JPH11503412A - 三置換フェニル誘導体 - Google Patents
三置換フェニル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式
Description
【発明の詳細な説明】
三置換フェニル誘導体
本発明は、新規有機化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物およびその
医薬としての、特に、増殖性および／または炎症性疾患および癌の処置における
その使用に関する。
より具体的に、本発明は、遊離の形またはもし存在するのであれば、塩の形の
式
〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル
オキシ、アルキルまたはアシルを意味し(Ｒ2は５−または６位であり、Ｒ1およ
びＲ2は同時にヒドロキシまたはアシルオキシではない)、そして、
ａ）Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ3は式
(式中、Ｒ6は水素、アルキル、アルコキシまたはアミノ、Ｘは酸素、ヒドロキシ
イミノまたはアルコキシイミノ)
のグループを意味し、
Ｒ4は式
(式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素、アルキル、アシルまたはア
ルコキシカルボニル)のグループを意味するか、または
ｂ）Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＮＲ5
−を意味する(ここで、ヘテロ原子は環Ｂに結合し、Ｒ5は水素、アルキルまたは
アシルを意味する)、Ｒ3およびＲ4は隣接環Ｂと共に、式
(式中、記号---は一重または二重結合、Ｒ9は水素、アルキルチオ、アルキル、
アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはメルカ
プト、ＹはＮまたはＣＲ11、Ｒ10は水素、アルキル、アシルまたは所望により置
換されていてもよいフェニルアルキル、Ｒ11は水素、アルコキシカルボニル、シ
アノまたはアシル、ＺはＯまたはＳ、Ｖは、---が一重結合を意味する場合ＮＨ
、---が二重結合を意味する場合Ｎを意味する)
の縮合環系を形成するが、Ｒ9がヒドロキシまたはメルカプトを意味し、ＹがＮ
を意味する場合、化合物は、主に、式
(式中、Ｒ9'はＯまたはＳを意味する)
の互換異性体の形で存在する〕
の化合物に関し、以後、簡単に“本発明の化合物”と称する。
本発明の化合物は、興味深い薬理学的、特に、抗増殖、抗炎症および抗癌活性
を有する。
アルキルそれ自体またはアルコキシのような置換基の一部としてのアルキルは
、好ましくは、１から４個の炭素原子のものであり、好ましくはメチルまたはエ
チルである。アシルは好ましくは、カルボン酸、特に、アルキル、アリールアル
キルまたはアリールカルボン酸の残基であり、アリールは好ましくはフェニルお
よびアシルのアルキレン部分は、カルボニル基を含み、好ましくは１から５炭素
原子のものである。好ましいアシル部分はアセチルである。
本発明の化合物の好ましいグループにおいて、Ｒ1およびＲ2は独立して１から
４個の炭素原子のアルコキシ、Ｗは−ＣＨ2ＣＨ2−およびＲ3およびＲ4は上記の
縮合環系を意味する。
好ましいグループは、遊離の形または、存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1pおよびＲ2pは、同一または異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
シルオキシ、アルキルまたはアシルを意味し(Ｒ2pは５−または６位であり、Ｒ1 p
およびＲ2pは同時にヒドロキシまたはアシルオキシではい)、Ｒ9pは水素、アル
キル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシを
意味し、ＹpはＮまたはＣＨを意味し、そして、Ｒ10pは水素、アルキルまたはア
シルを意味するが、Ｒ9pがヒドロキシを意味し、ＹpがＮを意味する場合、化合
物は、主に、式
の互換異性体の形で存在する〕
の化合物である。
更に好ましいグループは、遊離の形、または存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1oおよびＲ2oは同一または異なってアルキル、アシルまたはアルコキ
シを意味し、Ｒ6o、Ｒ7o、Ｒ8oおよびＸoは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＸと同じ意味
を有する〕
の化合物である。
特記しない限り、アルキル部分は好ましくは、１から１２個、特に、１から８
個、具体的に１から６個、更に、特に１から４個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖である。それ自体または置換基中に存在する低級アルキルは、直鎖または
分枝鎖であり、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する。
本発明の化合物の更に好ましいグループは、遊離の形または、存在する場合、
塩の形の式
〔式中、Ｒ1sはヒドロキシ、１から４個の炭素原子のアルキルまたは１から４個
の炭素原子のアルコキシ；
Ｒ2sはヒドロキシまたは１から４個の炭素原子のアルコキシ(５−または６位に
存在し、Ｒ1sおよびＲ2sは同時にヒドロキシではない)；そして
ａ）Ｗsは−ＣＨ2ＣＨ2−；
Ｒ3sは式−ＣＯＲ6s(式中、Ｒ6sは１から４個の炭素原子のアルキル、１から４
個の炭素原子のアルコキシまたはアミノ)のグループ；
Ｒ4sはアミノ、１から４個の炭素原子のアルキルアミノ、各アルキル部分が独立
して１から４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、アルキル部分が１から４個
の炭素原子であるアルキルカルボニルアミノまたはアルコキシ部分が１から４個
の炭素原子のアルコキシカルボニルアミノ；または
ｂ）Ｗsは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−(
窒素探子または酸素原子は環Ｂに結合)；
Ｒ3sおよびＲ4sは、環Ｂと共に式
(式中、記号---は一重または二重結合；
Ｒ9sは水素、炭素原子１から４個のアルキルチオ、炭素原子１から４個のアルキ
ル、アミノ、ジアセチルアミノ、炭素原子１から４個のアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、炭素原子１から４個のアルコキシまたはメルカプト；
ＹsはＮまたはＣＲ11s(ここで、Ｒ11sは水素またはアルコキシ部分が１から４個
の炭素原子のアルコキシカルボニル)
Ｒ10sは水素、１から４個の炭素原子のアルキルまたは各アルコキシ部分が独立
して１から４個の炭素原子であるジアルコキシベンジル；
ＺおよびＶは上記で定義の意味を有する)
の縮合環系を形成するが、ただし、Ｒ9sがヒドロキシまたはメルカプトおよびＹs
がＮである場合、化合物は、主に、式
(式中、Ｒ'9sはＯまたはＳ)
の互換異性体の形で存在する〕
の化合物である。
本発明の化合物のより更に好ましいグループは、遊離の形または、存在する場
合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1ssはヒドロキシ、１から２個の炭素原子のアルキルまたは１から２
個の炭素原子のアルコキシ；
Ｒ2ssはヒドロキシまたは１から２個の炭素原子のアルコキシ(５−または６位に
存在し、Ｒ1ssおよびＲ2ssは同時にヒドロキシではない)；そして
Ｗssは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−(窒
素原子または酸素原子は環Ｂに結合)；
Ｒ3ssおよびＲ4ssは、環Ｂと共に式
(式中、記号---は一重または二重結合；
Ｒ9sは上記で定義の意味；
Ｒ10ssは水素、メチル、２,５−ジメトキシベンジルまたは２,６−ジメトキシベ
ンジル；
ＺおよびＶは上記で定義の意味を有する)
の縮合環系を形成するが、ただし、Ｒ9sがヒドロキシまたはメルカプトである場
合、化合物は、主に、式
(式中、Ｒ1ssおよびＲ2ssは上記で定義の意味およびＲ'9ssは酸素または硫黄)
の互換異性体の形で存在する〕
の化合物である。
式Ｉｓｓの化合物のサブグループにおいて、Ｒ1ssはメトキシまたはエトキシ
である。その更なるサブルグープにおいて、Ｒ2ssはメトキシまたはエトキシで
ある。その更なるサブルグープにおいて、Ｗssは−ＣＨ2ＣＨ2−である。その更
なるサブルグープにおいて、Ｒ3ssおよびＲ4ssは、環Ｂと共に、式ａｓｓまたは
ｂｓｓの縮合環系を形成し、その中でＲ9sはアルキルまたはアルコキシであり、
両方とも１から４個の炭素原子である；Ｒ10は水素、メチルまたは２,５−また
は２,６−ジメトキシベンジル；ＺはＯ；およびＶはＮおよび記号---は２重結合
である。
本発明はまた、
ａ）式ＩａおよびＩｂ
