KR100806533B1 - 레트로바이러스성 프로테아제 억제제를 제조하기 위한방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ((2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 및 이의 동족체의 합성에 사용되는 방법 및 중간체를 제공한다.
((2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산, HIV 프로테아제 억제제, 동족체, 환 질소원자, 질소 함유 헤테로사이클
Description
본 발명은 HIV 프로테아제 억제제의 합성에 사용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다.
발명의 배경
사람 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제의 억제제인 화합물은 시험관내 및 생체내 HIV 프로테아제를 억제하기에 유용하며 HIV 감염을 억제하기에 유용하다. HIV 프로테아제 억제제의 예는 ((2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 또는 로피나비르(lopinavir)로서도 공지되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I의 화합물 및 이의 동족체의 제조방법은 본 명세서에 참고로 인용되어 있는, 1999년 6월 22일에 허여된 미국 특허 제5,914,332호에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 동족체를 제조하기에 유용한 중간체는 화학식 II의 화합물이다:
위의 화학식 II에서,
R3은 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
P1 및 P2는 수소 및 N-보호 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 R3이 저급 알킬이고 P1 및 P2가 수소이거나 P1 및 P2가 벤질인 화합물이다. 보다 바람직한 화학식 II의 화합물은 R3이 이소프로필이고 P1 및 P2가 수소인 화합물이거나 R3이 이소프로필이고 P1 및 P2가 벤질인 화합물이다.
화학식 II의 화합물의 제조방법은 미국 특허 제5,914,332호에 기재되어 있다. 당해 방법은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 활성화 에스테르와 반응시킴을 포함한다:
위의 화학식 III 및 화학식 IV에서,
P1은 수소 또는 N-보호 그룹이고,
P2는 N-보호 그룹이고,
R3은 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이다.
바람직한 화학식 III의 화합물은 P1 및 P2가 N-보호 그룹인 화합물이다. 가장 바람직한 화학식 III의 화합물은 P1과 P2가 둘 다 벤질인 화합물이다. 가장 매우 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산이다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 R3이 저급 알킬인 화합물이다. 가장 바람직한 화학식 IV의 화합물은 R3이 이소프로필인 화합물이다. 또한, 바람직한 것은 화학식 IV의 화합물의 산 클로라이드 유도체이다. 가장 매우 바람직한 화학식 IV의 화합물은 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부탄산 및 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일 클로라이드이다.
기재된 공정에 있어서, (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산을 염기로서의 이미다졸과 함께 적합한 용매(에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/DMF) 속에서 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일 클로라이드와 반응시킨다. 그러나, 당해 공정은 불안정한 중간체, 저수율 및 촉매 독성을 포함하는 많은 이유들로 인해 대규모 제조에는 적합하지 않다. 특히, 산 클로라이드는 비교적 불안정하며 산 클로라이드의 제조에 티오닐 클로라이드를 사용하면 후속 반응에 사용되는 촉매를 독성화할 수 있는 불순물이 유도된다. 또한, 사용되는 반응 조건하에 아미노산 측쇄의 상당한 라세미화가 발생한다.
따라서, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, HIV 프로테아제 억제제의 합성에 사용되는 중간체의 개선된 제조방법이 계속 요망된다.
발명의 설명
본 발명은 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다:
화학식 II
위의 화학식 II에서,
R3은 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
P1 및 P2는 수소 및 N-보호 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
P1은 수소 또는 N-보호 그룹이고,
P2는 N-보호 그룹이다.
화학식 V
위의 화학식 V에서,
R3은 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬이고,
R4는 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 환 질소원자를 통해 카보닐 그룹에 결합된 질소 함유 헤테로사이클이다.
본 발명의 바람직한 공정에 있어서, P1 및 P2는 N-보호 그룹이고, R3은 저급 알킬이고, R4는 이미다졸릴이다. 본 발명의 가장 바람직한 공정에 있어서, P1과 P
2는 둘 다 벤질이고, R3은 이소프로필이고, R4는 이미다졸릴이다.
