PL199444B1 - Sposób wytwarzania pochodnych triazolinotionu - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych triazolinotionu

Info

Publication number
PL199444B1
PL199444B1 PL355711A PL35571100A PL199444B1 PL 199444 B1 PL199444 B1 PL 199444B1 PL 355711 A PL355711 A PL 355711A PL 35571100 A PL35571100 A PL 35571100A PL 199444 B1 PL199444 B1 PL 199444B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
mixture
chlorocycloprop
chlorophenyl
sodium
Prior art date
Application number
PL355711A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355711A1 (pl
Inventor
Achim Hupperts
Michael Ruther
Manfred Jautelat
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL355711A1 publication Critical patent/PL355711A1/pl
Publication of PL199444B1 publication Critical patent/PL199444B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Wed lug wynalazku, mo zna wytwarza c po- chodn a triazolinotionu o wzorze (I) w nowy spo- sób, w którym a) oksiran o wzorze (II) poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, w obecno- sci szczególnych rozpuszczalników, z nast epu- j acym dalej wprowadzaniem chlorowodoru lub ekstrakcj a wodnym roztworem chlorowodoru, b) prowadzi si e obróbk e otrzymanego chlorowo- dorku hydrazyny o wzorze (III) wodorotlenkami metalu alkalicznego w obecno sci wody i dal- szych szczególnych rozpuszczalników z nast e- puj ac a dalej odpowiedni a reakcj a z formalde- hydem i tiocyjanianem o wzorze (IV) X-SCN, w obecno sci szczególnych rozpuszczalników i na koniec C) poddaje si e reakcji pochodn a triazolidyny o wzorze (V) z chlorkiem zelaza (III) w obecno sci wodnego roztworu chlorowodoru. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 2-(1-chloro-cykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)propan-2-olu, znanego jako substancja czynna o własnościach zarazkobójczych, zwłaszcza grzybobójczych.
Znane jest już, że można wytwarzać 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)propan-2-ol, poddając najpierw reakcji 3-chloro-2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-propan-1-ol z wodzianem hydrazyny, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol, eter lub nitryl, poddać następnie reakcji powstającą przy tym 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksypropylo-1-hydrazynę z formaldehydem i tiocyjanianem metalu alkalicznego lub amonowego a następnie tak otrzymany 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)-propan poddawać reakcji z tlenem w obecności siarki i wodorotlenku potasu (porównaj opis WO 99-18 087). Kolejność reakcji można przedstawić następującym schematem reakcji:
Niekorzystne w tym sposobie jest to, że związek hydrazyny, powstający w pierwszym etapie, jest stosunkowo nietrwały w stanie wolnym. Niekorzystne jest także, że w ciągu syntezy wieloetapowej tworzą się niepożądane produkty uboczne i wydajność takiego procesu wytwarzania w skali technicznej jest stosunkowo mała. Niekorzystne jest także, że przy prowadzeniu trzeciego etapu może zachodzić przeszkadzające zbytnie utlenianie, przez co z docelowego produktu odszczepiana jest siarka.
Stwierdzono obecnie, że można otrzymać 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)-propan-2-ol o wzorze:
PL 199 444 B1
a) w pierwszym etapie, poddając reakcji 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-2-(2'-chlorobenzylo)oksiran o wzorze
najpierw z wodzianem hydrazyny w obecności aromatycznego węglowodoru, ewentualnie w mieszaninie z acetonitrylem, a następnie wprowadzić chlorowodór lub ekstrahować z wodnym roztworem kwasu solnego,
b) następnie w drugim etapie powstały chlorowodorek 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksypropylo-1-hydrazyny o wzorze
poddać obróbce wodorotlenkiem metalu alkalicznego w obecności wody oraz w obecności aromatycznego węglowodoru, ewentualnie w mieszaninie z niższym alkoholem, lub w obecności estru alkilowego kwasu alkilokarboksylowego, a następnie poddać reakcji kolejno z formaldehydem i tiocyjanianem o wzorze:
K-SCN (IV), w którym
X oznacza sód, potas lub amon w obecnoś ci wody oraz w obecnoś ci aromatycznego wę glowodoru, ewentualnie w mieszaninie z niż szym alkoholem, lub w obecności estru alkilowego kwasu alkilokarboksylowego oraz ewentualnie w obecnoś ci katalizatora i
c) następnie, w trzecim etapie, tak powstały 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propan o wzorze
poddać reakcji z chlorkiem żelaza(III) w obecności wodnego roztworu kwasu solnego oraz w obecności obojętnego rozcieńczalnika organicznego.