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の製造のために、式IIａ、IIｂまたはIIｃ
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の化合物を、慣用法で還元する、または
ｂ）式
〔式中、Ｒ9"は水素、ヒドロキシまたはアルキルを意味し、他の置換基は上記で
定義の意味〕
の化合物の製造のために、式
〔式中、Ｒ'7はアルキルおよびＲ'8はアルコキシカルボニル、シアノまたはアシ
ルを意味し、他の置換基は上記で定義の意味〕
の単環式前駆体から出発して、キノリンおよびキナゾリンの製造に関して既知の
方法で、二環式環系のヘテロ環を閉環する、または
ｃ）式
〔式中、置換基は上記で定義の意味であり、ＤはＯまたはＮＲ5を意味する〕
の製造のために、式
〔式中、Ｒ12は遊離基を意味する〕
の化合物を、式
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の化合物と反応させる、または
ｄ）式
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の化合物の製造のために、式
〔式中、Ｒ13はＳｎ(アルキル)3基またはＢ(Ｒ14)2基を意味し(式中、Ｒ14はア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアリールオキシを意味するかまたは
二つの置換基がホウ素原子と共に、９−ボラ−ビシクロノナンまたはカテコール
ボラン由来の環系を形成する)、残りの置換基は上記で定義の意味〕
の化合物を、式
〔式中、置換基は上記で定義の意味〕
の化合物と結合させる、または
ｅ）式Ｉの化合物の製造のために、異なる式Ｉの化合物から出発して、エステル
、アミドおよびエーテル開裂、ヒドロキシまたはアミノ官能基のアシル化および
アルキル化、脱カルボキシル化のような官能基転換、または−Ｃ＝Ｎ−結合の還
元または付加のようなヘテロ環系の化学的操作により得て、
(これらの反応において、官能基は、反応に続いて、慣用法で除去し得る適当な
保護基で保護されていてもよい)
このようにして得た式Ｉの化合物を遊離の形または、存在する場合、塩の形で回
収する
ことを含む、式Ｉの化合物の製造法も提供する。
方法ａ）は、好ましくは、Ｐｄ、ＰｔまたはＲｈ、最も好ましくは、Ｐｄ炭素
のような水素添加触媒と水素を組み合わせて使用して、二重または三重結合の標
準水素添加法に従って、あるいは、ナトリウムシアノボロハイドライドのような
錯体金属ハイドライドを、不活性溶媒、例えば、アルコール中で使用して、シッ
フ塩基(IIｃ)の還元の標準法に従って行い得る。
方法ｂ）は、適当な置換ベンゼン誘導体で出発して、ベンゼン環に融合したヘ
テロ環の合成の標準的反応に従って行う。
方法ｃ）は、ベンジルハロゲニド、ベンジルスルフェートまたはベンジルメシ
レート、好ましくはベンジルブロミドを使用して、適当な塩基、好ましくは、ア
ルカリカーボネートまたはアルカリハイドライドの存在下で、不活性および好ま
しくは極性溶媒中で、−２０から１２０℃の間の温度で、好ましくは、室温から
６０℃の間の温度で、Ｏ−およびＮ−アルキル化の標準法に従って行う。
方法ｄ）は、遷移金属触媒下、好ましくは、パラジウム触媒を使用した、ビニ
ルスタナン(スチル(Stille)結合)または、好ましくはボロンハイドライドの式VI
IIｂのアルキンへの付加により製造したビニルボランと、アリールハロゲニド、
好ましくは、アリールヨウジドおよびアリールブロミドとの、結合の標準法に従
って行う。
式IIａの出発物質は、式
の化合物を、式
の化合物と反応させることにより、または式
の化合物を、式
〔式中、置換基は上記で定義の意味であり、Ｗ-はアニオン、好ましくはブロミ
ドを意味する〕
の化合物と反応させることにより製造し得る。この工程は、−７０℃から１００
℃の間の温度で、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジ
メチルスルフオキシド中で、リン化合物成分を塩基、例えば、アルキルリチウム
、アルカリハイドライドまたはアルカリアミド、例えば、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミドで処理し、同時にまたは連続して、−７０℃から１
２０℃の間の温度、好ましくは、−６０℃から６０℃の間の温度でのカルボニル
成分による変換をする、ウィティッヒ／ホーナー／エモンズ(Ｗittig／Ｈorner
／Ｅmmons)タイプ反応の慣用法により行い得る。
式IIｂの出発物質は、式
の化合物と、式
〔式中、置換基は上記で定義の意味であり、Ｒ15はハロゲン、好ましくはヨウ素
を意味する〕
の化合物の、ハロオレフィンとアセチレンのヘック(Ｈeck)反応の標準法に従っ
た反応により製造し得る。
式IIIの出発物質は、式Ｉの化合物について記載したのと同様に製造できる。
他の出発物質および中間体化合物は、既知であるか、または、既知の方法で製
造できるか、または実施例に記載のように製造できる。
本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない以下の実施例において
、温度に関する記載は摂氏である。
実施例１：５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−アセチルアミ
ノ安息香酸メチルエステル(方法ａ)
５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エテニル]−２−アセチルアミノ安息
香酸メチルエステル１５０mgを、酢酸エチル１０mlに溶解する。パラジウム(炭
素上に１０％)２５mgを添加後、混合物を一晩、水素雰囲気下で撹拌し、セライ
トで濾過する。濾液を真空で蒸発させて、標題化合物を無色結晶として得る。ｍ
.ｐ.：８１−８３°。
実施例１の記載と同様に、以下の式Ａ
の化合物が得られる：
実施例６：６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−エチル−キナ
ゾリン(方法ａ)
６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−エチル−キナゾリン
１５０mgを酢酸エチル１０mlに溶解する。パラジウム(炭素上に１０％)２０mgを
添加後、混合物を一晩、水素雰囲気下で撹拌し、続いてセライトで濾過する。濾
液を真空で蒸発させて、残渣をシクロヘキサンから結晶化させ、標題化合物を無
色結晶として得る。ｍ.ｐ.：７４°。
実施例６の記載と同様に、以下の式Ｂ、ＣおよびＤ
の化合物が得られる：
実施例２１：６−(２,５−ジメトキシベンジルアミノ)−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン(方法ａ)
乾燥メタノール１２ml中の６−アミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２００mg
および２,５−ジメトキシベンズアルデヒド２０６mgの混合物を６０°で１６時
間加熱する。冷却後、黄色沈殿を濾過し、乾燥メタノール１０ml中に再懸濁させ
る。この混合物をシアノボロハイドライドナトリウム８５mgで処理し、全ての物
質が溶解するまで数分加熱する。２時間、室温で撹拌後、混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で
蒸発させる。純粋標題化合物が、エタノールからの結晶化により、無色結晶とし
て得られる。ｍ.ｐ.：２０３−２０５°。
実施例２２：(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−ヒドロキシ−３−キノ
リン−カルボン酸エチルエステル(方法ｂ)
{４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]アニリノ}メチレンマロン酸
ジエチル１.４８ｇを暖めたジフェニルエーテル２０mlに溶解し、３０分加熱還
流する。冷した混合物をペンタンで希釈し、沈殿を回収し、ジクロロメタンに溶
解する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をイソプロパ
ノールから結晶化し、標題化合物を帯黄色結晶として得る。ｍ.ｐ.：１９５−１
９８°。
実施例２３：６−(２,５−ジメトキシベンジルオキシ)−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン(方法ｂ)
５−(２,５−ジメトキシベンジルオキシ)−２−ホルミルアミノベンズアミド
９０mgを溶媒非存在下で、クーゲロール(Ｋugelrohr)装置で１７０°で１時間加
熱する。得られる固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、
無色結晶を得る。ｍ.ｐ.：１５５−１５８°。
実施例２４：３−(２,６−ジメトキシベンジル)−６−(２,５−ジメトキシベン
ジルオキシ)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(方法ｃ)
