CN102131799B - 拆分奥美拉唑盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过优先结晶拆分外消旋奥美拉唑钾盐的方法，所述外消旋的奥美拉唑钾盐是乙醇和/或乙二醇的溶剂合物，该方法是，在过量无机碱存在下将奥美拉唑转换为溶剂合物或者这些溶剂合物混合物的钾盐形式，所述无机碱为一钾源，所述钾盐为混合体形式，然后单独或者同时通过优先结晶拆分所述混合体，以分离这些奥美拉唑钾盐的两种(S)和(R)对映体。

Description

拆分奥美拉唑盐的方法
技术领域
本发明涉及手性化合物的拆分领域，所述手性化合物以两种旋光对映体(光学异构体)存在，例如奥美拉唑。
更特别地，本发明涉及纯的对映体(S)-(-)-奥美拉唑(埃索美拉唑)，其化学名称为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，及其药学上可接受的碱金属盐的制备。
非常特别地，本发明涉及通过优先结晶，特别是通过AS3PC(Auto-Seeded Programmed Polythermic preferential crystallization)方法拆分外消旋奥美拉唑钾盐。
背景技术
外消旋的奥美拉唑以通式(I)表示：
Figure GPA00001094903100011
本发明涉及上述通式(I)的奥美拉唑以及其互变异构形式，同样地涉及以下它的盐和光学异构体。
纯对映体(S)-奥美拉唑(埃索美拉唑)以通式(II)表示：
Figure GPA00001094903100012
该纯对映体以(S)-奥美拉唑镁盐三水合物的形式作为药物出售，名为
Figure GPA00001094903100013
以通式(III)表示：
Figure GPA00001094903100021
记录中奥美拉唑(S)对映体的镁盐可能是最早的以纯对映体形式研发和出售的质子泵抑制剂(PPI)。外消旋的奥美拉唑和埃索美拉唑用于治疗胃和/或十二指肠溃疡。它们可被用于预防和治疗胃肠功能紊乱，胃-食道返流，消化道出血和消化不良。此外，(S)-奥美拉唑可供在银屑癣的治疗以及幽门螺旋菌感染和相关病状的治疗中使用。
奥美拉唑及其光学异构体属于拉唑类化合物，其包括苯并咪唑或者咪唑并吡啶环状系统。在许多拉唑类化合物的出售或者临床研发过程中，可能会提到外消旋的和/或纯对映体形式的艾普拉唑，兰索拉唑，来明拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑/哌利拉唑。
这些拉唑类化合物，特别是它们的相应的碱金属或者碱土金属盐在治疗中被用作胃酸分泌抑制剂。
它们是手性的亚砜类化合物，其硫原子一方面连接在氧原子上，另一方面连接在杂环A和不同的亚甲基-杂环B取代基上，构成手性中心。
它们可以用通式(IV)表示：
Figure GPA00001094903100022
对于此类PPI药物化合物，从奥美拉唑(外消旋化合物)至埃索美拉唑((S)绝对构型的纯左旋(-)对映体)的变化构成第一手性转换。此化合物在外消旋和各光学异构体形式可以显现出不同的药理学和药物代谢动力学性能。
奥美拉唑(外消旋化合物)首次描述于专利EP 0 005 129中，一些其碱金属盐描述于专利EP 124 495和US 4 738 974中。
奥美拉唑和其它PPI拉唑类化合物的碱金属和碱土金属盐，特别是镁盐已经被证明是稳定的，有些情况下为非吸湿性。
现有技术的许多文献描述了埃索美拉唑及其碱金属和碱土金属盐的制备。
通常地，这些文献描述常规方法，根据这些方法可以对其分类，包括：
Erlandsson P.等人，在J.Chromatogr.，1990，532，305-319中，公开了通过手性相色谱法进行外消旋奥美拉唑的首次拆分。
专利申请DE 4035455和WO 94/27988描述了通过分级结晶非对映的盐，和/或反向相色谱分离共价非对映的醚，所述醚为手性N-酰氧甲基连接至苯并咪唑环的自由氮原子N类型，然后碱水解，对外消旋奥美拉唑和类似的吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑型拉唑类化合物。
专利申请US 2006/0089386描述了外消旋奥美拉唑的拆分，采用(S)-樟脑磺酰氯通过形成由分级结晶分离的共价非对映体，然后碱水解，以得到(S)-奥美拉唑＞99％ee。
专利申请WO 96/01623描述了(R)-和(S)-奥美拉唑对映体镁盐的形成方法，对映体过量99％ee，晶形I。
专利申请WO 96/17077描述了一种用含有DMSO还原酶的微生物，例如大肠杆菌，奇异变形杆菌或者普通变形杆菌，或者使用此种纯化的酶立体选择性生物还原亚砜(外消旋奥美拉唑)，以得到相应硫化物(硫醚)的方法。此种光学异构选择性的生物还原可以使奥美拉唑大量富集为(+)对映体，对映体过量99ee，所得(-)对映体为70％ee。
专利申请WO 96/17076描述了一种立体选择性生物氧化奥美拉唑的前体硫化物(硫醚)的方法，其在微生物，例如常现青霉，短杆菌paraffinolyticum或者分支杆菌sp.存在下进行，得到99％ee.的(S)-奥美拉唑对映体。
专利申请WO 96/02535描述了不对称合成，包括不对称氧化前手性硫化物，其采用Ti(O-isoPr)4/D-酒石酸二乙酯/H2O催化系统，在异丙基苯过氧化氢，叔胺有机碱以及有机溶剂，如甲苯存在下进行，然后原位形成相应的钠盐。该催化工艺可以获得手性亚砜，特别是(S)-奥美拉唑的钠盐，99％ee。
专利申请WO 2006/040635描述了吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑的光学异构选择性合成方法，其通过催化氧化相应的前手性硫化物衍生物前体进行，采用相同的催化系统，Ti(O-isoPr)4/D-酒石酸二乙酯/H2O，异丙基苯过氧化氢和叔胺有机碱，不添加有机溶剂，以得到(S)-奥美拉唑对映体及其碱金属和碱土金属盐，特别是镁盐。
专利申请WO 03/089408描述了(S)-奥美拉唑的不对称合成方法，其通过光学异构选择性催化氧化前手性硫化物前体进行，采用一种L-扁桃酸甲酯类型的单齿手性配位体，在异丙基苯过氧化氢，Ti(O-isoPr)4/H2O存在下，原位制备相应的钠盐，99％ee。
专利申请WO 98/28294描述了一种非晶形，一种晶形(表示为晶形A)或者一种部分晶形(表示为晶形B)的固体(S)-奥美拉唑的制备方法。
