NO174765B

NO174765B - Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddelblandinger

Info

Publication number: NO174765B
Application number: NO874351A
Authority: NO
Inventors: Kuchi Sury Murthy; Michael Ray Harris; Gerhard Clifford Hokanson; Robert George Reisch Jr; Mahdi Bakir Fawzi; Frank Stanley Waldman
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-10-20
Filing date: 1987-10-19
Publication date: 1994-03-28
Also published as: ZA877131B; DK543687D0; FI874593A0; US4793998A; HK85394A; FI94092B; JP2852043B2; CA1297023C; JPS63104930A; GR3002454T3; AU614710B2; ATE65915T1; DK174976B1; PT85941A; FI874593A; EP0264888B1; KR880004812A; ES2040231T3; KR960000431B1; EP0264888A1

Abstract

Syklisering og hydrolyse av visse ACE-inhibitorer nedsettes til et minimum når de opparbeides med en stabilisator og minst et smøremiddel og /eller fortynningsmiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende en ACE-inhibitor med formel I

hvori Rx og R2 er -H eller -OCnH2n+i, R3 er -H eller -cy^n-n,

og n=l-5, som er stabilt mot syklisering og hydrolyse.

Noen angiotensinomdannende enzym(ACE)inhibitorer er ustabile ved at de lett dekomponeres ved en sykliseringshydro-lyse og et oksydativt angrep. Man antar at en eller flere av disse typer dekomponering forårsaker den misfarging som opp-står når disse forbindelsene opparbeides i farmasøytiske doseringsformer. Antihypertensive forbindelser, såsom (Quinapril®) 2-[N-[1-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-karboksyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin) og (Enalapril®) 1-[N-[1-(etoksykarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-prolin autosykliseres til den uønskede forbindelsen diketopiperazine. I tillegg til dette kan de danne disyrer via hydrolyse eller de kan oksyderes, noe som fører til misfarging. Det er denne omdannelsen til uønskede forbindelser som resulterer i en svekket effektivitet i blandinger som inneholder disse typer aktive forbindelser.

Man har oppdaget at nedbrytning som skyldes syklisering og hydrolyse av den type som er nevnt ovenfor, f.eks. 2-[N-[l-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-karboksyl-1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-isokino."> in) , kan unngås ved å bruke visse mengder askorbinsyre alene, eller i kombinasjon med en eller flere av syrene fumarsyre, sitronsyre og malinsyre i blanding-ene .

I tillegg kan effekten av askorbinsyre gjøres maksimal når man i kombinasjon med nevnte syre bruker visse smøre-midler, f.eks. Sterotex ®, og/eller talkum.

Videre vil den totale stabilitet av den endelige farma-søytiske blandingen forbedres når man tilsetter visse typer fortynningsmidler, f.eks. mannitol og laktose.

Blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse har flere fordeler fremfor blandinger som ikke inneholder de ovennevnte stabiliserende additiver. Prinsippielt blir aktive bestanddeler i nevnte blandinger konservert og beskyttet mot syklisering og hydrolyse. I tillegg vil man eliminere eller nedsette til et minimum den misfarging som enkelte ganger opptrer når man bruker ACE-inhibitorer av denne type og når nevnte blandinger hensettes i betydelige tidsrom for lagring. Man kan således fremstille et stabilt 2-[N-[1-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-karboksyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin)-preparat i tablettform hvor det ikke er mulig å påvise noen oksydativ misfarging.

I tillegg til at de har bedre lagringsstabilitet, vil de foreliggende blandinger være mer egnet for bruk i kombinasjon med andre aktive bestanddeler.

Disse og andre fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse.

Den innledningsvis nevnte fremgangsmåte er særpreget ved at den aktive bestanddelen kontaktes med: a) en egnet mengde av en stabilisator som inneholder 10 til 2 0% askorbinsyre og eventuelt, b) én eller flere forbindelser fra gruppen bestående av smøremidler, fortynningsmidler og blandinger av disse, som

ikke i betydelig grad påvirker funksjonen av (a).

Egnet i smøremidler er hydrogenerte vegetabilske oljer og talkum og'eller fortynningsmidler såsom mannitol og laktose.

I de sterkest foretrukkete forbindelsene med formel (I) er R-l og R2 begge -H eller -OCH3 og R3 er -H eller -C2H5.

Forbindelser av denne type er beskrevet i US patent nr.4.344.949.

En foretrukken gruppe forbindelser innbefatter således 2-[N-[1-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-kar-boksyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og forbindelser med formlene II til og med IV.

Man kan også bruke blandinger av disse.

2-[N-[1-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-kar-boksyl-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-isokinolin er den mest foretrukne forbindelse, og denne forbindelses struktur er som følger:

Den stiplede linje representerer bindingen som dannes når forbindelsen sykliseres til diketopiperazin.

Man antar at denne uønskede dannelse av piperazin skjer når 2-[N-[1-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-kar-boksyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og lignende"forbindelse lagres uten tilsetning av en eller flere stabilisatorer.