본 발명의 공정에 있어서, 화학식 III의 화합물을 당해 화합물 약 1.0몰 대 화학식 V의 화합물 약 1.3몰의 몰 비로 화학식 V의 화합물과 반응시킨다. 바람직한 비율은 약 1.0 대 약 1.2이다. 가장 바람직한 비율은 약 1.0 대 약 1.15이다.
본 발명의 공정의 적합한 용매는 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 t-부틸 에테르 등과 같은 불활성 용매이다. 본 발명의 공정의 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 공정은 약 15 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 본 발명의 공정의 바람직한 온도는 대략 당해 용매의 환류 온도이다. 본 발명의 공정의 가장 바람직한 온도는 약 75 내지 약 80℃이다.
본 발명의 공정은 물의 존재하에 촉진된다. 반응 혼합물에 존재하는 물의 바람직한 양은, 반응 혼합물의 총 용적(mL)에 대한 물의 양(g)의 비율을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 3중량/용적%이다.
화학식 IV의 카복실산(약 1.00몰)을 약 15 내지 약 50℃의 온도에서 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 t-부틸 에테르 등과 같은 불활성 극성 용매 속에서 카보닐디이미다졸(약 1.05몰)과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조한다. 바람직하게는, 화학식 IV의 카복실산을 약 15℃의 에틸 아세테이트 속에서 R4-C(O)-R4, R4-C(S)-R4 또는 R4
-S(O)-R4[여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다(바람직하게는, 카보닐디이미다졸)]와 반응시킨다.
화학식 V의 화합물을 분리시키는 동안, 바람직하게는 이를 제조한 후, 원-포트 공정(one-pot process)으로 화학식 III의 화합물과 (분리 및 정제 없이) 반응시킨다.
P1 및 P2가 각각 벤질인 화학식 II의 화합물을 탈벤질화할 수 있고, P1 및 P2가 각각 수소인 ((S)-피로글루탐산염으로서의) 화학식 II의 생성된 화합물을 2,6-디메틸페녹시아세틸 클로라이드(미국 특허 제5,914,332호에 기재되어 있는 바와 같음)와 반응시켜 로피나비르를 수득할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 그룹의 대표적인 예는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등과 같은 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "사이클로알킬"이란 탄소원자 3 내지 10개와 환 1 또는 2개를 갖는 지방족 환 시스템을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬 그룹은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르난, 비사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "(사이클로알킬)알킬"이란 저급 알킬 라디칼에 결합되어 있는 사이클로알킬 그룹을 의미한다. (사이클로알킬)알킬 그룹의 대표적인 예는, 예를 들면, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸에틸 등과 같은 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "N-보호 그룹" 또는 "N-보호된"이란 합성 과정 중의 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노산 또는 펩티드의 N-말단, 또는 아미노 그룹을 보호하고자 하는 그룹을 의미한다. 통상 사용되는 N-보호 그룹은 문헌[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]에 기재되어 있다. N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등과 같은 아실 그룹; 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등과 같은 설포닐 그룹; 페닐설페닐(페닐-S-), 트리페닐메틸설페닐(트리틸-S-) 등과 같은 설페닐 그룹; p-메틸페닐설피닐(p-메틸페닐-S(O)-), t-부틸설피닐(t-Bu-S(O)-) 등과 같은 설피닐 그룹; 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보 닐, 페녹시카보닐, 4-니트로-페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등과 같은 카바메이트 형성 그룹; 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 알킬 그룹; p-메톡시페닐 등; 및 트리메틸실릴 등과 같은 실릴 그룹을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 벤질 등을 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1
(2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산
수소화붕소나트륨 11.5g을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME) 292g에 현탁시키고, 적어도 -5℃까지 냉각시킨다. 제2 플라스크에, 메탄 설폰산(MSA) 70.4g을 35℃ 이하의 온도를 유지시키면서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 28.0g에 서서히 가한다. MSA 용액을 25℃ 이하로 냉각시키고, 5℃ 이하의 온도를 유지시키면서 수소화붕소나트륨 현탁액으로 옮긴다. 별도의 플라스크에, 2-아미노-5S-디벤질아미노-4-옥소-1,6-디페닐헥산(미국 특허 제5,491,253호) 50g을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 91.7g과 이소프로필 알콜 50.0g과의 혼합물 속에 용해시킨다. 당해 용액을 25℃ 이하의 온도를 유지시키면서 수소화붕소나트륨/MSA 용액으로 옮긴다. 당해 플라스크의 내용물을 15 내지 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반한다.
