CN111527071A - 用于合成2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-硫酮(丙硫菌唑)及其中间体的改进的且有效的方法 - Google Patents
用于合成2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-硫酮(丙硫菌唑)及其中间体的改进的且有效的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于合成2‑[2‑(1‑氯环丙基)‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑羟丙基]‑2,4‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑硫酮，式(I)所示化合物(丙硫菌唑)的改进的且有效的方法。本发明更具体地涉及一种用于制备2‑(1‑氯‑环丙‑1‑基)‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑羟丙基‑1‑肼(式III的化合物)和2‑[2‑(1‑氯环丙基)‑3‑(2‑氯苯基)‑2‑羟丙基]‑1,2,4‑三唑烷‑3‑硫酮(式II的化合物)的改进方法，这些化合物主要用于合成丙硫菌唑，丙硫菌唑是已知的具有杀微生物杀真菌性质的活性化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(丙硫菌唑)的改进的和有效的方法。本发明更具体地涉及一种用于制备中间体即2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼和2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的改进方法，所述中间体用于合成丙硫菌唑，一种具有杀真菌性质的活性成分。
背景技术
丙硫菌唑，2-[(2RS)-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-硫酮，其结构如下所示，用作杀真菌剂以治疗受感染的作物。该分子本身首次描述于美国专利号5,789,430中。其结构转载如下：
US4913727描述了使用高度易燃的溶剂如乙醚生产1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇的方法。该专利还公开了1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇与1,2,4-三唑在碱性条件下的反应。该方法的缺点是在碱性条件下，1,2,4-三唑经历异构化，导致形成作为杂质的相应区域异构体。
US5146001描述了使用高毒性且昂贵的钯络合物双(三苯基膦)-氯化钯(II)以及锌粉来生产酮的方法。该专利公开了在较高温度如150℃下使用高度不稳定的酰氯(1-氯环丙烷碳酰氯)。该专利还公开了使用极其昂贵的三甲基卤化氧化锍(trimethylsulphoxonium halides)或甲基硫酸三甲基氧化锍(trimethylsulphoxoniummethyl sulphate)以及强碱如氢氧化钾、叔丁醇钾和甲醇钠在各种溶剂如二甲基亚砜、乙腈等中制备环氧乙烷。通过该方法最终得到的丙硫菌唑通过柱色谱法纯化，这对于工业规模生产是不合适的选择。
US5099040公开了使用各种溶剂的混合物，特别是甲苯和THF的混合物，生产1-氯-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)丙-2-醇和2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的混合物的方法，该方法的缺点是从THF中分离甲苯不是工业规模上成本有效的方法。
US6262276公开了一种生产氨基硫脲的方法，然后将其与甲酸异丁酯和甲酸混合，以得到丙硫菌唑。在肼衍生物和硫氰酸盐在碱性条件下反应期间形成异构体杂质是该方法的缺点。此外，使用昂贵且危险的试剂如正丁基锂和硫在2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇中构建三唑烷硫酮环。
WO99/18087描述了制备2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇的方法。2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼可以通过使3-氯-2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇与水合肼在惰性有机溶剂如醇、醚或腈存在下反应来制备。将所得到的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼与甲醛和碱金属硫氰酸盐或硫氰酸铵反应，以得到2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷，进而与氧气在硫和氢氧化钾存在下反应，以得到丙硫菌唑。游离状态的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼相对不稳定，因此导致后续阶段的产率较低。
