JPS5921614A - 緑内障治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

局所投与または全身投ｒｊにより緑内障の治療および／
または眼内圧の低下に用いる医薬組成物に関する。 ［Ｊ，Ｓ，特Ｊ〕：第４１０５７７６号に、アンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制削てあって、下記一般氏
て示されるプｒフリン誘導体が開示されている。 コキシ、 Ｒ１およびＩ（、１　　はそれぞれ水素、低級アルキル
、フェニルまたはフェニル−ｆ３　級アルキル、−は水
素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基と
してハロ、低級アルキルまたは低級アルコオン）、フェ
ニルー低級アルキル、ジフェニルー低級アルキル、トリ
フェニル−低級アルキル、低級アルキルチオメチル、フ
ェニル−低級１ １ １支５．−　ＮＨ　−　Ｃ　−　　、　Ｒ６”−　Ｓ　
−　　または　ＩＬ７、Ｒ３は水素、ヒドロキ／または
低級アルキル、Ｒ５ハ低級アルキル、フェニルまたはフ
ェニルー低級アルキル、 Ｒ６は低級アルギル、フェニル、置換フェニル（置換基
としてハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ）、ヒ
ドロキジ一低ｆｌＴルキルまたはアミン（カルボ４ノ）
低級アルキル、 Ｎ４はＯまｊこはＳ、 ｍは１〜３、および ｎおよびＰはそれぞれ０〜２である］ 上記星印は不斉炭素原子を示す。置換基Ｉ（１。 １楡およｉＪ　Ｒ４　　を有する炭素は、該置換基が水
素以下の場合それぞれ不斉である。 しｒ．Ｓ，　　特ｉ′ｔ′を第４１６８２６７号に、下
記式で示されるボスフイニルアルカノイルプＬ７リン類
が開示されている。 Ｃ（Ｘ）Ｒ。 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、フェニルまたはフェニル
−低級アル」一ル、 １（２は水素、フェニルー低級アルー１゛ルまＩ，：は
金属イオン、 Ｉ洩は水素または低級アルキル、 １′２，４は水素、低級アルキル、フエユルー低級アル
キルまたは金属イオン、および ｎは０または１である〕 ＴＪ，Ｓ，　　特許第４３３７２０１号に、Ｆ記式で示
すレルボスフイニルアルカノイル置換プロリン類または
それらの塩か１１８示されている。 ＯＩ（２ 〔式中、Ｉ（１　　はアルキル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルトル＼ 他方は水素、アルキノペアリールアルキルまたは（） １ 一ＣＩＬー０ーＣ　’１’　　（　Ｘは水素、アルキル
またはフエニル、Ｙは７ｋ　Ｘ　、アルキル、フェニル
またはアルコキ／、ｔｌ：　ｆ：−　＋；ｉ　Ｘ．　（
！：　Ｙ　ハ合シテ−（ＣＩｒ２）２−、−Ｉ支５−Ｇ
ＯＯＲ４　は・ −は水素、ヒドロキン、アルキル、ハロゲン、アジド、
アミノ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、カルバモイルオキシ　Ｎ、Ｎ　−’）アルキルカルバ
モイルオキシ、マタハーＺ−Ｒ９、Ｒ７およびＲ７’は
同一でそれぞれ、ハロゲンまたは−Ｚ　　Ｒｉｏ、また
はＲ７とＲ７’は合して一〇、−〇−（ＣＩ−１２）ｎ
ｌ−〇−または−Ｓ　　（ＣＬ−１２）ｒ１１５−１艮
８　は水素で、Ｒ８′はフェニル、２−ヒｌ’［］−］
１−ジフェニまたは４−ヒドロキシフェニル、マたはＲ
８とＲｓ　’は合して＝０、 Ｒ９はアルキノヘアリール、アリールアルキル、１−ｔ
、シ＜は２−ナフチルまたはビフェニル、ｋｌｏはアル
キノペアリールまたはアリールアルキル、 Ｚは酸素または硫黄、 ｎはＯまたは１、および ｍは１または２である〕 ヨーロッパ特許出願第７１５４４号（１９８３年２月９
日公開）に、アンギオテンシン変換酵素抑制剤で、下記
式で示されるホスホンアミデート置換アミンもしくはイ
