CS202019B2 - Process for preparing derivatives of thienothiazine - Google Patents
Process for preparing derivatives of thienothiazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS202019B2 CS202019B2 CS785744A CS574478A CS202019B2 CS 202019 B2 CS202019 B2 CS 202019B2 CS 785744 A CS785744 A CS 785744A CS 574478 A CS574478 A CS 574478A CS 202019 B2 CS202019 B2 CS 202019B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- thieno
- dioxide
- thiazine
- Prior art date
Links
- TZIJDLHRFZUDHD-UHFFFAOYSA-N 2h-thieno[2,3-e]thiazine Chemical class C1=CNSC2=C1SC=C2 TZIJDLHRFZUDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- MESFXNGUDNODTJ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NC=CC=C1 MESFXNGUDNODTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- SRXBPROHRKDGBA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(methylsulfamoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)SC=1C(O)=O SRXBPROHRKDGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- OUOHESLNBDOMIA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-3-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1SC=C2 OUOHESLNBDOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YXMHAMMSBBVRKK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-n-methylthiophene-3-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C=1C=C(Br)SC=1Br YXMHAMMSBBVRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXEZMVJAZXKXHR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromothiophene-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=C(Br)SC=1Br NXEZMVJAZXKXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBZUQWRRATBGE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-pyridin-2-ylthieno[3,2-e]thiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C=C(Cl)SC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GXBZUQWRRATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- LFZCTXWMMMOSPM-UHFFFAOYSA-L [K+].ClC1=CC(=C(S1)S(=O)(=O)[O-])C(=O)[O-].[K+] Chemical compound [K+].ClC1=CC(=C(S1)S(=O)(=O)[O-])C(=O)[O-].[K+] LFZCTXWMMMOSPM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JDYASCZHAZIKBI-UHFFFAOYSA-L [Na+].ClC1=CC(=C(S1)S(=O)(=O)[O-])C(=O)[O-].[Na+] Chemical compound [Na+].ClC1=CC(=C(S1)S(=O)(=O)[O-])C(=O)[O-].[Na+] JDYASCZHAZIKBI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- DDUIDBHEVOSXIL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-5-chlorothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(Cl)=C1NC(C)=O DDUIDBHEVOSXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPZOBNQJSPOUQK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)sulfamoyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CNS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC=C1C(=O)OC QPZOBNQJSPOUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWHIMNSVQOBMH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-3-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1SC(Cl)=C2 KNWHIMNSVQOBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical group COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUUZRITKBLZJX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl FBUUZRITKBLZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKSHSHZJOWSEC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)S1 JJKSHSHZJOWSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKCLDVBHWPHGR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[3,2-e]thiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C=CSC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 RTKCLDVBHWPHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCOPCPSHFWRPR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-pyrazin-2-ylthieno[3,2-e]thiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C=CSC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CN=CC=N1 ULCOPCPSHFWRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZODFXZKQMZHZIC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-chlorosulfonylthiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1S(Cl)(=O)=O ZODFXZKQMZHZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFOMTOMBMENIF-UHFFFAOYSA-N 5-sulfothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)C=1SC=C(C1)C(=O)O RNFOMTOMBMENIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFDAOAJMMCUGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1S(Cl)(=O)=O QVFDAOAJMMCUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGMIJCIBXSCQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodoacetate Chemical compound COC(=O)CI YDGMIJCIBXSCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVROEVEDPDFTH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamidothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC=C1NC(C)=O AVVROEVEDPDFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJYOUUOTAANAT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chlorothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(Cl)=C1N BVJYOUUOTAANAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBEOFMFJLNECSS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-thieno[3,2-e]thiazine-3-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)NC(C(=O)OC)=C(O)C2=C1SC=C2 SBEOFMFJLNECSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKHBPLPVNNASM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-thieno[3,2-e]thiazine-3-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)NC(C(=O)OC)=C(O)C2=C1SC(Cl)=C2 XYKHBPLPVNNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- IZBNHIWUATWXHK-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-amine Chemical compound NC1CCCN1 IZBNHIWUATWXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- GNZURZQWXDFTRN-UHFFFAOYSA-M sodium;2,5-dibromothiophene-3-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C=1C=C(Br)SC=1Br GNZURZQWXDFTRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových thiazinových derivátů, a to thienothiazinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
A tvoří s oběma uhlíkovými atomy skupiny
nebo přičemž čárkovaná čára tvoří v prvním a v posledním případě dvojnou vazbu,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí 2-th.iazolylovou skupinu, 4 methyl-2-thiazolovou skupinu,
4,5-diméthyl-2-thiazolylovou skupinu,
5-methyl-l,3,4-thiazolylovou skupinu,
2- pyrazinylovou skupinu, l,2,4-triazin-3-ylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu,
4- pyridylovou skupinu,
3- methyl-2-pyridylovou skupinu,
4- methyl-2-pyridylovou skupinu,
5- methyl-2-pyridylovou skupinu,
6-methyl-2-pyridylovou skupinu,
4.6- dimethyI-2-pyridylovou skupinu, 54soxazolylovou skupinu,
5-methyl-3-iso\azolylovou skupinu,
3,4-dimethyl-5-isoxazolylovou skupinu,
3.4- dimethyl-5-isoxazolylovou skupinu,
2.6- dimethyl-4-pyrimidinylovou skupinu nebo
1.2.3.4- tetrazol-5-ylovou skupinu nebo značí fenylový zbytek, který může být popřípadě substituovaný halogenem, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R3 značí atom halogenu a
R3’ značí vodíkový atom nebo atom halogenu, dále také jejich solí.
ži
Používaný výraz „alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy” označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terc.butylová skupina a podobně. Výraz „alkoxylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy” označuje příslušné hydrokarbonoxyskupiny. Označení „atom halogenu” se týká čtyř halogenů, tedy chloru, bromu, fluoru a jodu.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I značí skupiny R3, popřípadě R3’ chlor nebo brom, přičemž chlor je obzvláště výhodný. R1 značí přednostně methylovou skupinu a R2 představuje výhodně 2-thiazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu nebo 2-pyridylovou skupinu. Symbol A značí výhodně skupinu
nebo
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny 6-chlor-4-hydroxy-3-methyl-3- (2-pyridylkarbamoy 1 ] -2H-thieno (2,3-e) -l,2-thiazin-l,l-dioxid a 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridyl-karbamoyl) -2H-thieno (3,2-e) -l,2-thiazin-l,l-dióxid.
Thiazinové deriváty obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém má R2 výše uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce II а III mohou reagovat za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné alkoholy, jako je například ethylalkohol a podobně, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobně, halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, chlorbenzen, methylenchlorid, tetrachlormethan a podobně, nebo dimethylformamid nebo dioxan. Reakce probíhá výhodně při zahřátí reakční směsi, přičemž obzvláště výhodná je teplota varu reakční směsi pod zpětným chladičem nebo teplota tání reakční směsi.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu se mohou připravit známým způsobem, když se vychází ze známých produktů. Obzvláště výhodně se mohou syntetizovat podle následujících reakčních. schémat na základě specifických údajů uvedených v příkladech.
Reakční schéma I se týká sloučenin, ve kterých značí A reakční schéma II se týká sloučenin, ve kterých značí A skupinu
^COOR a reakční schéma III se týká sloučenin, ve kterých značí A skupinu ve kterém značí (JJ)
R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
A, R1, R3 a R3’ mají výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce III
HzN—R2
Reakční schéma I
Reakční schéma II hal (XJ
SOj- Na-
R3 (XIV) (XII)
SO^NH-R1
SO^NH-R1 (XIDI COOH (X) hal so.-nh-r1
COOR (IIDI
O I
OH
И R\ * ^HA S^^COOR < -S0Ďcl S COOR
Rs V S^j^lHH-CH^COOR
Ί л(XIX)
-COOR
R3 l so
Ί—'(XXI)
C* ''COOR
OH
(XVHI (XVIII)
Reakční schéma III — část В jf (XXIII '^Соон 4 SOjHají (XXI//) f COOH so/ £ (ХХ///Д1
Ί2ΟΟΗ i ^SO,Cl j£ íxxixi fWJ
П (xxxi . COOR i SO^NHCHjCOOR T
COOR
Reakční schéma III — část A
(XXXII (//El
C^^COOR
OH
ÍXXX//J
COOR
COOR
COOH
SO^Cl
COOH SOS
C*~ ^COOR l
COCl sosi (XXII) COOH SO^Na.
