CN1449388A - 逆转录病毒蛋白酶抑制剂的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(2S，3S，5S)－2－(2，6－二甲基苯氧基乙酰基)－氨基－3－羟基－5－(2S－(1－四氢嘧啶－2－酮基)－3－甲基－丁酰基)氨基－1，6－二苯基己烷及其类似物合成中使用的方法和中间体。
Description
技术领域
本发明涉及HIV蛋白酶抑制剂合成中使用的方法和中间体。
背景技术
作为人免疫缺损病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的化合物，可用于抑制体外和体内HIV蛋白酶并且可用于抑制HIV感染。HIV蛋白酶抑制剂的例子包括式I化合物：该化合物亦称作((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷或lopinavir。制备式I化合物及其类似物的方法公开在美国专利5,914,332中，1999-06-22授予，在此收入本文作为参考。
用于制备式I化合物及其类似物的一种中间体是式II化合物：
其中R3是低级烷基、羟烷基或环烷基烷基，且P1和P2独立地选自氢和N-保护基团。优选的通式II化合物是其中R3为低级烷基，P1和P2是氢或者P1和P2是苄基的那些。更优选的通式II化合物是其中R3是异丙基且P1和P2是氢或其中R3是异丙基且P1和P2是苄基的那些。
制备通式II化合物的方法公开在美国专利5,914,332中。这些方法涉及下列通式III化合物与通式IV化合物之间的反应，
其中P1是氢或N-保护基团，P2是N-保护基团，
其中R3是低级烷基、羟烷基或环烷基烷基；或者其盐或活化的酯。
优选的通式III化合物是其中P1和P2都是N-保护基团的那些。最优选的通式III化合物是其中P1和P2都是苄基的那些。最高度优选的通式III化合物是(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1，6-二苯基己烷。
优选的通式IV化合物是其中R3是低级烷基的那些。最优选的通式IV化合物是其中R3是异丙基的那些。也优选的是通式IV化合物的酰氯衍生物。最高度优选的通式IV化合物是2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸，以及2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯。
在公开的方法中，(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1，6-二苯基己烷与2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯在适当溶剂(乙酸乙酯或乙酸乙酯/DMF)中，以咪唑作为碱进行反应。然而，该方法不适合大规模生产，原因很多，包括中间体不稳定、收率低以及催化剂中毒。特别是，酰氯相对地不稳定，以及使用亚硫酰氯制备酰氯会产生导致使以后反应中使用的催化剂中毒的杂质。另外，在所用反应条件下将发生氨基酸侧链的某种外消旋化。
因此，迄今一直需要一种制备HIV蛋白酶抑制剂，包括如上面所定义的通式I化合物，的合成用中间体的改良方法。
发明内容
本发明涉及制备通式II化合物的方法和中间体：
其中R3是低级烷基、羟烷基或环烷基烷基，且P1和P2独立地选自氢和N-保护基团，该方法包含使通式III化合物：
其中P1是氢或N-保护基团且P2是N-保护基团，与通式V化合物反应：
其中R3是低级烷基、羟烷基或环烷基烷基且R4是含氮杂环，其通过环氮原子键合在羰基基团上，所述杂环选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
在本发明优选的方法中，P1和P2是N-保护基团，R3是低级烷基，R4是咪唑基。且在本发明最优选的方法中，P1和P2都是苄基，R3是异丙基，且R4是咪唑基。
在本发明方法中，通式III化合物与通式V化合物以约1.0mol通式III化合物比约1.3mol通式V化合物的摩尔比进行反应。优选的比例介于约1.0～约1.2。最优选的比例介于约1.0～约1.15。
适合本发明方法的溶剂是惰性溶剂，如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚等。本发明方法优选的溶剂是乙酸乙酯。
本发明方法可在约15℃～约100℃的温度实施。本发明方法的优选温度为约该溶剂的回流温度。本发明方法最优选的温度介于约75℃～约80℃。
