JP4948708B2 - 抗菌性化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、細菌感染症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
新規抗生物質に対する医薬的必要性および新規抗菌剤の市場機会がある。したがって、本発明の目的は、抗生物質活性を持つ新規化合物を同定することである。
飽和脂肪酸生合成の全ての経路は、全ての生物で類似しているが、構造組織に関係する脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）系にはかなり異なる。脊椎動物および酵母は、１つのＦＡＳを有し、その全てにおいて酵素活性は、各々に、１つまたは２つのポリペプチド鎖にコードされており、それぞれ、アシルキャリヤー蛋白質（acyl carrier protein（ＡＣＰ））が、複合体の一体的部分である。対照的に、バクテリアＦＡＳでは、個々の反応は、別個の単機能酵素により触媒され、ＡＣＰは、個別の蛋白質である。したがって、抗菌剤により細菌系を選択的に阻害しうる多くの可能性がある。
【０００３】
ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと称される）は、細菌脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの最終工程にて、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（BerglerらJ. Biol. Chem. 269, 5493-5496 (1994)）として機能する。この経路において、第１工程は、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素により触媒され、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンセターゼＩＩＩ）と縮合させる。その後の工程では、マロニル−ＡＣＰが、成長鎖アシル−ＡＣＰと縮合する（ＦａｂＩおよびＦａｂＦ、それぞれが、シンセターゼＩおよびＩＩ）。伸長サイクルの第２工程は、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。その後のβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＩまたはＦａｂＺのいずれか）による脱水は、トランス−２−エノイル−ＡＣＰをもたらし、それが順次、ＮＡＤＨ−依存エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によってアシル−ＡＣＰへ変換する。１サイクルあたり２つの炭素原子を加えるさらなるこのサイクルの段階は、最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）を導き、その後、サイクルは、主に、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害の結果として停止する（Heath, et al, (1996), J. Biol. Chem. 271, 1833-1836）。したがって、ＦａｂＩは、細菌性脂肪酸生合成の合成経路全体において、主要な生合成酵素であり、重要な調節点である。したがって、ＦａｂＩは、抗菌性干渉にとって、理想的な標的である。
【０００４】
研究は、ジアザボリン抗生物質が、脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成を阻害し、これら化合物の抗菌性標的がＦａｂＩであることを示す。例えば、Grassbergerらの(1984)J. Med Chem 27 947-953記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非拮抗阻害剤であるとして報告されている（Bergter, et al, (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496）。また、ジアザボリン耐性エス・チフィムリウム（S. typhimurium）由来のＦａｂＩ遺伝子を含むプラスミドは、イー・コリ（E.coli）にジアザボリン耐性を与える。さらに、ジアザボリンまたはＦａｂＩ温度感受性変異体の昇温によるＦａｂＩ阻害は致命的である。これらの結果は、ＦａｂＩが有機体の生存に不可欠であることを証明している（Bergler, et al, (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496）
【０００５】
最近の研究は、また、ＦａｂＩが広域抗菌剤トリクローゼン（triclosan）のための標的であることを示している。（McMurry, et al,(1998)Nature 394, 531-532)。ＮＡＤおよびトリクローゼンと複合体と形成するイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、トリクローゼンが、天然基質を模倣することによりＦａｂＩの部分特異的な極めて強力な阻害剤として作用することを示している（Levy, et al, (1999) Nature 398, 383-384)。Wardらは、ＦａｂＩとジアザボリンに類似したトリクローゼン間の共有複合体の形成の証拠はなく、トリクローゼンは、ＦａｂＩの可逆的な阻害剤であるという点で、これら化合物と異なることを示した（(1999) Biochem. 38, 12514-12525）。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクローゼンとの複合体の構造データは、治療的標的としてのＦａｂＩについて重要な情報を与える。
この度、ある種の化合物が抗菌性活性を持ち、それらのいくつかの抗菌性化合物が、ＦａｂＩ阻害剤であることが見出された重要なことである。。したがって、本発明の化合物は、哺乳類、特に、ヒトの細菌感染症の治療に有用でありうる。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、細菌性感染症の治療に有用な、下記の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、ＦａｂＩ阻害による細菌感染症の治療方法に関する。特別な態様として、本発明の化合物は、抗菌剤として有用である。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
（Ｉ）
または式（ＩＩ）：
【化１４】
（ＩＩ）
[式中；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ａｒまたは２−チエニルまたは３−チエニル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＡＲ；および
ｎは、０〜３]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体は、本発明に含まれる。本発明の化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を持つ場合、特に断らない限り、本発明は、独自の非ラセミ化合物と同様に、独自のラセミ化合物も含む。これら化合物は、常法により、合成および分割できる。
【０００９】
化合物が、不飽和炭素−炭素二重結合を持つ場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方は、本発明の範囲に含まれる。
化合物が、
【化１５】
および
【化１６】
などのケト−エノール互変異性型のような互変異性体の形態にて存在する場合、平衡またはＲ’で適当に置換することにより１つの形態に固定して存在しようと、各々の互変異性型は、本発明に含まれると考える。１つの事象でのいずれの置換基の意味も、その意味において独立しており、または、他の事象での他の置換基の意味と独立している。
【００１０】
また、本発明の化合物のプロドラッグ（prodrug）も、本発明に含まれる。プロドラッグは、インビボで、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される活性親薬剤を放出する共有結合した担体であると考えられる。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、細菌感染症の治療に有用である。また、本発明の化合物は、抗真菌剤として有用である可能性がある。加えて、本発明の化合物は、公知の抗真菌剤と組み合わせて使用できる。
【００１１】
好ましくは、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１７】
（Ｉ）
[式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ａｒまたは２−チエニルまたは３−チエニル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＡｒ；および
ｎは、０〜３]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１２】
式（Ｉ）に関して：
適当には、Ｒ２はＡｒである。好ましくは、Ｒ２は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される１つまたは２つの置換基、あるいはメチレンジオキシで置換されたフェニルである。好ましくは、ｎは１である。
適当には、Ｒ１はＡｒまたはＨｅｔである。好ましくは、Ｒ１は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される１つまたは２つの置換基に置換された２−または３−チエニルあるいはフェニルである。
【００１３】
また、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
（ＩＩ）
[式中；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルまたは２−チエニルまたは３−チエニル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＡｒ；および
ｎは、０〜３]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
式（ＩＩ）に関して：
適当には、Ｒ２は、Ａｒである。好ましくは、Ｒ２は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルから成る群から選択される１つまたは２つの置換基、あるいはメチレンジオキシで置換されたフェニルである。好ましくは、ｎは１である。
適当には、Ｒ１は、Ａｒである。好ましくは、Ｒ１は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルから成る群から選択される１つまたは２つの置換基に置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００１５】
代表的な本発明の新規な化合物は、実施例１〜９１に標記される化合物である。
１−ベンジル−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンジル−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−メトキシ−フェニル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−[３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−チオフェン−３−イル−１−[３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−イソプロピル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−[３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−エチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；または
１−（４−メチルベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
はＦａｂＩ阻害活性を持つ抗菌性化合物またはその医薬上許容される塩の代表例である。
【００１６】
本明細書では、ペプチドおよび化学分野で通常利用される略語および記号を、本発明の化合物の記載に使用する。
本明細書で用いるＣ１−４アルキルは、所望により、置換されていてもよい１〜４つの炭素原子から成る置換アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。全てのＣ１−４アルキルは、所望により、ＲＸ基で置換されていてもよく、その基は安定な構造をもたらし、従来の合成技術により合成することのできるいずれの炭素上にあってもよい。適当はＲＸ基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである。
本明細書で用いるＣ１−４アルコキシは、酸素原子に結合した１〜４つの炭素原子から成るアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブチロキシを含む。
ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書で用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフェニル、のような１〜３つの置換基に、またはメチレンジオキシ置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、これらは、化学合成により合成することができ、安定で、本発明の範囲に含まれる。
本明細書では、ある種のラジカル基は省略する。ｔ−Ｂｕは、ターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｐｈは、フェニルラジカルを意味し、Ｂｎは、ベンゼンラジカルを意味し、Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し、Ａｃは、アセチルを意味し、Ａｌｋは、Ｃ１−４アルキルを意味し、Ｎｐｈは、１−または２−ナフタレンを意味し、ｃＨｅｘは、シクロヘキシルを意味する。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に、以下の方法：
【００１８】
（ｉ）式（ＩＩＩ）：
【化１９】
（ＩＩＩ）
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化２０】
（ＩＶ）
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、全ての活性な官能基は保護されている]
で表される化合物と一緒に加熱するか；または
【００１９】
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化２１】
（ＩＶ）
で示される化合物と、式（Ｖ）：
【化２２】
（Ｖ）
で示される化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、全ての活性な官能基は保護されている]
とを、グリオキシル酸および塩基の存在下で反応させ；
ついで、全ての保護基を除去し、および所望により、医薬上許容される塩を形成してもよい方法で製造される。
【００２０】
式（ＩＩ）で表される化合物は、一般に、式（ＶＩＩＩ）：
【化２３】
（ＶＩＩＩ）
で示される化合物と、式（ＩＸ）：
【化２４】
（ＩＸ）
で示される化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（ＩＩ）の記載と同意義であり、全ての活性な官能基は、保護されている]
とを反応させ；
ついで、全ての保護基を除去し、所望により、医薬上許容される塩を形成してもよいことで製造される。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１記載の一般的な方法により製造する。
【００２２】
スキーム１
【化２５】
（ａ）ＮａＣＮ（１０モル％）、ＥｔＯＨ；（ｂ）４−メチルベンジルアミン、トルエン、１０５℃
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示す方法に類似の方法で製造する。アルキルまたはアリールアルデヒド、例えば、１−スキーム１化合物を、シアン化ナトリウムで触媒される双極性付加環化にて、トシルメチルイソシアニドと縮させ、オキサゾリン、例えば、３−スキーム１化合物を得る。ついで、例えば３−スキーム１化合物のようなオキサゾリンを、４−メチルベンジルアミンのような１級アミンと加熱し、４−スキーム１化合物のような式（Ｉ）で表されるイミダゾールを得る。
【００２４】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム２記載のように一般的に製造される。
【００２５】
スキーム２
【化２６】
（ａ）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｎａ３ＣＯ３、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、還流；（ｂ）臭化４−メトキシベンジル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０℃
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物を、スキーム２に示す方法と類似の方法により製造する。Cliff および Pyne(Synthesis, 1994, 681-682)の方法により製造した４−ヨード１Ｈ−イミダゾールを、スズキ（Suzuki）カップリング条件下、２−スキーム２のような適当な有機ボロン酸と縮合させ、対応する置換イミダゾール３−スキーム２を得る。典型的な、スズキ条件は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなＰｄ（０）の触媒量、過剰の炭酸ナトリウムのような塩基を、ジメトキシエタンおよび水のような極性溶媒中で使用する。ついで、置換イミダゾールを、４−メトキシベンジルブロマイドのようなアルキルアライドと、炭酸カリウムのような塩基存在下、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、アルキル化し、４−スキーム２のような式（Ｉ）で表されるイミダゾールを得る。他の適当なアルキル化剤は、アルキルメシレート、アルキルトシレートおよびアルキルトリフラートを含む。
【００２７】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３記載のように一般に製造される。
【００２８】
スキーム３
【化２７】
（ａ）グリオキシル環、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３に示す方法と類似の方法で製造される。１−スキーム３のような１級アミンは、２−スキーム３のようなアリール置換のトシルメチルイソシアナートと、グリオキシル酸およおびＫ２ＣＯ３のような塩基存在下で縮合させ、３−スキーム３のような式（Ｉ）で表される化合物を得る。２−スキーム３のような置換トシルメチルイソシアナートは、Sisiko, Mellinger, Sheldrake and Baine(tetrahedoron letters, 1996, 37(45), 8113-8116)により製造できる。
【００３０】
式（ＩＩ）で表される化合物は、スキーム４の記載の一般的な方法製造する。
【００３１】
スキーム４
【化２８】
（ａ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ；（ｂ）ＮＨ３、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＣＨＣｌ３、室温
【００３２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、スキーム４に示す方法と類似の方法により合成される。１−スキーム４化合物のようなアリールまたはアルキルニトリルを、対応するイミダートを経て２−スキーム４化合物のような対応するアミジンに変換する。該アミジンを、３−スキーム４化合物のような適当なアルファハロケトンと縮合させ、４−スキーム４のような式（ＩＩ）で表される化合物を得る。
また、本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、当該分野の公知の方法により製造できる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、Horne, D. A.；Yakusijima, K.; Buchi, G. Heterocycles, 1994, 39, 139-153の方法により合成でき、および式（ＩＩ）で表される化合物は、Caroon, J.M.；Kluge, A. F.; Olah, R. ; Repke, D. B. ; Unger, S. H. ; Michel, A. D. ; Whiting, R. L. J. Med. Chem., 1982, 25(6), 666-670の方法で合成できる。参考文献は、上記記事、特に本明細書記載の化合物の製造法を完全に開示させるものであり、これを出典明示し本明細書に組み入れる。
【００３３】
本発明の化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物および過剰の塩酸、臭酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、琥珀酸またはメタンスルホン酸のような酸から、基本的な方法で製造できる。ある種の化合物は、内部塩または両性イオンを形成することが期待できる。カチオン塩は、親化合物および適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド、または適当な有機アミンのような過剰量のアルカリ性試薬との処理により製造する。
医薬上許容される塩に存在するカチオンの具体例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋のようなカチオンである。