Należy tu wyraźnie określić jako niespodziewane, że pochodną triazolinotionu o wzorze (I) można otrzymać sposobem według wynalazku z większą wydajnością, niż w przypadku znanych sposobów. Nieoczekiwane jest także, że w ciągu tej wieloetapowej syntezy nie występują praktycznie żadne przeszkadzające reakcje uboczne.
Sposób według wynalazku odznacza się całym szeregiem korzyści. Umożliwia on więc, jak to już wspomniano, syntezę pochodnych trazolinotionu o wzorze (I) z większą wydajnością. Korzystne jest także, że potrzebne do reakcji składniki i reagenty wyjściowe dają się łatwo wytworzyć i są także dostępne w dużych ilościach. Dalsza korzyść polega na tym, że prowadzenie poszczególnych etapów reakcji i wyodrębnianie produktów reakcji nie przedstawia żadnych trudności. Na koniec należy
PL 199 444 B1 wspomnieć, że z pochodną chlorowodorku hydrazyny o wzorze (III), w przeciwieństwie do odpowiedniej pochodnej hydrazyny, można w łatwy sposób obchodzić się, bez występowania problemów z trwałością i że w ostatnim etapie można uniknąć problemów z nadmiernym utlenianiem.
Jeśli jako środek zobojętniający stosuje się w drugim etapie wodorotlenek sodu i tiocyjanian sodu oraz roztwór formaliny, jako składniki reakcji, to przebieg sposobu według wynalazku można przedstawić na następującym schemacie, w którym gasf. oznacza „w stanie gazowym”:
2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-2-(2'-chlorobenzylo)oksiran o wzorze (II), potrzebny jako produkt wyjściowy do przeprowadzania sposobu według wynalazku, jest znany (porównaj EP-A 0 297 345). Można go wytworzyć poddając reakcji pochodną chlorohydryny o wzorze:
w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak t-butylan potasu, metylan sodu lub wę glan potasu i w obecności rozcień czalnika, takiego jak dimetyloformamid, metanol, n-butanol, tetrahydrofuran, eter metylowo-t-butylowy lub toluen w temperaturach między 20°C a 60°C.
Oksiran o wzorze (III) można przy prowadzeniu pierwszego etapu sposobu według wynalazku stosować zarówno w stanie czystym, jak też i w mieszaninie z pochodną chlorohydryny o wzorze (VI).
Podczas prowadzenia pierwszego etapu sposobu według wynalazku, jako aromatyczne węglowodory, wchodzą w grę korzystnie: benzen, toluen lub ksylen. Szczególnie korzystne jest stosowanie toluenu w mieszaninie z acetonitylem. Szczególnie korzystne jest przy tym stosowanie acetonitrylu w równomolowej iloś ci do oksiranu o wzorze (II).
Zarówno przy prowadzeniu pierwszego etapu, jak też przy prowadzeniu drugiego i trzeciego etapu sposobu według wynalazku, korzystne jest prowadzenie reakcji ogólnie pod ciśnieniem atmosferycznym. Można także pracować pod zwiększonym ciśnieniem i pod ciśnieniem zmniejszonym, o ile w reakcji nie biorą udziału żadne substancje gazowe.
PL 199 444 B1
Podczas prowadzenia pierwszego etapu sposobu według wynalazku, temperatury reakcji mogą zmieniać się w pewnych określonych granicach. Ogólnie pracuje się w temperaturach w zakresie między 20°C a 150°C, korzystnie między 60°C a 100°C.