(XXIII) COOH sos (XXIII A) (XXIV) (XXV) (XXVI)
COOR
SO^NHCH^COOR (XXVII) (XXVIII) (UF)
C*CCOOR
I
r3‘ halogen rs‘ = vodík
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselého charakteru a mohou . s odpovídajícími bázemi tvořit fyziologicky přijatelné soli. Jako báze jsou vhodné například alkalické kovy, jako je lithium, sodík a draslík, kovy alkalických zemin, jako je hořčík a vápník, jakož i aminy, jako je trietanolamin, diethylaminoethanol, triethylamin, trimethylamin nebo diethylamin a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I s bazickým heterocyklem R2 mohou také tvořit se silnými kyselinami fyziologicky přijatelné soli adiční. Jako takové kyseliny přicházejí v úvahu obzvláště silné minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli, vykazují protizánětlivý, analgetický a a-ntirheumatický účinek. Tyto cenné farmakologické vlastnosti se mohou určit za pomoci standardních metod, například za použití kanlin-pfoíenoedenitesti.1 na krysách. Při tomto testu se do zadní pravé packy krysy intradermálně injikuje 0,1 ml 10% suspenze kaolinu (bolus alba), čímž vznikne akutní lokální zánět. Zkoumaná substance se aplikuje orálně a potom se měří následující parametry:
1) Průměr tlapky v mm [jako vyjádření prudkosti zánětu);
2) tlak (v gramech) na tlapku (k dosažení prahu bolesti).
1/2 hodiny a 3 1/2 hodiny po kaolinové injekci se aplikuje zkoumaná substance a 4 hodiny po kaolinové injekci se měří výše uvedené parametry. Působení tlumící otok se udává v procentech, přičemž se dbá na diferenci mezi intensitou otoku mezi ošetřenými a neosetřenými zvířaty, antinoziceptivní aktivita se udává procentuálním zvýšením prahu bolestivosti.
V tomto testu vykazuje 6-chlor-4-hydroxy-2-methy l-3-(pyridyl-karbamoyl)-2H-th,ieno(2,3-e)-l,2-thiazm-l,l-dioxid při dávkování 0,3 mg/kg perorálně 20% potlačení otoku a 97% zvýšení prahu bolestivosti a při dávce 1 mg/kg perorálně 33% potlačení otoku a 129% zvýšení prahu bolestivosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli, mají kvalitativně podobné působení jako fenylbutazon, který je známý pro své terapeutické použití a vlastnosti. Kromě toho potlačují, jak může být ukázáno v odpovídajícím standardním testu, agregaci krevních destiček a mají proto také jistý antirbeumatický účinek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických preparátů. Tyto preparáty mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s inertními organickými nebo anorganickými nosnými materiály, vhodnými pro таттки nebo parenterální aplikaci. Jako příklady těchto nosičů je možno uvést:
Vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné · oleje, polyalkylenglykoly, vazehnu a podobně.
Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, jako jsou například tablety, dražé, čípky nebo kapsle, v · polopevné formě, jako jsou například ' masti, nebo v kapalné formě, jako jsou například roztoky, suspenze nebo emulze. Přípravky mohou být například storilisovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou například konservační prostředky, stabilisační činidla nebo emulgační prostředky, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat také ještě jiné terapeuticky účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno u lidí dávkovat v denním množství 1 až 100 · mg, výhodně 2 až 10 mg orálně.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu.
Příklad 1
4.2 g (0,0153 mol] 4thydroxy-2-mtthy--3(mtthoxykarbonyl-2Htthitno (3,2-e) 1,241^zin-l,l-dioxidu se zahřívá s 2,15 g (0,0229 mol) 2-aminopyridinu ve 220 ml absolutního xylenu pod zpětným chladičem · za přívodu proudu dusíku, po dobu 18 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a produkt se roztíráním přivede ke krystalizaci. Směs se ponechá stát přes noc ve studenu, potom se vypadlý produkt odsaje, promyje se trochou dioxanu a překrystalizuje se z ethylalkoholu. Získá se 4-hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridylkarbamoyl) -2H-t hieno (3,2-e) l,2-thiazin-l,l-dioxick T. t. 223 až 225 °C (rozklad).
Výchozí látka používaná v tomto příkladě se připraví následujícím způsobem:
(1,48 mol) · hydroxidu sodného se rozpustí v 637 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu 90 °C a přidá se do něj 290,7 g (1,48 mol) kyseliny · 2,5-dichlorthioftn-3-karboxyt lové a za míchání se rozpustí. K tomuto roztoku se přidá 156 g (1,50 mol) hydrogensiřičitanu sodného rozpuštěného ve 430 ml vody a pH reakční směsi se nastaví přidáním asi 167 ml 30% hydroxidu sodného na 7,5 až 7,7. K čirému roztoku se přidá 12 g (0,12 mol) jemně rozemletého chloridu měďného a reakční směs se nechá po dobu 24 hodin vařit pod zpětným chladičem. Kysličník měďnatý se za horka odsaje, filtrát se okyselí 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové o ochladí se na teplotu 5 °C. · Vypadlá sraženina se bez promývání odsaje a při teplotě 110 °C se ve vakuu vysuší do konstantní hmotnosti. Potom se povaří třikrát s 500 ml methyltnchloridu. Zbytek se vysuší při teplotě 70 °C ve vakuu. Získá se . sodná sůl · kyseliny 5-chlor-2-suIfothiofen-3-karboxylové.
129 g (0,488 mol) sodné soli kyseliny 5-chlor-2-sulfothiofen-3-karboxylové se za horka rozpustí v roztoku 84,7 g (1,523 mol) hydroxidu draselného ve 430 ml vody, okyselí se 130 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a pomalu se ochladí na teplotu 5 °C. Vypadlá sraženina se bez promytí odsaje. Filtrát se zahustí na objem 220 ml a opět se ochladí na teplotu 5 °C. Vypadlá sraženina se odsaje, smísí se s dříve získaným produktem a ve vakuu se vysuší při teplotě 110 °C. Získá se draselná sůl kyseliny 5-<^]hlor-2-si^ilfoth.^c^:^c^r^-3-k^aib^c^x^y^k^\^é.
g (0,143 mol) draselné soli kyseliny 5-chlor-2-sulfothiofen-3-karboxylové se rozpustí v roztoku 24 g (0,428 mol) hydroxidu draselného ve 400 ml vody, promíchá se se 4 g aktivního uhlí a přefiltruje. Potom se přidají 2 g paládia na aktivním uhlí (10% Pd) a hydrogenuje se při teplotě místnosti a při počátečním tlaku asi 0,1 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí na objem 35 ml a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vypadlá sraženina se zahřátím opět převede do roztoku, roztok se ochladí na teplotu 5 °C a vysrážený produkt se bez promytí odsaje a ve vakuu se vysuší do konstantní hmotnosti. Získá se draselná sůl kyseliny 2-sulfothioien-3-karboxylové.
g (0,26 mol) draselné soli kyseliny 2-sulfothíofen^-karboxylové se suspenduje ve 260 ml fcsforoxychloridu. K suspenzi se dá . 114 g (0,546 mol) fosforpentachloridu a zahřeje se po dobu 3 hod-n na teplotu 95 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C a vypadlé anorganické soli se odsají. F^ltrát se odpaří ve vakuu tak dalece, jak je jen možno, zbytek se k odstranění dosud přítomných anorganických solí vyjme do 500 ml absolutního chloroformu a přefiltruje. Po odpaření rozpouštědla zůstane olejovitý zbytek, který nekrystalizuje, ale pro další reakci je dostatečně čistý. Získá se chlorid kyseliny Achlorsulfonylthiofen^-karboxylové.
g (0,208 mol) chloridu kyseliny 2-chlorsulfcnylthlofen-3-karboxylová se rozpustí v 510 ml absolutního chloroformu, roztok se smísí s 10 g (0,312 mol) absolutního methylalkoholu aaž . do ukončení vývinu chlorovodíku se reakční směs vaří pod zpětným chladičem (asi 4 hodiny). Olejovitá kapalina zbylá po oddestilování rozpouštědla vykrystalizuje při ochlazení a bez čištění se může produkt použít pro další stupeň. Získá se methylester kyseliny 2-chlcrtulfonylthiofen-3-karboxylové. T. t. 51 až 54 °C.