また、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬上許容される組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、医薬の製造に使用できる。上記のように製造した式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物の医薬組成物は、非経口投与用として溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は、使用前に、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を加えることにより復元できる。液体製剤は、緩衝、等張の水溶液であることができる。適当な希釈剤の例は、通常の等張食塩水、基本的には水中または酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムの緩衝溶液中５％デキストロースである。このような製剤は、特に非経口投与に適しているが、また、経口投与用として使用してもよく、または吸入麻酔用として測定した容量を含む吸入または噴霧器で使用してもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、水酸化セルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えることが、望ましいかもしれない。
【００３４】
別法として、これら化合物は、経口投与用として、カプセル化、錠剤化でき、または乳濁液またはシロップに製造できる。医薬上許容される固体または液体担体は、組成物を増強または安定にするため、または、組成物の製造を容易にするために加えることができる。固体担体は、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、食塩水および水を含む。また、担体は、単独またはワックスと、モノステアリン酸グリセリンまたは二ステアリン酸グリセリンのような徐放性物質を含むことができる。固体担体の量は様々であるが、好ましくは、単位用量当たり約２０ｍｇ〜約１ｇの範囲である。医薬製剤は、必要な場合、錠剤形成のため、製粉、混合、粒化および圧搾、または、ハードゼラチンカプセル形成のため、製粉、混合および充填を含む医薬的な従来の技術に従って製造する。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エリキシル、乳濁液または水性または非水性懸濁液の形態をとる。このような液体製剤は、直接経口投与でき、またはソフトゼラチンカプセルに充填できる。
また、直腸投与用の本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのうな賦形剤と混合することができ、坐剤に形成することができる。
【００３５】
局所投与用の本発明の化合物は、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、パウダーまたはスプレーの形態をとるため希釈剤と混合することができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、例えば、動物油または植物油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物のような、希釈剤を含む。粉末またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの混合物のような希釈剤を含む。加えて、局所眼投与用の典型的な担体は、水、水および低級アルカノールまたは植物油のような水混和性溶媒の混合物、および例えば、メチルセルロースのようなセルロース誘導体のような水溶性非毒性ポリマーである。
【００３６】
本明細書記載の化合物は、細菌感染症の治療に有用である。また、ある種の本発明の化合物は、ＦａｂＩ阻害剤である。例えば、これら化合物は、上気道（例えば、中耳炎、細菌気管炎、急性喉頭蓋炎、甲状線炎）、下気道（例えば、蓄膿、肺膿瘍）、心臓（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、後腹膜膿瘍）、ＣＮＳ（例えば、大脳膿瘍）、眼（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿路（例えば、副睾丸炎、腎臓および腎周囲膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚（例えば、膿痂疹、小胞炎、皮膚膿瘍、蜂窩織炎、創傷感染、細菌筋肉炎）および骨および関節（例えば、感染性関節炎、骨髄炎）の感染症のような細菌感染症の治療に有用である
本発明の化合物は、薬剤の濃度が細菌感染症を治療するのに十分である方法で患者に投与する。化合物を含む医薬組成物は、経口で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の投与量で、患者の症状に一致する方法で、１日１回または数回投与する。好ましくは、経口投与量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであるが、投与量は、患者の年齢、体重および症状により異なってもよい。緊急治療用としては、非経口投与が好ましい。水または通常の食塩水中、５％デキストロース中の式（Ｉ）で表される化合物、または適当な賦形剤を含む製剤の静脈内注入は、最も効果的であるが、筋肉内注射もまた有用である。組成物を投与するときの適確な濃度および方法は、当該分野の技術により容易に決定される。
組成物は、医薬上効果ある化合物の濃度を決定するために、いくつかの生物学的分析の１つでテストできる。
【００３７】
エス・アウレウス ＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子を、ポリメラーゼ連鎖反応を使用し、エス・アウレウス菌株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡからクローン化した。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）および以下のプライマー：
５’−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３’および
５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３’（下線はＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ部位）
を使用して増幅した。ついで、得られたフラグメントを、ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ消化の発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Novagen）にライゲートさせ、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを生成した。ｆａｂＩの遺伝子配列を、Applied Biosystems model 377 装置を使用する自動化サイクル配列決定法により確認した。Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐフラグメント、Ｘａ因子切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去するのに、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを、ＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸およびイニシエータメチオニンと２位のリシン間のグリシン残基をコードするリンカーと置き換えることで、タグが付されていないｐＥＴ−ｆａｂＩを構築した。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩを称した。リンカーは、以下の２つのオリゴヌクレオチド：
５’−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３’および
５’−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３’
のアニ−リングにより製造した。ｐＥＴ−ｆａｂＩ中のリンカー配列は、ジデオキシ塩基配列決定法により確認した。天然のＦａｂＩだけを、化合物評価に使用した。天然ＦａｂＩの過剰産生のため、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩを、ＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞に形質転換し、菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３８】
エス・アウレウス ＦａｂＩの精製
エス・アウレウスＦａｂＩを、可溶性蛋白質として、全細胞蛋白質の１０％まで発現させ、４００ｇの細胞を硫酸トリプトン媒体中１５Ｌ発酵から回収した。細胞を溶解し、サンプルを遠心分離した。得られた上澄み液を濾過し、３連のクロマトグラフィーカラム：イオン交換（ソース１５Ｑ）、色素親和性（ブルーセファロース（Blue sepharose））およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（スペロース（Superose））を使用し精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有フラクションをプールし、濃縮し、純度と生物活性を調べた。
【００３９】
イー・コリ FabI のクローニング
イー・コリＦａｂＩについての正確な大きさのＰＣＲフラグメントは、E. coli染色体ＤＮＡから増幅したＰＣＲであり、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクター中にサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定のイー・コリＦａｂＩ ＰＣＲフラグメントを、発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローニングした。ＦａｂＩクローンを、イー・コリ菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換させた。小規模の発現研究は、ＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクーマシー染色で明瞭に見ることのできるイー・コリ ＦａｂＩについての正確な分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現蛋白質バンドを示した。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡ配列決定は、誤りが明らかに無いことを示した。Ｎ’末端アミノ酸配列決定により、過剰発現蛋白質帯バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００４０】
イー・コリＦａｂＩの精製法
イー・コリＦａｂＩを、可溶性蛋白質として、全細胞蛋白質の１５％まで発現させ、４００ｇの細胞をブロス中振盪フラスコ中３Ｌ発酵から回収した。細胞を溶解し、サンプルを遠心分離した。得れた上澄み液を濾過し、３連のクロマトグラフィーカラム：イオン交換（ソース１５Ｑ）、色素親和性（ブルーセファロース（Blue sepharose））およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（スペロース（Superose））を使用し精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有フラクションをプールし、濃縮し、純度と生物活性を調べた。
【００４１】
エス・アウレウス ＦａｂＩ酵素阻害分析
９６ウェルマイクロタイタ−プレートの半分で分析を行った。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、１ｍＭのＭＡＤＨおよびエス・アウレウス ＦａｂＩの適当な希釈体を含む５０μＬ分析混合物で評価した。阻害剤は、典型的に、０．０１〜１０μＭの範囲にわたって変化した。ＮＡＤＨの消費は、２０分間３０℃で、３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することで測定した。初期速度は、ｔ＝０ｍｉｎでの接線の傾きにより表される非線形回帰曲線の指数関数から評価した。ＩＣ５０は、基準の４−パラメーターモデルに対する初期速度の適合性から評価し、典型的には、２回の測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．として報告する。トリクローゼン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩ阻害剤は、一般に、正の対照として全ての分析に含まれる。
【００４２】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害分析
９６ウェルマイクロタイタ−プレートの半分で分析を行った。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＭＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含む１５０μＬ分析混合物で評価した。阻害剤は、典型的には、０．０１〜１０μＭの範囲にわたって変化した。ＮＡＤＨの消費は、２０分間３０℃で、３４０ｎｍでの吸収度の変化ｗ２お追跡することで測定した。初期速度は、ｔ＝０ｍｉｎでの接線の傾きにより表される非線形回帰曲線の指数関数適合性から評価した。ＩＣ５０は、基準の４−パラメーターモデルに対する初期速度の適合性から評価し、典型的には、２回の測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．として報告する。トリクローゼン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩ阻害剤は、一般的に、正の対照として全ての分析に含まれる。
【００４３】
抗微生物活性分析
全細胞微生物活性は、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）が推奨する方法、ドキュメントＭ７−Ａ４「好気性増殖する菌の希釈感受性試験法（Methods for Dilution Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically）」を使用するブロスマイクロ希釈により決定した。化合物は、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続的な２倍希釈で試験した。１２個の菌株のパネルを分析で評価した。このパネルは、以下の試験菌株から成る：Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae ERY2, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, E. coli 7623 (AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), and Morexalla catarrhalis 1502。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、明らかに成長を阻害する化合物の最も低い濃度として決定した。反射鏡読み取り装置を、ＭＩＣ終点を決定する補助として使用した。
当業者は、２５６μ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する化合物をリード化合物の可能性があると考える。好ましくは、本発明の抗微生物分析で使用される化合物は、１２８μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を持つ。最も好ましくは、上記化合物は、６４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を持つ。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物製造法および使用法を説明するものである。多くの他の具体例は、当業者にとって、明らかに容易である。
【００４４】
実施例
【００４５】
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで行い、化学シフトを、内部標準テトラメチルシランから、ダウンフィールドした１００万分の部（δ）で記録した。質量スペクトルは、電子噴射（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。元素分析は、クオンティテイティブ社、ホワイトハウス、ニュージャージーに依頼した。イー・メルク社製シリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層板を、薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、イー・メルク社製Kieselgel ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。逆相フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＭＣ−ゲル（Ｓ２０−１２０Ａ）逆相シリカゲルで行った。ラジアルクロマトグラフィーは、クロマトトロン（Chromatotron）（Model 8924; Harrison Research Company, Palo Alto, CA）で行った。分取ＨＰＬＣは、ギルソンクロマトグラフィー系を用いて行った。
全ての他の物質および溶媒は、市販品から手に入れ、さらなる精製無しに使用した。
【００４６】
調製例１
（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（２−チエニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．３７ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去し、黄褐色固体として、所望する化合物を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＲ＋）ｍ／ｚ；６１４．８（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００４７】
調製例２
（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−チエニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．３５ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；６１４．８（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００４８】
調製例３
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、ｐ−アニスアルデヒド（０．４９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；６６２．９（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００４９】
調製例４
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．５６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.15 (m, 2 H), 6.00 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H)
【００５０】
調製例５
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−４−トルエンスルホニル−５− [ ４−（トリフルオロメチル）フェニル ] −４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４１１．２（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋）
【００５１】
調製例６
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−フェニル−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、ベンズアルデヒド（０．４１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５２】
調製例７
４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
４−ヨード１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中溶液を、アルゴンを１０分間パージすることで脱気した。チオフェン−３−ホウ酸（０．３２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）にかけ、灰白色固体として、０．１６ｇの所望する生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；１５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５３】
調製例８
（４Ｒ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５− [ ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル ] −４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５４】
調製例９