水素化ナトリウム(鉱物油中に８０％)１２mgを、乾燥ジメチルホルムアミド１
０ml中の３−(２,６−ジメトキシベンジル)−６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン１１５mgに添加する。室温で３０分撹拌後、２,５−ジメトキシベ
ンジルブロミド８５mgを添加し、撹拌を一晩続ける。溶媒を真空で留去し、残渣
を水性ｐＨ７緩衝液と酢酸エチルに分配する。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で蒸発させる。純粋標題化合物が、シリカゲルクロマトグラフ
ィ−(トルエン／酢酸エチル＝２／１)後に無色結晶として得られる。ｍ.ｐ.：１
４８−１５０°。
実施例２４の記載と同様に、以下の式ＢおよびＣの化合物が得られる：
２,５−ＤＭＢ＝２,５−ジメトキシベンジル
２,６−ＤＭＢ＝２,６−ジメトキシベンジル
実施例２８：(Ｅ)−６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エテニル)]−４−メ
トキシキナゾリン(方法ｄ)
０°でアルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン３０mlに溶解した２,５−
ジメトキシフェニルアセチレン５００mgを、９−ボランビシクロ[３.３.１]ノナ
ン４５０mgで処理する。２時間、室温で撹拌後、６−ヨード−４−メトキシキナ
ゾリン６５０mg、リン酸カリウム８００mg、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)６４mgおよびジオキサン１５mlをビニルボラン中間体に添加
する。混合物を激しく８５°で３時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、帯黄色油状物として標題化合物
を得る。
実施例２８の記載と同様に、以下の式Ｂの化合物が得られる：
実施例３０：６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−３−メチル−４
−キナゾリン(方法ｅ)
６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−キナゾリノン３４mgを
乾燥ジメチルホルムアミド４mlに溶解し、水素化ナトリウム(鉱物油中に８０％)
４mgで処理する。３０分撹拌後、ヨウ化メチル０.１mlを添加し、撹拌を１時間
続ける。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(シ
クロヘキサン／酢酸エチル＝１／２)により、無色結晶として標題化合物を得る
。ｍ.ｐ.：８３−８５°。
実施例３０の記載と同様に、以下の式ＢおよびＣの化合物が得られる：
実施例３５：６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−キナゾリン−４−オン(方法ｅ)
６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン１３０mgを酢酸３mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５８mgで処理する。５
時間、室温で撹拌後、混合物を２Ｍ水性ｐＨ７緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、無色結晶として標題化合物を得る。ｍ.
ｐ.：１３８−１４０°。
実施例３５の記載と同様に、下記の式Ｄの化合物が得られる：
実施例３７：４−アミノ−６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−キ
ナゾリン(方法ｅ)
ジオキサン中の４−ジアセチルアミノ−６−[２−２,５−ジメトキシフェニル
)エチル]−キナゾリン５０mｇおよび１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液１０mlの溶
液を３時間、室温で撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わ
せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をメタノー
ルに取り込み、３０分撹拌し、濾過して再び濃縮する。クロマトグラフィー精製
(シリカゲル、酢酸エチル)により、無色結晶として標題化合物を得る。ｍ.ｐ.：
１６０−１６５°。
実施例３８：６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−イソプロピ
ルオキシキナゾリン(方法ｅ)
６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン１５０mgを、オキシ塩化リン５mlおよび五塩化リン１００mgと共に加熱し、３
０分還流する。混合物を真空で濃縮し、次いで、氷冷２Ｍ水性ｐＨ７緩衝液と酢
酸エチルに分配する。有機相を分離し、乾燥し、真空で蒸発させて、粗６−[２
−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−クロロキナゾリンを得、これは続
く工程に直接使用でき、またはクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１)で精製できる。粗中間体を、イソプロパノール中のナ
トリウムイソプロポキシド(イソプロパノール２０ml中のナトリウム８.３mgから
製造)に添加する。混合物を１時間還流し、真空で濃縮し、水に注ぐ。酢酸エチ
ルでの抽出により、標題化合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シ
クロヘキサン／酢酸エチル＝２／１)で精製し、無色油状物を得る。
実施例３８の記載と同様にして、以下の式Ｉの化合物が得られる：
実施例４１：６−[２−(５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)エチル]−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン(方法ｅ)
６−[２−(５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)エチル]−４−メトキシキ
ナゾリン９０mgをメタノール８mlに溶解し、４Ｎ水性塩酸１mlで処理する。混合
物を１６時間室温で撹拌し、次いで、２Ｍ水性ｐＨ７緩衝液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させ
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝９／
１)に付し、無色結晶として標題化合物を得る。ｍ.ｐ.：２２１−２２４°。
実施例４２：５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−メトキシカ
ルボニル−アミノ安息香酸メチルエステル(方法ｅ)
乾燥ジクロロメタン６ml中の５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]
−２−アミノ安息香酸メチルエステル１１５mgおよび４−ジメチルアミノピリジ
ン５０mgの混合物をクロルギ酸メチル３５mgで処理し、室温で３時間撹拌する。
次いで、混合物を水性ｐＨ７緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。粗生産物をシリカゲル
クロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル８／１)で精製し、標題化合物
を無色結晶として得る。ｍ.ｐ.：８０−８２°。
実施例４３：５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−メチルアミ
ノ安息香酸メチルエステル(方法ｅ)
５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−アミノ安息香酸メチル
エステル１１０mgをジメチルホルムアミド６mlに溶解し、水素化ナトリウム(鉱
物油中に８０％)１３mgで処理する。３０分、室温で撹拌後、ヨウ化メチル０.２
mlを添加し、一晩撹拌を続ける。溶媒を真空で留去し、残渣を水性ｐＨ７緩衝液
と酢酸エチルに分配する。分離有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝７／１)に
付し、標題化合物を無色結晶として得る。ｍ.ｐ.：７３°。
実施例４３の記載と同様にして、以下の式Ａの化合物が得られる：
実施例４５：５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−アセチルア
ミノ安息香酸エチルエステル(方法ｅ)
５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−アセチルアミノ安息香
酸ブチルエステル９３mg、臭化リチウム１００mg、１,８−ジアザビシクロ[５.
