PT85941B

PT85941B - Processo para a estabilizacao de medicamentos inibidores do eca (enzima de conversao da angiotensina)

Info

Publication number: PT85941B
Application number: PT85941A
Authority: PT
Inventors: Mahdi B Fawzi; Kuchi Sury Murthy; Robert George Reisch Jr; Frank Stanley Waldman; Michael Ray Harris; Gerard Clifford Hokanson
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-10-20
Filing date: 1987-10-19
Publication date: 1990-07-31
Also published as: ZA877131B; DK543687D0; FI874593A0; NO174765B; US4793998A; HK85394A; FI94092B; JP2852043B2; CA1297023C; JPS63104930A; GR3002454T3; AU614710B2; ATE65915T1; DK174976B1; PT85941A; FI874593A; EP0264888B1; KR880004812A; ES2040231T3; KR960000431B1

Description

Memória descritiva

Antecedentes da invenção

Certas Enzimas Conversoras da .ingiotensina (ECA) são instáveis dado que, são altamente susceptíveis à decomposição por ciclização, hidrólise e ataque por oxidação Pensa-se que um ou mais destes tipos de decomposição provoca a descoloração que resulta quando estes compostos são formulados em formas de dosagem farmacêutica. Os compostos antihipertensivos, como por exemplo quinapril e enalapril, sof auto-ciclização para dicetopiperazina indesejável. -.lém eles podem formar diácidos por hidrólise ou podem sofrer dação que conduz à descoloração. 5 a sua conversão para substâncias por vezes indesejáveis que poetem resultar numa di oxiestas minuição da eficiência dos medicamentos em composições que con

A invenção

Verificou-se que a degradação c^evida a ciclização e hidrólise, que têm sido vulg^rsente associadas com formas de dosagem oue contêm, por exemplo, quinapril, podem ser resolvidas pela utilização nas formulações de certas quantidades de ácido ascórbico isolado cu de ácido ascórbico em combinação com uma ou mais substâncias de entre ácido fumárico, ácido cítrico e ácido maleico.

Além disso, o efeito do ácido ascórbico é maximizado quando se utilizam em combinação com ele certos lubrificantes, por exemplo, Sterotex ® , e/ou talco.

.••lém disso, a estabilidade global da formulação farmacêutica final á aumentada quando se incluem nela tipos específicos de excipientes, como por exemplo manitol e lactose.

Vantagens da invenção ns composições da invenção têm várias vantagens sobre as composições que não contêm os aditivos estabilizantes acima discutidos . Principalmente, os ingredientes ou medicamentos activos nelas contidos são virtualmente preservados de ciclização e hidrólise. ..lém disso, a descoloração que por vezes ocorre quando se formulam inibidores de ECA desta classe e se armazena durante períodos significativos de tempo é minimizada ou eliminada completamente.

Deste modo, podem produzir-se uma formulação de quinapril estável em comprimidos que não sofrerá descoloração detectável por oxidação.

Para além de possuírem uma superior est£ bilidade na armazenagem, as formulações da invenção são mais estáveis para utilização em combinações de medicamentos.

Estas e outras vantagens da invenção tor nar-se-ão aparentes a partir da consideração da seguinte descr ção da invenção.

Descrição da Invenção invenção refere-se aí

I. Uma composição farmacêutica que compreende:

(a) um componente medicamento que compreende um inibidor de ^G. que e susceptível de ciclização e hidrólise.

(b) uma quantidade de um componente ou componentes estabilizantes adequados para retardarem a ciclização e/ou hidrólise, e

II. Um processo para Estabilizar us medicamento inibidor de dG» que compreende a fase de se contactar o medicamento com:

(a) uma quantidade de estabilizantes adequadaspara retardar a ciclização e/ou hidrólise.

III. Um processo para preparar uma fornia de dosagem farmacêutica que compreende a fase de se incluirem na formulação quantidades adequadas de:

(a) um inibidor de >C.., e (b) estabilizantes que contêm ácido ascórbico isolado ou ácido ascórbico em. combinação com ácidos orgânicos corno por exemplo ácido fucaríco, aáleico e/ou cítrico como inibidores cie ciclização e hidrólise»

De preferência, as c.mm csiçoes e processos de acordo com a invenção conterão tambern uma ou mais substâncias que não interferem com a função do componente ácido ascórbico. Geralmente, são adequados lubrificantes, como por exemplo óleos vegetais hidrogenados e talco, e/ou excipiea. tes como por exemplo manitol e lactose.