专利申请WO 98/54171描述了奥美拉唑二水合物的(S)和(R)对映体的晶形A、B以及三水合物的镁盐形成方法。此专利还描述了奥美拉唑的(S)和(R)对映体的钾盐形成方法。
专利申请WO 00/44744描述了(S)-奥美拉唑水合物晶形B的一种新的钾盐的形成方法。
专利申请WO 2004/002982描述了通过形成非对映的盐将外消旋的奥美拉唑分离为纯对映体的方法，所述非对映的盐起始于将外消旋奥美拉唑的钠盐与配位剂D-酒石酸二乙酯/Ti(iso-Pr)4在丙酮中混合，以及用L-扁桃酸复合。
选择结晶包括(S)-奥美拉唑的非对映体，然后碱水解，可得到(S)-奥美拉唑镁盐三水合物，99％ee。相应的二水合物通过控制性的干燥形成。
专利申请WO 2004/046134描述了从非晶态的相同盐制备(S)-奥美拉唑镁盐三水合物的晶形II的方法。
专利申请WO 97/02261(EP 1 498 416)描述了通过在丙酮或者乙腈溶剂中选择沉淀相应的外消旋化合物，而光学异构地增加奥美拉唑(S)/(R)对映体混合物的方法。经过蒸发滤液，得到(S)-奥美拉唑98-99％ee。
J.Phys.IV，2004，113，11-15，Coquerel G.中记载了使用二元相图形成anticonglomerate(相当于外消旋奥美拉唑)及其结晶的基本原理(见图5b)。
专利申请WO 2004/089935描述了(S)-奥美拉唑镁盐三水合物的一种称为H1的新晶形，以及(S)-奥美拉唑镁盐半水合物和(S)-奥美拉唑镁盐一水合物的制备方法，其各自由X-射线粉末衍射图表征。
专利申请WO 2006/001753描述了从相应的在碱性介质中处理过的前体钾盐制备(S)-奥美拉唑，其晶形C，E和H的钠盐的方法。
专利申请WO 2006/003163描述了(S)-奥美拉唑新晶形的制备方法，其为甲醇溶化物，以X射线粉末衍射图表征。
专利申请WO 2006/134605描述了非晶体的(S)-奥美拉唑水合物的形成以及将其通过在有机溶剂中的再悬浮和过滤转化为无水化合物的方法。
专利申请WO 2004/076440描述了(S)-奥美拉唑及其水合物的I和II晶形。
专利申请WO 2004/020436描述了(S)-奥美拉唑镁盐的非晶体水合物及其制备方法。
专利申请WO 2007/031845描述了(S)-奥美拉唑镁盐三水合物的两种新的多晶型晶形G1和G2的制备方法，以及相应的非晶态晶形的制备方法。
专利申请WO 2007/049914描述了(S)-奥美拉唑锶盐四水合物的一种晶形和一种非晶态晶形的形成方法。
Deng J.等人在Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，1729-1732，描述了用(S)-(-)-2，2’-二羟基-1-1’-联萘(BINOL)形成包含络合物，然后结晶和色谱分离拆分外消旋奥美拉唑，得到(S)-奥美拉唑99％ee。
专利申请WO 2007/074099描述了用手性配位体(S)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇形成包含络合物来拆分外消旋奥美拉唑的方法。(S)-奥美拉唑和2当量的手性配位体形成的络合物产生(S)-奥美拉唑结晶体99％ee。
当这些方法在工业规模使用时，法规变化，特别是关于药物产品的安全和质量，还有官方卫生主体对于更良好控制治疗成本的经济影响决策迫使研发和优化新的用于制备(S)-奥美拉唑对映体及其盐的方法的药物效益。
在上述专利方法中，非暗示地限制，可以提及通常遭遇的和使用这些方法相关的不利之处，在同一种方法中可能存在多个这些不利之处：
-在包括Ti(O-isoPr)4，三氧化二钒或者乙酰丙酮钨类催化剂的不对称合成催化的情况下，存在重金属残留。
-砜的形成，相当于硫原子的完全氧化，其可以多达相对于(S)奥美拉唑的40％，其难以通过色谱法或者重结晶分离。
-当不对称合成方法提供的(S)-奥美拉唑化学纯度＜90％，光学异构纯度＜95％ee，需要经过色谱分离步骤和对映体重结晶提纯步骤。
-用手性相HPLC色谱分离/纯化法的直接色谱法不涉及共价非对映体或者盐。
-在结构纯度不足的情况(Coquerel G.，分子固体的‘结构纯度’-较难理解的概念？Chem.Eng.Process，2006，45，857-862)，当得到的中性形式，或者碱金属或者碱土金属盐形式的对映体，特别是镁盐的对映体，为不同稳定性的水合物和/或溶剂合物的混合物形式时。
-在生物转化情况下去除残留微生物和酶。
发明内容
本发明的一个特定目标是提供一种用于制备纯对映体(S)-奥美拉唑的方法，其不呈现上述缺点。
该目的借助于优先结晶法对盐形式的外消旋奥美拉唑的使用而实现。因此，本发明特别涉及通过优先结晶拆分外消旋的奥美拉唑钾盐的各对映体，使其可以得到光学纯和化学纯形式的优对映体(S)-奥美拉唑。
特别地，AS3PC优先结晶方法已形成一完全原始的研发主题，其排除晶种的限制性使用。此方法描述在，例如下列专利和专利申请中，FR 27710337，WO 95/08522，EP 0720595和US 6022409，以及G.Coquerel，preferential crystallization in Topic in Current Chemistry，NovelOptical Resolution Technologies，Springer，Berlin-Heidelberg，K.Sakai，N.Hirayama和R.Tamura编写，2007，269，1-51中。此方法表示为“AS3PC”，“Auto-Seeded Programmed Polythermic preferential crystallization”。
该优先结晶法基于，在介质中交互结晶混合体形式的同一外消旋化学体的两种(R)和(S)对映体，所述介质可以是一种溶剂或者溶剂的混合物，或者包括该一种或多种溶剂的组合成分，实际情况是给定温度范围的ΔT。在此温度范围内，与其饱和溶液热力学平衡该外消旋混合物由两种类型的晶体组成，其各自只包括同一绝对构型的分子。各对映体可以合并溶剂分子(溶剂合物)和/或水(水合物)。
这些(R)对映体-(S)对映体-介质多相平衡的知识提供了通过优先结晶进行有效拆分的信息。
申请人公司进行的研究显示，外消旋的奥美拉唑不是混合体。这表示不能应用AS3PC优先结晶法或者任何其它优先结晶法。对钠和镁盐也一样。
另一方面，完全没预料到的，申请人公司发现，乙醇或者乙二醇溶剂合物形式的外消旋奥美拉唑的钾盐是不含可检测固溶体的混合体。在固态的溶混性的可能范围应为小于1％，如图1所示。
