JP2602275B2 - 置換２―アミノベンゾチアゾール類を含有する脳血管疾患治療剤 - Google Patents
置換２―アミノベンゾチアゾール類を含有する脳血管疾患治療剤Info
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は、脳血管疾患の治療に有用な一連の
２−アミノベンゾチアゾールである。
２−アミノベンゾチアゾールである。
本発明は、脳血管疾患を治療する剤としてある２−ア
ミノベンゾチアゾールおよびその薬学的に許容し得る塩
を使用する方法に関するものである。
ミノベンゾチアゾールおよびその薬学的に許容し得る塩
を使用する方法に関するものである。
米国特許第4,370,338号には、抗けいれん剤、不安解
消剤および催眠剤として有用な２−アミノ−６−トリフ
ルオロメトキシベンゾチアゾールが記載されている。こ
の化合物は、chemical Abstracts 60巻692a頁（1964
年）に記載されている。本発明の他の化合物は新規であ
る。
消剤および催眠剤として有用な２−アミノ−６−トリフ
ルオロメトキシベンゾチアゾールが記載されている。こ
の化合物は、chemical Abstracts 60巻692a頁（1964
年）に記載されている。本発明の他の化合物は新規であ
る。
J.Pharm.Exp.Ther.,105巻486〜497頁（1952年）およ
び107巻356〜367頁（1953年）には、ドミノ等によつて
麻ひを誘起するものとして置換ベンザゾールの薬理学的
作用が記載されている。
び107巻356〜367頁（1953年）には、ドミノ等によつて
麻ひを誘起するものとして置換ベンザゾールの薬理学的
作用が記載されている。
Chimie Therapeutique 6巻655〜658頁（1973年）に
は、パリス等によつて鎮痛剤および抗炎症剤としてある
２−アミノベンゾチアゾール誘導体が記載されている。
は、パリス等によつて鎮痛剤および抗炎症剤としてある
２−アミノベンゾチアゾール誘導体が記載されている。
本発明は、脳血管疾患を治療する新規な方法に関する
ものである。このような疾患は以下に記載するようなも
のである。治療方法は、以下に記載する式（Ｉ）の化合
物の治療的に有効な量を投与することからなる。
ものである。このような疾患は以下に記載するようなも
のである。治療方法は、以下に記載する式（Ｉ）の化合
物の治療的に有効な量を投与することからなる。
発作は、特に本発明の方法によつて治療することので
きる一つの脳血管疾患である。限定するものではない
が、広範囲の病気例えば血栓塞栓性または出血性発作か
ら生ずる大脳虚血または大脳梗塞を包含する疾患は、本
発明の方法によつて治療することができる。
きる一つの脳血管疾患である。限定するものではない
が、広範囲の病気例えば血栓塞栓性または出血性発作か
ら生ずる大脳虚血または大脳梗塞を包含する疾患は、本
発明の方法によつて治療することができる。
式（Ｉ）の化合物は、また、特に脳血管損傷の危険が
存在する外科手術における麻酔剤として使用することも
できる。
存在する外科手術における麻酔剤として使用することも
できる。
薬学的組成物もまた包含される。
本発明は興奮性アミノ酸例えばグルタミン酸およびア
スパラギン酸が関係する疾患のような脳血管疾患を治療
する新規な方法に関するものである。このような疾患
は、血栓塞栓性または出血性発作、大脳けいれん、低血
糖症、心臓停止、てんかん重積持続状態または大脳外傷
のような広範囲な病気から生ずる大脳虚血または大脳梗
塞を包含する。他の治療は、神経分裂病、てんかん、神
経筋疾患、アルツハイマー病またはハンチングトン病に
対するものである。更に他の使用方法は、鎮痛剤および
麻酔剤特に脳血管損傷の危険が存在する外科手術例えば
頚動脈内膜切除における麻酔剤としての使用である。
スパラギン酸が関係する疾患のような脳血管疾患を治療
する新規な方法に関するものである。このような疾患
は、血栓塞栓性または出血性発作、大脳けいれん、低血
糖症、心臓停止、てんかん重積持続状態または大脳外傷
のような広範囲な病気から生ずる大脳虚血または大脳梗
塞を包含する。他の治療は、神経分裂病、てんかん、神
経筋疾患、アルツハイマー病またはハンチングトン病に
対するものである。更に他の使用方法は、鎮痛剤および
麻酔剤特に脳血管損傷の危険が存在する外科手術例えば
頚動脈内膜切除における麻酔剤としての使用である。
この治療方法は、単位使用形態の式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投
与することからなる。式（Ｉ）の化合物は、 〔式中、R1およびR2は、同一または異なりて、そして水
素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状アルキ
ル、低級アルキルアリール、低級アルケニル、フエニ
ル、CF3、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルホニル、６−位におけるCF3O、
ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、NR5R6CO、NR5R6、R5CONR5、CN、NR5R6SO2（式中R
5およびR6は、同一または異なりてそして水素、低級ア
ルキルまたはアリールである）でありまたはR1およびR2
は一緒になつて炭素環状またはメチレンジオキシ環を形
成し、R3は水素でありそしてR4は水素、低級アルキル、
複素環式基または置換された複素環式基によつて置換さ
れた低級アルキル、メチルシクロアルキル、ベンジル、
フエネチル、フエニル、ハロゲン、１〜６個の原子のア
ルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキ
シ、シアノおよびニトロによつて置換されたフエニル、
アリル、プロパルギルである。但しR4が水素以外のもの
である場合はR1、R2およびR3は水素でなければならな
い〕の化合物である。特に説明しない限りは、アルキル
それ自体、アルコキシ、アルキルアリール、アルキチ
オ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルにおけ
るアルキルなる語は、好適には１〜６個の炭素原子の低
級アルキルでありそして直鎖状または有枝鎖状であり得
る。
たはその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投
与することからなる。式（Ｉ）の化合物は、 〔式中、R1およびR2は、同一または異なりて、そして水