（４Ｒ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５−ベンゾ [ １，３ ] ジオキシ−５−イル−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ピペロナール（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５５】
調製例１０
（４Ｒ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５６】
調製例１１
｛４− [ （４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル ] −フェニル｝−アミンの製造
調製例１と類似の方法で、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５７】
調製例１２
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３−メチル−ｐ−アニスアルデヒド（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．９８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４６．７（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５８】
調製例１３
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、イソプロピルベンズアルデヒド（０．６８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５９】
調製例１４
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．５４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４３８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６０】
調製例１５
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、０−アニスアルデヒド（０．５３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６１】
調製例１６
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造 調製例１と類似の方法で、４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６２】
調製例１７
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（トルエン−４− スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３２０．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６３】
調製例１８
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−４−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.44 （s, 3H), 4.98-5.04 (dd, 1H), 6.08-6.12 (dd, 1H), 7.3-7.42 (d, 2H), 7.50-7.62 (m, 5H), 7.78-7.86 (d, 2H)
【００６４】
調製例１９
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.48 (s, 3H), 5.10-5.14 (dd, 1H), 6.12-6.16 (dd, 1H), 7.16-7.20 d, 2H), 7.40-7.44 (dd, 2H), 7.52-7.56 (d, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H), 7.88-7.92 (dd,2H)
【００６５】
調製例２０
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６６】
調製例２１
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.10 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
【００６７】
調製例２２
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３３８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６８】
調製例２３
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７３．５（Ｍ＋Ｎａ＋）
下記の実施例は、上記の調製例に記載したような中間体化合物から、本発明の生物学的活性な化合物の調製例を説明する。
【００６９】
実施例１〜２０
実施例１〜２０の化合物は、液相コンビナトリアル・アレイの一部として製造した。
調製例１の化合物（３．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．４０ｍＬ）中に懸濁し、６つの反応容器に均等に分けた。ベンジルアミン（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、６つの反応容器の各それぞれに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却されるまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。個々の生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
同様の方法で、調製例２（３．８４ｍｍｏｌ）、３（３．８４ｍｍｏｌ）、４（３．８４ｍｍｏｌ）、５（３．８４ｍｍｏｌ）および６の化合物（３．８４ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００７０】
【表１】
【表２】
【００７１】
実施例２１〜３３
実施例２１〜３３の化合物を、液相組換え配列の部として製造した。
調製例８の化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．０ｍＬ）中に懸濁し、（４−アミノメチル−フェニル）−ジメチル−アミン（０．１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却されるまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。ついで、混合物をＴＦＡ（０．２ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％）中、４時間処理した。溶媒を除去し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
ＴＦＡ処理は除外するが、同様の方法で、調製例２（０．２０ｍｍｏｌ）および調製例３（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物を、ナフタレン−２−イル−メチルアミン（０．１２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させ、調製例４の化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロベンジルアミン（０．０８ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００７２】
【表３】
【００７３】
実施例３４〜３８
実施例３４〜３８の化合物を、液相組換え配列の部として製造した。
調製例１４の化合物（０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に懸濁し、３つの反応容器に均等に分けた。２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）を３つの容器のそれぞれ１つに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。個々の生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
調製例１６の化合物（０．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中に懸濁し、３つの反応容器に均等に分けた。２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）を、３つの反応容器のそれぞれ１つに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、減圧下で溶媒を除去した。ついで、混合物をＴＦＡ（３０％ＣＨ２Ｃｌ２中、０．２ｍｌ）で４時間処理した。溶媒を除去し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
【００７４】
【表４】
【００７５】
実施例３９
４−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１−（１，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１ｍＬ）中の１，２−ジフェニルエチルアミン（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の調製例２１の化合物（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１８時間９０℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、黄色油として、１１ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７６】
実施例４０
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、調製例２２の化合物（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、１８時間９０℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、黄色油として、５．８ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７７】
実施例４１
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１ｍＬ）中の２−（ｐ−トリル）エチルアミン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の調製例２３の化合物（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、１８時間９０℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、黄色油として、１０．９ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７８】
実施例４２〜４６
実施例４２〜４６の化合物を、液相コンビナトリアル・アレイの一部として製造した。
調製例１７の化合物（０．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中に懸濁し、２つの反応容器に均等に分けた。４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）を、２つの反応容器のそれぞれ１つに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。個々の生成物は、分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により単離した。
同様の方法で、調製例１８（０．４０ｍｍｏｌ）、調製例１９（０．４０ｍｍｏｌ）および調製例２０（０．４０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００７９】
【表５】
【００８０】
実施例４７
１− [ ３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル ] −チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
メタンスルホニルクロライド（０．４６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、０℃で、３−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノール（０．８３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。０℃で４時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、明黄色油として、対応するメシレートを得た。メシレート（０．３７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、４−（チエン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、調製例７の化合物）およびＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応物を、１８時間８０℃に加熱した。室温に冷却するまで放置後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により、明褐色油として、７０ｍｇの所望する生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）；
元素分析；（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳ・０．６Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，６６．０４；Ｈ，６．２６；Ｎ，９．０６
実測値（％）；Ｃ，６５．７９；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．８７
【００８１】
実施例４８
２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジン
２，４−ジクロロベンゾニトリル（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、０℃で、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を放置して室温まで加温した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、白色の残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。アンモニアガスを、１５分間、懸濁液に通気した。混合物を、一晩放置し室温に暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびＣＨＣｌ３間で分割した。水層を分離し、１規定ＮａＯＨでｐＨ１０にした。水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、白色固体として、０．３９ｇの所望する物質を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ）２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８（ａ）の化合物（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中溶液を、ＣＨＣｌ３（０．２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１８時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ラジアルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、６ｍｍプレート、シリカゲル）にかけ、黄色油として、２５ｍｇの所望する生成物を得た。
元素分析；（Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＨＢｒとして）
計算値（％）；Ｃ，５２．３９；Ｈ，４．２７；Ｎ，６．７９；
実測値（％）；Ｃ，５２．４５；Ｈ，４．２２；Ｎ，６．７２；
【００８２】
実施例４９
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジン
実施例４８（ａ）と類似の方法で、３，４−ジクロロアセトニトリル（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）から、白色固体として、６．６４ｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ）２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、実施例４９（ａ）の化合物（０．８０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．５３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から、ラジアルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６ｍｍプレート、シリカゲル）後、黄褐色の粉末として、７８ｍｇの所望する物質を得た。
元素分析；（Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ４Ｎ２・０．６０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，５０．１９；Ｈ，２．９５；Ｎ，７．３２
実測値（％）；Ｃ，５０．４５；Ｈ，２．９６；Ｎ，６．９４
【００８３】
実施例５０
３，４−ジクロロフェニルメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、実施例５５（ａ）の化合物（０．４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．３２ｇ。１．２０ｍｍｏｌ）から、ラジアルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６ｍｍプレート、シリカゲル）後、黄色油として、４２ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８４】
実施例５１
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．１５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アセトアミジノ（０．２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、ラジアルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６ｍｍプレート、シリカゲル）後、黄色油として、０．１０ｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８５】
実施例５２〜７７
実施例５２〜５７の化合物を、液相コンビナトリアル・アレイの一部として製造した。
ＣＨＣｌ３（２．８ｍＬ）中、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジン（２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、７つの反応容器に分けた。２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を、７つの反応容器のそれぞれ１つに加えた。室温で１８時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去した。個々の生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
同様の方法で、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジノ（３．６０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ビフェニル−４−イル−２−ブロモ−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミジン（１．６０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−ビフェニル−４−イル−アセトアミジン（１．２０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−ビフェニル−４−イル−アセトアミジン（１．２０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−アセトアミジン（１．２０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミジン（０．４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、２−ｐ−トリルアセトアミジン（０．４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００８６】
【表６】
【表７】
【００８７】
実施例７８
