CN113816897B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于原料药制备技术领域，尤其涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法。本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：将酒石酸左旋氨氯地平、苯磺酸和水混合进行酸置换反应，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平。本发明在水溶液中，采用苯磺酸直接置换酒石酸左旋氨氯地平中的酒石酸，由酒石酸左旋氨氯地平通过一步酸置换反应即能够得到苯磺酸左旋氨氯地平，减少了反应步骤，提高目标产物酒石酸左旋氨氯地平的收率。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，尤其涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平为钙离子拮抗药，单独或与其他药物合并使用时可用于治疗各种类型高血压和心绞痛，而且，本品对肾脏有一定的保护作用。苯磺酸左旋氨氯地平对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。心肌缺血患者使用本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。
中国专利CN100591670C公开了苯磺酸左旋氨氯地平生产方法，得到酒石酸左旋氨氯地平后用氢氧化钠中和去掉酒石酸得到左旋氨氯地平，最后在乙醇中用苯磺酸成盐得到成品。该法先用碱中和去除酒石酸，再与苯磺酸成盐，分两个步骤制备苯磺酸左旋氨氯地平，无疑会降低了苯磺酸左旋氨氯地平的收率，根据中国专利CN100591670C具体实施方式部分的记载，苯磺酸左旋氨氯地平的总收率为16.87％。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，本发明提供的制备方法通过一步法制备苯磺酸左旋氨氯地平，收率高。
本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：
将酒石酸左旋氨氯地平、苯磺酸和水混合进行酸置换反应，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平。
优选的，所述酒石酸左旋氨氯地平和苯磺酸的摩尔比为1:(1～1.5)。
优选的，所述酸置换反应的温度为20～80℃。
优选的，所述混合包括以下步骤：
将所述酒石酸左旋氨氯地平溶于水中，得到酒石酸左旋氨氯地平水溶液；
将所述苯磺酸溶于水中，得到苯磺酸水溶液，
将所述苯磺酸水溶液滴加至所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液中。
优选的，所述酸置换反应得到苯磺酸左旋氨氯地平粗品，所述酸置换反应后还包括：将所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品和水混合进行重结晶，得到苯磺酸左旋氨氯地平纯品。
优选的，所述重结晶的温度为20～50℃。
优选的，所述酸置换反应后将酸置换反应后的反应液降温得到所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品，所述降温后反应液的温度小于所述酸置换反应的温度。
优选的，所述酒石酸左旋氨氯地平的制备方法包括以下步骤：
将氨氯地平、D(-)-酒石酸和拆分溶剂混合进行拆分和成盐反应，得到所述酒石酸左旋氨氯地平，所述氨氯地平和D(-)-酒石酸的摩尔比为(0.25～1):1。
优选的，所述拆分和成盐反应的温度为20～100℃，所述拆分和成盐反应的保温时间为1.5～5h。
优选的，所述拆分溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：将酒石酸左旋氨氯地平、苯磺酸和水混合进行酸置换反应，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平。本发明在水溶液中，采用苯磺酸直接置换酒石酸左旋氨氯地平中的酒石酸，即制备得到苯磺酸左旋氨氯地平，由酒石酸左旋氨氯地平通过一步酸置换反应即能够得到苯磺酸左旋氨氯地平，减少了反应步骤，提高目标产物酒石酸左旋氨氯地平的收率。由实施例的结果表明，本发明提供的制备方法酒石酸左旋氨氯地平的总收率大于38.8％。
且本发明提供的制备方法在水溶液中进行酸置换反应，避免使用低碳醇溶剂，有效避免了苯磺酸左旋氨氯地平中出现苯磺酸酯基因毒素杂质。显著提高了苯磺酸左旋氨氯地平的药品安全性。
附图说明
图1为本发明实施例工艺流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：
将酒石酸左旋氨氯地平、苯磺酸和水混合(以下称为第一混合)进行酸置换反应，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平。
在本发明中，如无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员数值的市售产品。
在本发明中，所述酒石酸左旋氨氯地平的制备方法优选包括以下步骤：
将氨氯地平、D(-)-酒石酸和拆分溶剂混合(以下称为第二混合)进行拆分和成盐反应，得到所述酒石酸左旋氨氯地平，所述氨氯地平和D(-)-酒石酸的摩尔比为(0.25～1):1。
在本发明中，所述氨氯地平和D(-)-酒石酸的摩尔比优选为(0.25～1):1，更优选为(0.3～0.8):1，最优选为(0.45～0.6):1。
在本发明中，所述拆分溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，更优选为DMSO。本发明优选采用DMSO作为拆分溶剂使用时，所述拆分和成盐反应的拆分效率更高，能够提高所述酒石酸左旋氨氯地平的收率。
在本发明中，氨氯地平和所述拆分溶剂的质量比优选为1:(90～150)，更优选为1:(100～120)。
