DE60128367T2 - Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von retroviralen proteaseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Intermediate, die in der Synthese von HIV-Proteaseinhibitoren verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Verbindungen, die Inhibitoren von Human Immunodeficiency Virus-(HIV-)Protease sind, sind nützlich zur Hemmung von HIV-Protease in vitro und in vivo und zur Hemmung einer HIV-Infektion. Beispiele für HIV-Proteaseinhibitoren schließen die Verbindung mit der Formel I ein:
    Figure 00010001
    die auch bekannt ist als ((2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan oder Iopinavir. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I und Analogen davon werden bereitgestellt im U.S.-Patent Nr. 5,914,332 , erteilt am 22. Juni 1999.
  • Ein Intermediat, das nützlich ist zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I und der Analoge davon, ist eine Verbindung mit der Formel II:
    Figure 00020001
    worin R3 Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkylalkyl ist und P1 und P2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und einer N-Schutzgruppe. Bevorzugte Verbindungen mit der Formel II sind diejenigen, worin R3 Niederalkyl ist, P1 und P2 Wasserstoff sind oder P1 und P2 Benzyl sind. Stärker bevorzugte Verbindungen mit der Formel II sind diejenigen, worin R3 Isopropyl ist und P1 und P2 Wasserstoff sind oder worin R3 Isopropyl ist und P1 und P2 Benzyl sind.
  • Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel II sind im U.S.-Patent Nr. 5,914,332 offenbart. Diese Verfahren beinhalten die Reaktion einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00020002
    worin P1 Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe ist und P2 eine N-Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00030001
    worin R3 Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, oder einem Salz oder einem aktivierten Ester davon.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel III sind diejenigen, worin P1 und P2 N-Schutzgruppen sind. Am stärksten bevorzugte Verbindungen mit der Formel III sind diejenigen, worin sowohl P1 als auch 22 Benzyl sind. Am stärksten bevorzugt wird die Verbindung mit Formel III, die (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan ist.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel IV sind diejenigen, worin R3 Niederalkyl ist. Am stärksten bevorzugte Verbindungen mit der Formel IV sind diejenigen, worin R3 Isopropyl ist. Ebenfalls bevorzugt werden die Säurechloridderivate der Verbindungen mit der Formel IV. Am stärksten bevorzugt wird die Verbindung mit der Formel IV, die 2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onylββ)-3-methylbutansäure ist, und die Verbindung mit der Formel IV, die 2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onylββ)-3-methylbutanoylchlorid ist.
  • In dem offenbarten Verfahren wird (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan mit 2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onylββ)-3-methylbutanoylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel (Ethylacetat oder Ethylacetat/DMF) mit Imidazol als Base zur Reaktion gebracht. Dieses Verfahren ist jedoch aus vielen Gründen nicht zur großtechnischen Herstellung geeignet, einschließlich instabiler Intermediate, geringer Erträge und Katalysatorvergiftung. Im Speziellen ist das Säurechlorid relativ instabil, und die Verwendung von Thionylchlorid zur Herstellung des Säurechlorids führt zu Verunreinigungen, die den Katalysator, der in einer späteren Reaktion verwendet wird, vergiften. Zusätzlich findet unter den angewandten Reaktionsbedingungen eine gewisse Racemisierung der Aminosäuren-Seitenkette statt.
  • Daher besteht weiterhin die Notwendigkeit verbesserter Verfahren zur Herstellung von Intermediaten, die in der Synthese von HIV-Proteaseinhibitoren verwendet werden, einschließlich Verbindungen mit der Formel I wie oben definiert.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Intermediate zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel II:
    Figure 00040001
    worin R3 Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkylalkyl ist und P1 und P2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und einer N-Schutzgruppe, umfassend die Reaktion einer Verbindung mit der Formel III:
    Figure 00040002
    worin P1 Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe ist und P2 eine N-Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00050001
    worin R3 Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkylalkyl ist und R4 ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, durch ein Ringstickstoffatom gebunden an die Carbonylgruppe, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl und Benzotriazolyl.