US2003/013890公开了使用水合肼在甲苯和乙腈的混合物中制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼的方法。用盐酸气体制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼的盐酸盐。2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷的合成涉及在水和乙酸乙酯存在下，使用碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，导致形成10-15％的杂质，这将导致产率低下。在最后阶段使用氯化铁用于芳构化可能导致最终产物中的铁含量高。
发明内容
所要解决的技术问题
本发明涉及与丙硫菌唑(下文称为式I所示化合物)的工艺改进和工艺优化相关的各种因素。根据在US2003/013890中公开的方法，通过使式(II)的2-(1-氯-环丙-1-基)-2-(2'-氯-苄基)-环氧乙烷(如果合适的话，与3-氯-2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇(下文称为式IV所示化合物)的混合物)与水合肼在芳烃混合物如甲苯和乙腈的混合物存在下反应，制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼(下文称为式III所示化合物)。发现当甲苯用作溶剂时，反应不完全且缓慢。该方法在工业规模上既不容易按比例放大也不能有效节约成本。在本发明中，开发了使用单一溶剂的方法。
根据在US2003/013890中报道的对比例A[步骤(a)]，通过在100℃下在氮气气氛下加热3-氯-2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇(下文称为式IV化合物)与水合肼的混合物来制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼(下文称为式III所示化合物)。
在US2003/013890中报道的用于制备2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼的方法涉及在100℃下使用水合肼，这在工业上不是可行的选择。该方法还描述了使用乙腈用于重结晶，其导致产率差，因为化合物在乙腈中是中等可溶的。此外，在下一步骤中使用2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基-1-肼而不使用其盐酸盐导致许多杂质。
US2003/013890公开了在强碱性条件下使用水和乙酸乙酯，经由原位制备腙(下文称为化合物IIa)来合成2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷(下文称为化合物II)，腙在碱性反应条件下相当不稳定。低纯度和低产率是该步骤的主要缺点。此外，本发明人通过在合适的溶剂中使用温和的有机碱克服了这个问题。
在US2003/013890中报道的对比例A[步骤(b)]公开了使用甲基叔丁基醚、多聚甲醛来合成2-(1-氯环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷(下文称为化合物II)。
通过该方法得到的产物纯度较低。使用二氯甲烷纯化通过该方法得到的化合物II导致低产率。式(II)所示化合物不经纯化直接用于下一步，影响最终丙硫菌唑的纯度和产率。本发明证明纯化式(II)所示化合物的方法。纯化导致丙硫菌唑的高质量和高纯度(98％面积，通过HPLC测定)。
根据在US2003/013890中报道的方法，通过在酸性条件下，在昂贵的溶剂如乙醇或乙醇和甲苯的混合物存在下，使用催化量的氯化铁(III)将式(II)所示化合物芳构化而制备丙硫菌唑。使用昂贵的溶剂如乙醇或使用乙醇和甲苯的混合物在商业规模上可能不是可行的选择。此外，在合成的最后阶段使用铁催化剂可能导致在最终的活性成分中金属含量水平较高。
根据在US2003/013890中报道的对比例A[步骤(c)]，在70℃下，在甲苯中，在氢氧化钾和催化量的硫粉存在下，通过使用空气流将式(II)所示化合物芳构化而制备丙硫菌唑。通过该方法得到的产物纯度较低(71％，通过HPLC测定)。因此，该方法不适于工业规模。
本发明提供的解决方案
本发明人为了解决上述问题已经进行了广泛的研究。结果是，令人惊奇地，已经开发了一种用于生产具有一致纯度和产率的式(I)所示化合物的方法。该方法包括使式(II)所示化合物与各种氧化剂或路易斯酸在溶剂或溶剂混合物存在下反应。还已经证明，在合适的溶剂或溶剂混合物中，在活性炭存在下，不使用任何氧化剂，式(II)所示化合物可以容易地芳构化为式(I)所示化合物。本发明人已经惊奇地发现，式(II)所示化合物到式(I)所示化合物的转化率取决于所用炭的量。本发明人已经进一步发现，不使用任何氧化剂或路易斯酸的芳构化非常成本有效，并得到良好品质的产物。
根据在US2003/013890中报道的方法，式(II)所示化合物可以在含水介质中在乙酸乙酯存在下使用碱金属氢氧化物由式(III)所示化合物制备。本发明人在本文中报道了在卤化溶剂中使用有机碱而不是无机碱来制造式(II)所示化合物。用于制备式(II)所示化合物的本发明方法非常简单、可放大并且可以在更高规模下重复。通过在不同的醇溶剂中重结晶，实现非常高纯度的式(II)所示化合物。由此通过该方法得到的式(II)所示化合物的纯度大于98％面积(通过HPLC测定)。高纯度的式(II)所示化合物解决了与使用各种氧化剂或路易斯酸用于芳构化相关的许多问题，并导致丙硫菌唑的高纯度且良好至优异的产率。
