CN1411450A - 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

按本发明可制备式(I)三唑烷硫酮衍生物，该方法包括：a)、将式(II)的环氧乙烷与肼水合物在特定溶剂存在下反应，然后引入氯化氢，或者用盐酸水溶液提取，b)、将所得到的式(III)肼盐酸盐在水和其它特定溶剂存在下，用碱金属氢氧化物处理，然后相继与甲醛和式(IV)X－SCN的硫氰酸盐在特定溶剂存在下反应和最后c)、将所得到的式(V)三唑烷衍生物与氯化铁(III)在盐酸水溶液存在下反应。

Description

制备三唑啉硫酮衍生物的方法
本发明涉及制备已知具有杀微生物特别是杀真菌特性的活性化合物2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇的新方法。
已知，可通过首先将3-氯-2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-丙-2-醇与水合肼，任选在惰性有机溶剂如醇、醚或腈存在下反应，然后将所得到的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼与甲醛和碱金属硫氰酸盐或硫氰酸铵反应，最后将所得到的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷与氧在硫和氢氧化钾存在下反应来制备2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇(参见W099-18087)。可通过下列反应路线来说明所述反应顺序：
该方法的缺点是在第一步中形成的游离状态的肼化合物相对不稳定，不适宜的还有在多步合成中形成不期望的副产品并且对于工业规模制备来说，收率相对低。最后，有害的是在第三步中可能发生干扰的过氧化，导致硫从目的产品中解离。
现已发现，可如下制备式(I)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇
Figure A0081737500061
a)、在第一步中，将式(II)2-(1-氯-环丙-1-基)-2-(2’-氯-苄基)-环氧乙烷
Figure A0081737500062
首先与肼水合物在芳香烃存在下，任选在与乙腈的混合物中反应，然后引入氯化氢，或者将该混合物用盐酸水溶液提取，
b)、在第二步中，将所得到的式(III)2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼盐酸盐
Figure A0081737500063
在水和芳香烃存在下，任选在与低级醇的混合物中，或者在烷基羧酸烷基酯存在下，用碱金属氢氧化物处理，然后相继与甲醛和式(IV)硫氰酸盐
              XSCN         (IV)，其中
X代表钠、钾或铵，
在水和芳香烃存在下，任选在与低级醇的混合物中，或者在烷基羧酸烷基酯存在下，以及任选在催化剂存在下反应，和
c)、在第三步中，将所得到的式(V)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷
Figure A0081737500071
与氯化铁(III)在盐酸水溶液和惰性有机稀释剂存在下反应。
意外地发现，按照本发明方法比按照现有已知方法制备的式(I)三唑啉硫酮衍生物收率高。也未预料到的是，事实上，在所述的多步合成过程中，没有出现干扰的副反应。
本发明方法具有许多优点。因此，如上所述，本发明方法合成式(I)三唑啉衍生物的收率高。而且，有利的是所需要的起始物质和反应组分可用简单的方法制备并且也可大的量提供。另一个优点是各反应步骤和反应产物的分离可以很容易地进行。最后，也应该提到，与相应的肼化合物相反，式(III)盐酸肼衍生物可进行处理而无任何稳定性问题，并且可避免最后一步的过氧化。
当用氢氧化钠作为中和剂，用硫氰酸钠和福尔马林溶液作为反应组分进行第二步时，可通过下列结构式图解说明本发明合成路线：
Figure A0081737500081
用于进行本发明方法的起始物质式(II)的2-(1-氯-环丙-1-基)-2-(2’-氯-苄基)-环氧乙烷是已知的(参见EP-A 0 297 345)。它可通过将式(VI)氯醇衍生物
Figure A0081737500082
在酸结合剂如叔丁醇钾、甲醇钠或碳酸钾存在下，并且在稀释剂如二甲基甲酰胺、甲醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯存在下，在20-60℃的温度下反应制备。
当进行本发明方法第一步时，式(II)环氧乙烷可以以纯品形式或以与式(VI)氯醇衍生物的混合物形式使用。
适用于进行本发明方法第一步的芳香烃优选苯、甲苯或二甲苯。特别优选的是甲苯与乙腈的混合物。特别有利的是使用与式(II)环氧乙烷等摩尔量的乙腈。
本发明方法的第一步、第二步和第三步通常在常压下进行。然而，也可能在升高的压力下进行或者，如果在该反应中没有气体组分参与，甚至可以在减压下进行。
当进行本发明方法的第一步时，反应温度也可以在一定范围内改变。通常，在20-150℃，优选60-100℃的温度下进行。
在进行本发明方法的第一步时，通常每摩尔式(II)环氧乙烷使用3-6mol肼水合物。具体地说，将式(II)环氧乙烷，任选将式(II)环氧乙烷与式(VI)氯乙醇的混合物与肼水合物在甲苯存在下并且任选在与式(II)环氧乙烷等摩尔量的乙腈存在下反应。然后通过常规方法进行后处理。通常，将反应混合物冷却至室温并与水混合，分离有机相并用水洗涤，然后在冷却下引入等量或过量的干燥氯化氢气体。分离所得到的固体，用甲苯洗涤，任选用甲苯与其它烃的混合物洗涤并干燥。然而，也可以用盐酸水溶液提取所述混合物。分离所得到的固体，用甲苯洗涤，任选用甲苯与其它烃的混合物洗涤并干燥。
在优选的变化形式中，本发明方法的第一步和第二步在保护气体的环境下进行。优选的保护气体为氩气和氮气。
进行本发明方法第二步的碱金属氢氧化物优选为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。特别优选氢氧化钾。
在进行本发明方法第二步式(III)肼盐酸盐衍生物的处理和接下来与甲醛和式(IV)硫氰酸盐的反应中，用作稀释剂的芳香烃优选为苯、甲苯和二甲苯。优选的低级醇为甲醇、乙醇和丙醇。优选的烷基羧酸烷基酯为乙酸乙酯。特别优选本发明方法第二步的中和反应和接下来的反应在甲苯和乙醇的混合物存在下或者在乙酸乙酯存在下进行。
进行本发明方法第二步时所需要的反应组分甲醛可使用多聚甲醛、气体甲醛或福尔马林溶液(＝甲醛水溶液)。优选使用福尔马林溶液。
进行本发明方法第二步的硫氰酸盐优选为硫氰酸钠。
进行本发明方法第二步的适宜的催化剂为该类反应惯用的所有反应加速剂。优选使用硫酸氢钠。
当进行本发明方法第二步时，反应温度也可在一定范围变化。通常，式(III)肼盐酸盐衍生物的中和反应和其它反应在0-30℃，优选10-25℃的温度下进行。
当进行本发明方法第二步时，通常，每摩尔式(III)肼盐酸盐衍生物使用等量或过量的碱金属氢氧化物、1-2mol甲醛和1-2mol式(IV)硫氰酸盐并且，任选使用1-2mol硫酸氢钠和水，其中水也可以过量。后处理通过常规方法进行。通常将反应混合物与水混合，并且分离有机相，用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。任何可能还存在的杂质可通过常规方法，如重结晶除去。
进行本发明方法第三步的惰性有机稀释剂优选为乙醇、乙酸乙酯或乙醇和甲苯的混合物。
当进行本发明方法第三步时，反应温度也可以在一定范围内变化。通常，第三步在0-100℃，优选10-65℃下进行。