在本发明中，所述第二混合的顺序优选为：将所述氨氯地平和拆分溶剂混合得到氨氯地平溶液，将所述氨氯地平溶液和所述D(-)-酒石酸混合。
在本发明中，所述拆分和成盐反应的温度优选为20～100℃，更优选为25～45℃，最优选为30℃。在本发明中，所述拆分和成盐反应的保温时间优选为1.5～5h，更优选为2～3h。
在本发明中，所述拆分和成盐反应后得到拆分和成盐反应液，本发明优选将所述拆分和成盐反应液进行降温冷却，得到酒石酸左旋氨氯地平。在本发明中，所述降温冷却的温度优选低于所述拆分和成盐反应保温温度2～5℃，更优选低3～4℃。在本发明中，所述降温冷却的降温速率优选为2～2.5℃/h。
在本发明中，所述降温冷却优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的转速没有特殊要求。
降温冷却后，本发明优选在降温冷却后的温度条件下保温析晶6～8h，得到酒石酸左旋氨氯地平。在本发明中，所述保温析晶优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的转速没有特殊要求。
在本发明中，所述保温析晶后，本发明优选对所述保温析晶后的拆分和成盐反应液进行后处理，得到所述酒石酸左旋氨氯地平。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行固液分离和干燥。在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤或离心，本发明优选对所述固液分离的固体产物进行干燥，所述干燥优选为减压干燥，所述减压干燥的温度优选为50～55℃，本发明对所述所述减压干燥的真空度没有特殊要求。本发明对所述减压干燥的时间没有特殊要求，将所述固体产物干燥至干即可。
在本发明中，所述酒石酸左旋氨氯地平和苯磺酸的摩尔比优选为1:(1～1.5)，更优选为1:(1.15～1.45)，最优选为1:(1.2～1.4)。
在本发明中，所述酒石酸左旋氨氯地平和水的质量比优选为1:(10～15)，更优选为1:(10.5～12)。
在本发明中，所述第一混合优选包括以下步骤：
将所述酒石酸左旋氨氯地平溶于水中，得到酒石酸左旋氨氯地平水溶液；
将所述苯磺酸溶于水中，得到苯磺酸水溶液；
将所述苯磺酸水溶液滴加至所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液中。
本发明将所述酒石酸左旋氨氯地平和部分水混合，得到酒石酸左旋氨氯地平水溶液。在本发明中，所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液的质量百分比优选为9～12％，更优选为10％。
本发明将所述苯磺酸和剩余水混合，得到苯磺酸水溶液；在本方中，所述苯磺酸水溶液的质量百分比优选为35～42％，更优选为40％。
得到酒石酸左旋氨氯地平水溶液和苯磺酸水溶液后，本发明将所述苯磺酸水溶液滴加至所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液中。本发明优选将所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液升温至所述酸置换反应的温度后滴加所述苯磺酸水溶液。在本发明中，所述苯磺酸水溶液的滴加的速度优选为(10～15)g/h。在本发明中，所述滴加优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的转速没有没有特殊要求。
本发明优选将所述苯磺酸水溶液滴加至所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液中，能够避免苯磺酸进行酸置换反应放热导致得到的苯磺酸左旋氨氯地平的颜色变黄。
在本发明中，所述酸置换反应的温度优选为20～80℃，更优选为25～60℃。在本发明中，滴加所述苯磺酸水溶液后，本发明优选继续进行所述酸置换反应3～5h，更优选为4h。在本发明中，所述酸置换反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的转速没有特殊要求。
所述酸置换反应后，本发明优选将酸置换反应后的反应液降温得到所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品，所述降温后反应液的温度小于所述酸置换反应的温度，在本发明中，所述降温后反应液的温度小于所述酸置换反应的温度5～10℃，所述降温后反应液的温度优选为10～75℃，更优选为15～45℃。在本发明中，所述降温的速率优选为2～2.5℃/h。
所述降温后，本发明优选对所述降温后的反应液进行后处理，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行固液分离、水洗和干燥。本发明对所述固液分离的具体实施方式没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，所述固液分离具体为抽滤活离心。本发明优选对所述固液分离的固体产物进行水洗，在本发明中，所述水洗用水的温度优选为0～5℃，在本发明中，所述水洗的方式优选为淋洗，本发明对所述水洗的用水量没有特殊要求，将所述固体产物水洗至水洗液为中性即可。水洗后，本发明优选将所述水洗后的固体产物干燥至药典标准的限度值，所述干燥优选为减压干燥。
在本发明中，所述酸置换反应得到苯磺酸左旋氨氯地平粗品，所述酸置换反应后还包括：本发明优选将所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品和水混合(以下称为第三混合)进行重结晶，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平纯品。
在本发明中，所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品和水的质量比优选为1:(14～15)。
在本发明中，所述第三混合的温度优选为25～60℃，所述第三混合优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述第三混合时还优选包括活性炭脱色剂。本发明对所述活性炭脱色剂的量没有特殊要求。
