CN112358524B - 甲磺酰麦角甾醇的改进制备方法 - Google Patents
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Abstract
甲磺酰麦角甾醇的改进制备方法，通过如下反应制备，其特征在于，式(1)所示的麦角甾醇和甲磺酰氯的摩尔比为1:2‑1:2.5。
Description
技术领域
本发明涉及甲磺酰麦角甾醇的改进制备方法。
背景技术
甲磺酰麦角甾醇是重要的化工原料和中间体，其可以用于制备例如24-表芸苔素内酯。
24-表芸苔素内酯属于甾醇类植物生长调节剂，具有促使植物细胞分裂和延缓的双重功效，可促进作物根系发达，增强光合作用，提高作物叶绿素含量，促进作物新陈代谢，辅助作物劣势部分的良好生长，从而促进作物生长。
非专利文献1中报道了如下的甲磺酰麦角甾醇制备方法，具体操作是在10℃冰水浴中滴加甲磺酰氯，反应后通过把反应液倒入冰水中来析晶，其中记载了麦角甾醇与甲磺酰氯的比例小于1:5时反应不完全(参见非专利文献1第13-14和23页)。
非专利文献2中记载了将式(1)所示的麦角甾醇在10℃下转化成磺酰化物，具体操作是在10℃往麦角甾醇的吡啶溶液中滴加甲磺酰氯，并在10℃搅拌反应1小时，然后在剧烈搅拌条件下将反应混合物导入冰水中析出沉淀，其中甲磺酰氯是麦角甾醇的5倍摩尔当量(参见非专利文献2第2338页右栏中部)。
专利文献CN10181211A也报道了上述方法，该文献第[0037]段记载：将麦角甾醇(200,0.5mol)溶于1.0升无水吡啶中，降温至-5～10℃，慢慢滴加甲磺酰氯的吡啶溶液(100g，0.55mol，溶于200mL无水吡啶中)。在15℃下搅拌反应3-4h。反应完毕后，将反应液倾倒入激烈搅拌的冰盐水浴中，析出大量固体。最后得到磺酰化的麦角甾醇290g，收率为104％。
非专利文献1：学位论文：《(22E,24R)-5a-麦角甾-2,22-二烯-6-酮的合成》(汪蕾，2004年6月)；
非专利文献2：J.Org.Chem.1993,58,2338-2339。
发明内容
本申请发明人在参照上述文献方法制备甲磺酰麦角甾醇时发现：并非如上述文献中所教导，式(1)所示的麦角甾醇与甲磺酰氯的摩尔比小于1:5则反应不完全。并且，甲磺酰氯的滴加过程中反应混合物温度并不需要控制在上述文献所报道的10℃以下。
进一步地，本申请发明人还发现：反应完毕后把反应液直接倒入到冰水中析出得到的晶体发粘，不易过滤和洗涤，影响生产效率。另外，反应完成后的反应液中有固体，实际操作中，将反应液直接倒入水中存在管道或出料口堵塞的问题，操作不便。
本发明是基于上述系列发现而完成的，旨在提供一种改进的制备甲磺酰麦角甾醇的方法。
具体地，本发明提供：
(1)甲磺酰麦角甾醇的改进制备方法，通过如下反应制备，其特征在于，式(1)所示的麦角甾醇和甲磺酰氯的摩尔比为1:2-1:2.5，
(2)上述(1)所述的改进制备方法，其中往麦角甾醇中滴加甲磺酰氯的过程中反应混合物的温度控制在30℃以下，优选控制在15℃～30℃。
(3)上述(1)或(2)所述的改进制备方法，其中，在反应完成后，往反应液中分三批滴加水，三批滴加的总水量为原料化合物麦角甾醇的5～8质量倍，优选为6～7质量倍，先滴加第一批水至反应液溶清，然后滴加第二批水至刚有结晶析出，接着缓慢搅拌0.5～2小时后，第三批滴加剩余的水。
(4)上述(3)中所述的方法，其中第一批滴加的水量为总水量的3％～5％，第二批滴加的水量为总水量的1％～5％。
(5)上述(3)或(4)所述的方法，其中在往反应液中分批滴加水的过程中，所述反应液温度保持在30℃以下。
(6)上述(3)～(5)中任意一项所述的方法，其中第三批滴加剩余的水完毕后，进一步搅拌0.5～1小时。
(7)上述(1)～(6)中任意一项所述的方法，其中反应溶剂是选自吡啶、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上。
