WO2020134104A1 - 一种丙硫菌唑的制备方法 - Google Patents

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WO2020134104A1
WO2020134104A1 PCT/CN2019/100176 CN2019100176W WO2020134104A1 WO 2020134104 A1 WO2020134104 A1 WO 2020134104A1 CN 2019100176 W CN2019100176 W CN 2019100176W WO 2020134104 A1 WO2020134104 A1 WO 2020134104A1
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compound
preparation
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沈运河
熊国银
余正莲
赵晓俊
周全全
范富云
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安徽久易农业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the invention relates to the technical field of chemical synthesis, in particular to a preparation method of prothioconazole.
  • Prothioconazole chemical name is (RS)-2-[2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-1 ,2,4-Triazole-3-thione, English name is Prothioconazole, the chemical structural formula is:
  • Prothioconazole is a broad-spectrum triazolethione fungicide. It is a broad-spectrum fungicide produced and developed by Bayer. It has a unique triazolethione structure and its mechanism of action is to inhibit the precursors of sterols in fungi. -Demethylation of lanosterol or 2,4-methylene dihydrolanosterol at the 14-position, ie demethylation inhibitor (DMI S ). Prothioconazole not only has systemic activity, but also has excellent protection, treatment, and eradication activities, and the effect of increasing production is obvious. Compared with triazole fungicides, prothioconazole has a broader spectrum of fungicidal activity.
  • Prothioconazole has low toxicity, no teratogenicity, mutagenicity, no toxicity to embryos, and is safe for humans and the environment. Mainly used to control many diseases of cereals, wheat, beans and other crops, and has a good control effect on almost all diseases of wheat, such as powdery mildew, sheath blight, wilt, leaf spot, rust, sclerotium , Net spot disease, moire disease, etc.
  • Bayer's patent report mainly has two routes, and in its patent route, it is inevitable to use format reagents and Grignard reactions, which have high safety risks in industrial production and low yields.
  • This method requires the use of a more dangerous format reagent and Grignard reaction, and the yield is lower and more coupling by-products are produced; in addition, there will be more toxic desulfurized prothioconazole by-products generated in this route, which will The quality of the product has an impact.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing prothioconazole, which has a higher yield and does not require the use of format reagents.
  • the present invention provides a method for preparing prothioconazole, which includes the following steps:
  • reaction route of the above preparation method is as follows:
  • step A) is specifically:
  • the temperature at which the compound represented by Formula I and the chlorinating agent are mixed in an organic solvent is preferably -10 to 150°C.
  • the organic solvent is preferably any one or more of acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dichloroethane, carbon trichloride, carbon tetrachloride, toluene, methanol and ethanol.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula I to the chlorinating agent is preferably 1: (2 to 3).
  • the volume ratio of the compound represented by the formula I to the organic solvent is preferably 1: (2-10).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula I to methanol is preferably 1: (1.2 to 2.5).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula I to sulfonyl chloride is preferably 1: (1.1-3.0).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula I to the inorganic basic compound is preferably 1: (1 to 3).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula I to the phase transfer catalyst is preferably 1.0: (0.001 to 0.02).
  • the phase transfer catalyst is preferably any one or more of tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride and benzyltriethylammonium bromide.
  • the inorganic basic compound is preferably any one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium hydroxide.
  • the post-processing step includes:
  • the method for removing the organic solvent is not particularly limited, and may be a method well known to those skilled in the art, such as rotary evaporation.
  • the chlorination agent is preferably chlorine gas or liquid chlorine.
  • step a) is preferably specifically:
  • the compound represented by formula I is dissolved in an organic solvent, and chlorine gas is introduced under reflux, and then cooled to room temperature and stirred, and excess chlorine gas is removed in vacuo.
  • the time for introducing chlorine gas is preferably 1-15 hours.
  • the stirring time at room temperature is preferably 0.5-8 hours.
  • the reaction system is provided with a device for absorbing chlorine tail gas, such as an lye absorption device.
  • a device for absorbing chlorine tail gas such as an lye absorption device.
  • the manner of adding the sulfonyl chloride is dropwise addition.
  • an inert gas is used for protection during the dropping.
  • the temperature at which the sulfuryl chloride is added dropwise is preferably 0 to 5°C.
  • the temperature of the reaction is preferably 50 to 60°C, and the reaction time is preferably 6 to 8 hours.
  • the present invention preferably adds water to quench the reaction. After extraction with an organic solvent, the pH is adjusted to neutral, and after drying and removing the organic solvent, the product methyl 2,4-dichlorobutyrate is obtained.
  • the temperature of the reaction is preferably 80 to 90°C, and the reaction time is preferably 1 to 5 hours.