４.０]ウンデカ−７−エン５５mgおよび乾燥エタノール４mlの混合物を３時間加
熱還流する。０.１Ｎ水性塩酸で中和後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。純粋標題化合物を、
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)により、無色結
晶として得る。ｍ.ｐ.：９３°。
実施例４５の記載と同様にして、以下の式Ａの化合物が得られる：
実施例４５の記載と同様にして、以下の式Ｂの化合物が得られる：
実施例４８：５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−アミノ安息
香酸メチルエステル(方法ｅ)
５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−アセチルアミノ安息香
酸メチルエステル８７mgをメタノール６mlに溶解し、４Ｎ塩酸１mlで処理し、室
温で４８時間撹拌する。混合物を２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液の添加により中
和し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)
の精製により、標題化合物を無色結晶として製造する。ｍ.ｐ.：５０−５５°。
実施例４８の記載と同様にして、以下の式Ａの化合物が得られる：
実施例５２：６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−ヒドロキシ
−キノリン(方法ｅ)
ａ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−ヒドロキシ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル３００mgをメタノール１０mlに溶解し、１０％
水性水酸化カリウム溶液６mlで処理し、２時間加熱還流する。混合物を１Ｎ塩酸
に注ぎ、３％エタノール含有ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて対応する遊離カルボン酸を無色結晶として得る
。ｍ.ｐ.：１４８−１５１°。
ｂ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−ヒドロキシ−３−キ
ノリンカルボン酸１５０mgを暖かいジフェニルエーテルに溶解し、溶液を１時間
加熱還流する。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、６Ｎ塩酸で抽出する
。酸性水性相を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、次いで、水性水酸化アンモニウム
溶液を使用して中和(ｐＨ７)する。酢酸メチルでの抽出、硫酸マグネシウムでの
乾燥および蒸発により、粗生産物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(
ジクロロメタン／メタノール＝９５／５)で精製し、帯黄色結晶として標題化合
物を得る。ｍ.ｐ.：１４１−１４５°。
実施例５２の記載と同様にして、以下の式Ｂの化合物が得られる：
出発物質は、以下の方法で製造し得る：
Ａ）５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エテニル]−２−アセチルアミノ安
息香酸メチルエステル
ｎ−ブチルリチウム４.１mmol(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液０.４ml)を−４０°
で、乾燥テトラヒドロフラン３０ml中のジイソプロピルアミン４１２mgの溶液に
添加する。３０分撹拌後、２,５−ジメトキシベンジル−トリフェニルホスホニ
ウムブロミド６７２mgをその温度で添加する。懸濁液を更に３０分撹拌し、−７
０°に冷却し、無水テトラヒドロフラン８ml中の２−アセチルアミノ−２−ホル
ミル−安息香酸メチルエステル３００mgで処理する。混合物を−７０°で１時間
および室温で２時間撹拌し、次いで、水性塩化アンモニウム溶液に注ぐ。酢酸エ
チルでの抽出および蒸発により、粗生産物を得、それをシリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン／酢酸エチル＝９／１)に付し、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物
として標題化合物を得る。
Ｂ）(Ｅ)−５−[２−(２,６−ジメトキシフェニル)エテニル]−２−アセチルア
ミノ安息香酸メチルエステル
標題化合物は、Ａ）の記載と同様にして得る。
Ｃ）(Ｅ／Ｚ)−５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エテニル]−２−アセチ
ルアミノ−安息香酸ブチルエステル
標題物質をＡ）の記載と同様にして得る。
Ｄ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エテニル]−４−エチル−キナゾリ
ン
ａ）６−ヨード−４−エチル−キナゾリン
ナトリウム１５４mgを乾燥メタノール２０mlに溶解し、４−クロロ−６−ヨー
ド−キナゾリン１.２ｇで処理する。混合物を１時間加熱還流し、次いで、溶媒
を留去する。残渣を水性ｐＨ７緩衝液と酢酸エチルに分配する。水性相を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発さ
せる。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル(１／１)に溶解し、シリカゲルで濾過
する。標題化合物が、溶媒の蒸発後、僅かに黄色がかった結晶として得られる。
ｍ.ｐ.：１１０−１１３°。
ｂ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−エチル−キナゾリ
ン
アルゴンを乾燥ジメチルホルムアミド１２ml中の６−ヨード−４−メトキシ−
キナゾリン２００mgに１５分間通す。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)−パラジウム４０mg、(２,５−ジメトキシフェニル)アセチレン１１３mg、
ヨウ化銅(Ｉ)１１mgおよびトリエチルアミン２２０mgを添加し、混合物を６０°
で２時間加熱する。溶媒を真空で留去し、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有
機相を分離し、乾燥し、真空で濃縮する。純粋標題化合物が、クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１)後、無色結晶として得ら
れる。ｍ.ｐ.：１０３−１０５°。
Ｄ）の記載と同様にして、下記式IIｂ(Ｅ−Ｑ)の化合物が得られる：
Ｅ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]キナゾリン−４−オン、
ｍ.ｐ.：１８０−１８３°。
Ｆ）６−[２−(２,６−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−メトキシ−キナゾ
リン、ｍ.ｐ.：１４０−１４２°。
Ｇ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−エトキシ−キナゾ
リン、ｍ.ｐ.：７５−７７°。
Ｈ）６−[２−(２,６−ジメトキシフェニル)エチニル]キナゾリン−４−オン、
ｍ.ｐ.：２１９−２２１°。
Ｉ）６−[２−(２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル)エチニル]−４−メ
トキシ−キナゾリン、ｍ.ｐ.：１１２−１１４°。
Ｊ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−メチル−キナゾリ
ン、ｍ.ｐ.：１１３−１１６°。
Ｋ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−メトキシ−キナゾ
リン、ｍ.ｐ.：１０３−１０５°。
Ｌ）６−[２−(２,５−ジエチルフェニル)エチニル]−４−エチル−キナゾリン
、ｍ.ｐ.：５６°。
Ｍ）６−[２−(２,６−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−エチル−キナゾリ