因此，令人惊讶地，外消旋奥美拉唑，富集奥美拉唑(S)对映体的混合物，或者(S)-奥美拉唑纯对映体的钾盐在过量氢氧化钾存在下，在醇/醇或者醇/水溶剂或者纯的醇中是稳定的。在这些浓度和温度条件下，这些钾盐呈现不一致的溶解度(G.Coquerel于Preferential Crystallization，Topic in Current Chemistry，Novel Optical Resolution Technologies，Springer，Berlin-Heidelberg，K.Sakai，N.Hirayama和R.Tamura编写，2007，269，1-51)。这表示，为了定量地获得此种对映体过量大于99％ee的盐，有必要在醇性介质和过量氢氧化钾中进行操作。
因此，本发明涉及一种外消旋奥美拉唑的拆分方法，其特征在于，外消旋的奥美拉唑在过量无机碱存在下转变为溶剂合物形式的钾盐，所述无机碱为一钾源，所述溶剂合物形式的外消旋奥美拉唑的钾盐为混合体形式，其部分固溶体部分，如果它们存在，小于1％，然后在所述混合体中通过优先结晶拆分，以分离所述奥美拉唑钾盐的两种(S)和(R)对映体。
上述方法中，该外消旋奥美拉唑的钾盐的溶剂合物选自乙醇溶剂合物或者乙二醇溶剂合物或者它们的混合物。
根据本发明的混合体的拆分通过晶种或者自动-晶种优先结晶进行。
本发明的第一实施方式是通过非自动晶种(即加晶种)优先结晶外消旋奥美拉唑的一种盐的拆分方法。此方法包括以下步骤：
a)制备第一均匀溶液，该溶液由混合体形式的外消旋混合物，过量的第一对映体和介质组成，所述以第一对映体将以(X)-奥美拉唑钾盐的溶剂合物形式回收，表示为X-K-溶剂合物，其中X表示(R)或者(S)对映体，其代表性的点I(图2)，由浓度和温度TI(TI＞THOMO)的变化定义，位于由不饱和溶液组成的单一相域中；
b)应用冷却程序规程于单一相混合物；
c)当混合物达到低于温度THOMO的温度时，用将要回收的第一X-K-溶剂合物对映体的光学纯的晶种接种溶液；
d)在晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢以促进第一X-K-溶剂合物对映体的生长；
e)收获第一X-K-溶剂合物对映体的晶体；
f)添加与前一步骤收获晶体相同重量的外消旋混合物至母液，使新组合体的温度至TI(TI＞THOMO)，位于单一相域的点I’(该点I’相对于相同组合物平面对称于点I，以两种对映体的摩尔数或者重量计算)；
g)将步骤(b)相同的冷却程序规程应用于步骤(f)制备的包括第二对映体的单相混合物，在结晶期间使母液保持轻度过饱和，以在接种期间帮助第二X-K-溶剂合物对映体生长；
h)当混合物达到低于温度THOMO的温度时，用第二X-K-溶剂合物对映体的光学纯的晶种接种溶液；
i)在前一步骤的晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢以促进第二X-K-溶剂合物对映体的生长；
j)收获第二X-K-溶剂合物对映体的晶体；
k)添加前一步骤中收获的晶体相同重量的外消旋混合物至母液，以获得和初始溶液成分相同的溶液；
l)重复步骤(a)至(k)，以连续获得一种然后获得另一种对映体。
在上述方法的步骤(a)中，该介质由一种醇性溶剂或者多种醇性溶剂的混合物，水和过量的氢氧化钾组成。
根据本发明的第二实施方式，可以通过优先结晶，特别是通过AS3PC，“Auto  -Seeded Programmed Polythermic preferentialcrystallization”方法对混合体进行拆分。由此，根据本发明AS3PC拆分外消旋奥美拉唑盐的方法包括以下步骤：
a)制备第一组合物，其由混合体形式的外消旋混合物，第一对映体，和介质组成，所述第一对映体将以(X)-奥美拉唑钾盐的溶剂合物形式回收，表示为X-K-溶剂合物，其中X表示(R)或者(S)对映体。其代表性的点E(图2a)，由浓度和温度TB的变化定义，位于X-K-溶剂合物晶体和其饱和溶液组成的两相域中(该E’点相对于同一组合物的平面对称于点E，以两种对映体的摩尔数或者重量计算)；
b)应用冷却程序规程于两相混合物，使母液保持轻度过饱和，帮助以晶体形式存在的第一X-K-溶剂合物对映体的生长，而抑制溶解于该溶液中的第二X-K-溶剂合物对映体自然形成晶核。
c)在晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢，以促进第一X-K-溶剂合物对映体的生长，而避免晶体不受控制形成晶核和消耗；
d)收获第一X-K-溶剂合物对映体的晶体；
e)添加前一步骤中收获的晶体相同重量的外消旋混合物至母液，使新组合物的温度至TB，位于过量第二X-K-溶剂合物对映体与其饱和溶液相平衡的两相域中的点E’；
f)将步骤(b)中相同的冷却程序规程应用于步骤(e)制备的包括第二X-K-溶剂合物对映体的两相混合物，在结晶期间使母液保持轻度的过饱和，以帮助以晶体形式存在的第二X-K-溶剂合物对映体生长，而抑制存在于该溶液中的第一X-K-溶剂合物对映体自然形成晶核。
g)在前一步骤晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢，以促进第二X-K-溶剂合物对映体的生长，而避免晶体不受控制形成晶核和消耗；
h)收获第二X-K-溶剂合物对映体的晶体；
i)添加前一步骤中收获的晶体相同重量的外消旋混合物至母液，以获得和初始组合物E成分相同的组合物；
j)重复步骤(a)至(i)，以连续获得一种然后获得另一种对映体。
在上述方法的步骤(a)中，该介质由一种醇性溶剂或者多种醇性溶剂的混合物，水和过量的氢氧化钾组成。
本发明的不同的实施方式的方法简单，经济和容易；其不需要使用任何有机或者有机金属型手性中间体和/或用拆分试剂形成盐或者共价非对映体或者适合的微生物。
在介质中，溶剂或者溶剂的混合物为醇类，优选乙醇或者乙二醇，纯的或者在水存在下，含有过量氢氧化钾。
有利地，在本发明的方法中，在介质中使用的外消旋混合物，对映体的等摩尔混合物，在温度范围TB-TF或者THOMO-TF，为混合体。
根据有用的特征，待拆分的混合物在温度范围TB和TF或者THOMO-TF和该介质中是稳定的。
