JPH02212426A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、てんかんの治療及び／又は予防法に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９１７４８，９３５
３５．９５３１６，１０７４２３，１２０４２６，１２
０４２７゜１２６３１１．１２６３５０，１２６３６７
．１３８１３４゜１６８６１９．２０５２９２，２１４
８１８，２５００７７゜３２１１７５号明細書１国際特
許出願第８９／１）５８０８号明細書及びヨーロッパ特
許出願第８９３０９２７２゜６号明細書は、カリウムチ
ャンネル活性剤抗高血圧剤と思われる一群の化合物を記
述している。

英国特許第１４８９８７９号明細書は、降圧化合物であ
るＮ′−シアノ−Ｎ−４−ビリジルーＮ’−１，２゜２
−トリメチルプロピルグアニジン（ピナシジル）を開示
し、ざらに実施例４７においてそれが製造できる方法を
開示している。ｒｐｒｕｇｓ　ｏｆ　　ｔｈｅＦｕｔｕ
ｒｅＪ　Ｍ（３）巻、１４９ページ、１９８１年におい
て、ピナシジルは崩管拡張剤として記載されている。ピ
ナシジルはカリウムチャンネル活性剤であることが知ら
れている。

ヨーロッパ特許公開第３１４４４６．２９６９７５゜３
１２４３２、　２９８４５２，２７３２６２，３０８９
７２゜３４０７１８．２７７６１１，２７７６１２，３
３７１７９゜カリウムチャンネル活性剤抗高血圧剤と思
われる一群のベンゾビラン誘導体を記載している。

〔発明の概要〕

これらの群の化合物は、てんかんの治療の抗痙各側のよ
うなニューロン保護剤として用いられる可能性があるこ
とが見い出された。

従って、本発明は哺乳動物例えばヒトにおけるてんかん
の治療及び／又は予防法を提供し、その方法はこのよう
な治療及び／又は予防の必要のある哺乳動物に有効量及
び／又は予防的な量のカリウムチャンネル活性剤例えば
ピナシジル又は式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩を投与することよりなる。

〔式中ａ及びｂは一緒になって一〇−結合又は（Ｅが構
造１）のとき、ここでＸはＯ又はＳでありそしてＲａは
水素又はＣ１〜６アルキルであ夛、Ｒ１及びＲ２は結合
せずそしてＪは水素である）ａ及びｂは一緒になって−
ＣＨ！−結合又は結合を形成し； ＹはＮであってＲ２は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒｘ
の何れかであり、 （ここでＲ１及びＲ２０１個は水素であり、他はニトロ
９．シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ホルミル、アルドキシ
ム、　　ＣＦｓ　Ｏ，Ｎｏｔ　−ＣＨ＝ＣＨ＋、　ＮＣ
−ＣＨ＝ＣＨ−； 基ＲｘＸ−（ここでＲ工はＣ１〜・アルキルであるか又
はアリール又はヘテロアリールであってその何れかは任
意に１．２又は３個のＣ１〜４アルキル。

Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ノ１０ゲン、ＣＦ３　又
はシアノにより置換されていてもよく：そしてＸはＣ＝
０、Ｏ，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝０．０．ＣＨＯＨ，８０゜Ｓ　Ｏ
ｓ　、　　Ｏ，Ｓ　０．　０．　Ｓ　（ｈ　、　　Ｃ０
ＮＨ，Ｏ，Ｃ０ＮＨ。

０．５（ｈＮＨ，Ｃｏ−Ｃ）（＝ＣＨ，Ｃ−ＮＨＯＨ，
Ｃ＝ＮＮＨｓである）：又は基 Ｒｙ　Ｒｚ　Ｎ　Ｚ　−（式中Ｒ，及びＲ２は独立して
水素又は０１〜＠アルキルでありそして２はｃ＝ｏ、ｓ
ｏ又＋−１ＳＣｈである）；又は基（ＲｗＯ）　！　Ｐ
　（０）　Ｗ　（式中Ｒｗは水素又は０１〜６アルキル
でありそしてＷヲ１０又は結合である）であるか；又は Ｒ１はＣ３〜Ｓシクロアルキル基であるか又をま０１〜
６アルキル基であって任意にヒドロキシル。

０１〜６アルコキシ、任意に１又は２個のＣＩ−ｙ−ア
ルキル基により置換されていてもよいアミノ。

Ｃ１〜７アルカノイルアミノ、　　Ｃ５ｚａ　シクロア
ルキルオキシ又はＣ３〜Ｓシクロアルキルアミノである
基により置換されていてもよく；そしてＲｚ＆末水素で
あるか；又は Ｒ１及びＲｚの１個はニトロ、シアノ又はＣ１〜３アル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアノ。