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１５ｍＬ）中の調製例２の化合物（０．７７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンジルアミン（１．３５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、一晩１０５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．７５ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、明黄褐色の固体として、０．１８ｇの所望する生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析；（Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｃｌ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，５１．９６；Ｈ，３．６１；Ｎ，８．６６
実測値（％）；Ｃ，５１．９４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３８
【００８８】
実施例７９
１−（３−メチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
調製例７の化合物（０．１７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３−メチルベンジルブロマイド（０．２３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。室温で２日後、反応混合物を５０％食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル、６ｍｍプレート）により、黄色油として、０．０６ｇの所望する物質を得た。
元素分析；（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｓ０・５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，６８．４１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．６４
実測値（％）；Ｃ，６８．７１；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．４９
【００８９】
実施例８０
１−（２−メチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
調製例７の化合物（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２−メチルベンジルブロマイド（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。室温で２日後、反応混合物を５０％食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル、６ｍｍプレート）により、黄色油として、０．０７ｇの所望する物質を得た。
元素分析；（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．８２
実測値（％）；Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．５１；Ｎ，１０．６１
【００９０】
実施例８１
１−（２−ニトロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、調製例７の化合物（０．３３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で２０分間撹拌した。２−ニトロベンジルクロライド（０．４０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を、合した濾液から減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０．７５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により、明黄褐色の固体として、０．１８ｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２８５．９（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析；（Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．００；Ｎ，１４．５０
実測値（％）；Ｃ，５８．３９；Ｈ，３．７５；Ｎ，１４．１６
【００９１】
実施例８２
１−ビフェニル−３−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と類似の方法で、調製例７の化合物（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチルビフェニル（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、灰白色の固体として６０ｍｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｓ・０．３０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，７４．６４；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．７０
実測値（％）：Ｃ，７４．５６；Ｈ，５．１１；Ｎ，８．４９
【００９２】
実施例８３
４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）メタンスルホン酸−３−ｍ−トリル−プロピルエステル
３−（ｍ−メチルフェニル）−１−プロパノール（０．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（２７８μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に混合し、０℃で４時間撹拌した。ついで、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、冷食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明褐色油を得た。これをさらなる精製無しに使用した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.04-2.09 (m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.69-2.74 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.20-4.24 (t, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H)ｂ）４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
調製例７の化合物（０．１７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６９ｍｇ、鉱油中６０％散布、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、０℃で２０分間撹拌した。調製例８３（ａ）の化合物（０．２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩過熱還流した。反応物を放置し、室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（０．７５％〜２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）に付し、明褐色油として、０．１６ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
実施例８４
４−チオフェン−３−イル−１− [ ３−（トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル ] −１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）メタンスルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル
実施例８３（ａ）と類似の調製例により、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（０．９４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）から、明褐色油として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.10-2.16 (m, 2H), 2.82-2.86 (t, 2H) 3.02 (s, 3H), 4.24-4.28 (t, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H)ｂ）４−チオフェン−３−イル−１−[３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール
実施例８３（ｂ）と同様の製造法で、調製例７の化合物（０．３２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．１７ｇ、鉱油中６０％分散液、４．２０ｍｍｏｌ）および実施例８４（ａ）の化合物（０．７１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から、明褐色油として、６０ｍｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２ＳＦ３・０．５５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．６９；Ｎ，８．０９
実測値（％）：Ｃ，５９．３６；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．６７
【００９４】
実施例８５
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と同様の方法で、調製例７の化合物（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルブロマイド（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、灰褐色の固体として、５３ｍｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｓ・１．５ＴＦＡ・１．０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，５４．６５；Ｈ，３．８９；Ｎ，５．５４
実測値（％）：Ｃ，５４．６７；Ｈ，３．５６９；Ｎ，５．７６
【００９５】
実施例８６
１−（４−フェノキシ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と同様の方法で、調製例７の化合物（０．２３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−フェノキシベンジルブロマイド（０．４２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から、灰白色の固体として、０．１３ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２ＳＯ・０．７５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．１０
実測値（％）：Ｃ，６９．６１；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．９０
【００９６】
実施例８７
１−（４−イソプロピル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と同様の方法で、調製例７の化合物（０．２４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンジルクロライド（０．２８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から灰白色の固体として、０．０８ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｓとして）
計算値（％）：Ｃ，７２．３０；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．９２
実測値（％）：Ｃ，７２．００；Ｈ，６．５１；Ｎ，９．７６
【００９７】
実施例８８
１− [ ３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル ] −４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）メタンスルホン酸３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピルエステル
実施例８３（ａ）と類似の製造法で、３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（０．８３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）から、明褐色油として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.04-2.09 (m, 2H), 2.69-2.74 (t, 2H) 2.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H)
ｂ）１−[３−（３−エトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８３（ｂ）と類似の製造法で、調製例７の化合物（０．２３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９３ｍｇ、鉱油中６０％分散液、４．２０ｍｍｏｌ）および実施例８８（ａ）の化合物（０．４０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から明褐色油として、０．１８ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．２５
実測値（％）：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．０９
【００９８】
実施例８９
１−（４−エチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と類似の方法で、調製例７の化合物（０．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および４−エチルベンジルクロライド（０．２４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から、灰白色の固体として、５３ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｓ・１．５ＴＦＡ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，５１．４１；Ｈ，４．０９；Ｎ，６．３１
実測値（％）：Ｃ，５１．３３；Ｈ，３．９１；Ｎ，６．３８
【００９９】
実施例９０
４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、実施例４９（ａ）の化合物（０．５３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタノン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から、分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）後、９．８ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
実施例９１
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（１．５当量）、グリオキシル酸（１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）を、ＤＭＦ中に混合した。３時間後、３−[１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル]−チオフェン（１当量）を加え、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。
【０１０１】
実施例９２
非経口単位投与量組成物
滅菌乾燥粉末としての実施例１の化合物２０ｍｇを含む薬剤を、以下のように処方した。２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶解した。溶液を滅菌条件下で濾過し、２５ｍＬの複数回用量（multi-dose）アンプル中に入れ、凍結乾燥した。粉末を、静脈内または筋肉内注射用に、水中、５％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）（２０ｍＬ）を加え復元した。投与量を注入量により決定した。ついで、他の注射用のＤ５Ｗ量に、この測定した単位投与量を加え希釈でき、または、測定した投与量を、ＩＶ点滴液または他の注射液系用のボトルまたは瓶入りとして、薬剤調合のため、他の系に加えることができる。
【０１０２】
実施例９３
経口単位投与量組成物
経口投与用のカプセルは、実施例１の化合物５０ｍｇ、ラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇを混合し製粉して製造する。得られた粉末をふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１０３】
実施例９４
経口単位投与量組成物
経口投与用の錠剤は、シュークロース２０ｍｇ、硫酸カルシウム２水和物１５０ｍｇおよび実施例１の化合物５０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と混合し、粒状にし製造する。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥し、１０％スターチと混合し、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇを混合し、打錠する。
【０１０４】
上記記載は、本発明の調製例および使用法を完全に開示する。しかし、本発明は、上記の詳しい具体例に限定するものでなく、以下の請求の範囲の修飾を含む。本明細書に示す種々の刊行物、特許および他の刊行物は、当該技術を示し、これを出典明示し本明細書に組み入れる。
（技術分野）
本発明は、細菌感染症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
新規抗生物質に対する医薬的必要性および新規抗菌剤の市場機会がある。したがって、本発明の目的は、抗生物質活性を持つ新規化合物を同定することである。
飽和脂肪酸生合成の全ての経路は、全ての生物で類似しているが、構造組織に関係する脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）系にはかなり異なる。脊椎動物および酵母は、１つのＦＡＳを有し、その全てにおいて酵素活性は、各々に、１つまたは２つのポリペプチド鎖にコードされており、それぞれ、アシルキャリヤー蛋白質（acyl carrier protein（ＡＣＰ））が、複合体の一体的部分である。対照的に、バクテリアＦＡＳでは、個々の反応は、別個の単機能酵素により触媒され、ＡＣＰは、個別の蛋白質である。したがって、抗菌剤により細菌系を選択的に阻害しうる多くの可能性がある。
【０００３】
ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと称される）は、細菌脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの最終工程にて、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（BerglerらJ. Biol. Chem. 269, 5493-5496 (1994)）として機能する。この経路において、第１工程は、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素により触媒され、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンセターゼＩＩＩ）と縮合させる。その後の工程では、マロニル−ＡＣＰが、成長鎖アシル−ＡＣＰと縮合する（ＦａｂＩおよびＦａｂＦ、それぞれが、シンセターゼＩおよびＩＩ）。伸長サイクルの第２工程は、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。その後のβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＩまたはＦａｂＺのいずれか）による脱水は、トランス−２−エノイル−ＡＣＰをもたらし、それが順次、ＮＡＤＨ−依存エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によってアシル−ＡＣＰへ変換する。１サイクルあたり２つの炭素原子を加えるさらなるこのサイクルの段階は、最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）を導き、その後、サイクルは、主に、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害の結果として停止する（Heath, et al, (1996), J. Biol. Chem. 271, 1833-1836）。したがって、ＦａｂＩは、細菌性脂肪酸生合成の合成経路全体において、主要な生合成酵素であり、重要な調節点である。したがって、ＦａｂＩは、抗菌性干渉にとって、理想的な標的である。