ミノ酸類およびそれらの塩が開示されている。 〔式中、Ｘは式： のイミノまたはアミノ酸基、 ２−ナフチル、−（Ｃ■■２）ｍ−シクロアルキル、２
−ナフチルオキシ、−５−低級アルキル、＼１４１５ くは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルギル、くは２
−ナフチルチオ、 ■踊はハし】ゲンまたは−”−”１６　　、”１１　、
■２−’１１　、■（１２および艮１２　　　はそれぞ
れ独ｓ７シて水素および低級アルキルから選はれるもの
、またはＩ（□１　　”１２お、Ｌひ１（係か水素で”
１１か一〇 （Ｒ１４）　■）・ １（１３はｙｌ幸、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
数１〜４の低級アルニ１キシ、艮素数１〜４の低級アル
キルチオ、クロロ、ブロモ、フル１−０．１〜リフルオ
［７メチル、ヒドロキシ、フェニル、フエノキーン、）
」−ニルチオまたはフェニルメチル、ｌζ１４は水素、
Ｈ，Ｈ素数１〜４の低級アルキル、１；；−素数１〜・
１の低級アルコキン５．１（素数１〜４のへ級アルキル
ヂオ、クロ

【１、ブロモ、フル第１１、）・リフルオ［
７メチルまたはヒドロキン、ｍはＯｌｌ、２または３、 Ｐは１．２まｌこは３（イ旦Ｉ〜、■与３；ＥブこはＩ
ζ１□１が水素、メチル、メトキン、りＯｌ’ｌまたは
フル第【〕の１＋１合のみＩ）は１より人）、 １ｈ５は水＋またはｌ￥点数１〜４の低級アル−アル、
Ｙは酸素または硫黄、 ■２−１６は炭素数１〜４の低級アルキル、い（ｒ結合
し、て非置換５ｔ−１もしくは６は環または該環におい
で１個もしくはぞ１１以−１−の炭素か炭素数１〜４の
低級アルキルまたはジ（炭素数１〜４の低級アルギル）
置換）古をイ〕するもの、Ｒ４ハ！ｋ　Ｘ　、低ＫＪｊ
ｔ、γルキル、シクロアルモル、また１寸 （ＣＩ＋２）二〇 Ｉ支、は水メ・、低級アルキル、−（Ｃ１１２）、（（
今　、１■ ■ −（ｃｔ＋２）、、−５Ｌ＋、−（Ｃ１１２）　、、　
−Ｓ　−低級アルキル、ｒは１〜４の整数、 Ｒ１は水素、低級アルキルまたはンクロ了ルギル、 ）支、は水素、低級アルキル、ハロ置換低’６ｆｉ　フ
ルキル、 −（Ｃ：Ｉ−（、）、ベラ　、＝（ｃコｌｌ２）イσＦ
０１７、−（Ｃ１（２）ｒ−Ｎｌ（２、−（Ｃ１１２）
ｒ−５１１，−（Ｃ１１２）、、−５−まｊ二は１ｔ１
　　と１２−２　　は共１こ今して−（Ｃ１１２）ｎ−
（ｎは２〜４の整数）、 １（３および艮、はそれぞれ独立ルで水素、低級アルキ
ル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは１ ”１７　　　　　　　　　＋＋、ｉ＋ またはフェニルで、Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級
アルコキシまたはフェニル、またはＲ１７（！：Ｒ１１
８は合しチー（ＣＩ■２）２−５−　（ＣＨ２）３−１
−ＣＨ＝ＣＨ−ル、 Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル、 Ｒ２１は炭素数１〜１０のアルキル、 ”２２ （９はＯまたは１〜７の整数、ｋ□４　、Ｐおよびｍは
前記と同意義〕、 Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素、低級アル
キノペハロ置換低級アルキル、 意義〕である〕 ヨーロッパ特許出願第００１２４０１号（１９８０年６
月２５日公開）に、アンギオテンシン変換酵素抑制剤で
、下記式で示されるカルボキンアルキルジペプチド誘導
体およびそれらの医薬的に許容しうる塩が開示されてい
る。 １１１ Ｒ２０Ｒ７ 〔式中、Ｒおよびに６　　は同一もしくは異なってヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルコキシ（ジメチルアミノエトキレ
など）、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチルアミノ
エトキシなど〕、アシルオキシ低級アルコキシ（ピバロ