素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状アルキ
ル、低級アルキルアリール、低級アルケニル、フエニ
ル、CF3、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルホニル、６−位におけるCF3O、
ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、NR5R6CO、NR5R6、R5CONR5、CN、NR5R6SO2（式中R
5およびR6は、同一または異なりてそして水素、低級ア
ルキルまたはアリールである）でありまたはR1およびR2
は一緒になつて炭素環状またはメチレンジオキシ環を形
成し、R3は水素でありそしてR4は水素、低級アルキル、
複素環式基または置換された複素環式基によつて置換さ
れた低級アルキル、メチルシクロアルキル、ベンジル、
フエネチル、フエニル、ハロゲン、１〜６個の原子のア
ルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキ
シ、シアノおよびニトロによつて置換されたフエニル、
アリル、プロパルギルである。但しR4が水素以外のもの
である場合はR1、R2およびR3は水素でなければならな
い〕の化合物である。特に説明しない限りは、アルキル
それ自体、アルコキシ、アルキルアリール、アルキチ
オ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルにおけ
るアルキルなる語は、好適には１〜６個の炭素原子の低
級アルキルでありそして直鎖状または有枝鎖状であり得
る。
アルケニルは、１〜６個の炭素原子の不飽和の直鎖状
または有枝鎖状の鎖を意味する。
または有枝鎖状の鎖を意味する。
アルキルアリール中のアリールは、６〜10個の原子を
含有しそしてフエニルおよびナフチルのような基を包含
する。
含有しそしてフエニルおよびナフチルのような基を包含
する。
アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ
などのような基を意味しそしてアルコキシカルボニルは
エステル基例えばメチルエステル、エチルエステル、ベ
ンジルエステルを意味する。
などのような基を意味しそしてアルコキシカルボニルは
エステル基例えばメチルエステル、エチルエステル、ベ
ンジルエステルを意味する。
ハロゲンなる語は、弗素、塩素、臭素および沃素を意
味する。
味する。
炭素環状なる語は、例えば、ベンゼンまたはシクロヘ
キシルのような基を意味する。
キシルのような基を意味する。
複素環式環なる語は、ピロリジン、ピペリジンおよび
ピリジンおよびチオフエンのような複素芳香族基のよう
な５−および６−員飽和化合物を包含する。
ピリジンおよびチオフエンのような複素芳香族基のよう
な５−および６−員飽和化合物を包含する。
置換された複素環式基なる語は、Ｎ−メチルピロリジ
ンおよびＮ−アリルピロリジンのような低級アルキルお
よびアルケニルによる置換を包含する。
ンおよびＮ−アリルピロリジンのような低級アルキルお
よびアルケニルによる置換を包含する。
R4について、フエニルはハロゲン、１〜６個の炭素原
子のアルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カル
ボキシ、シアノおよびニトロによつて置換されていても
よい。
子のアルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カル
ボキシ、シアノおよびニトロによつて置換されていても
よい。
好適な化合物は、R1およびR2が水素、１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、低級アルキル
アリール、アルケニル、フエニル、CF3、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、６−
位におけるCF3O、ハロゲン、ニトロ、NR5R6、R5CONR5ま
たはCNであり、R3が水素でありそしてR4が水素、アルキ
ル、メチルシクロアルキルまたはベンジル、２−（１−
メチル−２−ピロリジニル）エチルである式（Ｉ）の化
合物である。但し、R4が水素以外のものである場合は、
R1、R2およびR3は水素でなければならない。
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、低級アルキル
アリール、アルケニル、フエニル、CF3、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、６−
位におけるCF3O、ハロゲン、ニトロ、NR5R6、R5CONR5ま
たはCNであり、R3が水素でありそしてR4が水素、アルキ
ル、メチルシクロアルキルまたはベンジル、２−（１−
メチル−２−ピロリジニル）エチルである式（Ｉ）の化
合物である。但し、R4が水素以外のものである場合は、
R1、R2およびR3は水素でなければならない。
より好適な化合物は、次の通りである。
２−アミノベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−４−メチルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
ール、 ２−アミノ−６−エトキシベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール、 ２−アミノ−５−メトキシベンゾチアゾール、 ２−アミノ−4,6−ジメチルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−４−クロロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−フルオロメチルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−ナフト〔1,2−ｄ〕チアゾール、 ２−エチルアミノベンゾチアゾール、 ２−〔〔２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチ
ル〕アミノ〕ベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−メチルスルホニルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−メチルチオベンゾチアゾールおよび ２−ベンジルアミノベンゾチアゾール。