47,5 g (0,198 mol) methylesteru - kyseliny C-chIorsulfonylthlofen-3-kacXoxclové a 49,7 gramů (0,396 mol) glycinmethyletterhydrcchloridu se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti ve 475 ml absolutního pyridinu. Potom se rozpouštědlo oddeshluje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 300 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 1000 ml absolutního etheru. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vytřepe čtyřikrát 250 ml etheru. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, promíchají se s aktivním uhlím a zfiltrují. Olejovitý zbytek po oddestilování rozpouštědla vykrystalizuje po ochlazení. Získá se methylester kyseliny 2-(N-meth oxykar etiy^ 1) -sulf amoylthiof en-3-karboxylové.
T. t. 120 až 124 °C.
5,7 g sodíku se rozpustí ve 150 ml absolutního methylalkoholu, ve vakuu se odpaří do sucha a potom se produkt ve vakuu zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny. 30,2 - g (0,103 mol) methylesteru kyseliny
2- (N-melhooχУarbony1melhy1) - sslfamoo1l thiofen^-karboxylové se za zahřátí rozpustí ve 250 ml absolutního benzenu a k roztoku se přidá výše připravený methylát sodný, rozmíchaný v 52 ml absolutního benzenu a reakční směs se míchá pod ochrannou dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Potom se tato reakční . směs vlije za míchání do směsi 350 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu a extrahuje se třikrát 300 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát vytřepou 250 ml 10% roztoku octanu sodného, - přičemž vodná fáze se vždy zpětně vytřepe malým množstvím methylenchloridu. Spojené organické fáze se extrahují pětkrát 200 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, přičemž vodná fáze se vždy zpětně vytřepe malým množstvím methylenchloridu. Spojené vodné fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou . chlorovodíkovou na pH 1. Vysrážený produkt se třikrát extrahuje 500 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, smíchají se. s aktivním uhlím, přefiltrují a po odde^t^ilování rozpouštědla ve vaku vykrystalizuje produkt. Získá se 4-hydroxy-3-meth.ooykarbonyl-2H-thieno (-
3,2-e) l,2-thiazin-l,l-dioxid.
T. t. 210 až 212 °C (rozklad)
8,0 g (0,031 mol) 4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) l,2-thiazin-l,l-di oxidu se rozpustí v 80 ml absolutního dimethylformamidu a roztok - se ochladí na teplotu 0°C. Potom se přidá 2,7 g (0,064 mol) 58% suspenze hydridu sodného v bílém oleji, ze které byl odstraněn olej dvojnásobným promytím 20 ml absolutního benzenu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0°C. Dále . se přidá 4,8 g (0,034 mol) methyljodidu tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Po ukončení přídavku se . reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu oddef^siluje a zbytek se rozdělí mezi 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 400 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a ještě se vytřepe dvakrát 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, smíchají se s aktivním uhlím, pře202019 filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se ke krystalizaci vyjme do methylalkoholu, krystalický produkt se odsaje a digeruje se malým množstvím ledového methylalkoholu. Získá se 4-hydroxy-2-methyl-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxid.
T. t. 178 až 180 °C.
Příklad 2
0,25 g (0,91 mol) 4-hydroxy-2-methyl-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxidu se zahřívá s 0,14 g (1,36 mol)
2- aminothiazolu ve 28 ml absolutního xylenu po dobu 17 hodin pod zpětným chladičem za přívodu proudu dusíku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přičemž se produkt přivede roztíráním ke krystalizaci. Potom se produkt nechá stát přes noc v chladu, vyloučené krystaly se odsají a překrystalizují se z etheru. Získá se
4-hydroxy-2-meth,yl-3-(2-thiazolylkarbamoyl) -2H-thieno (3,2-e) l,2-thiazin-l,l-dioxid.
T. t. 226 až 227 °C (rozklad).
Příklad 3
0,25 g (0,91 mol) 4-hydroxy-2-methyl-2-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxidu se zahřívá s 0,13 g (1,36 mol) aminopyrazinu ve 28 ml absolutního xylenu po dobu 22 hodin pod zpětným chladičem za přívodu proudu dusíku. Reakční směs se nechá přes noc na chladném místě, vysrážený produkt se potom odsaje a digeruje se malým množstvím dioxanu. Potom se překrystalizuje z ethylalkoholu. Získá se 4-h.ydroxy-2-methyl-3-pyrazinylkarbamoyl-2H-thieno (3,2-e) l,2-thiazin-l,l~dioxid.
T. t. 246 až 247 °C (rozklad).
Příklad 4
0,25 g (0,91 mol) 4-hydrc/xy-2-methyl-3-methoxykarbonyl~2H-thieno( 3,2-e )l,2-thiazin-l,l-diox;du se zahřívá s 0,13 g (1,36 mol)
3- amino-isox.azolu ve 28 ml absolutního xylenu po dobu 14 hodin pod zpětným chladičem za přívodu proudu dusíku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a roztíráním se dosáhne krystalizace produktu. Směs se nechá stát přes noc v chladnu, vypadlý produkt se odsaje a překrystalizuje se z ethylalkoholu. Získá se 4-hydroxy-2-methyl-3- [ 3- (5-methylisooxazolyl) -karbamoyl ] -2H-thieno (3,2-e) l,2-thiazin-l,l-dioixid.
T. t. 243 až 244 °C (rozklad).
Příklad 5
0,4 g (1,29 mol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methoxykarbony l-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-1,1-dioxidu a 0,18 g (1,94 mol) 2-aminopyridinu se zahřívá ve 45 ml absolutního xylenu po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem za přívodu proudu dusíku. Potom se nechá reakční směs zchladnout na teplotu místnosti a produkt se přivede roztíráním ke krystalizaci. Potom se nechá směs stát přes noc na chladném místě, vyloučené krystaly se odsají a překrystalizují se z dioxanu. Získá se 6-chlor-4-hydroxy-2-methy 1-3- (2-pyridylkarbamoy 1) -2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-1,1-dioxid.
T. t. 239 až 241 °C (rozklad).
Výchozí materiál použitý v tomto příklade se získá následujícím způsobem:
g (0,089 mol) draselné soli kyseliny 5-chlor-2-sulfothiofen-3-karboxylové se suspenduje ve 100 ml fosforoxychloridu za dobrého míchání. К této suspenzi se přidá 39 gramů (0,187 mol) fosforpentachloridu, načež se tato suspenze míchá po dobu 3 hodin při teplotě 95 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C a odfiltrují se vyloučené anorganické soli. Filtrát se ve vakuu tak dalece odpaří, jak je to možné а к odstranění dosud přítomných anorganických solí se zbytek vyjme do 200 ml absolutního chloroformu a přefiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž zbyde nekrystalizující olejovitá kapalina. Získá se chlorid kyseliny
5-chlor-2-chlorsulfonylthiofen-3-karboxylové.
g (0,075 mol) chloridu kyseliny 5-chlor-2-chlorsulfonylthiofen-3-karboxylové se rozpustí ve 210 ml absolutního chloroformu, načež se přidá 3,6 g (0,113 mol) absolutního methylalkoholu a až do konce vývinu chlorovodíku (asi 4 hodiny) se reakční směs vaří pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla zůstává jako zbytek olejovitá kapalina, která při ochlazení vykrystalizuje a která se bez dalšího čištění může dále zpracovávat. Získá se methylester kyseliny
5-chlor-2-chlorsulfonylthiofen-3-karboxylové.