  • In einem bevorzugten Verfahren der Erfindung sind P1 und P2 N-Schutzgruppen, R3 ist Niederalkyl und R4 ist Imidazolyl. In einem am stärksten bevorzugten Verfahren der Erfindung sind sowohl P1 als auch P2 Benzyl, R3 ist Isopropyl und R4 ist Imidazolyl.
  • In einem Verfahren der Erfindung wird die Verbindung mit der Formel III mit der Verbindung mit Formel V in einem Molverhältnis von ungefähr 1,0 Mol der Verbindung mit Formel III bis ungefähr 1,3 Mol der Verbindung mit Formel V zur Reaktion gebracht. Ein bevorzugtes Verhältnis ist von ungefähr 1,0 bis ungefähr 1,2. Ein am stärksten bevorzugtes Verhältnis ist von ungefähr 1,0 bis ungefähr 1,15.
  • Geeignete Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind inerte Lösungsmittel, wie z. B. Isopropylacetat, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF), Methyl-t-butylether und Ähnliches. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung ist Ethylacetat.
  • Das Verfahren der Erfindung kann bei einer Temperatur von ungefähr 15°C bis ungefähr 100°C durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur für das Verfahren der Erfindung ist ungefähr die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die am stärksten bevorzugte Temperatur für das Verfahren der Erfindung beträgt von ungefähr 75°C bis ungefähr 80°C.
  • Das Verfahren der Erfindung wird durch die Anwesenheit von Wasser beschleunigt. Die bevorzugte Menge Wasser, die in der Reaktionsmischung vorhanden ist, beträgt von ungefähr 1% bis ungefähr 3% (Gewicht/Volumen), basierend auf dem Verhältnis der Menge Wasser (in Gramm) zu dem Gesamtvolumen (in ml) der Reaktionsmischung.
  • Die Verbindung mit der Formel V wird hergestellt durch die Reaktion von Carbonsäure IV (ungefähr 1,00 Mol) mit Carbonyldiimidazol (ungefähr 1,05 Mol) in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Isopropylacetat, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF), Methyl-t-butylether und dergleichen, bei einer Temperatur von von ungefähr 15°C bis ungefähr 50°C. Vorzugsweise wird Carbonsäure IV mit R4-C(O)-R4, R4-C(S)-R4 oder R4-S(O)-R4, worin R4 wie oben definiert ist (vorzugsweise Carbonyldiimidazol), in Ethylacetat bei ungefähr 15°C zur Reaktion gebracht.
  • Obwohl die Verbindung mit der Formel V isoliert werden kann, wird sie vorzugsweise hergestellt und dann (ohne Isolierung und Reinigung) mit der Verbindung von Formel III in einem Eintopfverfahren zur Reaktion gebracht.
  • Die Verbindung mit der Formel II, worin P1 und P2 jeweils Benzyl sind, kann dann debenzyliert werden, und die resultierende Verbindung mit der Formel II, worin P1 und P2 jeweils Wasserstoff sind (als (S)-Pyroglutamin-Hydrogensalz), kann mit 2,6-Dimethylphenoxyacetylchlorid zur Reaktion gebracht werden (wie im U.S.-Patent Nr. 5,914,332 offenbart), um Iopinavir zu liefern.
  • Der Begriff „Niederalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Repräsentative Beispiele für Niederalkylgruppen schließen Gruppen wie Z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Ringe hat. Repräsentative Cycloalkylgruppen schließen z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornan, Bicyclo[2.2.2]oktan und dergleichen ein.
  • Der Begriff „(Cycloalkyl)alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist. Repräsentative Beispiele für (Cycloalkyl)alkylgruppen schließen Gruppen wie z. B.
  • Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylethyl und Ähnliches ein.