イルオキシメトキシなど）、アリールオキシ（フェノキ
シなど）、アル低級アルコキシ（ベンジルオキシなど）
、置換アリールオキシまたはアル低級アルコキシ（置換
基としてメチル、ハロまたはメトキシ）、アミ／。 低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキ
シアミノ、アル低級アルキルアミノ〔ベンジルアミノな
ど〕、 Ｒ１は水素、分枝鎖および環式不飽和アルキル基（アリ
ルなど）を包含する炭素数１〜２０のアルキル、置換低
級アルキル（置換基として）１口、ヒドロキン、低級ア
ルコキシ、アリールオキシ（フェノキシなど〕、アミン
、ジ低級アルキルアミノミドなど）、アリールアミノ、
グアニジノ、イミクゾリル、インドリル、メルカプト、
低級アルキルチオ、アリールチオ（フェニルチオなど）
、ブＪルホキシまたはカルボキサミド）、カルボ低級ア
ルコキン、アリール（フェニルまたはナフチルなど）、
置換アリール（フェニルなど）（置換基として低級アル
キル、低級アルコキシまたは）入口）、アル低級アルキ
ル、アル低級アルケニル、ヘテロアル低級アルケニル（
ベンジル、スチリルまたはインドリルエチルなど）、置
換アル低級アルキル、置換アル低級アルケニル、置換ヘ
テロアル低級アルキルまたは置換ヘテロアル低級アルケ
ニル（置換基としてハロ、ジハロ、低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アミン、アミノメチル、アシ
ルアミノ（アセチルアミンまたはベンゾイルアミノ〕、
ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、カルボキ
ン、ハロ低級アルキル、シアンまたはスルホンアミド）
、アル低級アルキルまたはヘテロアル低級アルキルであ
ってアルキル部がアミノまたはアンルアミノ（アセチル
アミンまたはベンゾイルアミノ）で置換されたもの、Ｒ
２　およびＲ−７　は同一もしくは異なって水素または
低級アルキル、 Ｒ３　　は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル
、アミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェ
ニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルア
ミノ低級アルキル（ベンゾイルアミノ低級アルキル、ア
セチルアミノ低級アルトルなど）、アミ／低級アルギル
、ジメチルアミ７′低級アルキル、ハロ低級アルキル、
グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アル今ル、
インドリル低級アルＡル、メルカプト低級アルキル、低
級アルーヤールチ４倶級アルキル、 Ｒ’　　は水素または低級アナレギル、およびＩζ５は
水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルＡ“
／ｌ／　、ヒトｔｒ　４ソフ工ニル低級アルキル、ピド
ｏ、４ノ低級アルキル、アミノｆ氏級アル＋１、り了ニ
ジノ低級アルギル、イミダゾリル低級γ＋１．．−ｉ−
ル、インドリル低級アルギル、メルカプ１−低級アルキ
ルまたは低級アルキルチオ低級アルキールであり、また
はＲ４お、よひ】（５は用（６合して炭素数２〜４のア
ルキレン橋、炭素数２〜３および硫へ数１のアルキレン
橋、二重結合を有するに；（素数３〜４のアル・１−レ
ン僑、または上記のアル＋し：］僑であってヒドロキシ
、低級アル」キシ、低級アルＡ−ルまたはジ低級アルキ
ルで置換したものであってもよい］ 上記ヨーロッパ特π［出願法ｏ　０１．２４０１−ｐ３
の実施例４１に、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）　、、、、、、、、、−Ｌ−アラニ
ル　Ｉ・−プ［ノリンの製法か１１己）１戊さイ１でい
る、本発明によ４ｔは、咄７１、動物（！ｌ′ｌの緑内
障治療および５．／または眼内Ｌ）二重１・の方法か提