18.6 g (0,068 mol) methylesteru kyseliny
5-chlor-2-chlorsulfonylthiofen-3-karboxylové a 17 g (0,135 mol) glycinmethylester-hydrochloridu se míchá po dobu 6 hodin ve 190 ml absolutního pyridinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje. Zbytek se rozdělí mezi 150 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 400 ml etheru, organická fáze se oděli a vodná fáze se třikrát vytřepe 100 ml etheru. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, smíchají se s aktivním uhlím, přefiltrují se a odpaří. Olejovitý zbytek se etherem přivede ke krystalizaci, krystaly se odsají a digerují se trochou ledového etheru. Získá se methylester kyseliny 5-chlor-2-(N-metho'xykarbonylmethyl) -sulfamoylthiof en-3-karboxylové.
T. t. 95 až 97 °C.
10.6 g sodíku se rozpustí ve 100 ml absolutního methylalkoholu. Roztok se potom ve vakuu odpaří a zbytek se potom zahřívá ve vakuu po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C. 10,6 g (0,033 mol) methylesteru kyseliny 5-chlor-2- (N-methoxykarbonylmethyl) -sulfamoylthiofen-3-karboxylové se rozpustí ve 75 ml absolutního benzenu a k tomuto roztoku se přidá výše připravený methylát sodný rozmíchaný ve 33 ml absolutiního benzenu. Reakční směs se míchá potom po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C. Potom se směs vlije na 150 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 100 g ledu a vytřepe se třikrát 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát vytřepou. 100 ml 10% roztoku octanu sodného, přičemž vodná fáze se vždy zpětně vytřepe malým množstvím methylenchloridu. Potom se organická fáze extrahuje pětkrát 150 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, přičemž vodná fáze se vždy zpětně vytřepe malým množstvím methylenchloridu. Spojené vodné fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a vyloučený produkt se třikrát extrahuje 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, smíchají se s aktivním uhlím, přefiltrují a odpaří, přičemž produkt vykrystalizuje. Získá se 6-chlor-4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e ) l^-thiazin-ljl-dtoxidL
T. t. 178 až 179 °C.
1,9 g (6,43 mol) 6-chlor-4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-1,1-dioxidu se rozpustí v 19 ml absolutního dimethylformamidu a ochladí se na teplotu 0°C. Potom- se přidá 0,56 g (13,5 mol) suspenze hydridu sodného v bílém oleji (58%), která byla zbavena oleje promytím dvakrát 10 ml absí^outního benzenu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při . teplotě 0°C. Nakonec se přidá 1,0 g (7,07 mol) methylenjodidu tak, že teplota reakční směsi nepřestoupí hranici 10 °C, načež se po dobu 2 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml methylenchloridu. Fáze se rozdělí a vodná fáze se vytřepe 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, smíchají se s aktivním uhlím, přefiltrují se a odpaří se rozpouštědlo. Zbylá olejovitá kapalina se methanolem přivede ke krystalizaci. Produkt se odsaje a digeruje se malým množstvím methylalkoholu. Získá se 6-chlor-4-hydroxy-2-meehyl-3-meehoxykařbonyl-2H-thieno (3,2-e) l,2-thiazin-l,l-dioxid.
T. t. 173 až 174 °C.
Příklad 6
0,4 g (1,29 mol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxidu se zahřívá s 0,19 g (1,94 mol) 2-aminothiazolu ve 45 ml absolutního xylenu po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem za přívodu .proudu dusíku. Potom se nechá reakční směs ochladit na teplotu míst nosti, produkt se rozetřením přivede ke krystalizaci a nechá se stát přes noc na chladném místě. Vyloučené krystaly se odsají a překrystalizují se z ethylalkoholu. Získá se c-chlor-4-hyoro-y-2-methy3-3- (2-thiazolkarbamoy i ) -2H-thieno (3,2 - e) 1,2-tbiazin-1,1-di cxid.
T. t. 136 až 138 °C (rozklad).
Příklad 7
Do čtyřlitrové baňky se předloží směs 1230 g (10,6 mol) kyseliny chlorsulfonové a 1000 g (8,45 mol) thicnylchlcridu a pomocí ledové lázně se ochladí na teplotu 5 °C. Potom se opatrně přikape 647 g (4,23 mol)
2.5- dichlcrthicfenu tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila hranici 7 °C. Při tom nastává silný vývin plynu. Po ukončení přídavku. se reakční roztok dále míchá po dobu
1,5 hodiny při teplotě 15 °C) Nakonec se získaný lehce načervenalý roztok opatrně naleje na led. Takto získaná směs se ještě několik minut promíchává, větší kousky krystalicky vyloučeného sulfochloridu se rozetřou. Po odstranění přebytečného ledu se sraženina odsaje, promyje se destilovanou vodou a vylisuje. Takto získaný surový načervenalý sulfochlorid se vyjme do 4000 ml methylenchloridu a roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Když vypadne po srážení ledem sulfochlorid jako olejovitá kapalina, extrahuje se vodná fáze methylenchloridem a postupuje se jak je popsáno. Po odpaření čiré methylenchloridové fáze se získá načervenalý olej, který se zbaví zbytku rozpouštědla ve vakuu a nakonec se dá do lednice (teplota —20 °C). Získá se chlorid kyseliny
2.5- dichlorthioeen-3-sulfonové ve formě hrubých krystalů, které je možno použít bez dalšího čištění v příštím stupni. Po překrystalizování z petroletheru se získá produkt o t. t. 25 až 27 °C.
3500 ml absolutního chloroformu se předloží do čtyřlitrové baňky a v něm se rozpustí 533 g (2,12 mol) chloridu kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové. Za míchání se při teplotě 20 °C zavádí tak dlouho vysušený methylamin, až má roztok s navlhčeným indikátorovým papírkem zásaditou reakci. Roztok se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny až jedné a půl hodiny při teplotě místnosti, potom se v dělicí nálevce několikrát extrahuje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Takto získaná olejovitá kapalina se umístí do hluboce chladící lednice, kde vykrystalizuje. K vyčištění se takto získaný produkt překrystalizuje z 1500 ml tetrachlormethanu a ve vakuové sušárně se při teplotě 40 °C vysuší. Získá se methylamid kyseliny 2;5-dichlor-thiofen-3-sulfonové. T. t. 59 až 61 °C.
250 g (1,016 mol) methylamidu kyseliny
2.5- dichlorthioeen-3-sulfonové se rozpustí ve čtyřlitrové baňce v 1500 ml abso!utního etheru. Aparatura se proplachuje suchým dusíkem a pomalu se přikape roztok 2,54 mol n-butyllithja ve 2200 ml etheru za míchání a udržování dusíkové atmosféry po dobu jedné hodiny. Roztok se při tom zahřeje k varu a vyloučí se bílá sraženina, která se pozvolna začne zabarvovaí do šedivého tónu. Roztok se po ukončení přídavku butyllithía vaří ještě po dobu . 5 hodin pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu as· 25 °C za neustálého míchání se do suspenze zavádí po dobu 30 minut suchý kysličník uhličitý. ^otom se suspenze vlije do 2000 ml vody a tak dlouho se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až má vodná fáze silně kyselou reakci. Nyní se etherová fáze, ve které se nachází výchozí a konečný produkt, oddělí v dělící nálevce a vodná fáze se ještě dodatečně extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se extrahují třikrát vždy 300 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené uhličitanové fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 1 až 2) a extrahují se 4000 ml etheru. Etherová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Surová, lehce nažloutle zbarvená karboxylové kyselina při tom ihned krystalizuje. Pro vyčištění se takto získaný produkt překrystalizuje z ledové kyseliny octové. Získá se kyselina
5-chlor-3-methylsulfamoylthiofen-2-karboxylová.