本发明人还已经发现，可以以良好到高的产率生产化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)。化合物(III)可通过在单一溶剂中用水合肼处理式(IV)所示化合物来制备。式(III)所示化合物可以以其盐酸盐的形式分离，具有优异的纯度。
通过本发明的方法制备的丙硫菌唑非常简单、稳健、可放大、高产率并且在工业规模上容易重复。本发明公开的方法中涉及的溶剂和试剂是可商购的、无危险的和环境友好的并且便宜的。
发明目的
本发明的目的是提供一种以高纯度和良好的产率用于制备式(I)的丙硫菌唑、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的改进的和有效的方法。
本发明的另一个目的是提供一种简单、无危险、可放大和高产率的用于制备式(I)所示化合物、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的方法，其中，存在的所有杂质低于它们的阈值水平。
本发明的另一个目的是提供一种由式(II)所示化合物制备式(III)所示化合物的方法，本发明的目的是使用一种可以回收和再利用的单一溶剂。
本发明的又一个目的是提供一种使用各种醇溶剂用于纯化式(II)所示化合物的优异方法，以得到＞98％的纯度(通过HPLC测定)。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备式(I)所示化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
i)将式(IV)所示化合物与水合肼在醇溶剂中反应，以得到式(III)所示化合物；
ii)分离在步骤i)中得到的式(III)所示化合物，其盐形式选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；
iii)在-5℃至35℃之间的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物和有机碱存在下，使在步骤(ii)中得到的式(III)的盐形式的化合物与甲醛水溶液反应，以得到式(IIa)所示化合物，在-5℃至35℃之间的温度下，在催化剂和溶剂存在下，用硫氰酸盐处理所述式(IIa)所示化合物，以得到粗品式(II)所示化合物；
iv)使用醇溶剂纯化在步骤iii)中得到的粗品式(II)所示化合物；
v)在-10℃至75℃之间的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，使在步骤(iv)中得到的式(II)所示化合物芳构化或氧化，以得到粗品式(I)所示化合物；
vi)使用合适的溶剂或合适溶剂的混合物纯化在步骤v)中得到的粗品式(I)所示化合物。
具体实施方式
本发明涉及一种用于合成式(I)所示化合物的改进的和有效的方法。本发明还涉及用于制造式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的新的和改进的方法。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种用于制备丙硫菌唑(式(I)所示化合物)的方法。
所述方法包括以下步骤：
a)式(II)所示化合物氧化或芳构化为式(I)所示化合物。芳构化可以以如下方法进行。
在本发明的一个实施方式中，式(II)所示化合物芳构化为式(I)所示化合物包括在氧化剂存在下在合适的溶剂或溶剂混合物中芳构化。
在本发明的另一个实施方式中，式(II)所示化合物芳构化为式(I)所示化合物包括在氧化剂存在下在合适的溶剂或溶剂混合物中酸催化的芳构化。
酸选自由以下组成的组：盐酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸、取代的苯甲酸、三氟乙酸和甲酸。
本发明中使用的溶剂选自由以下组成的组：氯代烃，例如二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(EDC)、氯仿和四氯化碳；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；极性质子溶剂，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和正戊醇，优选甲醇；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基吡咯烷酮(NMP)和六甲基磷酰胺(HMPA)；醚或环醚，例如四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚(MTBE)；腈，例如乙腈或其混合物。
氧化剂选自由以下组成的组：过氧化氢、间氯过苯甲酸(m-CPBA)、硫酸氢钾(oxone)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、硫酸铜、亚硝酸钠、亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯。
在本发明的另一个实施方式中，式(II)所示化合物芳构化为式(I)所示化合物包括在与路易斯酸相容的溶剂或溶剂混合物中使用路易斯酸。
路易斯酸选自由以下组成的组：氯化铝、氯化亚锡、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼二乙醚合物、硼THF复合物、氯化锌，以得到式(I)所示化合物。