Componentes de Medicamento o

ns composições da invenção contem pelo menos um inibidor de X» e, opciona Imante, ura ou mais de outras medicamentos ou substâncias benéficas.

Cs inibidores de ..G.

cue podem ser utili zados na invenção são qualquer de entre um bem conhecidos que têm propriedades anti-hi grupo de compostos certersivas ₀

Uík grupo preferido de compostos inclui compostos com a formula geral

idêr.. ^; icos a 5 rivelmente, ^Ri ^{e i!}i

Mais prefs são ambos -E ou -OCE e i: é 3 3

CU ? O

Os compostos deste tipo são apresentados na Patente U.ó. 4 344 949, cuja apresentação é aqui incorporada por referência.

assim, um grupo preferido de compostos inclui o cuinapril e compostos coe as fórmulas II a IV.

Q

CCOIf

CCOK

altamente preferido o cjuinanrilo sua formula cie estrutura é a seguinte:

A linba a ponteado representa a ligação que se forma quando o composto se cicliza para uma dicetopiperazina.

Pensa-se que esta piperazina indesejável ocorre quando se armazena o quinapril e compostos semelhantes sem um ou mais estabilizantes.

Outro grupo preferido de compostos inclu:. os que possuem a fórmula VI:

Η c - :

I

COOR,

Η

Ν

na qual R, e R são alcuilo C e 3. 4 -H ou alc uilo G ¹ 4 5 ' 1-4 b * 1-4

Prefere-se o enalapril.

	0 teor de medica ..er.to total da corposi-
ção final será	de	cerca de 1	a cerca de 77 , prefe	riv^lmente
entre cerca de	>/·-	e cerca de	20¾. Geralmente, uni	ou mais dos

inibidores de ECa será o único medicamento presente.

Todas as percentagens aqui referidas são percentagens em peso cem base no peso total da composição, a rnenos que seja dito o contrário.

as dosagens diárias das preparações farmacêuticas de invenção dependem da natureza da forma de dosagem, natureza dos medicamentos e tiro e extensão de quaisquer interacções, em combinações de medicamentos. .Assim, as necessidades terapêuticas do paciente individual e as intensces do médico assistente ditarão os níveis de dosagem a utilizar.

geral, contudo , as especificações do fabricante para qualquer medicamento ou combinação de medicamentos são guias úteis para administração. Pode consultar-se o The Physician^s Desk- Reference ou outra publicação adequada para determinar os níveis de dosagem adequados.

Todavia, os níveis de dosagem típicos para o quinapril e o enalapril são de entre cerca de 1 mg a cet ca de 80 mg por dosagem.

.as categorias adequadas de medica;· entos que se.· podem utilizar para além dos inibidores de SC,·, na presente composição podem variar muito e representam geralmente qualquer combinação estável de medicamentos.

,is categorias ilustrativas e exemplos específicos incluem:

(a) Diuréticos, como por exemplo hidroclorotiazida.

(b) j.ntitdssicos como por exemplo dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, e cloridrato de clofedianol;

(c) Antihistaminas, como por exemplo maleato de clorfeniramina, tartarato de fenindamina, maleato de pirilamina, suc cinato de doxilamina, e citrato de feniltoloxamina, (d) Descongestionantes, como por exemplo cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenilpropanclamina, pseudoefedrina, cloridrato de efedrina; e (e) Vários alcalóides, como por exemplo fosfato de codei na , sulfato de codeína e morfina, (f) Suplementos minerais como por exemplo cloreto de potássio e carbonatos de cálcio.

Os medicamentos e/ou outras substâncias beneficas a utilizar variedade de substâncias e das soas formas farmaceuticamente a ceitáveis, por exemplo os utilizar-se sais orgânicos e inorgânicos desde que o medicamento mantenha o seu valor activo. Llxemp los de sais ácidos incluen cloridra to, bromidrato, ortofcsfato, benzoato, maloa te, tarta rato, succinato, citrato, salicilato, »ão utilizável s ulfato, acetato, produtos semelhantes s a s s ua s misturas

Um grupo preferido de medicamentos a utilizar em combinação com inibidores de inclui:

beta-bloqueadores, diuréticos, bloqueadores do cálcio, e compostos semelhantes .