이어서, 당해 내용물을 -3℃ 이하로 냉각시키고, 트리에탄올아민 53.0g을 5℃ 이하의 온도를 유지시키면서 가한다. 혼합물을 적어도 15분 동안 교반하고, 디메틸아세트아미드 79.4g 중의 수소화붕소나트륨 7.1g의 용액을 10℃ 이하의 온도를 유지시키면서 가한다. 이어서, 증류수 240.2g을 가하고, 당해 내용물을 적어도 30분 동안 10 내지 30℃에서 혼합한다. 메틸 t-부틸 에테르 121.2g을 가하고, 당해 혼합물을 적어도 30분 동안 교반한다. 층을 분리시키고, 수성층을 버린다. 유기층을 수산화나트륨 16.5g 및 증류수 150.2g으로부터 제조한 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 층을 분리시키고, 수성층을 버린다. 유기층을 염화나트륨 16.5g 및 증류수 109.7g으로부터 제조한 염화나트륨 용액으로 세척한다. 층을 분리시키고, 수성층을 버린다. 유기층을 75℃ 이하에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 증류시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 196.5g에 용해시킨다. 증류수 5.0g을 가한다.
B. N-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)이미다졸
에틸 아세테이트 147.5g 속에 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부탄산(미국 특허 제5,914,332호) 및 카보닐 디이미다졸 21.0g을 함유하는 혼합물을 15 내지 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반한다.
C. (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
증류수 0.6g을 실시예 1, 단계 B로부터 생성된 용액에 가하고, 내용물을 적 어도 15분 동안 교반한다. 실시예 1, 단계 A로부터 생성된 용액을 가열하여 환류시킨다. 실시예 1, 단계 B로부터 생성된 용액을 실시예 1, 단계 A로부터 생성된 환류 용액을 함유하는 플라스크로 옮기고, 적어도 1시간 동안 환류하에 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증류수 246.2g을 가한다. 당해 용액을 적어도 15분 동안 교반하고, 수성층을 분리시킨 다음, 버린다. 유기층을 매 회 증류수 246.2g을 사용하여 3회 추가로 세척한다. 유기층을 75℃ 이하에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 증류시켜 목적 생성물을 수득한다.
실시예 2
((2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1, 단계 C의 생성물을, 경우에 따라, 55℃로 가열하면서 메탄올 307.5g에 용해시킨다. 당해 용액에 암모늄 포르메이트 21.8g과 탄소상 팔라듐 6.9g을 가한 후, 반응물을 50 내지 60℃에서 적어도 2시간 동안 교반한다. 내용물을 여과 조제 패드로 통과시켜 여과한다. 플라스크와 필터를 메탄올 85.6g으로 세정한다. 합한 여액을 75℃ 이하에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 증류시킨다. 잔사를, 경우에 따라, 50℃로 가열하면서 에틸 아세테이트 171.3g에 용해시키고, 75℃ 이하에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 농축시킨다. 잔사를, 경우에 따라, 50℃ 로 가열하면서 에틸 아세테이트 262.1g에 용해시킨다. 샘플이 수분 한계치 0.2%에 충족되도록 샘플을 분석하고, 0.2%의 수분 한계치가 충족되지 않는 경우, 증류 및 에틸 아세테이트 첨가를 반복한다. 용매를 증류시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산(S-피로글루탐산염)
실시예 2, 단계 A의 생성물을, 경우에 따라, 50℃로 가열하면서 에틸 아세테이트 262.1g에 용해시킨다. 디메틸포름아미드 79.6g을 가하고, 당해 용액을 52℃로 가열한다. 52℃의 온도를 유지시키면서 디메틸포름아미드 30.0g 중의 S-피로글루탐산 14.6g의 용액을 가한다. 당해 혼합물을 피로글루탐산염이 침전될 때까지 52℃에서 교반한다. 침전이 개시되지 않은 경우, 배치는 (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산(S-피로글루탐산염) 종결정(미국 특허 제5,914,332호) 0.05g을 사용하여 시딩할 수 있다. 일단 침전이 개시되면 배치를 52℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고, 20℃로 냉각시킨 다음, 적어도 5시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트 128.5g을 사용하여 세척한다. 고체를 65℃ 이하에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 진공 오븐 속에서 건조시켜 목적 화합물을 55.6g 수득한다.