在本发明的另一个实施方式中，式(II)所示化合物到式(I)所示化合物的成本有效的氧化或芳构化可以在单一醇溶剂或醇溶剂的混合物中在活性炭存在下进行。反应在-10℃至75℃之间，优选25℃至45℃之间的温度下进行。
在本发明的又一个实施方式中，式(II)所示化合物氧化或芳构化为式(I)所示化合物可以在合适的溶剂中，在氧存在下，不使用活性炭进行。
在又一个实施方式中，粗品式(I)所示化合物使用合适的溶剂或合适溶剂的混合物在-5℃至82℃的温度范围内纯化。用于纯化式(I)所示化合物的合适溶剂选自非极性烃；非极性烃的混合物，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷；极性质子溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇；非极性烃与极性质子溶剂的混合物。
b)式(III)所示化合物与甲醛水溶液在有机碱存在下在芳烃中反应，以得到原位形成式(IIa)所示化合物，进而在催化剂(如亚硫酸氢钠、硫酸氢钾和硫酸氢钠，优选硫酸氢钾)存在下，在-5℃至35℃之间的温度下，用硫氰酸盐(如硫氰酸钠、硫氰酸钾和硫氰酸铵，优选硫氰酸铵)处理，以得到式(II)所示化合物。用于该转化的各种溶剂选自由以下组成的组：氯代烃，例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷(EDC)、氯仿和四氯化碳，优选二氯甲烷或二氯乙烷；酯，选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯；芳烃，选自甲苯、二甲苯和氯苯；极性质子溶剂，选自醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和正戊醇，优选甲醇；极性非质子溶剂，选自二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基吡咯烷酮(NMP)和六甲基磷酰胺(HMPA)；醚或环醚，选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚(MTBE)；以及腈，例如乙腈或其混合物，和一种或多种有机碱，所述有机碱选自吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、乙酸钠和乙酸钾、咪唑，优选N,N-二异丙基乙胺。反应在-5℃至35℃之间的温度下进行。
在又一个实施方式中，粗品式(II)所示化合物可以通过标准方法进一步纯化，例如通过使用合适的溶剂或合适溶剂的混合物在-5℃至82℃的温度范围重结晶，优选20℃至50℃之间。在一个实施方式中，将粗品式(II)所示化合物在更高的温度如82℃下溶解在合适的溶剂中，然后冷却至室温，然后进一步冷却至-5℃，以得到良好的产率。用于纯化式(II)所示化合物的合适的醇溶剂选自直链或支链醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇。优选使用甲醇纯化粗品式(II)所示化合物。
c)式(IV)所示化合物与水合肼在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇溶剂中反应，以得到式(III)所示化合物。反应在75℃至85℃之间的温度下进行，优选在75℃至80℃之间的温度下进行。产物通过形成盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐，优选盐酸盐而纯化。反应在-5℃至30℃之间的温度下进行，优选在20℃至30℃之间的温度下进行。用于式(III)所示化合物成盐的试剂选自氯化氢气体、盐酸、氢溴酸、硫酸，优选氯化氢气体。
在本发明的一个实施方式中，步骤a芳构化可以采用以下可能的方式进行。第一种方法包括在氧化剂存在下，任选在酸存在下芳构化。在这种情况下，所用的酸是盐酸，所用的氧化剂是亚硝酸钠、亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯。第二种方法是在与路易斯酸相容的溶剂或溶剂混合物中使用路易斯酸，例如氯化锌、氯化铝、氯化锡、氯化亚锡和氯化锡。当在甲醇存在下使用氯化锌作为路易斯酸时，可以得到显著的产率和纯度。第三种方法是在合适的醇溶剂中使用活性炭。发现芳构化在甲醇作为溶剂与活性炭一起是有效的。
在本发明的一个实施方式中，在步骤a中，在醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇，醚溶剂如甲基叔丁基醚、四氢呋喃等中，甚至在氧存在而不使用活性炭，式(II)所示化合物芳构化为式(I)所示化合物也是有效的。
在本发明的另一个实施方式中，步骤b在二氯甲烷或二氯乙烷作为溶剂和二异丙基乙胺作为碱中进行。所用的催化剂为硫酸氢钠、硫酸氢钾以及硫氰酸铵，以得到式(II)所示化合物，其中，反应的最佳温度范围为-5℃至30℃。
在本发明的另一个实施方式中，步骤c在甲醇作为溶剂中进行。反应在甲醇中在75℃至85℃下进行，在乙酸乙酯中在20℃至25℃下制备盐酸盐。
本发明方法的方案如下：
式(I)所示化合物可以通过标准方法进一步纯化，例如用合适的溶剂通过重结晶。合适的溶剂选自非极性烃；非极性烃的混合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；极性质子溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇；非极性烃与极性质子溶剂的混合物，例如庚烷与异丙醇、庚烷与乙醇的混合物，温度范围为-5℃至82℃。