ハロゲン、　　Ｃ１〜Ｓアルキルカルボニル、メトキシ
であるか又は任意に１又は２個のＣＢ−ａアルキルによ
り又はＣｚ〜７アルカノイルにより置換されていてもよ
いアミノから選択きれる異る基であるか；又は Ｒ１及びＲ１はそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって２．　１．　３−オキサジアゾールを形成する）
であり； Ｒ３及びＲ４の何れかの１個は水素又は０１〜４アルキ
ルであって他はＣ１〜４アルキルであるか；又は Ｒ３及びＲ４は一緒になってＣ１〜５ポリメチレンであ
り； Ｉ１〜ハ水素、ヒドロキシル、　　Ｃ１〜６アルコキシ
。

０１〜フアシルオキシ又は０ＮＯｔであり；そしてＲ４
は水素であるか；又は Ｒｓ及びＲ１１は一緒になって結合であるの何れかであ
）； Ｊは水素又はＣ１〜６アルキルであり；Ｅは構造ｉ） （式中Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＲ７は水素であ
るか又は任意にヒドロキシル。

Ｃ１〜　アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル又
はカルボキシにより置換されていてもよいＣ１〜６アル
キルであるか又はハロゲンにより置換されたＣ１〜６ア
ルキルであるか又はＣ１〜６アルケニル；アリール又は
ヘテロアリールであってそのどちら４　（、１〜６アル
コキジ、ヒドロキシル、ハロゲン。

トリフルオ扉メチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜ｉｔカル
ボン酸アシルであるか又は任意に１又は２個のＣ１〜６
“アルキル基により置換されていてもよいアミノ又はア
ミノカルボニルの群から選ばれる１個以上の基又は原子
により任意に置換されていてもよく；そして Ｒｅは水素、　　Ｃ１〜６アルキル又は基ＯＲｐ又はＮ
ＨＣＯＲｑ（ここでＲｐは水素、　　Ｃ５〜６アルキル
。

アルアルキルｓ　　Ｃｌ　、７アルカノイル又はアロイ
ルでありＲｑはＲ７について前記で規定した通υである
）であるか；又は Ｒγ及びＲ８は一緒に結合して任意に１又は２個のＣ１
〜６アルキル基により置換でれていてもよいＣ８−％−
４ポリメチレン又は −ＣＨ！　−（ＣＨ！　）ｎ−Ｚ　−（ＣＨ，）ｍ−（
式中□及びｎはｍ＋ｎが１又は２であるような整数Ｏ〜
２でありそして２は酸素、硫黄又はＮＲ９（ここでＲ９
は水素、　　Ｃ１−、−ｅアルキル、Ｃ３〜７アルカノ
イル。

フェニルＣ＞−、−ａアルキル、ナフチルカルボニル。

フェニルカルボニル又はベンジルカルボニルであって任
意にフェニル又はナフチル環は１又は２個のＣ１−ｓア
ルキル、０１〜６アルコキシ又は〕・ロゲンにより置換
されていてもよそ〕：単環−又は二ｍ式ヘテロアリール
カルボニルである）であるか；又はＲ７及びＲａは結合
して −Ｂ’　＝Ｂ”　−Ｂ’　＝Ｂ’　−（ココｆＢ’−Ｂ
’１７）１個はＣＲｒ又はＮでありそして他の３個はＣ
ＲｒにこでＲｒは水素又はＣ１〜６アルキルである〕で
ある）であるか；又は ＸはＮ−ＣＮ、　Ｎ−Ｎｏ！、　Ｎ−Ｃ０Ｒｔｏ又はＮ
　−Ｓ　Ｏｘ　Ｒｔ。

（式中用◎はＣｘ−ｗｓアルキル、　ＮＨ鵞、ＮＨ（Ｃ
１〜３アルキル）、ＣＦｓであるか又はＲＸについて規
定したように任意に置換されていてもよいフェニルであ
る）であり；そして Ｒ７はＮＨＲＩＩ　（ここでＲ１１は水素、　Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルケニ
ル又はＣ２〜６アルキニルである）であり；そしてＲ８
は水素又はＣ１〜＠アルキルであるか；又はＲ７及びＲ
８は一緒になってＣ１〜４ポリメチレンである） の基であるか；又は Ｅは構造　１１） （式中人はＯ又はＮＲ１４（ここで１１４は水素、Ｃ１
〜４アルキル、ホルミル、アセチル又はヒドロキシメチ
ルである）であり； ＢはＮ又はＣＲＩＢ　（式中Ｒ１５は水素、ハロゲン。