Podczas prowadzenia pierwszego etapu sposobu według wynalazku, na 1 mol oksiranu o wzorze (II) stosuje się ogólnie 3 do 6 moli wodzianu hydrazyny. Konkretnie postępuje się w ten sposób, że poddaje się reakcji oksiran o wzorze (II), ewentualnie w mieszaninie z chlorohydryną o wzorze (VI), z wodzianem hydrazyny w obecności toluenu oraz, ewentualnie, w obecności równomolowej iloś ci acetonitrylu, w stosunku do ilości oksiranu o wzorze (II). Obróbkę prowadzi się następnie zwykłymi sposobami. Ogólnie postępuje się tak, że mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, zadaje wodą, oddziela fazę organiczną, wymywa wodą i następnie, chłodząc, wprowadza się także równoważną ilość lub nadmiar suchego gazowego chlorowodoru. Oddziela się wytrąconą fazę stałą, myje toluenem, ewentualnie w mieszaninie z dalszym węglowodorem i suszy. Możliwa jest jednak także ekstrakcja wodnym roztworem kwasu solnego. Oddziela się wytrąconą fazę stałą, myje toluenem, ewentualnie w mieszaninie z dalszym węglowodorem i suszy.
W korzystnym wariancie, zarówno podczas prowadzenia pierwszego etapu, jak też drugiego etapu w sposobie według wynalazku, pracuje się w atmosferze ochronnej. Jako gaz ochronny stosuje się korzystnie argon lub azot.
Podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku, jako wodorotlenek metalu alkalicznego, stosuje się korzystnie: wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Szczególnie korzystne jest stosowanie wodorotlenku sodu.
Jako rozcieńczalnik podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku oraz jako aromatyczny węglowodór stosowany podczas obróbki pochodnej chlorowodorku hydrazyny o wzorze (III), jak też podczas następującej dalej reakcji z formaldehydem i tiocyjanianem o wzorze (IV), stosuje się korzystnie benzen, toluen lub ksylen. Jako niższe alkohole korzystne są metanol, etanol i propanol. Jako estry alkilowe kwasów alkilokarboksylowych stosuje się korzystnie octan etylu. Szczególnie korzystnie, zarówno zobojętnianie, jak też i dalszą reakcję z drugiego etapu sposobu według wynalazku prowadzi się albo w obecności toluenu w mieszaninie z etanolem albo w obecności octanu etylu.
Formaldehyd, potrzebny jako partner reakcji podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku, można wprowadzać w postaci paraformaldehydu, w postaci gazowego formaldehydu lub też w postaci roztworu formaliny (= wodny roztwór formaldehydu). Korzystne jest stosowanie roztworu formaliny.
Jako tiocyjanian podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku stosuje się tiocyjanian sodu.
Podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku, jako katalizatory stosuje się wszystkie katalizatory przyspieszające reakcję, wprowadzone zwykle dla tego typu reakcji. Korzystne jest zastosowanie wodorosiarczanu sodu.
Podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku temperatury reakcji mogą zmieniać się w pewnych określonych granicach. Ogólnie, zarówno podczas neutralizacji pochodnej chlorowodorku hydrazyny o wzorze (III), jak też podczas dalszej reakcji, pracuje się w temperaturach w zakresie miedzy 0°C a 30°C, korzystnie mię dzy 10°C a 25°C.
Podczas prowadzenia drugiego etapu sposobu według wynalazku, na 1 mol pochodnej chlorowodorku hydrazyny o wzorze (III) stosuje się ogólnie ilość równoważnikową, lub też nadmiar wodorotlenku metalu alkalicznego, 1 do 2 moli formaldehydu oraz 1 do 2 moli tiocyjanianu o wzorze (IV) oraz ewentualnie 1 do 2 moli wodorosiarczanu sodu i wody, przy czym woda może występować także w nadmiarze. Obróbkę prowadzi się następnie zwykłymi sposobami. Ogólnie postępuje się tak, ż e mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą, oddziela fazę organiczną, wymywa nasyconym wodnym roztworem soli kuchennej i wodą, suszy się i zatęża. Ewentualnie istniejące jeszcze zanieczyszczenia można usunąć zwykłymi sposobami, takimi jak przekrystalizowanie.
Jako obojętne rozcieńczalniki podczas prowadzenia trzeciego etapu reakcji według wynalazku stosuje się korzystnie: etanol, octan etylu lub mieszaniny etanolu i toluenu.
Podczas prowadzenia trzeciego etapu sposobu według wynalazku temperatury reakcji także mogą zmieniać się w pewnych określonych granicach. Ogólnie, pracuje się w temperaturach w zakresie między 0°C a 100°C, korzystnie między 10°C a 65°C.