ル、 ２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
ール、 ２−アミノ−６−エトキシベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール、 ２−アミノ−５−メトキシベンゾチアゾール、 ２−アミノ−4,6−ジメチルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−クロロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−４−クロロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−フルオロメチルベンゾチアゾール、 ２−アミノ−ナフト〔1,2−ｄ〕チアゾール、 ２−エチルアミノベンゾチアゾール、 ２−〔〔２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチ
ル〕アミノ〕ベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−メチルスルホニルベンゾチアゾー
ル、 ２−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾチアゾール、 ２−アミノ−６−メチルチオベンゾチアゾールおよび ２−ベンジルアミノベンゾチアゾール。
本発明の化合物は、前述した式（Ｉ）の化合物の溶媒
和物、水和物および塩を包含する。
和物、水和物および塩を包含する。
前述した式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態および酸
付加塩の形態の両形態で有用でありそしてこれらの両形
態は本発明の範囲内にある。薬学的に許容し得る酸付加
塩なる語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
クエン酸、酸、マロン酸、酢酸、マレイン酸、サリチ
ル酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマ
ール酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およ
び当業者に知られている他の酸のような無機または有機
酸からの比較的非毒性の酸付化塩を意味するよう企図す
るものである。
付加塩の形態の両形態で有用でありそしてこれらの両形
態は本発明の範囲内にある。薬学的に許容し得る酸付加
塩なる語は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
クエン酸、酸、マロン酸、酢酸、マレイン酸、サリチ
ル酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマ
ール酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およ
び当業者に知られている他の酸のような無機または有機
酸からの比較的非毒性の酸付化塩を意味するよう企図す
るものである。
ナトリウム、カルシウム、リチウム、カリウム、マグ
ネシウム、アンモニウムまたは第４級アンモニウム塩、
ジエチルアミンおよびジエタノールアミンのような薬学
的に許容し得る無機および有機塩基塩もまた、本発明の
範囲内にある。
ネシウム、アンモニウムまたは第４級アンモニウム塩、
ジエチルアミンおよびジエタノールアミンのような薬学
的に許容し得る無機および有機塩基塩もまた、本発明の
範囲内にある。
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含
有する水溶液、アルコール水溶液または他の適当な溶剤
に溶解しそして溶液の蒸発によつて塩を単離することに
よつて、または有機溶剤中で遊離塩基および酸を反応さ
せることによつて製造することができる。後者の場合に
おいては、塩を直接単離するかまたは溶液の濃縮によつ
て得ることができる。塩基付加塩は、同様にして製造さ
れる。
有する水溶液、アルコール水溶液または他の適当な溶剤
に溶解しそして溶液の蒸発によつて塩を単離することに
よつて、または有機溶剤中で遊離塩基および酸を反応さ
せることによつて製造することができる。後者の場合に
おいては、塩を直接単離するかまたは溶液の濃縮によつ
て得ることができる。塩基付加塩は、同様にして製造さ
れる。
本発明に使用される化合物は、不斉炭素原子を含有す
ることができる。本発明は、個々の対掌体またはジアス
テレオマーの使用を包含する。これらの異性体は当該技
術分野において公知の方法によつて製造または単離する
ことができる。
ることができる。本発明は、個々の対掌体またはジアス
テレオマーの使用を包含する。これらの異性体は当該技
術分野において公知の方法によつて製造または単離する
ことができる。
前述した化合物の有効性は、以下に記載説明するよう
な楽理学的試験操作によつて測定することができる。
な楽理学的試験操作によつて測定することができる。
この操作は、発作の治療における活性な化合物のスク
リーニングとしてのラツトにおける中大脳および同側総
頚動脈の複合閉塞（Combined Middle Cerebral and Ips
ilateral Common Carotid Occlusion in the Rat）（MC
AO）と称される。
リーニングとしてのラツトにおける中大脳および同側総
頚動脈の複合閉塞（Combined Middle Cerebral and Ips
ilateral Common Carotid Occlusion in the Rat）（MC
AO）と称される。
中大脳動脈（MCA）の近位の部分の閉塞は、ヒトにお
ける発作の通常の原因でありそして外科手術的に実験動
物で達成することができる。この技術は、ラツトにおい
て技術的に実行可能であるけれども、非常に困難であり
そして時間がかかる〔J.Cereb.Blood Flow Metab.1巻53
〜60頁（1981年）。1.中大脳動脈閉塞の技術およびその
後の初期神経病理学的結果の記載：タムラA.、グラハム
D.I.、マツククロヒJ.、テースダレG.M.:ラツトにおけ
る病巣の大脳虚血〕。ウイリス大脳動脈輪における起点
から5mmのMCAの末梢閉塞は首尾一貫して梗塞を生じない
ということが報告されている〔Stroke 13巻６頁（1982
年）。コイルP.:若いラツトにおける中大脳動脈閉
塞〕。本発明者等は、再現可能な病巣の大脳虚血性梗塞
を生ぜしめる試みにおいて末梢MCA閉塞を同側総頚動脈
結紮と組み合せた。