ン、ｍ.ｐ.：１５５−１５７°。
Ｎ）５−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−２−アミノ−ベンズア
ミド
Ｏ）６−[２−(２,５−ジエトキシフェニル)エチニル]−４−エチル−キナゾリ
ン
Ｐ）６−[２−(５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル)エチニル]−４−メ
トキシキナゾリン
Ｑ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)]キナゾリン
ｍ.ｐ.：１００−１０２°
Ｒ）４−ジアセチルアミノ−６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]
キナゾリン
ａ）４−アミノ−６−ヨード−キナゾリン
４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン５００mgを、水性水酸化アンモニウム溶
液３０mlで処理し、２時間加熱還流する。冷却後、沈殿した標題化合物を濾過し
、乾燥する。
ｂ）４−ジアセチルアミノ−６−ヨード−キナゾリン
４−アミノ−６−ヨード−キナゾリン３４０mg、ピリジン１mlおよび無水酢酸
２０mlの混合物を１時間８０°で加熱する。冷却した混合物を氷／水に注ぎ、激
しく撹拌し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空で濃縮する。標題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸
エチル／シクロヘキサン＝２／１)での精製により得られる。
ｃ）４−ジアセチルアミノ−６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]
−キナゾリン
標題物質を、Ｃ／ｂの記載と同様にして得る。
Ｓ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−メチルアミノ−キ
ナゾリン
ａ）６−ヨード−４−メチルアミノ−キナゾリン：
４−アミノ−６−ヨード−キナゾリンの合成について記載の方法と同様にして
製造する。ｍ.ｐ.：２４５°。
ｂ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−４−メチルアミノ−キ
ナゾリン
標題物質を、Ｄ／ｂの記載と同様にして得る。
Ｔ）６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル]−キナゾリン
Ｕ）{４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]アニリノ}メチレン−マロ
ン酸ジエチル
４−[(２,５−ジメトキシフェニル)エチル]アニリン８２０mgおよびエトキシ
メチレン−マロン酸ジエチル６９０mgの混合物を９５°で２時間加熱する。冷却
して生産物を結晶化し、更に精製することなく使用する。
Ｖ）５−(２,５−ジメトキシベンジルオキシ)−２−ホルミルアミノベンズアミ
ド
乾燥ジメチルホルムアミド１５ml中の２−ホルミルアミノ−５−ヒドロキシベ
ンズアミド１４０mgの溶液を、連続して炭酸カリウム１６０mgおよび２,５−ジ
メトキシベンジルブロミド１８０mgで処理する。混合物を室温で４時間撹拌し、
次いで、溶媒を真空で留去する。残渣を水と酢酸エチルに分配し、分離した有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。このようにして得た粗生産
物のシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)での精製により、無色結晶とし
て標題化合物を得る。ｍ.ｐ.：１３５−１３８°。
Ｗ）３−(２,６−ジメトキシベンジル)−６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン
水素化ナトリウム(鉱物油中に８０％)７６mgを、乾燥ジメチルホルムアミド２
０ml中の６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン４００mgの懸濁液に添加
する。３０分、室温で撹拌後、２,６−ジメトキシベンジルブロミド５６０mgを
添加し、撹拌を一晩続ける。溶媒を真空で留去し、残渣を水性ｐＨ７緩衝液と酢
酸エチルに分配する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発
させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、少量のＮ,Ｏ−ビス−アルキル
化生産物、続いて、標題化合物が無色結晶として得られる。ｍ.ｐ.：２４３−２
４５°。
Ｘ）３−(２,５−ジメトキシベンジル)−６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン
Ｖ）の記載と同様にして製造する。ｍ.ｐ：２０３°。
Ｙ）６−ヒドロキシ−４−メトキシキナゾリン
６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２００mgおよびホスホリルクロ
リド５mlの混合物を２時間過熱還流する。過剰なホスホリルクロリドを真空で留
去し、残渣を乾燥メタノール中のナトリウムメトキシド(ナトリウム８０mgから
製造)に取り込む。２時間還流後、溶媒を留去し、残渣を水性ｐＨ７緩衝液と酢
酸エチルに分配する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発
させる。粗生産物を直接次の反応に使用するかまたはシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製する。
本発明の化合物は、有利な化学療法特性を有し、局所、全身または経口投与で
抗増殖／抗炎症および／または抗癌活性を示す。これらの活性は、以下の試験で
示すことができ、その中で以下の略語を使用する：
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＨａＣａＴ＝“ヒト成人カルシウム温度”として既知の細胞系
ＨｅＬａ−Ｏ＝ヒト子宮頸部由来癌細胞系
Ａ３７５＝ヒト黒色腫細胞系
Ａ５４９＝ヒト肺癌細胞系
MDA-MB-231＝ヒト乳癌細胞系
SW-480＝ヒト大腸癌細胞系
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ修飾イーグル培地
ＥＧＦ＝表皮成長因子
ＦＣＳ＝ウシ胎児血清
ＴＧＦα＝形質転換成長因子α
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
MDA-MB-435＝ヒト乳癌細胞系
ＨＴ−２９＝ヒト大腸癌細胞系
１．ヒト角化細胞系ＨａＣａＴにおける増殖阻害：
正常角化細胞の非常に保存された表現型分化特性を有する、自然に形質転換し
たＴＧＦα−およびＥＧＦ−受容体陽性非癌源性ヒト角化細胞系であるＨａＣａ
Ｔ細胞(Ｂoukamp et al.，Ｊ．Ｃell．Ｂiol．106:761-771[1988])を、２.２ｇ
／ｌのＮａＨＣＯ3、０.１１ｇ／ｌのピルビン酸ナトリウム、１５mＭ Ｈepes
、５％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)、ペニシリン(１００Ｕ／ml)、ストレプトマイシン
(１００μg／ml)およびグルタミン(最終濃度を４mＭまで増加させるため)を添加
したＤＭＥＭ培地で培養する。増殖検定のために、細胞をトリプシン処理により
離し、新鮮培地に懸濁し、９６ウェルマイクロタイタープレートに２０００−４
０００細胞／０.２ml／ウェルで入れる。２４時間後、培地を試験化合物を段階
的濃度で含む新鮮培地に変える。インキュベーション３−４日後、細胞増殖の程
度
を、スルフォローダミンＢを使用した比色検定(Ｓkehan et al.，Ｊ．Ｎatl．Ｃ
ancer Ｉnst 82:1107-1112[1990])により測定する。結果は、３回の測定の平均
±標準誤差で示す。
本試験において、本発明の化合物は、細胞増殖を、約０.００３μＭから約３
μＭの間のＩＣ50値で阻害する。
２．癌細胞増殖の阻害：
癌細胞系、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手
可能なＡ３７５、Ａ５４９、ＨｅＬａ−Ｏ、MDA-MB-231、ＳＷ−４８０、MDA-MB