  • step A) is specifically:
  • the step B) is specifically:
  • the temperature at which the compound represented by Formula II and the compound represented by Formula III are mixed in an organic solvent is preferably -10 to 150°C.
  • the reaction time in the reflux state is preferably 1-15 hours.
  • the organic solvent is preferably any one or more of acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dichloroethane, carbon trichloride, carbon tetrachloride, toluene, methanol, and ethanol.
  • the strong base is preferably any one or more of sodium methoxide, sodium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium methoxide, potassium ethoxide and potassium t-butoxide.
  • the dilute acid is preferably hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid.
  • the concentration of the dilute acid is preferably 1% to 15%, and more preferably 10% or 15%.
  • the concentration refers to the mass percentage concentration.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula II to the compound represented by the formula III is preferably 1.0 to 4.0: 1.0 to 4.0.
  • the volume ratio of the compound represented by the formula II to the organic solvent is preferably 1: (2-10).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula II to the strong base is preferably 1: (1.2 to 2.5).
  • step B) is specifically:
  • step C) is specifically:
  • the compound represented by formula IV is reacted with dimethyl sulfide and dimethyl sulfate in an organic solvent to obtain the compound represented by formula V.
  • the reaction temperature is preferably -10 to 150°C, and the reaction time is preferably 1 to 15 hours.
  • the organic solvent is preferably any one or more of acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dichloroethane, carbon trichloride, carbon tetrachloride, toluene, methanol, and ethanol.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula IV, dimethyl sulfide and dimethyl sulfate is preferably 1: (1-5): (1-4).
  • the volume ratio of the compound represented by the formula IV to the organic solvent is preferably 1: (2-10).
  • the inorganic base is preferably any one or more of sodium methoxide, sodium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • step C) is specifically:
  • a basic compound is preferably added.
  • the basic compound is preferably potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium carbonate.
  • the solvent of the reaction is preferably methanol, ethanol, acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • the compound represented by formula VI reacts with formaldehyde and thiocyanate to obtain the compound represented by formula VII.
  • the thiocyanate is preferably sodium thiocyanate or potassium thiocyanate.
  • the solvent for the reaction is preferably acetonitrile or acetone.
  • the compound represented by formula VII can be oxidized to obtain prothioconazole represented by formula VIII.
  • the oxidizing agent used for the oxidation is preferably ferric chloride.
  • the butyrolactone compound represented by formula I is used as a starting material to synthesize intermediate II through chlorinated alcoholysis and ring closure reactions, and then to compound IV by condensation with compound III, and then compound V by epoxidation , And then react with hydrazine hydrate to synthesize compound VI, and then synthesize compound VII with thiocyanate, and then obtain prothioconazole through oxidation reaction.
  • the total yield can be up to 56%.
  • the raw materials are cheap and readily available.
  • the entire process is easy to handle and has a high yield. It has certain significance for industrial production.
  • the phase was dried and desolvated to obtain 115 g of methyl 2,4-dichlorobutyrate as a light yellow oil target, with a yield of 95.0%.
  • the temperature is reduced to 20-25°C, 50mL of water is added, the ethanol is removed under negative pressure, the temperature is reduced to 40-50°C, 200mL of toluene and 100mL of water are added, stirred for 10min, static
  • the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted twice with toluene (50 mL ⁇ 2).
  • the toluene phases were combined, washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, and allowed to stand.
  • the organic phase was separated and desolvated under negative pressure to obtain the target product VI as a brownish yellow oil 80g, the yield was 90%.
  • the organic phase was dried and desolvated to obtain 90 g of the target methyl 2,4-dichlorobutyrate as a light yellow oil with a yield of 93.0%.
  • the temperature is reduced to 20-25°C, 50mL of water is added, the acetonitrile is removed under negative pressure, the temperature is reduced to 40-50°C, 200mL of toluene and 100mL of water are added, stirred for 10min, static
  • the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted twice with toluene (50 mL ⁇ 2).
  • the toluene phases were combined, washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, and allowed to stand.
  • the organic phase was separated and desolvated under negative pressure to obtain the target product VI as a brownish yellow oil 95g, 89% yield.
  • the organic phase was dried and desolvated to obtain 225 g of methyl 2,4-dichlorobutyrate as a light yellow oil target, with a yield of 93.0%.
  • the temperature is reduced to 20-25°C, 1500mL of water is added, the tetrahydrofuran is removed under negative pressure, the temperature is reduced to 40-50°C, 300mL of ethyl acetate and 100mL of water are added, and stirred for 30min , Allow to stand, separate the organic phase, extract twice with the aqueous phase ethyl acetate (50mLx2), combine the ethyl acetate phases, wash once with saturated aqueous sodium chloride solution, let stand, separate the organic phase, and dissolve under negative pressure to obtain
  • the target product VI was 162 g of brownish yellow oil, and the yield was 91%.