ホルミル又はヒドロキシメチルである）であり；ＣはＣ
Ｈ雪、　０．　Ｓ、　ＣＨ−ハロゲン、アミン又はＣＩ
−’−４１アルキルアミノであり；ｐは１．　２又は３
であり：そして Ｒ１！及びＲｔｓは独立して水素又はメチルであるか又
は一緒になってオキソ−又はチオ−である）であるか：
又は Ｅはテトラヒドロイソキノリノン、２．３−ジヒドロ−
ＩＨ−イソインドール−１−オン、２−ピリジンＮ−オ
キシド、２−ヒドロキシフェニル又は２−ヒドロキシピ
リジン（すべての４個の可能な異性体）であυ； Ｅ部分はＲｓが水素又は結合以外であるときＲ５基に対
してトランスである〕。

式（１）の可変基又は原子に関する好適なしかも好まし
いものは、ヨーロッパ特許公開第７６０７５゜９１７４
８．９３５３５，９５３１６，１０７４２３゜１２０４
２６．１２０４２７，１２６３１１．　１２６３５０゜
１２６３６７．１−３８１３４．１６８６１９，２０５
２９２゜２１４８１８、’２５００７７及び３２１１７
５号明細書そして又前記に引用した特許明細書中の対応
する可変基について記載されている通ルでちる。対応す
る米国特許は、米国特許第４４４６１１４−．４５４２
１４９゜４５１０１５２．４４８１２１４，４４９６５
６５，４５５５５０９゜４６１０９９２．４５７１４０
６，４６２９７３４，４５７５５１１゜４８００２１２
．４６７７１１６汲び４８１２４５９号明細書を含む。

式（１，）中のすべてのＣ１〜６アルキル又はアルキル
噛含有基は、好壕しくはメチル、エチル、ニー及びイソ
ーグロビル、ｎ−、イソー９第二級−及び第三級−ブチ
ルから選ばれる。

Ｃｓ〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル。

シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル。

シクロヘプチル及びシクロオクチルでおる。

アリールはフェニル及びナフチルを含む。

ヘテロアリールは、５−又は６−員単環又は９−又は１
〇−員二項を含み、その中で５−又は６−員単環へテロ
アリールが好ましい。さらに、５−又は６−員単環又は
９−又は１〇−員二穣へテロアリールは、好ましくは１
．２又は３個のへテロ原子を含み、それは酸素、窒素及
び硫黄の群から選ばれ、そして１個よシ多いヘテロ原子
が存在するとき同−又は異る。酸素、窒素及び硫黄の群
から選ばれる１、２又は３個のへテロ原子を含む５−又
は６−員単環へテロアリールの例は、フリル。

チエニル、ピリル、オキザゾリル、チアゾリル。

イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル。

ビリダジル、ピリミジル、ピラゾリル及びトリアゾリル
を含む、とのような基の好ましい例は、フラニル、チエ
ニル、ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フリル、
２−及び３−ピリル、２−及び３−チエニル及び２−１
３−及び４−ピリジルを含む。酸素、窒素及び硫黄の群
から選ばれる１゜２又は３個のへテロ原子を含む９−又
は１〇−員二環へテロアリールの例は、ベンゾフラニル
、ベンゾチエニル、インドリル及びインダゾリル、キノ
リル及びイソキノリル、及びキナゾリルを含む。

このような基の好ましい例は、２−及び３−ベンゾフリ
ル、２−及び３−ベンゾチエニル及び２−及び３−イン
ドリル、及び２−３−キノリルを含む。

アリール及びヘテロアリールの任意の置換の基又は原子
の好適な例は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ□〜４アルコキシ
、ハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素）。