ける発作の通常の原因でありそして外科手術的に実験動
物で達成することができる。この技術は、ラツトにおい
て技術的に実行可能であるけれども、非常に困難であり
そして時間がかかる〔J.Cereb.Blood Flow Metab.1巻53
〜60頁（1981年）。1.中大脳動脈閉塞の技術およびその
後の初期神経病理学的結果の記載：タムラA.、グラハム
D.I.、マツククロヒJ.、テースダレG.M.:ラツトにおけ
る病巣の大脳虚血〕。ウイリス大脳動脈輪における起点
から5mmのMCAの末梢閉塞は首尾一貫して梗塞を生じない
ということが報告されている〔Stroke 13巻６頁（1982
年）。コイルP.:若いラツトにおける中大脳動脈閉
塞〕。本発明者等は、再現可能な病巣の大脳虚血性梗塞
を生ぜしめる試みにおいて末梢MCA閉塞を同側総頚動脈
結紮と組み合せた。
成熟した雄のフイツシヤー（F-344）ラツト（250〜30
0g）をハロタンを含有する箱中で麻酔しそして次に自然
な吸入のために室空気中に1.5％のハロタンを提供する
小動物麻酔マスクで処置を行う。〔Laboratory Animal
Science 30巻5:868〜870頁（1980年）。レビーD.E.、ツ
ワイスA.、ダフイーT.E.:小実験動物に吸入ガスを与え
るためのマスク〕。頚の腹部側上の皮膚および左側頭体
壁領域を剃毛する。頚において切開を行いそして左総頚
動脈を二重に結紮しそして縫合せ間を切断する。切開を
絹4-0で密閉する。次に左眼の後方において他の切開を
行いそして皮膚を開創器で引つ込める。露出した側頭筋
を電気焼灼し（ジヤリト二極凝血器）そして部分的に除
去する。下顎骨の上部部分もまた除去する。深部外科手
術は、ツアイスOPMI 99外科手術用顕微鏡を使用するこ
とによつて達成される。頬骨の吻側端が側頭骨に融合し
ているところの腹側約1mmにおいて１〜2mmの直径の開頭
を行う。ドリルが硬膜を突き抜けるのを防止するため
に、バー穴は、頭蓋を通して完全にドリルしない。ドリ
ル後に残つた骨を鉗子で除去する。硬膜を貫通しそして
細い探針で反転させる。
0g）をハロタンを含有する箱中で麻酔しそして次に自然
な吸入のために室空気中に1.5％のハロタンを提供する
小動物麻酔マスクで処置を行う。〔Laboratory Animal
Science 30巻5:868〜870頁（1980年）。レビーD.E.、ツ
ワイスA.、ダフイーT.E.:小実験動物に吸入ガスを与え
るためのマスク〕。頚の腹部側上の皮膚および左側頭体
壁領域を剃毛する。頚において切開を行いそして左総頚
動脈を二重に結紮しそして縫合せ間を切断する。切開を
絹4-0で密閉する。次に左眼の後方において他の切開を
行いそして皮膚を開創器で引つ込める。露出した側頭筋
を電気焼灼し（ジヤリト二極凝血器）そして部分的に除
去する。下顎骨の上部部分もまた除去する。深部外科手
術は、ツアイスOPMI 99外科手術用顕微鏡を使用するこ
とによつて達成される。頬骨の吻側端が側頭骨に融合し
ているところの腹側約1mmにおいて１〜2mmの直径の開頭
を行う。ドリルが硬膜を突き抜けるのを防止するため
に、バー穴は、頭蓋を通して完全にドリルしない。ドリ
ル後に残つた骨を鉗子で除去する。硬膜を貫通しそして
細い探針で反転させる。
この点において、ラツトに尾静脈を経て食塩水中の２
％エバンスブルー染料0.3mlを注射する。虚血によつて
誘起される損傷のような損傷が起らなければ、エバンス
ブルーは血清アルブミンと結合しそして血液−脳関門を
通過しない。次に小さなかぎをMCA下に位置させそしてM
CAを皮質から持ち上げ分離する。ジユエラー型（jewele
r-type）の二極に分れた鉗子を導入しそしてMCAを電気
焼灼しそして分離する。ジエルフオームを開頭上におき
そして絹4-0で傷を密閉する。次に、ラツトからハロタ
ンを取り除きそしてラツトを目ざめさせる。全体の麻酔
時間は典型的には30分である。この処置をうけた動物
（MCAOラツト）は自力で室空気を吸入することによつて
10分以内に麻酔から目ざめてそして総体的に未処置ラツ
トと区別がつかない。
％エバンスブルー染料0.3mlを注射する。虚血によつて
誘起される損傷のような損傷が起らなければ、エバンス
ブルーは血清アルブミンと結合しそして血液−脳関門を
通過しない。次に小さなかぎをMCA下に位置させそしてM
CAを皮質から持ち上げ分離する。ジユエラー型（jewele
r-type）の二極に分れた鉗子を導入しそしてMCAを電気
焼灼しそして分離する。ジエルフオームを開頭上におき
そして絹4-0で傷を密閉する。次に、ラツトからハロタ
ンを取り除きそしてラツトを目ざめさせる。全体の麻酔
時間は典型的には30分である。この処置をうけた動物
（MCAOラツト）は自力で室空気を吸入することによつて
10分以内に麻酔から目ざめてそして総体的に未処置ラツ
トと区別がつかない。
MCA閉塞後２日目に、ラツトをケタミン（150mg/Kg。I
P）で麻酔しそして犠牲にする。大脳組織固定を５分間1
0％中和緩衝化ホルマリンを潅流することによつて開始
する。脳を除去しそして分析する前までその固定液中に
貯蔵する。
P）で麻酔しそして犠牲にする。大脳組織固定を５分間1
0％中和緩衝化ホルマリンを潅流することによつて開始
する。脳を除去しそして分析する前までその固定液中に
貯蔵する。
大脳虚血性損傷の程度を評価するために、脳を冠状的
に３つの異なる位置で切断する。はじめの部分は、MCA
が結紮された位置で行われる。他の２つの部分は、はじ
めの部分の腹側2mmおよび臀部側2mmである。拡大鏡（dr
awing tube）およびヒユーストン・インストルメント社
製のデジタイザー（digitizing pad）付きのアツプルII
プラス（Apple II plue）コンピユーターを備えたアウ
スジエナ・シトバル（ausjena Citoval）顕微鏡を使用
して、エバンスブルー組織血管外遊出の程度によつて示
される虚血性損傷の面積を測定するソフトウエアールー
チンを使用する。ソフトウエアーパツケージはＲ＆Ｍビ
オメトリツクス（テネシー州のナツシユビル）から購入
しそしてビオクアントII（Bioquant II）と称する。ビ
オクアントIIプログラムから得られた損傷面積（mm2）
から、本発明者等は２つの円錐台の容量を計算して加え
ることによつて腹側および臀部側部分の間の虚血性損傷
の半球程度（mm3）を評価した。
に３つの異なる位置で切断する。はじめの部分は、MCA
が結紮された位置で行われる。他の２つの部分は、はじ
めの部分の腹側2mmおよび臀部側2mmである。拡大鏡（dr
awing tube）およびヒユーストン・インストルメント社