  • Der Begriff "N-Schutzgruppe" oder „N-geschützt", wie hierin verwendet, bezeichnet diejenigen Gruppen, die dazu dienen sollen, den N-Terminus einer Aminosäure oder eines Peptids zu schützen oder eine Aminogruppe während synthetischer Verfahren vor unerwünschten Reaktionen zu schützen. Häufig verwendete N-Schutzgruppen sind offenbart in T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und Ähnliches; Sulfonylgruppen, wie z. B. Benzensulfonyl, p-Toluensulfonyl und Ähnliches; Sulfenylgruppen, wie z. B. Phenylsulfenyl (Phenyl-S-), Triphenylmethylsulfenyl (Trityl-S-) und Ähnliches; Sulfinylgruppen, wie z. B. p-Methylphenylsulfinyl (p-Methylphenyl-S(O)-), t-Butylsulfinyl (t-Bu-S(O)-) und Ähnliches; Carbamat bildende Gruppen, wie z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitro-phenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und Ähnliches; Alkylgruppen, wie z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und Ähnliches; p-Methoxyphenyl und Ähnliches und Silylgruppen, wie z. B. Trimethylsilyl und Ähnliches. Bevorzugte N-Schutzgruppen schließen Benzyl und Ähnliches ein.
  • Die folgenden Beispiele werden geliefert, um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern.
  • Beispiel 1
  • (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • A. (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan
  • 11,5 Gramm Natriumborhydrid wurden in 292 Gramm Ethylenglykoldimethylether (DME) suspendiert und auf nicht weniger als –5°C gekühlt. In einem zweiten Kolben wurden 70,4 Gramm Methansulfonsäure (methane sulfonic acid, MSA) langsam zu 28,0 Gramm Ethylenglykoldimethylether gegeben, wobei die Temperatur bei nicht mehr als 35°C gehalten wurde. Die MSA-Lösung wurde auf nicht mehr als 25°C gekühlt und in die Natriumborhydrid-Suspension übertragen, wobei die Temperatur bei nicht mehr als 5°C gehalten wurde. In einem separaten Kolben wurden 50 gm(ββ) 2-Amino-5S-dibenzylamino-4-oxo-1,6-diphenylhexan ( U.S.-Patent Nr. 5,491,253 ) in einer Mischung aus 91,7 Gramm Ethylenglykoldimethylether und 50,0 Gramm Isopropylalkohol aufgelöst. Diese Lösung wurde in die Natriumborhydrid-/MSA-Lösung übertragen, wobei die Temperatur bei nicht mehr als 25°C gehalten wurde. Der Inhalt des Kolbens wurde mindestens 1 Stunde lang bei 15 bis 25°C gerührt. Dann wurde der Inhalt auf nicht mehr als –3°C gekühlt, und 53,0 Gramm Triethanolamin wurden hinzugefügt, wobei die Temperatur bei nicht mehr als 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt, und eine Lösung aus 7,1 Gramm Natriumborhydrid in 79,4 Gramm Dimethylacetamid wurde hinzugefügt, wobei die Temperatur bei nicht mehr als 10°C gehalten wurde. Dann wurden 240,2 Gramm destilliertes Wasser hinzugefügt, und die Inhalte wurden bei 10 bis 30°C mindestens 30 Minuten lang gemischt. 121,2 Gramm Methyl-t-butylether wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde mindestens 30 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden sich trennen gelassen, und die wässerige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung gewaschen, die aus 16,5 Gramm Natriumhydroxid und 150,2 Gramm destilliertem Wasser hergestellt worden war. Die Schichten wurden sich trennen gelassen, und die wässerige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, die aus 16,5 Gramm Natriumchlorid und 109,7 Gramm destilliertem Wasser hergestellt worden war. Die Schichten wurden sich trennen gelassen, und die wässerige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei nicht mehr als 75°C destilliert. Der Rest wurde in 196,5 Gramm Ethylacetat aufgelöst. 5,0 Gramm destilliertes Wasser wurden hinzugefügt.
  • B. N-(2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)imidazol
  • Eine Mischung, die 24,8 Gramm 2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutansäure ( U.S. 5,914,332 ) und 21,0 Gramm Carbonyldiimidazol in 147,5 Gramm Ethylacetat enthielt, wurde bei 15 bis 25°C mindestens 1 Stunde lang gerührt.