C. ((2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트 라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 2, 단계 B의 생성물을 미국 특허 제5,914,332호에 기재되어 있는 방법에 따라 2,6-디메틸페녹시-아세틸 클로라이드와 반응시켜 목적 생성물을 수득한다.
실시예 3
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 560L를 반응기 A(1,000L, 유리로 라이닝되어 있음)에 충전시킨다. 교반하면서, 반응기의 내용물을 5℃ 이하로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨 104kg을 반응기 B(10,000L, 스테인리스 강)에 충전시킨다. 수소화붕소나트륨 덩어리를 분쇄시킨 후 당해 반응기에 충전시킨다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 2,400L를, 수소화붕소나트륨을 함유하는 반응기 B에 충전시킨다. 교반하면서, 반응기 B의 내용물을 -10℃ 이하로 냉각시킨다. 첨가 동안에 30℃ 이하의 내부 온도를 유지시키면서 메탄설폰산 624kg을 반응기 A에 충전시킨다.
질소 대기하에, 2-아미노-5-S-디벤질아미노-4-옥소-1,6-디페닐헥스-2-엔 400kg을 반응기 C(3,500L, 스테인리스 강)에 충전시킨다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 850L를 반응기 C에 충전시킨다. 이소프로필 알콜 510L를 반응기 C에 충전시킨다. 고체가 용액이 될 때까지 반응기 C의 내용물을 혼합한다.
반응기 B의 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 반응기 A의 내용물을 반응기 B로 옮긴다. 반응기 B의 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 반응기 C의 내용물을 반응기 B로 옮긴다. 첨가를 완료한 후, 반응기 B의 내용물의 온도를 20±5℃로 조절한다.
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 250L를 반응기 C에 충전시키고, 반응기 C의 내용물을 반응기 B로 옮긴다. 반응기 B의 내용물을 20±5℃에서 적어도 6시간 동안 교반한다. 반응기 B의 내용물을 -3℃ 이하로 냉각시킨다.
질소 대기하에, 반응기 C를 수소화붕소나트륨 57kg으로 충전시킨다. 수소화붕소나트륨 덩어리를 분쇄시킨 후 반응기에 충전시킨다. 펌프를 사용하여, 디메틸아세트아미드 635kg을 교반하면서 반응기 C에 충전시킨다. 펌프를 사용하여, 반응기 B의 내용물의 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 트리에탄올아민 424kg을 반응기 B에 충전시킨다. 첨가를 완료한 후, 반응기 B의 내용물을 -3℃ 이하로 냉각시킨다.
반응기 B의 내용물의 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 반응기 C의 내용물을 반응기 B로 옮긴다. 첨가를 완료한 후, 반응기 B의 내용물의 온도를 15±5℃로 조절하고, 15±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반한다.
질소 대기하에, 반응기 D(12,000L, 스테인리스 강)를 물 1,920L로 충전시키고, 반응기 재킷을 5±5℃로 냉각시킨다. 반응기 D의 내용물을 교반하면서, 반응기 D의 내용물의 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 반응기 B의 내용물을 반응기 D로 옮긴다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 100L를 반응기 B에 충전시키고, 반응기 B의 내용물을 반응기 D로 옮긴다.
20±5℃에서의 반응기 D의 내용물을 적어도 30분 동안 교반한다. 이어서, 불연속 교반하고, 반응기 D의 내용물을 적어도 1시간 동안 정치시킨다. 반응기 D의 하층을 반응기 E(1,000L, 스테인리스 강)로 분리시킨다. 메틸 t-부틸 에테르 1,310L를 반응기 E에 충전시키고, 반응기 E의 내용물을 20±5℃에서 적어도 15분 동안 교반한다. 교반한 후, 반응기 E의 내용물을 적어도 1시간 동안 정치시킨다. 반응기 E의 하층을 분리시키고, 제거한다.