  • the total yield of prothioconazole is 55%, and the product purity is 98% (HPLC).
  • the preparation method provided by the present invention does not require format reagents and obtains a higher yield.

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Abstract

提供一种丙硫菌唑的制备方法，包括以下步骤：A)式I所示化合物经氯化环合反应，得到式II所示化合物；B)式II所示化合物与式III所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式IV所示化合物；C)式IV所示化合物进行环氧化反应，得到式V所示化合物；D)式V所示化合物与水合肼进行反应，得到式VI所示化合物；E)式VI所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式VII所示化合物；F)式VII所示化合物经氧化，得到式VIII所示的丙硫菌唑。总收率可达56％，其原材料便宜易得，整个过程处理方便，具有较高的收率，对工业化生产具有一定的意义。

Description

一种丙硫菌唑的制备方法
本申请要求于2018年12月29日提交中国专利局、申请号为201811639143.1、发明名称为“一种丙硫菌唑的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种丙硫菌唑的制备方法。
背景技术
丙硫菌唑化学名称为(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮，英文名为Prothioconazole，化学结构式为：
Figure PCTCN2019100176-appb-000001
丙硫菌唑是广谱三唑硫酮类杀菌剂，是拜耳公司生产和开发的一类广谱杀菌剂，它拥有独特的三唑硫酮结构，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体-羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾醇14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂(DMI S)。丙硫菌唑不仅具有内吸活性，还具有优异的保护、治疗、根除的活性，而且增产效果明显。与三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性。丙硫菌唑毒性低，无致畸、致突变性、对胚胎无毒性，对人和环境安全。主要用于防治谷类、麦类、豆类等作物众多病害，几乎对麦类所有病害都有很好的防效，如白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。
目前国内对丙硫菌唑原药的合成研究的专利文献较少。拜耳公司专利报道的主要有两条路线，而在其专利路线中都不可避免的用到了格式试剂及格氏反应，该反应在工业生产上存在着较高的安全风险，且收率较低。
在专利文献(WO9919307A1)，公开了一种制备除草剂丙硫菌唑的方法，该方法以α-乙酰基-γ-丁内酯为起始原料，经过氯化开环、环化、氯化、格式化，然后与三氮唑偶联，再与硫经过硫化反应得到丙硫菌唑，反应通式如下：
Figure PCTCN2019100176-appb-000002
该方法需要用到较为危险的格式试剂和格氏反应，收率较低且产生较多的偶联副产物；另外该路线中会有毒性较高的脱硫丙硫菌唑副产物生成，对后期产品的质量产生影响。
在专利文献(WO9918087A1)，公开了一种制备除草剂丙硫菌唑的方法，该方法以α-乙酰基-γ-丁内酯为起始原料，经过氯化开环、环化、氯化、格式化，再与水合肼取代反应、关环反应、氧化反应，最后得到丙硫菌唑，反应通式如下：
Figure PCTCN2019100176-appb-000003
该方法依然无法避免格式试剂的使用，工业上生产存在较大的安全隐患，收率也较低、成本较高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种丙硫菌唑的制备方法，具有较高的收率，且无需使用格式试剂。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种丙硫菌唑的制备方法，包括以下步骤：
A)式Ⅰ所示化合物经氯化环合反应，得到式Ⅱ所示化合物；
B)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；
C)式Ⅳ所示化合物进行环氧化反应，得到式Ⅴ所示化合物；
D)式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物；
E)式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；
F)式Ⅶ所示化合物经氧化，得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑；
Figure PCTCN2019100176-appb-000004
上述制备方法的反应路线如下：
Figure PCTCN2019100176-appb-000005
优选的，上述步骤A)具体为：
a1)将式Ⅰ所示化合物与氯化试剂在有机溶剂中混合，进行氯化；
a2)加入甲醇、磺酰氯，进行反应，反应完成后，除去有机溶剂，然后加入相转移催化剂和无机碱性化合物，反应得到式Ⅱ所示化合物。
本发明优选的，所述式Ⅰ所示化合物与氯化试剂在有机溶剂中混合的温度优选为-10～150℃。
所述有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或几种。
所述式Ⅰ所示化合物与氯化试剂的摩尔比优选为1：(2～3)。
所述式Ⅰ所示化合物与有机溶剂的体积比优选为1：(2～10)。