【０００４】
研究は、ジアザボリン抗生物質が、脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成を阻害し、これら化合物の抗菌性標的がＦａｂＩであることを示す。例えば、Grassbergerらの(1984)J. Med Chem 27 947-953記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非拮抗阻害剤であるとして報告されている（Bergter, et al, (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496）。また、ジアザボリン耐性エス・チフィムリウム（S. typhimurium）由来のＦａｂＩ遺伝子を含むプラスミドは、イー・コリ（E.coli）にジアザボリン耐性を与える。さらに、ジアザボリンまたはＦａｂＩ温度感受性変異体の昇温によるＦａｂＩ阻害は致命的である。これらの結果は、ＦａｂＩが有機体の生存に不可欠であることを証明している（Bergler, et al, (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496）
【０００５】
最近の研究は、また、ＦａｂＩが広域抗菌剤トリクローゼン（triclosan）のための標的であることを示している。（McMurry, et al,(1998)Nature 394, 531-532)。ＮＡＤおよびトリクローゼンと複合体と形成するイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、トリクローゼンが、天然基質を模倣することによりＦａｂＩの部分特異的な極めて強力な阻害剤として作用することを示している（Levy, et al, (1999) Nature 398, 383-384)。Wardらは、ＦａｂＩとジアザボリンに類似したトリクローゼン間の共有複合体の形成の証拠はなく、トリクローゼンは、ＦａｂＩの可逆的な阻害剤であるという点で、これら化合物と異なることを示した（(1999) Biochem. 38, 12514-12525）。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクローゼンとの複合体の構造データは、治療的標的としてのＦａｂＩについて重要な情報を与える。
この度、ある種の化合物が抗菌性活性を持ち、それらのいくつかの抗菌性化合物が、ＦａｂＩ阻害剤であることが見出された重要なことである。。したがって、本発明の化合物は、哺乳類、特に、ヒトの細菌感染症の治療に有用でありうる。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、細菌性感染症の治療に有用な、下記の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、ＦａｂＩ阻害による細菌感染症の治療方法に関する。特別な態様として、本発明の化合物は、抗菌剤として有用である。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
または式（ＩＩ）：
【化１４】
[式中；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ａｒまたは２−チエニルまたは３−チエニル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＡＲ；および
ｎは、０〜３]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００８】
また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体は、本発明に含まれる。本発明の化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を持つ場合、特に断らない限り、本発明は、独自の非ラセミ化合物と同様に、独自のラセミ化合物も含む。これら化合物は、常法により、合成および分割できる。
【０００９】
化合物が、不飽和炭素−炭素二重結合を持つ場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方は、本発明の範囲に含まれる。
化合物が、
【化１５】
【化１６】
【００１０】
また、本発明の化合物のプロドラッグ（prodrug）も、本発明に含まれる。プロドラッグは、インビボで、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される活性親薬剤を放出する共有結合した担体であると考えられる。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、細菌感染症の治療に有用である。また、本発明の化合物は、抗真菌剤として有用である可能性がある。加えて、本発明の化合物は、公知の抗真菌剤と組み合わせて使用できる。
【００１１】
好ましくは、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１７】
[式中：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ａｒまたは２−チエニルまたは３−チエニル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＡｒ；および
ｎは、０〜３]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１２】
式（Ｉ）に関して：
適当には、Ｒ２はＡｒである。好ましくは、Ｒ２は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される１つまたは２つの置換基、あるいはメチレンジオキシで置換されたフェニルである。好ましくは、ｎは１である。
適当には、Ｒ１はＡｒまたはＨｅｔである。好ましくは、Ｒ１は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される１つまたは２つの置換基に置換された２−または３−チエニルあるいはフェニルである。
【００１３】
また、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
[式中；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルまたは２−チエニルまたは３−チエニル；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＡｒ；および
ｎは、０〜３]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
式（ＩＩ）に関して：
適当には、Ｒ２は、Ａｒである。好ましくは、Ｒ２は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルから成る群から選択される１つまたは２つの置換基、あるいはメチレンジオキシで置換されたフェニルである。好ましくは、ｎは１である。
適当には、Ｒ１は、Ａｒである。好ましくは、Ｒ１は、非置換またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルから成る群から選択される１つまたは２つの置換基に置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００１５】
代表的な本発明の新規な化合物は、実施例１〜９１に標記される化合物である。
１−ベンジル−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンジル−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メトキシベンジル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−メトキシ−フェニル）−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−[３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−チオフェン−３−イル−１−[３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−イソプロピル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−[３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−エチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；または
１−（４−メチルベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
はＦａｂＩ阻害活性を持つ抗菌性化合物またはその医薬上許容される塩の代表例である。
【００１６】
本明細書では、ペプチドおよび化学分野で通常利用される略語および記号を、本発明の化合物の記載に使用する。
本明細書で用いるＣ１−４アルキルは、所望により、置換されていてもよい１〜４つの炭素原子から成る置換アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。全てのＣ１−４アルキルは、所望により、ＲＸ基で置換されていてもよく、その基は安定な構造をもたらし、従来の合成技術により合成することのできるいずれの炭素上にあってもよい。適当はＲＸ基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである。
本明細書で用いるＣ１−４アルコキシは、酸素原子に結合した１〜４つの炭素原子から成るアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブチロキシを含む。
ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書で用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはフェニル、のような１〜３つの置換基に、またはメチレンジオキシ置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、これらは、化学合成により合成することができ、安定で、本発明の範囲に含まれる。
本明細書では、ある種のラジカル基は省略する。ｔ−Ｂｕは、ターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｐｈは、フェニルラジカルを意味し、Ｂｎは、ベンゼンラジカルを意味し、Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し、Ａｃは、アセチルを意味し、Ａｌｋは、Ｃ１−４アルキルを意味し、Ｎｐｈは、１−または２−ナフタレンを意味し、ｃＨｅｘは、シクロヘキシルを意味する。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に、以下の方法：
【００１８】
（ｉ）式（ＩＩＩ）：
【化１９】
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化２０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、全ての活性な官能基は保護されている]
で表される化合物と一緒に加熱するか；または
【００１９】
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化２１】
で示される化合物と、式（Ｖ）：
【化２２】
で示される化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、全ての活性な官能基は保護されている]
とを、グリオキシル酸および塩基の存在下で反応させ；
ついで、全ての保護基を除去し、および所望により、医薬上許容される塩を形成してもよい方法で製造される。
【００２０】
式（ＩＩ）で表される化合物は、一般に、式（ＶＩＩＩ）：
【化２３】
で示される化合物と、式（ＩＸ）：
【化２４】
で示される化合物[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（ＩＩ）の記載と同意義であり、全ての活性な官能基は、保護されている]
とを反応させ；
ついで、全ての保護基を除去し、所望により、医薬上許容される塩を形成してもよいことで製造される。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１記載の一般的な方法により製造する。
【００２２】
スキーム１
【化２５】
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示す方法に類似の方法で製造する。アルキルまたはアリールアルデヒド、例えば、１−スキーム１化合物を、シアン化ナトリウムで触媒される双極性付加環化にて、トシルメチルイソシアニドと縮させ、オキサゾリン、例えば、３−スキーム１化合物を得る。ついで、例えば３−スキーム１化合物のようなオキサゾリンを、４−メチルベンジルアミンのような１級アミンと加熱し、４−スキーム１化合物のような式（Ｉ）で表されるイミダゾールを得る。
【００２４】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム２記載のように一般的に製造される。
【００２５】
スキーム２
【化２６】
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物を、スキーム２に示す方法と類似の方法により製造する。Cliff および Pyne(Synthesis, 1994, 681-682)の方法により製造した４−ヨード１Ｈ−イミダゾールを、スズキ（Suzuki）カップリング条件下、２−スキーム２のような適当な有機ボロン酸と縮合させ、対応する置換イミダゾール３−スキーム２を得る。典型的な、スズキ条件は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなＰｄ（０）の触媒量、過剰の炭酸ナトリウムのような塩基を、ジメトキシエタンおよび水のような極性溶媒中で使用する。ついで、置換イミダゾールを、４−メトキシベンジルブロマイドのようなアルキルアライドと、炭酸カリウムのような塩基存在下、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、アルキル化し、４−スキーム２のような式（Ｉ）で表されるイミダゾールを得る。他の適当なアルキル化剤は、アルキルメシレート、アルキルトシレートおよびアルキルトリフラートを含む。
【００２７】
別法として、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３記載のように一般に製造される。
【００２８】
スキーム３
【化２７】
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３に示す方法と類似の方法で製造される。１−スキーム３のような１級アミンは、２−スキーム３のようなアリール置換のトシルメチルイソシアナートと、グリオキシル酸およおびＫ２ＣＯ３のような塩基存在下で縮合させ、３−スキーム３のような式（Ｉ）で表される化合物を得る。２−スキーム３のような置換トシルメチルイソシアナートは、Sisiko, Mellinger, Sheldrake and Baine(tetrahedoron letters, 1996, 37(45), 8113-8116)により製造できる。
【００３０】
式（ＩＩ）で表される化合物は、スキーム４の記載の一般的な方法製造する。
【００３１】
スキーム４
【化２８】
【００３２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、スキーム４に示す方法と類似の方法により合成される。１−スキーム４化合物のようなアリールまたはアルキルニトリルを、対応するイミダートを経て２−スキーム４化合物のような対応するアミジンに変換する。該アミジンを、３−スキーム４化合物のような適当なアルファハロケトンと縮合させ、４−スキーム４のような式（ＩＩ）で表される化合物を得る。
また、本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、当該分野の公知の方法により製造できる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、Horne, D. A.；Yakusijima, K.; Buchi, G. Heterocycles, 1994, 39, 139-153の方法により合成でき、および式（ＩＩ）で表される化合物は、Caroon, J.M.；Kluge, A. F.; Olah, R. ; Repke, D. B. ; Unger, S. H. ; Michel, A. D. ; Whiting, R. L. J. Med. Chem., 1982, 25(6), 666-670の方法で合成できる。参考文献は、上記記事、特に本明細書記載の化合物の製造法を完全に開示させるものであり、これを出典明示し本明細書に組み入れる。
【００３３】
本発明の化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物および過剰の塩酸、臭酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、琥珀酸またはメタンスルホン酸のような酸から、基本的な方法で製造できる。ある種の化合物は、内部塩または両性イオンを形成することが期待できる。カチオン塩は、親化合物および適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド、または適当な有機アミンのような過剰量のアルカリ性試薬との処理により製造する。
医薬上許容される塩に存在するカチオンの具体例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋のようなカチオンである。
また、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬上許容される組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物は、医薬の製造に使用できる。上記のように製造した式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物の医薬組成物は、非経口投与用として溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は、使用前に、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を加えることにより復元できる。液体製剤は、緩衝、等張の水溶液であることができる。適当な希釈剤の例は、通常の等張食塩水、基本的には水中または酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムの緩衝溶液中５％デキストロースである。このような製剤は、特に非経口投与に適しているが、また、経口投与用として使用してもよく、または吸入麻酔用として測定した容量を含む吸入または噴霧器で使用してもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、水酸化セルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えることが、望ましいかもしれない。
【００３４】
別法として、これら化合物は、経口投与用として、カプセル化、錠剤化でき、または乳濁液またはシロップに製造できる。医薬上許容される固体または液体担体は、組成物を増強または安定にするため、または、組成物の製造を容易にするために加えることができる。固体担体は、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、食塩水および水を含む。また、担体は、単独またはワックスと、モノステアリン酸グリセリンまたは二ステアリン酸グリセリンのような徐放性物質を含むことができる。固体担体の量は様々であるが、好ましくは、単位用量当たり約２０ｍｇ〜約１ｇの範囲である。医薬製剤は、必要な場合、錠剤形成のため、製粉、混合、粒化および圧搾、または、ハードゼラチンカプセル形成のため、製粉、混合および充填を含む医薬的な従来の技術に従って製造する。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エリキシル、乳濁液または水性または非水性懸濁液の形態をとる。このような液体製剤は、直接経口投与でき、またはソフトゼラチンカプセルに充填できる。
また、直腸投与用の本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのうな賦形剤と混合することができ、坐剤に形成することができる。
【００３５】
局所投与用の本発明の化合物は、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、パウダーまたはスプレーの形態をとるため希釈剤と混合することができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、例えば、動物油または植物油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物のような、希釈剤を含む。粉末またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの混合物のような希釈剤を含む。加えて、局所眼投与用の典型的な担体は、水、水および低級アルカノールまたは植物油のような水混和性溶媒の混合物、および例えば、メチルセルロースのようなセルロース誘導体のような水溶性非毒性ポリマーである。
【００３６】
本明細書記載の化合物は、細菌感染症の治療に有用である。また、ある種の本発明の化合物は、ＦａｂＩ阻害剤である。例えば、これら化合物は、上気道（例えば、中耳炎、細菌気管炎、急性喉頭蓋炎、甲状線炎）、下気道（例えば、蓄膿、肺膿瘍）、心臓（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、後腹膜膿瘍）、ＣＮＳ（例えば、大脳膿瘍）、眼（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿路（例えば、副睾丸炎、腎臓および腎周囲膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚（例えば、膿痂疹、小胞炎、皮膚膿瘍、蜂窩織炎、創傷感染、細菌筋肉炎）および骨および関節（例えば、感染性関節炎、骨髄炎）の感染症のような細菌感染症の治療に有用である