  • C. (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • 0,6 Gramm destilliertes Wasser wurden zu der Lösung gegeben, die aus Beispiel 1, Schritt B, resultierte, und der Inhalt wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt. Die Lösung, die aus Beispiel 1, Schritt A, resultierte, wurde auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung, die aus Beispiel 1, Schritt B, resultierte, wurde in den Kolben gegeben, der die Rückflusslösung enthielt, die aus Beispiel 1, Schritt A, resultierte, und unter Rückfluss mindestens 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und 246,2 Gramm destilliertes Wasser wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht wurde drei zusätzliche Male gewaschen, wobei bei jeder Wäsche 246,2 Gramm destilliertes Wasser verwendet wurden. Die organische Schicht wurde dann unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei nicht mehr als 75°C destilliert, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • ((2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • A. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • Das Produkt von Beispiel 1, Schritt C, wurde unter Erhitzen auf 55°C, falls nötig, in 307,5 Gramm Methanol aufgelöst. Nach Hinzufügen von 21,8 Gramm Ammoniumformiat und 6,9 Gramm Palladium auf Kohlenstoff zu der Lösung wurde die Reaktion mindestens 2 Stunden lang bei 50 bis 60°C gerührt. Der Inhalt wurde durch eine Schicht Filtrationshilfe filtriert. Der Kolben und der Filter wurden mit 85,6 Gramm Methanol gespült. Die kombinierten Filtrate wurden unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei nicht mehr als 75°C destilliert. Der Rückstand wurde in 171,3 Gramm Ethylacetat aufgelöst, falls nötig, unter Erhitzung auf 50°C, und unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei nicht mehr als 75°C konzentriert. Der Rückstand wurde in 262,1 Gramm Ethylacetat aufgelöst, falls nötig, unter Erhitzung auf 50°C. Eine Probe wurde auf Feuchtigkeit analysiert, um den Grenzwert von 0,2% einzuhalten, wobei die Destillation und die Hinzugabe von Ethylacetat wiederholt wurden, wenn der Grenzwert nicht eingehalten wurde. Die Destillation des Lösungsmittels ergab die gewünschte Verbindung.
  • B. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan(S-pyroglutamin-Hydrogensalz)
  • Das Produkt von Beispiel 2, Schritt A, wurde in 262,1 Gramm Ethylacetat aufgelöst, unter Erhitzung auf 50°C, falls nötig. 79,6 Gramm Dimethylformamid wurden hinzugefügt, und die Lösung wurde auf 52°C erhitzt. Eine Lösung aus 14,6 Gramm S-Pyroglutaminsäure in 30,0 Gramm Dimethylformamid wurde hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 52°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 52°C gerührt, bis das Pyroglutamatsalz präzipitierte. Wenn die Präzipitation nicht einsetzte, konnte die Charge mit 0,05 Gramm (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan(S-pyroglutamin-Hydrogensalz)-Impfkristallen angeimpft werden ( U.S.-Patent Nr. 5,914,332 ). Sobald die Präzipitation einsetzte, wurde die Charge bei 52°C mindestens 1 Stunde lang gerührt, dann auf 20°C gekühlt und mindestens 5 Stunden lang gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit 128,5 Gramm Ethylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumtrockenschrank unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei nicht mehr als 65°C getrocknet, um 55,6 Gramm der gewünschten Verbindung zu ergeben.
  • C. ((2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • Das Produkt von Beispiel 2, Schritt B, wird mit 2,6-Dimethylphenoxyacetylchlorid gemäß dem Verfahren, das im U.S.-Patent Nr. 5,914,332 beschrieben ist, zur Reaktion gebracht, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • A. (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan
  • 560 l Ethylenglykoldimethylether wurden in Reaktor A (1.000 l, mit Glasauskleidung) geladen. Unter Rühren wurde der Inhalt des Reaktors auf nicht mehr als 5°C gekühlt. 104 kg Natriumborhydrid wurden in Reaktor B (10.000 l, rostfreier Stahl) geladen. Klumpen von Natriumborhydrid wurden vor dem Beladen des Reaktors zerbrochen. 2400 l Ethylenglykoldimethylether wurden in den Reaktor B geladen, der das Natriumborhydrid enthielt. Während des Rührens wurde der Inhalt von Reaktor B auf nicht mehr als –10°C abgekühlt. 624 kg Methansulfonsäure wurden in den Reaktor A gegeben, wobei während des Hinzugebens eine Innentemperatur von nicht mehr als 30°C aufrechterhalten wurde.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 400 kg 2-Amino-5-S-dibenzylamino-4-oxo-1,6-diphenylhex-2-en in Reaktor C (3.500 l, rostfreier Stahl) geladen. 850 l Ethylenglykoldimethylether wurden in Reaktor C geladen. 510 l Isopropylalkohol wurden in Reaktor C geladen. Die Inhalte von Reaktor C wurden gemischt, bis die Feststoffe in Lösung waren.