Det totale innhold av aktive bestanddeler i den endelige blandingen vil være fra ca. 1 til ca. 70%, fortrinnsvis fra ca. 3 til ca. 20%. Vanligvis vil en eller flere ACE-inhibitorer være den eneste aktive bestanddelen.

Alle prosentsatser som er angitt her er pr. vekt basert på den totale vekt av blandingen hvis intet annet er angitt.

De daglige doser av de farmasøytiske preparater eller blandinger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vil være avhengig av doseringsformen, typen av aktiv bestanddel og typen og graden av andre aktive bestanddeler i blandingen. Således vil det terapeutiske behov for den individuelle pasi-ent og vurderingen til legen angi det doseringsnivå som skal brukes.

Vanligvis vil imidlertid fabrikantens spesifikasjoner for den aktive bestanddelen eller kombinasjoner av. slike være brukbare retningslinjer for administreringen. The Phvsician' s Desk Reference eller andre egnede publikasjoner kan konsulte-res for å finne passende doseringsnivåer.

Ikke desto mindre vil typiske doseringsivåer for 2-[N-[l-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-kar-boksyl-1,2,-3,4-tetrahydro-isokinolin og 1-[N-[1-(etoksykarbonyl)-3-fenyl-propyl] -L-alanyl ]-L-prolin være fra ca. 1 mg til ca. 20 mg pr. dose.

Egnede typer av aktive bestanddeler som kan brukes i tillegg til nevnte ACE-inhibitorer i foreliggende blandinger, kan være mange forskjellige og vil vanligvis representere enhver stabil kombinasjon av aktive bestanddeler.

Illustrerende spesifikke eksempler er følgende:

(a) Diuretika, såsom hydroklorotiazid.

(b) Hostestillende midler såsom dextromethorfan, dextromethorfanhydrobromid, noscapine, carbetapentanesitrat og chlophedianol-hydroklorid; (c) Antihistaminer såsom chlorpheniraminemaleat, phenindamine-tartrat, pyrilaminemaleat, doxylamine-suksinat og phenyltoloxamine-sitrat, (d) fordøyelsesbefordrende midler såsom phenylephrine-hydroklorid, phenylpropanolamine-hydroklorid, pseudoefedrin og fedrinhydrokloride og (e) forskjellige alkaloider såsom kodeinfosfat, kodein-sulfat og morfin. (f) Mineraltilsetninger såsom kaliumklorid og kalsium-karbonat .

De aktive bestanddeler og/eller andre fordelaktige forbindelser som kan brukes velges fra en rekke forskjellige typer av forbindelser og deres farmasøytisk akseptable former, f.eks. som syreaddisjonssalter. Både organiske og uorganiske salter kan brukes for at den aktive bestanddelen skal beholde sin medisinske verdi. Eksempler på syresalter innbefatter hydroklorid, hydrobromid, ortofosfat, benzoat, maleat, tartrat, suksinat, sitrat, salisylat, sulfat, acetat og lignende. Man kan også bruke blandinger.

En foretrukken gruppe av aktive bestanddeler som kan brukes i kombinasjon med ACE-inhibitorer innbefatter beta-blokkere, diuretika, kalsiumblokkere og lignende.

Den syklisering og hydrolytiske ustabilitet som man finner hos visse av de forbindelser som er beskrevet ovenfor kan unngås ved at man bruker en passende mengde av en askor-binsyreholdig stabilisator.

Skjønt bruken av askorbinsyre som et antioksydasjons-middel i farmasøytiske blandinger er velkjent, er det ukjent at forbindelsene også kan funksjonere som en inhibitor for sykliseringsreaksjoner og hydrolysereaksjoner. Skjønt man ikke ønsker å være bundet av spesielle teorier, antar man at askorbinsyren hindrer sykliseringsprosessen og således hemmer fremstillingen av diketopiperaziner og andre uønskede forbindelser.

Den mengde av stabilisatoren som brukes, vil ligge mellom 1 og 90%, fortrinnsvis mellom 10 og 80%, mest foretrukket mellom 2 0 og 50%. Generelt kan man bruke enhver mengde som effektivt vil retardere eller hindre nedbrytningen av ACE-inhibitorkomponentene.

Det er viktig å bemerke at bruken av askorbinsyre som sådan i den stabiliserende komponenten er kristisk for gjen-nomføring av foreliggende oppfinnelse. Det er vanligvis nødvendig at askorbinsyreinnholdet i blandingen varierer fra ca. 10 til ca. 2 0% for å oppnå den hydrolytiske og anti-auto-sykliseringsstabiliteten, og hvor resten av stabiliserings-komponenten kan være en eller flere syrer, som f.eks. sitronsyre, fumarsyre eller maleinsyre.

Andre stabilisatorer som inneholder askorbinsyregrupper bør ikke brukes. Salter og estere av askorbinsyre er ikke brukbare.

Man kjenner ikke nøyaktig mekanismen som gjør at den askorbinsyreholdige blandingen utøver en stabiliserende akti-vitet. Man antar imidlertid at den askorbinsyreholdige stabilisatoren funsjonerer på minst to måter: 1. Syren hemmer autosykliseringen av forbindelser som Quinapril ved å motvirke dannelsen av bindingen som er angitt med en stiplet linje i formel V ovenfor. 2. Syren gjør at man senker pH i blandingen, slik at man får betingelser som er ugunstige for hydrolyse.

