CN106278942A

CN106278942A - 一种制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法

Info

Publication number: CN106278942A
Application number: CN201510266319.3A
Authority: CN
Inventors: 吴鸿飞; 孙克; 杨浩; 徐靖博; 李杨; 张立新
Original assignee: Shenyang Sinochem Agrochemicals R&D Co Ltd
Current assignee: Shenyang Sinochem Agrochemicals R&D Co Ltd
Priority date: 2015-05-20
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2017-01-04
Anticipated expiration: 2035-05-20
Also published as: CN106278942B

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法。反应式如下：式中：X选自卤素氟、氯、溴、碘；R是离去基团，选自氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基磺酸基、未取代或取代的苯基磺酸基。本发明通过选用适宜强度的碱、适宜的溶剂、适宜的催化剂，以及适宜的其它反应条件下(综合条件下)，使反应的转化率，尤其反应的选择性，大大提高，表现为制备出高含量的肟醚类杀虫活性化合物的高效体。本发明的完成为工业化生产该类杀粘虫化合物产品提供了一种有效的制备方法。

Description

一种制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法。

背景技术

中国专利CN 1580041首次公开了通式(I)化合物的E/E体具有很好的杀粘虫活性，而其它三个异构体(E/Z体、Z/E体和Z/Z体)在试验剂量下无杀粘虫活性(说明书第7/8页，表4)。该专利中报道了采用专利ZL 03133668.X中的制备方法合成、柱层析得到四个异构体混合物，合成该混合物的收率为27.5％。该混合物中各个异构体含量分别为：E/E体(54％)、E/Z体(20％)、Z/E体(13％)和Z/Z体(13％)，即合成E/E体的收率(15％)和含量(54％)均很低。研究减少无效体的生成，合成高含量和高收率的E/E体的制备方法，对开发、生产该类杀粘虫化合物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高含量的肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法。

现有技术ZL 03133668.X中，用优选的氢化钠或甲醇钠作碱，优选DMF或THF作溶剂，在室温下反应，柱层析得到含量为54％的浅黄色粘稠油状高效体(E/E体)产品，收率为15％，反应的选择性和转化率都很低，产品含量也很低，难以实现工业化生产。为了解决这一难题，本发明的技术方案如下：

一种制备高含量的肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，反应式如下：

式中：

X选自卤素氟、氯、溴、碘；

R是离去基团，选自氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基磺酸基、未取代或取代的苯基磺酸基。

化合物I与化合物II在适宜的反应溶剂中、在适宜的碱和催化剂作用下反应制备化合物III(即CN 1580041中的E/E体)，反应结束后，向反应体系中加入萃取剂和水，分层，将有机相蒸馏出萃取剂得粗品，粗品重结晶得高含量和较高收率的高效体(E/E体)产品，即化合物III。

为提高反应的选择性和转化率，提高产品的含量。本发明采用碱金属碳酸盐这样的弱碱配合酮类或DMSO溶剂，使反应生成高效体的选择性远远好于包括现有技术ZL 03133668.X中用氢化钠强碱与DMF溶剂组合在内的其它的碱与溶剂组合。本发明在弱碱和溶剂体系中通过加入催化剂和适当提升反应温度等反应条件的改变进一步提高了反应选择性，也大大提高了反应转化率。

本发明反应条件如下：化合物I与化合物II的加料摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.9-1.5)：1；碱加入量与化合物II的摩尔比为(0.4-10)：1，优选(0.5-3.5)：1；催化剂加入量与化合物II的摩尔比为(0.0001-1)：1，优选(0.001-0.1)：1；反应温度40℃-100℃，优选55℃-85℃；反应时间0.5-12小时，优选3-6小时。HPLC跟踪确定反应终点。

所述溶剂选自酮类(如丙酮、丁酮、戊酮或己酮)、腈类(如乙腈、丙腈或丁腈)、DMSO或N-甲基-2-吡咯烷酮，也可以采用上述任意两种或多种溶剂以任意比例混合的溶剂，溶剂的加入量是本领域技术人员所熟悉的。适宜的碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯，适宜的催化剂选自金属碘化物比如可以是碘化银、碘化亚铜、碘化钠、碘化钾、碘化铯，或碘化铵。其中，溶剂中酮类为丙酮、丁酮、戊酮或己酮，腈类为乙腈、丙腈或丁腈。