在本发明的方法中，温度TL对应外消旋混合物独自的溶解温度，温度THOMO对应富集对映体之一的均化温度，温度TI对应晶种优先结晶法的起始温度，以使TI＞THOMO，温度TB对应AS3PC优先结晶法的起始温度，以使TL＜TB＜THOMO。根据冷却动力学，对该溶液在TL和TF之间的过饱和性能的认识也是有用的。以相同的动力学从略高于TL的温度开始冷却，在均匀的外消旋溶液L中通过初级成核出现晶体的时间(参照图1，2，2a和3)，给出了关于混合体在这些实验条件下允许的过饱和容量的指示。
在本发明的方法中，其还有助于了解已知重量的外消旋混合物(给定粒径)在温度TB下分散于该溶液中的动力学。
在本发明的方法中，使用的系统(步骤(a))选自：
-五元系统[K2O-EtOH-H2O-(-)-奥美拉唑-(+)-奥美拉唑]和[K2O-乙二醇-H2O-(-)-奥美拉唑-(+)-奥美拉唑]；
-六元系统[K2O-EtOH-乙二醇-H2O-(-)-奥美拉唑-(+)-奥美拉唑]；
-三元系统，由五元系统的分类，三元系统包括成分：醇(多种)(乙醇和/或乙二醇)，水和介质中过量的氢氧化钾。
对于六元系统，简化是不合理的，但是其可能考虑并列的三元系统有利于优先结晶。
用分析法测定不同的结晶体或者非晶态晶体，例如X-射线粉末衍射(XRPD)。该方法为本领域技术人员所熟知，能够定性分析可能存在于同一固体样品中除了无定形相之外的晶形。
在乙醇和乙醇/水和乙醇/乙二醇混合物中使用如上所述的AS3PC法系统研究了通过优先结晶拆分的方法，其详细地描述在WO 95/08522中。其还研究了在乙醇/水共沸混合物中使用接种方法。
乙醇或者乙二醇溶剂化的各种奥美拉唑的钾盐以X-射线粉末衍射法表征。这些外消旋和光学纯的相衍射图(XRPD)分别表示于图4和5。
此外，奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物以单晶X射线衍射表征。
外消旋的奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物以及光学纯的(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物的特征峰位置和相对强度显示于下表I中。
表I
Figure GPA00001094903100111
应当注意，经过几个星期，奥美拉唑钾盐乙醇溶剂合物在环境大气压下趋向于转变为(S)-奥美拉唑钾盐的二水合物。
然而，外消旋奥美拉唑以及(S)-奥美拉唑的钾盐的乙醇溶剂合物在乙醇-水混合物中是稳定的，其中以乙醇为主，含过量氢氧化钾。
外消旋的奥美拉唑钾盐的乙二醇溶剂合物以及光学纯的(S)-奥美拉唑钾盐的乙二醇溶剂合物的特征峰位置和相对强度显示于下表II中。
表II
Figure GPA00001094903100121
因为本发明的方法还导致获得(R)对映体，后者可以根据以下步骤再循环：
i)还原该手性的(R)亚砜为无手性硫化物(硫醚)。有利地，该还原根据温和操作条件进行，其描述于Madesclaire，Tetrahedron，1988，44，6537-6580，例如Allenmark S.，Acta.Chem.Scand.，1966，20，910-911的反应，或者描述于WO 2004/016569中。
ii)使用过氧化氢水溶液或者次氯酸根离子或者过苯甲酸或者任何其它氧化剂氧化此硫化物的硫原子为外消旋的亚砜，而避免形成砜。
由此获得的外消旋的奥美拉唑可以经由上述的优先结晶处理。
附图说明
本发明的其它优点和特征在随后的实施例中将变得显而易见，其中将参照附图：
-图1是一部分聚热三元系统：介质-(R)对映体-(S)对映体，以及该双重饱和溶液各成分和组合物的结晶片(单变曲线)的透视示意图。
此图中显示了包括S-K-溶剂合物片段和组合物XE的等值(isoplethal)纵剖面。
-图2是从图1选取的聚热等值(isoplethal)纵剖面示意图(标记相同)。其详细描绘了以接种优先结晶法拆分期间求解点(solution point)从I至F的曲线(粗线)。
-图2a是从图1选取的聚热等值(isoplethal)纵剖面示意图(标记相同)。其详细描绘了以自动接种法：AS3PC拆分期间求解点(solution point)从B至F的曲线(粗线)。
-图3是以本发明的AS3PC方法拆分期间，求解点(solution point)曲线(粗线)在浓度平面上的投影。图2的S-K-溶剂合物-Y聚热部分表示为S-K-溶剂合物-Y片段。
-图4显示了(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物的计算和实验衍射图，以及外消旋的奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物的计算和实验衍射图。
-图5显示了外消旋的奥美拉唑和(S)-奥美拉唑钾盐的乙二醇溶剂合物的衍射图。
-图6显示了(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物的不对称单元的三维模型。
具体实施方式
使用的分析法
测定对映体过量(％ee)
使用ChiralPAK AD柱(尺寸250mm×4.6mm)通过手性HPLC色谱法测定对映体过量。实验条件是：
-溶剂：100％纯乙醇
-流速：1ml.min-1
-检测器：λ＝302nm
-进样：20μl
-浓度：在乙醇中接近0.4g.l-1
-(-)对映体保留时间：8.1分钟。
X射线粉末衍射分析
使用Bruker D5000Matic衍射计在以下条件进行X射线粉末衍射(XRPD)分析：
-铜阳极，电压40kV，强度40mA
-环境温度
-测量范围：3°至30°
-各测量间的增量：0.04°
-每步骤测量时间：4秒。
溶解度测量
对于给定温度和给定过量的氢氧化钾，用下列方式进行溶解度测量：
Figure GPA00001094903100141
实验装置
在两个具有磨砂玻璃颈的试管(29/32)中交替进行操作，2升规格除外，也就是说实施例5和6。对于实施例1，2，3，4和7，这些试管高度19cm，直径45mm，对于实施例8，这些试管高接近12cm，直径接近29mm。这些试管在其上部具有一支管，用于形成过滤所需负压。晶体回收在烧结玻璃No.2或者3，或者布氏漏斗上，其可以通过橡皮环安装至各试管。通过磁棒搅拌。母液从一管连续传递至另一管。
这些转移即使减少至最低也不能防止各种操作中的损耗。为了补偿这些损耗，进行两种补偿操作：
-对于母液在烧结玻璃和初始试管上的损失，通过添加外消旋晶体和溶剂进行补偿，使添加相当于混合物L，
-对于主要由于负压过滤引起的溶剂的损失，通过在各种操作中额外添加溶剂举行补偿。