製のデジタイザー（digitizing pad）付きのアツプルII
プラス（Apple II plue）コンピユーターを備えたアウ
スジエナ・シトバル（ausjena Citoval）顕微鏡を使用
して、エバンスブルー組織血管外遊出の程度によつて示
される虚血性損傷の面積を測定するソフトウエアールー
チンを使用する。ソフトウエアーパツケージはＲ＆Ｍビ
オメトリツクス（テネシー州のナツシユビル）から購入
しそしてビオクアントII（Bioquant II）と称する。ビ
オクアントIIプログラムから得られた損傷面積（mm2）
から、本発明者等は２つの円錐台の容量を計算して加え
ることによつて腹側および臀部側部分の間の虚血性損傷
の半球程度（mm3）を評価した。
予備実験において、大脳虚血性損傷の程度をMCAOおよ
び模擬−手術（Sham-operated rats）ラツトにおいて比
較した。模擬−手術ラツトは、二極性の電気焼灼鉗子が
クモ膜腔内にあるけれども動脈から離れてはたらくとい
う点を除いては、同一の外科手術処置をうける。
び模擬−手術（Sham-operated rats）ラツトにおいて比
較した。模擬−手術ラツトは、二極性の電気焼灼鉗子が
クモ膜腔内にあるけれども動脈から離れてはたらくとい
う点を除いては、同一の外科手術処置をうける。
虚血性損傷の面積は、全体の冠状部分の％としての損
傷の面積および損傷の面積として示されるが、それは腹
側および中央冠状部分においては、模擬−手術ラツトに
比べてMCAOの方が有意に大である。後方冠状部分は、模
擬−手術比較対照に比較してMCAO動物において大なる損
傷面積の傾向を示す。
傷の面積および損傷の面積として示されるが、それは腹
側および中央冠状部分においては、模擬−手術ラツトに
比べてMCAOの方が有意に大である。後方冠状部分は、模
擬−手術比較対照に比較してMCAO動物において大なる損
傷面積の傾向を示す。
中大脳および同側総頚動脈の複合動脈結紮は、模擬手
術単独の結果として起る損傷よりも程度において首尾一
貫して大である虚血性大脳組織損傷を起す。損傷の面積
は、腹側および中央冠状部分においてもつとも大であ
り、これはラツトにおける中大脳動脈分布の面積と一致
する。
術単独の結果として起る損傷よりも程度において首尾一
貫して大である虚血性大脳組織損傷を起す。損傷の面積
は、腹側および中央冠状部分においてもつとも大であ
り、これはラツトにおける中大脳動脈分布の面積と一致
する。
ビオクアントIIイメージ分析系を使用してエバンスブ
ルー血管外遊出によつて同定するようにして虚血性損傷
の量をはかる。このモデルにおける虚血性大脳組織損傷
の程度の変化は、有利な治療が損傷サイズの減少によつ
て検出できるということを合理的に予期することができ
るほど十分に小さい。
ルー血管外遊出によつて同定するようにして虚血性損傷
の量をはかる。このモデルにおける虚血性大脳組織損傷
の程度の変化は、有利な治療が損傷サイズの減少によつ
て検出できるということを合理的に予期することができ
るほど十分に小さい。
化合物は、動脈閉塞後30分および再び24時における腹
腔内注射（体重1Kg当り1.0ml）によつて溶液（ベヒクル
は食塩水であり、pHは３〜５に調節されそしてMCAO試験
に影響のないものである）として投与した。
腔内注射（体重1Kg当り1.0ml）によつて溶液（ベヒクル
は食塩水であり、pHは３〜５に調節されそしてMCAO試験
に影響のないものである）として投与した。
麻酔は、試験物質の投与が行われてから試験動物が意
識を取り戻すまでの間、継続して施される。
識を取り戻すまでの間、継続して施される。
以下に掲げる第Ｉ〜IV表は開示した化合物についての
MCAOおよび麻酔活性度を示す。
MCAOおよび麻酔活性度を示す。
1.MCAO活性度：発作開始後30分および再び24時間後に化
合物を溶液として腹腔内投与した。
合物を溶液として腹腔内投与した。
2.麻酔：あり−ラツトは、投与後損われた意識および右
反射の欠乏を示す。
反射の欠乏を示す。
なし−ラツトは、投与後自力で回復することができそ
して有害な刺激に対して感応するけれども運動失調す
る。
して有害な刺激に対して感応するけれども運動失調す
る。
3.側副帯域梗塞：同側大脳半球梗塞の臀部側部分は、mm
2で測定しそしてそれぞれの病歴的比較対照部分の％と
して与えた。
2で測定しそしてそれぞれの病歴的比較対照部分の％と
して与えた。
4.半球梗塞：評価した全半球容量はmm3で測定しそして
病歴的比較対照の％として与えた。
病歴的比較対照の％として与えた。
側副帯域（Ｃ）および半球（Ｈ）梗塞容量は、病歴的
比較対照ラツト（Ｎ＝30）の％として示されそして前述
したプロトコルによる中大脳および同側頚動脈の複合動
脈閉塞（MCAO）後定量的に測定される。側副帯域（後大
脳組織部分）は動脈閉塞部位から離れた脳の面積に対す
る損傷の特異的指標として評価する。半球容量は、梗塞
サイズの全圧迫を与える多大脳組織部分から計算された
評価である。
比較対照ラツト（Ｎ＝30）の％として示されそして前述
したプロトコルによる中大脳および同側頚動脈の複合動
脈閉塞（MCAO）後定量的に測定される。側副帯域（後大
脳組織部分）は動脈閉塞部位から離れた脳の面積に対す
る損傷の特異的指標として評価する。半球容量は、梗塞
サイズの全圧迫を与える多大脳組織部分から計算された
評価である。
前述した治療的使用において、70Kgのヒト患者に対す
る通常の哺乳動物の使用量範囲は、一日当り１〜2100mg
または一日につき体重1Kg当り0.01〜30mgであり、場合
によつては分割した量で与えられる。特定の状況に対す
る適当な使用量の決定は、当業者に委ねられる。
る通常の哺乳動物の使用量範囲は、一日当り１〜2100mg
または一日につき体重1Kg当り0.01〜30mgであり、場合
によつては分割した量で与えられる。特定の状況に対す
る適当な使用量の決定は、当業者に委ねられる。
本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物は、活性
化合物を薬学的担体を使用して使用単位形態に処方する
ことによつて製造される。使用単位形態の若干の例は、
１または若干大なる数の使用単位を含有しそして個々の
投与量に細分できる容器に包装された錠剤、カプセル、
ピル、粉剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液お
よび非経口的溶液である。薬学的稀釈剤を包含する適当
な薬学的担体の若干の例は、ゼラチンカプセル、ラクト
ースおよびスタロースのような糖、玉蜀黍殿粉および馬