本发明方法因水的存在而加速。反应混合物中水的优选存在量介于约1％～约3％(重量/体积)，按水量(g)比反应混合物的总体积(mL)的比例为基准计。
通式V化合物可利用羧酸IV(约1.00mol)与羰基二咪唑(约1.05mol)在惰性非质子溶剂如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚之类在约15℃～约50℃的温度起反应来制备。优选的是，羧酸IV与R4-C(O)-R4、R4-C(S)-R4或R4-S(O)-R4在乙酸乙酯中、在约15℃下起反应，其中R4如上面所定义(优选是羰基二咪唑)。
虽然可将通式V化合物离析出来，但优选的是它先制备，然后再与通式III的化合物在一罐煮方法中进行反应(不经离析和提纯)。
随后，其中P1和P2各自是苄基的通式II化合物可进行脱苄基化，然后生成的其中P1和P2各自是氢(呈(S)-焦谷氨酸盐形式)的通式II化合物可与2，6-二甲基苯氧基乙酰氯起反应(正如美国专利5,914,332所公开的)从而制成lopinavir。
术语“低级烷基”在本文中用来指含有1～6个碳原子的直链或支链烃基基团。低级烷基基团的代表性例子包括，例如下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基以及诸如此类。
术语“环烷基”在本文中用来指具有3～10个碳原子和1或2个环的脂环族体系。代表性的环烷基基团例如包括下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷、双环[2.2.2]辛烷以及诸如此类。
术语“(环烷基)烷基”在本文中用来指附加在低级烷基基团上的环烷基基团。代表性的(环烷基)烷基基团的实例例如包括下列基团：环己基甲基、环戊基甲基、环己基乙基、环戊基乙基以及诸如此类。
术语“N-保护基团”或“N-保护的”在本文中用来指旨在用来保护氨基酸或肽的N-末端或者保护氨基基团，以防止在合成程序期间发生不希望反应的那些基团。常用N-保护基团公开在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)中。N-保护基团包含酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基以及诸如此类；磺酰基团，例如，苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；硫基(sulfenyl)基团，例如，苯硫基(苯基-S-)、三苯基甲基硫基(三苯甲基-8-)等；亚磺酰基团，例如，对甲基苯基亚磺酰基(对甲基苯基-S(O)-)、叔丁基亚磺酰基(叔丁基-S(O)-)等；氨基甲酸酯生成基团，例如，苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙基氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基-苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊基氧羰基、金刚烷基(adamantyl)氧羰基、环己基氧羰基、苯硫基羰基等；烷基基团，例如苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；对甲氧基苯基等；以及甲硅烷基基团，例如，三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团包括苄基等。
给出下面的实施例旨在进一步说明本发明。
实例1
(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-
酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
A.(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄氨基-3-羟基-5-氨基-1，6-二苯基己烷