ヒドロキシル、ニトロ及びシアノから独立して選ばれる
１、２又は３個の置換基を含む。

アシル基は好ましくはカルボキイ８シクアシル通常はア
ルカノイルである。

式（１）内の化合物の一群があり、ただしＥはＲ８ＮＣ
ＸＲ？　（式中Ｘは酸素又は硫黄である）であυ、Ｊは
水素であり、そして Ｒ１及びＲＳの何れか１個は水素であって他はＣＩ　％
６アルキルカルボニル、Ｃ１％８アルコキシカルボニル
、　　Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、０１〜ａア
ルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トリ
フルオロメチルｓ　　Ｃ１−４アルキルスルフィニル、
　Ｃ３ｘ＠アルキルスルホニルｅ　　ｃｔ’−ｓアルコ
キシスルフィニルｌ　　Ｃ１〜ｓアルコキシスルホニル
ｅ　　Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、　　Ｃ１〜
６アルコキシカルボニルアミノ、　　Ｃｔｘｓアルキル
ｒチオカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシーチオカルボニ
ル、０１〜６アルキルーチオカルボニルオキシ、１−メ
ルカプトＣ１〜４アルキル、ホルミルであるか又はアミ
ノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニ
ルであってアミノ部分は任意に１又は２個のＣ１〜６ア
ルキル基により置換嘔れていてもよく、又はＣ１〜６ア
ルキルスルフィニルアミノ、　　ＣＩ’％４アルキルス
ルホニルアミノ、Ｃ１−、−＊　　アルコキシスルフィ
ニルアミノ又はＣ１〜６アルコキシスルホニルアミノで
あるか、又はＣ１〜６アルキルカルボニル、ニトロ又は
シアンにより末端が置換されたエチレニル又は −Ｃ（Ｃｘ〜６アルキル’）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ１〜６
アルキル）ＮＮＨｚＯ群から選ばれ；そして Ｒ７は水素であるか又はヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ１〜１アルコキシカルボニル又はカルボキシに
より任意に置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、ハ
ロゲンにより置換されたＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６
アルケニル；アリール又はヘテロアリールであって何れ
も任意に０１〜６アルコキシ。

ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル。

ニトロ、シアン、　　Ｃ１〜１２カルボン酸アシルであ
るか又は任意に１又は２個のＣ１〜・アルキル基によυ
置換されていてもよいアミノ又はアミノカルボニルの群
から選ばれる１個以上の基又は原子により置換されてい
てもよく；そして Ｒａは水素又は０１〜６アルキルであるか；又はＲ７及
びＲ１は一緒に結合してＣ３〜４ポリメチレン又は−Ｃ
Ｈｔ　−（ＣＨｔ　）　ｎ　−Ｚ　　（ＣＨｔ　）ｒｎ
　　Ｃ式中ｍ＋ｎが１又は２であるような整数０〜２で
あり、２は酸素、硫黄又はＮＲ９（式中Ｒ９は水素。

ＣＩ−、Ｉアルキル、　　Ｃ１−ｙｔアルカノイル、フ
ェニルＣＩえ４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニ
ルカルボニル又はベンジルカルボニルであって任意にフ
ェニル又はナフチル環において１又は２個のＣ１〜６ア
ルキルＩＣＩ−Ｗ６アルコキシ又はハロゲンにより置換
されていてもよく；単環又は二環ヘテロアリールカルボ
ニルである）である〕であり；そして残シの可変基は式
（１）で規定した通シである。

式（１）の特に好ましい化合物は、ヨーロッパ特許公開
第７６０７５号明細書校及び米国特許第４４４６１１３
号明細書の実施例１の化合物、（イ）−６−ジアツー３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（
２−オキソ−１−ビロリジ゛ニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ビラン−３−オール（又クロマカリムとして知られて
いる）そしてヨーロッパ特許公開第１２０４２８号明細
書に開示されたＢＲＬ３８２２７とも知られているその
←）−視像異性体である。

製薬上許容しうる塩の例は、前述のヨーロッパ特許明細
書に記載された通シであり、それをここに引例として引
用する。

ピナシジル又は式（１）の化合物及びその塩を含むカリ
ウムチャンネル活性剤について、溶媒和物例えば水和物
を含む。

カリウムチャンネル活性剤は、標準の方法例えはヨーロ
ッパ特許公開第１７６６８９号明細書に記載されたもの
によ）同定できる。

式（１）の化合物及びその塩は、前述の特許文献に記載
されたように製造できる。

好ましくは式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な製薬上
許容しうる形である。

式（１）の化合物の例は、前述の特許文献に記載された
例を含む。

Ｒｓがヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ又はＯ
Ｎ　Ｏ！である及び／又はＪがＣ１〜６アルキルである
式（１）のベンゾビラン化合物は、３−及び４−炭素原
子で不斉中心を有し、そして（３Ｒ５４Ｓ）及び（３Ｓ
、４Ｒ）の形で存在できることは理解きれよう。本発明
は、ラセミ体を含むこれらの形のそれぞれを含む。（ａ
３、４Ｒ）の形は、Ｊが水素のとき好ましいと思われる
。

カリウムチャンネル活性剤の投与は、経口、舌下、経皮
又は非経口投与のやシ方でできる。

前述の障害を治療するのに有効な量は、通常のファクタ
ー例えば治療される障害の性質及び程度及び哺乳動物の
体重に依存する。しかし、単位投与量は、通常０．１〜
５０１１Ｐ例えば０．５〜１０■のカリウムチャンネル
活性剤例えばピナシジル又は式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を含むだろう。単位投与物は、通常
１日１回以上例えば１日２．３又は４回さらに普通には
１日１〜３回投与されて、１日当シの全投与量は通常７
０Ｋｇの成人当）０．１〜５０１１Ｉ例えば０．５〜１
０岬の範囲であって、即ち約０．００１〜１ＷＩＩ／Ｋ
ｆ／日さらに普通には０．００５〜ｏ、２ｑ／Ｋｆ／日
の範囲にある。