435およびＨＴ−２９を５から１０％の熱不活性化(５６℃／３０分)ＦＣＳおよ
び抗生物質を添加した培地で成育させる。６０−９０％コンフルエンスの時に細
胞を回収し、トリプシン処理し、新鮮生育培地に懸濁し、１０００から５０００
細胞／ウェルの間の濃度で９６ウェル細胞培養プレートに入れる。細胞を３−４
日間、３７℃の５％ＣＯ2で平衡化した高湿度インキュベーターで段階的量の試
験化合物存在下で最終量０.２ml／ウェルで増殖させる。細胞性増殖の程度を、
懸濁液中で成育する細胞についてＭＴＳを使用した(Ｂuttke et al.，Ｊ．Ｉmmu
nol．Ｍeth．157:233-240[1993])または粘着細胞についてスルホローダミンＢに
よる比色検定で測定する。この実験系において、本発明の化合物は、０.０１か
ら５μＭの間のＩＣ50で細胞増殖を阻害する。
本発明の化合物は、従って、腫瘍性疾患、例えば、炎症性／増殖性皮膚疾患お
よび皮膚癌、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および関連する湿疹性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、
血管水腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡および円形脱毛症のよ
うな自己免疫疾患の抑制のような、増殖性／炎症性疾患および癌の処置における
、抗増殖／抗炎症性および抗癌剤としての使用が示される。
この使用のために、使用すべき量は、もちろん、例えば、用いる具体的化合物
、投与方法および望む処置に依存して変化する。しかしながら、一般に、化合物
を約１mg／kgから約３０mg／kg動物体重の一日量を投与した場合に充分な結果が
得られ、好適には一日２から４回の分割量で投与する。大型哺乳類についで、全
一
日量は約７０mgから約２０００mgであり、簡便には、例えば、一日４回までの分
割量または持続性形態で投与する。単位投与量は、例えば、約１７.５mgから約
１０００mgの化合物を、少なくとも一つの固体または液体の薬学的に許容される
担体または希釈剤との混合物中に含む。
本発明の化合物は、このような適応症への使用に標準の既知の方法と同様に投
与し得る。化合物を、慣用の化学療法に許容される担体および希釈剤および所望
により、更なる添加剤と混合することができ、例えば、錠剤およびカプセルのよ
うな形で経口投与する。
あるいは、化合物を、軟膏またはクリームのような慣用の形で局所に、非経口
的にまたは静脈内投与し得る。活性物質の濃度は、もちろん、例えば、使用する
化合物、望む処置および形態の性質に依存して変化する。しかしながら、一般に
、充分な結果が、例えば、局所投与形態で、約０.０５から約５重量％、特に約
０.１から約１重量％の濃度で得られる。
本発明の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と
共に含む医薬組成物および、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希
釈剤と混合することによるその製造法も本発明の一部を成す。本発明はまた、特
に、炎症性および増殖性皮膚疾患および癌の予防または処置において医薬として
使用する本発明の化合物も含む。
本発明は更に、本発明の化合物を、処置を必要な患者に治療的有効量投与する
ことを含む、炎症性および増殖性皮膚疾患および癌の予防または処置法も含む。
式Ｉｓの本発明の化合物および、特に式Ｉｓｓの本発明の化合物が非常に好ま
しい。
実施例６、１６および１７、即ち、６−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チル]−４−エチル−キナゾリンおよびそれぞれ対応する４−メトキシおよび４
−メチル化合物、特に実施例６の化合物が、抗増殖／抗炎症および抗癌剤として
最も好ましい。例えば、上記試験１において、これら３つの化合物は、約１０ｎ
ＭのＩＣ50を、上記試験２では１０から２００nＭの間のＩＣ50を有する。
【手続補正書】
【提出日】１９９８年１月１３日
【補正内容】
６．補正の内容
（１）明細書
(ｉ)５頁の式asを下記の通り補正する：
（ii）７頁の式assを下記の通り補正する：
（iii）９頁の式Ｉｃを下記の通り補正する：
（iv）９頁の式Ｉｄを下記の通り補正する：
（２）請求の範囲
別紙の通り
請求の範囲
１．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル
オキシ、アルキルまたはアシルを意味し(Ｒ2は５−または６位であり、Ｒ1およ
びＲ2は同時にヒドロキシまたはアシルオキシではない)、そして
ａ）Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ3は式
(式中、Ｒ6は水素、アルキル、アルコキシまたはアミノ、Ｘは酸素、ヒドロキシ
イミノまたはアルコキシイミノ)
のグループを意味し、
Ｒ4は式
(式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素、アルキル、アシルまたはア
ルコキシカルボニル)を意味するか、または
ｂ）Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＮＲ5
−である(ここで、ヘテロ原子は環Ｂに結合し、Ｒ5は水素、アルキルまたはアシ
ルを意味する)、Ｒ3およびＲ4は隣接環Ｂと共に、式
(式中、記号---は一重または二重結合、Ｒ9は水素、アルキルチオ、アルキル、
アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはメルカ
プト、ＹはＮまたはＣＲ11、Ｒ10は水素、アルキル、アシルまたは所望により置
換されていてもよいフェニルアルキル、Ｒ11は水素、アルコキシカルボニル、シ
アノまたはアシル、ＺはＯまたはＳ、Ｖは、---が一重結合を意味する場合ＮＨ
、---が二重結合を意味する場合Ｎを意味する)
の縮合環系を形成するが、Ｒ9がヒドロキシまたはメルカプトを意味し、ＹがＮ
を意味する場合、化合物は式は主に式
(式中、Ｒ9'はＯまたはＳを意味する)
の互換異性体の形で存在する〕
の化合物。
２．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1pおよびＲ2pは、同一または異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
シルオキシ、アルキルまたはアシルを意味し(Ｒ2pは５−または６位であり、Ｒ1 p
およびＲ2pは同時にヒドロキシまたはアシルオキシではない)、Ｒ9pは水素、ア
ルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシ
を意味し、ＹpはＮまたはＣＨを意味し、Ｒ10pは水素、アルキルまたはアシルを
意味するが、Ｒ9pがヒドロキシを意味し、ＹpがＮを意味する場合、化合物は、
主に、式
の互換異性体の形で存在する〕
の、請求項１記載の化合物。
３．遊離の形、または存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1oおよびＲ2oは同一または異なってアルキル、アシルまたはアルコキ
シを意味し、Ｒ6o、Ｒ7o、Ｒ8oおよびＸoは、請求項１記載のＲ6、Ｒ7、Ｒ9およ
びＸと同じ意味を有する〕
の、請求項１記載の化合物。
４．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1sはヒドロキシ、１から４個の炭素原子のアルキルまたは１から４個
の炭素原子のアルコキシ；
Ｒ2sはヒドロキシまたは１から４個の炭素原子のアルコキシ(５−または６位に
存在し、Ｒ1sおよびＲ2sは同時にヒドロキシではない)；そして
ａ）Ｗsは−ＣＨ2ＣＨ2−；
Ｒ3sは式−ＣＯＲ6s(式中、Ｒ6sは１から４個の炭素原子のアルキル、１から４
個の炭素原子のアルコキシまたはアミノ)のグループ；
Ｒ4sはアミノ、１から４個の炭素原子のアルキルアミノ、各アルキル部分が独立
して１から４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、アルキル部分が１から４個
の炭素原子であるアルキルカルボニルアミノまたはアルコキシ部分が１から４個
の炭素原子のアルコキシカルボニルアミノ；または