반응기 E의 내용물을 반응기 D로 옮긴다. 반응기 D의 내용물을 적어도 15분 동안 교반한다. 교반을 완료한 후, 반응기 D의 내용물을 적어도 15분 동안 정치시킨다. 반응기 D의 하층을 분리시키고, 제거한다.
물 12,00L를 반응기 E에 충전시킨다. 수산화나트륨 펠렛 132kg을 반응기 E에 충전시킨다. 반응기 E의 내용물을 고체가 전부 용해될 때까지 교반한다.
반응기 E의 내용물을 반응기 D에 옮기고, 반응기 D의 내용물을 적어도 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응기 D의 내용물을 적어도 15분 동안 정치시킨다. 반응기 D의 수성 하층을 분리시키고, 제거한다.
물 880L를 반응기 E에 충전시킨다. 염화나트륨 132kg을 반응기 E에 충전시키고, 고체가 전부 용해될 때까지 교반한다. 이어서, 반응기 E의 내용물을 반응기 D에 옮긴다. 반응기 D의 내용물을 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 30분 동안 정치시킨다. 반응기 D의 하층을 분리시키고, 제거한다.
반응기 D의 내용물을 더 이상 증류물이 배출되지 않을 때까지 75℃의 최대 재킷 온도에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 증류시킨다. 에틸 아세테이트 1,740L를 반응기 D에 충전시키고, 고체가 전부 용해될 때까지 50℃ 이하에서 교반한다. 고체가 전부 용해될 때, 반응기 D의 내용물을 20±5℃로 냉각시킨다.
B. N-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)이미다졸
질소 대기하에, 반응기 G(6,000L, 유리로 라이닝되어 있음)를 N-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸 부탄산(미국 특허 제5,914,332호) 199kg으로 충전시킨다. 카보닐 디이미다졸 175kg을 반응기 G에 충전시킨다. 에틸 아세테이트 1,320L를 반응기 G에 충전시키고, 반응기 G의 내용물을 20±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반한다.
C. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
물 30kg을 반응기 D에 충전시키고, 반응기 D의 내용물을 적어도 10분 동안 교반한다. 이어서, 반응기 D의 온도를 조절하여 환류시킨다(대략 75 내지 77℃). 반응기 D의 내용물이 환류에 도달한 후, 물 4.6kg을 반응기 G에 충전시키고, 반응기 G의 내용물을 적어도 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응기 G의 내용물을 반응기 D로 옮긴다. 에틸 아세테이트 430L를 반응기 G에 충전시키고, 반응기 G의 내용물을 반응기 D로 옮긴다. 이어서, 반응기 D의 온도를 조절하여 당해 내용물을 환류시킨다. 반응기 D의 내용물을 환류하에 적어도 1시간 동안 교반한다.
물 1,970L를 반응기 D에 충전시킨다. 반응기 D의 내용물을 대기시켜 40±5℃의 온도 범위로 냉각시키고, 당해 내용물을 적어도 15분 동안 계속 교반한다. 이어서, 당해 내용물을 적어도 30분 동안 정치시킨다. 반응기 D의 하층을 분리시키고, 제거한다.
물 1,970L를 반응기 D에 충전시킨다. 반응기 D의 내용물을 대기시켜 40±5℃의 온도 범위로 냉각시키고, 당해 내용물을 적어도 15분 동안 계속 교반한다. 이어서, 당해 내용물을 적어도 30분 동안 정치시킨다. 반응기 D의 하층을 분리시키고, 제거한다.
물 1,970L를 반응기 D에 충전시킨다. 반응기 D의 내용물을 대기시켜 40±5℃의 온도 범위로 냉각시키고, 당해 내용물을 적어도 15분 동안 계속 교반한다. 이어서, 당해 내용물을 적어도 30분 동안 정치시킨다. 반응기 D의 하층을 분리시키고, 제거한다.