  • Der Inhalt von Reaktor A wurde in Reaktor B übertragen, während eine Temperatur von nicht mehr als 5°C in Reaktor B aufrechterhalten wurde. Der Inhalt von Reaktor C wurde in Reaktor B übertragen, während in Reaktor B eine Temperatur von nicht mehr als 25°C aufrechterhalten wurde. Nach Abschluss der Hinzugabe wurde die Temperatur des Inhalts von Reaktor B auf 20°C ±5°C eingestellt.
  • 250 l Ethylenglykoldimethylether wurden in Reaktor C geladen, und dann wurde der Inhalt von Reaktor C in Reaktor B übertragen. Der Inhalt von Reaktor B wurde mindestens 6 Stunden lang bei 20°C ±5°C gerührt. Der Inhalt von Reaktor B wurde dann auf nicht mehr als –3°C abgekühlt.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Reaktor C mit 57 kg Natriumborhydrid beladen. Klumpen von Natriumborhydrid wurden zerbrochen, bevor sie in den Reaktor geladen wurden. Mit Hilfe einer Pumpe wurden 635 kg Dimethylacetamid unter Rühren in Reaktor C geladen. Mit Hilfe einer Pumpe wurden 424 kg Triethanolamin in Reaktor B geladen, während die Temperatur des Inhalts von Reaktor B bei nicht mehr als 5°C gehalten wurde. Nachdem die Hinzugabe abgeschlossen war, wurde der Inhalt von Reaktor B auf nicht mehr als –3°C abgekühlt.
  • Der Inhalt von Reaktor C wurde in Reaktor B übertragen, während die Temperatur des Inhalts von Reaktor B bei nicht mehr als 10°C gehalten wurde. Nachdem die Hinzugabe abgeschlossen war, wurde die Temperatur des Inhalts von Reaktor B auf 15°C ±5°C eingestellt, und er wurde mindestens 1 Stunde lang bei 15°C ±5°C gerührt.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Reaktor D (12.000 l, rostfreier Stahl) mit 1920 l Wasser beladen, und die Reaktorhülle wurde auf 5°C ±5°C gekühlt. Unter Rühren des Inhalts von Reaktor D wurde der Inhalt von Reaktor B in Reaktor D übertragen und die Temperatur des Inhalts von Reaktor D bei nicht mehr als 30°C gehalten. 100 l Ethylenglykoldimethylether wurden in Reaktor B geladen; dann wurde der Inhalt von Reaktor B in Reaktor D übertragen.
  • Der Inhalt von Reaktor D wurde bei 20°C ±5°C mindestens 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Rühren unterbrochen, und der Inhalt von Reaktor D wurde mindestens eine Stunde lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor D wurde in Reaktor E (1.000 l, rostfreier Stahl) abgetrennt. 1310 l Methyltert-butylether wurden in Reaktor E geladen, und der Inhalt von Reaktor E wurde bei 20°C ±5°C mindestens 15 Minuten lang gerührt. Nach dem Rühren wurde der Inhalt von Reaktor E mindestens 1 Stunde lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor E wurde abgetrennt und entfernt.
  • Der Inhalt von Reaktor E wurde in Reaktor D übertragen. Der Inhalt von Reaktor D wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt. Nach Abschluss des Rührens wurde der Inhalt von Reaktor D mindestens 15 Minuten lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor D wurde abgetrennt und entfernt.