経口又は非経口投与では、カリウムチャンネル活性剤が
単位投与組成物例えば単位投与経口又は非経口組成物の
形で投与されるのが非常に好ましい。

このような組成物は混合により製造され、そして好適に
は経口又は非経口投与用に適合され、さらにそれ自体錠
剤、カプセル、経口液剤、粉末。

顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末、注射及び潅流可能
な溶液又は懸濁液又は座薬の形でありうる。

経口投与可能な組成物が一般的な使用にさらに好都合な
ので、それらが好ましく轢特に成型した経口組成物がそ
うである。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、普通単位投与物で提
供され、そして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希
釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤。

着色側、香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知
の方法によりコーティングできる。

使用に好適な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラ
クトース及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤は、澱
粉、ポリビニルピロリドン及び澱粉誘導体例えばナトリ
ウム澱粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は例えばス
テアリン酸マグネシウムを含む。好適な製薬上許容しう
る湿潤剤はナトワウムラ９リルサルフエートを含む。

これらの固体の経口組成物は、混合、充填又は打錠の従
来の方法により製造できる。混合操作の反復が、多量の
充填剤を用いるこれらの組成物の全体に活性剤を分布す
るのに用いることができる。

もちろんこのような操作は当業者にとシ従来から行われ
ている。

経口液剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマ
ルクミン。シロップ又はエリキシルの形であるか、又は
使用前に水又は他の好適な媒体により差再溶解するため
の乾燥生成物として提供できる。このような液剤は、従
来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニクムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例、ｔ
　ハレシチン、ソルビタンモノオレエート又ハアラビア
ガム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油
１分留ココナツ油、油状エステル例えばグリセリンのエ
ステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；
保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
エート又はソルビン酸そしてもし所望ならば従来の香味
料又は着色剤を含むことができる。

経口処方物は又従来の徐放処方物例えば腸溶性コーティ
ングを有する錠剤又は顆粒を含む。

非経口投与として、流体単位投与の剤型が、本発明の化
合物及び滅菌媒体を含んで製造される。

媒体及び濃度に応じて化合物は懸濁又は溶解される。非
経口溶液は、通常化合物を媒体に溶解しそして滅１１Ｆ
遇し好適なバイアル又はアンプルに充填しそしてシール
することにより製造される。有利には、助剤例えば局所
麻酔剤、保存料及びバッファー剤も又媒体中に溶解され
る。安定性を増大するために、組成物はバイアルに充填
後凍結されそして水を真空下除く。

非紅口懸濁沿が実質的に同じやり方で製造されるが、た
だし化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅
菌媒体に懸濁する前にエチレンオキシドに曝すととＫよ
シ滅菌される。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成
物に含まれて本発明の化合物の均一な分布を行なう。

一般のやり方と同じく、組成物は通常関係のある治療に
用いられる手書き又は印刷烙れた能書を添付されよう。

本発明は又てんかんの治療及び／又は予防に用いられる
薬剤の製造用のカリウムチャンネル活性剤例えばピナシ
ジル又は式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
を提供する。このような治療及び／又は予防は、前述し
たよつに行うことができる。

本発明はさらにてんかんの治療及び／又は予防に用いら
れる製薬組成物を提供し、それはカリウムチャンネル活
性剤例えばピナシジル又は式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む。

このような組成物は前述したやシ万で製造できた。

〔効果〕

下記の薬理学上のデータは、てんかんの治療に用いられ
る可能性のある化合物の指標であるテストのカリウムチ
ャンネル活性剤の活性を説明する。

薬理学上のデータ てんかんのモデルの例は、Ｑ、Ｑ４ｎｄｏｌｆｏら。

Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、、　１９８
９．１５９．３２９　Ｋよυ記述されたように、ラット
のミツバチ毒ペプチドＭＣＤ（肥満細胞顆粒消失ペプチ
ド）により誘発される発作の予防である。方法及びそこ
で得られた結果は下記の通りである。

方法 麻酔（ヘンチオハルヒタールの６０１１Ｐ／Ｋｆ　ｉ、
Ｐ、−）下、オスのＷｉｓｔａｒラットに、側脳室に向
って斜端のカヌユーレ並にを側へ海馬状隆起に深部多極
電極を差し込む。銀のボールを前頭及び後頭の皮質に置
く。筋電図をを側の頚の筋肉から記録する。