(8)上述(1)～(7)中任意一项所述的方法，其中反应在缚酸剂存在的条件下进行，缚酸剂优选为吡啶、三乙胺、碱金属盐或碱土金属盐。
具体实施方式
本发明制备方法中的反应路线如上所示，已被公开报道，其中所用的各种原料亦为已知物质，可以使用市售品或通过公知的方法制备。
本申请发明人经过多次实验尝试发现，当式(I)所示的麦角甾醇与甲磺酰氯的摩尔比为1:2-1:2.5时，也能反应完全，并非上述文献中所报道的，低于1:5则反应不完全。
减少原料甲磺酰氯的用量一方面降低了原料成本，另一方面也大幅缩短了甲磺酰氯的滴加时间，从而提高生产效率。
此外，本申请发明人发现，滴加甲磺酰氯的过程中反应混合物的温度控制在30℃以下即可，而不必如上述文献所教导的，需要控制到10℃以下。提高温控上限可以加快甲磺酰氯的滴加速度，进一步提高生产效率。
本申请发明人还发现，上述反应完成后反应液中存在固体，如果反应后将反应液直接倒入冰水中析晶，该固体不仅导致管道和出料口堵塞，其还会混杂或包裹到析出的晶体中，污染目标产物。
本申请发明人将反应液中的固体滤出，尝试加水溶解，发现其能很好地溶于水中，因而推定该固体是反应中使用的溶剂或缚酸剂与反应产物盐酸形成的盐。不管使用有机碱还是无机碱作为缚酸剂，与盐酸成盐后在反应所用的有机溶剂中均不易溶解，因此析出。另外，该反应使用吡啶作为溶剂时，吡啶与盐酸形成的吡啶盐酸盐也不溶于吡啶中而以固体形式析出。
本发明的改进方法中，在上述反应完成后，往反应液中分三批滴加水。三批总共滴加的水量是作为原料的式(1)所示麦角甾醇的5～8质量倍，优选为6～7质量倍。
第一批水滴加至反应液达到溶清为止，由此可以消除反应液中存在的固体，进而避免该固体导致的目标产物污染以及堵管的问题。第一批滴加的水量优选为总水量的3～5％。
第二批水滴加至反应液中刚有结晶析出为止，该批滴加的水量优选为总水量的1～5％。
第二批水滴加完毕后，将反应混合物缓慢搅拌0.5～2小时，优选1～1.5小时。缓慢搅拌过程是整晶过程，会有较多晶形好的固体逐步析出，因此最后得到的晶体过滤性好。如果搅拌时间过短，整晶过程中固体析出不充分，后续第三批加入大量的水后，瞬间析出大量固体，所得晶形不好，发粘，不易过滤。
缓慢搅拌的速度可以是例如30～40转/分钟。
缓慢搅拌后，第三批滴加剩余的水，该批水的滴加目的在于使结晶更充分，提高收率。
从进一步提高收率的方面考虑，第三批水滴加完毕后，优选进一步搅拌0.5～1小时。
反应使用吡啶等挥发性溶剂时，在上述分批滴加水的过程中，优选反应混合物的温度控制在30℃以下，更优选控制在15～30℃。温度高于30℃时，一方面反应溶剂会挥发，对环境造成污染，另一方面剩余的甲磺酰氯会与水反应并放热，安全系数低。
以下通过具体实施例对本发明方法的优选实施方式进行说明，但本发明不限于这些具体实施方式和实施例，任何在不脱离本发明主旨范围内的修改和变更均落入本发明的范围。
实施例
实施例1麦角甾醇和甲磺酰氯比例考察
将麦角甾醇加入到反应瓶中，加入吡啶作为溶剂，搅拌，冰水浴降温至10℃，滴加甲磺酰氯，滴加过程中反应混合物温度控制在30℃以下,滴加完毕后撤去冰水浴，搅拌反应1.5h，通过HPLC监测反应完毕后，向反应液中分三批滴加水，三批滴加的总水量为麦角甾醇的6～7质量倍。第一批水滴加至反应液溶清，第二批水滴加至反应液中刚有固体析出，接着缓慢搅拌1h，然后滴加剩余的水，整个滴加过程中反应液温度控制在30℃以下。滴加完毕后进一步搅拌30分钟，过滤，滤饼用100mL×3水洗涤，抽干，得到白砂糖状固体。
麦角甾醇和甲磺酰氯的投料比例分别如表1所示。
通过HPLC测得原料麦角甾醇的剩余量和产物甲磺酰麦角甾醇的纯度如表1所示。
HPLC检测条件如下：
仪器：液相色谱仪，UV检测器；
色谱柱：ZORBAX BONUS-RP 250mm*4.6mm*5um；
流动相：100％乙腈；
波长：280nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。