在本发明中，所述第三混合得到苯磺酸左旋氨氯地平粗品水溶液，本发明优选将所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品水溶液降温至所述重结晶温度进行重结晶反应。本发明对所述降温的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述重结晶的温度优选为20～50℃，更优选为25～35℃。在本发明中，所述重结晶的保温时间优选为3～6h。
所述重结晶后，在本发明优选对所述重结晶后的反应液进行后处理，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平。在本发明中，后处理优选包括：依次进行固液分离和干燥。在本发明中，所述固液分离优选为抽滤或离心，本发明优选对所述固液分离的固体产物进行干燥，在本发明中，所述干燥优选为减压干燥，所述减压干燥的温度优选为50～60℃，本发明优选将所述固体产物干燥至药典标准的限度值。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按照图1的工艺流程，在250ml三口瓶中加入氨氯地平20g，DMSO200g，于30℃搅拌溶清，加入D(-)-酒石酸3.68g，保温反应2h，以2.5℃/h降温至25℃搅拌析晶6h，过滤，滤饼于50℃条件下减压干燥至干,即得酒石酸左氨氯地平11.5g，收率48.5％。
在250mL三口瓶中加入酒石酸左旋氨氯地平10g，水100g，控制温度30℃，搅拌溶清后，以10g/h的速度滴加40％苯磺酸水溶液10.62g，保温反应4h，以2℃/h降温至25℃，过滤，用冰水淋洗至滤液中性，滤饼抽干后，得到苯磺酸左旋氨氯地平10.52g，收率为89.8％。
将苯磺酸左旋氨氯地平10.52g用纯化水140g30℃条件下溶解，于25℃条件下重结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平9.38g，收率89.2％。
实施例2
按照图1的工艺流程，在250ml三口瓶中加入氨氯地平20g，DMSO200g，于25℃搅拌溶清，加入D(-)-酒石酸3.7g，保温反应3h，以2.5℃/h降温至20℃搅拌析晶7h，过滤，滤饼于50℃条件下减压干燥至干,即得酒石酸左氨氯地平11.4g，收率48.2％。
在250mL三口瓶中加入酒石酸左旋氨氯地平10g，水100g，控制温度25℃，搅拌溶清后，以10g/h的速度滴加40％苯磺酸水溶液10.62g，保温反应4h，以2℃/h降温至20℃，过滤，用冰水淋洗至滤液中性，滤饼抽干后，得到苯磺酸左旋氨氯地平10.69g，收率为91.2％。
将苯磺酸左旋氨氯地平10.69g用纯化水130g30℃条件下溶解，于25℃条件下重结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平9.63g，收率90.1％。
实施例3
按照图1的工艺流程，在250ml三口瓶中加入氨氯地平20g，DMSO200g，于50℃搅拌溶清，加入D(-)-酒石酸3.7g，保温反应3h，以2.5℃/h降温至40℃搅拌析晶7h，过滤，滤饼于50℃条件下减压干燥至干,即得酒石酸左氨氯地平11.5g，收率48.8％。
在250mL三口瓶中加入酒石酸左旋氨氯地平10g，水100g，控制温度25℃，搅拌溶清后，以10g/h的速度滴加40％苯磺酸水溶液10.62g，保温反应4h，以2℃/h降温至20℃，过滤，用冰水淋洗至滤液中性，滤饼抽干后，得到苯磺酸左旋氨氯地平10.78g，收率为92％。
将苯磺酸左旋氨氯地平10.78g用纯化水130g30℃条件下溶解，于25℃条件下重结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平9.65g，收率89.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将酒石酸左旋氨氯地平、苯磺酸和水混合进行酸置换反应，得到所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品；
将所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品和水混合进行重结晶，得到苯磺酸左旋氨氯地平纯品；
所述酸置换反应后将酸置换反应后的反应液降温得到所述苯磺酸左旋氨氯地平粗品，所述降温后反应液的温度比所述酸置换反应的温度低5～10℃，所述降温速度为2～2.5℃/h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酒石酸左旋氨氯地平和苯磺酸的摩尔比为1:(1～1.5)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸置换反应的温度为20～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合包括以下步骤：
将所述酒石酸左旋氨氯地平溶于水中，得到酒石酸左旋氨氯地平水溶液；
将所述苯磺酸溶于水中，得到苯磺酸水溶液；
将所述苯磺酸水溶液滴加至所述酒石酸左旋氨氯地平水溶液中。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的温度为20～50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酒石酸左旋氨氯地平的制备方法包括以下步骤：
将氨氯地平、D(-)-酒石酸和拆分溶剂混合进行拆分和成盐反应，得到所述酒石酸左旋氨氯地平，所述氨氯地平和D(-)-酒石酸的摩尔比为(0.25～1):1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述拆分和成盐反应的温度为20～100℃，所述拆分和成盐反应的保温时间为1.5～5h。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述拆分溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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