库溴铵粗品，采用单一溶剂二氯甲烷中回流或降温重结晶时，不但难以结晶，要么析出后杂质含量仍较高。而直接对维库溴铵粗品进行良性-不良溶剂析出法也不能获得理想的纯度。
令人惊讶地，经过本发明上述步骤1和2处理之后，再向所获得的维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，通过控制温度对维库溴铵溶液进行重结晶时，能够获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质，而且维库溴铵更容易从特定组成和比例的混合溶剂中结晶析出。
根据本发明，在进行重结晶时，先将维库溴铵的二氯甲烷溶液升温至不高于70℃的温度，并保持1-2小时进行浓缩，使溶液中的溶剂含量降低。
根据本发明，在该步骤中，向浓缩液中加入无水乙醇，二氯甲烷溶液与无水乙醇的体积比为1∶1～3，优选1∶1～2.5，更优选1∶1～2。维库溴铵在无水乙醇中几乎不溶，但在较高温度下，维库溴铵仍保留在溶液中。
根据本发明，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至40～50℃，然后在1至3小时内将温度降至20～25℃，最后在2至40小时内，优选3至20小时内，最优选5至10小时内将温度降至2～15℃，优选5～12℃，最优选8～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
在步骤3中，对维库溴铵结晶进行离心洗涤，干燥，优选采用晾干方式进行干燥，最终获得精制的维库溴铵。
本发明从根本上改变了国内外维库溴铵原料纯度较低的现状，解决了粗制维库溴铵和维库溴铵原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
HPLC检测维库溴铵的纯度：
取发明样品，加0.02mol/L盐酸溶液-乙醇(1∶1)分别制成每1ml中含5.0mg的供试品溶液和每1ml中含0.1mg的对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，氯化铵甲醇溶液(取氯化铵1.6g，溶于8ml浓氨溶液中，加0.25mol/L高氯酸溶液溶解并稀释至200ml，再加甲醇800ml混合均匀制成)为流动相；检测波长为210nm；理论板数按维库溴铵峰计算应不低于2000，维库溴铵与各杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；再准确量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。除溶剂峰，各杂质峰面积及其总和分别不得大于对照溶液主峰面积的1/2和3/4。
实施例1
准确称取按照CN101684139A方法制备的纯度为86％的维库溴铵10g溶解于50ml二氯甲烷中，剧烈搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液注入粒径为50-200μm，孔径为6nm，pH7.0的Baker柱层析专用中性氧化铝，然后泵入二氯甲烷进行洗脱，收集维库溴铵洗脱部位，30℃减压浓缩，收集浓缩液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液升温至70℃，并保持1小时，然后加入占维库溴铵二氯甲烷溶液体积1.5倍的无水乙醇，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在2小时内将温度降至22～25℃，最后在10小时内将温度降至8～12℃。在此过程不断有晶体慢慢析出，直至结晶完全，离心洗涤，晾干，获得精制的维库溴铵8.4g，HPLC测得纯度为97.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(s，3H，18-CH3)、0.76(s，3H，19-CH3)、2.18(s，3H，24-CH3)、2.01(s，3H，22-CH3)、3.13(s，3H，20-CH3)、1.48(m，1H，5α-H)、5.17(m，1H，2-H)、5.14(m，1H，3-H)、3.55(d，1H，17-H)、2.25(d，J＝4.0Hz.1H.16-H)、2.41(m，4H，25，29-CH2)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ：12.5、12.7、19.2、19.4、20.0、20.5、20.8、21.1、24.2、25.8、26.0、26.9、29.7、31.2、32.9、33.5、35.4、36.9、39.8、44.3、45.4、45.5、51.4、53.8、61.6、62.3、68.6、77.6、168.9、169.5。
比较实施例1
其他步骤和操作如实施例1，除了以下两点不同：代替中性氧化铝而采用型号为Amberlite XAD-6的大孔树脂进行柱层析；然后将维库溴铵的二氯甲烷溶液升温至70℃，自然降温至室温，放置15小时。在此过程中有晶体析出，但包杂溶剂，而且不能结晶完全。离心洗涤，晾干，获得维库溴铵7.4g，HPLC测得纯度为92.6％。
实施例2
准确称取10g纯度为92％的维库溴铵原料(安徽威尔曼制药有限公司，H20093826)溶解于200ml二氯甲烷中，剧烈搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液注入粒径为50-200μm，孔径为6nm，pH7.0的Baker柱层析专用中性氧化铝，然后泵入二氯甲烷进行洗脱，收集维库溴铵洗脱部位，40℃减压浓缩，收集浓缩液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液升温至65℃，并保持2小时，然后加入占维库溴铵二氯甲烷溶液体积2倍的无水乙醇，在1小时内将温度降至48～50℃，然后在3小时内将温度降至20～24℃，最后在8小时内将温度降至5～10℃。在此过程不断有晶体慢慢析出，直至结晶完全，离心洗涤，晾干，获得精制的维库溴铵9.0g，HPLC测得纯度为98.2％。
实施例3