Podczas prowadzenia trzeciego etapu sposobu według wynalazku, na 1 mol związku triazolidyny o wzorze (V) stosuje się ogólnie ilość równoważnikową lub też nadmiar chlorku żelaza(III). Obróbkę prowadzi się następnie zwykłymi sposobami. Ogólnie postępuje się tak, że ewentualnie po wcześniejszym
PL 199 444 B1 zadaniu mieszaniny reakcyjnej wodą, rozdziela się fazy, fazę organiczną wymywa się, suszy się i zatęża. Ewentualnie istniejące jeszcze zanieczyszczenia można usunąć zwykłymi sposobami, takimi jak przekrystalizowanie.
W szczególnym wariancie wykonania, moż na zrealizować sposób według wynalazku w ten sposób, że etapy dwa i trzy prowadzi się jako reakcje w jednym reaktorze. W tym wypadku, mieszaninę wypadłą podczas drugiego etapu bez uprzedniego wyodrębniania triazolidyny o wzorze (V) poddaje się bezpośrednio utlenianiu w trzecim etapie. Jednak przed dodaniem roztworu chlorku żelaza (III) mieszanina reakcyjna z drugiego etapu musi jednak zostać dokładnie wymyta wodą, w celu usunięcia ewentualnie istniejącego nadmiaru tiocyjanianu.
Pochodna triazolinotionu wytwarzana według wynalazku może występować w postaci „tionowej” o wzorze:
lub w tautomerycznej postaci „merkaptanowej” o wzorze:
Dla uproszczenia będziemy jednak posługiwać się tylko postacią „tionową”.
Pochodna trazolinotionu wytwarzana według wynalazku znana jest jako substancja czynna o własnościach zarazkobójczych, w szczególności grzybobójczych (porównaj opis WO 96-16048). Realizacja sposobu według wynalazku zostanie przedstawiona na podstawie następujących przykładów.
Przykłady wytwarzania P r z y k ł a d l
PL 199 444 B1
Do mieszaniny z 25 ml (0,5 mola) wodzianu hydrazyny i 5,2 ml (0,1 mola) acetonitrylu, mieszając, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu dodaje się 174 g roztworu (0,1 mola) 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-2-(2'-chlorobenzylo)oksiranu w toluenie. Intensywnie mieszając, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 85°C i pozostawia w tej temperaturze przez 4 godziny. Następnie schładza się do temperatury pokojowej, dodaje 40 ml wody i rozdziela fazy.
Fazę organiczną myje się dwukrotnie, każdorazowo po 20 ml wody. Następnie chłodząc suchym lodem wprowadza się 1,5 równoważnika suchego, gazowego chlorowodoru. Po zakończeniu dodawania, miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wytworzoną fazę stałą oddzielą się, myje niewielką ilością toluenu i eteru naftowego i suszy. Otrzymuje się w ten sposób 30,5 g produktu, który według wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC składa się w 97,9% z chlorowodorku 2--(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksypropylo-1-hydrazyny. Wydajność, według obliczeń wynosi 95,9% wydajności teoretycznej,
b) Wytwarzanie związku o wzorze:
Mieszaninę z 93,4 g (0,3 mola) chlorowodorku 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksypropylo-1-hydrazyny i 1000 ml octanu etylu, mieszając w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, zadaje się 12,0 g (0,3 mola) mikrogranulek wodorotlenku sodu i 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się 20,8 ml (0,276 mola formaldehydu) roztworu formaliny (36,5%-owy w wodzie). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się 23,8 g (0,294 mola) tiocyjanianu sodu i 63,0 g (0,524 mola) wodorosiarczanu sodu i miesza się przez dalsze dwie godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 300 ml wody i rozdziela fazy. Fazę organiczną myje się dwukrotnie nasyconym, wodnym roztworem soli kuchennej i wodą, następnie suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 119,4 g produktu w postaci stałej, który według wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC składa się w 80,35% z 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propanu. Wydajność wynosi 94,8% wydajności teoretycznej,
c) Wytwarzanie związku o wzorze:
Mieszaninę z 1,8 g (0,005 mola) 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propanu, 40 ml toluenu i 10 ml etanolu, mieszając, zadaje się w temperaturze pokojowej 20 ml (0,01 mola) 0,5 molowego, wodnego roztworu chlorku żelaza(III), lekko zakwaszonego kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 6 godzin w temperaturze pokojowej i rozdziela fazy. Fazę organiczną myje się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem soli kuchennej i wodą, następnie suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 199 444 B1
Otrzymuje się w ten sposób 1,8 g produktu w postaci stałej, który według wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC składa się w 94,8% z 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)propan-2-olu. Wydajność wynosi 99,2% wydajności teoretycznej.