  • 1200 l Wasser wurden in Reaktor E geladen. 132 kg Natriumhydroxid-Pellets wurden in Reaktor E geladen. Der Inhalt von Reaktor E wurde gerührt, bis sich alle Feststoffe aufgelöst hatten.
  • Der Inhalt von Reaktor E wurde dann in Reaktor D übertragen, und der Inhalt von Reaktor D wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Inhalt von Reaktor D mindestens 15 Minuten lang absetzen gelassen. Die untere wässerige Schicht in Reaktor D wurde abgetrennt und entfernt.
  • 880 l Wasser wurden in Reaktor E geladen. 132 kg Natriumchlorid wurden in Reaktor E geladen, gefolgt von Rühren, bis sich alle Feststoffe aufgelöst hatten. Dann wurde der Inhalt von Reaktor E in Reaktor D übertragen. Der Inhalt von Reaktor D wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt und dann mindestens 30 Minuten lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor D wurde abgetrennt und entfernt.
  • Der Inhalt von Reaktor D wurde unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei einer maximalen Hüllentemperatur von 75°C destilliert, bis kein Destillat mehr kondensierte. 1740 l Ethylacetat wurden in Reaktor D geladen und bei nicht mehr als 50°C gerührt, bis sich alle Feststoffe aufgelöst hatten. Wenn sich alle Feststoffe aufgelöst hatten, wurde der Inhalt von Reaktor D auf 20°C ±5°C gekühlt.
  • B. N-(2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)imidazol
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Reaktor G (6.000 l, mit Glasauskleidung) mit 199 kg N-(2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutansäure beladen ( U.S.-Patent Nr. 5,914,332 ). 175 kg Carbonyldiimidazol wurden in Reaktor G geladen. 1320 l Ethylacetat wurden in Reaktor G geladen, und der Inhalt von Reaktor G wurde mindestens 1 Stunde bei 20°C ±5°C gerührt.
  • C. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan
  • 30 kg Wasser wurden in Reaktor D geladen, und der Inhalt von Reaktor D wurde mindestens 10 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Temperatur von Reaktor D auf Rückfluss (ca. 75–77°C) eingestellt. Nachdem der Inhalt von Reaktor D Rückfluss erreicht hatte, wurden 4,6 kg Wasser in Reaktor G geladen, und der Inhalt von Reaktor G wurde mindestens 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Inhalt von Reaktor G in Reaktor D übertragen. 430 Liter Ethylacetat wurden in Reaktor G geladen, und dann wurde der Inhalt von Reaktor G in Reaktor D übertragen. Dann wurde die Temperatur von Reaktor D erneut angepasst, um den Inhalt auf Rückfluss zu bringen. Der Inhalt von Reaktor D wurde bei Rückfluss mindestens 1 Stunde lang gerührt.
  • 1970 Liter Wasser wurden in Reaktor D geladen. Es wurde darauf gewartet, dass der Inhalt von Reaktor D sich auf den Temperaturbereich von 40°C ±5°C abkühlte, und der Inhalt wurde weiterhin mindestens 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Inhalt mindestens 30 Minuten lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor D wurde abgetrennt und entfernt.
  • 1970 Liter Wasser wurden in Reaktor D geladen. Es wurde darauf gewartet, dass der Inhalt von Reaktor D sich auf den Temperaturbereich von 40°C ±5°C abkühlte, und der Inhalt wurde weiterhin mindestens 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Inhalt mindestens 30 Minuten lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor D wurde abgetrennt und entfernt.
  • 1970 Liter Wasser wurden in Reaktor D geladen. Es wurde darauf gewartet, dass der Inhalt von Reaktor D sich auf den Temperaturbereich von 40°C ±5°C abkühlte, und der Inhalt wurde weiterhin mindestens 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Inhalt mindestens 30 Minuten lang absetzen gelassen. Die untere Schicht in Reaktor D wurde abgetrennt und entfernt.
  • Der Inhalt von Reaktor D wurde unter Vakuum (50–100 mm Hg) bei einer maximalen Hüllentemperatur von 75°C und einer Innentemperatur von nicht mehr als 50°C destilliert, bis kein Destillat mehr kondensierte, um (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan zu ergeben.