Estabilizantes λ instabilidade por ciclização e hidrolítica que c exibida por certos medicamentos acima discutidos pode ser resolvida pela utilização de uma tjuantidade adequada de um estabilizante contendo ácido ascorbico.

limbora a utilização do acido ascorbico como antioxidante para produtos farmacêuticos seja conhecida, a sua função como inibidor das reacções de ciclização e hidrólise não ê ainda conhecida, embora os requerentes não pretendam comprometer-se com . naltiier teoria particular, pensa-se que o acido ascorbico evita os processos de ciclizacão e, inibe assim a produção de dicetopiperazinas e de outras substâncias indesejáveis.

quantidade do componente estahilizante a utilizar será de cerca de 17 a 9θϊ-, de preferência cerca de 10% a cerca de 80%, mais pref eriveisan te cerca de 2C% a cerca de 5°$· geral, pode utilizar-se qualquer quantidade que retarde efectivamente ou evite a degradação dos componentes inibidores de iCC...

importante notar que a utilização do ácido ascorbico no componente esta^s ’ 1 5.za.!'re ' ri v para * prática da invenção. -Embora seja geralmente necessário que o teor de ácido ascórbico da composição seja de cerca de lOp, a cerca de 20% para conseguir uma estabilidade hidrolítica e de anti-autociclização, o restante do componente estabilizante pode ser um ou mais ácidos escolhidos entre ácidos cítrico, fumárico e maleico.

hão se devem utilizar outros estabilizar tes que contêm radicais ascórbicos. Não são utilizáveis sais e esteres do ácido ascórbico.

Não se conhece completamente o m-e canis mo exacto para a actividade estabilizante dos sistemas estabili'.antes contendo ácido ascórbico da invenção. Contudo, os requerentes pensam que as funções estabilizantes contendo ácido ascórbico funcionam d© pelo menos duas maneiras:

1, Os ácidos inibem a auto ciclização dos compostos como por exemplo quinapril interferindo com a formação da ligação que é representada por uma linha ponteada na fórmula V, acima a presentada.

2. Os ácidos servem para diminuir o ph da composição de modo que as condições sejam desfavoráveis para a hidrólise₀Lubrif ican tes

Os componentes lubrificantes opcionais a utilizar nos produtos farmacêuticos e processos da invenção são substancias que são corça^íveis com os estabilizastes contendo ácido ascórbico. GeraImente, são substâncias que não contêm grupos que podem interferir significativamente com. a função do componente contendo ácido ascórbico ou do componente medi camento.

Psnsa-se que a presença de radicais facilmente ionizáveis no componente lubrificante afecta adversam.ente a acção d.o ácido ascórbico. Deste modo, o ácido esteárico e os seus sais de metais convencionais não são lubrificantes utilizáveis nas formulações da presente invenção dado que interferem enm a capacidade do componente contendo ácido ascórbico para evitar a ciclização.

Um grupo preferido de lubrificantes inclui óleos vegetais bidrogenados, por exemplo, óleo de seuien ~ (S) , te de algodão hidrogenado, e talco. Sterotex e um cleo de semente de algodão hidrogenado preferido. oão utilizáveis misturas destes compostos.

Geralmente, a -oanticlade de lubrificante presente estará entre cerca c!e 0,5'·. a cerca de 10;-, preferível mente cerca de 1% a cerca de 5?Excipientes

Os excipientes opcionais que podem ser utilizados nas composições da presente invenção são também substâncias que devem ser compatíveis com o componente ácido ascórbice de modo a que não interfira cor? a sua função na composição. Geralmente, os excipientes a utilizar aqui inclueji açúcares como por exemplo manitol, lactose e outros ednlcorantes e veículos que não afectam adversamente a função dos outros ingredientes na composição. Prefere-se o manitol, lactose, e outros açúcares. oão utilizeíveis as suas misturas.

gs composições da invenção podem conter veículos, diluentes, pigmentos, ligantes, corantes e outros aditivos convencionalmente utilizados na preparação de produtos farmacêuticos.

G processo de combinação dos ingrediente.· isto é, a técnica de processamento dos produtos da invenção, nao é crítico. Podem utilizar-se quisquer técnicas que são adequadas de acordo cor. a natureza física e química dos mate·» riais a tratar.

,-»s percentagens em que os excipientes são utilizados não são críticas. íta geral, as suas quantidades serão consistentes com a quantidade acima referida para os componentes medicamento, estabilizante, e lubrificante, isto é, eles perfazem o restante da composição.

Formas de Dosagem λ forma final das preparações farmacêuticas obtidas de acordo com a invenção pode variar muita. .assim, estão incluídos comprimidos, cápsulas, saque tas, pulverizadores pomadas, composições transdérmicas, preparações bucais composições doces, formulações nasais, composições oculares e produtos semelhantes. Preferem-se as fcrmas da administração oral, por exemplo, comprimidos, caplete e cápsulas.