ｂ）Ｗsは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−(
窒素原子または酸素原子は環Ｂに結合)；
Ｒ3sおよびＲ4sは、環Ｂと共に式
(式中、記号---は一重または二重結合；
Ｒ9sは水素、炭素原子１から４個のアルキルチオ、炭素原子１から４個のアルキ
ル、アミノ、ジアセチルアミノ、炭素原子１から４個のアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、炭素原子１から４個のアルコキシまたはメルカプト；
ＹsはＮまたはＣＲ11s(ここで、Ｒ11sは水素またはアルコキシ部分が１から４個
の炭素原子のアルコキシカルボニル)
Ｒ10sは水素、１から４個の炭素原子のアルキル、アルコキシ部分が独立して１
から４個の炭素原子であるジアルコキシベンジル；
ＺおよびＶは請求項１で定義の意味を有する)
の縮合環系を形成するが、Ｒ9sがヒドロキシまたはメルカプトおよびＹsがＮで
ある場合、化合物は、主に、式
(式中、Ｒ'9sはＯまたはＳ)
の互換異性体の形で存在する〕
の、請求項１記載の化合物。
５．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式
〔式中、Ｒ1ssはヒドロキシ、１から２個の炭素原子のアルキルまたは１から２
個の炭素原子のアルコキシ；
Ｒ2ssはヒドロキシまたは１から２個の炭素原子のアルコキシ(５−または６位に
存在し、Ｒ1ssおよびＲ2ssは同時にヒドロキシではない)；そして
Ｗssは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−(窒
素原子または酸素原子は環Ｂに結合)；
Ｒ3ssおよびＲ4ssは、環Ｂと共に式
(式中、記号---は一重または二重結合；
Ｒ9sは請求項４で定義の意味；
Ｒ10ssは水素、メチル、２,５−ジメトキシベンジルまたは２,６−ジメトキシベ
ンジル；
ＺおよびＶは請求項１で定義の意味を有する)
の縮合環系を形成するが、Ｒ9sがヒドロキシまたはメルカプトである場合、化合
物は、主に、式
(式中、Ｒ1ssおよびＲ2ssは本項で定義の意味およびＲ'9ssは酸素または硫黄)の
互換異性体の形で存在する〕
の、請求項１記載の化合物。
６．遊離の形または、存在する場合、塩の形の、化合物６−[２−(２,５−ジ
メトキシフェニル)エチル]−４−エチル−キナゾリンまたは６−[２−(２,５−
ジメトキシフェニル)エチル]−４−エトキシ−キナゾリンまたは６−[２−(２,
５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−メチル−キナゾリン。
７．ａ）式ＩａおよびＩｂ
〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕
の製造のために、式IIａ、IIｂまたはIIｃ
〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕
の化合物を、慣用法で還元する、または
ｂ）式
〔式中、Ｒ9"は水素、ヒドロキシまたはアルキルを意味し、他の置換基は請求項
１で定義の意味〕
の化合物の製造のために、式
〔式中、Ｒ'7はアルキルおよびＲ'8はアルコキシカルボニル、シアノまたはアシ
ルを意味し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は請求項１で定義の意味〕
の単環式前駆体から出発して、キノリンおよびキナゾリンの製造に関して既知の
方法で、二環式環系のヘテロ環を閉環する、または
ｃ）式
〔式中、置換基は請求項１で定義の意味であり、ＤはＯまたはＮＲ5を意味する
〕の製造のために、式
〔式中、Ｒ12は遊離基を意味する〕
の化合物を、式
〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕
と反応させる、または
ｄ）式
〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕
の化合物の製造のために、式
〔式中、Ｒ13はＳｎ(アルキル)3基またはＢ(Ｒ14)2基を意味し(式中、Ｒ14はア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアリールオキシを意味するかまたは
二つの置換基がホウ素原子と共に、９−ボラ−ビシクロノナンまたはカテコール
ボラン由来の環系を形成する)、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の意味〕
の化合物を、式
〔式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１で、Ｒ12は本項で定義の意味〕
の化合物と結合させる、または
ｅ）式Ｉの化合物の製造のために、異なる式Ｉの化合物から出発して、エステル
、アミドおよびエーテル開裂、ヒドロキシまたはアミノ官能基のアシル化および
アルキル化、脱カルボキシル化のような官能基転換、または−Ｃ＝Ｎ−結合の還
元または付加のようなヘテロ環系の化学的操作により得て、
(これらの反応において、官能基は、反応に続いて、慣用法で除去し得る適当な
保護基で保護されていてもよい)
このようにして得た式Ｉの化合物を遊離の形または、存在する場合、塩の形で回
収する
ことを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
８．請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に
許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
９．請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に
許容される担体または希釈剤と混合することによる請求項８記載の医薬組成物の
製造法。
１０．医薬として使用する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
１１．炎症性および増殖性皮膚疾患または癌の予防または処置に用する、請求
項１から６のいずれかに記載の化合物。
１２．請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、処置を必要な患者に治療
的有効量投与することを含む、炎症性および増殖性皮膚疾患または癌の予防また
は処置法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 237/30 Ｃ０７Ｃ 237/30
Ｃ０７Ｄ 239/74 Ｃ０７Ｄ 239/74
239/88 239/88
(31)優先権主張番号 ９５２６５９３．０
(32)優先日 1995年12月28日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル オキシ、アルキルまたはアシルを意味し(Ｒ2は５−または６位であり、Ｒ1およ びＲ2は同時にヒドロキシまたはアシルオキシではない)、そして ａ）Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ3は式 (式中、Ｒ6は水素、アルキル、アルコキシまたはアミノ、Ｘは酸素、ヒドロキシ イミノまたはアルコキシイミノ) のグループを意味し、 Ｒ4は式 (式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素、アルキル、アシルまたはア ルコキシカルボニル)を意味するか、または ｂ）Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＮＲ5 −である(ここで、ヘテロ原子は環Ｂに結合し、Ｒ5は水素、アルキルまたはアシ ルを意味する)、Ｒ3およびＲ4は隣接環Ｂと共に、式 (式中、記号---は一重または二重結合、Ｒ9は水素、アルキルチオ、アルキル、 アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはメルカ プト、ＹはＮまたはＣＲ11、Ｒ10は水素、アルキル、アシルまたは所望により置 換されていてもよいフェニルアルキル、Ｒ11は水素、アルコキシカルボニル、シ アノまたはアシル、ＺはＯまたはＳ、Ｖは、---が一重結合を意味する場合ＮＨ 、---が二重結合を意味する場合Ｎを意味する) の縮合環系を形成するが、Ｒ9がヒドロキシまたはメルカプトを意味し、ＹがＮ を意味する場合、化合物は式は主に式 (式中、Ｒ9'はＯまたはＳを意味する) の互換異性体の形で存在する〕 の化合物。 ２．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式 〔式中、Ｒ1pおよびＲ2pは、同一または異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、ア シルオキシ、アルキルまたはアシルを意味し(Ｒ2pは５−または６位であり、Ｒ1 p およびＲ2pは同時にヒドロキシまたはアシルオキシではない)、Ｒ9pは水素、ア ルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ジアシルアミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルコキシまたはヒドロキシ を意味し、ＹpはＮまたはＣＨを意味し、Ｒ10pは水素、アルキルまたはアシルを 意味するが、Ｒ9pがヒドロキシを意味し、ＹpがＮを意味する場合、化合物は、 主に、式 の互換異性体の形で存在する〕 の、請求項１記載の化合物。 ３．遊離の形、または存在する場合、塩の形の式 〔式中、Ｒ1oおよびＲ2oは同一または異なってアルキル、アシルまたはアルコキ シを意味し、Ｒ6o、Ｒ7o、Ｒ8oおよびＸoは、請求項１記載のＲ6、Ｒ7、Ｒ9およ びＸと同じ意味を有する〕 の、請求項１記載の化合物。 ４．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式 〔式中、Ｒ1sはヒドロキシ、１から４個の炭素原子のアルキルまたは１から４個 の炭素原子のアルコキシ； Ｒ2sはヒドロキシまたは１から４個の炭素原子のアルコキシ(５−または６位に 存在し、Ｒ1sおよびＲ2sは同時にヒドロキシではない)；そして ａ）Ｗsは−ＣＨ2ＣＨ2−； Ｒ3sは式−ＣＯＲ6s(式中、Ｒ6sは１から４個の炭素原子のアルキル、１から４ 個の炭素原子のアルコキシまたはアミノ)のグループ； Ｒ4sはアミノ、１から４個の炭素原子のアルキルアミノ、各アルキル部分が独立 して１から４個の炭素原子であるジアルキルアミノ、アルキル部分が１から４個 の炭素原子であるアルキルカルボニルアミノまたはアルコキシ部分が１から４個 の炭素原子のアルコキシカルボニルアミノ；または ｂ）Ｗsは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−( 窒素原子または酸素原子は環Ｂに結合)； Ｒ3sおよびＲ4sは、環Ｂと共に式 (式中、記号---は一重または二重結合； Ｒ9sは水素、炭素原子１から４個のアルキルチオ、炭素原子１から４個のアルキ ル、アミノ、ジアセチルアミノ、炭素原子１から４個のアルキルアミノ、ヒドロ キシ、炭素原子１から４個のアルコキシまたはメルカプト； ＹsはＮまたはＣＲ11s(ここで、Ｒ11sは水素またはアルコキシ部分が１から４個 の炭素原子のアルコキシカルボニル) Ｒ10sは水素、１から４個の炭素原子のアルキル、アルコキシ部分が独立して１ から４個の炭素原子であるジアルコキシベンジル； ＺおよびＶは請求項１で定義の意味を有する) の縮合環系を形成するが、Ｒ9sがヒドロキシまたはメルカプトおよびＹsがＮで ある場合、化合物は、主に、式 (式中、Ｒ'9sはＯまたはＳ) の互換異性体の形で存在する〕 の、請求項１記載の化合物。 ５．遊離の形または、存在する場合、塩の形の式 〔式中、Ｒ1ssはヒドロキシ、１から２個の炭素原子のアルキルまたは１から２ 個の炭素原子のアルコキシ； Ｒ2ssはヒドロキシまたは１から２個の炭素原子のアルコキシ(５−または６位に 存在し、Ｒ1ssおよびＲ2ssは同時にヒドロキシではない)；そして Ｗssは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−(窒 素原子または酸素原子は環Ｂに結合)； Ｒ3ssおよびＲ4ssは、環Ｂと共に式 (式中、記号---は一重または二重結合； Ｒ9sは請求項４で定義の意味； Ｒ10ssは水素、メチル、２,５−ジメトキシベンジルまたは２,６−ジメトキシベ ンジル； ＺおよびＶは請求項１で定義の意味を有する) の縮合環系を形成するが、Ｒ9sがヒドロキシまたはメルカプトである場合、化合 物は、主に、式 (式中、Ｒ1ssおよびＲ2ssは本項で定義の意味およびＲ'9ssは酸素または硫黄)の 互換異性体の形で存在する〕 の、請求項１記載の化合物。 ６．遊離の形または、存在する場合、塩の形の、化合物６−[２−(２,５−ジ メトキシフェニル)エチル]−４−エチル−キナゾリンまたは６−[２−(２,５− ジメトキシフェニル)エチル]−４−エトキシ−キナゾリンまたは６−[２−(２, ５−ジメトキシフェニル)エチル]−４−メチル−キナゾリン。 ７．ａ）式ＩａおよびＩｂ 〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕 の製造のために、式IIａ、IIｂまたはIIｃ 〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕 の化合物を、慣用法で還元する、または ｂ）式 〔式中、Ｒ9"は水素、ヒドロキシまたはアルキルを意味し、他の置換基は請求項 １で定義の意味〕 の化合物の製造のために、式 〔式中、Ｒ'7はアルキルおよびＲ'8はアルコキシカルボニル、シアノまたはアシ ルを意味し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は請求項１で定義の意味〕 の単環式前駆体から出発して、キノリンおよびキナゾリンの製造に関して既知の 方法で、二環式環系のヘテロ環を閉環する、または ｃ）式 〔式中、置換基は請求項１で定義の意味であり、ＤはＯまたはＮＲ5を意味する 〕の製造のために、式 〔式中、Ｒ12は遊離基を意味する〕 の化合物を、式 〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕 と反応させる、または ｄ）式 〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕 の化合物の製造のために、式 〔式中、Ｒ13はＳｎ(アルキル)3基またはＢ(Ｒ14)2基を意味し(式中、Ｒ14はア ルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアリールオキシを意味するかまたは 二つの置換基がホウ素原子と共に、９−ボラ−ビシクロノナンまたはカテコール ボラン由来の環系を形成する)、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の意味〕 の化合物を、式 〔式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１で、Ｒ12は本項で定義の意味〕 の化合物と結合させる、または ｅ）式Ｉの化合物の製造のために、異なる式Ｉの化合物から出発して、エステル 、アミドおよびエーテル開裂、ヒドロキシまたはアミノ官能基のアシル化および アルキル化、脱カルボキシル化のような官能基転換、または−Ｃ＝Ｎ−結合の還 元または付加のようなヘテロ環系の化学的操作により得て、 (これらの反応において、官能基は、反応に続いて、慣用法で除去し得る適当な 保護基で保護されていてもよい) このようにして得た式Ｉの化合物を遊離の形または、存在する場合、塩の形で回 収する ことを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。 ８．請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に 許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。 ９．請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に 許容される担体または希釈剤と混合することによる請求項８記載の医薬組成物の 製造法。 １０．医薬として使用する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。 １１．炎症性および増殖性皮膚疾患または癌の予防または処置に用する、請求 項１から６のいずれかに記載の化合物。 １２．請求項１から６のいずれかに記載の化合物を、処置を必要な患者に治療 的有効量投与することを含む、炎症性および増殖性皮膚疾患または癌の予防また は処置法。
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