所述式Ⅰ所示化合物与甲醇的摩尔比优选为1：(1.2～2.5)。
所述式Ⅰ所示化合物与磺酰氯的摩尔比优选为1：(1.1～3.0)。
所述式Ⅰ所示化合物与无机碱性化合物的摩尔比优选为1：(1～3)。
所述式Ⅰ所示化合物与相转移催化剂的摩尔比优选为1.0：(0.001～0.02)。
所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵和苄基三乙基溴化铵中的任意一种或多种。
所述无机碱性化合物优选为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾和氢氧化锂中的任意一种或多种。
本发明优选的，所述步骤a1)反应结束后，后处理步骤包括：
体系中加入水洗涤，静置后分出有机相，调节pH至中性，干燥后，除去有机溶剂，得到氯化产物。
本发明对所述除去有机溶剂的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方法，如旋蒸。
所述氯化试剂优选为氯气或液氯。
当所述氯化试剂选自氯气时，上述步骤a)优选具体为：
式Ⅰ所示化合物溶解于有机溶剂中，在回流状态下，通入氯气，然后降温至室温下搅拌，真空脱除多余氯气。
所述在回流状态下，通入氯气的时间优选为1～15h。
所述室温下搅拌的时间优选为0.5～8h。
本发明优选的，所述反应系统设置有吸收氯气尾气的装置，如碱液吸收装置。
然后加入甲醇和磺酰氯进行反应。
本发明优选的，所述磺酰氯的加入方式为滴加。优选的，滴加的过程中，采用惰性气体进行保护。所述滴加磺酰氯的温度优选为0～5℃。
滴加后，进行反应。所述反应的温度优选为50～60℃，反应时间优选为6～8h。
反应结束后，本发明优选的，加水淬灭反应。有机溶剂萃取后，调节pH至中性，干燥、除去有机溶剂后，得到产物2,4-二氯丁酸甲酯。
然后加入相转移催化剂和无机碱性化合物，反应得到式Ⅱ所示化合物。
所述反应的温度优选为80～90℃，反应时间优选为1～5h。
在本发明的一些具体实施例中，所述步骤A)具体为：
在-10℃～150℃下，将化合物Ⅰ与有机溶剂混合均匀，加热至100℃，在加热回流的状态下缓慢通入氯气，然后降温至常温下搅拌，真空脱除多余氯气，加入甲醇后，滴加磺酰氯继续回流反应，反应完全后，脱去有机溶剂，加入相转移催化剂及无机碱，再继续回流反应，反应完全后，降温水洗，脱去有机溶剂后，得到化合物Ⅱ。
本发明优选的，所述步骤B)具体为：
b1)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物、强碱在有机溶剂中混合均匀， 在回流状态下进行反应；
b2)反应完毕，滴加稀酸淬灭反应，得到式Ⅳ所示化合物。
所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中混合的温度优选为-10～150℃。
所述在回流状态下进行反应的时间优选为1～15h。
所述有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或多种。
所述强碱优选为甲醇钠，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，甲醇钾，乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或多种。
所述稀酸优选为盐酸、硫酸或醋酸。
所述稀酸的浓度优选为1％～15％，更优选为10％或15％。所述浓度指质量百分比浓度。
所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比优选为1.0～4.0：1.0～4.0。
所述式Ⅱ所示化合物与有机溶剂的体积比优选为1：(2～10)。
所述式Ⅱ所示化合物与强碱的摩尔比优选为1：(1.2～2.5)。
在本发明的一些具体实施例中，所述步骤B)具体为：
在-10℃～150℃下，将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ与有机溶剂混合均匀，加入强碱加热至回流，反应完毕，降温滴加10％稀酸淬灭，分出有机相，脱去有机溶剂得到化合物Ⅳ。
本发明优选的，所述步骤C)具体为：
式Ⅳ所示化合物与二甲硫醚和硫酸二甲酯在有机溶剂中进行反应，得到式Ⅴ所示化合物。
所述反应的温度优选为-10～150℃，所述反应的时间优选为1～15h。
所述有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或多种。
所述式Ⅳ所示化合物、二甲硫醚和硫酸二甲酯的摩尔比优选为1：(1～5)：(1～4)。
所述式Ⅳ所示化合物与有机溶剂的体积比优选为1：(2～10)。
反应结束后，滴加无机碱水溶液淬灭反应，得到式Ⅴ所示化合物。
所述无机碱优选为甲醇钠，叔丁醇钠，乙醇钠，氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或多种。
在本发明的一些具体实施例中，所述步骤C)具体为：
在-10℃～160℃下，将化合物Ⅳ与有机溶剂混合均匀，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，反应完毕，降温滴加一定浓度的无机碱水溶液淬灭，分出有机相，脱去有机溶剂得到化合物Ⅴ。
式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物。
所述反应过程中，优选加入碱性化合物。
所述碱性化合物优选为碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠。
所述反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃。
反应结束后，除去反应溶剂，萃取、干燥、脱溶后，得到产物式Ⅵ所示化合物。
式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物。
所述硫氰酸盐优选为硫氰酸钠或硫氰酸钾。
所述反应的溶剂优选为乙腈、丙酮。
式Ⅶ所示化合物经氧化，即可得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑。