供され、該方法ＩＣ！、；ｔ、’で治療的にイ〕肋ｈ」
のＴンギオテンシン変換酵素抑制？’ｉｌ＋を、ｔｌｙ
所的または全身的（例えは軽量まｔ：は非分［１て）に
（・ジ与する。 本発明て使用ｊ７うるアンギＡテンシン変換酵ム抑制剤
と［７ては、Ｕ、Ｓ、　　特許第４１０５７７６日１こ
開示されたものなどの置換プロリン誘導体（好ましくは
１　　〔−（２Ｓ　）−３−メルカプ１−−−−２−メ
チル７”　ｏビオニー１１ｇｌ−１−−プロリン）、−
１゜６己ヨー−［ゴツパ特ｉＦｔ出願吊００１２４０１
けに開小さ才またものなどのカルボ４−ノアルキルジベ
プチドｖＪ　４体（好ましくは式： のＮ−（１−工１−　キシ勾ルボニルー３−フェニルプ
ロピル）−１・−アラニル−Ｉ、−フロリン）　カ包含
さｆする。 本発明０）（ｊ月１］１こ好適なアンギオテンシン変換
酵（う抑制剤のｆ［（１のＩＪ、体側としては、−１−
記ＬＪ、Ｓ、　　特許第４１６８２６７５″Ｊに開示の
ホスフィニルアルカノイルプロリン類、ＬＪ、Ｓ、　　
特Ｊ′Ｆ第４３３７２０１舅に開示のホス“フィニルア
ルカノイル置換プロリン類、およびヨーロッパ特許出願
法７１５４４　シ」に開・ｉこのホスホンアミチーＩ−
類が包含される。 本発明で実施する治療法において、アンギオテンシン変
換酵素抑゛制剤をｆｆｉ！ｉ　＊、動物陣（例えは→］
−ル、イス、ネコ、ネズミ、人等）（こ投辱し２てよく
、またｊｊｊ常の全ｑ用へＩＩ　＋ｔ；　（例え（１極
１削、カブ七ル剤、工ＩＪキシ！１・削、注射液）また
は局所用削形（例えは無菌溶液、懸濁液、軟・ｒＸ：削
、再構成Ｉ’ｌｌ粉末等）で導入されてよい。」−記剤
形はまた、必要用体物質、賦１［ａ剤、潤滑剤、ｇ　’
ｉｌ　ｌ’ｉ１１、抗（■剤、増ｌｉｔ　剤（マンニト
−ルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸またはΦ亜硫酸
ナトリウム）等を包含する。経［−１および局ｌｉパ１
１　Ｉｔ；か好ましいか、非分ｎ　ｉ”Ｈｌｌ形も十分
満巳し〜）る。 全身用配合物に関し、上述の↑抱１［１斉ＩＩ　Ｉｔ；
において約８〜５００　ｌｌ１９．２７ま（、＜ハ約２
０〜１００”７７／１日１〜４回の単一または分割用；
ｊ（て投ｌ−ｉされてよい。 本発明の実施に用いる局所Ｉｎ　Ｉｌｌ　ｉ戊物は、溶
液、軟膏剤、または固ルつインサート（ｓｏｌｉｄ　１
ｎｓｃ口）が好ま［，０゜かかる配合”白は０．０１〜
５重ｉ；ｉ−９石、特に０５〜２重）ｔ：％のＡ　ＣＦ
、抑制〕へ１１を含イｉしてｊ；い。それより高い（７
１１、ｊｉｔ　（例えば１０％）あるいは低いｊＴｌ　
；ｉ￥が眼内［（ミの低トにイ１−効であることを千注
として、該Ｉ’１１鼠を採［１１ず【）ことかで゛きる
。単位ｉ’ｉ：］形として、Ｏ，’　ＯＯ１〜５．　ｏ
　ｌ１ｌｓ’、好ましくは０．００５〜２．　Ｏ”９、
特許０．００５〜１．０”ｉ？のＡＣＥ抑制剤が一般に
人の目に適用される。 局所担体は便宜的に有機または無機であってよい。医薬
的に許容しうる担体の代表例としては、緩衝剤含有水、
水と水混和性溶剤（例えばｃ１〜６のアルカノール類ま
たはアルカノール類〕の等帳尻合物、植物油類、ポリア
ルキレングリコール類、ワセリン、エチルセルロース、
エチルオレエート、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンおよびイソプロピルミリステートが包
含される。適当な緩衝剤として、塩化ナトリウム、硼酸
す１リウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび
グルコネート緩衝剤が挙げられる。 また局所用調剤は、乳化剤、保存剤、湿潤剤および増粘
剤などの非毒性補助物質をも含有してよく、例えばポリ
エチレングリコール２００．３００．４００．６００．
１０００，１５００，４０００゜６０００および１００
００、常温殺菌性を有し且つ使用に際し無害のバクテリ
ア成分（第４級アンモニウム化合物、ベンズアルコニウ
ムクロリド、フェニル水銀塩など）、チメロサーノベメ
チルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール
、フェニルエタノール、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンン
ルビタンモノパルミチレート、ジオクチルンジウムスル
ホスクシネート、モノチオグリセロール、チオンルビト
ールおよびエチレンジアミンテトラ酢酸（キレート剤〕
が挙けられる。 加えて、本発明目的のため、担体媒体として適当な公知
の局所目薬ビヒクル（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　ｖｅ　−
ｈｉｃｌｅ）を使用することができ、これにはリン酸塩
緩衝ビヒクル系、等張性硼酸ビヒクル、等張性塩化ナト
リウムビヒクルおよび等慢性硼酸ナトリウムビヒクルが
包含される。 また局所用調剤は固形インサートの形状であってもよい
。例えば、ＡＣＥ抑制剤の担体として固体水溶性ポリマ
ーが使用される。インサートの形成に使用するポリマー
は水溶性の非毒性ポリマーのいずれてあってもよく、例
えばセルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなど）、（Ｃｉ〜６ミル６
ヒドロキシアルキル〕セルロースロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースなど〕、アクリル酸誘導体（ポ
リアクリル酸塩、ポリアクリル酸エチル類およびポリア
クリルアミド類など）、天然物（ゼラチン、アルギン酸
塩、ペクチン顛、トラガカントゴム、カラヤゴム、コン
トラス（ｃｂｏｎｄｒｕｓλ寒天およびアラビアゴムな
ど〕、スターチ誘導体（スターチアセテート、ヒドロキ
シエチルスターチエーテル類、ヒドロキンプロピルスタ
ーチなど）、および他の合成誘導体（ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテ
ノペポリエチレンオキシド、中和カルボキシポリメチレ
ンおよびキサンタンゴム、並ひにこれらのポリマー混合
物など〕が挙げられる。 本発明において使用に好適な固形インサートについては
、英国特許出願明、１（ｎ舎弟１５２４４０５に完全に
説明されている。 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。 実施例１ 緑内障治療において経口投与に好適なカプトプリル配合
物を以下に示す。 １００ｍ？（７）１−Ｃ（２Ｓ　）−３−１シカブト−
２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリンをそれぞれ含
有する１０００個の錠剤を下記成分から製する。 成分 １−（（２５）−３−メルカプト−２−メチルフロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル〕００ｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　５０９ゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　　７．５ｇアビセル（微
結晶セルロース）　　　　　２５！７ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２．５ｊ７上記カプトプリルおよ
びコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでス
テアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合する。次い
でこれを打、碇して、１００７＋１７の活性成分をそ木
１ぞれ有する１０００個の錠剤を形成し、緑内障治療ま
たは眼内圧低ドに使用する。 実施例２ 実施例１において、カプトプリルの代わりに１００ｇ０
１−（３−メルカプト−２−■）−メチルプロパノイル
）−１・−プロリンを用いること１こより、ｉｔ’）Ｏ
”！７の１−　（３−メルカプト−２−ｆ）　、、−メ
