CN104447799A - 一种头孢甲肟e异构体的制备方法 - Google Patents

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闵翠娥
江少仪
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Abstract

本发明涉及一种头孢甲肟E异构体的制备方法，适于制药企业需要，它公开了步骤(1)：把3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA.HCl)和反式AE活性酯混悬于水和有机溶剂的混合体系中，加碱，搅拌反应生成头孢甲肟E异构体，所述3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐与反式AE活性酯、碱的摩尔比为1∶1.1～1.3∶2.5～2.8，所述反应时间为1～3小时；步骤(2)：反应结束后，纯化，调节pH2.0～3.0析晶，过滤，真空干燥即得。制得的头孢甲肟E异构体纯度高，不低于97％，可作为对照品用于盐酸头孢甲肟原料药及其制剂的质量控制。

Description

一种头孢甲肟E异构体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢甲肟E异构体的制备方法。
技术背景
药物杂质研究具有两方面的重要意义，首先，杂质的研究是保证产品安全性的需要。其次，杂质研究涉及药学研究的全过程。药物的杂质来源、检测方法、限度及可能存在潜在的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等均产生较大的影响。所以杂质研究是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。
杂质对照品是药物杂质研究的重要关键，但大多数药物的杂质并没有对照品提供，即杂质对照品的获得已经成为大多数药物杂质研究的瓶颈。
盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，由日本武田药品工业株式会社首先研制而成，于1983年在日本上市，2000年在我国上市。头孢甲肟E异构体是盐酸头孢甲肟的其中一种杂质，由光照降解产生。有文献报道盐酸头孢甲肟经UV照射可产生头孢甲肟E异构体，经试验，此法获得的头孢甲肟E异构体含量极低，不超过5％。
另外，也文献报道通过LC-MS方法，分析推断出头孢甲肟E异构体的结构，但没有制得该杂质，也无法进行结构确证。为了更好地控制盐酸头孢甲肟的质量，需要获得头孢甲肟E异构体，并确证其结构。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种头孢甲肟E异构体化学合成的制备方法，提供纯度高，结构确证的头孢甲肟E异构体。
本发明所述的头孢甲肟E异构体的制备方法包括以下两个步骤：
步骤(1)：把3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA.HCl)和反式AE活性酯混悬于水和有机溶剂的混合体系中，加碱搅拌反应生成头孢甲肟E异构体，所述3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐与反式AE活性酯、碱的摩尔比为1:1.1～1.3:2.5～2.8，所述反应时间为1～3小时；
步骤(2)：反应结束后，纯化，调节pH2.0～3.0析晶，过滤，真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
合成线路如下：
上述步骤(1)中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与四氢呋喃(THF)的混合溶剂；所述水和有机溶剂的比例为1:8～10。
上述步骤(1)中所述的碱为三乙胺、二乙胺、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
上述步骤(2)中所述的纯化包括二氯甲烷萃取和活性炭除杂两个步骤；所述的析晶要控制温度15℃以下，所述的析晶pH是用盐酸、或硝酸、或硫酸、或氢溴酸来调节的。
本发明的优势在于可以通过化学合成的方法制得结构确证的头孢甲肟E异构体；且纯度高，不低于97％，可作为对照品用于盐酸头孢甲肟原料药及其制剂的质量控制。
附图说明
附图1：头孢甲肟E异构体UV图；
附图2：头孢甲肟E异构体IR图；
附图3：头孢甲肟E异构体MS图；
附图4：头孢甲肟E异构体1HNMR(D2O)；
附图5：头孢甲肟E异构体13CNMR谱图(D2O)。
具体实施方式
本发明制备的头孢甲肟E异构体，经紫外(UV)、红外(IR)、质谱(MS)、核磁(NMR)检测，确证其结构为本发明头孢甲肟E异构体。UV、IR、MS、NMR的检测谱图详见附图1-附图5。实施例1
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯5.77g置于三口烧瓶中，加入DMF 20ml，THF 20ml，纯化水5ml。边搅拌边滴加三乙胺4.8ml至溶液溶清。反应2h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.2g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加浓盐酸至pH2.5～3.0，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
经HPLC检测纯度为98％。
实施例2
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯5.30g置于三口烧瓶中，加入DMF 20ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边滴加浓氨水2.8ml至溶液溶清。反应1h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.2g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加浓盐酸至pH2.5～3.0，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
经HPLC检测纯度为98％。
实施例3
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯6.25g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入氢氧化钠1.5g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加浓盐酸至pH2.0～3.0，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
经HPLC检测纯度为97％。
实施例4
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯5.40g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入二乙胺3.7ml至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加浓盐酸至pH2.5～3.0，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
经HPLC检测纯度为97％。
实施例5
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯5.50g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入氢氧化钾1.9g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加稀硝酸至pH2.0～2.5，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
实施例6
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯5.60g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入氢氧化锂0.85g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加稀硝酸至pH2.0～2.5，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
实施例7
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯5.90g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入碳酸钠3.93g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加稀硫酸至pH2.0～2.5，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
实施例8
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯6.00g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入碳酸氢钠3.11g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加稀硫酸至pH2.0～2.5，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
实施例9
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯6.10g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入碳酸钾4.74g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加氢溴酸至pH2.0～2.5，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。
实施例10
称取7-ATCA·HCl 5.0g和反式AE活性酯6.20g置于三口烧瓶中，加入DMF 25ml，THF 25ml，纯化水5ml。边搅拌边加入碳酸氢钾3.57g至溶液溶清。反应3h后，加入50ml水和30ml二氯甲烷萃取，分液取水相，加入活性炭0.1g，搅拌15min，过滤，滤液降温至15℃以下，滴加氢溴酸至pH2.5～3.0，继续搅拌1h后过滤，滤饼35℃真空干燥即得头孢甲肟E异构体。