在本发明的另一个实施方式中，用于式(I)所示化合物(丙硫菌唑)重结晶的溶剂是甲醇，温度范围为-5至82℃。
下面的实施例用于说明本发明，而不应理解为限制本发明。
实施例：
实施例1：
步骤1：式(III)所示化合物的制备：
在20-30℃下，向式(IV)所示化合物(125g，0.44mol)在甲醇(1250ml，10T/v)中的混合物中加入水合肼(224g，125ml，4.47mol)。将反应混合物在75-80℃下搅拌4-5小时。通过HPLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至20-30℃。将反应混合物缓慢倒入20-30℃的水(1250ml，10T/v)中。将所得悬浮液在20-30℃下搅拌1-2小时。将产物过滤，用甲醇(125ml，1T/v)洗涤，并在20-30℃下真空吸干20-35分钟。将固体溶解于乙酸乙酯(1250ml，10T/v)中。将硫酸钠(125g，1T/w)加入到乙酸乙酯中。滤出无机物，用乙酸乙酯(125ml，1T/v)洗涤。在20-30℃下将氯化氢气体鼓泡1-1.5小时。将所得沉淀在20-30℃下搅拌20-30分钟。通过过滤分离产物，并用乙酸乙酯(125ml，1T/v)洗涤。将产物在20-30℃下减压干燥，直到得到恒重。得到90％产率和98％纯度的式(III)所示化合物(53g)。
步骤2：式(II)所示化合物的制备：
在20-30℃下，向式(III)所示化合物(25g，0.08mol)在二氯甲烷(250ml，10T/v)中的悬浮液中缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(12.4g，0.096mol)。在-5℃至0℃下，向反应混合物中缓慢加入甲醛水溶液(浓度：37-41％，2.4g，0.080mol)。将反应混合物在-5℃至0℃下搅拌1小时。在-5℃至0℃下，将硫氰酸铵(6.11g，0.12mol)和硫酸氢钾(19.6g，0.14mol)加入反应混合物。将反应混合物在20-30℃下搅拌1-2小时。通过HPLC监测反应进程。反应完成后，在20-30℃下，向反应混合物中加入脱矿质水(250ml，10T/v)。水层用二氯甲烷(125ml，5T/v)再萃取。在20-30℃下，用5％氯化钠水溶液(50ml，2T/v)洗涤合并的二氯甲烷层。在40-45℃下减压回收二氯甲烷，以得到粗品式(II)所示化合物。在20-30℃下，将甲醇(50ml，2T/v)加入到粗品式(II)所示化合物中。在20-30℃下搅拌得到的沉淀20-30分钟。通过过滤分离产物，并用甲醇(12.5ml，0.5T/v)洗涤。将产物在20-30℃下减压干燥1-2小时，直到达到恒重。得到72％产率和96％纯度(通过HPLC测定)的式(II)所示化合物(20g)。
步骤3：式(I)所示化合物的制备：
在50-55℃下，将式(II)所示化合物(5g，0.014mol)溶解在甲醇(50ml，10T/v)中。在50-55℃下加入活性炭(5g)。将溶液冷却，在20-30℃下搅拌22-24小时。通过HPLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土滤出活性炭，用甲醇(5ml，1T/v)洗涤。在40-45℃下减压蒸发甲醇，以得到粗品丙硫菌唑。(4.2g，84％产率，纯度：96％，通过HPLC测定)。
在20-30℃下，将粗品丙硫菌唑(4.2g)悬浮在二异丙醚的正庚烷溶液(25ml，6.25T/v，1:9)中1小时。过滤产物并用二异丙醚的正庚烷溶液(4ml，1:9)洗涤。产物在20-30℃下减压干燥1小时。得到纯的式(I)所示化合物(4g)，80％产率，98％纯度(通过HPLC测定)。
实施例2：使用氧化剂过氧化氢制备式(I)所示化合物：
在20-30℃下，向式(II)所示化合物(0.5g，0.00145mol)的二氯甲烷(5ml，10T/v)溶液中加入乙酸或甲酸。将反应物料冷却至0-5℃，在0-5℃下加入过氧化氢(0.146g，0.0043mol)。将反应物料在0-5℃下搅拌2-4小时，并在20-30℃下继续搅拌12-15小时。通过HPLC分析监测反应进程。反应完成后，用10％碳酸氢钠水溶液(10ml，20T/v)洗涤反应物料，然后用水(10ml，20T/v)和盐水(10ml，20T/v)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到0.35g式(I)所示化合物，根据HPLC分析，其包含65％式(I)所示化合物。
实施例3：使用氧化剂亚硝酸钠制备式(I)所示化合物：
在0-5℃下，向式(II)所示化合物(0.83g，0.0023mol)的甲醇溶液中加入浓盐酸(0.71g，0.0069mol)。在0-5℃下，滴加亚硝酸钠(0.158g，0.0023mol)在水(2ml，2.4T/v)中的溶液。在0-5℃下继续反应1-2小时。通过HPLC分析监测反应进程。反应完成后，在30-40℃下减压蒸除反应物料中的甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml，18T/v)中，并用10％碳酸氢钠溶液(15ml，18T/v)、水(15ml，18T/v)和盐水溶液(15ml，18T/v)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到0.75g式(I)所示化合物，根据HPLC分析，其包含78％式(I)所示化合物。
实施例4：使用氧化剂五水硫酸铜制备式(I)所示化合物：