P r z y k ł a d 2
etap
Mieszaninę z 1,8 g (0,005 mola) 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propanu i 50 ml etanolu, mieszając i chłodząc, zadaje się w temperaturze pokojowej 20 ml (0,01 mola) 0,5 molowego, wodnego roztworu chlorku żelaza(III), lekko zakwaszonego kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej, wylewa na mieszaninę wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną myje się dwukrotnie wodą i nasyconym wodnym roztworem soli kuchennej, następnie suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 1,74 g produktu w postaci stałej, który według wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC składa się w 97,1% z 2-(1-chlorocyklo-prop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)propan-2-olu. Wydajność wynosi 98,2% wydajności teoretycznej.
Przykład porównawczy A
a) Wytwarzanie związku o wzorze:
Mieszaninę z 27,8 g (0,1 mola) 3-chloro-2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)propan-2-olu i 48,5 ml (1 mol) wodzianu hydrazyny ogrzewa się w atmosferze azotu, mieszając, przez 5 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu dwufazowego układu do temperatury pokojowej dekantuje się fazę hydrazynową i pozostałość myje jeden raz 20 ml wody. Pozostaje 25,9 g produktu, który według analizy chromatograficznej składa się w 86,8% z 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksypropylo-1-hydrazyny. Wydajność wylicza się na podstawie tego jako 94,5% wydajności teoretycznej . Po przekrystalizowaniu surowego produktu z acetonitrylu otrzymuje się [2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy]propylo-1-hydrazynę w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 86 do 88°C.
PL 199 444 B1
b) Wytwarzanie związku o wzorze:
Mieszaninę z 5,48 g (20 mmoli) [2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy]propylo-1-hydrazyny, 40 ml eteru metylowo-t-butylowego, 0,9 g (30 mmoli) paraformaldehydu i 1,84 g (24 mmoli) tiocyjanianu amonu ogrzewa się, mieszając, przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem metylowo-t-butylowym i myje nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 6,1 g produktu, który według analizy chromatograficznej HCLP składa się w 86,9% z 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propanu. Po dodaniu niewielkiej ilości dichlorometanu otrzymuje się wytrącony 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propan w postaci krystalicznego ciała stałego,
c) Wytwarzanie związku o wzorze:
Przez mieszaninę z 1,72 g (5 mmoli) 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propanu, 10 ml bezwodnego toluenu, 0,34 g (6 mmoli) proszku wodorotlenku potasu i 10 mg proszku siarki, podgrzaną do temperatury 70°C, mieszając przepuszcza się przez 3,5 godziny powietrze. Przebieg reakcji kontroluje się stale za pomocą analizy HPLC. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem metylowo-t-butylowym i wielokrotnie myje nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 2,2 g produktu, który według analizy chromatograficznej HPLC składa się w 71% z 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)propan-2-olu.

Claims (10)

1. Sposób wytwarzania 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-3-(4,5-dihydro-1,2,4-triazolo-5-tion-1-ylo)-propan-2-olu o wzorze:
a) w pierwszym etapie 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-2-(2'chlorobenzylo)oksiran o wzorze:
poddaje się reakcji najpierw z wodzianem hydrazyny, w obecności aromatycznego węglowodoru, ewentualnie w mieszaninie z acetonitrylem, a następnie wprowadza chlorowodór lub ekstrahuje wodnym roztworem kwasu solnego,
b) następnie w drugim etapie powstały chlorowodorek 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-3-(2-chlorofe- poddaję się obróbce wodorotlenkiem metalu alkalicznego, w obecności wody oraz w obecności aromatycznego węglowodoru, ewentualnie w mieszaninie z niższym alkoholem lub w obecności estru alkilowego kwasu alkilokarboksylowego a następnie poddaje reakcji kolejno z formaldehydem i tiocyjanianem o wzorze:
X-SCN (IV) w którym
X oznacza sód, potas lub amon, w obecnoś ci wody oraz w obecnoś ci aromatycznego rozpuszczalnika, ewentualnie w mieszaninie z niższym alkoholem lub w obecności estru alkilowego kwasu alkilokarboksylowego oraz ewentualnie w obecności katalizatora i
c) następnie w trzecim etapie, tak powstały 2-(1-chlorocykloprop-1-ylo)-1-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(1,2,4-triazolidyno-5-tion-1-ylo)propan o wzorze:
PL 199 444 B1 poddaje reakcji z chlorkiem żelaza(III) w obecności wodnego roztworu kwasu solnego oraz w obecnoś ci oboję tnego rozcień czalnika organicznego.