Claims (7)

1.一种头孢甲肟E异构体的制备方法，该方法包括：
步骤(1)：把3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA.HCl)和反式AE活性酯混悬于水和有机溶剂的混合体系中，加碱，搅拌反应生成头孢甲肟E异构体，所述3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐与反式AE活性酯、碱的摩尔比为1:1.1～1.3:2.5～2.8，所述反应时间为1～3小时；
步骤(2)：反应结束后，纯化，调节pH2.0～3.0析晶，过滤，真空干燥即得头孢甲肟E异构体固体；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的有机溶剂中为N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的水与有机溶剂的比例为1:8～10。
4.根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的碱为三乙胺、二乙胺、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
5.根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的纯化包括二氯甲烷萃取和活性炭除杂两个步骤。
6.根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的析晶要控制温度15℃以下。
7.根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的析晶pH是用盐酸、或硝酸、或硫酸、或氢溴酸来调节的。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111689988A (zh) * 2020-07-01 2020-09-22 心邀（深圳）生物科技有限公司 一种头孢克肟杂质及其合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
CN102731531A (zh) * 2012-06-12 2012-10-17 浙江尖峰药业有限公司 盐酸头孢甲肟化合物及其合成方法
CN103613604A (zh) * 2013-12-04 2014-03-05 哈药集团制药总厂 一种头孢甲肟钠的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
CN102731531A (zh) * 2012-06-12 2012-10-17 浙江尖峰药业有限公司 盐酸头孢甲肟化合物及其合成方法
CN103613604A (zh) * 2013-12-04 2014-03-05 哈药集团制药总厂 一种头孢甲肟钠的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIAN WANG，等: "SEPARATION AND CHARACTERIZATION OF THE IMPURITIES AND ISOMERS IN CEFMENOXIME HYDROCHLORIDE BY HPLC-UV-MS", 《JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY & RELATED TECHNOLOGIES》 *
陈允裔，施丽蓓: "盐酸头孢甲肟的合成", 《中国医学工程》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111689988A (zh) * 2020-07-01 2020-09-22 心邀（深圳）生物科技有限公司 一种头孢克肟杂质及其合成方法

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