优选，溶剂为丙酮、丁酮、DMSO或其任意两种或多种溶剂以任意比例混合的溶剂；碱为碱金属碳酸盐，具体为碳酸钾和/或碳酸铯；催化剂为碘化钾和/或碘化钠。

反应结束后，向反应体系中加入本领域技术人员所熟知的量水和萃取剂。萃取剂选自石油醚、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚或1,4-二氧六环；优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯。

重结晶时所用的溶剂为醇类和/或酯类；其中，醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯。

优选，萃取剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯；重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。溶剂的加入量是本领域技术人员所熟悉的。

与现有技术相比，本发明优点为：本发明选用适宜强度的碱、适宜的溶剂、适宜的催化剂，以及适宜的其它反应条件下(综合条件下)，反应的转化率，尤其反应的选择性大大提高，表现为制备出高含量和较高收率的肟醚类杀虫活性化合物的高效体。本发明的完成为工业化生产该类杀粘虫化合物产品提供了一种有效的制备方法。

具体实施方式

以下实施例结果用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。各实施例中化合物I的制备参考文献ZL 98113756.3中的操作进行。化合物II的制备参考文献EP 203606、US 4723034中的操作进行。

实施例1

1).在250毫升的反应瓶中依次加入4-(4-氟苯基)-3-丁烯-2-酮肟(I)17.6克(97.2毫摩尔)、(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)24.8克(100.0毫摩尔)、碳酸铯粉末30.0克(152.4毫摩尔)、碘化钠0.75克(4.9毫摩尔)和DMSO 50.0克，缓慢升温，在55℃-65℃之间保温反应6小时，反应结束。

2).反应液降温至40℃，向其中加水100.0克，用甲苯100.0克萃取反应液中的(E)-2-(2-((2E，3E)-4-(4-氟苯基)-3-丁烯-2-亚胺氧甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)(E/E体)。将有机相蒸出溶剂，加入甲醇45.0克，重结晶得E/E体浅黄色固体24.0克，含量91.2％，收率57.0％(以(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯计，下同)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:2.07(3H,s,-CH₃),3.68(3H,s,-OCH₃),3.80(3H,s,-OCH₃),5.07(2H,s,-CH₂-),6.78(2H,s,＝CH-and＝CH-),7.0-7.5(8H,m,phenyl-H),7.53(1H,s,＝CH-O-)

实施例2

1).在250毫升的反应瓶中依次加入4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮肟(I)20.9克(106.0毫摩尔)、(E)-2-[(2-溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(II)29.4克(100.0毫摩尔)、碳酸钾粉末35.0克(251.0毫摩尔)、碘化钾0.2克(1.2毫摩尔)和DMSO 60.0克，缓慢升温，在60℃-70℃之间保温反应5小时，反应结束。

2).反应液降温至40℃，向其中加水100.0克，用1,2-二氯乙烷120.0克萃取反应液中的(E)-2-(2-((2E，3E)-4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-亚胺氧甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)(E/E体)。将有机相蒸出溶剂，加入乙醇50.0克，重结晶得E/E体黄色固体24.8克，含量90.5％，收率56.1％(以(E)-2-[(2-溴甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯计，下同)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:2.08(3H,s,-CH₃),3.68(3H,s,-OCH₃),3.82(3H,s,-OCH₃),5.10(2H,s,-CH₂-),6.78(2H,s,＝CH-and＝CH-),7.1-7.4(8H,m,phenyl-H),7.57(1H,s,＝CH-O-)

实施例3

1).在250毫升的反应瓶中依次加入4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮肟19.8克(100.0毫摩尔)、(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯24.8克(100.0毫摩尔)、碳酸钾粉末14.0克(100.4毫摩尔)、碘化钾0.3克(1.8毫摩尔)和丁酮60.0克，缓慢升温，在65℃-75℃之间保温反应5.5小时，反应结束。

2).反应液降温至40℃，向其中加水100.0克，用二氯甲烷100.0克萃取反应液中的(E)-2-(2-((2E，3E)-4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-亚胺氧甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(E/E体)。将有机相蒸出溶剂，加入甲醇40.0克和异丙醇10克，重结晶得E/E体黄色固体25.1克，含量90.8％，收率57.0％。