本発明の化合物は、薬剤の濃度が細菌感染症を治療するのに十分である方法で患者に投与する。化合物を含む医薬組成物は、経口で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の投与量で、患者の症状に一致する方法で、１日１回または数回投与する。好ましくは、経口投与量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであるが、投与量は、患者の年齢、体重および症状により異なってもよい。緊急治療用としては、非経口投与が好ましい。水または通常の食塩水中、５％デキストロース中の式（Ｉ）で表される化合物、または適当な賦形剤を含む製剤の静脈内注入は、最も効果的であるが、筋肉内注射もまた有用である。組成物を投与するときの適確な濃度および方法は、当該分野の技術により容易に決定される。
組成物は、医薬上効果ある化合物の濃度を決定するために、いくつかの生物学的分析の１つでテストできる。
【００３７】
エス・アウレウス ＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子を、ポリメラーゼ連鎖反応を使用し、エス・アウレウス菌株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡからクローン化した。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）および以下のプライマー：
５’−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３’および
５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３’（下線はＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ部位）
を使用して増幅した。ついで、得られたフラグメントを、ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ消化の発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Novagen）にライゲートさせ、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを生成した。ｆａｂＩの遺伝子配列を、Applied Biosystems model 377 装置を使用する自動化サイクル配列決定法により確認した。Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐフラグメント、Ｘａ因子切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去するのに、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを、ＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸およびイニシエータメチオニンと２位のリシン間のグリシン残基をコードするリンカーと置き換えることで、タグが付されていないｐＥＴ−ｆａｂＩを構築した。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩを称した。リンカーは、以下の２つのオリゴヌクレオチド：
５’−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３’および
５’−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３’
のアニ−リングにより製造した。ｐＥＴ−ｆａｂＩ中のリンカー配列は、ジデオキシ塩基配列決定法により確認した。天然のＦａｂＩだけを、化合物評価に使用した。天然ＦａｂＩの過剰産生のため、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩを、ＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞に形質転換し、菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３８】
エス・アウレウス ＦａｂＩの精製
エス・アウレウスＦａｂＩを、可溶性蛋白質として、全細胞蛋白質の１０％まで発現させ、４００ｇの細胞を硫酸トリプトン媒体中１５Ｌ発酵から回収した。細胞を溶解し、サンプルを遠心分離した。得られた上澄み液を濾過し、３連のクロマトグラフィーカラム：イオン交換（ソース１５Ｑ）、色素親和性（ブルーセファロース（Blue sepharose））およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（スペロース（Superose））を使用し精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有フラクションをプールし、濃縮し、純度と生物活性を調べた。
【００３９】
イー・コリ FabI のクローニング
イー・コリＦａｂＩについての正確な大きさのＰＣＲフラグメントは、E. coli染色体ＤＮＡから増幅したＰＣＲであり、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクター中にサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定のイー・コリＦａｂＩ ＰＣＲフラグメントを、発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローニングした。ＦａｂＩクローンを、イー・コリ菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換させた。小規模の発現研究は、ＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクーマシー染色で明瞭に見ることのできるイー・コリ ＦａｂＩについての正確な分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現蛋白質バンドを示した。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡ配列決定は、誤りが明らかに無いことを示した。Ｎ’末端アミノ酸配列決定により、過剰発現蛋白質帯バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００４０】
イー・コリＦａｂＩの精製法
イー・コリＦａｂＩを、可溶性蛋白質として、全細胞蛋白質の１５％まで発現させ、４００ｇの細胞をブロス中振盪フラスコ中３Ｌ発酵から回収した。細胞を溶解し、サンプルを遠心分離した。得れた上澄み液を濾過し、３連のクロマトグラフィーカラム：イオン交換（ソース１５Ｑ）、色素親和性（ブルーセファロース（Blue sepharose））およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（スペロース（Superose））を使用し精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有フラクションをプールし、濃縮し、純度と生物活性を調べた。
【００４１】
エス・アウレウス ＦａｂＩ酵素阻害分析
９６ウェルマイクロタイタ−プレートの半分で分析を行った。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、１ｍＭのＭＡＤＨおよびエス・アウレウス ＦａｂＩの適当な希釈体を含む５０μＬ分析混合物で評価した。阻害剤は、典型的に、０．０１〜１０μＭの範囲にわたって変化した。ＮＡＤＨの消費は、２０分間３０℃で、３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することで測定した。初期速度は、ｔ＝０ｍｉｎでの接線の傾きにより表される非線形回帰曲線の指数関数から評価した。ＩＣ５０は、基準の４−パラメーターモデルに対する初期速度の適合性から評価し、典型的には、２回の測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．として報告する。トリクローゼン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩ阻害剤は、一般に、正の対照として全ての分析に含まれる。
【００４２】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害分析
９６ウェルマイクロタイタ−プレートの半分で分析を行った。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＭＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含む１５０μＬ分析混合物で評価した。阻害剤は、典型的には、０．０１〜１０μＭの範囲にわたって変化した。ＮＡＤＨの消費は、２０分間３０℃で、３４０ｎｍでの吸収度の変化ｗ２お追跡することで測定した。初期速度は、ｔ＝０ｍｉｎでの接線の傾きにより表される非線形回帰曲線の指数関数適合性から評価した。ＩＣ５０は、基準の４−パラメーターモデルに対する初期速度の適合性から評価し、典型的には、２回の測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．として報告する。トリクローゼン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩ阻害剤は、一般的に、正の対照として全ての分析に含まれる。
【００４３】
抗微生物活性分析
全細胞微生物活性は、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）が推奨する方法、ドキュメントＭ７−Ａ４「好気性増殖する菌の希釈感受性試験法（Methods for Dilution Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically）」を使用するブロスマイクロ希釈により決定した。化合物は、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続的な２倍希釈で試験した。１２個の菌株のパネルを分析で評価した。このパネルは、以下の試験菌株から成る：Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae ERY2, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, E. coli 7623 (AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), and Morexalla catarrhalis 1502。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、明らかに成長を阻害する化合物の最も低い濃度として決定した。反射鏡読み取り装置を、ＭＩＣ終点を決定する補助として使用した。
当業者は、２５６μ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する化合物をリード化合物の可能性があると考える。好ましくは、本発明の抗微生物分析で使用される化合物は、１２８μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を持つ。最も好ましくは、上記化合物は、６４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を持つ。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物製造法および使用法を説明するものである。多くの他の具体例は、当業者にとって、明らかに容易である。
【００４４】
実施例
【００４５】
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで行い、化学シフトを、内部標準テトラメチルシランから、ダウンフィールドした１００万分の部（δ）で記録した。質量スペクトルは、電子噴射（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。元素分析は、クオンティテイティブ社、ホワイトハウス、ニュージャージーに依頼した。イー・メルク社製シリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層板を、薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、イー・メルク社製Kieselgel ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。逆相フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＭＣ−ゲル（Ｓ２０−１２０Ａ）逆相シリカゲルで行った。ラジアルクロマトグラフィーは、クロマトトロン（Chromatotron）（Model 8924; Harrison Research Company, Palo Alto, CA）で行った。分取ＨＰＬＣは、ギルソンクロマトグラフィー系を用いて行った。
全ての他の物質および溶媒は、市販品から手に入れ、さらなる精製無しに使用した。
【００４６】
調製例１
（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（２−チエニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．３７ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去し、黄褐色固体として、所望する化合物を得た。この物質をさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＲ＋）ｍ／ｚ；６１４．８（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００４７】
調製例２
（４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−チエニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．３５ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；６１４．８（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００４８】
調製例３
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−メトキシフェニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、ｐ−アニスアルデヒド（０．４９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；６６２．９（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００４９】
調製例４
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．５６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.15 (m, 2 H), 6.00 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H)
【００５０】
調製例５
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−４−トルエンスルホニル−５− [ ４−（トリフルオロメチル）フェニル ] −４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４１１．２（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋）
【００５１】
調製例６
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−フェニル−４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、ベンズアルデヒド（０．４１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５２】
調製例７
４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
４−ヨード１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中溶液を、アルゴンを１０分間パージすることで脱気した。チオフェン−３−ホウ酸（０．３２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）にかけ、灰白色固体として、０．１６ｇの所望する生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；１５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５３】
調製例８
（４Ｒ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５− [ ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル ] −４−トルエンスルホニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５４】
調製例９
（４Ｒ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５−ベンゾ [ １，３ ] ジオキシ−５−イル−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ピペロナール（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５５】
調製例１０
（４Ｒ ＊ ，５Ｓ ＊ ）−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５６】
調製例１１
｛４− [ （４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル ] −フェニル｝−アミンの製造
調製例１と類似の方法で、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５７】
調製例１２
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３−メチル−ｐ−アニスアルデヒド（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．９８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３４６．７（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５８】
調製例１３
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、イソプロピルベンズアルデヒド（０．６８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．７７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５９】
調製例１４
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．５４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４３８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６０】
調製例１５
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、０−アニスアルデヒド（０．５３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６１】
調製例１６
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造 調製例１と類似の方法で、４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６２】
調製例１７
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−４−（トルエン−４− スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３２０．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６３】
調製例１８
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−４−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.44 （s, 3H), 4.98-5.04 (dd, 1H), 6.08-6.12 (dd, 1H), 7.3-7.42 (d, 2H), 7.50-7.62 (m, 5H), 7.78-7.86 (d, 2H)
【００６４】
調製例１９
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.48 (s, 3H), 5.10-5.14 (dd, 1H), 6.12-6.16 (dd, 1H), 7.16-7.20 d, 2H), 7.40-7.44 (dd, 2H), 7.52-7.56 (d, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H), 7.88-7.92 (dd,2H)