Do čtyřlitrové baňky se předloží 1500 ml absolutního chloroformu a za míchání se v předloze suspenduje 90 g (0,352 mol) jemně rozemleté kyseliny 5-chlor-3-methylsulfamoylthiofen-2-karboxylové. Potom se přidá 85,17 g (0,41 mol) fosforpentachloridu a roztok se zahřeje na teplotu 35 °C. Po asi 15 minutách vznikne čirý roztok. Vyšší teploty musejí být zcela vyloučeny, neboť jinak dochází u výchozího ' produktu k uzavření kruhu. Po asi 20 až 30 m ’ nutách míchání se topení vyřadí, nasadí se kapací nálevka a přikape . se 250 ml absolutního methylalkoholu do reakční směsi. Po ukončení přídavku methylalkoholu se roztok vaří po dobu 10 minut pod zpětným chladičem a potom se nechá vychladnout. V dělicí nálevce se chloroformová fáze několikrát extrahuje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Získaná olejovltá kapalina při roztírání krystalizuje. K čištění se takto získaný surový produkt překrystalizuje z. methylalkoholu. Získá se methylester kyseliny 5-chlor-3-meth.ylsulfamoylthofen-2-karbo.xylové= T. t. 103 až 104 °C.
9,7 g (0,2224 mol) 55% suspenze hydridu sodného v bílém oleji se na skleněném sintru promyje absooutním benzenem a suspenduje se v jednolitrové baňce pod ochrannou dusíkovou atmosférou v 70 ml absolutního dimethylformamidu. Potom se za míchání během jedné hodiny při teplotě 0 °C přikape g (0,2224 mol) methylesteru kyseliny 5-chlor-3-methylsuífamoylthiofen-2-karboxy- . lové rozpuštěné v 525 ml absooutního dimethylformamidu. Potom se reakční směs míchá po dobu 20 minut a pak se přidá roztok
44,5 g (0,2224 mol) methylesteru kyseliny jodoctové v 65 ml absooutního dim^t^l^^^bformamidu. Tento roztok se přidává po kapkách během 2 hodin za chlazení a při teplotě 0 až 5 °C. Roztok se nyní míchá tak dlouho při teplotě místnosti, až vykazuje navlhčený indikátorový papírek neutrální reakci. Nakonec se dimethylformamid ve vakuu oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi 400 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a 400 mi methylenchloridu. . Methylench.lori.dova fáze se oddělí v dělící nálevce, vodná fáze se extrahuje malým množstvím methylenchloridu a spojené organické fáze se vytřepou dvakrát vždy 150 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se methylenchloridová fáze vysuší bezvodým síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Při tom se získá krystalický zbytek, který se vyčistí překrystalizováním z methylalkoholu. Získá se methylester kyseliny 5-chior-3- (N-methoxykarbonyl-N-me- th.yl) -su lf amoyUhiof en-2-karboxylové.
T. t. 103 až 104 °C.
170 ml absolutního methylalkoholu se předloží do 500 ml baňky a tato se promývá vysušeným dusíkem. Potom se za míchání přidá po částech 3,53 g (0,146 mol) sodíku.
Když se dosáhne úplného rozpuštění sodíku, nechá se roztok ochladit na teplotu 30 °C a potom se za míchání přidá 50 g methylesteru kyseliny 5-clhlor-3- (N-methox.ykarbonyl-N-methyl) -sulfamoylth 'of en-2-karboxylové (0,146 mol). Suspenze se míchá po dobu 15 minut při teplotě 30 °C a potom se opatrně zahřeje k varu. Při tom vznikne čirý, oranžově zbarvený roztok. Var se nechá probíhat tak dlouho, až je podle chromatografie na tenké ’ vrstvě všechen výchozí ' materiál zreagovaný (doba asi 25 až 35 minut). Po ochlazení na teplotu asi 45 °C se tato reakční směs vlije do směsi 200 g ledu a 300 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vysráží produkt. V dělící nálevce se vzniklá vodná suspenze vytřepe dvakrát 400 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se extrahují dvakrát 150 ml 10% roztoku octanu sodného a . potom třikrát 100 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Spojené uhličitanové fáze se promyjí malým množstvím methylenchloridu a okyselí se za silného míchání koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Vodná fáze, která obsahuje vysrážený konečný produkt, se extrahuje dvakrát 500 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší bezvodým síranem sodným · a ve vakuu se odpaří. Získá se 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (2,3-e) 1,2-th.ií^a^ir^--l,l-di^o^x.i^d^, jako žluté zrnité krystaly, které jsou po digerování malým množstvím methylalkoholu, odsátí a vysušení ve vakuo202019 vé sušárně při teplotě 70 °C, dostatečně čisté pro další reakci. Pro elementární analýzu se malé množství překrystalizuje z benzenu.
T. t. 200 až 203 °C (rozklad).
Do dvoulitrové baňky se předloží 1200 ml absolutního xylenu a za míchání se přidá 11 g 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e ] l,2-thiazin-l,l-dioxidu (0,0355 mol). Potom se do této směsi přidá 4,42 g 2-aminopyridinu (0,0469 mol) a roztok se vaří pod zpětným chladičem, dokud není podle chromatografie na tenké vrstvě veškerý výchozí produkt zreagován (po dobu asi 4 hodin). Během varu pod zpětným chladičem se zavádí silný proud dusíku, takže je vznikající methylalkohol vynášen. Po úplné reakci se nechá reakční směs vychladnout na teplotu asi 120 °C, přidá se aktivní uhlí a ještě se krátce povaří. Nálevka pro horkou vodu se naplní glycerinem a předehřeje se na teplotu 120 °C a reakční roztok se při teplotě 120 °C přes tuto nálevku přefiltruje. Když teplota roztoku klesne na 70 °C, roztírá se, dokud se nezačnou tvořit malé oranžové krystaly. Po ochlazení se roztok nechá stát po dobu 12 hodin v lednici při teplotě —5 °C a vyloučená sraženina se odsaje a promyje xylenem. Sušení se provádí ve vakuu při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin. Takto získané oranžové až žluté krystaly 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-karbamoyl) -2H-thieno (2,3-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxidu mají teplotu tání 225 až 230°C (rozkladu).
Příklad 8
268,5 g jemně rozemleté sodné soli kyseliny 2,5-dibromthiofen-3-sulfonové (0,78 mol) se rozmíchá ve 400 ml fosforoxychloridu, přidá se 171 g fosforpentachloridu (0,82 mol) a reakční směs se zahřívá po dobu
2,5 hodin na teplotu 90 °C. Potom se ve vakuu silně odpaří, zbytek se nalije na 600 g ledu . a extrahuje se ' třikrát 250 ml chloroformu.
Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 100 ml vody, vysuší a odpaří. Zbylá tmavá olejovitá kapalina sestávající z chloridu kyseliny 2,5-dibromthiofen-3-sulfonové je pro další reakci dostatečně čistá.
150 g (0,44 mol) chloridu, kyseliny 2,5-dibromthiofen-3-sulfonové se rozpustí v 500 ml absolutního chloroformu. Do tohoto roztoku se tak dlouho zavádí suchý methylamin, . až navlhčený pH papírek reaguje s roztokem zásaditě. Po další hodině míchání se reakční směs několikrát extrahuje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, promyje se vodou a organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření organické fáze ve vakuu zůstane krystalický zbytek, který se digeruje malým množstvím diisopropyletheru. Získá se N-methyl-2,5-dibromthiofen-3-sulfonamid. T. t. 100 až 104 °C,
K roztoku 33,5 g N-methyl-2,5-dibromthiofen-3-sulfonamidu (0,1 · mol) v 250 ml absolutního etheru se při teplotě místnosti přikape roztok N-butyllithia, připravený ze 223 mililitrů etheru, 24,3 g Nbutylbromidu a 4,4 gramu lithia. Roztok se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zavádí vysušený kysličník uhličitý. Reakční směs se vlije do vody, etherová fáze se oddělí, vodná fáze se okyselí ' kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje etherem. Po odpaření vysušené etherové fáze zůstane jako zbytek krystalický produkt, který se digeruje malým množstvím, benzenu. Získá se ky šalina 5-brom|iЗ-N-mιeШylsutfaímmylthiofen-Z-karboxylová.