在20-30℃下，向式(II)所示化合物(0.5g，0.00145mol)的甲醇(10ml，20T/v)溶液中加入五水合硫酸铜(0.54g，0.0021mol)。将反应物料在20-30℃下搅拌4小时。通过HPLC分析监测反应进程。反应完成后，在40-45℃下减压蒸除反应物料中的甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml，30T/v)中，并用水(15ml，30T/v)和盐水溶液(15ml，30T/v)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到0.35g式(I)所示化合物，根据HPLC分析，其包含72％式(II)所示化合物。
实施例5：使用路易斯酸氯化锌制备式(I)所示化合物：
在20-30℃下，向式(II)所示化合物(0.2g，0.00057mol)的甲醇(10ml，20T/v)溶液中加入氯化锌(0.1g，0.00073mol)。将反应物料在20-30℃下搅拌6小时。通过HPLC分析监测反应进程。反应完成后，在40-45℃下减压蒸除反应物料中的甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml，30T/v)中，并用水(15ml，30T/v)和盐水溶液(15ml，30T/v)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到0.15g式(I)所示化合物，根据HPLC分析，其包含78％式(II)所示化合物。
实施例6：使用路易斯酸氯化锡(II)(氯化亚锡)制备式(I)所示化合物：
在20-30℃下，向式(II)所示化合物(0.2g，0.00057mol)的甲醇(10ml，20T/v)溶液中加入氯化锡(II)(氯化亚锡)(0.129g，0.00061mol)。将反应物料在20-30℃下搅拌8小时。通过HPLC分析监测反应进程。反应完成后，在40-45℃下减压蒸除反应物料中的甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml，30T/v)中，并用水(15ml，30T/v)和盐水溶液(15ml，30T/v)洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到0.13g式(I)所示化合物，根据HPLC分析，其包含68％式(II)所示化合物。
实施例7：不使用活性炭使用氧气制备式(I)所示化合物
在50-55℃下，将式(II)所示化合物(5g，0.014mol)溶解于甲醇(50ml，10T/v)中。将反应混合物冷却至0-5℃。在0-5℃下，用氧气吹扫4-6小时。将反应混合物在20-30℃下搅拌8-10小时。通过HPLC监测反应进程。反应完成后，在40-45℃下减压蒸发甲醇，得到粗品丙硫菌唑。(4.8g，96％产率，纯度：96％，通过HPLC测定)。
在20-30℃下，将粗品丙硫菌唑(4.8g)悬浮在二异丙醚的正庚烷溶液(25ml，6.25T/v，1:9)中1小时。过滤产物并用二异丙醚的正庚烷溶液(4ml，1:9)洗涤。将产物在20-30℃下减压干燥1小时。得到纯的式(I)所示化合物(4.3g)，86％产率，98％纯度(通过HPLC测定)。
比较数据
式(III)所示化合物
式(II)所示化合物
| 产率(％) | 纯度(％) | 反应时间 | |
| 本发明 | 72 | 96 | 在20-30℃下1-2小时。 |
| US2003/013890的实施例1 | 94.08 | 80.35 | 室温下2-3小时。 |
| US2003/013890的对比例A | 未报道 | 86.9 | 在60℃下3小时 |
式(I)所示化合物
| 产率(％) | 纯度(％) | 反应时间 | |
| 本发明 | 80 | 98 | 在20-30℃下8-10小时 |
| US2003/013890的实施例1 | 99.2 | 94.8 | 室温下6小时 |
| US2003/013890的实施例2 | 98.2 | 97.1 | 室温下2小时 |
| US2003/013890的对比例A | 未报道 | 71 | 在70℃下3.5小时 |
Claims (15)
1.一种用于制备式(I)所示化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
i)将式(IV)所示化合物与水合肼在醇溶剂中反应，以得到式(III)所示化合物；
ii)以盐形式分离在步骤i)中得到的式(III)所示化合物，盐形式选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；
iii)在-5℃至35℃之间的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物和有机碱的存在下，使在步骤(ii)中得到的盐形式的式(III)所示化合物与甲醛水溶液反应，以得到式(IIa)所示化合物，在-5℃至35℃之间的温度下，在催化剂和溶剂的存在下，用硫氰酸盐处理所述式(IIa)所示化合物，以得到式(II)所示化合物的粗品；
iv)使用醇溶剂纯化在步骤iii)中得到的式(II)所示化合物的粗品；
v)在-10℃至75℃之间的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，使在步骤(iv)中得到的式(II)所示化合物芳构化或氧化，以得到式(I)所示化合物的粗品；