【００６５】
調製例２０
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６６】
調製例２１
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.10 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
【００６７】
調製例２２
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３３８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６８】
調製例２３
（４Ｒ ＊ ，５Ｒ ＊ ）−５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
調製例１と類似の方法で、トシルメチルイソシアニド（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、黄褐色の固体として、所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７３．５（Ｍ＋Ｎａ＋）
下記の実施例は、上記の調製例に記載したような中間体化合物から、本発明の生物学的活性な化合物の調製例を説明する。
【００６９】
実施例１〜２０
実施例１〜２０の化合物は、液相コンビナトリアル・アレイの一部として製造した。
調製例１の化合物（３．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．４０ｍＬ）中に懸濁し、６つの反応容器に均等に分けた。ベンジルアミン（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、６つの反応容器の各それぞれに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却されるまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。個々の生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
同様の方法で、調製例２（３．８４ｍｍｏｌ）、３（３．８４ｍｍｏｌ）、４（３．８４ｍｍｏｌ）、５（３．８４ｍｍｏｌ）および６の化合物（３．８４ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００７０】
【表１】
実施例２１〜３３
実施例２１〜３３の化合物を、液相組換え配列の部として製造した。
調製例８の化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．０ｍＬ）中に懸濁し、（４−アミノメチル−フェニル）−ジメチル−アミン（０．１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却されるまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。ついで、混合物をＴＦＡ（０．２ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％）中、４時間処理した。溶媒を除去し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
ＴＦＡ処理は除外するが、同様の方法で、調製例２（０．２０ｍｍｏｌ）および調製例３（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物を、ナフタレン−２−イル−メチルアミン（０．１２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させ、調製例４の化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロベンジルアミン（０．０８ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００７２】
【表３】
実施例３４〜３８
実施例３４〜３８の化合物を、液相組換え配列の部として製造した。
調製例１４の化合物（０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中に懸濁し、３つの反応容器に均等に分けた。２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）を３つの容器のそれぞれ１つに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。個々の生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
調製例１６の化合物（０．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中に懸濁し、３つの反応容器に均等に分けた。２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）を、３つの反応容器のそれぞれ１つに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、減圧下で溶媒を除去した。ついで、混合物をＴＦＡ（３０％ＣＨ２Ｃｌ２中、０．２ｍｌ）で４時間処理した。溶媒を除去し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
【００７４】
【表４】
実施例３９
４−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１−（１，２−ジフェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１ｍＬ）中の１，２−ジフェニルエチルアミン（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の調製例２１の化合物（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１８時間９０℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、黄色油として、１１ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；４０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７６】
実施例４０
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、調製例２２の化合物（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、１８時間９０℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、黄色油として、５．８ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７７】
実施例４１
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１ｍＬ）中の２−（ｐ−トリル）エチルアミン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の調製例２３の化合物（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、１８時間９０℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、黄色油として、１０．９ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７８】
実施例４２〜４６
実施例４２〜４６の化合物を、液相コンビナトリアル・アレイの一部として製造した。
調製例１７の化合物（０．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中に懸濁し、２つの反応容器に均等に分けた。４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）を、２つの反応容器のそれぞれ１つに加えた。反応容器を封し、１８時間１０５℃に加熱した。反応物が室温に冷却するまで放置し、ついで、減圧下で溶媒を除去した。個々の生成物は、分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により単離した。
同様の方法で、調製例１８（０．４０ｍｍｏｌ）、調製例１９（０．４０ｍｍｏｌ）および調製例２０（０．４０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００７９】
【表５】
実施例４７
１− [ ３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル ] −チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
メタンスルホニルクロライド（０．４６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、０℃で、３−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノール（０．８３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。０℃で４時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、明黄色油として、対応するメシレートを得た。メシレート（０．３７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、４−（チエン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、調製例７の化合物）およびＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応物を、１８時間８０℃に加熱した。室温に冷却するまで放置後、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により、明褐色油として、７０ｍｇの所望する生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）；
元素分析；（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳ・０．６Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，６６．０４；Ｈ，６．２６；Ｎ，９．０６
実測値（％）；Ｃ，６５．７９；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．８７
【００８１】
実施例４８
２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジン
２，４−ジクロロベンゾニトリル（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、０℃で、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を放置して室温まで加温した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、白色の残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。アンモニアガスを、１５分間、懸濁液に通気した。混合物を、一晩放置し室温に暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびＣＨＣｌ３間で分割した。水層を分離し、１規定ＮａＯＨでｐＨ１０にした。水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、白色固体として、０．３９ｇの所望する物質を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ）２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８（ａ）の化合物（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中溶液を、ＣＨＣｌ３（０．２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１８時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ラジアルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、６ｍｍプレート、シリカゲル）にかけ、黄色油として、２５ｍｇの所望する生成物を得た。
元素分析；（Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＨＢｒとして）
計算値（％）；Ｃ，５２．３９；Ｈ，４．２７；Ｎ，６．７９；
実測値（％）；Ｃ，５２．４５；Ｈ，４．２２；Ｎ，６．７２；
【００８２】
実施例４９
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジン
実施例４８（ａ）と類似の方法で、３，４−ジクロロアセトニトリル（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）から、白色固体として、６．６４ｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ）２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、実施例４９（ａ）の化合物（０．８０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．５３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から、ラジアルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６ｍｍプレート、シリカゲル）後、黄褐色の粉末として、７８ｍｇの所望する物質を得た。
元素分析；（Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ４Ｎ２・０．６０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，５０．１９；Ｈ，２．９５；Ｎ，７．３２
実測値（％）；Ｃ，５０．４５；Ｈ，２．９６；Ｎ，６．９４
【００８３】
実施例５０
３，４−ジクロロフェニルメチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、実施例５５（ａ）の化合物（０．４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．３２ｇ。１．２０ｍｍｏｌ）から、ラジアルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６ｍｍプレート、シリカゲル）後、黄色油として、４２ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８４】
実施例５１
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．１５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アセトアミジノ（０．２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、ラジアルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６ｍｍプレート、シリカゲル）後、黄色油として、０．１０ｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８５】
実施例５２〜７７
実施例５２〜５７の化合物を、液相コンビナトリアル・アレイの一部として製造した。
ＣＨＣｌ３（２．８ｍＬ）中、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジン（２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、７つの反応容器に分けた。２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を、７つの反応容器のそれぞれ１つに加えた。室温で１８時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去した。個々の生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で単離した。
同様の方法で、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミジノ（３．６０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ビフェニル−４−イル−２−ブロモ−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミジン（１．６０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−ビフェニル−４−イル−アセトアミジン（１．２０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−ビフェニル−４−イル−アセトアミジン（１．２０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−アセトアミジン（１．２０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
同様に、２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミジン（０．４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、２−ｐ−トリルアセトアミジン（０．４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（０．２ｍＬ、ＣＨＣｌ３中１Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００８６】
【表６】
実施例７８
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
トルエン（１５ｍＬ）中の調製例２の化合物（０．７７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンジルアミン（１．３５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、一晩１０５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．７５ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、明黄褐色の固体として、０．１８ｇの所望する生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；３０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析；（Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｃｌ２Ｓ・０．８Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，５１．９６；Ｈ，３．６１；Ｎ，８．６６
実測値（％）；Ｃ，５１．９４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３８
【００８８】
実施例７９
１−（３−メチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
調製例７の化合物（０．１７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３−メチルベンジルブロマイド（０．２３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。室温で２日後、反応混合物を５０％食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル、６ｍｍプレート）により、黄色油として、０．０６ｇの所望する物質を得た。
元素分析；（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｓ０・５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，６８．４１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．６４
実測値（％）；Ｃ，６８．７１；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．４９
【００８９】
実施例８０
１−（２−メチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
調製例７の化合物（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２−メチルベンジルブロマイド（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。室温で２日後、反応混合物を５０％食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル、６ｍｍプレート）により、黄色油として、０．０７ｇの所望する物質を得た。
元素分析；（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．８２