所述氧化采用的氧化剂优选为三氯化铁。
本发明以式Ⅰ所示丁内酯化合物为起始原料，经过氯化醇解及关环等反应合成中间体Ⅱ，再经过与化合物Ⅲ缩合合成化合物Ⅳ，然后通过环氧化反应合成化合物Ⅴ，接着与水合肼反应合成化合物Ⅵ，然后与硫氰酸盐合成化合物Ⅶ，然后经过氧化反应得到丙硫菌唑。总收率可达56％，其原材料便宜易得，整个过程处理方便，具有较高的收率，对工业化生产具有一定的意义。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的丙硫菌唑的制备方法进行详细描述。
实施例1
(1)化合物Ⅱ的合成
称取γ-丁内酯120g(1.36mol)，投入反应瓶中，升温至120～130℃，开始 缓慢通氯气(1.63mol)，碱液吸收尾气，通氯约6h，通氯完毕后，在120～130℃搅拌1h。降温至20～25℃，加入200mL水洗涤，静置，分出下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝6～7，搅拌0.5h后，静置，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥，得到目标物黄色油状物195g，收率为89.0％。
称取上一步黄色油状物100g(0.74mol)、甲醇300mL，投入反应瓶中，氮气保护，降温至0～5℃，缓慢滴加磺酰氯150g(1.11mol)，滴加完毕后，升温至55℃，保温6h。保温结束后，降温至-5～0℃，加水淬灭，二氯甲烷萃取，静置，分出下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝6-7，静置，分出下层有机相，干燥，脱溶，得到目标物淡黄色油状2,4-二氯丁酸甲酯115g，收率为95.0％。
在三口瓶中加入150mL水，加入片碱26g(0.64mol)、四丁基溴化铵3g(9.3mmol)，搅拌均匀，升温至70℃，缓慢滴加2,4-二氯丁酸甲酯100g(0.56mol)，滴加完毕后，升温至80℃保温10min，气相跟踪至原料转化率98％以上，继续升温至95℃以上，收集蒸出有机相，得到1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷59g(化合物Ⅱ)，收率为96％。
(2)化合物Ⅳ的合成
称取邻氯苯乙酸甲酯(Ⅲ)66.5g(0.36mol)、四氢呋喃80mL、氢化钠8.9g(0.37mol)，搅拌溶解，氢化钠完全溶解后，缓慢加入1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷50g(0.36mol)，升温至回流，保温4h，气相跟踪1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷转化率99％以上，降温至20～25℃，加入10％稀盐酸溶液60mL淬灭反应液，加入四丁基溴化铵3.2g(0.1mol)，升温回流，保温5h，降至20～25℃，静置，分出有机相，水相(50mLx2)，萃取水相，合并有机相，脱溶得化合物IV，为淡黄色液体68g，收率为96％。
(3)化合物Ⅴ的合成
称取甲苯200g、二甲硫醚60.2g(1.0mol)投入反应瓶中，升温至35～40℃，滴加硫酸二甲酯81.9g(0.65mol)，滴完后，在35～40℃搅拌4h。降温至10～15℃，加入化合物Ⅳ130.7g(0.5mol)，搅拌0.5h后，分批加入氢氧化钾，共加入93.3g(1.50mol)，内温控制在10～15℃，搅拌2h，加入150g水，搅拌，静置，分出下层盐水，有机相水洗至中性，负压蒸除溶剂，得到目标物V，黄 色油状物127.1g，收率为88.0％。
(4)化合物Ⅵ的合成
四口瓶中依次加入乙醇300mL、式V所示化合物100g(0.36mol)，搅拌降温至15-20℃，投氢氧化钠12g(0.29mol)，搅拌均匀，加入水合肼45g(0.72mol)，加完后，缓慢升温至60℃，保温4小时。液相跟踪，转化率99％以上合格，残留合格后，降温至20～25℃，加入50mL水，负压脱去乙醇，降温至40～50℃，加入200mL甲苯、100mL水，搅拌10min，静置，分出有机相，水相甲苯(50mLx2)萃取两次，合并甲苯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静置，分出有机相，负压脱溶，得到目标产物VI棕黄色油状物80g，收率为90％。
(5)化合物Ⅶ的合成
四口瓶中依次加入乙腈200mL、式VI所示化合物60g(0.23mol)，降温至15～25℃，滴加甲醛18g(0.24mol)，滴加完毕后，搅拌30min，加入硫氰酸钠20.3g(0.25)，搅拌10min，控温10～15℃，加入硫酸33g(0.28mol)，保温2小时，液相色谱跟踪至原料转化率99％以上，加入水60mL，升温至30～35℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼加入100mL水，升温至30～35℃，搅拌30min，减压抽滤，得到目标产物VII，灰白色固体76g，收率为98％。
(6)丙硫菌唑的合成
称取水125g，六水合三氯化铁113g(0.42mol)，搅拌溶解，降温至50～60℃，加入式VII所示化合物75g(0.21mol)，保持温度至50～60℃搅拌2h，液相色谱跟踪至原料转化率99.5％以上，降温至10℃以下，减压抽滤，得VIII白色固体72g，收率为97％。
丙硫菌唑总收率56％，产物纯度98％(HPLC)。
对制备的丙硫菌唑进行结构检测，氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ＝0.78-0.97(m,4H,CH 2CH 2),3.19(d,J＝14Hz,1H,CH 2),3.64(d,J＝14Hz,1H,CH 2),4.50(d,J＝14Hz,1H,CH 2),4.81(d,J＝14Hz,1H,N-CH 2),7.30-7.56(m,4H,ArH),7.88(s，1H，Triazole-H).