对于非常有挥发性的溶剂，则改进补偿方法。取少量溶液，以测定其中的组合物，随后进行合理的精确补偿。
为了使获得的结果有良好的再现性，流通于各结晶容器夹套中的热交换液体以±0.1℃的精确度调节温度。采用该装置可以使其设定可再现的冷却规程。使用夹套恒温控制器(LAUDA RE 107)对这些结晶容器进行恒温控制。
在实施例5和6中，操作进行于有一夹套的2升反应器中，其通过恒温控制器(Huber CC 415)恒温控制，并配备有底阀。通过双螺旋桨片提供机械搅拌。过滤的进行是通过离心机(Rousselet-Robatel RA 20)，5000转/分钟，配备以直径20cm，高度10cm的筐，尼龙过滤介质的孔隙直径为20μm。回收的母液注入反应器，用于后续的优先结晶。
应该注意的是，各种操作后通过添加外消旋的奥美拉唑和氢氧化钾(KOH)进行补偿；由于成盐作用形成的水，这导致混合物该组分偏移。
实施例1：通过接种优先结晶在乙醇/水共沸混合物中拆分
平衡有关条件：
外消旋混合物在乙醇/水共沸混合物中的溶解度，所述乙醇/水共沸混合物包括1.2摩尔当量的氢氧化钾(即0.2当量氢氧化钾过量)
L点坐标：9.1％重量；温度TL：31℃
  温度(℃)   29   31   35
  溶解度(wt％)   8.7   9.1   13.7
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   3   6   9
  THOMO(℃)   31   32   33   34
动力学有关条件：
-温度TI：35℃
-温度TF：18℃
-接种温度
  夹带物No.   接种温度(℃)   接种重量(mg)
  1   19.7   95
  2   27.2   99
  3   27.2   99
  4   28.3   97
-冷却动力学：T＝f(t)：
  t(min)   0   15   30   45
  T(℃)   35   29   24   18
初始条件：
初始对映体过量：9％ee
乙醇重量(g) 水重量(g)   (±)重量(g) (-)重量(g) 氢氧化钾重量(g)
  153.6   6.4   11.68   1.15   2.46
结果：
通过布氏漏斗(直径5cm，双层滤纸)过滤
夹带物No.  纯对映体重量*(g)   (S)-奥美拉唑当量(g)   对映体过量(％ee)
  1   4.2   3.1   (-)93.2
  2   6.8   4.9   (+)93.3
  3   7.6   5.5   (-)91.7
  4   7.5   5.4   (+)96.5
*纯对映体对应(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物
平均对映体过量：93.6％ee。
实施例2：通过自动接种优先结晶在乙醇/水共沸混合物中拆分
平衡有关条件：
外消旋混合物在乙醇/水共沸混合物中的溶解度，所述乙醇/水共沸混合物包括1.2摩尔当量的氢氧化钾(即0.2当量氢氧化钾过量)
点L坐标：8.7％重量；温度TL：29℃
  温度(℃)   29   31   35
  溶解度(wt％)   8.7   9.1   13.7
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   3   12
  THOMO(℃)   29   30   33
动力学有关条件：
-温度TB：30℃
-温度TF：18℃
-冷却动力学：T＝f(t)：
  t(min)   0   15   30   45
  T(℃)   30   25   18   18
初始条件：
初始对映体过量：9％ee
乙醇重量(g) 水重量(g)   (±)重量(g) (-)重量(g) 氢氧化钾重量(g)
  160   6.4   11.6   1.15   2.57
结果：
通过布氏漏斗(直径5cm，双层滤纸)过滤
夹带物No.   纯对映体重量*(g)   (S)-奥美拉唑当量(g)   对映体过量(％ee)
  1   2.1   1.5   (-)95.1
  2   3.6   2.6   (+)93.4
  3   4.1   3.0   (-)96.0
  4   4.2   3.1   (+)90.3
*纯对映体对应(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物
平均对映体过量：94％ee。
实施例3：通过自动接种优先结晶在乙醇/水共沸混合物中拆分
平衡有关条件：
外消旋混合物在乙醇/水共沸混合物中的溶解度，所述乙醇/水共沸混合物包括1.2摩尔当量的氢氧化钾(即0.2当量氢氧化钾过量)
点L的坐标：13.7％重量；温度TL：35℃
  温度(℃)   29   31   35
  溶解度(％重量)   8.7   9.1   13.7
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   3   6   9
  THOMO(℃)   35   36   37   38
动力学有关条件：
-温度TB：36℃
-温度TF：25℃
-冷却动力学：T＝f(t)：
  t(min)   0   15   30   45
  T(℃)   36   30   25   25
初始条件：
初始对映体过量：9％ee
  乙醇重量(g)   水重量(g)   (±)重量(g)   (-)重量(g)   氢氧化钾重量(g)
  160   6.4   19   1.88   4.1
结果：
通过布氏漏斗(直径5cm，双层滤纸)过滤
夹带物No.  纯对映体重量*(g)   (S)-奥美拉唑当量(g)   对映体过量(％ee)
  1   5.9   4.3   (-)84.1
  2   7.0   5.1   (+)95.8
  3   6.2   4.5   (-)94.0
  4   6.1   4.4   (+)87.0
*纯对映体对应(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物
平均对映体过量：90％ee。
实施例4：通过自动接种优先结晶在乙醇/水混合物中拆分
从实施例3的夹带物No.4得到的母液开始，进行补偿，添加水，以增加溶解度。
平衡有关条件：
该乙醇/水混合物估计为86/14％重量/重量。