T. t. 165 až 185 °C.
30,0 g (0,1 mol) kyseliny 5-brom-3-N-methyl^suh^a^moyl^i^hio)e^n-2^-^k^a^r^t^o^xy;^c^v^é se rozmíchá ve 400 ml absolutního chloroformu a za chlazení se při teplotě 5 až 10 °C přidá
24,2 g fosforpentachloridu (0,11 mol). Jakmile se získá čirý roztok, míchá se reakční směs ještě po dobu 20 minut při teplotě 10 stupňů Celsia a potom se přikape 100 ml absoUutního methylalkoholu. Reakční směs se vaří dále po dobu 10 minut pod zpětným chladičem a potom se roztok extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbylá olejovitá kapalina se rozetře s methylalkoholem. Získá se methylester kyseliny 5-brcm-3-N-meehylsulfamoyl-thio- fen-2-karboxylové. T. t. 114 až 117 °C.
K suspenzi 2,52 g hydridu sodného (0,105 mol) ve 12 ml absolutního dimethylformamidu se přikape při teplotě 0 °C roztok 31,4 gramu (0,1 mH) methylesteru kyseliny 5-brom-3^]^-^i^(^t]^^^lsi^]lfamoyl-thi^c^J^e^r^-^2-kar^t^oxylové ve 160 ml absolutního dimeehylformamidu. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 2 °C a potom se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 16,1 g (0,105 mol) methylesteru kyseliny bromoctové ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a míchá se ještě po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se ve vakuu odpaří, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 N kyselinu chlorovodíkovou, organická fáze se oddělí, promyje se roztokem hydrogenuliličitanu sodného a vodou a zahustí. Krystalický zbytek se digeruje malým množstvím tetrachlormethanu. Získá se methylester kyseliny 5-brom-3-(N-methoxykarbonyllmethyl-N-meehyl) -siuí amoylthiofen-2-karboxylové.
T. t. 98 až 101 °C.
Do 15 ml methanolického roztoku 0,01M methylátu sodného se za míchání přidá po částech 3,86 g (0,01 mol) methylesteru kyseliny 5-brom-3- (N-methoxykarbonylmethylN-meehy i ) -sulf amt^^^Uthiof en-2-karboxylové, reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti . a potom po dobu 20 minut se zahřívá pod zpětným chladičem. Reakční roztok se potom vlije na směs ledu a 2 N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje 10% roztokem octanu sodného a potom se 10% roztokem uhličitanu sodného roztok extrahuje. Uhličitanový roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vyloučený produkt se vytřepe methylenchloridem. Po odpaření vysušené organické fáze se získá krystalický produkt, který se digeruje malým množstvím methylalkoholu. Získá se
6-brom-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxykarbonyl-2H-thieno (2,3-e) -by-thiazin-lj-dioxid. T. t. 196 až 201 °C.
3,54 g (0,01 mol) 6-brom-4-hydroxy^-2-methyl-l-methoxykarbonyl-yH-thieno (2,3-e)) íy-thiazin-lj-dioxidu se vaří pod zpětným chladičem společně s 1,42 g (0,015 mol) 2-aminopyri0inx ve 150 ml absolutního Xylenu po dobu 6 hodin. Potom se nechá reakční směs vychladnout na teplotu místnosti a vykrystalizovaný produkt se překrystalizuje z dioxanu. Získá se 6-brrm-4-4ydroxy-У-methyl-3- (2-pyridyl-karbamoyl) -2H-thieno(2,3-e )-l,У-l4iahia-l,l-dюxi0. T. t. 232 až 235 °C.
Příklad 9 g (0,2 mol) methylesteru kyseliny 4-acetylamino-3-thiofenkarboxylrvé se rozpustí v jednom litru absolutního chloroformu, načež se při teplotě v rozmezí 20 až 25 stupňů Celsia přikape během 20 minut roztok 27 g (0,2 mol) sulfxrylc4lrri0u ve 100 mililitrech absolutního chloroformu. Tato reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Získaný nahnědlý roztok se ochladí na teplotu 10 °C a smísí se s jedním litrem ledové vody. Organická fáze se potom promyje 200 ml 5% roztoku hydrogenubličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se rozetře ve 100 ml etheru, přičemž začne krystalizovat. Produkt se odfiltruje a překrystalizuje se z octanu ethylnatého Získá se methylester kyseliny 4-acetylamino-5-chlor-3-thiofenkarboxylové.
T. t. 119 až 121 °C.
Etherický filtrát a matečný roztok po překrystalizování z octanu ethylnatého se spojí, odpaří se dosucha a zbylá olejovitá kapalina se chromatografuje na 300 g silikagelu s elučním činidlem směsí met4yleac41rridu a octanu ethylnatého 4 : 1. Získá se další část methylesteru kyseliny 4-acetylamiao-5-chlor-3-thiofeakarboxylové.
T. t. 119 až 121 °C.
g methylesteru kyseliny 4-acetylamiar-5-chlor-3-thiofenkarboxylové se vaří pod zpětným chladičem se 350 ml 5 N roztoku chlorovodíku v absolutním methylalkoholu po dobu 30 minut. Tmavě zbarvený roztok se potom zpracuje běžným způsobem s aktivním uhlím, přefiltruje a ve vakuu se odpaří do sucha.
Krystalický zbytek se nyní rozpustí ve 180 mililitrech absolutaího metylalkoholu při teplotě místnosti a získaný roztok se za stálého míchání po částech smísí s 1400 ml absolutního etheru. Po třicetimímitovém ochlazení na ledové lázni se vykrystalizovaný takřka bezbarvý produkt odfiltruje, promyje se etherem a po dobu jedné hodiny se suší na vzduchu. . Získá se hyd^ch^^ methylesteru kyseliny 4-amino-5-chlor-3-th.iofenkarboxylové.
T. t. rozklad při 120 až 140 °C.
Tento chlorid se bez dalšího čištění používá pro další stupeň reakce.
22,8 g (0,1 mol) hydrrc4lrridu methylesteru kyseliny 4-amiar 5-chlor-3 thiofenkarboxylové se suspenduje ve 100 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Při teplotě —10 °C se během 10 minut přikape pod povrch reakční směsi roztok 7,25 g (0,105 mol] dusitanu sodného ve 20 ml vody. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu 30 minut při teplotě —10 °C a potom se smísí se směsí, připravenou bezprostředně předtím ze 150 militrů 30% roztoku kysličníku siřičitého v ledové kyselině octové a roztoku 7,5 g chloridu mědnatého v 10 ml vody. Reakční směs se dále míchá při teplotě. 0 až 5 °C po dobu jedné hodiny a po dobu dalších 3 hodin při teplotě místnosti a potom se vlije do 2 litrů ledové vody. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a rozpustí v 800 ml toluenu. Toluenový roztok se promyje vodou, roztokem 4y0rrgenuhličilanu sodného a nakonec opět vodou. Po vysušení . bezvodým síranem sodným a zahuštění za . sníženého tlaku se olejovUý zbytek rozetře s malým množstvím hexanu a nechá se stát přes noc v lednici. Získá se 3-methoxykarbonyl-5-c4lrr-lhiofen-4-zulfochlori0 ve formě prakticky bezbarvých krystalů.
T. t. 65 až 67 °C.
Po překrystalizOvání z hexanu se zvýší t. t. na 67 až 68 °C.
K roztoku 16,5 g (0,06 mOl) 3-methoxykarbonyl-5-chlrr-l4irfea-4-sulfochl(эridu ve 300 ml absí^lutního pyridinu se při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C přidá po částech během 5 minut .7,5 g (0,06 mol] hydíro^l^li^i’!du glycinmethylesteru. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C a potom se ve . vakuu odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v aiethylencbloridu a roztok se vytřepe ledovou 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší přes bezvodý síran sodný, ve vakuu . se odpaří a získaný olejovitý zbytek se chromatograficky čistí na 350 g silikagelu za použití směsi met4ylenchlori0u a octanu ethylnatého (4 : 1] jako elučního činidla. Homogenní frakce se spojí, zahustí a zbytek se překrystalizuje ze směsi methylenchloridu a benzenu. Získá se N-(3-methoXykarbonyl-5-chlor-thiof en-4-sulf onyl) -glycinmethylester.