11.5g硼氢化钠悬浮在292g乙二醇二甲醚(DME)中并冷却至不低于-5℃。在第二个烧瓶中，70.4g甲磺酸(MSA)慢慢加入到28.0g乙二醇二甲醚中，期间保持温度不高于35℃。该MSA溶液冷却至不高于25℃并转移到硼氢化钠悬浮体中，期间保持温度不高于5℃。在另一个单独的烧瓶中，50g 2-氨基-5S-二苄氨基-4-氧代-1，6-二苯基己烷(美国专利5,491,253)溶解在91.7g乙二醇二甲醚与50.0g异丙醇的混合物中。该溶液转移到硼氢化钠/MSA溶液中，期间保持温度不高于25℃。该烧瓶中的物料在15～25℃搅拌不少于1h。然后，该物料冷却至不高于-3℃，加入53.0g三乙醇胺，期间保持温度不高于5℃。混合物搅拌不少于15min，加入7.1g硼氢化钠在79.4g二甲基乙酰胺中的溶液，期间保持温度不高于10℃。然后，加入240.2g蒸馏水，物料在10～30℃混合不少于30min。加入121.2g甲基叔丁基醚，混合物搅拌不少于30min。分层，丢弃水层。有机层以由16.5g氢氧化钠和150.2g蒸馏水制备的氢氧化钠溶液洗涤。分层，丢弃水层。有机层以由16.5g氯化钠和109.7g蒸馏水制备的氯化钠溶液洗涤。分层，丢弃水层。有机层在真空(50～100mm汞柱)和不高于75℃下蒸馏。残余物溶解在196.5g乙酸乙酯中。加入5.0g蒸馏水。
B.N-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑
含有2 4.8g2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(美国专利5,914,332)和21.0g羰基二咪唑的混合物在147.5g乙酸乙酯中、在15～25℃搅拌不少于1h。
C.(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄基氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
0.6克蒸馏水加入到从实例1，步骤B获得的溶液中，物料搅拌不少于15min。从实例1，步骤A获得的溶液加热至回流。由实例1，步骤B获得的溶液转移到装有从实例1步骤A获得的回流着的溶液的烧瓶中，并在回流下搅拌不少于1h。反应冷却至室温，然后加入246.2g蒸馏水。溶液搅拌不少于15min，分离出水层并丢掉。有机层用蒸馏水再洗涤3遍，每遍用246.2g蒸馏水。然后，有机层在真空(50～100mm汞柱)和不高于75℃下蒸馏，结果获得所要求的产物。
实例2
((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羟基-5-
(2S-(1-四氧嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
A.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
实例1，步骤C的产物溶解在307.5g甲醇中，期间需要的话加热至55℃。在该溶液中加入21.8g甲酸铵和6.9g披钯炭之后，反应在50～60℃搅拌不少于2h。物料通过助滤剂的垫过滤。烧瓶和滤层以85.6g甲醇清洗。合并的滤液在真空(50～100mm汞柱)、不高于75℃下蒸馏。残余物溶解在171.3g乙酸乙酯中，期间需要的话加热至50℃，并在真空(50～100mm汞柱)、不高于75℃下浓缩。残余物溶解在262.1g乙酸乙酯中，需要的话加热至50℃。分析样品，看含湿量是否达到0.2％的极限，若极限尚未达到，重复蒸馏和加入乙酸乙酯。蒸出溶剂后便获得要求的化合物。
B.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(S-焦谷氨酸盐)
实例2，步骤A的产物溶解在262.1g乙酸乙酯中，需要的话，加热到50℃。加入79.6g二甲基甲酰胺，然后溶液加热到52℃。加入14.6gS-焦谷氨酸在30.0g二甲基甲酰胺中的溶液，期间保持温度在52℃。混合物在52℃搅拌直至焦谷氨酸盐沉淀。若沉淀未开始，则可采用0.05g(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(S-焦谷氨酸盐)晶种(美国专利5,914,332)给批料播种晶种。一旦开始沉淀，批料在52℃搅拌不少于1h，然后冷却至20℃，并搅拌不少于5h。过滤收集沉淀物并以128.5g乙酸乙酯洗涤。固体在真空烘箱中、真空(50～100mm汞柱)、不高于65℃下进行干燥，结果获得55.6g要求的化合物。
C.((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
实例2，步骤B的产物按照美国专利5,914,332中描述的方法与2，6-二甲基苯氧基乙酰氯起反应，生成所要求的产物。
实例3
(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-
甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