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体 0 3 6 9
  THOMO(℃)   14   16   18   20
动力学有关条件：
-温度TB：15℃
-温度TF：2℃
-冷却动力学：T＝f(t)：
  t(min)   0   15   30   45
  T(℃)   15   10   5   2
初始条件：
初始对映体过量：8.2％ee。
  乙醇重量(g) 水重量(g)   (±)重量(g)   (-)重量(g)   氢氧化钾重量(g)
  160   17.9   42.5   3.8   9.1
结果：
通过布氏漏斗(直径5cm，双层滤纸)过滤
夹带物No.   纯对映体重量*(g)   (S)-奥美拉唑当量(g)  对映体过量(％ee)
  1   6.4   4.8   (-)75.5
  2   8.7   7.0   (+)80
  3   13.2   12.3   (-)93.2
  4   15.6   13.1   (+)83.9
*纯对映体对应(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物
平均对映体过量：83％ee。
实施例5：通过自动接种优先结晶在乙醇/水(90/10％重量/重量)混合 物中以2升规格拆分
平衡有关条件：
外消旋混合物在乙醇/水(90/10％重量/重量)混合物中的溶解度，所述乙醇/水共沸混合物包括1.2摩尔当量的氢氧化钾(即0.2当量氢氧化钾过量)：
点L的坐标：25wt％；温度TL：30℃
  温度(℃)   30
  溶解度(wt％)   25
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   10
  THOMO(℃)   30   34.2
动力学有关条件：
-温度TB：31℃
-温度TF：21℃
-冷却动力学：
T＝-1/3t+31(在0至30分钟之间，然后为静止期)：
  t(min)   0   15   30   45
  T(℃)   31   26   21   21
初始条件：
初始对映体过量：10％ee。
  乙醇重量(g)   水重量(g)   (±)重量(g)   (-)重量(g)   氢氧化钾重量(g)
1440 160   388+5.1(*) 43.6 69.2
(*)在添加89.4％ee对映体之后添加的外消旋混合物重量。
结果：
在离心机(Rousselet-Robatel France RA 20)上，以5000rpm，直径200mm和高度100mm的筐进行过滤，尼龙过滤介质的孔隙直径为20μm。
  夹带物No.   纯对映体重量*(g)   (S)-奥美拉唑当量(g)   对映体过量(％ee)   乙醇补偿
  1   125.2   90.9   (+)89.4   -
  2   126.4   91.8   (-)97.2   -
  3   157.7   114.5   (+)87.6   -
  4   160.8   116.8   (-)94.6   -
  5   222.7   161.7   (+)96.8   -
*纯对映体对应(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物。此栏目给出的重量等于收获结晶重量乘以对映体过量。
平均对映体过量：93.1％ee。
实施例6：通过自动接种优先结晶在乙醇/水(93/7％重量/重量)混合 物中以2升规格拆分
平衡有关条件：
外消旋混合物在乙醇/水(93/7％重量/重量)混合物中的溶解度，所述乙醇/水共沸混合物包括1.2摩尔当量的氢氧化钾(即0.2当量氢氧化钾过量)：
L点坐标：20wt％；温度TL：34.4℃
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   8.4
  THOMO(℃)   34.4   37.1
动力学有关条件：
-温度TB：35℃
-温度TF：25℃
-冷却动力学：
T＝-1/3t+35(在0至30分钟之间，然后为静止期)：
  t(min)   0   15   30   45
  T(℃)   35   30   25   25
初始条件：
初始对映体过量：8.3％ee。
  乙醇重量(g) 水重量(g)   (±)重量(g) (-)重量(g)   氢氧化钾重量(g)
  1440   110   271   24.8   55
结果：
在离心机(Rousselet-Robatel France RA 20)上，以5000rpm，直径200mm和高度100mm的筐进行过滤，尼龙过滤介质的孔隙直径为20μm。
  夹带物No.   纯对映体重量*(g)   (S)-奥美拉唑当量(g)   对映体过量(％ee)   乙醇补偿(g)
  1   98.36   71.44   (+)89.4   45
  2   119.59   86.86   (-)97.2   -
  3   138.41   100.53   (+)87.6   -
  4   132.40   96.16   (-)94.6   50
  5   106.50   77.34   (+)96.8   -
  6   133.30   96.82   (-)95.2   -
  7   129.37   93.97   (+)93.8   -
*纯对映体对应(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物。此栏目给出的重量等于收获的晶体重量乘以对映体过量。
平均对映体过量：93.5％ee。
实施例7：通过自动接种优先结晶在乙醇中拆分
平衡有关条件：
外消旋混合物在纯乙醇中的溶解度，所述乙醇包括1.2摩尔当量的氢氧化钾(即，0.2当量的氢氧化钾过量)
L点坐标：2.2wt％；温度TL：33℃
  温度(℃)   26   30   33
  溶解度(wt％)   1.3   1.7   2.2
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   3   6   9
  THOMO(℃)   33.0   33.2   33.5   33.8
动力学有关条件：
-温度TB：33.2℃
-温度TF：13℃
-冷却动力学：T＝f(t)：
  t(min)   0   30   45   60