2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako rozcień czalnik, podczas prowadzenia pierwszego etapu stosuje się toluen w mieszaninie z acetonitrylem.
3. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako ś rodek zoboję tniają cy, podczas prowadzenia drugiego etapu stosuje się wodorotlenek sodu.
4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako rozcień czalnik, podczas prowadzenia drugiego etapu stosuje się octan etylu lub toluen w mieszaninie z etanolem.
5. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e podczas prowadzenia drugiego etapu stosuje się formaldehyd w postaci roztworu formaliny.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako skł adniki reakcji, podczas prowadzenia drugiego etapu stosuje się tiocyjanian sodu, a jako katalizator stosuję się wodorosiarczan sodu.
7. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako rozcień czalnik, podczas prowadzenia trzeciego etapu stosuje się octan etylu, etanol lub mieszaninę toluenu z etanolem.
8. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e podczas prowadzenia pierwszego etapu etapu pracuje się w temperaturze między 20°C a 150°C.
9. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e podczas prowadzenia drugiego etapu etapu pracuje się w temperaturze między 0°C a 30°C.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podczas prowadzenia trzeciego etapu etapu pracuje się w temperaturze miedzy 0°C a 100°C.
PL355711A 1999-12-21 2000-12-08 Sposób wytwarzania pochodnych triazolinotionu PL199444B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19961603A DE19961603A1 (de) 1999-12-21 1999-12-21 Verfahren zur Herstellung eines Triazolinthion-Derivates
PCT/EP2000/012494 WO2001046158A1 (de) 1999-12-21 2000-12-08 Verfahren zur herstellung eines triazolinthion-derivates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355711A1 PL355711A1 (pl) 2004-05-17
PL199444B1 true PL199444B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=7933520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355711A PL199444B1 (pl) 1999-12-21 2000-12-08 Sposób wytwarzania pochodnych triazolinotionu

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6559317B2 (pl)
EP (1) EP1242388B1 (pl)
JP (1) JP3959275B2 (pl)
KR (1) KR100591607B1 (pl)
CN (1) CN1187343C (pl)
AT (1) ATE245633T1 (pl)
AU (1) AU3156501A (pl)
DE (2) DE19961603A1 (pl)
DK (1) DK1242388T3 (pl)
ES (1) ES2200988T3 (pl)
HU (1) HUP0203851A3 (pl)
IL (2) IL149712A0 (pl)
MX (1) MX224322B (pl)
PL (1) PL199444B1 (pl)
TW (1) TW523509B (pl)
WO (1) WO2001046158A1 (pl)
ZA (1) ZA200203859B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060238702A1 (en) 1999-04-30 2006-10-26 Advanced Medical Optics, Inc. Ophthalmic lens combinations
US20120016349A1 (en) 2001-01-29 2012-01-19 Amo Development, Llc. Hybrid ophthalmic interface apparatus and method of interfacing a surgical laser with an eye
US7763069B2 (en) 2002-01-14 2010-07-27 Abbott Medical Optics Inc. Accommodating intraocular lens with outer support structure
DE10233171A1 (de) * 2002-07-22 2004-02-12 Bayer Cropscience Ag Kristallmodifikation II des 2-[2-(Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-propyl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-thions
US20040082993A1 (en) 2002-10-25 2004-04-29 Randall Woods Capsular intraocular lens implant having a refractive liquid therein
US7662180B2 (en) 2002-12-05 2010-02-16 Abbott Medical Optics Inc. Accommodating intraocular lens and method of manufacture thereof
US8137399B2 (en) * 2005-04-11 2012-03-20 Vision Solutions Technologies, Inc. Implantable prismatic device, and related methods and systems