MS-EI(m/z,％):344(M +,1).
实施例2
(1)化合物Ⅱ的合成
称取γ-丁内酯100g(1.13mol)，投入反应瓶中，升温至120～125℃，开始缓慢通氯气(1.35mol)，碱液吸收尾气，通氯约6h，通氯完毕后，在110～120℃搅拌1h。降温至20～25℃，加入180mL水洗涤，静置，分出下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝6～7，搅拌1h后，静置，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥，得到目标物黄色油状物160g，收率为88.0％。
称取上一步黄色油状物80g(0.59mol)、甲醇260mL，投入反应瓶中，氮气保护，降温至0～5℃，缓慢滴加磺酰氯120g(1.11mol)，滴加完毕后，升温至60℃，保温5h。保温结束后，降温至-5～0℃，加水淬灭，二氯乙烷萃取，静置，分出下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝6-7，静置，分出下层有机相，干燥，脱溶，得到目标物淡黄色油状2,4-二氯丁酸甲酯90g，收率为93.0％。
在三口瓶中加入150mL水，加入片碱20g(0.52mol)、四丁基溴化铵2.4g(7.4mmol)，搅拌均匀，升温至65℃，缓慢滴加2,4-二氯丁酸甲酯80g(0.45mol)，滴加完毕后，升温至90℃保温30min，气相跟踪至原料转化率98％以上，继续升温至95℃以上，收集蒸出有机相，得到1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷47g(化合物Ⅱ)，收率为95％。
(2)化合物Ⅳ的合成
称取邻氯苯乙酸甲酯(Ⅲ)60g(0.32mol)、甲苯90mL、甲醇钠17.8g(0.33mol)，搅拌溶解，甲醇钠完全溶解后，缓慢加入1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷45g(0.32mol)，升温至回流，保温3h，气相跟踪1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷转化率99％以上，降温至20～25℃，加入10％稀盐酸溶液54mL淬灭反应液，加入四丁基溴化铵2.9g(0.09mol)，升温回流，保温5h，降至20～25℃，静置，分出有机相，水相(80mLx2)，萃取水相，合并有机相，脱溶得化合物IV，为淡黄色液体62g，收率为95％。
(3)化合物Ⅴ的合成
称取二氯乙烷200g、二甲硫醚72.2g(1.2mol)投入反应瓶中，升温至35～40℃，滴加硫酸二甲酯73.7g(0.78mol)，滴完后，在35～40℃搅拌4h。降温至10～15℃，加入化合物IV156.8g(0.6mol)，搅拌1h后，分批加入氢氧化 钠，共加入72g(1.8mol)，内温控制在10～15℃，搅拌1.5h，加入200g水，搅拌，静置，分出下层盐水，有机相水洗至中性，负压蒸除溶剂，得到目标物V黄色油状物150g，收率为89.0％。
(4)化合物Ⅵ的合成
四口瓶中依次加入乙腈300mL、式V所示化合物120g(0.43mol)，搅拌降温至15-20℃，投碳酸钠40g(0.37mol)，搅拌均匀，加入水合肼54g(0.86mol)，滴加完毕后，缓慢升温至50℃，保温2小时。液相跟踪，转化率99％以上合格，残留合格后，降温至20～25℃，加入50mL水，负压脱去乙腈，降温至40～50℃，加入200mL甲苯、100mL水，搅拌10min，静置，分出有机相，水相甲苯(50mLx2)萃取两次，合并甲苯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静置，分出有机相，负压脱溶，得到目标产物VI棕黄色油状物95g，收率为89％。
(5)化合物Ⅶ的合成
四口瓶中依次加入丙酮240mL、式VI所示化合物72g(0.27mol)，降温至10～15℃，滴加甲醛21.6g(0.28mol)，滴加完毕后，搅拌30min，加入硫氰酸钠24.3g(0.30)，搅拌30min，控温10～15℃，加入硫酸40g(0.33mol)，保温2小时，液相色谱跟踪至原料转化率99％以上，加入水100mL，升温至30～35℃，搅拌40min，减压抽滤。滤饼加入100mL水，升温至30～35℃，搅拌30min，减压抽滤，得到目标产物VII，白色固体91g，收率为97％。
(6)丙硫菌唑的合成
称取水180g，无水三氯化铁102.5g(0.63mol)，搅拌溶解，升温至50～60℃，加入式VII所示化合物112g(0.32mol)，保持温度至50～60℃搅拌2h，液相色谱跟踪至原料转化率99.5％以上，降温至10℃以下，减压抽滤，得VIII白色固体108g，收率为96％。
丙硫菌唑总收率54％，产物纯度98％(HPLC)。
对制备的丙硫菌唑进行结构检测，氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ＝0.78-0.97(m,4H,CH 2CH 2),3.19(d,J＝14Hz,1H,CH 2),3.64(d,J＝14Hz,1H,CH 2),4.50(d,J＝14Hz,1H,CH 2),4.81(d,J＝14Hz,1H,N-CH 2),7.30-7.56(m,4H,ArH),7.88(s，1H，Triazole-H).