  T(℃)   33.2   15   13   13
初始条件：
初始对映体过量：9％ee
乙醇重量(g) (±)重量(g) (-)重量(g)   氢氧化钾重量(g)
  160   2.58   0.256   0.51
乙醇中的拆分显示的结果最差；因此，没有继续对其进行研究，不进行过滤。因为每个夹带物操作需要3小时左右。盐的溶解度低，由此收获的结晶量也低，每1l溶液2.5g左右，其妨害各夹带物的产率。
实施例8：通过自动接种优先结晶在乙醇/乙二醇(80/20％重量/重量) 混合物中拆分
平衡有关条件：
对映体过量的THOMO变化：
  ％(-)对映体   0   3.2   6   9
  THOMO(℃)   33.3   34.3   35.1   35.6
动力学有关条件：
-温度TB：35℃
-温度TF：18℃
-冷却动力学：T＝f(t)：
  t(min)   0   20   30   40   45
  T(℃)   35   28   24   20   18
初始条件：
初始对映体过量：9％ee
  乙醇重量(g)   乙二醇重量(g)   (±)重量(g)   (-)重量(g)   氢氧化钾重量(g)
  32   8   10.35   0.74   2.14
结果：
通过烧结玻璃No.3过滤
夹带物No. 纯对映体重量*(g)  对映体过量(％ee)
  1   2.9   (-)70.0
  2   2.3   (+)62.5
  3   2.7   (-)63.8
  4   3.5   (+)78.0
*纯对映体对应介于(S)奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物和(S)-奥美拉唑钾盐的乙二醇溶剂合物之间的混合物
平均对映体过量：68.6％ee。
实施例9：乙醇溶剂化的(S)奥美拉唑钾盐的结构
将外消旋的奥美拉唑溶解于乙醇氢氧化钾溶液，在外消旋奥美拉唑的饱和溶液中获得单晶。通过降低温度在该盐溶液中产生过饱和，引起成核以及单晶生长。
在单斜晶系，晶架群(space group)P21中解析该单晶的晶体结构。该晶体单元包括一分子阴离子形式的奥美拉唑，一个钾阳离子和两个乙醇分子。
用拥有Smart软件(SMART for WNT/2000V5.622(2001)，Smartsoftware reference manual，Bruker Advanced X Ray Solutions Inc.，Madison，Wisconsin，USA)的自动Smart Apex衍射计(Bruker)测量衍射强度。用SAINT+，SADABS和SHELXS软件(SAINT+V6.02(1999)，SAINTsoftware reference manual，Bruker Advanced X Ray Solutions Inc.，Madison，Wisconsin，USA)解析结构。
可靠性因子R1为3.09％，其显示拆分令人满意。Flack参数值为0.11，由此可以在结晶研究中推断该分子是真实的(S)绝对构型。
下表V中整理了此相的结晶特征。
表V
Figure GPA00001094903100271
使用Diamond软件表示的不对称单元的三维示意图显示于图6：苯并咪唑阴离子，钾阳离子和2个乙醇分子。在苯并咪唑环系统的氮原子和K+阳离子之间没有直接的静电连接。其连接通过乙醇分子中介而成。
晶体单元中的原子坐标显示于下表VI中。
表VI：原子坐标(×104)和各向同性置换参数(A2×103)
Figure GPA00001094903100272
Figure GPA00001094903100281
外消旋的光学纯相的实验X射线粉末衍射图和由此结构计算出的X射线粉末衍射图显示于图4。
实施例10：从(S)-奥美拉唑的镁盐制备(S)奥美拉唑的钾盐
(S)-奥美拉唑镁盐三水合物(10.02g)，其可以商业获得，溶解于400ml乙醇中，向其中添加过量氢氧化钾(3.99g，2.5摩尔当量)。通过部分蒸发溶剂结晶钾盐，然后在布氏漏斗上过滤。获得的产品(14.7g)在45℃下从2升乙醇中再结晶。进行热过滤，去除氢氧化钾(0.87g，接近0.5摩尔当量)存在下的难溶杂质。
实施例11：光学异构提纯
由实施例4的夹带物No.2获得的10.2g(从10.88g晶体中收获)(S)-奥美拉唑的钾盐(80％ee，即纯(S)对映体重量8.16g)悬浮在120g乙醇中，搅拌，恒温控制在25℃，并以过量氢氧化钾(0.11g，0.1摩尔当量)处理。
逐渐降低温度直到母液的旋光度接近零。获得的固体在布氏漏斗上过滤。再次干燥后，回收的钾盐重量是7.7(理论可收回8.16g)，即收率大于94％，光学异构纯度大于99％ee(用手性HPLC色谱法测量)。
实施例12：光学异构提纯
从拆分操作中收获晶体：
-实施例6夹带物2(-)：119g(97％ee，即115g(-)对映体)；
-实施例6夹带物4(-)：135g(94％ee，即126g(-)对映体)；
-实施例6夹带物6(-)：133g(95％ee，即126g(-)对映体)；
总共387g，也就是367g(-)对映体间混合并悬浮在2升乙醇氢氧化钾溶液中，以相对于奥美拉唑(≈4.5g；起始乙醇为纯的乙醇)使氢氧化钾的量对应0.1摩尔当量。
使温度至50℃，持续半小时，然后迅速回落至30℃，然后缓慢落至14℃，用旋光测定法监测母液的旋光度。
当到达三相区时(即旋光度为零)，升高温度至16℃，持续12小时，以使两个相域(奥美拉唑的(-)对映体的二乙醇化钾盐和它的饱和溶液)热力学平衡。一旦处于平衡状态，降低温度至13℃，以具有夹带物效应，回收更多重量的对映体。
经1/2小时，在离心机(Rousselet-Robatel France RA 20)上进行过滤，5000转/分钟，筐的直径200mm，高度100mm，其尼龙过滤介质的孔隙直径为20μm。
收获的晶体重量为352g。
进行HPLC分析，以测量经重结晶的样品的光学纯度。
纯度为99.4％ee，产率95％。
实施例13：制备外消旋奥美拉唑的钾盐的乙二醇溶剂合物
在氢氧化钾(180mg，1.1摩尔当量)存在下，将外消旋的奥美拉唑(1.01g)溶解于甲醇和乙二醇(分别为4ml和1ml)的混合物中。在环境温度搅拌3小时后，通过在布氏漏斗上过滤回收固体。获得的固体对应介于该外消旋奥美拉唑钾盐的甲醇溶剂合物和乙二醇溶剂合物之间的混合相。干燥后，甲醇溶剂合物变为非晶态；通过X射线粉末衍射观察到的唯一的相是乙二醇溶剂合物。该衍射图(XRPD)显示于图5。