手術後のケア及び記録方法は、既述したように行われる
（Ｂｔｄａｒｄら、Ｂｒａｉｎ　］’Ｌｅ３、　４１８
．２３５゜１９８７）。記録は三群のラットについて行
われる。

（ｉ）対照のラットはＭＣＤのみのｆ、　ｃ、　ｖ、注
射をうける（１０μｔ２分間、注射針をさらに２分間カ
ヌユーレにとどめてトキシン溶液が逆流するのを避ける
）。（ｉＤ見かけのラットはＭＣＤ投与前媒体のｉ、　
ｅ、　ｖ、　　注射を受ける（等優性塩水溶液中の０．
１〜ＸＳジメチルスルホキシド又は０．７〜７％Ｖ／Ｖ
エタノール／塩水溶液の何れか）。（ｍ　）ラットの実
験群は、ＭＣＤ投与前１５〜２０分間又はＭＣＤ誘発発
作中に＋チャンネル活性剤の１〜　ｅ、ｖ。

注射を受ける。

ＭＣＤのｉ、　ｅ、　ｖ、注射は、０．０５ｎモルの投
与で長期間続く海馬のデータリズムを、そして０、１０
　ｎモル以上の投与で発作を誘発するＣＢｔｄａｒｄら
、　１９８７年参照）、、ＭＣＤ誘発発作はそれらの発
生の頻度により定量される（表１）。対照及び見かけの
ラットにおいて、発作の頻度はＭＣＤの投与量を増大す
ると増大する。

結果は表ＩＫ示される通りである。

簡単にするために、第一の一般的な発症後１０分間中の
誘発した発作の発生の平均の頻度のみが（７分）で示さ
れる。１の値は、連続的な発作を示す。発作がないこと
はＯにより示される。