当进行本发明方法第三步时，通常每摩尔式(V)三唑烷化合物使用等量或过量的氯化铁(III)。后处理通过常规方法进行。通常，任选在上述将反应混合物与水混合后，分离两相并将有机相用水洗涤，干燥和浓缩。任何可能还存在的杂质都可通过常规方法，例如通过重结晶除去。
在特定的变化形式中，本发明方法可如此进行，使得第二步和第三步经一锅反应进行。在该情况下，第二步所得到的混合物不经过上述式(V)三唑烷的分离，直接进行第三步的氧化。然而，在加入氯化铁(III)溶液前，第二步所得到的反应混合物必须用水充分洗涤以便除去任何可能存在的过量的硫氰酸盐。
本发明可制备的三唑啉硫酮可以以式(I)的“硫羰”形式存在
Figure A0081737500101
或以式(Ia)的互变异构的“巯基”形式存在
为简单起见，在各情况下仅显示“硫羰”形式。
本发明可制备的三唑啉硫酮衍生物是已知的具有杀微生物特别是杀真菌特性的活性化合物(参见WO 96-16 048)。
通过下列实施例说明本发明方法的实施。制备实施例 实施例1
Figure A0081737500112
a)、式(III)化合物的制备
Figure A0081737500113
在室温和氩气氛下，将174g(0.1mol)2-(1-氯-环丙-1-基)-2-(2’-氯-苄基)-环氧乙烷的甲苯溶液在搅拌下加入25ml(0.5mol)盐酸肼和5.2ml(0.1mol)乙腈的混合物中。在剧烈搅拌下，将反应混合物加热至85℃并在该温度下保持4小时。然后，让反应混合物冷却至室温，加入40ml水并分离两相。
将有机相用水(每次20ml)洗涤两次。然后，在用干冰冷却下引入1.5当量干燥氯化氢气体。加完后，将该混合物在室温下搅拌16小时。分离所得到的结晶固体，用少量甲苯和石油醚洗涤并干燥。由此得到30.5g产品，HPLC分析表明，该产品包含97.9％的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼盐酸盐。因此，计算出收率为理论值的95.9％。
b)、式(V)化合物的制备
在室温和氩气氛下，将93.4g(0.3mol)2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼盐酸盐和1000ml乙酸乙酯的混合物在搅拌下与12.0g(0.3mol)氢氧化钠微粒和20ml水混合。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后与20.8ml(0.276mol甲醛)福尔马林溶液(36.5％浓度水溶液)混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入23.8g(0.294mol)硫氰酸钠和63.0g(0.524mol)硫酸氢钠并将该反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后加入300ml水并分离两相。有机相用饱和氯化钠水溶液和水洗涤两次，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到119.4g固体，HPLC分析表明，该固体包含80.33的％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷。因此，计算出收率为理论值的94.8％。
c)、式(I)化合物的制备
Figure A0081737500131
在室温下，将1.8g(0.005mol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷、40ml甲苯和10ml乙醇的混合物在搅拌下与20ml(0.01mol)0.5摩尔已经用盐酸略酸化的氯化铁(III)水溶液混合。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后分离两相。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到1.8g固体，HPLC分析表明，该固体包含94.8％的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇。因此，计算出收率为理论值的99.2％。实施例2
Figure A0081737500132
第三步
在室温下，将1.8g(0.005mol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷和50ml乙醇的混合物在搅拌和冷却下与20ml(0.01mol)0.5摩尔已经用盐酸略酸化的氯化铁(III)水溶液混合。将反应混合物在室温下再搅拌2小时，然后倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到1.74g固体，HPLC分析表明，该固体包含97.1％的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇。因此，计算出收率为理论值的98.2％。比较例A
a)、下式化合物的制备
Figure A0081737500142
在氮气氛和搅拌下，将27.8g(0.1mol)3-氯-2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-丙-2-醇和48.5ml(1mol)肼水合物的混合物在100℃下加热5小时。将该两相系统冷却至室温，然后倾去肼相，残渣用20ml水洗涤一次。由此得到15.9g产物，气相色谱分析表明，该产物包含86.8％的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼。因此，计算出收率为理论值的94.5％。粗品在乙腈中重结晶得到固体形式的[2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基]丙基-1-肼，熔点为86-88℃。
b)、式(V)化合物的制备
Figure A0081737500143
将5.48g(20mmol)[2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基]丙基-1-肼、40ml甲基叔丁基醚、0.9g(30mmol)多聚甲醛和1.84g(24mmol)硫氰酸铵的混合物在60℃下搅拌加热3小时。冷却至室温后，反应混合物用甲基叔丁基醚稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。由此得到6.1g产物，HPLC分析表明，该产物包含86.9％的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷。加入少量二氯甲烷后，2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷以结晶固体形式沉淀出来。
c)、式(I)化合物的制备
Figure A0081737500151
在搅拌下，向加热到70℃的1.72g(5mmol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷、10ml无水甲苯、0.34g(6mmol)氢氧化钾粉和10mg硫粉混合物中通入空气3.5小时。通过HPLC分析监测该反应过程。冷却至室温后，反应混合物用甲基叔丁基醚稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤多次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。由此得到2.2g产物，HPLC分析表明，该产物包含71％的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇。