鈴薯殿分のような殿粉、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよび
セルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘
導体、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ
油、玉蜀黍油およびカカオ脂のような植物油、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレ
ングリコール、水、寒天、アルギン酸、等張食塩水およ
び燐酸緩衝溶液および通常、製薬処方において使用され
ている他の融和性の物質である。本発明の組成物は、ま
た、着色剤、風味剤および（または）防腐剤のような他
の成分を含有することができる。もし存在する場合、こ
れらの物質は、通常比較的少量で使用される。所望する
ならば、組成物は、また他の治療剤を含有することがで
きる。
化合物を薬学的担体を使用して使用単位形態に処方する
ことによつて製造される。使用単位形態の若干の例は、
１または若干大なる数の使用単位を含有しそして個々の
投与量に細分できる容器に包装された錠剤、カプセル、
ピル、粉剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液お
よび非経口的溶液である。薬学的稀釈剤を包含する適当
な薬学的担体の若干の例は、ゼラチンカプセル、ラクト
ースおよびスタロースのような糖、玉蜀黍殿粉および馬
鈴薯殿分のような殿粉、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよび
セルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘
導体、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ
油、玉蜀黍油およびカカオ脂のような植物油、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレ
ングリコール、水、寒天、アルギン酸、等張食塩水およ
び燐酸緩衝溶液および通常、製薬処方において使用され
ている他の融和性の物質である。本発明の組成物は、ま
た、着色剤、風味剤および（または）防腐剤のような他
の成分を含有することができる。もし存在する場合、こ
れらの物質は、通常比較的少量で使用される。所望する
ならば、組成物は、また他の治療剤を含有することがで
きる。
前記組成物中の活性成分の％は、広範囲に変化するこ
とができるが、実際の目的に対しては好適には固体組成
物においては少なくとも10％の濃度そして液状組成物に
おいては少なくとも２％の濃度で存在せしめられる。も
つとも満足な組成物は、多量の活性成分が存在するもの
である。
とができるが、実際の目的に対しては好適には固体組成
物においては少なくとも10％の濃度そして液状組成物に
おいては少なくとも２％の濃度で存在せしめられる。も
つとも満足な組成物は、多量の活性成分が存在するもの
である。
前記化合物またはその塩の投与方法は、経口的、非経
口的、経皮的または鼻内的投与である。例えば、有用な
静脈内投与量は0.01〜10.0mg/Kgの間にある。好適な静
脈内投与量は0.1〜5.0mg/Kgである。更に好適な投与量
は、0.1〜1.0mg/Kgである。有用な経口的投与量は0.01
〜30mg/Kgである。好適な経口的投与量は0.1〜10mg/Kg
である。更に好適な投与量は1.0〜5.0mg/Kgである。前
述したことは、すべて、当業者が思いつくようなことで
ある。
口的、経皮的または鼻内的投与である。例えば、有用な
静脈内投与量は0.01〜10.0mg/Kgの間にある。好適な静
脈内投与量は0.1〜5.0mg/Kgである。更に好適な投与量
は、0.1〜1.0mg/Kgである。有用な経口的投与量は0.01
〜30mg/Kgである。好適な経口的投与量は0.1〜10mg/Kg
である。更に好適な投与量は1.0〜5.0mg/Kgである。前
述したことは、すべて、当業者が思いつくようなことで
ある。
以下に示す実施例に従つて、当業者は本発明を実施す
ることができる。これらの実施例は、説明のためのもの
であつて、如何なる点においても本発明の範囲を限定す
ることを企図するものではない。本発明の化合物の多く
は、既知でありそして若干の場合において商業的に入手
できる。
ることができる。これらの実施例は、説明のためのもの
であつて、如何なる点においても本発明の範囲を限定す
ることを企図するものではない。本発明の化合物の多く
は、既知でありそして若干の場合において商業的に入手
できる。
実施例１ 氷酢酸100ml中の４−イソプロピルアニリン（10.0g、0.
074モル）およびカリウムチオシアネート（14.38g、0.1
48モル）の撹拌混合物に、氷酢酸25ml中の臭素（11.83
g、0.074モル）を0.5時間にわたつて滴加する。反応混
合物を室温で24時間はげしく撹拌する。反応混合物を氷
上に注加しそして次に溶液を濃水酸化アンモニウムで塩
基性となしてpH10として黄色沈殿を得る。２−アミノ−
６−イソプロピルベンゾチアゾールを過によつて集め
そしてトルエンから再結晶させる。収率50％。融点123
〜124℃。
074モル）およびカリウムチオシアネート（14.38g、0.1
48モル）の撹拌混合物に、氷酢酸25ml中の臭素（11.83
g、0.074モル）を0.5時間にわたつて滴加する。反応混
合物を室温で24時間はげしく撹拌する。反応混合物を氷
上に注加しそして次に溶液を濃水酸化アンモニウムで塩
基性となしてpH10として黄色沈殿を得る。２−アミノ−
６−イソプロピルベンゾチアゾールを過によつて集め
そしてトルエンから再結晶させる。収率50％。融点123
〜124℃。
計算値:C 64.46 H 6.29 N 14.57 S 16.68 実験値:C 62.44 H 6.32 N 14.60 S 16.65 実施例２ 氷酢酸50ml中の３−フルオロ−４−メチルアニリン9.3g
（0.074モル）およびカリウムチオシアネート14.4g（0.
148モル）の撹拌混合物に臭素11.8g（0.074モル）を滴
加する。溶液を室温で18時間撹拌する。反応混合物を氷
上に注加しそして濃水酸化アンモニウムで塩基性にして
pH10となして沈殿を得る。固体の２−アミノ−５−フル
オロ−６−メチルベンゾチアゾールを過によつて集め
そしてエタノールまたはトルエンから再結晶する。
（0.074モル）およびカリウムチオシアネート14.4g（0.