ＭＣＤ誘発発作の完全又は殆んど完全な予防（ｐ（０，
００１）は、ＢＲＬ３８２２７の的の注射後観察される
（１０ｎモルの投与から）。

表　　１ 発作の頻度　（７分） 対照　　５　　　　　０．２　　０．５　　０．８　　
１スチユーデントの１〜テスト　ｐ＜０．００１．　　
ｐ＜０．０１．ＮＳ見かけ　　６　　　　　　　０．１
　　　０．３スチユーデントの１〜テスト　ｐ（０，０
１ＢＲＬ３８２２７ ６　　１００ｎモル　０　　０　　　０　　　０６１０
　　Ｉ　　Ｏｏ　　　　０　　　　硬）６　　　　　１
１０　　　　０　　　　　０．６（＆）致死量 （ｂ）１匹のランドで、短期間続＜（＜１０秒）発症が
、致死量よυ１．５倍多いＭＣＤの投与量でその後のい
かなる発症なしに生じた。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）カリウムチャンネル活性剤及び製薬上許容しうる
   担体を含むてんかんの治療に用いられる製薬組成物。
2. （２）カリウムチャンネル活性剤がピナシジル又は式（
   I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ａ及びｂは一緒になつて−Ｏ−結合であるか又は
   （Ｅが構造ｉ）のとき、ここでＸはＯ又はＳでありそし
   てＲ＿３は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２は結合せずそしてＪは水素である）ａ及
   びｂは一緒になつて−ＣＨ＿２−結合又は結合を形成し
   ； ＹはＮであつてＲ＿２は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ
   ＿１の何れかであり、 ｛ここでＲ＿１及びＲ＿２の１個は水素であり、他はニ
   トロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ＿３、ホルミル、アルド
   キシム、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＣ−
   ＣＨ＝ＣＨ−；基Ｒ＿ｘＸ−（ここでＲ＿ｘはＣ＿１＿
   〜＿６アルキルであるか又はアリール又はヘテロアリー
   ルであつてそのどちらも任意に１、２又は３個のＣ＿１
   ＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ニトロ
   、ハロゲン、ＣＦ＿３又はシアノにより置換されていて
   もよく；そしてＸはＣ＝Ｏ、Ｏ．Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ．Ｏ、
   ＣＨＯＨ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ＿２、
   ＣＯＮＨ、Ｏ．ＣＯＮＨ、Ｏ．ＳＯ＿２ＮＨ、ＣＯ−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＨＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ＿２である）；又
   は基Ｒ＿ｙＲ＿ｚＮＺ−（式中Ｒ＿ｙ及びＲ＿ｚは独立
   して水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルでありそしてＺは
   Ｃ＝Ｏ、ＳＯ又はＳＯ＿２である）；又は基（Ｒ＿ｗＯ
   ）＿２Ｐ（Ｏ）Ｗ（式中Ｒ＿ｗは水素又はＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルでありそしてＷはＯ又は結合である）である
   か；又は Ｒ＿１はＣ＿３＿〜＿８シクロアルキル基であるか又は
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であつて任意にヒドロキシル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、任意に１又は２個のＣ＿
   １＿〜＿６アルキル基により置換されていてもよいアミ
   ノ、Ｃ＿１＿〜＿７アルカノイルアミノ、Ｃ＿３＿〜＿
   ８シクロアルキルオキシ又はＣ＿３＿〜＿８シクロアル
   キルアミノである基により置換されていてもよく；そし
   てＲ＿２は水素であるか；又は Ｒ＿１及びＲ＿２の１個はニトロ、シアノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルキルカルボニルであつて他はニトロ、シアノ
   、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニル、メト
   キシであるか又は任意に１又は２個のＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルにより又はＣ＿２＿〜＿７アルカノイルにより置
   換されていてもよいアミノから選択される異る基である
   か；又はＲ＿１及びＲ＿２はそれらが結合している炭素
   原子と一緒になつて２，１，３−オキサジアゾールを形
   成する｝であり； Ｒ＿３及びＲ＿４の何れかの１個は水素又はＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルであつて他はＣ＿１＿〜＿４アルキルであ
   るか；又は Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になつてＣ＿２＿〜＿５ポリメ
   チレンであり； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シ、Ｃ＿１＿〜＿７アシルオキシ又はＯＮＯ＿２であり
   ；そしてＲ＿６は水素であるか；又は Ｒ＿５及びＲ＿６は一緒になつて結合であるの何れかで
   あり； Ｊは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｅは構造
   ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｉ） ｛式中Ｘは酸素又は硫黄であり；そして Ｒ＿７は水素であるか又は任意にヒドロキシル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボ
   ニル又はカルボキシにより置換されていてもよいＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルであるか又はハロゲンにより置換され
   るＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか又はＣ＿２＿〜＿６
   アルケニル；アリール又はヘテロアリールであつてその
   どちらもＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキシル、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１
   ＿〜＿１＿２カルボン酸アシルであるか又は任意に１又
   は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル基により置換されてい
   てもよいアミノ又はアミノカルボニルの群から選ばれる
   １個以上の基又は原子により任意に置換されていてもよ
   く；そして Ｒ＿８は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル又は基ＯＲｐ又
   はＮＨＣＯＲｑ（ここでＲｐは水素、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、アルアルキル、Ｃ＿１＿〜＿７アルカノイル又
   はアロイルであり　ＲｑはＲ＿７について前記で規定し
   た通りである）であるか；又は Ｒ＿７及びＲ＿８は一緒に結合して任意に１又は２個の
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基により置換されていてもよい
   Ｃ＿３＿〜＿４ポリメチレン又は −ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −（ここでｍ及びｎはｍ＋ｎが１又は２であるような整
   数０〜２でありそしてＺは酸素、硫黄又はＮＲ＿９〔こ
   こでＲ＿９は水素、Ｃ＿１＿〜＿９アルキル、Ｃ＿２＿
   〜＿７アルカノイル、フェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル
   、ナフチルカルボニル、フエニルカルボニル又はベンジ
   ルカルボニルであつて任意にフェニル又はナフチル環は
   １又は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてもよい〕
   ；単環−又は二環式ヘテロアリールカルボニルである）
   であるか；又はＲ＿７及びＲ＿８は結合して −Ｂ＾１＝Ｂ＾２−Ｂ＾３＝Ｂ＾４−（ここでＢ＾１〜