实施例4

1).在250毫升的反应瓶中依次加入4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮肟19.8克(100.0毫摩尔)、(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯24.8克(100.0毫摩尔)、碳酸钾粉末35.0克(251.0毫摩尔)、碘化钾0.4克(2.4毫摩尔)和DMF60.0克，缓慢升温，在65℃-75℃之间保温反应10小时，反应结束。

2).反应液降温至40℃，向其中加水100.0克，用苯100.0克萃取反应液中的(E)-2-(2-((2E，3E)-4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-亚胺氧甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(E/E体)。将有机相蒸出溶剂，加入乙醇50克，重结晶得E/E体黄色固体19.3克，含量75.4％，收率36.3％。

实施例5

1).在250毫升的反应瓶中依次加入4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮肟19.8克(100.0毫摩尔)、(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯24.8克(100.0毫摩尔)、碳酸钠粉末25.0克(298.1毫摩尔)、碘化钾0.4克(2.4毫摩尔)和1，4-二氧六环60.0克，缓慢升温，在70℃-80℃之间保温反应12小时，反应结束。

2).反应液降温至40℃，向其中加水100.0克，用甲苯100.0克萃取反应液中的(E)-2-(2-((2E，3E)-4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-亚胺氧甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(E/E体)。将有机相蒸出溶剂，加入乙醇45.0克和乙酸乙酯5克，重结晶得E/E体黄色固体18.8克，含量72.8％，收率34.2％。

实施例6

1).在300升的反应釜中依次加入DMSO 30公斤和丙酮30公斤，搅拌下再依次加入4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-酮肟22公斤(111.3摩尔)、(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯25公斤(100.7摩尔)、碳酸钾粉末28公斤(200.8摩尔)和碘化钾0.5公斤(3.0摩尔)缓慢升温，在60℃-70℃之间保温反应5小时，反应结束。

2).反应液降温至40℃，用水100公斤和甲苯100公斤，将反应液溶解，并导入500升反应釜萃取分层。将有机相减压蒸出溶剂，加入甲醇50公斤和异丙醇10公斤，重结晶得E/E体产品((E)-2-(2-((2E，3E)-4-(4-氯苯基)-3-丁烯-2-亚胺氧甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯)黄色固体25.2公斤，含量90.6％，收率56.6％(以(E)-2-[(2-氯甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯计)。

Claims

1.一种制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：反应式如下：

式中：

X选自卤素氟、氯、溴或碘；

R是离去基团，选自氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基磺酸基、未取代或取代的苯基磺酸基；

化合物I与化合物II在溶剂、碱和催化剂作用下于40℃-100℃，反应0.5-12小时，而后向反应体系中加入萃取剂和水，分层，将有机相蒸馏出萃取剂，重结晶得高效体(E/E体)化合物III；

所述化合物I与化合物II的摩尔比为(0.5-10)：1；碱与化合物II的摩尔比为(0.4-10)：1；催化剂与化合物II的摩尔比为(0.0001-1)：1。

2.按权利要求1所述的制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：所述化合物I与化合物II的摩尔比为(0.9-1.5)：1；碱与化合物II的摩尔比为(0.5-3.5)：1；催化剂与化合物II的摩尔比为(0.001-0.1)：1；反应温度55℃-85℃；反应时间3-6小时。

3.按权利要求1-2任意所述的制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：所述溶剂选自酮类、腈类、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或几种的混合；碱选自弱碱；催化剂选自碘化银、碘化亚铜、碘化钠、碘化钾、碘化铯或碘化铵；萃取剂选自石油醚、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚或1,4-二氧六环；重结晶所用的溶剂为醇类和/或酯类。

4.按权利要求3所述的制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：所述溶剂中酮类为丙酮、丁酮、戊酮或己酮，腈类为乙腈、丙腈或丁腈；弱碱为碱金属碳酸盐；重结晶所用溶剂中醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯。

5.按权利要求3所述的制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：所述碱金属碳酸盐；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯。

6.按权利要求3所述的制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：所述溶剂选自丙酮、丁酮、DMSO中的一种或几种混合；碱选自碳酸钾和/或碳酸铯；催化剂选自碘化钠和/或碘化钾；萃取剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯；重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

7.按权利要求1所述的制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法，其特征在于：反应式中，X选自氟或氯；R是离去基团，选自氯或溴。