  • 3110 Liter Methanol wurden in Reaktor D geladen und bei 55°C ±5°C gerührt, bis alle Feststoffe sich aufgelöst hatten. 174 kg Ammoniumformiat wurden in Reaktor D geladen und bei 55°C ±5°C gerührt, bis alle Feststoffe sich aufgelöst hatten.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 55 kg Palladium auf Kohlenstoff (50% nass 5% Pd/C) in Reaktor H (8.000 l, mit Glasauskleidung) geladen. Dann wurde Reaktor H zweimal geleert und mit Stickstoff gefüllt. Unter einer fortbestehenden Stickstoffatmosphäre wurde der Inhalt von Reaktor D in Reaktor H übertragen. 220 Liter Methanol wurden in Reaktor D geladen, und dann wurde der Inhalt von Reaktor D in Reaktor H übertragen. Der Inhalt von Reaktor H wurde auf 55°C ±5°C erhitzt und mindestens 2 Stunden lang bei 55°C ±5°C gerührt. Dann wurde die Hüllentemperatur von Reaktor H auf 45°C ±5°C eingestellt.
  • Der Inhalt von Reaktor H wurde durch eine Etagennutsche (Diatomeenerde) heiß in Reaktor I filtriert. Der Inhalt von Reaktor I wurde unter Vakuum (50–100 mm Hg) unter Rückfluss erhitzt (Hüllentemperatur nicht mehr als 75°C und Innentemperatur nicht mehr als 50°C), bis kein Destillat mehr kondensierte.
  • Der Reaktor I wurde dann mit 1520 l Ethylacetat beladen, der Inhalt wurde bei 45°C ±5°C gerührt, bis alle Feststoffe sich aufgelöst hatten, und der Inhalt von Reaktor I wurde unter Vakuum (50–100 mm Hg) am Rückflusskühler gekocht (Hüllentemperatur nicht mehr als 75°C und Innentemperatur nicht mehr als 50°C), bis kein Destillat mehr kondensierte, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Das oben Stehende ist nur exemplarisch für die Erfindung und dient nicht dazu, die Erfindung auf die offenbarten Ausführungsformen zu beschränken.

Claims (13)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00180001
    worin R3 Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und P1 und P2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und einer N-Schutzgruppe, umfassend das Reagieren einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00180002
    worin P1 und P2 wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00190001
    worin R3 wie oben definiert ist, und R4 ist ein Stickstoff-enthaltender Heterozyklus, durch ein Ring-Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden, worin der Heterozyklus gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl und Benzotriazolyl.
  2. Das Verfahren von Anspruch 1, worin R4 Imidazolyl ist.
  3. Das Verfahren von Anspruch 1, worin P1 und P2 jeweils Benzyl sind, R3 ist Niederalkyl und R4 ist Imidazolyl.
  4. Das Verfahren von Anspruch 1, worin P1 und P2 jeweils Benzyl sind, R3 ist Isopropyl und R4 ist Imidazolyl.
  5. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, das weiter Wasser umfaßt.
  6. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das Wasser in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 3% (Gewicht/Volumen) vorhanden ist, basierend auf dem Gewichtsverhältnis des Wassers zu dem Volumen der Reaktionsmischung.
  7. Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung gewählt aus (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-(2S(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexan, umfassend das Reagieren von (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan in einem inerten Lösungsmittel mit N-(2S-(1- Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)imidazol.
  8. Das Verfahren gemäß Anspruch 7, das weiter Wasser umfaßt.
  9. Das Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Wasser in der Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 3% (Gewicht/Volumen) vorhanden ist, basierend auf dem Gewichtsverhältnis des Wassers zu dem Volumen der Reaktionsmischung.
  10. Eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00200001
    worin R3 Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Cycloalkylalkyl ist und R4 ist ein Stickstoff-enthaltender Heterozyklus, durch ein Ring-Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl und Benzotriazolyl.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R3 Niederalkyl ist und R4 Imidazolyl ist.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R3 Isopropyl ist und R4 Imidazolyl ist.
  13. Die Verbindung N-(2S-(1-Tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanyl)imidazol.
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