表1
由表1可知，麦角甾醇：甲磺酰氯的摩尔比低于1:2时，原料麦角甾醇的剩余比例更多，反应不够完全，产物甲磺酰麦角甾醇的纯度也稍低；摩尔比在1:2～1:5的范围时，原料麦角甾醇的剩余比例和产物甲磺酰麦角甾醇的纯度基本区别。因此，从兼顾充分反应和原料成本降低的角度考虑，麦角甾醇：甲磺酰氯的摩尔比在1:2～1:2.5的范围较为合理。
实施例2滴加甲磺酰氯时反应混合物的温度控制考察
按照实施例1的方法实施，其中麦角甾醇与甲磺酰氯按1:2的摩尔比投料，甲磺酰氯滴加过程中混合物的温度控制分别如表2所示。
通过HPLC测得麦角甾醇剩余量和主杂质含量如表2所示。HPLC的检测条件与实施例1中相同。
甲磺酰麦角甾醇保留时间在6.4min左右，麦角甾醇保留时间在16min左右。表中所列“主杂质”是保留时间为6.0min左右的杂质。
表2
由表2可知，温度控制在5～30℃时，原料麦角甾醇的剩余量和杂质含量基本相同，但温度控制在5℃和10℃时甲磺酰氯的滴加时间和反应时间更长。另外，温度达到32℃时，主杂质含量有增加趋势。因此，从平衡反应时间、生产效率和杂质含量控制的角度考虑，优选滴加甲磺酰氯时反应混合物的温度控制在30℃以下即可，更优选控制在15～30℃。
实施例3反应物后处理方式考察
将50g麦角甾醇加入到反应瓶中，加入300mL吡啶，搅拌，冰水浴降温至10℃，滴加29g甲磺酰氯，滴加过程中反应混合物保持温度在30℃以下,滴加完毕后撤去冰水浴，搅拌反应1.5h，通过HPLC监测反应完毕。向反应液中滴加10mL水至反应液溶清，然后滴加5mL水，有固体析出，缓慢搅拌1h后，把剩余的285mL水滴加到反应液中，整个滴加过程中反应混合物温度控制在30℃以下。滴加完毕后进一步搅拌30分钟，过滤，滤饼用100mL×3水洗涤，抽干，得到白砂糖状固体。过滤很快，仅耗时10分钟，没有发粘现象，滤饼也非常好洗涤。
另外，与上述同法操作至反应完毕后，往反应液中倒入450mL水，析出固体，过滤，滤饼用750mL水打浆洗涤固体，得无规则形状的固体。其中析出的固体发粘，过滤慢，耗时1.5小时。
工业实用性
本发明的改进制备方法大幅减少了原料甲磺酰氯的用量，降低了原料成本。本发明的方法中还调高了甲磺酰氯滴加过程中的温控上限，由此提高了甲磺酰氯的滴加速度，进而提高了生产效率。同时，本发明的方法还改进了反应后的反应物结晶处理方式，使所得目标产物易于过滤和洗涤。
Claims (8)
1.甲磺酰麦角甾醇的改进制备方法，通过如下反应制备，其特征在于，式(1)所示的麦角甾醇和甲磺酰氯的摩尔比为1:2-1:2.5，
其中往麦角甾醇中滴加甲磺酰氯的过程中反应混合物的温度控制在15℃～30℃；
在反应完成后，往反应液中分三批滴加水，三批滴加的总水量为原料化合物麦角甾醇的5～8质量倍，先滴加第一批水至反应液溶清，然后滴加第二批水至刚有结晶析出，接着缓慢搅拌0.5～2小时后，第三批滴加剩余的水。
2.权利要求1所述的改进制备方法，其中，三批滴加的总水量为原料化合物麦角甾醇的6～7质量倍。
3.权利要1或2所述的方法，其中第一批滴加的水量为总水量的3％～5％，第二批滴加的水量为总水量的1％～5％。
4.权利要求1或2所述的方法，其中在往反应液中分批滴加水的过程中，所述反应液温度保持在30℃以下。
5.权利要求1或2所述的方法，其中第三批滴加剩余的水完毕后，进一步搅拌0.5～1小时。
6.权利要求1或2所述的方法，其中反应溶剂是选自吡啶、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上。
7.权利要求1或2所述的方法，其中反应在缚酸剂存在的条件下进行。
8.权利要求7所述的方法，其中所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碱金属盐或碱土金属盐。
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