チルプロパノイル）　−Ｌ　−プロリンをそれぞれ有す
る１０００個の錠剤を製し、緑内障治療または眼内ＬＩ
＝低下に用いる。 実施例 ２００　ｎｒｑのカプトプリルをぞれそ４１含有する１
　０００　＋＋ｉｈの錠剤を、下記成分から製する。 １戊次 カプトプリル　　　　　　　　　　１００ｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　１００ｇアビセル　　　　
　　　　　　　　　　１５０ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　　　　５０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　５ｇ上記カプトプリル、ラクト−スおよび
アビセルを混合し、次いてコーンスターチとブレンドす
る。 ステアリン酸マグネシウノ・を加える。乾燥混合物を打
錠１〜で、２００ｍｇの活性成分をそイ′１それ含有ｔ
　ル１０００　（１，易０）錠剤（、’）　Ｏｓ　ｍｙ
　）を）１′２成する６、かかる錠斉１］を、渚色斉１
１とし７てイエ【トー≠６含フイ」レーキを含む＼ｆｃ
ｌｏｃｃｌ　Ｉ’：　１５　（メーｙ−ルセルｏ−ス）
溶液て被覆する。イがらｔｒ７）錠剤を緑内障治療また
は眼内１１−低ドに用いる。 実施例４ ２５０〃ｌ？のカプトプリルをそれぞれ含有するツーピ
ース＋１ゼラヂンカプセル剤に、下記成分の混合物を充
填する１、 成分 カプトプリル　　　　　　　　　　　２５０ｍ？ステア
リン酸マグネンウム　　　　　　　７１ｎ２ＵＳＩ）ラ
クト−ス　　　　　　　　　　１９３　ｌＩＺｇ得られ
るカプセル剤を緑内障治療または１１１寺内）１）低下
に用いる。 実施例５ 緑内障治療または眼内圧低下（こ用いる７１ミ射液を、
Ｊｌ）、下の手順に従って調製する。 Ｌ成分 カプトプリル　　　　　　　　　　　５００”ｇメチル
パラベン　　　　　　　　　　　　５ｇプロピルパラベ
ン　　　　　　　　　　　　１．７塩化ナトリウム　　
　　　　　　　　　　２５ｇ住射川水（、ｉ）４１＝　
）　　　　　　　　　　　　５　ｅト記カプトプリル、
保存剤および塩（ヒナｌ−１）ラムを３Ｃの注射用水（
こ溶解（−１次いて容量を５Ｃとする。かかる溶液を殺
青（フィルターでｒｐ　、ａし、こ１＋を殺１゛ハバイ
アルに充填し、次いてイ・ジ閉ゴム栓て贋閉する。各バ
イアルは濃度ｃｘｏｏｍｙの活性成分、Ｑ’−二射液１
　ｍｌ　）の溶液５ｍｌを含有する。 実施例６ 実施例１においてカプトプリルの代わりにＮ−（１−エ
トキンカルボニル−３−フェニルプロピル）−り一了う
ニル−■、−プロリン（Ｍ　Ｋ　４２　］）を）１１い
る〕ぐユ外は同様にして、緑内障治療または眼内圧低下
に使用する錠剤を調製する。 実施例７ 実施例５においてカプトプリルの代わりにＮ　−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｉ−−
アラニル−Ｌ−ブ１コリン（ｈｌ　Ｋ　４２１）を用い
る以外は同様にして、緑内障治療または県内王低−ドに
使用する注射液を調製する。 実施例８ 緑内障治療または眼内田へＦにおいて、目の（ム）所投
与に用いる力用菌溶液を、以下の手順に従−Ｘ）て製潰
する。 成分 カプトプリル　　　　　　　　１”！７１５”グベンズ
アルコニウムクロリド　　０．１〃Ｉ９　　０．１ｍ！
？水酸化ナトリウム（適量）　　　Ｐ’６．８’　　Ｐ
ｉ１６．８（を射用水（適量）　　　　　　　　１．Ｏ
ｎ！　　　］、Ｏｍ／上記カプトプリル、リン酸塩緩衝
塩およびベンズアルコニウムクロリドを水に加えて、溶
解する。 溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで６．８に調整し、最終
溶液を容量希釈する。溶液を殺菌フィルターで濾過して
無菌状態とする。 実施例９ 実施例８においてカプトプリルの代わり（こＮ　−（１
−エトキンカルボニル−３−フェニルプロピルつ−Ｌ−
アラニルーＬ−プロリン（ＮＩＫ４２１〕を用いる以外