Podem preparar-se formulações sólidas, semi-sólidas e líguidas. Contudo são altamente preferidas as sólidas.

...a preparações de medicamentos oodem ser adaptadas para perfiz de libertação imediata, lenta ou controlada ou mia combinação destas, .issim inclui-se uma formulação adaptada pera dar uma dosagem inicial num período de 30 minutos seguido por libertação controlada do medicamente restante durante 4 a 12 horas. Preferem-se as formulações de libertação controlada e imediata.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustrem a invenção .

Exemplo 1 ns formulações estáveis de guinapril par; utilização na produção de comprimidos ou cápsulas conterão tipicamente os seguintes ingredientes:

p <?í _____i.____f.r.— fuinapril HC13-30 ácido ascórbico40-50 óleo vegetal hidrogenado ou talco2-10

Lactose Restante eram , o estáveis a 45 C durante 1 rjes

Exemplo 2

Demons trou

Foden; preparar-se fornuil-acões est/vels de quinapril contendo as seguintes gamas de ingredienteso

Ingrediente

Quinapril HC1 /eido ascórbico

Um o li mais de entre acido Cítrico, f um 'rico, e ‘ 1 · i co óleo vegetal hidrogenado cu talco

La ctose

3C-4G

2-10

Ices tan te

Estas composições são estiveis

5 ° 0 d ura η te 1 mês.

Exemplo 3

Uma composição altamonte preferida a utilizar de acordo c ora a invenção contem:

Ingred rente iiinapr ί 1 HC1 /eido ascórbico

La ose bterotex

3,6

C,c

72,4 f,0 .ista composição e estável a 6’0°C durante dias; 45°C durante 1 mês; e a 80% de humidade relativa du- rante 1 dia. / adniinistravei a níveis de dosagem de 5 nig a 40 mg duas vezes a o d ia .

como as

Ljue acorrem

Podem efectuar-se variações razoáveis, um especialista, ser; se afastar do âmbito da invenção.

Claims

Processo para a estabilização de um medica mento inibidor de ECA contra a ciclizaçao caracterizado por con preender a fase de se contactar o medicamento com:

(a) um estabilizante que contem ácido ascórbico, na gama de cei·ca de 10$ a 20$ e, opcionalmente, (b) um ou mais compostos que não interferem significativamente com a função de (a).

-
2& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o medicamento ser escolhido no grupo consistindo em quinapril, enalapril, e suas misturas.

-
3^& Processo de acorde com a reivindicação 1 caracterizado por (b) ser escolhido no grupo consistindo em lubrificantes, excipientes, e suas misturas.

-
4& j

Processo de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado por (b) conter um lubrificante e um excipiente. i í ( ·* *)- m» I j

Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o lubrificante ser escolhido no grupo consistindo em óleo vegetal hidrogenado, talco e suas misturas_o — (Λ k —

Pl/CCOSSO do c’COr»]O COí:l < Γ3 3Λ^Γ1Ρ-ί TCc?C'~C
5 caracterizadc por o excipiente ser escolhido no i ri po consi tindo em manitol e lactose.

Μκ j Z ««

Processo de acordo com a reivindicação
6 caracterizado por o lubrificante ser Óleo de semente de algodão hidrogenadu.

- 8* -

Processo para a estabilização de um medicamento inibidor de JOà contra a hidrólise caracterizado por compreender a fase de se contactar o medicamento com:

(a ) uma

ç.uantidade adequada de um estabilizante que con tem ácido ascórbico, e, o p c iona Imen t e , (b) um ou mais compostos que não interferem significa(a) .

tivamente com a função de

Processo de acordo co® a reivindicação
8 caracterizado por o medicamento ser escolbico no grupo consistindo em quinapril, enalapril, misturas

Processo de a cordo

Θ caracterizado por (b) ser escolhido no grupo consistindo er lubrificantes, escipientes, e suas misturas.

Processo de acordo com a

112
10 caracterizado por (b) conter um lubrificante e um excipiente.

- 12? Processo de acordo coes a reivindicação
11 caracterizado por se escolher o lubrificante no grupo con’sistindo em óleo vegetal hidrogenado, talco, e suas misturas,

- 13? -

Processo de acordo com a reivindicação
12 caracterizado por se escolher o excipiente no grupo consistindo em manitol e lactose.

- 14? -

Processo de acordo com a reivindicação
13 caracterizado por o lubrificante ser óleo de semente de algodão hidrogenado.

.. requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Ostados Unidos da américa em 20 de Outubro de 1986, sob o numero de serie 921,931,