vi)使用合适的溶剂或合适溶剂的混合物纯化在步骤v)中得到的式(I)所示化合物的粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)中使用的醇溶剂选自直链或支链醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(ii)中用于式(III)所示化合物成盐的试剂选自氯化氢气体、盐酸、氢溴酸、硫酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iii)中使用的溶剂选自氯代烃，例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷(EDC)、氯仿和四氯化碳；酯，选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯；芳烃，选自甲苯、二甲苯和氯苯；极性质子溶剂，选自醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和正戊醇；极性非质子溶剂，选自二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基吡咯烷酮(NMP)和六甲基磷酰胺(HMPA)；醚或环醚，选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚(MTBE)；腈，例如乙腈；或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iii)中使用的有机碱选自吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、乙酸钠、乙酸钾、咪唑。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iii)中使用的硫氰酸盐选自硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸铵。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iii)中使用的催化剂选自硫酸氢钠、亚硫酸氢钠和硫酸氢钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(iv)中用于纯化式(II)所示化合物的醇溶剂选自直链或支链醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(v)中的芳构化在路易斯酸的存在下进行，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化亚锡、氯化锡、氯化锌、四氯化钛、三氟化硼二乙醚合物和硼-THF络合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(v)中的芳构化在氧化剂的存在下进行，所述氧化剂选自由过氧化氢、间氯过苯甲酸(m-CPBA)、硫酸氢钾、叔丁基过氧化氢(TBHP)、硫酸铜、亚硝酸钠、亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯组成的组中。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤(v)任选在酸的存在下进行，所述酸选自盐酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸、取代的苯甲酸、三氟乙酸、甲酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(v)中的芳构化在活性炭的存在下进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(v)中的芳构化通过将氧气吹扫到反应混合物中进行。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(v)中使用的溶剂选自氯代烃，例如二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(EDC)、氯仿和四氯化碳；酯，选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；极性质子溶剂，选自醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或正戊醇；极性非质子溶剂，选自二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基吡咯烷酮(NMP)和六甲基磷酰胺(HMPA)；醚或环醚，选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚(MTBE)；腈，例如乙腈；或它们的混合物。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(vi)中用于纯化式(I)所示化合物的溶剂选自非极性烃；非极性烃的混合物，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷；极性质子溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇；非极性烃与极性质子溶剂的混合物。
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