は同様にして、緑内障局所治療または眼内圧局所低下に
使用する無菌溶液を製造する。 実施例１０ 緑内障治療または眼内圧低下（ご用いるカプトプリル含
有眼用インサートを、以下の手順に従って調製する。 成分 カプトプリル　　　　　　　　　　　　１　ｍｇヒドロ
キシプロピルセルロース〔適量〕２７ｎｇ 上記成分の粉末混合物をカルバ−プレス機（「力ｎｔバ
ー　（Ｃａｒｖｅｒ）　」は商品名）において３０００
Ｆで１２０００ボンド（ゲージ〕の圧縮力に１〜４分間
付して調製した圧縮成形フィルムより、眼用インサート
を製造する。定盤に冷水を循環させ加圧下でフィルムを
冷却する。次いて、ロンド形パンチを用いてフィルムか
ら個々に眼用インサートをカットする。各インサートを
バイアルに入れ、次いて湿度キャビネット（ＲｏＩ−１
，８８％、３００６〕中に２〜４日間置く。湿度キャビ
ネットからバイアルを取出した後、これらに栓をし、次
いてキャップする。次に、水和インサートを有するバイ
アルを２５０°Ｆで１／２時間加圧加熱する。 実施例１１ 緑内障治療に用いる眼用インサートを、以下の手順に従
って調製する。 成分 Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニル−Ｌ−フロリン（ＭＫ４２１）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１”グヒドロキシプロ
ピルセルロース（適量〕１２ｍ？ 溶剤としてメタノールを用い粉末の粘稠溶液を作成して
調製した溶剤流延フィルムから眼用インサートを製造す
る。溶液をポリテトラフルオロエチレンプレートに置き
、周囲条件で乾燥せしめる。 乾燥後、フィルムを８８％Ｒ，Ｈ，キャビネットの中に
柔らかくなるまで入れる。フィルムを適当寸法にカット
してインサートを得る。 実施例１２ 緑内障治療に用いる眼用インサートを、以下の手順（こ
従って調製する。 成分 １−ＣＮ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル］−Ｊ、プロリン・ジナトリウ
ム塩（Ｕ、Ｓ、特許出願第２８９６７１号に記載の通り
製造）１ｍ７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（適ｉｔ　）２ｍ
７ メタノール／水溶剤系を用い粉末ブレンドの粘稠溶液を
作成（１０ｒｒｌｌのメタノールを２５ｇの粉末ブレン
ドに加え、これに１１ｒｎ！、の水（３回（こ分けて）
を添加りして調製される溶剤流延フィルムから眼用イン
サートを製造する。溶液をポリテトラフルオロエチレン
プレート１こ置き、周囲条件下で乾燥せしめる。乾燥後
、フィルムを８８％Ｒ，ＩＴ。 キャビネットの中に柔らかくなるまで入れる。次いて、
フィルムを適当寸法にカットしてインサートを得る。 実施例１３ 緑内障治療に用いる眼用インサートを、以下の手順に従
って調製する。 成分 １−［ＩＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル］アセチル］−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル（Ｕ、Ｓ、　
　特許出願第２１２９１１号に開示の通り製造）　　　
　　　　　　　　　　　　　１ｍ！ｉ’ヒドロキソプロ
ピルメチルセルロース（適量）２ｍ７ 上記成分の粉末混合物をカルバ−プレス機にて、３５０
°Ｆで１２０００ボンド（ゲージンの圧縮力に１分間付
し、て調製した圧縮成形フィルムより、眼用インサート
を製造する。定盤に冷水を循環させ加圧下でフィルムを
冷ｆａｌｌする。次いて、フィルムをパンチで１伺々に
カットして眼用インサートを得る。各インサートをバイ
アルに入れ、次いで湿１見キャビネット（ｉ、ｉｔ、　
Ｂ　Ｂφ、３０°０）（こ２〜４日間置く。湿度キャビ
ネットからバイアルを取出した伜、これらに栓をし、次
いでキＸ・ツゾする。 次に、水和インサートをイｊ−するバイアル’Ｆ：２５
００トーて１／′２時間υ［ｉ　ｆ３動［１熱する。、
実施例１４ 実施例１においてカプトプリルの代イつりに１−［Ｎ−