T. t. 68 až 70 °C.
Roztok 1,15 g (0,05 mol] sodíku ve 24 ml methylalkoholu se ve vakuu a potom ve vysokém vakuu odpaří do sucha a zbytek se přelije 240 ml absolutního toluenu. Potom se přidá 8,2 g (0,025 mol] N-(3-methoxykarbonyl-5-chlor-thiof en-4-sulf on^y) -glycinmethylesteru a . reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a za míchání se vlije na 240 ml ledové 2 N kyseliny chlorovodíkové. Při tom vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou do neutrální reakce a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získaný produkt se digeruje 30 ml methylalkoholu, znovu se přefiltruje a vysuší. Získá se 3-jnre:hoxykarbonyl-^7-ehk)r4ihiydroxy-2H-thieno (3,4-e) l,2-thiazi-l,l-dioxid.
T. t. 230 až 235 °C (rozklad].
Roztok 2,95 g (0,01 mol] 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxy-2H-thieno (3,4-e) 1,2’thiazin-l,l-dioxidu v 75 ml dimethylformamidu se smísí pod argonovou atmosférou a při teplotě 10 °C s 0,022 mol hydridu sodného (1,0 g 55% disperze v minerálním oleji) a dále se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 25 cC. Potom se při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C přikape 2,5 ml (0,04 mol] methyljodidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, vlije se na 750 ml ledové vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Při tom vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v chloroformu a roztok se vysuší bezvodým. síranem sodným. Po zahuštění ve vakuu se zbytek chromatografuje na 150 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Po krystalizaci z acetonitrilu se získá 3-methoxykarbonyl-7-llrnr^-hydroxy^-methyl^H-thieno (3,4-e ] 1,2-thiazin^l,l-do^xid.
T. t. 188 až 191 °C.
Směs 2,2 g (0,07 mol] 3-methoxykarbonyl-7-c]hlo]r-4-hydroxy-2-mi^1^hyl-2H-^hieno (3,4м]1.2-lhiaain-l,l-dioxidll, 0,9 g (0,09 mol] a-aminppyridinu a 240 ml absolutního o-xy lenu se za míchání zahřívá po dobu 7 hodin pod zpětným, chladičem, přičemž se nechá během posledních dvou hodin oddestilovat asi 80 ml o-xylenu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu na asi 60 ml a ochladí se v ledové lázni. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje se etherem, vysuší a překrystalizuje se z a^<^i^(^i^ii^jril^u. Získá se 7--chlor-4-hydr ox.y-2-methyl-3 (2-pyridylkarbamoyl ] -2H-thiedo (3,4-e ] l,2-thiazin-l,l-dioxir.
T. t. 218 až 220 °C (rozklad].
Příklad A
Běžným způsobem se připraví čípky následujícího složení:
C-cn)Όr-4-hynryχy-a-methyl-3-(2-pyriryl-karbamoyl) -2H-thieno (2,3-е] l^-thiazm-lj-doxicl 0,005 g hydrogenovaný kokosový olej 1,250 g karnaubský vosk 0,045 g
Příklad B
Běžným způsobem se připraví tablety následujícího složení:
pro tabletu
6-cn)oг-4-hynryχym-methyl-3- (2-pyridyl-karbamoyl )-2Hlth,ienn (2,3-e ] ^^Ып-ш-ГД^СхШ 5,00 mg laktosa 84,50mg kukuřičný škrob 10.00mg stearát hořečnatý 0,50mg
Příklad C
Běžným způsobem se připraví kapsle následujícího složení:
pro kapsli 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3- ^-pyridyl-karbamoyl ] -2H-thieno (2,3-e ] -
| l,2lthiaziivl ,l-dinxir | 10 mg |
| laktosa | 165 mg |
| kukuřičný škrob | 30 mg |
| mastek | 5 mg |
| Celková hmotnost | 210 mg |
0 2'019
Claims (17)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby thienothiazinových derivátů obecného vzorce IR1CO-NH-ROH (i) ve kterém tvoří A společně s oběma uhlíkovými atomy skupinu p3 wpřičemž přerušovaná čára představuje v prvním a v posledním případě dvojnou vazbu,R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R2 značí 2-thiazolylovou skupinu, 4-methyl-2-thiazolylovou skupinu, 4,5-dimethyl-2-thiazolylovou skupinu, 5-;^^^^tliy.l-l,3,4-thiadiazolylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, l,2,4-triazin-3-ylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-methyl-2-pyridylovou skupinu, 4-;^m^e^!^hyl-2^^ip^]^1idylovou skupinu, 5-methyl-2-pyridylovou skupinu, 6-methyl-2-pyridylovou skupinu, 4,l^-^(^i;^(^t^l^^^l-2-^i^^^]ridylovou skupinu, 5-isoxazolyIovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou skupinu, 3,4-dimethyl-5-isoxazolylovou skupinu, 2,6-dimethyl^-pynmicHnylQvoLi skupinu nebo 1,2,3,4-tetrazol-5-ylovou skupinu, nebo fenylový zbytek, který může být popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R3 značí atom halogenu aR3’ značí atom halogenu nebo vodíkový atom, dále také jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIR<^COOR ve kterém značíR alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy aA, R1, R3 a R5’ mají výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce IIIHžN—R2 (III), ve kterém má R2 výše uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina převede na svoji sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučeniny obecného vzorce I izolují jako takové.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený · tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém značí A skupinu přečemŽ R3’ má výše uvedený význam a. ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
- 4. Zůůobb oodle oodů 2 a 3 , vyzaaeený tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém značí A skupinu rY nebo přičemž R3 a R3’ mají ' výše uvedený význam, a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
- 5. Způsob podle bodů 2 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, kde R2 značí p-pyridolovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
- 6. Způsob podle · bodů 2 až 5, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, kde R3 popřípadě R3’, značí atom chloru nebo bromu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
- 7. Způsob podle bodů · 2 až 6, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučeniny použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém značí R3, popřípadě R3’, atom chloru a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
- 8. Způsob podle bodů 2 až 7,· vyznačený tím, že se jako výchozí sloučeniny použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterémOH (II)R1 značí methylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.
- 9. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat ^hydroxy^-methyl-Balkoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-1,1-dioxid s 2-aminopyridinem.
- 10. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat 4-hydroxy-2-methyh3-alkoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxid s 2-aminothiazolem.
- 11. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat 4-hydroxy-2-methyl-3-alko,xykarbonyl-2H-thieno (3,2-e ] 1,2-thiain-1,1-dioxid s 2-aminopyrazínem.
- 12. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat 4-hydroxy-2-methyl-3-alkoxykarbonyl-2H-thieno (3,2-e) 1,2-thiazin-l,l-dioxid s 3-amíno-5-methylisoxazolem.
- 13. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-alkoxykarbony l-2H-thieno (3,2-e) - l,2-thiazin-l,l-dioxid s 2-aminopyridinem.
- 14. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat 6-chlor-4-hydroxy-2 · -methyl-3-alkoxykarbonyl-2H-thieno( 3,2-e )- l,2-thiazin-l,l-dioxid s 2-aminothiazolem.
- 15. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-alkoxykarbonyl-2H-thieno( 3,2-e )- l,2-thiazin-l,l-dioxid s 2-aminopyridinem.
- 16. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat 6-brom-4-hydroxy-2-methyl-3-alkoxykarbony l-2H-thieno (2,3-e) - l,2-thiazin-l,l-dioxid s 2-aminopyridinem.