Claims (10)

1.一种制备式(I)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇的方法，其特征是
a)、在第一步中，将式(II)2-(1-氯-环丙-1-基)-2-(2’-氯-苄基)-环氧乙烷
Figure A0081737500022
首先与肼水合物在芳香烃存在下，任选在与乙腈的混合物中反应，然后引入氯化氢，或者将该混合物用盐酸水溶液提取，
b)、然后在第二步中，将所得到的式(III)2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼盐酸盐
Figure A0081737500023
在水和芳香烃存在下，任选在与低级醇的混合物中，或者在烷基羧酸烷基酯存在下，用碱金属氢氧化物处理，然后相继与甲醛和式(IV)硫氰酸盐
                X-SCN        (IV)，其中
X代表钠、钾或铵，在水和芳香烃存在下，任选在与低级醇的混合物中，或者在烷基羧酸烷基酯存在下，并且任选在催化剂存在下反应，和
c)、然后在第三步中，将所得到的式(V)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙烷与氯化铁(III)在盐酸水溶液和惰性有机稀释剂存在下反应。
2.权利要求1的方法，其特征是进行第一步时所使用的稀释剂为甲苯与乙腈的混合物。
3.权利要求1的方法，其特征是进行第二步时所使用的中和剂为氢氧化钠。
4.权利要求1的方法，其特征是进行第二步时所使用的稀释剂为乙酸乙酯或甲苯与乙醇的混合物。
5.权利要求1的方法，其特征是进行第二步时所使用的甲醛以福尔马林溶液形式使用。
6.权利要求1的方法，其特征是进行第二步时所使用的反应组分和所述催化剂分别为硫氰酸钠和硫酸氢钠。
7.权利要求1的方法，其特征是进行第三步时所使用的稀释剂为乙酸乙酯、乙醇或甲苯与乙醇的混合物。
8.权利要求1的方法，其特征是第一步在20-150℃的温度下进行。
9.权利要求1的方法，其特征是第二步在0-30℃的温度下进行。
10.权利要求1的方法，其特征是第三步在0-100℃的温度下进行。
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