［ヒドロキン（４−フェニルブチル〕ホスフイニＪしＪ
−Ｌ、−アラニル］　−Ｌ〜プロリン・ジナトリウム塩
（ｔｌ、Ｓ、　　特ｉ’：４　：、ｔｌ　：幀第２８９
６７１号に記載面りに製造）を用いる以外は同様にして
、緑内障治療または眼内圧低下に使用する錠剤を調製す
る。 実施例１５ 実施例５においてカプトプリルの代わ：月こ１−〔Ｎ−
〔ヒドロキシ（４−フェニルブヂル）ボスフィニル：］
］Ｌ−アラニルＩ］−Ｌ−７”ロリン・シナトリウド塩
（Ｕ、Ｓ、　　特πＩ−出、ｌｌｌ！Ｉ′ｌ第２　ｓ　
９６７１　：３に記載面りに製（↑、）を用いるＪｕ伺
は同様にして、緑内障治療または眼内ＩＥＪＥ低下（こ
使用する注射液を調製する。 実施例１６ 緑内障治療または眼内圧嵌１ζにおいζ−目の１．＋３
所４ツ・与に用いる無菌溶液侘、以下の記１載に従って
調製する。 成分 カプトプリル ５、　２　５　ｆｆ＋９／　ｅ エデト酸ジナトリウム塩（　Ｆ．　ｌ）　Ｔ　、〜〕・
２水和物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｏ．４　　”Ｖｅ塩化ナトリウム　　　　　　　　　
　７．４　２”ｊ／ｅ１１−射用水（適叶）　　　　　
　　　　　　］、　Ｏ　ｍｌ」１記注射用水を窒素てス
パージ（ｓｐａｒｇｃ）する。 かかる水の一部を計喰容器に加える。その後、エデト酸
ジナトリウム塩および塩化すトリウムを加える。次いて
、カプトプリルを加え、水酸化ナトリウム溶液（例えば
１．、５Ｎ）でｐｉ−１調整し、最終ｐＨ４．５１Ｈ０
．１とする。カプトプリルの全てを溶）管状態にする必
要かあり、要すれは少ボの栓塩酸を用いて逆滴定されて
よ円，次いて、、゛Ｆ射用水を＋Ｊ（琢−て配合物を適
Ｎ’．’８帛；こ調整する。 イ↓）られる無菌溶液は緑内障治療または眼内圧低ド（
こ有用である。 持）ｉ’「出′り０人　イ・−・アール・スクイズ・ア
ン１乙り゛ンズφインコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてアンギオテンシン変換酵素抑制剤を
   包含することを特徴とする緑内障治療または眼内圧低下
   用医薬組成物。 ２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤と医薬的に許容し
   うる担体を混合したことから成る前記第１項記載の組成
   物。 ３アンギオテンシン変換酵素抑制剤が置換プロリン誘導
   体である前記第１項記載の組成物。 ４アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカルボキシアルキ
   ルジペプチド誘導体である前記第１項記載の組成物。 ５アンギオテンンン変換酵素抑制剤がホスフィニルアル
   カノイルプロリン誘導体である前記第１項記載の組成物
   。 ６アンギオテンシン変換酵素抑制剤がホスホンアミデー
   ト誘導体である前記第１項記載の組成物。 ７アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリルであ
   る前記第１項記載の組成物。 ８アンギオテンシン変換酵素抑制剤が式、を有するもの
   である前記第１項記載の組成物。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、１−〔Ｎ−［
   ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ボスフィニル〕−２
   −アラニル］−Ｌ−プロリンまたはそのシナｌ−ＩＪウ
   ム塩である前記＄１項記載の組成物。 １０アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカプトプリルで
   、これを８〜５００ｍ７の量で全身投与する前記第１項
   記載の組成物。 １１、アンギオテンシン変換酵素抑制剤かカプトプリル
   て、これを０００１〜５　ｍ９の情で局所投力する前記
   第１項記１依の組成物１．