実測値（％）；Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．５１；Ｎ，１０．６１
【００９０】
実施例８１
１−（２−ニトロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、調製例７の化合物（０．３３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で２０分間撹拌した。２−ニトロベンジルクロライド（０．４０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を、合した濾液から減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０．７５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により、明黄褐色の固体として、０．１８ｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ；２８５．９（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析；（Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）；Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．００；Ｎ，１４．５０
実測値（％）；Ｃ，５８．３９；Ｈ，３．７５；Ｎ，１４．１６
【００９１】
実施例８２
１−ビフェニル−３−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と類似の方法で、調製例７の化合物（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチルビフェニル（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、灰白色の固体として６０ｍｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｓ・０．３０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，７４．６４；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．７０
実測値（％）：Ｃ，７４．５６；Ｈ，５．１１；Ｎ，８．４９
【００９２】
実施例８３
４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）メタンスルホン酸−３−ｍ−トリル−プロピルエステル
３−（ｍ−メチルフェニル）−１−プロパノール（０．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（２７８μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に混合し、０℃で４時間撹拌した。ついで、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、冷食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明褐色油を得た。これをさらなる精製無しに使用した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.04-2.09 (m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.69-2.74 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.20-4.24 (t, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H)ｂ）４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
調製例７の化合物（０．１７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６９ｍｇ、鉱油中６０％散布、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、０℃で２０分間撹拌した。調製例８３（ａ）の化合物（０．２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩過熱還流した。反応物を放置し、室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（０．７５％〜２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）に付し、明褐色油として、０．１６ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
実施例８４
４−チオフェン−３−イル−１− [ ３−（トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル ] −１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）メタンスルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル
実施例８３（ａ）と類似の調製例により、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（０．９４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）から、明褐色油として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.10-2.16 (m, 2H), 2.82-2.86 (t, 2H) 3.02 (s, 3H), 4.24-4.28 (t, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H)ｂ）４−チオフェン−３−イル−１−[３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール
実施例８３（ｂ）と同様の製造法で、調製例７の化合物（０．３２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．１７ｇ、鉱油中６０％分散液、４．２０ｍｍｏｌ）および実施例８４（ａ）の化合物（０．７１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から、明褐色油として、６０ｍｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２ＳＦ３・０．５５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．６９；Ｎ，８．０９
実測値（％）：Ｃ，５９．３６；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．６７
【００９４】
実施例８５
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と同様の方法で、調製例７の化合物（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および２−フェニルベンジルブロマイド（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、灰褐色の固体として、５３ｍｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｓ・１．５ＴＦＡ・１．０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，５４．６５；Ｈ，３．８９；Ｎ，５．５４
実測値（％）：Ｃ，５４．６７；Ｈ，３．５６９；Ｎ，５．７６
【００９５】
実施例８６
１−（４−フェノキシ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と同様の方法で、調製例７の化合物（０．２３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−フェノキシベンジルブロマイド（０．４２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から、灰白色の固体として、０．１３ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２ＳＯ・０．７５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．１０
実測値（％）：Ｃ，６９．６１；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．９０
【００９６】
実施例８７
１−（４−イソプロピル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と同様の方法で、調製例７の化合物（０．２４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンジルクロライド（０．２８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から灰白色の固体として、０．０８ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｓとして）
計算値（％）：Ｃ，７２．３０；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．９２
実測値（％）：Ｃ，７２．００；Ｈ，６．５１；Ｎ，９．７６
【００９７】
実施例８８
１− [ ３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル ] −４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
ａ）メタンスルホン酸３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピルエステル
実施例８３（ａ）と類似の製造法で、３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（０．８３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）から、明褐色油として、所望する化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.04-2.09 (m, 2H), 2.69-2.74 (t, 2H) 2.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H)
ｂ）１−[３−（３−エトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール
実施例８３（ｂ）と類似の製造法で、調製例７の化合物（０．２３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９３ｍｇ、鉱油中６０％分散液、４．２０ｍｍｏｌ）および実施例８８（ａ）の化合物（０．４０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から明褐色油として、０．１８ｇの所望する化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．２５
実測値（％）：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．０９
【００９８】
実施例８９
１−（４−エチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例８１と類似の方法で、調製例７の化合物（０．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および４−エチルベンジルクロライド（０．２４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から、灰白色の固体として、５３ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
元素分析：（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｓ・１．５ＴＦＡ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ，５１．４１；Ｈ，４．０９；Ｎ，６．３１
実測値（％）：Ｃ，５１．３３；Ｈ，３．９１；Ｎ，６．３８
【００９９】
実施例９０
４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
実施例４８（ｂ）と類似の方法で、実施例４９（ａ）の化合物（０．５３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタノン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から、分取逆相ＨＰＬＣ（１５分間、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）後、９．８ｍｇの所望する物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
実施例９１
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（１．５当量）、グリオキシル酸（１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）を、ＤＭＦ中に混合した。３時間後、３−[１−イソシアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−メチル]−チオフェン（１当量）を加え、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を単離した。
【０１０１】
実施例９２
非経口単位投与量組成物
滅菌乾燥粉末としての実施例１の化合物２０ｍｇを含む薬剤を、以下のように処方した。２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶解した。溶液を滅菌条件下で濾過し、２５ｍＬの複数回用量（multi-dose）アンプル中に入れ、凍結乾燥した。粉末を、静脈内または筋肉内注射用に、水中、５％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）（２０ｍＬ）を加え復元した。投与量を注入量により決定した。ついで、他の注射用のＤ５Ｗ量に、この測定した単位投与量を加え希釈でき、または、測定した投与量を、ＩＶ点滴液または他の注射液系用のボトルまたは瓶入りとして、薬剤調合のため、他の系に加えることができる。
【０１０２】
実施例９３
経口単位投与量組成物
経口投与用のカプセルは、実施例１の化合物５０ｍｇ、ラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇを混合し製粉して製造する。得られた粉末をふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１０３】
実施例９４
経口単位投与量組成物
経口投与用の錠剤は、シュークロース２０ｍｇ、硫酸カルシウム２水和物１５０ｍｇおよび実施例１の化合物５０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と混合し、粒状にし製造する。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥し、１０％スターチと混合し、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇを混合し、打錠する。
【０１０４】
上記記載は、本発明の調製例および使用法を完全に開示する。しかし、本発明は、上記の詳しい具体例に限定するものでなく、以下の請求の範囲の修飾を含む。本明細書に示す種々の刊行物、特許および他の刊行物は、当該技術を示し、これを出典明示し本明細書に組み入れる。
Claims (9)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１は、２−チエニルまたは３−チエニルであり、これらは、非置換であっても、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここに、Ｃ１−４アルキルは、非置換であっても、ＲＸ基により置換されていてもよく、フェニルまたはナフチルは、非置換であっても、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基あるいはメチレンジオキシにより置換されていてもよく；
ＲＸは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、ここに、Ｒ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
ｎは、０〜３］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｒ２がフェニルまたはナフチルであり、ここに、該フェニルまたはナフチルは、非置換であっても、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基あるいはメチレンジオキシにより置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ｎが１およびＲ２が、非置換あるいはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される１または２個の置換基またはメチレンジオキシで置換されたフェニルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Ｒ１が、非置換であっても、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１または２個の置換基により置換されてもよい２−チエニルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Ｒ１が、非置換あるいはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群から選択される置換基の１つまたは２つに置換された３−チエニルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- １−ベンジル−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンジル−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−クロロベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メトキシベンジル）−４−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−ナフタレン−２−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−[３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（３−メチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（２−メチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−ビフェニル−３−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−チオフェン−３−イル−１−（３−ｍ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−チオフェン−３−イル−１−[３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−イソプロピル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
１−[３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル]−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；または
１−（４−エチル−ベンジル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - （ｉ）式（ＩＩＩ）：
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）と同意義であり、全ての反応性官能基は保護される]
を加熱する；
その後全ての保護基を除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造法。 - 式（ＩＶ）：
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義およびＹは、ハロ、メタンスルホニル、トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホナートであり、全ての活性な官能基は保護される]
と、非プロトン性溶媒中、塩基存在下で反応させる；
その後全ての保護基を除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造法。 - 式（ＶＩ）：
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、全ての反応性官能基は保護される]
と、グリオキシル酸および塩基存在下、反応させ；
その後全ての保護基を除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造法。
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