148モル）の撹拌混合物に臭素11.8g（0.074モル）を滴
加する。溶液を室温で18時間撹拌する。反応混合物を氷
上に注加しそして濃水酸化アンモニウムで塩基性にして
pH10となして沈殿を得る。固体の２−アミノ−５−フル
オロ−６−メチルベンゾチアゾールを過によつて集め
そしてエタノールまたはトルエンから再結晶する。
実施例３ 濃硫酸20ml中の１−（４−ニトロフエニル）−２−チオ
尿素（15.0g、0.076モル）の撹拌混合物に、濃硫酸10ml
中の臭素（0.61g、0.004モル）を0.5時間にわたつて滴
加する。反応混合物を90℃に加熱しそして24時間はげし
く撹拌する。反応混合物を徐々に室温に冷却しそして氷
上に注加することによつて急冷する。溶液を濃水酸化ア
ンモニウムで塩基性にしてpH10となし、黄色の固体を得
る。２−アミノ−６−ニトロ−ベンゾチアゾールを過
しそしてエタノールから再結晶する（収率85％、融点24
6〜247℃）。
尿素（15.0g、0.076モル）の撹拌混合物に、濃硫酸10ml
中の臭素（0.61g、0.004モル）を0.5時間にわたつて滴
加する。反応混合物を90℃に加熱しそして24時間はげし
く撹拌する。反応混合物を徐々に室温に冷却しそして氷
上に注加することによつて急冷する。溶液を濃水酸化ア
ンモニウムで塩基性にしてpH10となし、黄色の固体を得
る。２−アミノ−６−ニトロ−ベンゾチアゾールを過
しそしてエタノールから再結晶する（収率85％、融点24
6〜247℃）。
計算値:C 43.07 H 2.58 N 21.53 S 16.43 実験値:C 42.71 H 2.46 N 21.58 S 16.79 実施例４ テトラヒドロフラン100ml中の２−アミノ−６−ニト
ロベンゾチアゾール（10g、0.051モル）の溶液に、ラネ
ーニツケル活性触媒3.0gを加える。反応混合物を水素消
費が止むまで水素添加する。反応混合物をセライト床を
通して過しそして次に溶液を減圧下で濃縮して褐色の
固体を得る。この固体をトルエンから再結晶して2,6−
ジアミノ−ベンゾチアゾールを得る（収率50％、融点20
2〜203℃）。
ロベンゾチアゾール（10g、0.051モル）の溶液に、ラネ
ーニツケル活性触媒3.0gを加える。反応混合物を水素消
費が止むまで水素添加する。反応混合物をセライト床を
通して過しそして次に溶液を減圧下で濃縮して褐色の
固体を得る。この固体をトルエンから再結晶して2,6−
ジアミノ−ベンゾチアゾールを得る（収率50％、融点20
2〜203℃）。
計算値:C 50.88 H 4.27 N 25.43 S 19.41 実験値:C 50.71 H 4.42 N 25.43 S 19.80 実施例５ N,N−ジメチルアセトアミド15ml中の２−クロロベン
ゾチアゾール（13.3g、0.077モル）、炭酸ナトリウム
（9.77g、0.092モル）および沃化ナトリウム（0.22g、
0.0015モル）の撹拌混合物に、フエネチルアミン（10.2
4g、0.084モル）を一度に加える。反応混合物を140℃に
加熱し、４時間はげしく撹拌しそして徐々に室温に冷却
せしめる。この時間において、反応混合物を水で急冷し
て褐色の固体を得る。Ｎ−（２−フエネチル）−２−ベ
ンゾチアゾールアミンを過によつて集めそしてジイソ
プロピルエーテルから再結晶する（収率８％、融点143
℃）。
ゾチアゾール（13.3g、0.077モル）、炭酸ナトリウム
（9.77g、0.092モル）および沃化ナトリウム（0.22g、
0.0015モル）の撹拌混合物に、フエネチルアミン（10.2
4g、0.084モル）を一度に加える。反応混合物を140℃に
加熱し、４時間はげしく撹拌しそして徐々に室温に冷却
せしめる。この時間において、反応混合物を水で急冷し
て褐色の固体を得る。Ｎ−（２−フエネチル）−２−ベ
ンゾチアゾールアミンを過によつて集めそしてジイソ
プロピルエーテルから再結晶する（収率８％、融点143
℃）。
計算値:C 70.80 H 5.55 N 11.02 S 12.61 実験値:C 70.80 H 5.76 N 11.05 S 12.82 実施例６ （文献方法の例証として、ここに掲げる開示化合物の
さらに一般的な製法を示す）。
さらに一般的な製法を示す）。
トルエン500ml中のベンジルイソチオシアネート74.6g
（0.5モル）の撹拌溶液に、アニリン46.6g（0.5モル）
を滴加する。溶液を18時間還流する。冷却後、反応混合
物を減圧下で濃縮する。残留物を適当な溶剤から再結晶
してＮ−フエニル−Ｎ′−ベンジルチオ尿素を得る。商
業的に入手できないイソチオシアネートは、次の方法に
よつて脂肪族またはアリール第１級アミンから製造する
ことができる。クリタおよびイワクラ:Org.Synth.59巻1
95頁、ジヨチムス:Chem.Ber.101巻1746頁（1968年）ま
たはカストロ、ペナ、サントスおよびベガ:J.Org.Chem.
49巻863頁（1984年）。
（0.5モル）の撹拌溶液に、アニリン46.6g（0.5モル）
を滴加する。溶液を18時間還流する。冷却後、反応混合
物を減圧下で濃縮する。残留物を適当な溶剤から再結晶
してＮ−フエニル−Ｎ′−ベンジルチオ尿素を得る。商
業的に入手できないイソチオシアネートは、次の方法に
よつて脂肪族またはアリール第１級アミンから製造する
ことができる。クリタおよびイワクラ:Org.Synth.59巻1
95頁、ジヨチムス:Chem.Ber.101巻1746頁（1968年）ま
たはカストロ、ペナ、サントスおよびベガ:J.Org.Chem.