US9636213B2 (en) 2005-09-30 2017-05-02 Abbott Medical Optics Inc. Deformable intraocular lenses and lens systems
US20080161914A1 (en) 2006-12-29 2008-07-03 Advanced Medical Optics, Inc. Pre-stressed haptic for accommodating intraocular lens
US8034108B2 (en) 2008-03-28 2011-10-11 Abbott Medical Optics Inc. Intraocular lens having a haptic that includes a cap
WO2010142779A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl derivatives having a 5- sulfur substituent
JP2012530110A (ja) 2009-06-18 2012-11-29 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 抗菌性１，２，４−トリアゾリル誘導体
US20120088664A1 (en) 2009-06-18 2012-04-12 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl derivatives having a 5-sulfur subtituent
US20120108422A1 (en) 2009-06-18 2012-05-03 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl Derivatives
WO2010149758A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Basf Se Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives
AU2010266022B2 (en) 2009-06-26 2015-04-23 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Accommodating intraocular lenses
AU2010279561B2 (en) 2009-08-03 2014-11-27 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Intraocular lens for providing accomodative vision
BR112012015040A2 (pt) 2009-12-18 2015-09-22 Basf Se processo para a preparação de grupos tio-triazol substituídos da fórmula geral (i) e compostos (lla)
US9084674B2 (en) 2012-05-02 2015-07-21 Abbott Medical Optics Inc. Intraocular lens with shape changing capability to provide enhanced accomodation and visual acuity
JP2016522800A (ja) 2013-04-12 2016-08-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾリンチオン誘導体
CN104557742A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 上海生华化学科技有限公司 一种丙硫菌唑类似物的制备方法
CN105949137B (zh) 2016-07-15 2019-01-29 泸州东方农化有限公司 一种丙硫菌唑及其光学活性体的合成方法和中间体
MX2019009310A (es) 2017-02-08 2019-12-09 Bayer Ag Derivados de triazoletiona.
CN107043359B (zh) * 2017-05-31 2019-08-09 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
CN106986838B (zh) * 2017-05-31 2019-11-15 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN107445909B (zh) * 2017-07-31 2020-04-21 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
WO2019048708A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Amo Groningen B.V. METHODS AND APPARATUSES FOR INCREASING POSITION STABILITY OF INTRAOCULAR LENSES
CN109912522B (zh) * 2017-12-12 2021-04-13 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 制备三唑啉硫酮化合物的方法
WO2019123368A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Gsp Crop Science Pvt. Ltd. Improved and efficient process for the synthesis of 2-[2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazole-3-thione (prothioconazole) and its intermediates
CN108358860B (zh) * 2018-02-08 2023-11-21 辽宁众辉生物科技有限公司 一种高收率合成丙硫菌唑的方法
CN108689952B (zh) * 2018-06-21 2020-10-27 江西天宇化工有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN108912062B (zh) * 2018-06-21 2020-10-27 江西天宇化工有限公司 一种三唑硫酮衍生物的制备方法
CN109232452B (zh) * 2018-11-01 2020-11-24 欧阳建峰 一种高品质丙硫菌唑的制备方法
CN109369549A (zh) * 2018-12-29 2019-02-22 安徽久易农业股份有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN110218196A (zh) * 2019-05-20 2019-09-10 江苏蓝丰生物化工股份有限公司 丙硫菌唑中间体三唑烷衍生物的制备方法
CN110183389A (zh) * 2019-06-25 2019-08-30 芮城县斯普伦迪生物工程有限公司 一种三唑硫酮类衍生化合物及制备方法
CN110498733A (zh) * 2019-09-17 2019-11-26 西安近代化学研究所 一种1-（2-氯苯基）-2-（1-氯环丙基）-3-肼基-2-丙醇盐酸盐的合成方法
CN113024476A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 丙硫菌唑化合物的制备方法
CN111892547A (zh) * 2020-08-28 2020-11-06 安徽久易农业股份有限公司 一种丙硫菌唑中间体的合成方法
WO2022107139A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Adama Makhteshim Ltd. Process for the preparation of prothioconazole and intermediates thereof