A.(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1，6-二苯基己烷
560L乙二醇二甲醚加入到反应器A(1,000L，衬玻璃)中。在搅拌下，反应器物料冷却至不高于5℃。104kg硼氢化钠加入到反应器B(10,000L不锈钢)中。加入到反应器中之前，硼氢化钠团块预先打碎。2400L乙二醇二甲醚加入到装有硼氢化钠的反应器B中。在搅拌下，反应器B的物料冷却至不高于-10℃。624kg甲磺酸加入到反应器A中，加入期间保持内部温度不高于30℃。
在氮气氛下，400kg2-氨基-5-S-二苄基氨基-4-氧代-1，6-二苯基己-2-烯加入到反应器C(3,500L，不锈钢)中。850L乙二醇二甲醚加入到反应器C中。510L异丙醇加入到反应器C中。反应器C的物料混合直至固体溶解在溶液中。
反应器A的物料转移到反应器B中，期间保持反应器B内温度不高于5℃。反应器C的物料转移到反应器B中，期间保持反应器B内温度不超过25℃。加料完毕后，反应器B的物料温度调节到20℃±5℃。
250L乙二醇二甲醚加入到反应器C中，然后反应器C的物料转移到反应器B中。反应器B的物料在20℃±5℃搅拌不少于6h。反应器B的物料随后冷却至不高于-3℃。
在氮气氛下，57kg硼氢化钠加入到反应器C中。加入反应器之前，硼氢化钠团块预先打碎。利用泵，将635kg二甲基乙酰胺在搅拌下加入到反应器C中。利用泵，424kg三乙醇胺加入到反应器B中，期间保持反应器B物料的温度不高于5℃。加料完毕后，反应器B的物料冷却至不高于-3℃。
反应器C的物料转移到反应器B中，期间保持反应器B物料的温度不高于10℃。加料完毕后，反应器B物料的温度调节到15℃±5℃，并在15℃±5℃搅拌不少于1h。
在氮气氛下，在反应器D(12,000L，不锈钢)中加入1920L水，反应器夹套冷却至5℃±5℃。在反应器D的物料搅拌的同时，向其中转移反应器B的物料，期间保持反应器D物料的温度不高于30℃。100L乙二醇二甲醚加入到反应器B中，然后反应器B的物料转移到反应器D中。
反应器D的物料在20℃±5℃搅拌不少于30min。然后，停止搅拌并让反应器D的物料静置沉降不少于1h。将反应器D内下层分离到反应器E(1,000L，不锈钢)中。1310L甲基叔丁基醚加入到反应器E中，然后反应器E的物料在20℃±5℃搅拌不少于15min。搅拌后，让反应器E的物料静置沉降不少于1h。分离并去掉反应器E内的下层。
反应器E的物料转移到反应器D中。反应器D的物料搅拌不少于15min。搅拌完成后，反应器D的物料静置沉降不少于15min。分离并去掉反应器D内的下层。
1200L水加入到反应器E中。132kg氢氧化钠颗粒加入到反应器E中。反应器E的物料搅拌至固体完全溶解。
随后，反应器E的物料转移到反应器D中，然后反应器D的物料搅拌不少于15min。随后，反应器D的物料静置沉降不少于15min。分离并去掉反应器D内的下层含水层。
880L水加入到反应器E中。132kg氯化钠加入到反应器E中，随后搅拌至全部固体溶解。继而，反应器E的物料转移到反应器D中。反应器D的物料搅拌不少于15min，然后静置沉降不少于30min。分离并去掉反应器D内的下层。
反应器D的物料在真空(50～100mm汞柱)、最高夹套温度75℃下蒸馏至不再有馏出液出来。1740L乙酸乙酯加入到反应器D中，并在不高于50℃搅拌至所有固体全部溶解。当所有固体都溶解时，反应器D的物料冷却至20℃±5℃。
B.N-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑
在氮气氛下，在反应器G(6,000L，衬玻璃)中加入199kg N-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(美国专利5,914,332)。175kg羰基二咪唑加入到反应器G中。1320L乙酸乙酯加入到反应器G中，然后反应器G的物料在20℃±5℃搅拌不少于1h。
C.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷
30kg水加入到反应器D中，然后反应器D的物料搅拌不少于10min。继而，反应器D的温度调节至回流(约75～77℃)。反应器D的物料达到回流后，4.6kg水加入到反应器G中，然后反应器G的物料搅拌不少于15min。继而，反应器G的物料转移到反应器D中。430L乙酸乙酯加入到反应器G中，然后反应器G的物料转移到反应器D中。继而，反应器D的温度调节至物料回流温度。反应器D的物料在回流下搅拌不少于1h。