MS-EI(m/z,％):344(M +,1).
实施例3
(1)化合物Ⅱ的合成
称取γ-丁内酯180g(2.04mol)，投入反应瓶中，升温至120～130℃，开始缓慢通氯气(2.45mol)，碱液吸收尾气，通氯约8h，通氯完毕后，在120～130℃搅拌2h。降温至20～25℃，加入300mL水洗涤，静置，分出下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝6～7，搅拌2h后，静置，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥，得到目标物黄色油状物292g，收率为91.0％。
称取上一步黄色油状物200g(1.48mol)、甲醇400mL，投入反应瓶中，氮气保护，降温至0～5℃，缓慢滴加磺酰氯300g(2.2mol)，滴加完毕后，升温至58℃，保温8h。保温结束后，降温至-5～5℃，加水淬灭，二氯乙烷萃取，静置，分出下层有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝6-7，静置，分出下层有机相，干燥，脱溶，得到目标物淡黄色油状2,4-二氯丁酸甲酯225g，收率为93.0％。
在三口瓶中加入300mL水，加入片碱52g(1.28mol)、四丁基溴化铵6g(18.6mmol)，搅拌均匀，升温至70℃，缓慢滴加2,4-二氯丁酸甲酯200g(1.02mol)，滴加完毕后，升温至70℃保温40min，气相跟踪至原料转化率98％以上，继续升温至95℃以上，收集蒸出有机相，得到1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷120g(化合物Ⅱ)，收率为95％。
(2)化合物Ⅳ的合成
称取邻氯苯乙酸甲酯(Ⅲ)133g(0.72mol)、四氢呋喃180mL、氢氧化钠30g(0.74mol)，搅拌均匀后，缓慢加入1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷50g(0.36mol)，升温至回流，保温5h，气相跟踪1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷转化率99％以上，降温至20～25℃，加入10％稀盐酸溶液150mL淬灭反应液，加入四丁基溴化铵6.4g(0.2mol)，升温回流，保温6h，降至20～25℃，静置，分出有机相，水相(200mLx2)，萃取水相，合并有机相，脱溶得化合物IV，为淡黄色液体135g，收率为95％。
(3)化合物Ⅴ的合成
称取甲醇300g、二甲硫醚120g(2.0mol)投入反应瓶中，升温至35～40℃，滴加硫酸二甲酯164g(1.30mol)，滴完后，在35～40℃搅拌6h。降温至10～ 15℃，加入化合物IV261g(1.0mol)，搅拌2h后，分批加入氢氧化钾，共加入188g(3.0mol)，内温控制在10～15℃，搅拌3h，加入400g水，搅拌，静置，分出下层盐水，有机相水洗至中性，负压蒸除溶剂，得到目标物V黄色油状物253g，收率为87.0％。
(4)化合物Ⅵ的合成
四口瓶中依次加入四氢呋喃500mL、式V所示化合物200g(0.72mol)，搅拌降温至15-20℃，投碳酸钾80g(0.58mol)，搅拌均匀，滴加水合肼90g(1.44mol)，滴加完毕后，缓慢升温至70℃，保温5小时。液相跟踪，转化率99％以上合格，残留合格后，降温至20～25℃，加入1500mL水，负压脱去四氢呋喃，降温至40～50℃，加入300mL乙酸乙酯、100mL水，搅拌30min，静置，分出有机相，水相乙酸乙酯(50mLx2)萃取两次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静置，分出有机相，负压脱溶，得到目标产物VI棕黄色油状物162g，收率为91％。
(5)化合物Ⅶ的合成
四口瓶中依次加入乙腈300mL、式VI所示化合物120g(0.46mol)，降温至15～25℃，滴加甲醛36g(0.48mol)，滴加完毕后，搅拌50min，加入硫氰酸钠20.3g(0.25)，搅拌10min，控温10～15℃，加入醋酸40g(0.56mol)，保温3小时，液相色谱跟踪至原料转化率99％以上，加入水150mL，升温至30～35℃，搅拌40min，减压抽滤。滤饼加入200mL水，升温至30～35℃，搅拌50min，减压抽滤，得到目标产物VII，灰白色固体150g，收率为98％。
(6)丙硫菌唑的合成
称取异丙醇252g，无水三氯化铁120g(0.74mol)，搅拌溶解，降温至50～60℃，加入式VII所示化合物132g(0.36mol)，保持温度至50～60℃搅拌3h，液相色谱跟踪至原料转化率99.0％以上，降温至10℃以下，减压抽滤，得VIII白色固体125g，收率为96％。
丙硫菌唑总收率55％，产物纯度98％(HPLC)。