Mulige smørende komponenter som kan brukes i farmasøytis-ke produkter og fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse, er forbindelser som er forenelige med de askorbinsyreholdige stabilisatorer. Vanligvis vil de være forbindelser som ikke inneholder grupper som i betydelig grad påvirker hverken funksjonen av den askorbinsyreholdige komponenten eller andre komponenter i blandingen.

Det antas at nærværet av lett ioniserbare grupper i den smørende komponenten vil påvirke virkningen av askorbinsyren uheldig. Man kan således ikke bruke stearinsyre og vanlige metallsalter av denne forbindelse i foreliggende blandinger, fordi disse vil påvirke den askorbinsyreholdige komponentens evne til å hindre syklisering.

En foretrukken gruppe smøremidler innbefatter hydrogenerte vegetabilske oljer, såsom hydrogenerte bomullsfrøolje og talkum. Sterotex® er en foretrukken hydrogenert bomullsfrø-olje. Blandinger lar seg anvende.

Vanligvis vil mengden av smøremiddel være fra 0,5 til 10%, fortrinnsvis fra 1 til 5%.

Eventuelle fortynningsmidler som kan brukes i foreliggende blandinger, er også forbindelser som er forenelige med den askorbinsyreholdige komponenten, slik at dennes funksjon ikke påvirkes. Fortynningsmidler som kan brukes, vil generelt innbefatte sukkere såsom mannitol, laktose og andre søtnings-midler og bærere som ikke skadelig påvirker andre bestand-delers funksjon. Mannitol, laktose og andre sukker er foretrukket. Man kan også bruke blandinger av slike.

Blandinger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde bærestoffer, fortynningsmidler, pigmenter, binde-midler, fargestoffer og andre additiver av den type som vanlig brukes ved fremstillingen av farmasøytiske produkter.

Den fremgangsmåte ved hjelp av hvilken de aktive bestanddeler kombineres, d.v.s. den teknikk man bruker for oppar-beiding av produktene ifølge foreliggende forbindelse, er ikke kritisk. Man kan bruke enhver teknikk som er passende etter den type forbindelser som skal behandles.

Den mengde fortynningsmidler som brukes er ikke kritisk. Vanligvis vil deres mengde være avhengige med den mengde som er gitt ovenfor for den aktive bestanddelen, stabilisatoren og smøremiddelkomponentene, etter som disse utgjør resten av blandingen.

Den endelige formen til de farmasøytiske preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere meget sterkt. De kan således være tabletter, kapsler, pulvere, forstøvningsprodukter, pomader, hudprodukter, preparater for inntak gjennom munnen, sukkertøypreparater, nesepreparater, øyepreparater og lignende. De er fortrinnsvis produkter som gis oralt, d.v.s. tabletter, kapsler og lignende.

Man kan fremstille faste, halvfaste og flytende preparater, men de faste preparater er imidlertid å foretrekke.

Preparatene kan utformes slik at de reagerer umiddelbart, langsomt eller frigjør den aktive bestanddelen etter et visst tidsrom. Man kan således tilpasse preparatet til blandingen slik at man får en begynnende dose i løpet av 3 0 minutter fulgt av en forsinket frigjøring av den gjenværende del av den aktive bestanddel over et tidsrom fra 4 til 12 timer. Vedva-rende og umiddelbart frigjørende preparater eller blandinger er foretrukket.

Eksempler

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Stabile 2-[N-[1-etoksykarbonyl)3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-(3-kar-boksyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin preparater eller blandinger som kan brukes for fremstilling av tabletter eller kapsler vil typisk inneholde de følgende ingredienser:

Slike blandinger har vist seg å være stabile ved 45°C i en måned.

Eksempel 2

Stabile Quinaprilblandinger kan fremstilles ved hjelp av de følgende ingredienser.

Disse blandinger er stabile ved 45°C i en måned.

Eksempel 3

En sterkt foretrukken blanding som kan brukes i overens-stemmelse med foreliggende forbindelse inneholder:

Denne blandingen er stabil ved 60°C i 10 dager; 45°C i en måned; og ved 8 0% relativ fuktighet i ett døgn. Den kan tilføres i doser på fra 5 til 40 mg to ganger i døgnet.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende en ACE-inhibitor med formel I

hvori Rx og R2 er -H eller -0CnH2n+1, R3 er -H eller -CnH2n+1, og n=l-5, som er stabilt mot syklisering og hydrolyse,karakterisert ved at den aktive bestanddelen kontaktes med: (a) en egnet mengde av en stabilisator som inneholder 10 til 2 0% askorbinsyre og eventuelt, (b) én eller flere forbindelser fra gruppen bestående av smøremidler, fortynningsmidler og blandinger av disse, som ikke i betydelig grad påvirker funksjonen av (a) .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at smøremiddelet er valgt fra gruppen bestående av: hydrogenert, vegetabilsk olje, talkum og blandinder av disse.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at fortynningsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av mannitol og laktose.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at smøremiddelet er hydrogenert bomullsfrøolje.