1970L水加入到反应器D中。等待反应器D的物料冷却至40℃±5℃范围内，然后物料继续搅拌不少于15min。然后让物料静置沉降不少于30min。分离并去掉反应器D内的下层。
1970L水加入到反应器D中。等待反应器D的物料冷却至40℃±5℃范围内，然后物料继续搅拌不少于15min。然后让物料静置沉降不少于30min。分离并去掉反应器D内的下层。
1970L水加入到反应器D中。等待反应器D的物料冷却至40℃±5℃范围内，然后物料继续搅拌不少于15min。然后让物料静置沉降不少于30min。分离并去掉反应器D内的下层。
反应器的物料在真空(50～100mm汞柱)、最高夹套温度75℃和内部温度不超过50℃下蒸馏直至不再有馏出液冒出，从而获得(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄基氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
3110L甲醇加入到反应器D中并在55℃±5℃搅拌至全部固体溶解。174kg甲酸铵加入到反应器D中，并在55℃±5℃搅拌至全部固体都溶解。
在氮气氛下，55kg披钯炭(50％湿5％Pd/C)加入到反应器H(8,000L，衬玻璃)中。然后，反复两次给反应器H抽真空并充氮。在连续氮气气氛下，反应器D的物料转移到反应器H中。220L甲醇加入到反应器D中，然后反应器D的物料转移到反应器H中。反应器H的物料加热到55℃±5℃，然后在55℃±5℃搅拌不少于2h。继而，反应器H的夹套温度调节到45℃±5℃。
反应器H的物料趁热通过多层板(multiplate)过滤器(硅藻土)过滤到反应器I中。反应器I的物料在真空(50～100mm汞柱)(夹套温度不超过75℃，内部温度不超过50℃)下回流直至不再有馏出液冒出。
然后，在反应器I中加入1520L乙酸乙酯，物料在45℃±5℃搅拌至所有固体全部溶解，然后反应器I的物料在真空(50～100mm汞柱)(夹套温度不超过75℃，内部温度不超过50℃)下回流直至不再有馏出液冒出，结果获得目标化合物。
以上内容不过是本发明的举例说明，不拟将本发明限制在所公开的实施方案。在本领域技术人员看来显而易见的各种改变和变化旨在包括在所附权利要求书定义的本发明的实质范围内。
Claims (13)
1.一种制备式化合物的方法，
其中R3是低级烷基、羟烷基或环烷基烷基，并且P1和P2独立地选自氢和N-保护基团，该方法包含：使下式化合物：
其中P1和P2如上所定义，在惰性溶剂中与下式化合物反应其中R3如上所定义，R4是含氮杂环，其通过环氮原子键合在羰基基团上，其中杂环选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
2.权利要求1的方法，其中R4是咪唑基。
3.权利要求1的方法，其中P1和P2各自是苄基、R3是低级烷基且R4是咪唑基。
4.权利要求1的方法，其中P1和P2各自是苄基、R3是异丙基且R4是咪唑基。
5.权利要求1的方法，还包含水。
6.权利要求5的方法，其中水以约1％～约3％(重量/体积)的数量存在，按水的重量与反应混合物体积之比为基准计。
7.一种制备选自(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷和(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷的化合物的方法，该方法包含将(2S，3S，5S)-2-N，N-二苄氨基-3-羟基-5-氨基-1，6-二苯基己烷在惰性溶剂中与N-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑起反应。
8.权利要求7的方法，还包含水。
9.权利要求8的方法，其中水以约1％～约3％(重量/体积)的数量存在，按水的重量与反应混合物体积之比为基准计。
10.下式化合物，
其中R3是低级烷基、羟烷基或环烷基烷基，且R4是含氮杂环，其通过环氮原子键合在羰基基团上，所述杂环选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
11.权利要求10的化合物，其中R3是低级烷基且R4是咪唑基。
12.权利要求10的化合物，其中R3是异丙基且R4是咪唑基。
13.化合物N-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑。
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