实施例14：制备(S)-奥美拉唑的钾盐的乙二醇溶剂合物
用实施例12的相同措施通过重结晶从实施例4的夹带物1收获的晶体(S)-奥美拉唑钾盐的乙醇溶剂合物(3.01g)，将其悬浮在由甲醇和乙二醇(分别为2ml和1ml)组成的溶剂混合物中。在环境温度中搅拌5天，通过烧结玻璃No.3上过滤回收悬浮液。获得的固体为介于(S)-奥美拉唑钾盐的甲醇溶剂合物和乙二醇溶剂合物之间的混合相。在环境大气下干燥后，甲醇溶剂合物变为非晶态；通过X射线粉末衍射观察到的唯一的相是乙二醇溶剂合物。该衍射图(XRPD)显示于图5。

Claims (8)

1.外消旋奥美拉唑盐的拆分方法，其特征在于，在过量无机碱存在下，将外消旋的奥美拉唑转变为乙醇溶剂合物或乙二醇溶剂合物或乙醇溶剂合物和乙二醇溶剂合物的混合物形式的钾盐，所述无机碱为一钾源，所述乙醇溶剂合物或乙二醇溶剂合物形式的外消旋奥美拉唑的钾盐为混合体形式，如果存在部分固溶体区，其小于1％，然后再通过优先结晶拆分所述混合体，以分离所述外消旋奥美拉唑钾盐的两种(S)和(R)对映体。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，通过接种或者自动接种优先结晶法拆分混合体。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述优先结晶用下列系统进行，其选自：
-由K2O-EtOH-H2O-(-)-奥美拉唑-(+)-奥美拉唑或K2O-乙二醇-H2O-(-)-奥美拉唑-(+)-奥美拉唑组成的五元系统；
-由K2O-EtOH-乙二醇-H2O-(-)-奥美拉唑-(+)-奥美拉唑组成的六元系统；
-三元系统，由五元系统的分类，三元系统包括成分：乙醇和/或乙二醇，水和过量的介质中的氢氧化钾。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，优先结晶方法为接种，包括以下步骤：
a)制备第一均匀溶液，该溶液由混合体形式的外消旋混合物，过量的第一对映体和介质组成，所述第一对映体将以(X)-奥美拉唑钾盐的溶剂合物形式回收，表示为X-K-溶剂合物，其中X表示(R)或者(S)对映体，其代表性的点I，由浓度和温度TI的变化定义，位于由不饱和溶液组成的单一相域中，其中TI＞THOMO，其中TI对应起始温度且THOMO对应富集对映体之一的溶液的均化温度；
b)应用冷却程序规程于单一相混合物；
c)当混合物达到低于温度THOMO的温度时，用将要回收的第一X-K-溶剂合物对映体的光学纯的晶种接种溶液；
d)在晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢以促进第一X-K-溶剂合物对映体的生长；
e)收获第一X-K-溶剂合物对映体的晶体；
f)添加与前一步骤收获晶体相同重量的外消旋混合物至母液，使新组合体的温度至TI，其中TI＞THOMO，点I’位于单一相域；
g)将步骤(b)相同的冷却程序规程应用于步骤(f)制备的包括第二对映体的单一相混合物，在结晶期间使母液保持轻度过饱和，以在接种期间帮助第二X-K-溶剂合物对映体生长；
h)当混合物达到低于温度THOMO的温度时，用第二X-K-溶剂合物对映体的光学纯的晶种接种溶液；
i)在前一步骤的晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢以促进第二X-K-溶剂合物对映体的生长；
j)收获第二X-K-溶剂合物对映体的晶体；
k)添加前一步骤中收获的晶体重量相同的外消旋混合物至母液，以获得和初始的溶液具有相同组分的溶液；
l)重复步骤(a)至(k)，以连续获得一种然后获得另一种对映体。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，优先结晶方法为自动接种，包括以下步骤：
a)制备第一组合物，其由混合体形式的外消旋混合物，第一对映体，和介质组成，所述第一对映体将以(X)-奥美拉唑钾盐的溶剂合物形式回收，表示为X-K-溶剂合物，其中X表示(R)或者(S)对映体，其代表性的点E，由浓度和温度TB的变化定义，位于X-K-溶剂合物晶体和其饱和溶液组成的两相域中，其中TB对应起始温度；
b)应用冷却程序规程于两相混合物，使母液保持轻度过饱和，帮助以晶体形式存在的第一X-K-溶剂合物对映体的生长，而抑制溶解于该溶液中的第二X-K-溶剂合物对映体自然形成晶核；
c)在晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢，以促进第一X-K-溶剂合物对映体的生长，而避免晶体不受控制形成晶核和消耗；
d)收获第一X-K-溶剂合物对映体的晶体；
e)添加前一步骤中收获的晶体相同重量的外消旋混合物至母液，使新组合物的温度至TB，点E’位于过量第二X-K-溶剂合物对映体与其饱和溶液相平衡的两相域中；
f)将步骤(b)中相同的冷却程序规程应用于步骤(e)制备的包括第二X-K-溶剂合物对映体的两相混合物，在结晶期间使母液保持轻度过饱和，以帮助以晶体形式存在的第二X-K-溶剂合物对映体生长，而抑制存在于该溶液中的第一X-K-溶剂合物对映体自然形成晶核；
g)在前一步骤晶体生长的全过程中，调节搅拌速度作为时间的函数缓慢增加，使其足够慢，以促进第二X-K-溶剂合物对映体的生长，而避免晶体不受控制形成晶核和消耗；
h)收获第二X-K-溶剂合物对映体的晶体；
i)添加前一步骤中收获的晶体相同重量的外消旋混合物至母液，以获得和初始组合物E成分相同的组合物；
j)重复步骤(a)至(i)，以连续获得一种然后获得另一种对映体。
6.根据权利要求4或5的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述介质由醇性溶剂或者醇性溶剂的混合物，水和过量氢氧化钾组成。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述醇性溶剂或者醇性溶剂的混合物选自纯的或者含水的乙醇或乙二醇。
8.根据权利要求4或5的方法，其特征在于，包括以下再循环(R)对映体的步骤：
i)还原手性(R)亚砜得到无手性硫化物(硫醚)；
ii)使用过氧化氢水溶液或者次氯酸根离子或者过苯甲酸或者任何其它氧化剂氧化此硫化物的硫原子以形成外消旋的亚砜，而避免形成砜。
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