   Ｂ＾４の１個はＣＲ＿ｒ又はＮでありそして他の３個は
   ＣＲ＿ｒ〔式中Ｒ＿ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ルである〕である）であるか；又は ＸはＮ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ＿２、Ｎ−ＣＯＲ＿１＿０又は
   Ｎ−ＳＯ＿２Ｒ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０はＣ＿１＿〜
   ＿３アルキル、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
   ル）、ＣＦ＿３であるか又はＲ＿ｘについて規定したよ
   うに任意に置換されていてもよいフェニルである）であ
   り；そして Ｒ＿７はＮＨＲ＿１＿１（ここでＲ＿１＿１は水素、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル
   、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル又はＣ＿２＿〜＿６アルキ
   ニルである）であり；そしてＲ＿８は水素又はＣ＿１＿
   〜＿６アルキルであるか；又はＲ＿７及びＲ＿８は一緒
   になつてＣ＿２＿〜＿４ポリメチレンである｝ の基であるか；又は Ｅは構造ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｉｉ） （式中ＡはＯ又はＮＲ＿１＿４（ここでＲ＿１＿４は水
   素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ホルミル、アセチル又は
   ヒドロキシメチルである）であり； ＢはＮ又はＣＲ＿１＿５（式中Ｒ＿１＿５は水素、ハロ
   ゲン、ホルミル又はヒドロキシメチルである）であり；
   ＣはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ハロゲン、アミノ又はＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルアミノであり； ｐは１、２又は３であり；そして Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３は独立して水素又はメチルで
   あるか又は一緒になつてオキソ−又はチオ−である）で
   あるか；又は Ｅはテトラヒドロイソキノリノン、２，３−ジヒドロ−
   １Ｈ−イソインドール−１−オン、２−ピリジンＮ−オ
   キシド、２−ヒドロキシフェニル又は２−ヒドロキシピ
   リジン（すべての４個の可能な異性体）であり； Ｅ部分はＲ＿５が水素又は結合以外であるときＲ＿５基
   に対しトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩である請求項１記
   載の組成物。
3. （３）式（ I ）の化合物において、ａ及びｂは一緒に
   なつて−Ｏ−結合を形成し、ＥはＲ＿８ＮＣＸＲ＿７（
   式中Ｘは酸素又は硫黄である）であり、Ｊは水素であり
   、そして Ｒ＿１及びＲ＿２の何れか１個は水素であつて他はＣ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルヒドロキシメチル、ニト
   ロ、シアノ、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
   ホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシスルフィニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルコキシスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカル
   ボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−チオカルボニ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メル
   カプトＣ＿２＿〜＿７アルキル、ホルミルであるか又は
   アミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカル
   ボニルであつてアミノ部分は任意に１又は２個のＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル基により置換されていてもよく、又は
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   コキシスルフィニルアミノ又はＣ＿１＿〜＿６アルコキ
   シスルホニルアミノであるか、又はＣ＿１＿〜＿６アル
   キルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端が置換さ
   れたエチレニル又は −Ｃ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル）ＮＮＨ＿２の群から選ばれ；そし
   てＲ＿７は水素であるか又はヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル
   又はカルボキシにより置換されていてもよいＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルであるか又はハロゲンにより置換されたＣ
   ＿１＿〜＿６アルキル又はＣ＿２＿〜＿６アルケニル；
   アリール又はヘテロアリールであつて何れも任意にＣ＿
   １＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリ
   フルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿２
   カルボン酸アシルであるか又は任意に１又は２個のＣ＿
   １＿〜＿６アルキル基により置換されていてもよいアミ
   ノ又はアミノカルボニルの群から選ばれる１個以上の基
   又は原子により置換されていてもよく；そして Ｒ＿８は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか；又
   はＲ＿７及びＲ＿８は一緒に結合してＣ＿３＿〜＿４ポ
   リメチレン又は−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−〔ここでｍ＋ｎが１又は２であるよう
   な整数０〜２であり、Ｚは酸素、硫黄又はＮＲ＿９（こ
   こでＲ＿９は水素、Ｃ＿１＿〜＿９アルキル、Ｃ＿２＿
   〜＿７アルカノイル、フェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル
   、ナフチルカルボニル、フエニルカルボニル又はベンジ
   ルカルボニルであつて任意にフェニル又はナフチル環は
   １又は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてもよく；
   単環又は二環式ヘテロアリールカルボニルである）であ
   る〕であり；そして残りの可変基は請求項２で規定した
   通りである請求項２記載の組成物。
4. （４）ＹはＮ又はＣ−Ｒ＿１（式中Ｒ＿１はＣ＿１＿〜
   ＿６アルキル、ＣＦ＿３、ニトロ、シアノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルキルカルボニルである）でありそしてＲ＿２
   は水素である請求項３記載の組成物。
5. （５）Ｒ＿３及びＲ＿４がともにメチル基である請求項
   ３記載の組成物。
6. （６）Ｒ＿７及びＲ＿８が一緒に結合してＣ＿３＿〜＿
   ４ポリメチレン又は−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｎ、ｍ及びＺは請求項２で
   規定した通りである）を形成する請求項３記載の組成物
   。
7. （７）Ｒ＿８は水素又はメチルであり、Ｒ＿７はメチル
   、エチル、水素であるか又は任意にメチル、メトキシ、
   ヒドロキシル、弗素及び塩素から選ばれる１、２、３又
   は４個の基又は原子により置換されていてもよいフェニ
   ルである請求項３記載の組成物。
8. （８）式（１）の化合物が（±）−６−シアノ−３，４
   −ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−
   オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
   ン−３−オール又はその純粋な（−）−鏡像異性体であ
   る請求項６記載の組成物。
9. （９）カリウムチャンネル活性剤が０．１〜５０ｍｇの
   単位投与量である請求項１記載の組成物。