49巻863頁（1984年）。
氷酢酸150ml中のＮ−フエニル−Ｎ′−ベンジルチオ
尿素12.1g（0.05モル）の撹拌溶液に、氷酢酸60ml中の
臭素8.0g（0.05モル）を滴加する。反応混合物を10倍の
容量の水に注加しそして濃水酸化アンモニウムで塩基性
にする。水溶液から沈殿した固体を過する。この固体
を適当な溶剤から再結晶してＮ−ベンジル−２−ベンゾ
チアゾールアミンを得る。
尿素12.1g（0.05モル）の撹拌溶液に、氷酢酸60ml中の
臭素8.0g（0.05モル）を滴加する。反応混合物を10倍の
容量の水に注加しそして濃水酸化アンモニウムで塩基性
にする。水溶液から沈殿した固体を過する。この固体
を適当な溶剤から再結晶してＮ−ベンジル−２−ベンゾ
チアゾールアミンを得る。
実施例７ ３−ニトロ−４−チオシアネートベンゾトリフルオライ
ド 濃H2SO4 30mlおよびH2O 30ml中の４−アミノ−３−ニ
トロベンゾトリフルオライド20.6g（0.10モル）の撹拌
溶液に、20％亜硝酸ナトリウム37.5mlを滴加する。混合
物を０〜５℃で90分撹拌する。カリウムチオシアネート
（H2O 20ml中の10g）を滴加しそして15分撹拌する。反
応混合物を、H2O 60ml中の銅チオシアネート18g（0.148
モル）のはげしく撹拌したスラリーに注加する。ガス発
生がはじまりそして混合物は起泡する。反応混合物を３
℃で２時間撹拌し次に70℃で20分加熱する。反応混合物
を25℃に冷却しそして更に18時間撹拌する。溶液を過
しそしてろ液をトルエン（３×100ml）で抽出する。ト
ルエン層を乾燥（Na2SO4）し、過しそして減圧下で濃
縮して紫色の油を得る。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー処理によつて精製する。カラムをはじめにヘキ
サン次いでヘキサン/CH2Cl2（7:3）で溶離して油を得
る。これをヘプタンから結晶化せしめて黄色の固体を得
る。融点72〜73℃。
ド 濃H2SO4 30mlおよびH2O 30ml中の４−アミノ−３−ニ
トロベンゾトリフルオライド20.6g（0.10モル）の撹拌
溶液に、20％亜硝酸ナトリウム37.5mlを滴加する。混合
物を０〜５℃で90分撹拌する。カリウムチオシアネート
（H2O 20ml中の10g）を滴加しそして15分撹拌する。反
応混合物を、H2O 60ml中の銅チオシアネート18g（0.148
モル）のはげしく撹拌したスラリーに注加する。ガス発
生がはじまりそして混合物は起泡する。反応混合物を３
℃で２時間撹拌し次に70℃で20分加熱する。反応混合物
を25℃に冷却しそして更に18時間撹拌する。溶液を過
しそしてろ液をトルエン（３×100ml）で抽出する。ト
ルエン層を乾燥（Na2SO4）し、過しそして減圧下で濃
縮して紫色の油を得る。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー処理によつて精製する。カラムをはじめにヘキ
サン次いでヘキサン/CH2Cl2（7:3）で溶離して油を得
る。これをヘプタンから結晶化せしめて黄色の固体を得
る。融点72〜73℃。
計算値:C 38.71 H 1.22 N 11.29 実験値:C 38.62 H 1.17 N 11.10 ２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
塩酸塩 濃HCl 50ml中の３−ニトロ−４−チオシアネートベン
ゾトリフルオライド4.0g（0.16モル）のはげしく撹拌し
た溶液に、顆粒状の錫16.0g（0.135モル）を１時間にわ
たつて加える。反応混合物は、オレンジ色から非常に淡
い黄色乃至白色に変化する。反応混合物を25℃で20時間
撹拌する。反応溶液をH2O（25ml）でうすめそして濃NH4
OHを滴加する。生成物は、錫塩と一緒に沈殿する。固体
を過しそしてCHCl3（３×200ml）中で煮沸する。水性
層をCHCl3で抽出する。すべてのCHCl3洗液を合し、乾燥
（MgSO4）し、過しそして減圧下で濃縮して暗褐色の
固体を得る。粗製のベンゾチアゾールを熱Et2Oに溶解し
そして過する。液に新らしく製造したEt2O/EClの溶
液を加える。沈殿した生成物を過しそしてEt2Oで洗浄
して白色の固体を得る。
塩酸塩 濃HCl 50ml中の３−ニトロ−４−チオシアネートベン
ゾトリフルオライド4.0g（0.16モル）のはげしく撹拌し
た溶液に、顆粒状の錫16.0g（0.135モル）を１時間にわ
たつて加える。反応混合物は、オレンジ色から非常に淡
い黄色乃至白色に変化する。反応混合物を25℃で20時間
撹拌する。反応溶液をH2O（25ml）でうすめそして濃NH4
OHを滴加する。生成物は、錫塩と一緒に沈殿する。固体
を過しそしてCHCl3（３×200ml）中で煮沸する。水性
層をCHCl3で抽出する。すべてのCHCl3洗液を合し、乾燥
（MgSO4）し、過しそして減圧下で濃縮して暗褐色の
固体を得る。粗製のベンゾチアゾールを熱Et2Oに溶解し
そして過する。液に新らしく製造したEt2O/EClの溶
液を加える。沈殿した生成物を過しそしてEt2Oで洗浄
して白色の固体を得る。
融点255〜257℃。
計算値:C 37.73 H 1.98 N 11.00 実験値:C 37.50 H 2.33 N 10.76
Claims (1)
- 【請求項１】式 〔式中、R1およびR2は、同一または異なりて、水素、１
〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、
低級アルキルアリール、低級アルケニル、フェニル、CF
3、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルホニル、６−位におけるCF3O、ハロゲ
ン、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
NR5R6CO、NR5R6、R5CONR5、CN、NR5R6SO2（式中、R5お
よびR6は同一または異なりて水素、低級アルキルまたは
アリールである）でありまたはR1およびR2は一緒になっ
て炭素環状またはメチレンジオキシ環を形成し、R3は水
素であり、R4は水素、低級アルキル、置換されたまたは
未置換の複素環式基によって置換された低級アルキル、
メチルシクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェニ
ル、置換フェニル、アリル、プロパルギルである。但
し、R4が水素でない場合はR1、R2およびR3は水素でなけ
ればならない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩の治療的に有効な量を薬学的に許容しうる担体ととも
に含有する脳血管疾患用治療剤。
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