对制备的丙硫菌唑进行结构检测，氢谱及质谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl 3):δ＝0.78-0.97(m,4H,CH 2CH 2),3.19(d,J＝14Hz,1H,CH 2),3.64(d,J＝14Hz,1H,CH 2),4.50(d,J＝14Hz,1H,CH 2),4.81(d,J＝ 14Hz,1H,N-CH 2),7.30-7.56(m,4H,ArH),7.88(s，1H，Triazole-H).
MS-EI(m/z,％):344(M +,1).
由上述实施例可知，本发明提供的制备方法，无需格式试剂，并且获得了较高的收率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

  1. 一种丙硫菌唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    A)式Ⅰ所示化合物经氯化环合反应，得到式Ⅱ所示化合物；
    B)式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物，进行克莱森酯缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；
    C)式Ⅳ所示化合物进行环氧化反应，得到式Ⅴ所示化合物；
    D)式Ⅴ所示化合物与水合肼进行反应，得到式Ⅵ所示化合物；
    E)式Ⅵ所示化合物与甲醛、硫氰酸盐进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；
    F)式Ⅶ所示化合物经氧化，得到式Ⅷ所示的丙硫菌唑；
    Figure PCTCN2019100176-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：
    a1)将式Ⅰ所示化合物与氯化试剂在有机溶剂中混合，进行氯化；
    a2)加入甲醇、磺酰氯，进行反应，反应完成后，除去有机溶剂，然后加入相转移催化剂和无机碱性化合物，反应得到式Ⅱ所示化合物。
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为氯气或液氯；所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或几种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵和苄基三乙基溴化铵中的任意一种或多种；所述无机碱性化合物为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾和氢氧化锂中的任意一种或多种。
  4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物与氯化试剂的摩尔比为1：(2～3)；所述式Ⅰ所示化合物与有机溶剂的体积比为 1：(2～10)；所述式Ⅰ所示化合物与甲醇的摩尔比为1：(1.2～2.5)；所述式Ⅰ所示化合物与磺酰氯的摩尔比为1：(1.1～3.0)；所述式Ⅰ所示化合物与无机碱性化合物的摩尔比为1：(1～3)；所述式Ⅰ所示化合物与相转移催化剂的摩尔比为1.0：(0.001～0.02)。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)具体为：
    b1)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中混合，加入强碱，在回流状态下进行反应；
    b2)反应完毕，滴加稀酸淬灭反应，得到式Ⅳ所示化合物。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯化碳、四氯化碳、甲苯、甲醇和乙醇中的任意一种或多种；所述强碱为甲醇钠，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，甲醇钾，乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或多种；所述稀酸为盐酸、硫酸或醋酸。
  7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1.0～4.0：1.0～4.0；所述式Ⅱ所示化合物与有机溶剂的体积比为1：(2～10)；所述式Ⅱ所示化合物与强碱的摩尔比为1：(1.2～2.5)；所述反应的时间为1～15h；所述稀酸的浓度为1％～15％。
  8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)具体为：
    式Ⅳ所示化合物与二甲硫醚和硫酸二甲酯在有机溶剂中进行反应，得到式Ⅴ所示化合物。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅳ所示化合物、二甲硫醚和硫酸二甲酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～4)；所述式Ⅳ所示化合物与有机溶剂的体积比为1：(2～10)；所述反应的温度为-10～150℃，所述反应的时间为1～15h。
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