- 17. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat 7-chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-alkoxykarbonyl-2H~thieno (3,4-e) - l,2-thiazin-l,l-dioxid s 2-aminopyridinem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78083 | 1977-09-06 | ||
| CH790878 | 1978-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202019B2 true CS202019B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=25702440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785744A CS202019B2 (en) | 1977-09-06 | 1978-09-05 | Process for preparing derivatives of thienothiazine |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180662A (cs) |
| EP (1) | EP0001113B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5448792A (cs) |
| AR (1) | AR222472A1 (cs) |
| AT (1) | AT364851B (cs) |
| AU (1) | AU518216B2 (cs) |
| BR (1) | BR7805845A (cs) |
| CA (1) | CA1103246A (cs) |
| CS (1) | CS202019B2 (cs) |
| DE (2) | DE2838851A1 (cs) |
| DK (1) | DK148280C (cs) |
| ES (1) | ES473074A1 (cs) |
| FI (1) | FI63587C (cs) |
| GB (1) | GB2003877B (cs) |
| GR (1) | GR73066B (cs) |
| HK (1) | HK1085A (cs) |
| HU (1) | HU176979B (cs) |
| IE (1) | IE47261B1 (cs) |
| IL (1) | IL55465A (cs) |
| IT (1) | IT1099046B (cs) |
| LU (1) | LU90207I2 (cs) |
| MC (1) | MC1212A1 (cs) |
| NL (1) | NL7809015A (cs) |
| NO (1) | NO149174C (cs) |
| NZ (1) | NZ188320A (cs) |
| PH (1) | PH13949A (cs) |
| PT (1) | PT68515A (cs) |
| SE (1) | SE7809348L (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU5811280A (en) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
| JPS58109492A (ja) * | 1981-12-22 | 1983-06-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | チエノチアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| DE3371082D1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-05-27 | Hoffmann La Roche | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives |
| GR80576B (en) * | 1983-10-17 | 1984-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| JPS60184077A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| HU203762B (en) * | 1987-06-10 | 1991-09-30 | Pfizer | Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them |
| IL87951A (en) * | 1987-10-29 | 1992-03-29 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Carbonic acid esters of 6-chloro-4-(1-hydroxyethoxy)-2-methyl-n-(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1990-06-15 | Binder Dieter Dr | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT390060B (de) * | 1988-05-02 | 1990-03-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-3chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsaeureestern |
| JPH01316315A (ja) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 硬膏剤 |
| JPH01316314A (ja) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 湿布剤 |
| AT400437B (de) * | 1993-12-14 | 1995-12-27 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT400568B (de) * | 1994-05-18 | 1996-01-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4141218A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Luitpold Werk Chem Pharm | Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| AT399880B (de) | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT400845B (de) * | 1993-12-06 | 1996-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE19747625A1 (de) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfochlorid |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| DE19933260A1 (de) | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Substituierte Thien-3-yl-sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one |
| BR0210357A (pt) * | 2001-06-11 | 2004-06-29 | Shire Biochem Inc | Composto e métodos para o tratamento ou a prevenção de infecções pelo flavivìrus |
| US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
| KR101058696B1 (ko) * | 2002-12-10 | 2011-08-22 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법 |
| AT413944B (de) * | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
| CN1266155C (zh) * | 2003-08-01 | 2006-07-26 | 浙江震元制药有限公司 | 6－氯－4－羟基－2－甲基－2H－噻吩并（2，3－e）－1，2－噻嗪－1，1－二氧化物－3－羧酸酯的合成方法 |
| DE102004010812A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Bayer Cropscience Ag | Unkrautbekämpfungsverfahren |
| JP2008514547A (ja) | 2004-05-23 | 2008-05-08 | ハウシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | セラミューテイン・モジュレーター |
| NZ563909A (en) * | 2005-05-13 | 2011-10-28 | Virochem Pharma Inc | Thiophene derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CA2631182C (en) * | 2005-11-23 | 2019-08-06 | Gerard M. Housey | Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| EP2084165B1 (en) | 2006-10-11 | 2013-06-12 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate |
| EP2559692A1 (en) * | 2006-11-15 | 2013-02-20 | Virochem Pharma Inc. | Thiophene analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| CN105820107B (zh) | 2007-06-04 | 2022-09-09 | 泰飞尔公司 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
| CN101314598B (zh) * | 2008-07-14 | 2012-03-21 | 浙江工业大学 | 5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成新工艺 |
| CA2745206C (en) | 2008-12-04 | 2018-09-18 | Chongxi Yu | High penetration compositions and their applications |
| EP2849738B1 (en) | 2012-01-18 | 2023-12-06 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
| ITUB20152229A1 (it) * | 2015-07-16 | 2017-01-16 | Edmond Pharma Srl | Processo per la preparazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei della classe oxicam |
| CN108218895B (zh) * | 2018-04-13 | 2019-06-18 | 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 | 一锅法合成氯诺昔康中间体的方法 |
| CN112125792B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-07-12 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种联产羟基香茅醛和羟基香茅醇的方法 |
| CN112645925A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康中间体5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法 |
| CN112661742A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-16 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 |
| CN114213434A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-22 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康晶型及其制备方法 |
| CN115894525B (zh) * | 2023-01-04 | 2024-09-20 | 河北国龙制药有限公司 | 一种氯诺昔康中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1308533A (en) | 1969-06-02 | 1973-02-21 | Pfizer | Benzothiazine dioxides as anti-thombotic agents |
| US3787324A (en) | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3821211A (en) * | 1972-03-10 | 1974-06-28 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| CA1010990A (en) | 1973-06-06 | 1977-05-24 | Leopold H. O'donnell | Video tape recording animation system |
| IL47877A (en) * | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| MC1135A1 (fr) * | 1976-02-23 | 1977-11-18 | Hoffmann La Roche | Derives de thiazine |
-
1978
- 1978-08-30 AU AU39389/78A patent/AU518216B2/en not_active Expired
- 1978-08-31 MC MC781322A patent/MC1212A1/xx unknown
- 1978-08-31 US US05/938,274 patent/US4180662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-31 IL IL55465A patent/IL55465A/xx active IP Right Grant
- 1978-09-01 NZ NZ188320A patent/NZ188320A/xx unknown
- 1978-09-01 NL NL7809015A patent/NL7809015A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-04 HU HU78HO2099A patent/HU176979B/hu unknown
- 1978-09-04 GR GR57146A patent/GR73066B/el unknown
- 1978-09-04 PH PH21565A patent/PH13949A/en unknown
- 1978-09-05 NO NO783032A patent/NO149174C/no unknown
- 1978-09-05 SE SE7809348A patent/SE7809348L/xx unknown
- 1978-09-05 GB GB7835571A patent/GB2003877B/en not_active Expired
- 1978-09-05 ES ES473074A patent/ES473074A1/es not_active Expired
- 1978-09-05 JP JP10820378A patent/JPS5448792A/ja active Granted
- 1978-09-05 IE IE1788/78A patent/IE47261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 CS CS785744A patent/CS202019B2/cs unknown
- 1978-09-05 AT AT0642178A patent/AT364851B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 PT PT68515A patent/PT68515A/pt unknown
- 1978-09-05 CA CA310,603A patent/CA1103246A/en not_active Expired
- 1978-09-05 DK DK392778A patent/DK148280C/da active
- 1978-09-06 BR BR7805845A patent/BR7805845A/pt unknown
- 1978-09-06 FI FI782737A patent/FI63587C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 DE DE19782838851 patent/DE2838851A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-06 AR AR273600A patent/AR222472A1/es active
- 1978-09-06 IT IT27396/78A patent/IT1099046B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-09-06 DE DE7878100832T patent/DE2861316D1/de not_active Expired
- 1978-09-06 EP EP78100832A patent/EP0001113B1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 HK HK10/85A patent/HK1085A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-30 LU LU90207C patent/LU90207I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS202019B2 (en) | Process for preparing derivatives of thienothiazine | |
| US5296495A (en) | Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| WO1992012154A1 (en) | Imidazotriazine derivatives | |
| FI59253C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
| CA2086346A1 (en) | 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| NO309191B1 (no) | Eterderivater, anvendelse derav og farmasöytisk blanding | |
| US4348519A (en) | Thiazine derivatives | |
| KR820000411B1 (ko) | 티아진 유도체의 제조방법 | |
| US4134898A (en) | N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters | |
| US4177193A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| DE2706859A1 (de) | Thiazinderivate | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| KR800000060B1 (ko) | 티에노티아진 유도체의 제조방법 | |
| IE46185B1 (en) | 2,5-dihydro-1,2-thiazino (5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxid derivatives | |
| Martinez-Merino et al. | NEW 5-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF ETHYL 2, 3-DIHYDRO | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| SI7812087A8 (sl) | Postopek za proizvodnjo derivatov tiazina | |
| JPS5919115B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びそれを含有する薬剤 | |
| JPS63126884A (ja) | オキサゾロチエノピリミジン誘導体 | |
| NO880167L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazindioksyd-derivater. | |
| CH608500A5 (en) | Process for the preparation of thiazine derivatives |