반응기 D의 내용물을 더 이상 증류물이 배출되지 않을 때까지 75℃의 최대 재킷 온도 및 50℃ 이하의 내부 온도에서 진공(50 내지 100mmHg)하에 증류시켜 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 수득한다.
메탄올 3,110L를 반응기 D에 충전시키고, 고체가 전부 용해될 때까지 55±5℃에서 교반한다. 암모늄 포르메이트 174kg을 반응기 D에 충전시키고, 고체가 전부 용해될 때까지 55±5℃에서 교반한다.
질소 대기하에, 탄소상 팔라듐(50% 습윤화된 5% Pd/C)을 반응기 H(8,000L, 유리로 라이닝되어 있음)에 충전시킨다. 이어서, 반응기 H를 2회 배기시키고, 질소로 충전시킨다. 연속 질소 대기하에, 반응기 D의 내용물을 반응기 H로 옮긴다. 메탄올 220L를 반응기 D에 충전시키고, 반응기 D의 내용물을 반응기 H로 옮긴다. 반응기 H의 내용물을 55±5℃로 가열하고, 55±5℃에서 적어도 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응기 H의 재킷 온도를 45±5℃로 조절한다.
반응기 H의 내용물을 다중판 여과기(규조토)를 통해 반응기 I로 고온 여과한다. 반응기 I의 내용물을 증류물이 더 이상 배출되지 않을 때까지 진공(50 내지 100mmHg)(재킷 온도는 75℃ 이하이고 내부 온도는 50℃ 이하임)하에 환류시킨다.
반응기 I를 에틸 아세테이트 1,520L에 충전시키고, 당해 내용물을 고체가 전부 용해될 때까지 45±5℃에서 교반한 다음, 반응기 I의 내용물을 증류물이 더 이상 배출되지 않을 때까지 진공(50 내지 100mmHg)(재킷 온도는 75℃ 이하이고 내부 온도는 50℃ 이하임)하에 환류시켜 표제 화합물을 수득한다.
위에서 설명한 것은 본 발명을 단지 예시하는 것이지 당해 발명을 기재된 양태로 제한하려는 것은 아니다. 당해 분야의 숙련가에게는 변경 및 변화가 첨부된 청구범위에 정의되어 있는 본 발명의 고유 범위내에 속하는 것으로 명백히 생각된다.
Claims (13)
- 화학식 III의 화합물을 불활성 용매 속에서 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.화학식 II
화학식 III
화학식 V
위의 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 V에서,P1 및 P2는 수소 및 N-보호 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R3은 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬(여기서, 사이클로알킬은 1 또는 2개의 환을 갖는다)이고,R4는 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 환 질소원자를 통해 카보닐 그룹에 결합된 질소 함유 헤테로사이클이다. - 제1항에 있어서, R4가 이미다졸릴인 방법.
- 제1항에 있어서, P1 및 P2가 각각 벤질이고 R3이 C1-C6-알킬이고 R4가 이미다졸릴인 방법.
- 제1항에 있어서, P1 및 P2가 각각 벤질이고 R3이 이소프로필이고 R4 가 이미다졸릴인 방법.
- 제1항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 물이, 반응 혼합물의 용적에 대한 물의 중량비를 기준으로 하여, 1 내지 3중량/용적%의 양으로 존재하는 방법.
- (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산을 불활성 용매 속에서 N-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)이미다졸과 반응시킴을 포함하는, (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산 및 (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산으로부터 선택된 화합물의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 물이, 반응 혼합물의 용적에 대한 물의 중량비를 기준으로 하여, 1 내지 3중량/용적%의 양으로 존재하는 방법.
- 화학식 V의 화합물.화학식 V
위의 화학식 V에서,R3은 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬(여기서, 사이클로알킬은 1 또는 2개의 환을 갖는다)이고,R4는 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 환 질소원자를 통해 카보닐 그룹에 결합된 질소 함유 헤테로사이클이다. - 제10항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬이고 R4가 이미다졸릴인 화합물.
- 제10항에 있어서, R3이 이소프로필이고 R4가 이미다졸릴인 화합물.
- N-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)이미다졸릴인 화합물.
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