准确称取10g纯度为93％的维库溴铵原料(山西博达制药有限公司，H20083095)溶解于100ml二氯甲烷中，剧烈搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液注入粒径为18-63μm，孔径为6nm，pH7.5的ICN allumina N细孔中性氧化铝，然后泵入二氯甲烷进行洗脱，收集维库溴铵洗脱部位，35℃减压浓缩，收集浓缩液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液中升温至66℃，并保持1.5小时，然后加入占维库溴铵二氯甲烷溶液体积3倍的无水乙醇，在1小时内将温度降至48～50℃，然后在3小时内将温度降至20～23℃，最后在13小时内将温度降至10～15℃。在此过程不断有晶体慢慢析出，直至结晶完全，离心洗涤，晾干，获得精制的维库溴铵9.1g，HPLC测得纯度为97.8％。
实施例4
准确称取10g纯度为83％的过期的维库溴铵原料溶解于200ml二氯甲烷中，剧烈搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液注入粒径为18-63μm，孔径为6nm，pH7.5的ICN allumina N细孔中性氧化铝，然后泵入二氯甲烷进行洗脱，收集维库溴铵洗脱部位，35℃减压浓缩，收集浓缩液。
将维库溴铵的二氯甲烷溶液升温至60℃，并保持1小时，然后加入占维库溴铵二氯甲烷溶液体积2.5倍的无水乙醇，在1小时内将温度降至45～48℃，然后在2小时内将温度降至20～22℃，最后在15小时内将温度降至5～8℃。在此过程不断有晶体慢慢析出，直至结晶完全，离心洗涤，晾干，获得精制的维库溴铵8.0g，HPLC测得纯度为98.0％。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高纯度的维库溴铵化合物，其具有以下结构式：
2.根据权利要求1所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1，将原料维库溴铵溶解于适量的二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，即得维库溴铵二氯甲烷溶液；
步骤2，将上述维库溴铵二氯甲烷溶液进行柱层析上样，收集维库溴铵洗脱部位，减压浓缩，获得维库溴铵二氯甲烷溶液；
步骤3，在不高于70℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥或获得维库溴铵。
3.根据权利要求2所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，在步骤1中，按原料维库溴铵重量与溶剂体积之比为5-20g/ml，优选8-15g/ml，更优选10-12g/ml，将其溶于二氯甲烷中。
4.根据权利要求2或3所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，在步骤2中，以中性氧化铝作为固定相，优选粒径为18-63μm，孔径为6nm的细孔中性氧化铝或粒径为50-200μm，孔径为6nm的中性氧化铝。
5.根据权利要求2至4之一所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，在步骤2中，柱层析的流速为0.1-5.0ml/min，优选为1.0-2.5ml/min。
6.根据权利要求2至5之一所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，步骤2中，所述的柱温保持在室温，收集洗脱液中药物含量大于93％的维库溴铵部位，30-40℃减压浓缩。
7.根据权利要求2至6之一所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，步骤3中，在不高于70℃，优选不高于65℃，更优选不高于60℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，二氯甲烷溶液与无水乙醇的体积比为1∶1～3，优选1∶1～2.5，更优选1∶1～2。
8.根据权利要求2至7之一所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至40～50℃，然后在1至3小时内将温度降至20～25℃，最后在2至40小时内，优选3至20小时内，最优选5至10小时内将温度降至2～15℃，优选5～12℃，最优选8～10℃。
9.根据权利要求2至8之一所述的维库溴铵化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，对结晶采用晾干方式进行干燥。
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Owner name: LIONCO PHARMACEUTICAL GROU CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20140618 |
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| COR | Change of bibliographic data |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140618 Address after: Naidong Zetang County of Tibet autonomous region in 856100 Prefecture is Naidong County Road No. 68 building second building a layer of Patentee after: Ling Kang Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd Address before: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan Patentee before: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. |