CN114478411A (zh) * 2021-09-29 2022-05-13 辽宁众辉生物科技有限公司 丙硫菌唑的合成方法
CN113666840B (zh) * 2021-10-22 2022-01-11 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
CN116375658A (zh) * 2021-12-24 2023-07-04 宁夏苏融达化工有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法
CN116162067B (zh) * 2023-04-21 2023-08-08 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种丙硫菌唑的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3812967A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-derivate
DE4030039A1 (de) 1990-09-22 1992-03-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-(1-chlor-cyclopropyl)-1- (2-chlor-phenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl- propan-2-ol
DE19744400A1 (de) * 1997-10-08 1999-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten
DE19744401A1 (de) * 1997-10-08 1999-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten
CN1137103C (zh) * 1997-10-08 2004-02-04 拜尔公司 制备三唑啉硫酮衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020052215A (ko) 2002-07-02
AU3156501A (en) 2001-07-03
CN1187343C (zh) 2005-02-02
WO2001046158A1 (de) 2001-06-28
EP1242388A1 (de) 2002-09-25
DK1242388T3 (da) 2003-11-17
IL149712A0 (en) 2002-11-10
HUP0203851A2 (hu) 2003-04-28
PL355711A1 (pl) 2004-05-17
DE19961603A1 (de) 2001-06-28
MX224322B (es) 2004-11-19
US20030013890A1 (en) 2003-01-16
HUP0203851A3 (en) 2004-12-28
MXPA02006157A (es) 2003-01-28
ATE245633T1 (de) 2003-08-15
IL149712A (en) 2006-10-05
DE50003044D1 (de) 2003-08-28
ZA200203859B (en) 2003-05-15
EP1242388B1 (de) 2003-07-23
KR100591607B1 (ko) 2006-06-20
US6559317B2 (en) 2003-05-06
JP2003518104A (ja) 2003-06-03
TW523509B (en) 2003-03-11
ES2200988T3 (es) 2004-03-16
JP3959275B2 (ja) 2007-08-15
CN1411450A (zh) 2003-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199444B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych triazolinotionu
Claus et al. N-aryl sulfimides
PL206482B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 4-trifluorometylosulfinylopirazolu
KR20010023676A (ko) 헤테로(방향족)히드록실아민의 제조 방법
MXPA00003041A (es) Procedimiento para la obtencion de derivados de triazolintiona.
CN111527071A (zh) 用于合成2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-硫酮(丙硫菌唑)及其中间体的改进的且有效的方法
US20130023666A1 (en) Aryl (1h-1,2,4-triazol-1-yl) compound, and process for production thereof
MXPA00003449A (es) Procedimiento para la obtencion de derivados de triazolintiona.
KR20200110381A (ko) 술펜트라존의 합성 방법
JP2016153411A (ja) ５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１ｈ−ピラゾール塩のテレスコーピング合成
CN112358454A (zh) 一种4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法
Vinogradov et al. Synthesis of 4, 6-dinitro-3-R-benzo [d] isoxazoles and their transformations under the action of nucleophiles
CN116438168A (zh) 制备丙硫菌唑及其中间体的方法
US7923571B2 (en) Process for preparing substituted 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes
EP3833666B1 (en) Processes for the preparation of boc-linagliptin
EP1535898B1 (en) Method of producing aromatic amine compound having alkylthio group
RU2812574C1 (ru) Соли 5-нитрамино-[1,2,3]триазоло[4,5-c][1,2,5]оксадиазола и способ их получения
AU728636B2 (en) Novel process for the preparation of (+/-)3- (3,4-dichlorophenyl)-2- dimethylamino-2-methylpropan-1-ol or cericlamine (INN)
US20050107476A1 (en) Alkoxy-substituted indanes and the production thereof
JPS62286977A (ja) アゾ−ル誘導体類の製造方法
CN116283755A (zh) 一种合成吡啶酮乙醇胺盐的方法
EP2349980A2 (en) Methods for producing aminonitrobenzoic acids
JP2001002614A (ja) アルケン化合物の製造方法
JPH0543534A (ja) フエニルエーテル誘導体およびその製造法
JPS60252472A (ja) アントラニル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121208